BRPI0712960A2

BRPI0712960A2 - compostos farmacêuticos que incluem uma combinação de piperidinoalcanol e descongestionante

Info

Publication number: BRPI0712960A2
Application number: BRPI0712960-2A
Authority: BR
Inventors: Limor Ari-Pardo; Sivan Antler; Rina Zilberman
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2006-06-30
Filing date: 2007-06-28
Publication date: 2012-04-17
Also published as: WO2008005287A1; CA2654525A1; NO20090470L; IL195726A0; US20080118554A1; KR20090016612A; JP2009542669A; MX2008016565A; EP2046303A1; CN101478958A; WO2008005287A8; RU2008150430A

Abstract

COMPOSTOS FARMACêUTICOS QUE INCLUEM UMA COMBINAçãO DE PIPERIDINOALCANOL E DESCONGESTIONANTE. Descreve-se um composto farmacêutico que inclui um primeiro agente terapêutico e um segundo agente terapêutico. Uma pluralidade de partículas que incluem (i) um interior que inclui o segundo agente terapêutico e (ii) um exterior que inclui um material para controlar a liberação do segundo agente terapêutico que pode ser aplicado numa mistura, em que a mistura inclui o primeiro agente terapêutico. O primeiro agente terapêutico pode ser um piperidinoalcanol, tal como fexofenadina, e o segundo agente terapêutico pode ser um descongestionante, tal como pseudoefedrina. O interior pode incluir um núcleo interno e uma camada intermediária aplicada sobre o núcleo interno, em que o segundo agente terapêutico está contido na camada intermediária. Descreve-se também métodos de tratamento da congestão com um composto farmacêutico que inclui um piperidinoalcanol e um descongestionante.

Description

COMPOSTOS FARMACÊUTICOS QUE INCLUEM UMA COMBINAÇÃO DE PIPERIDINOALCANOL E DESCONGESTIONANTE

REFERÊNCIA CRUZADA A APLICAÇÕES RELACIONADAS

Esta aplicação reivindica os benefícios da Aplicação Provisional com No. de Série 60/817,411 dos EUA depositada em 30 de junho de 2006, que é aqui incorporada para referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção relaciona-se á compostos farmacêuticos que incluem uma combinação de um piperidinoalcanol e um descongestionante.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Compostos de piperidinoalcanol (e.g., fexofenadina) e descongestionantes (e.g. pseudoefedrina) são drogas comumente usadas no tratamento da congestão nasal, que pode resultar de várias desordens tais como rinite alérgica (alergias nasais). A combinação de um piperidinoalcanol e um descongestionante pode ser mais efetiva dó que qualquer um por si só no tratamento da congestão nasal.

A patente norte-americana n° 6.613.357 (Faour et al.) descreve um artefato osmótico que proporciona a.liberação controlada de pseudoefedrina no núcleo em combinação com a liberação rápida de antagonistas H1 num revestimento externo. A patente norte-americana n° 6.039.974 (MacLaren et aí.) descreye uma combinação de piperidinoalcanol e descongestionante na forma de um comprimido de dupla camada. A patente norte-americana n° 6.004.582 (Faour et aí.); descreve um artefato osmótico em multi-cãmadas. A patente norte- americana n° 6.537.573 (Johnson et al.), que é incorporada' aqui por referência, revela uma forma de dosagem contendo cetirizina como um componente de liberação intermediária e pseudoefedrina como um componente de liberação controlada. Sem a liberação controlada das drogas, a posologia para administrar uma combinação dé fexofenadina e descongestionante é tipicamente 4 doses ao dià. Pdra que se possa administrar uma dose ao dia ou duas vezes ao dia, por exemplo, uma formulação que propicie a liberação imediata do piperidinoalcanol com liberação estendida do descongestionante é desejável. ,

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Num aspecto, a presente invenção proporciona um composto farmacêutico que inclui: (a) uma mistura que inclui um primeiro agente terapêutico; e (b) úma pluralidade de partículas dispostas dentro da mistura, em que as partículas incluem (i) um interior que inclui um segundo agente terapêutico, e (ii) um exterior que inclui o material para a liberação controlada do segundo agenté terapêutico. Em algumas concretizações, o primeiro agente terapêutico inclui um piperidinoalcanol e o segundo agenté terapêutico inclui um descongestionante.

