MX2009000053A - Polimero para el suministro de medicamentos con sal clorhidrato de clindamicina. - Google Patents

Abstract

Una modalidad proporciona un inserto que consiste en una matriz de hidrogel no degradable y clorhidrato de clindamicina en contacto con la matriz, en donde el inserto es apropiado para uso intravaginal, bucal o intrarrectal del mamífero. También se proporcionan los métodos de uso y preparación del inserto.

Description

POLÍMERO PARA EL SUMINISTRO DE MEDICAMENTOS CON SAL CLORHIDRATO DE CLINDAMICINA BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra datos de liberación del medicamento y estabilidad de acuerdo con la modalidad ejemplificada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS DIVERSAS MODALIDADES Una modalidad proporciona un inserto, el cual consiste en una matriz tipo hidrogel, no degradable, y clorhidrato de clindamicina en contacto con la matriz, en donde el inserto es apropiado para el uso intravaginal, bucal o intrarrectal por parte del mamífero .

Una modalidad proporciona un método, el cual consiste en poner en contacto una vagina, cavidad bucal o recto de mamífero con un inserto, el cual consiste en una matriz tipo hidrogel no degradable y clorhidrato de clindamicina en contacto con la matriz, en donde el inserto es apropiado para el uso intravaginal, bucal o intrarrectal por parte del mamífero.

Una modalidad proporciona un método que consiste en poner en contacto clorhidrato de clindamicina con una matriz tipo hidrogel no degradable.

Una modalidad proporciona un empaque que contiene un inserto, el cual contiene una matriz tipo hidrogel no degradable y clorhidrato de clindamicina en contacto con la matriz, en donde el inserto es apropiado para uso intravaginal, bucal o intrarrectal por parte del mamífero, y al menos un material de empaque que rodea el inserto .

Una modalidad proporciona un dispositivo que puede recuperarse, el cual contiene un inserto, el cual contiene una matriz tipo hidrogel no degradable y clorhidrato de clindamicina en contacto con la matriz, en donde el inserto es apropiado para uso intravaginal, bucal o intrarrectal por parte del mamífero, y un dispositivo en contacto con el inserto y adaptado para recuperar el inserto de una vagina o recto.

Una modalidad proporciona un dispositivo que puede ser insertado, el cual consiste en un inserto, el cual contiene una matriz tipo hidrogel no degradable y clorhidrato de clindamicina en contacto con la matriz, en donde el inserto es apropiado para uso intravaginal, bucal o intrarrectal por parte del mamífero, y un dispositivo en contacto con el inserto y adaptado para insertar el inserto en una vagina o recto.

Una modalidad propone un método para inhibir un microorganismo. El método consiste en poner en contacto un microorganismo con una cantidad eficaz de una composición que tiene clorhidrato de clindamicina en una matriz tipo hidrogel, durante un tiempo eficaz para inhibir el microorganismo.

Una modalidad proporciona un método para tratar vaginosis bacteriana en un paciente humano. El método incluye la administración oral, intrarrectal y/o intravaginal a un paciente que necesite de tal tratamiento, de una cantidad eficaz de una composición que tiene clorhidrato de clindamicina en una matriz tipo hidrogel .

Una modalidad se refiere a la práctica terapéutica de introducir en una vagina afectada, o por vía oral o intrarrectal, una cantidad terapéutica eficaz de una formulación de clorhidrato de clindamicina en una matriz tipo hidrogel. Una modalidad se refiere a la práctica profiláctica de introducir el clorhidrato de clindamicina en una matriz tipo hidrogel para prevenir vaginosis bacteriana en pacientes humanas femeninas que estén en riesgo o sean susceptibles de ésta. Para este fin, una cantidad profiláctica de un inserto, que contiene matriz tipo hidrogel y clorhidrato de clindamicina, puede administrarse adecuadamente por vía intravaginal, intrarrectal u oral en forma crónica o durante un tiempo mientras existe la susceptibilidad.

Una modalidad se refiere a un método para tratar o prevenir una o más de las siguientes condiciones: vaginosis bacteriana, enfermedad inflamatoria pélvica, endometritis, infección post operatoria luego de cirugía ginecológica, parto prematuro, nacimiento prematuro, infección de las vías urinarias, infección de las vías urinarias, recurrente, infección del aparato genital superior, endometritis post parto, infección post histerectomía, infección posterior al aborto espontáneo e infección posterior al aborto provocado, el cual incluye el uso o administración de clorhidrato de clindamicina en contacto con un polímero tipo hidrogel.

Una modalidad se refiere a un método para mejorar las tasas de éxito para inseminación artificial/tratamiento de la fertilidad, el cual consiste en utilizar o administrar clorhidrato de clindamicina en contacto con un polímero tipo hidrogel.

Una modalidad proporciona un inserto intravaginal, bucal o intrarrectal que suministra una dosis mínima eficaz de clorhidrato de clindamicina.

Cuando se utiliza en esta especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "uno" y "el, la" incluye los referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así pues, por ejemplo, la referencia a "un agente activo" incluye un solo agente activo así como dos o más agentes activos diferentes en combinación.

Los términos "agente benéfico" y "agente activo" se utilizan de manera indistinta en la presente para referirse a un compuesto o composición química que tiene un efecto biológico benéfico. Los efectos biológicos benéficos pueden ser efectos terapéuticos, es decir, el tratamiento de un trastorno u otro estado fisiológico no deseado, y efectos profilácticos, es decir, la prevención de un trastorno u otro estado fisiológico no deseado. Los términos también comprenden los derivados farmacéuticos aceptados, farmacológicos activos de los agentes benéficos específicamente mencionados en la presente, que pueden ser, más no se limitan a sales, ésteres, amidas, profármacos, metabolitos activos, isómeros, fragmentos, análogos y similares. Cuando se utilizan los términos "agente benéfico" ó "agente activo", entonces, o cuando un agente particular es específicamente identificado, debe entenderse que el término incluye el agente por sí mismo así como las sales aceptadas para uso farmacéutico, con actividad farmacológica, ésteres, amidas, profármacos, conjugados, metabolitos activos, isómeros, fragmentos, análogos, etcétera.

El término "hidrófilo" se utiliza en la presente en su sentido tradicional, entendiéndose que tiene una fuerte tendencia a atraer, adsorber y/o absorber agua y/o a hincharse en presencia de agua, soluciones acuosas o mezclas, y/o líquidos corporales.

Los términos "tratar" y "tratamiento" cuando se utilizan en la presente se refieren a la reducción en la gravedad y/o frecuencia de los síntomas, eliminación de los síntomas y/o la causa subyacente, prevención de la presencia de síntomas y/o su causa subyacente, y el mejoramiento o remedio del daño. "Tratar" a un paciente administrando un agente benéfico consiste en la prevención de un trastorno particular o episodio fisiológico no deseado asi como el tratamiento de un individuo con síntomas clínicos mediante la inhibición o provocando la regresión de un trastorno o enfermedad.

Por el término "cantidad eficaz" de un agente terapéutico se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente de un agente benéfico para proporcionar el efecto deseado. La cantidad de agente benéfico que es "eficaz" puede variar de una persona a otra, dependiendo de la edad y estado general del individuo, el agente o agentes benéficos particulares y similares. Así pues, no siempre es posible especificar una "cantidad eficaz" exacta. No obstante, una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso específico puede determinarlo una persona con las habilidades ordinarias en la técnica utilizando experimentación habitual y dadas las enseñanzas de la presente .

El término "liberación controlada" se refiere a una formulación, forma farmacéutica o región de ésta a partir de la cual la liberación de un agente benéfico no es inmediata, es decir, con una forma farmacéutica de "liberación controlada" la administración no da como resultado la liberación inmediata del agente benéfico en un reservorio de absorción. El término se utiliza de manera indistinta con "liberación no inmediata" como se define en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 9a ed. (Easton, Pa. : Mack Publishing Company, 1995) , todo el contenido de la cual se incorpora por este medio para referencia. En general, el término "liberación controlada" cuando se utiliza en la presente incluye formulaciones de liberación sostenida y de liberación retardada. Una modalidad incluye un inserto de liberación controlada el cual contiene al menos clorhidrato de clindamicina en contacto con una matriz tipo hidrogel, y como una opción, un agente de liberación controlada, por ejemplo, un recubrimiento.

El término "liberación sostenida" (sinónimo con "liberación extendida") se utiliza en su sentido tradicional para referirse a una formulación, forma farmacéutica o región de ésta que proporcione liberación gradual de un agente benéfico durante un tiempo prolongado, y que preferentemente, aunque no necesariamente, de cómo resultado los niveles en sangre y/o localizados considerablemente constantes del agente durante un tiempo prolongado. Una modalidad consiste en un inserto de liberación sostenida, el cual contiene al menos clorhidrato de clindamicina en contacto con una matriz tipo hidrogel. Pueden estar presentes uno o más agentes de liberación, por ejemplo, un co-soluto, agente para el hinchamiento o similares. El término "dosis unitaria" o "forma farmacéutica unitaria" cuando se utilizan en la presente se refieren a unidades físicamente pequeñas de tal composición apropiada para uso como dosificaciones unitarias por individuos mamíferos. Cada unidad contiene una cantidad predeterminada de clorhidrato de clindamicina calculada para producir el efecto terapéutico y/o profiláctico deseado en asociación con la matriz tipo hidrogel.