Em outro aspector a presente invenção proporciona um método para produzir compostos farmacêuticos, com os passos de(a) formação de uma pluralidade de partículas que inclui -os passos de (i) proporcionar um núcleo interno, (ii) aplicar uma camada intermediária contendo um segundo agente terapêutico sobre o núcleo interno, e (iii) aplicar uma camada de liberação estendida sobre a camada intermediária, em que a camada de liberação estendijda inclui material para controlar a liberação do segundo agente terapêutico; e (b) combinação das partículas com uma mistura que inclui um primeiro agente térapêutico.

Em outrcraspecto, a presente invenção proporciona a produção de um composto farmacêutico, que inclui os passos de combinar: (a)urría pluralidade de partículas que inclui (i) um interior que inclui um segundo agente terapêutico; e (ii) um exterior que inclui o material para a liberação controlada do segundo agente terapêutico; e (b) uma mistura que inclui um primeiro agente terapêutico. Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento da congestão em um paciente dele necessitado ao administrar ao paciente, um composto farmacêutico que inclui: (a) uma mistura que inclui um pip*eridinoalcanol; e (b) uma pluralidade de partículas dispostas dentro da mistura, em que as partículas incluem (i) um interior que inclui um descongestionante, e (ii) um exterior que inclui material para controlar a liberação do descongestionante.

Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de um piperidinoalcanol e um descongestionante na manufatura de um medicamento para o tratamento da congestão, em que o medicamento inclui: (a) uma mistura que inclui um piperidinoalcanol; e (b) uma pluralidade de partículas dispostas dentro ida mistura, em que as partículas incluem (i) um interior que inclui um descongestionante, e (ii) um exterior que inclui um material para controlar a liberação' do descongestionante.

DESCRIÇÃO SUMÁRIA DOS DESENHOS

A FIG. 1 mostra o perfil de dissolução da pseudoèfedrina HCL dos Exemplos de formulação 8 e 7.

A FIG. 2 mostra o perfil de dissolução da pseudoefedrina HCL dos Exemplos de formulação 10 e 7.

A FIG.3 mostra o perfil de dissolução da fexofenadina HCL dos Exemplos de formu[ação 14 e 17.

A FIG. 4 mostra o perfil de dissolução da fexofenadina HCL dos Exemplos de formulação 16 e 17.

A FIG. 5A mostra o perfil de dissolução da fexofenadina HCL dos Exemplos de formulação 17 e Í8.

A FIG. 5B mostra o perfil de dissolução da fexofenadina HCL dos Exemplos de formulação 19 e 20.

A FIG. 5C mostra o perfil de dissolução da fexofenadina HCL dos Exemplos de formulação 17 e 19. A FlG. 6Α mostra o perfil de dissolução da pseudoefedrina HCI do Exemplo de formulação 17 em várias soluções.

A FIG. 6B mostra o perfil de dissolução da fexofenadina HCI do Exemplo de formulação 17 em várias soluções.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Em um aspecto, a presente invenção proporciona um composto farmacêutico que inclui a mistura de um primeiro agente terapêutico e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. A mistura pode ser formada pelo uso de qualquer dos vários processos farmacêuticos de manufatura, que incluem compressão direta, granulação seca, .granulação úmida, ou peletização. Preferencialmente, a mistura é uma associação seca formada por granulação seca ou compressão direta.

Em concretizações preferenciais, o primeiro agente terapêutico é uma anti-hiçtamina, que é preferencialmente um ántagonistas H1, e mais preferencialmente um membro da classe de compostos de piperidinoalcanol, que inclui, jpor exerriplo, fexofenadina, loratidina, cetirizina, terfenadina, acrivastina, astemizola, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Vários tipos de excipielntes farmaceuticamente aceitáveis são adequados para uso na mistura, isto inclui aglutinantes, enchimentos, polímeros 'de revestimento em filme, plastificantes, deslizantes, desintegrantes, lubrificantes, etc. Preferencialmente/a mistura é formulada para permitir a liberação imediata do primeiro agente terapêutico.