El término "biocompatible" se refiere a un material que no es biológicamente no deseado, es decir, el material puede ser incorporado en una formulación que se administre a un paciente generalmente sin ocasionar efectos biológicos no deseados. En una modalidad, el inserto y/o matriz tipo hidrogel es biocmpatible.

El término "aceptado para uso farmacéutico", como en un portador o excipiente "aceptado para uso farmacéutico" se refiere a un portador o excipiente que ha cumplido las normas requeridas de las pruebas toxicológicas y de fabricación o que está incluido en la Guía de Ingredientes Inactivos preparada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de 'Estados Unidos. En una modalidad, el inserto y/o matriz tipo hidrogel es aceptado para uso farmacéutico.

"Con actividad farmacológica" (o simplemente "activo") como en un derivado o análogo "con actividad farmacológica", se refiere a un derivado o análogo que tiene el mismo tipo de actividad farmacológica que el compuesto precursor y preferentemente, más no necesariamente, en grado muy equivalente.

El término "polímero" cuando se utiliza en la presente se refiere a una molécula que contiene una pluralidad de unidades monoméricas unidas covalentemente, e incluye polímeros ramificados, dendriméricos y en estrella así como polímeros lineales. El término también incluye homopolímeros y copolímeros, por ejemplo copolímeros aleatorios, copolímeros en bloque y copolímeros injertados, así como polímeros no reticulados y polímeros ligera a moderada a considerablemente reticulados .

El término "vagina" o "intravaginal" cuando se utiliza en la presente está destinado a ser inclusivo de la región vaginal, generalmente, incluido también la vulva y el cuello del útero. Asimismo, el término "vagina afectada" cuando se utiliza en la presente está destinado a ser inclusivo de vaginosis bacteriana (BV) y cualquier otra indicación que se describa en la presente.

El término "recto" o "intrarrectal" cuando se utiliza en la presente está destinado a incluir la porción terminal del intestino grueso que se extiende desde aproximadamente el colon descendente y/o sigmoide a través del canal anal.

El término "oral", "cavidad de la boca" y "bucal" cuando se utilizan en la presente están destinados a incluir la vagina, recto o boca, en forma individual o colectiva .

El término "no degradable" como en matriz tipo hidrogel "no degradable", está destinado para entender que la matriz tipo hidrogel no se degrada durante el uso propuesto o normal, por ejemplo, en la vagina, boca o recto .

El clorhidrato de clindamicina, clorhidrato de 7(S)-cloro-7-desoxilincomicina; clorhidrato de 7-cloro-7- desoxilincomicina; L-treo-alfa-D-galacto-octopiranósido, 7-cloro-6, 7, 8-trideoxi-6- ( ( ( (2S, 4R) -l-metil-4-propil-2-pirrolidinil) carbonil) amino) -1-tio-monoclorhidrato de metilo; 7-cloro-6, 7, 8-trideoxi-6- [ [ ( l-metil-4-propil-2-pirrolidinil) carbonil] amino] -l-tio-L-treo-a-D-galacto-octopiranósido clorhidrato de (2S-trans) -metilo monohidrato) es un compuesto conocido. Éste es la sal clorhidrato de clindamicina. En una modalidad, el clorhidrato de clindamicina es un antibiótico lincosamida semisintético, el cual puede producirse por un método en tres etapas de fermentación seguido por cloración y reacción con ácido clorhídrico.

En una modalidad, la estructura de clorhidrato de clindamicina puede representarse como sigue: En una modalidad, la estructura de clorhidrato clindamicina puede representarse como sigue: En una modalidad, la estructura de clorhidrato de clindamicina puede representarse como sigue: En la estructura anterior, un estereoisómero de clorhidrato de clindamicina es mostrado, pero son posibles otros estereoisómeros . Todos los estereoisómeros de clindamicina y clorhidrato de clindamicina están considerados en la presente. En una modalidad, el agente activo es la base libre clindamicina . La clindamicina ha sido utilizada durante varias décadas como un antibiótico de amplio espectro que tiene actividad contra bacterias aeróbicas y anaeróbicas gram positivas y gram negativas, junto con actividad contra Leptospira spp., Micoplasma spp., y protozoarios . La actividad antibacteriana de clindamicina depende de la susceptibilidad del patógeno, medida como la concentración mínima inhibitoria (MIC) y la concentración del antibiótico en suero y líquidos corporales. La MIC para cocos gram positivos susceptibles son 0.002-0.8 mg/L, y para la mayoría de las cepas de Bacteriodes = 2 mg/mL.

La vaginosis bacteriana ("BV") es una de las causas más comunes de flujo vaginal y se considera que es causada por un desequilibirio de la flora microbiana. Se considera que uno o más de los microorganismos Bacteroides fragilis, Gardnerella vaginalis, Mobilincus spp. Es responsable de la vaginosis bacteriana. Puede hacerse un diagnóstico clínico de BV si están presentes dos o más de los siguientes cuatro criterios clínicos: (1) un flujo homogéneo; (2) un pH > 4.7; (3) un olor a amina de "pescado" tras la adición de KOH al 10% al flujo; (4) presencia de células epiteliales clave de la vaginosis bacteriana que representan más que o igual a 20% de las células epiteliales vaginales.

La infección vaginal con G. vaginalis ha sido asociada con secuelas posibles, como puede ser la enfermedad inflamatoria pélvica, endometritis y parto prematuro que tienen un perfil de morbilidad significativo. Aunque no existe evidencia directa que vincule BV con estos estados, es razonable suponer que un sobrecrecimiento de 10,000 a 100,000 organismos anaeróbicos en la vagina puede dar como resultado ciertas enfermedades genitales. Durante la última década ha habido una tendencia hacia una reducción en la gonorrea y tricomoniasis, mientras que durante el mismo lapso de tiempo ha habido un aumento en la denominada "enfermedad genital no especifica". La BV puede representar significativamente más pacientes con vaginitis que Candida ó tricomoniasis.

La clindamicina se une a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos, inhibiendo la síntesis de proteínas. Muestra actividad contra neumococos y es activa contra muchas sepas de S. aureus. La clindamicina es activa contra anaerobios, especialmente B. fragilis, también Mobiluncus spp., Gardenerella spp., y Atobopium spp. El fármaco también muestra alguna actividad hacia organismos o parásitos atipicos como Chlamydia spp., Toxoplas a gondii y algunas especies y cepas de Plasmodium.

Se han realizado numerosos estudios con productos orales y vaginales que demuestran la eficacia de clindamicina en vaginosis bacteriana. La clindamicina actualmente es uno de los dos tratamientos normales para este estado, siendo el otro metronidazol . La aplicación intravaginal de clindamicina ha demostrado ser clínicamente eficaz en el tratamiento o prevención de BV.

Cuando se administra clindamicina por vía parenteral, ésta se hidroliza in vivo a clindamicina activa. Cuando se inyecta por vía intramuscular, la concentración máxima en plasma no se logra hasta 2 horas en adultas y 1 hora en niñas. Estos valores son aproximadamente 6 g/mL después de una dosis de 300 mg y 9 g/mL después de una dosis de 600 mg, respectivamente (Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a Edición (Hardman, J. G. et al, eds . ) McGraw-Hill, New York, 1990) .

Para composiciones vaginales actualmente disponibles, el grado de absorción después de la administración vaginal depende de la formulación. En las formulaciones de la crema vaginal al 2 % (p. ej . , Dalacin® crema al 2 % ) , los niveles máximos en plasma después de dosificación diaria de 100 mg de clindamicina (es decir, 5 gramos de la crema al 2 % cada dia) promedió 20 ng/mL (intervalo 3- 93 ng/mL) . En mujeres con BV, la cantidad de clindamicina absorbida después del uso de Dalacin® crema ( 2 % ) se reporta de 4 % de la dosis administrada (Pharmacia Limited SPC para Dalacin® SmPC, Julio de 2002 ) . Estudios con supositorios vaginales de fosfato de clindamicina (CLEOCI ™ óvulos vaginales) con un contenido de 100 mg de clindamina mostraron que aproximadamente 30 % (intervalo 6 a 70 % ) de la dosis administrada fue absorbida en la circulación sistémica, con base en los datos de la AUC (área bajo la curva) comparados contra la AUC después de una dosis intravenosa de 1 00 mg subterapéutica administrada en las mismas voluntarias (Pharmacia and Upjohn . Company; SPC para CLEOCIN™ óvulos vaginales, enero de 2003 ) .

Los métodos de preparación de clindamicina y clorhidrato de clindamicina se conocen, por ejemplo, a partir de las Patentes US Nos. 3 , 487 , 068 y 4 , 895 , 934 , el contenido total de cada una de las cuales se incorpora independientemente en la presente para referencia.

Las indicaciones para la cual el inserto es eficaz incluye vaginosis bacteriana, enfermedad inflamatoria pélvica, endometritis, infección post operatoria luego de cirugía ginecológica, parto prematuro, nacimiento prematuro, mejoramiento de las tasas de éxito para inseminación artificial/tratamiento de fertilidad, profilaxis antes de cirugía ginecológica vaginal, infección del aparato urinario, infección del aparato urinario recurrente, infección del aparato genital superior, endometritis post parto, infección post histerectomía, infección después de un aborto espontáneo e infección después de un aborto provocado.

Una modalidad de un hidrogel es una red tridimensional de cadenas de polímero hidrofílico que se entrecruzan o reticulan a través de enlace químico, enlace físico o una combinación de éstos. En un hidrogel químico, las cadenas de polímero se reticulan o entrecruzan directa o indirectamente entre sí por enlaces covalentes. En un hidrogel físico, las cadenas de polímero se reticulan directa o indirectamente entre sí por enlaces físicos, como pueden ser enlaces iónicos, enlaces de hidrógeno, interacciones de Van der Waals y similares. Los hidrogeles combinados pueden reticularse a través de una combinación de enlaces químicos y físicos.

En una modalidad, el hidrogel se retícula completa o casi completamente. En una modalidad, cuando el hidrogel se retícula completamente, éste es una molécula independientemente de su tamaño. En una modalidad, el hidrogel es insoluble en todos los disolventes a temperaturas elevadas en condiciones donde no se presenta la degradación del polímero. En una modalidad, el hidrogel es insoluble en disolventes acuosos a temperaturas elevadas en condiciones donde no se presenta degradación del polímero.

Debido a la naturaleza hidrofílica de las cadenas poliméricas, los hidrogeles absorben agua, con el resultado que la matriz tipo hidrogel se hincha. En una modalidad, el hidrogel se hincha en respuesta al contacto con un líquido corporal, como puede ser fluido vaginal, saliva y/o fluido rectal.

Los hidrogeles apropiados están descritos en las Patentes US Nos. 5,017,382; 4,931,288; 4,894,238; y 6,488,953, el contenido total de las cuales se incorpora independientemente por este medio para referencia.

En una modalidad, en el estado no hinchado, la matriz tipo hidrogel es un sólido o es prácticamente no deformable . En este caso, el término sólido está destinado a distinguir la matriz tipo hidrogel de un sol, sol-gel, emulsión en gel o coloide, los cuales tienen un menor grado de reticulación, un menor grado de gelificación, una mayor concentración de polímeros no reticulados o solubles y/o son más fácilmente deformados en el estado no hinchado.

En una modalidad, la matriz tipo hidrogel tiene una relación gel a sol (siendo el gel la fracción de polímero insoluble, reticulada, y siendo el sol la fracción de polímero soluble, no reticulada) de 75:25 en peso o más. Este intervalo incluye todos los valores y subintervalos entre éstos, que incluye, por ejemplo, relaciones gel: sol de 75:25, 80:20, 85:15, 90:10, 91:9, 92:8, 93:7, 94:6, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, 99.1:0.9, 99.2:0.8, 99.3:0.7, 99.4:0.6, 99.5:0.5, 99.6:0.4, 99.7:0.3, 99.8:0.2, 99.9:0.1 y 100:0.

La matriz tipo hidrogel puede ser un termofijo, elastómero, elastómero termoplástico, óxido de polietileno reticulado, polietilen glicol reticulado, uretano, copolímeros de éstos y redes de polímeros ínter penetrantes de éstos.

En una modalidad, la matriz tipo hidrogel incluye polietilen glicol reticulado con uretano. En una modalidad, la matriz tipo hidrogel incluye un polietilen glicol reticulado con 1, 2, 6-hexanotriol y diciclohexilmetano 4, 4' -diisocianato como un extensor de cadena y cloruro férrico como catalizador.

La matriz tipo hidrogel es no degradable, lo que significa que no se degrada durante el uso normal o propuesto, por ejemplo, en la vagina, boca o recto. Como tal, el inserto debe distinguirse de un óvulo, supositorio o pesario, los cuales están diseñados para degradarse durante el uso normal, es decir, liberan su contenido principalmente a través de la biodegradación, erosión, disolución, disociación, hidrólisis u otra degradación del material de la matriz.

Las dimensiones de la matriz tipo hidrogel seca puede abarcar adecuadamente desde aproximadamente 10 hasta 50 mm de longitud, aproximadamente 1 a 20 mm de ancho y aproximadamente 0.5 a 10 mm de espesor. Estos intervalos incluyen todos los valores y subintervalos entre estos, que incluye, por ejemplo, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.75, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 40 y 50 mm según sea apropiado, en cualquier combinación de éstos.

El peso de la pieza de la matriz tipo hidrogel puede abarcar adecuadamente desde aproximadamente 100 a 1000 mg. Este intervalo incluye todos los valores y subintervalos entre éstos, que incluye, por ejemplo, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 115, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 700, 800, 900, 1000 mg, y cualquier combinación de éstos.

El clorhidrato de clindamicina está en contacto con la matriz tipo hidrogel, lo que significa que se absorbe o dispersa a todo lo largo o una parte del hidrogel de la matriz, se suspende en una parte o a todo lo largo del hidrogel de la matriz, se recubre sobre una o más superficies del hidrogel de la matriz o una combinación de éstos. En una modalidad, cuando se encuentra en uso normal, la matriz se hincha a través de la captación de un liquido o fluido corporal como puede ser, por ejemplo, el fluido vaginal, saliva, liquido corporal, liquido rectal y similares, y el clorhidrato de clindamicina, la base libre de clindamicina o ambas se liberan de la matriz.

La cantidad de clorhidrato de clindamicina que se introduzca por vía intravaginal, intrarrectal u oral como una dosis única o unitaria puede variar ampliamente, dependiendo de algunas variables, como puede ser la edad y estado físico del paciente, el grado de afección del paciente, el tipo de afección del paciente, la duración de la administración, la frecuencia de la administración, la necesidad de profilaxis, la necesidad de la administración terapéutica, la velocidad de liberación del agente activo y similares.

La cantidad de agente activo en una dosis unitaria generalmente es al menos aproximadamente 1 miligramo (mg) , y no es más que aproximadamente 500 mg. Este intervalo incluye todos los valores y subintervalos entre éstos que incluye, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 250, 300, 350, 400, 500 mg, y cualquier combinación de éstos. La dosis unitaria puede medirse en términos de la cantidad de clorhidrato de clindamicina que contiene la matriz tipo hidrogel o la cantidad de clindamicina base entregada, observándose que 100 mg de clindamicina = 108.5658 mg de clorhidrato de clindamicina . Por ejemplo, un inserto con una dosis unitaria de 100 mg de clindamicina contendría 108.5658 mg de clorhidrato de clindamicina. En una modalidad, un inserto contiene clorhidrato de clindamicina en una cantidad equivalente a 100 mg de clindamicina.

El clorhidrato de clindamicina puede estar presente en la matriz tipo hidrogel en una cantidad que abarca desde aproximadamente 5 hasta 75% p/p de la matriz tipo hidrogel. En este caso, el "% p/p de la matriz tipo hidrogel" se basa en el peso del clorhidrato de clindamicina en relación con el peso de la pieza de la matriz tipo hidrogel. Este intervalo incluye todos los valores y subintervalos entre éstos, que incluye, por ejemplo, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 49, 50, 55, 60, 70 y 75% p/p de la matriz tipo hidrogel y cualquier combinación de éstos.

Los insertos pueden ser administrados por vía oral, intrarrectal y/o intravaginal una o más que una vez, según sea apropiado. Si se administra más de una vez, los insertos pueden administrarse en una forma regular o irregular. El inserto puede administrarse a una velocidad de 1 a 4 veces durante un tiempo que abarca desde un solo día a un año, opcionalmente repitiendo según sea necesario, y opcionalmente con uno o más intervalos de no administración. Estos intervalos incluyen todos los valores y subintervalos entre éstos, que incluye, por ejemplo, 1, 2, 3 y 4 veces para administración, y un periodo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 y 30 días, y 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 meses, y cualquier combinación de éstos.

En una modalidad, los insertos pueden ser administrados en relación con un embarazo o embarazo planeado o no planeado. Por ejemplo, en una modalidad, los insertos pueden ser administrados en cualquier momento antes de la concepción hasta el parto y después. Algunos ejemplos de tiempos de administración relacionados con el embarazo incluyen 1, 2 ó 3 meses antes de la concepción, concepción, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 9 meses después de la concepción, durante la gestación, parto y post parto.

La dosis diaria total puede abarcar adecuadamente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1500 mg, cuyo intervalo incluye todos los valores y subintervalos entre éstos, que incluye, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 300, 400, 500, 700, 900, 1000, 1100, 1300 y 1500 mg, y cualquier combinación de éstos. Las dosis en este caso son apropiadas si son para administración terapéutica o profiláctica. Los expertos en la técnica se darán cuenta que los niveles de dosis antes mencionados se proporcionan como ejemplificación, y que es posible emplear niveles mayores y menores de dosis sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención.

El tiempo de permanencia del inserto en la cavidad corporal, sea esta bucal, vaginal o rectal, puede abarcar desde una hora hasta 2 días. Este intervalo incluye todos los valores y subintervalos entre éstos, que incluye, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 36 y 48 horas, y cualquier combinación de éstos.

La concentración media más alta en plasma, CmáX, de clindamicina en administración vaginal de la dosis unitaria de clorhidrato de clindamicina equivalente a 100 mg de clindamicina en contacto con una matriz tipo hidrogel no degradable, medida a una o más de 6, 12, 24, 36, 48 ó 72 horas después, puede abarcar adecuadamente desde 1 hasta 1000 ng/mL. Este intervalo incluye todos los valores y subintervalos entre éstos, que incluye 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 200, 250, 500, 750 y 1000 ng/mL, y cualquier combinación de éstos.

En una modalidad, la matriz tipo hidrogel puede ser moldeada o colada directamente en el tamaño y/o forma final deseada. En una modalidad, la matriz tipo hidrogel puede ser polimerizada en granel, luego rebanada o de otro modo recortada al tamaño y/o forma deseada. La matriz tipo hidrogel asi producida puede entonces ser guardada en condiciones de preservación apropiadas hasta otro procesamiento.

La matriz tipo hidrogel, en granel o en el tamaño y forma final, puede ser purificada, por ejemplo, en un disolvente apropiado, como agua, alcohol, etanol o una combinación de éstos, para extraer todo o una parte de cualquier reactivo remanente o polímero no curado de la matriz. En una modalidad, la matriz tipo hidrogel se coloca en agua o disolvente y opcionalmente se agita a una temperatura que abarca desde 10 hasta 50°C según sea apropiado durante un tiempo que abarca desde una hora hasta 2 días como sea apropiado para la extracción y/o purificación. El agua o disolvente puede decantarse y, como una opción, la matriz tipo hidrogel puede secarse. Este proceso puede repetirse según sea necesario antes de cargar el clorhidrato de clindamicina .

El clorhidrato de clindamicina y/o cualquier coadministrante u otro aditivo pueden cargarse en forma simultánea o consecutiva en la matriz tipo hidrogel. En una modalidad, una solución de carga puede prepararse dispersando o disolviendo el compuesto o los compuestos que han de ser cargados en un disolvente apropiado, por ejemplo, agua, alcohol, etanol, o una combinación de éstos. Uno o más co-solutos, agentes amortiguadores, dispersantes y similares pueden adicionarse para ayudar en la carga. La pieza de la matriz de hidrogel se coloca en la solución de carga, con agitación optativa, durante un tiempo y una temperatura suficientes para efectuar la carga .

En una modalidad, la solución de carga es una solución acuosa de clorhidrato de clindamicina en una concentración de aproximadamente 0.1 a 500 M. Este intervalo incluye todos los valores y subintervalos entre estos, que incluye, por ejemplo, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 40, 60, 80, 100, 200, 300, 400, 500M de clorhidrato de clindamicina, y cualquier combinación de éstos. En una modalidad, la solución de carga es una solución supersaturada de clorhidrato de clindamicina.

En una modalidad, la carga se lleva a cabo a una temperatura de la solución de carga que abarca desde •aproximadamente 5°C hasta 60°C. Este intervalo incluye todos los valores y subintervalos entre éstos, que incluye, por ejemplo, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40, 50 y 60°C, y cualquier combinación de éstos.

En una modalidad, la carga se lleva a cabo durante un tiempo que abarca desde aproximadamente 1 hasta 48 horas para permitir la captación del componente o los componentes que van a ser cargados. Este intervalo incluye todos los valores y subintervalos entre éstos, que incluye, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40, 48 horas, y cualquier combinación de éstos. De este modo la matriz tipo hidrogel con carga entonces puede secarse .

El inserto puede, como una opción, ser recubierto con uno o más recubrimientos. Algunos ejemplos no limitativos de un recubrimiento incluye uno o más (co) polímeros, (co) polímeros solubles, poliacetato de vinilo, metilcelulosa, polimetacrilato de hexil etilo y combinaciones de éstos. El recubrimiento puede opcionalmente utilizarse, por ejemplo, para modificar o lograr un perfil de liberación particular u otra propiedad del inserto.

Una modalidad se refiere a un artículo de fabricación que puede incluir un .material de empaque, como puede ser una envoltura o sachet, y contenido en este un inserto que incluya al menos clorhidrato de clindamicina y una matriz tipo hidrogel. El material de empaque puede incluir una etiqueta que indique que el inserto puede utilizarse para mejorar los síntomas de vaginosis bacteriana u otro malestar administrando el inserto.

Puede utilizarse un sistema de inserción apropiado para insertar el inserto en la cavidad corporal. Tal sistema de inserción puede incluir uno o más métodos aceptados para uso médico y/o comercial para introducir artículos semejantes, como tampones, supositorios y similares, en una cavidad corporal humana, como puede ser la vagina o recto. Los ejemplos de tales sistemas de inserción incluyen, más no se limitan a, un aplicador, tubo, jeringa o similares. El empaque puede estar sellado inicialmente, y abrirse en el momento de uso. Si está presente más de una sola dosis, el empaque puede liberarse por un medio de cierre apropiado.

El inserto puede ser utilizado en combinación con un sistema de recuperación. Cualquier sistema de recuperación aceptado para uso médico y/o comercial, apropiado puede utilizarse para retirar el inserto de la cavidad corporal después del uso siempre que éste no interfiera con el suministro del agente activo. Algunos ejemplos de sistemas de recuperación incluyen uno o más hilos, cordones, cuerdas o listones unidos al inserto, una lengüeta moldeada, lengüeta integrada que se extienda desde el inserto, una red porosa, un saco poroso, tubo tejido o cualquier combinación de éstos. Un ejemplo de un sistema de recuperación apropiado está descrito en la Patente US No. 5,269,321, el contenido total de la cual se incorpora por este medio para referencia. Uno o más de un inserto pueden estar contenidos dentro del sistema de recuperación. El sistema de recuperación puede estar combinado con el sistema de inserción según sea apropiado.

Cualquier material de empaque, dispositivo de inserción o dispositivo de recuperación puede ser irradiado según sea apropiado.

Para la carga óptima de clorhidrato de clindamicina en la matriz tipo hidrogel, uno debe considerar uno o más de lo siguiente: el peso de la solución de carga; la concentración de clorhidrato de clindamicina; tamaño del lote; temperatura de carga; tiempo de carga; y/o perfil de secado de los sistemas de suministro cargados. Dadas las enseñanzas de la presente y el conocimiento de un experto en la técnica, estos pueden determinarse con solo experimentación de rutina.

Además de clorhidrato de clindamicina, uno o más ingredientes activos adicionales pueden coadministrarse opcionalmente con el inserto. El co-administrante puede seleccionarse para tratar una o más infecciones bacterianas, infecciones micóticas, profilaxis, por ejemplo, en abortos provocados, dilatación y legrado, exámenes ginecológicos y/o parto prematuro, vaginitis, candidiasis vaginal, candidiasisi genital, tricomoniasis , infecciones por clamidia y/o gonorrea .

El co-administrante puede' ser cualquier agente profiláctico o agente terapéutico apropiado para administración vaginal, bucal o rectal. En una modalidad, el co-administrante consigue un efecto local más que sistémico, entendiéndose que el agente funciona en la forma benéfica deseada sin entrar en el torrente sanguíneo. Algunos efectos locales pueden incluir actividad espermicida, tratamiento de un estado o trastorno vaginal, prevención o tratamiento de una enfermedad de transmisión sexual y similares. En una modalidad, el co-administrante logra un efecto local además de un efecto sistémico. En una modalidad, el coadministrante logra un efecto sistémico. Los ejemplos de los co-administrantes apropiados puede ser, sin limitación, agentes espermicidas , agentes anti-virales, agentes anti-inflamatorios, agentes anestésicos locales, agentes anti-infecciosos, antibióticos, agentes anti-micóticos, agentes anti-parasitarios, ácidos, lubricantes y mezclas de éstos. Algunos ejemplos de co-administrantes se dan a continuación: Agentes espermicidas incluyen nonilfenoxipolietoxi etanol (comercializado con la marca "Nonoxynol-9" ) , p-diisobutilfenoxi polietanol ( "Octoxynol-9" ) , cloruro de benzalconio, p-metanil fenilpolioxietileno éter (Menfegol), clorhexidina, polioxietileno oxipropileno estearato, ácido ricinoléico, ricinoleato de glicerol, cloruro de metil benzetonio y mezclas de éstos.

Los agentes antivirales incluyen nucleósido fosfonatos y otros nucleósidos análogos, AICAR (5-amino-4-imidazolcarboxamida ribonucleótido) análogos, inhibidores de la vía glicolitica, polímeros aniónicos y similares, más específicamente: agentes antiherpes como aciclovir, famciclovir, foscamet, ganciclovir, idoxuridina, sorivudina, trifluridina, valaciclovir y vidarabina; y otros agentes antivirales como abacavir, adefovir, amantadina, amprenavir, cidofovir, delviridina, 2-desoxiglucosa, dextrano sulfato, didanosina, efavirenz, indinavir, interferón alfa, lamivudina, nelfinavir, nevirapina, ribavirina, rimantadina, ritonavir, saquinavir, escualamina, estavudina, tipranavir, valganciclovir, zalcitabina, zidovudina, zintevir y mezclas de éstos. Todavía otros agentes antivirales son glicéridos, particularmente monoglicéridos, que tienen actividad antiviral. Un agente como éste es monolaurin, el monoglicérido del ácido láurico.

Los agentes anti-inflamatorios pueden ser corticosteroides, por ejemplo, corticosteroides de menor potencia como hidrocortisona, hidrocortisona-21-monoésteres (p. ej . , hidrocortisona-21-acetato, hidrocortisona-21-butirato, hidrocortisona-21-propionato, hidrocortisona-21-valerato, etc.), hidrocortisona-17, 21-diésteres (p. ej . , hidrocortisona-17 , 21-diacetato, hidrocortisona-17-acetato-21-butirato, hidrocortisona-17, 21-dibutirato, etc.), alclometasona, dexametasona, flumetasona, prednisolona ó metilprednisolona, o un corticosteroide de mayor potencia como propionato de clobetasol, benzoato de betametasona, diproprionato de betametasona, diflorasona diacetato, fluocinonida, furoato de mometasona, triamcinolona acetónido y mezclas de éstos.

Los agentes anestésicos locales incluyen acetamidoeugenol, alfadolona acetato, alfaxalona, amucaina, amolanona, amilocaina, benoxinato, benzocaina, betoxicaina, bifenamina, bupivacaína, buretamina, butacaina, butaben, butanilicaina, butalital, butoxicaina, carticaina, 2-cloroprocaina, cocaetileno, cocaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquina, dimetocaína, diperadon, diclonine, ecgonidina, ecgonina, etil aminobenzoato, cloruro de etilo, etidocaína, etoxadrol, ß-eucaina, euprocina, fenalcomina, fomocaína, hexobarbital, hexilcaína, hidroxidiona, hidroxiprocaína, hidroxitetracaina, isobutil p-aminobenzoato, ketamina, leucinocaina mesilato, levobupivacaina, levoxadrol, lidocaina, mepivacaina, meprilcaina, metabutoxicaina, metohexital, cloruro de metilo, midazolam, mirtecaina, naepaina, octacaina, ortocaina, oxetazaina, paretoxicaina, fenacaina, fenciclidina, fenol, piperocaina, piridocaina, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaina, propanidid, propanocaina, proparacaina, propipocaina, propofol, propoxicaina, pseudococaina, pirrocaina, risocaina, salicil alcohol, tetracaína, tialbarbital, timilal, tiobutabarbital, tiopental, tolicaína, trimecaína, zolamina, fenol y mezclas de éstos.

Los agentes antibióticos incluien aquellos de la familia de lincomicina, como puede ser lincomicina; clindamicina, sal de clindamicina, fosfato de clindamicina, acetato de clindamicina, otro macrólido, aminoglucósido y antibióticos glucopéptidos como eritromicina, claritromicina, azitromicina, estreptomicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, neomicina, vancomicina y teicoplanina; antibióticos de la familia de tetraciclinas que incluyen tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, rolitetraciclina, metaciclina y doxiciclina; y antibióticos a. base de azufre como puede ser sulfonamidas sulfacetamida, sulfabenzamida, sulfadiazina, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfametazina, sulfametizol y sulfametoxazol ; antibióticos estreptogramina como quinupristin y dalfopristin; y antibióticos quinolona como ciprofloxacino, ácido nalidixico, ofloxacino y mezclas de éstos.

Los agentes anti-micóticos pueden ser miconazol, terconazol, isoconazol, itraconazol, fenticonazol, fluconazol, ketoconazol, clotrimazol, butoconazol, ' econazol, metronidazol, clindamicina, 5-fluorouracilo, anfotericina B y mezclas de éstos.

Otros agentes anti-infecciosos incluyen diversos agentes antibacterianos como cloranfenicol, espectinomicina, polimixina B (colistina) y bacitracina, anti-micobacterianos como puede ser isoniazid, rifampin, rifabutin, etambutol, pirazinamida, etionamida, ácido aminosalicilico y cicloserina, y agentes antihelmínticos como albendazol, oxfendazol, tiabendazol y mezclas de éstos.

Los co-administrantes pueden tener eficacia sistémica y/o tópica contra especies de Candida, por ejemplo, contra Candida albicans, Candida tropicalis y/o Candida stelloidea, agente antimicótico polieno eficaz contra especies de Candida, natamicina, nistatina, azol agente antimicótico eficaz contra especies de Candida, clotrimazol, agente antimicótico pirimidina eficaz contra especies de Candida, flucitozina, ciclopirox olamina, naftifina, terbinafina, haloprogin. Otros ejemplos de coadministrantes incluyen, tinidazol, anfotericina, capsofungina, griseofulvina, semapimod, itracaonazol, ketoconazol, andiofungilinas, voriconazol, aciclovir/aciclovir, famciclovir, tenofovir, zidovudina, azitromicina y mezclas de éstos.

Otros aditivos optativos pueden ser antioxidantes, por ejemplo, agentes que inhiben la oxidación y de este modo evitan el deterioro de los preparados por oxidación. Los antioxidantes apropiados pueden ser, por ejemplo y sin limitación, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, ascorbato de sodio, sulfoxilato formaldehido sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, vitamina E y sus derivados, propil galato, derivados sulfito y otros conocidos para los expertos en la técnica. Son posibles las mezclas.

Otros adtivos optativos pueden ser bacteriostatos apropiados, preservadores, inhibidores, colorantes, o similares, como puede ser ésteres metílico, etílico, propíico y butilico de ácido parahidroxibenzóico, propil galato, ácido sórbico y sus sales de sodio y potasio, ácido propiónico y sus sales de calcio y sodio, "Dioxin" ( 6-acetoxi-2 , 4-dimetil-m-dioxano) , "Bronopol" (2-bromo-2-nitropropan-1, 3-diol) y salicilanilidas como puede ser disbromosalicilanilida, tribromosalicilamilidas, "Cinaryl" 100 y 200 ó "Dowicil" 100 y 200 (isómero Cis de cloruro de 1- (3-cloroalil-3, 5, 7-triaza-l-azanidadamantan) , hexachlorofeno, benzoato de sodio, ácido cítrico, ácido etilen diaminotetraacético y sus sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, buil hidroxianisol, butil hidroxitolueno, compuestos fenólicos como cloro- y bromocresoles y cloro- y bromo-oxilenoles, compuestos de amonio cuaternario como cloruro de benzalconio, alcoholes aromáticos como feniletil alcohol, alcohol bencílico, etc., clorobutanol , derivados quinolina como puede ser yodoclorohidroxiquinolina y similares. Las combinaciones son posibles.

Cualquiera de los co-administrantes puede ser administrado en forma de una sal, éster, amida, profármaco, conjugado, metabolito activo, isómero, fragmento, análogo o similar, a condición de que la sal, éster, amida, profármaco, conjugado, metabolito activo, isómero, fragmento ó análogo sea aceptado para uso farmacéutico y sea o libere un agente con actividad farmacológica en el contexto presente. Las sales, ésteres, amidas, profármacos, conjugados, metabolitos activos, isómeros, fragmentos y análogos de los fragmentos pueden prepararse utilizando los procedimientos normales conocidos para el experto en la técnica de la química orgánica sintética y descritos, por ejemplo, por J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5a edición (New York: Wiley-Interscience, 2001) .

Por ejemplo, las sales de adición ácida se preparan a partir de un fármaco en forma de base libre utilizando la metodología tradicional que consiste en la reacción de la base libre con un ácido. Los ácidos apropiados para preparar sales de adición ácida pueden ser ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido masónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p- toluensulfónico, ácido salicilico y similares, asi como ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Una sal de adición ácida puede ser reconvertida a la base libre por tratamiento con una base apropiada. Por el contrario, la preparación de las sales básicas de las porciones ácidas que pueden estar presentes en un agente activo puede llevarse a cabo en una forma semejante utilizando una base aceptada para uso farmacéutico como puede ser hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, hidróxido de calcio, trimetilamina o similares. La preparación de los ásteres consiste en la transformación de un ácido carboxílico a través de una reacción de esterificación tradicional que consiste en el ataque nucleofílico de una porción RO" en el carbono del carbonilo. La esterificación también puede llevarse a cabo por reacción de un grupo hidroxilo con un reactivo de esterificación como puede ser un cloruro ácido. Los ésteres pueden ser reconvertidos a los ácidos libres, si se desea, utilizando hidrogenólisis tradicional o procedimientos de hidrólisis. Las amidas pueden prepararse a partir de los ésteres utilizando reactantes amina apropiados, y estos pueden prepararse a partir de un anhídrido o un cloruro ácido por reacción con amoniaco o una alquilamina inferior. Los profármacos y metabolitos activos pueden también ser preparados utilizando las técnicas conocidas para el experto en la materia o descritos en la literatura pertinente. Los profármacos normalmente se preparan por la unión covalente de una porción que da como resultado un compuesto que es terapéuticamente inactivo hasta que se modifica en el sistema metabólico del individuo.

Otros derivados y análogos de los co-administrantes pueden prepararse utilizando técnicas normales conocidas para el experto en la materia de la química orgánica sintética, o pueden ser deducidos por referencia a la literatura pertinente. Además, los agentes activos quirales ' pueden estar en la forma isoméricamente pura, o pueden ser administrados como una mezcla racémica de isómeros .

Uno o más que un co-administrante y/o aditivos pueden utilizarse en el inserto. La cantidad del co-administrante (s) en la película normalmente abarcará desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 15% p/p de la matriz tipo hidrogel . Este intervalo incluye todos los valores y subintervalos entre éstos, que incluye, por ejemplo, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15% p/p de la matriz tipo hidrogel, y cualquier combinación de éstos.

En una modalidad, el inserto contiene hidroxianisol butilado en una cantidad que abarca desde aproximadamente 0.01 hasta 0.1% p/p de la matriz tipo hidrogel. Este intervalo incluye todos los valores y subintervalos entre éstos, que incluye, por ejemplo, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1% p/p de la matriz tipo hidrogel, y cualquier combinación de éstos.

Aunque la presente invención se puede modificar en muy diversas modalidades, algunas modalidades de la invención están descritas en la presente con detalle. Debe entenderse, sin embargo, que la presente descripción y las modalidades que se describen en ésta han de ser consideradas como ej emplificaciones de los principios de esta invención y no se pretende de otro modo limitar la invención, como se define por las reivindicaciones anexas.

EJEMPLOS Se proporcionan los siguientes ejemplos para demostración solamente y no se pretende limitar a menos que se especifique de otro modo.

Ejemplo 1 Un inserto vaginal de clorhidrato de clindamicina (CHVI), de 100 mg, de acuerdo con una modalidad se preparó para el tratamiento de vaginosis bacteriana (BV) . Utilizando un modelo microbiológico in vitro, la eficacia antibacteriana de CHVI se comparó con la de dos tratamientos comerciales de fosfato de clindamicina para BV (CLINDESSE™ y CLEOCIN™) . Los productos de fosfato de clindamicina fueron seleccionados en vista de que no hay productos vaginales en el mercado en el presente que empleen clorhidrato de clindamicina.

Además, la eficacia antibacteriana de fosfato de clindamicina cargado en una matriz tipo hidrogel (CVI) se comparó con la de inserto vaginal de clorhidrato de clindamicina 100 mg (CHVI) . En esta comparación, el fosfato de clindamicina fue cargado en la matriz tipo hidrogel, y 2 x 50 mg de los insertos vaginales de fosfato de clindamicina fueron utilizados juntos en un sistema de recuperación.

Materiales Microorganismo experimental: Bacteroides-fragilis NCTC 9344 CLINDESSE™ - unidades de fosfato de clindamicina de 100 mg en crema vaginal - ejemplo comparativo.

CLEOCIN™ - unidades de fosfato de clindamicina de 100 mg en óvulo para fusión (degradable) - ejemplo comparativo.

CHVI - unidades de clorhidrato de clindamicina de 100 mg cargadas en una matriz tipo hidrogel - ejemplo.

CVI - unidades de fosfato de clindamicina de 100 mg cargadas en una matriz tipo hidrogel (2 x 50 mg unidades en un sistema de recuperación) - ejemplo comparativo.

Caldo de infusión cerebro corazón (BHI) Solución neutralizante - 20g/L de caseína más 10% Tween 80 Agua peptonada bacteriológica Agar sangre Columbia con 5% sangre de caballo Kit anaeróbico — Oxoid AnaeroGen Filtros de 0.45 um - Pall GN-6 Pipetas Gilson y puntas estériles Dispersadotes estériles Incubador a 37°+/-l°C Los insertos vaginales de clorhidrato de (CHVI) están compuestos del polímero tipo hidrogel con clorhidrato de clindamicina dispersado a lo largo de su matriz, contenido dentro de una cinta de recuperación. El inserto del polímero de hidrogel mide 30 mm de longitud, 10 mm de ancho y aproximadamente 1.5 mm de espesor. Es de forma rectangular con esquinas curvas. Los componentes y composición cuantitativa del CHVI se da a continuación en la Tabla 1.

Tabla 1: Composición de CHVI Corrponente Cantidad Función (mg/unidad) Clorhidrato de 109.0 Activo clindamicina Otros ingredientes Polietilen glicol 8000 405.6 Polímero base 1,2,6 hexantriol 8.14 Agente reticulador 4, 4 ' -diisocianato de 37.2 Extensor de cadena ciclohexilmetano Cloruro férrico 0.04 Catalizador Hidroxianisol butilado 0.25 Anti-oxidante El polímero de hidrogel se produce por la reacción de polietilen glicol (PEG) fundido, Desmodur W (4,4'-diisocianato de diciclohexilmetano, DMDI) y hexantriol (HT) con cantidades en trazas de cloruro férrico, el cual se utiliza como catalizador. El polímero se vierte en moldes y después del curado a aproximadamente 95°C durante al menos 4 horas, el polímero se enfría a temperatura ambiente. Los bloques resultantes del polímero se rebanan para producir rebanadas del espesor necesario. Las rebanadas de polímero pueden ser guardadas a -20°C a 25°C antes de la purificación.

Las rebanadas del polímero se colocan en agua purificada y se agitan a 25°C ± 2°C durante aproximadamente 6-8 horas y luego se decanta el agua. Las rebanadas hinchadas se colocan otra vez en agua purificada y se agitan a 25°C ± 2°C durante aproximadamente 16-20 horas; entonces se decanta el agua. Las rebanadas de polímero hinchadas en agua se colocan en una solución de etanol: agua y se agitan a 25°C ± 2°C durante aproximadamente 6-8 horas. De otro modo, la purificación puede tomar lugar en agua solamente durante 24 horas. Luego se decanta la solución. Las unidades se secan en un recipiente de recubrimiento durante aproximadamente 24 horas. Las rebanadas de polímero purificadas se guardan a -20°C antes de la carga del medicamento. Una solución para la carga del medicamento se prepara, como una opción, dispersando primero el antioxidante, hidroxianisol butilado (BHA) en agua. El clorhidrato de clindamicina se disuelve en la solución resultante. El clorhidrato de clindamicina utilizado en el CHVI se fabrica por Zhejiang Hisoar Pharmaceuticals and Chemicals Co., Ltd, No 100 Waisha Branch Road, Jiaojiang Taizhou Zhejiang, China, PC 318000. Las rabanadas y la solución de carga del fármaco se agitan a 25°C ± 2°C durante aproximadamente 16-24 horas para permitir la captación del fármaco. Cualquier solución de fármaco restante entonces se decanta y las rebanadas de polímero hinchadas se secan con aire deshumidificado en un recipiente de recubrimiento durante aproximadamente 24 horas.

Método Aunque ningún modelo in vitro imitará totalmente la condición in vivo para BV, el modelo in vitro en la presente fue desarrollado para mostrar tanto como sea posible las condiciones in vivo. Estas son: Temperatura - la temperatura de la vagina sana es 37 °C ± 1°C. Esta es la temperatura que se utilizó a lo largo del estudio.

Disponibilidad de nutrientes - BHI contiene todos los nutrientes necesarios para el crecimiento de la cepa experimental.

Condiciones de incubación - El ensayo fue corrido en condiciones anaeróbicas para la recuperación óptima de B. fragilis. pH - El pH del caldo, BHI, fue pH 7.0 - 7.2. Esto está dentro del intervalo de pH reportado para mujeres que sufren de BV (National Guideline for the Management of Bacterial Vaginosis, 2002, Hay PE (www.agum.org.uk/ceg2002), todo el contenido de la cual se incorpora por este medio para referencia) .

Se utilizaron volúmenes normales de 100 mL de caldo, los cuales están muy en exceso de los volúmenes esperados in vivo. Los volúmenes grandes' fueron necesarios para permitir el muestreo repetido y para albergar el producto CLINDESSE™. CLINDESSE™ es un producto ceroso que inmediatamente se rompe con el mezclado. Volúmenes más pequeños de caldo habrían provocado problemas de muestreo durante la filtración.

Diversas colonias del microorganismo experimental fueron inoculadas en 10 mL de BHI e incubadas anaeróbicamente a 37°C durante 24 horas. Un mL de la suspensión del cultivo durante la noche fue adicionado a 100 mL de BHI y mezclado en un mezclador de vórtice. Una unidad de producto a prueba fue adicionada, se mezcló e inmediatamente 1 mL fue retirado y diluido en serie en agua peptonada bacteriológica. 0.1 mL de la dilución apropiada fue retirada, se pipeteó sobre CBA y se prepararon placas dispersadas (punto de tiempo 0 horas) .

Otras muestras fueron tomadas a las 20 h, 40 h y 66 h. Para neutralizar la presencia de antibiótico presente, cada muestra fue filtrada y enjuagada con solución neutralizante. En cada punto temporal la alícuota de muestra fue adicionada a 50 mL de agua purificada y se pasó a través de un filtro de 0.45 µp?. Para CHVI, CVI y CLEOCIN™, cada muestra fue enjuagada con 1 x 100 mL de solución neutralizante, y para CLINDESSE™ se utilizaron 2 x 100 mL volúmenes de muestra. Después del enjuague, cada filtro fue colocado sobre CBA.

Se corrió un control en paralelo como lo anterior el cual contenía el microorganismo experimental y caldo solamente .

Todas las placas y muestras experimentales fueron incubadas anaeróbicamente a 37°C ± 1°C durante 48 horas.

Análisis de CHVI y CLINDESSE™ La Tabla 2 siguiente resume tres ensayos independientes realizados con CHVI y CLINDESSE™ contra Bacteroides fragilis .

Tabla 2: Cantidad de ufc/mL Punto CHVI CLINDESSE™ Caldo temporal control 0 h 1.69 x. i O7 1.67. G7 2,44 x 107 Corrida 1 U xí07 IM x ??7 1.64 X 1Ü7 Corrida 2 1,45 ?? ÍO6 !.70x l(f 1.65 x 10s Corrida 3 20 h 2.18 x 10d 3-13 X JO4 2.08 x 10* Corrida 1 L3 lü5 2.47 x 10* 2.57 x i 05 Corrida 2 5.0 x 103 5.45 x Í0S 6.5 x 10? Corrida 3 40 h 1 x ! 4 5-5 x 10s 4.5 x 10* Corrida 1 * 2,5 10s I 6\ 10'° Corrida 2 0 5.05x ?0'' 2.0 x 10* Corrida 3 66 h 8.77 x !< 2.89x10'' 7.3 x IO19 Corrida 1 1.14 x ÍO2 2.5x10* 5.5 x i010 Corrida 2 0 7.0x103 S.5 10* Corrida 3 Como se observa en la Tabla 2, unidades de CHVI de 100 mg desafiadas con un inoculo inicial de 107 ufc/mL (corridas 1 y 2) obtuvieron una reducción de 105 ufc/mL durante 66 horas. Cuando se desafiaron con un inoculo inicial inferior de 106 ufc/mL (corrida 3) , no se recuperaron colonias después de 40 horas. Para el producto CLINDESSE™, las cuentas se redujeron en un factor de diez en cada punto temporal para el desafio de 106 y 107 ufc/mL, produciendo una reducción de 103 ufc/mL durante el periodo experimental de 66 horas. El caldo control demuestra que los microorganismos no fueron afectados durante el periodo experimental.

Pruebas de CHVL CLINDESSE™ y CLEOCIN™ CLEOCIN™ es un producto comercial que se aplica in vivo como 1 x 100 mg óvulo de fosfato de clindamicina por día durante tres días. Para permitir una comparación directa con CHVI y CLINDESSE™, se utilizó una unidad de 100 mg de CLEOCIN™ para cada corrida experimental. Los resultados se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3: Cantidad de ufc/mL Como se observa en la Tabla 3, el CHVI, las cuentas microbianas se redujeron de 105 ufc/mL a 101 ufc/mL para la corrida 1 y 0 ufc/mL para la corrida 2 a las 40 horas, y no se recuperaron colonias para ambas corridas a las 66 horas. Para CLINDESSE™, las cuentas se redujeron por 102 durante 66 horas. Para CLEOCIN™, no se observó reducción significativa. Durante 66 horas, solo se obtuvo una reducción de 101 ufc/mL.

Análisis de CVI Las unidades del polímero tipo hidrogel fueron cargadas con fosfato de clindamicina (CVI) . Se prepararon dos corridas con diferente inoculo inicial de 105 y 106 ufc/mL. Los resultados se reportan a continuación en la Tabla 4.

Tabla 4: Cantidad de ufc/mL Como se observa en la Tabla 4, el CVI desafiado con ufc/mL (corrida 1) consiguió una reducción de 102 ufc/mL en las cuentas durante 66 horas. Cuando se analizó otra vez un inoculo inicial de 105 ufc/mL, las cuentas se redujeron diez veces en cada punto temporal durante las 66 horas dando como resultado una reducción de 103 ufc/mL. La tasa de aniquilación para CVI es semejante a los resultados observados para CLINDESSE™, pero al igual que CLINDESSE™, fue todavía por debajo del valor de CHVI.

Los resultados mostrados en las Tablas 1-4 demuestran la eficacia superior de CHVI a los productos comerciales, CLINDESSE™ y CLEOCIN™, y a fosfato de clindamicina cargado en la matriz tipo hidrogel (CVI) . In contrario a CHVI, ni CLINDESSE™, CLEOCIN™, ni CVI obtuvieron una aniquilación incluso después de 66 horas. Esto sugiere CHVI libera más eficientemente en el modelo in vitro y/o que clorhidrato de clindamicina es más eficaz que fosfato de clindamicina.

Aunque el nivel de antibiótico liberado para CVI es probablemente también por encima de los niveles de MIC, el perfil de liberación de CVI en el medio amortiguado, BHI, se desconoce. Es evidente, sin embargo, que independientemente del mecanismo, el CVI fue inferior al CHVI en el modelo, como se observa por las tasas de aniquilación observadas.

Los resultados demuestran la ventaja microbiológica y eficacia antimicrobiana superior de CHVI sobre CVI, CLINDESSE™ y CLEOCIN™. CHVI, cuando se desafia con un inoculo inicial de ~106 ufc/mL de B. fragilis, logró una aniquilación en 40 - 66 horas. En comparación, CLINDESSE™ logró solo una reducción de 103 ufc/mL a las 66 horas. CLEOCIN™, desafiado con un inoculo inicial inferior de ~105 ufc/mL, logró una reducción de 10 veces en las cuentas microbianas durante el periodo experimental de 66 horas.

Sin embargo, cualquier dificultad que se correlacione con los datos in vitro e in vivo, si CHVI actúa in vivo como se esperaba en el modelo in vitro, CHVI proporcionaría una alternativa mejor y más eficaz a los productos vaginales de fosfato de clindamicina actualmente en el mercado.

El ensayo de las unidades de fosfato de clindamicina cargadas en el polímero (CVI) permitieron una comparación directa de los dos fármacos (fosfato de clindamicina y clorhidrato de clindamicina) cargados en el mismo polímero. Los resultados muestran que CVI no fue tan eficaz en el modelo in vitro como CHVI. Para CVI, las cuentas se redujeron solo 102-103 ufc/mL durante las 66 horas, mientras que CHVI produjo una aniquilación en 40- 66 horas. Los resultados para CVI fueron semejantes a los resultados observados para CLINDESSE™.

Un experimento de liberación de medicamento, estático, in vi tro se preparó para CHVI en medio BHI. Este demostró que ~80% del medicamento fue liberado en 18 horas. En vista de que el medicamento se queda en el modelo y no se pierde, los niveles estarían muy por encima del MIC reportado de 2 µq/mL para B. fragilis sensible a clindamicina (Lorian V. "Antibiotics in Laboratory Medicine", 4a Edición Williams & Wilkens, 1996, el contenido de la cual se incorpora por este medio para referencia) . Como tal, se espera que los resultados superiores observados in vitro para CHVI se extiendan a aplicaciones in vivo.

Ejemplo 2 Liberación y estabilidad del fármaco Un lote de CHVI se preparó y analizó para la estabilidad. La Tabla 5 proporciona datos de estabilidad de 12 meses para CHVI en condiciones de almacenamiento de 25°C y 40°C.

La Figura 1 proporciona perfiles de liberación del fármaco para CHVI almacenado a 25°C inicialmente y después de 12 meses.

Tabla 5: Datos de estabilidad para CHVI 100 mg LS, 3, 6, y 12 meses a 25°C y 40°C 3 meses 6 meses 12 meses PRUEBA. Inicial 25°C 40°C 25°C 40°C 25°C 40°C Potencia de 100.03 101.4 101.8 102.6 101.6 101.0 No se clindamicina %LS* Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa analizó Liberación del fármaco ( liberación LS) 0.25 horas 35.8% 34.2% 33.4% 35.2% 34.6% 33.1% 0.5 horas 48.2% 46.2% 43,6% 47,3% 46.8% .8 1 hora 695 66.4% 66.7% 68.1% 67.8% 64.8% No se 2 horas analizó 96.4% 92.1% 94.0% 93.9% 93.¾% 90.6% 4 horas 110.2% 104.4% iOS.5% JOó.8% 106.3% i03.5% Pérdida por secado 0.60% 0.61% 0.65% 0.61% 0.65% 0.53% No se (% P/P) Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa analizó Hidroxianisol 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% No se butilado (% p/p) Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa analizó concentración de la etiqueta Los datos de la estabilidad en tiempo real demuestran que el CHVI es estable cuando se almacena a 25°C y 40°C hasta por 12 meses. El perfil de liberación del medicamento no cambia. El contenido de BHA no cambia.

Un estudio de estabilidad también se llevó a cabo en CVI, fosfato de clindamicina en hidrogel con BHA (hidroxianisol butilado) y ácido cítrico (presente como antioxidante y co-soluto para carga, respectivamente) . Se encontró que el CVI no fue estable a 25°C ó 40°C durante un mes (no se muestran los datos) .

Por consiguiente, el CHVI es más estable que CVI.

Claims (48)

REIVINDICACIONES

1. Un inserto que contiene: una matriz tipo hidrogel no degradable; y clorhidrato de clindamicina en contacto con la matriz; en donde el inserto es apropiado para uso intravaginal, bucal o intrarrectal de un mamífero.

2. El inserto de la reivindicación 1, caracterizado porque el inserto es apropiado para uso intravaginal .

3. El inserto de la reivindicación 1, caracterizado porque el inserto es apropiado para uso bucal .

4. El inserto de la reivindicación 1, caracterizado porque el inserto es apropiado para uso intrarrectal.

5. El inserto de la reivindicación 1, caracterizado porque el clorhidrato de clindamicina está presente en una cantidad que abarca desde aproximadamente 5 a 75% p/p de la matriz tipo hidrogel.

6. El inserto de la reivindicación 1, caracterizado porque el clorhidrato de clindamicina está presente en una cantidad que abarca desde aproximadamente 15 a 30% p/p de la matriz tipo hidrogel.

7. El inserto de la reivindicación 1, caracterizado porque el clorhidrato de clindamicina está presente en una cantidad que abarca desde aproximadamente 20 a 25% p/p de la matriz tipo hidrogel.

8. El inserto de la reivindicación 1, caracterizado porque el inserto contiene una cantidad de clorhidrato de clindamicina equivalente a 100 mg dosis unitaria de clindamicina.

9. El inserto de la reivindicación 1 además contiene un antioxidante.

10. El inserto de la reivindicación 1 además contiene hidroxianisol butilado en una cantidad que abarca desde aproximadamente 0.01 hasta 0.1% p/p de la matriz tipo hidrogel.

11. El inserto de la reivindicación 1 además contiene hidroxianisol butilado en una cantidad que abarca desde aproximadamente 0.03 a 0.07% p/p de la matriz tipo hidrogel.

12. El inserto de la reivindicación 1 además comprende un dispositivo adaptado para recuperar el inserto de una vagina o recto.

13. El inserto de la reivindicación 1, además comprende y está en contacto con un dispositivo adaptado para recuperar el inserto de una vagina o recto y seleccionado a partir del grupo que consiste en hilo, cordón, listón, lengüeta moldeada, lengüeta integrada, red porosa, bolsa porosa, tubo tejido y una combinación de éstos.

14. El inserto de la reivindicación 1 además comprende un dispositivo adaptado para insertar el inserto en una vagina o recto.

15. El inserto de la reivindicación 1 además comprende y está en contacto con un dispositivo seleccionado del grupo que consiste en un aplicador, jeringa, tubo, stick y una combinación de éstos.

16. El inserto de la reivindicación 1, el cual es apropiado para uso intravaginal, bucal o intrarrectal humano .

17. El inserto de la reivindicación 1, el cual es apropiado para uso intravaginal, bucal o intrarrectal no humano .

18. El inserto de la reivindicación 1 además contiene uno o más co-administrantes .

19. El inserto de la reivindicación 1, caracterizado porque la matriz tipo hidrogel consiste en un polímero polietilen glicol reticulado.

20. El inserto de la reivindicación 1, caracterizado porque la matriz tipo hidrogel contiene un polímero reticulado de polietilen glicol y uretano .

21. El inserto de la reivindicación 1, caracterizado porque la matriz tipo hidrogel comprende un polímero reticulado que tiene una relación gel: sol de 75:25 o más.

22. El inserto de la reivindicación 1, caracterizado porque el inserto presenta un perfil de liberación del fármaco prácticamente como se da en la Figura 1.

23. Un método, que consiste en poner en contacto una vagina, cavidad bucal o recto de mamífero con el inserto de la reivindicación 1.

24. El método de la reivindicación 23, caracterizado porque la vagina, cavidad bucal o recto es de una mujer.

25. El método de la reivindicación caracterizado porque el contacto se lleva a cabo tratar o prevenir vaginosis bacteriana en una mujer.

26. El método de la reivindicación 23, caracterizado porque el contacto se lleva a cabo para tratar o prevenir vaginosis bacteriana en una mujer de la que se conoce o sospecha que tiene vaginosis bacteriana .

27. El método de la reivindicación 23 caracterizado porque el contacto se lleva a cabo tratar o prevenir vaginosis bacteriana en una mujer en riesgo de vaginosis bacteriana.

28. El método de la reivindicación 23, caracterizado porque el contacto es continuo durante un periodo de tiempo que abarca desde una hora a dos días .

29. El método de la reivindicación 23, caracterizado porque el contacto se repite aproximadamente 1 a 4 veces al día.

30. El método de la reivindicación 23, caracterizado porque el contacto se repite aproximadamente 1 a 4 veces diario durante un periodo que abarca desde un día hasta un año.

31. El método de la reivindicación 23, caracterizado porque el contacto es suficiente para inhibir al menos un microorganismo en una vagina.

32. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque el microorganismo es un hongo.

33. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque el microorganismo es una bacteria.

34. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque el microorganismo es una levadura.

35. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque el microorganismo es un moho.

36. Un método que consiste en poner en contacto clorhidrato de clindamicina con una matriz tipo hidrogel no degradable.

37. El método de la reivindicación 36, caracterizado porque la matriz tipo hidrogel no degradable se hincha durante el contacto.

38. El método de la reivindicación 36, caracterizado porque el clorhidrato de clindamicina está presente en una solución acuosa o etanólica durante el contacto .

39. El método de la reivindicación 36, caracterizado porque el clorhidrato de clindamicina está presente en una solución que tiene una concentración de clorhidrato de clindamicina que abarca desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 M.

40. El método de la reivindicación 36, además consiste en poner en contacto la matriz tipo hidrogel no degradable con al menos un co-administrante .

41. El método de la reivindicación 36 además consiste en poner en contacto la matriz tipo hidrogel no degradable con hidroxianisol butilado.

42. El método de la reivindicación 36 además consiste, después del contacto, en el secado de la matriz tipo hidrogel.

43. Un empaque, que contiene: el inserto de la reivindicación 1; y al menos un material de empaque que rodea el inserto .

44. Un dispositivo recuperable, que contiene: el inserto de la reivindicación 1; y un dispositivo en contacto con el inserto y adaptado para recuperar el inserto de una vagina o recto.

45. El dispositivo recuperable de la reivindicación 44, caracterizado porque el dispositivo es seleccionado del grupo que consiste en hilo, cordón, listón, lengüeta moldeada, lengüeta integrada, red porosa, bolsa porosa, tubo tejido, y una combinación de éstos .

46. El dispositivo recuperable de la reivindicación 44 además consiste en un dispositivo adaptado para insertar el inserto en una vagina o recto.

47. Un dispositivo que puede ser insertado, que consiste en: el inserto de la reivindicación 1; y un dispositivo en contacto con el inserto y adaptado para insertar el inserto en una vagina o recto.

48. El dispositivo que puede ser insertado, de la reivindicación 47, caracterizado porque el dispositivo es seleccionado del grupo que consiste en un aplicador, jeringa, tubo, stick, y una combinación de éstos.