Além disso o composto farmacêutico inclui uma pluralidade de partículas dispostas dentro da mistura, em que as partículas contêm um segundo agente terapêutico. As.partículas preferencialmente têm um interior que contém o segundo agente terapêutico e um extérior que contém material para controlar a liberação do segundo agente terapêutico. Em concretizações preferenciais o segundo agente terapêutico é um descongestionante, que pode ser qualquer descongestionante conhecido na indústria, tal como pseúdoefedrina, que pode ser usado para reduzir congestão no trato respiratório superior.

Em uma concretização preferencial, as partículas incluem um interior e um exterior. Preferencialmente, o interior inclui um núcleo interno e uma camada intermediária aplicada entre o núcleo interno e o exterior. Preferencialmente, o exterior inclui uma camada de liberação estendida. O termo "núcleo interno" como usado aqui se refere a um núcleo para transportar uma formulação farmacêutica que é preferencialmente ambos inerte, e não-tóxica. O núcleo interno preferencialmente inclui um material farmaceuticamente inativo, tal como esferas . de celulose microcristalina (e.g:,Cellets®) ou esferas de açúcar. Em alguns casos, o núcleo interno é um núcleo granulado que inclui um descongestionante e algum excipiente farmaceuticamente aceitável. Em 'alguns casos," preferencialmente ao menos, 85% dos núcleos têm seu tamanho entre de 100-1000 µm; e em .alguns casos,;tamanho entre 100-850 µm; e em alguns casos, tamanho entré 100-710 µm; e em alguns casos, tamanho entre 100-500 µm; e em alguns casos, tamanho entre 100-425 µm; e em alguns casos, tamanho entre 100-355 µm; é em alguns casos,itamanho entre 200-355 µm.

A camada intermediária preferencialmente inclui um descongestionante, tal como pseúdoefedrina HCI·. Preferencialmente,, a camada intermediária pode além disso incluir ao nienos um aglutinante farmaceuticamente aceitável tal como pirrolidina polivinil (PVP), metil celulose, hidroxipropilcelulose, ou hidroxipropil metilcelulose. Em alguns casos, o'uso do PVP como. um aglutinante é preferencial. Â camada intermediária pode ser aplicada diretamente sobre òu o núcleo interno ou ela pode ser aplicada a uma ou mais camadas de revestimento do núcleo interno. A camada intermediária pode ser aplicada de várias formas, que inclui por exemplo, revestimento por borrifo com uma solução contendo um solvente apropriado e o descongestionante. O solvente pode ser qualquer dos vários solventes tipicamente usados na indústria, isto inclui por exempjo, um álcool, água, isopropanol, acetona, ou mistura deles. O processo de revestimento por borrifo pode ser realizado de qualquer dos vários modos, que inclui por exemplo, o uso de um secador de cama fluida equipado com uma coluna de Wurster e um bico de borrifar no fundo.

A camada de liberação estendida preferencialmente inclui um material para controlar a liberação do descongestionante. Tais materiais são conhecidos na indústria e, preferencialmente, o material para a camada de liberação estendida é um material polímero. Exemplos de. materiais polímeros adequados incluem hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, etil celulose,^ e polimetacrilatos. A camada de liberação estendida pode além disso incluir um ou mais plastificantes. Preferencialmente, os plastificantes têm qualidades hidrofílicas e hidrofóbicas. Os plastificantes podem diferir entre si nos seus graus de solubilidade, hidrofobicidade, e/ou hidrofilicidade. Exemplos de plastificantes adequados para uso na invenção presente incluem tietil citrato, polietileno glicol, dietil ftalato, dibutil sébacato, e acetil tributil citrato. A camada de liberação estendida pode ser aplicada sobre a camada intermediária em qualquer das várias maneiras, que inclui por exemplo; revestimento por borrifo.

Em algumas concretizações, a camada intermediária é completamente encapsulada dentro .da camada de liberação estendida. A camada de liberação estendida pode ser porosa a fluidos e medicamentos, Como tal o mecanismo para a liberação controlada do descongestionante pode ser por difusão através da camada de liberação estendida.

Qualquer parte do composto farmacêutico pode ,além disso incluir algum excipiente farmaceuticámente aceitável tal como aglutinantes, revestimentos de filme de polímeros, plastificantes, deslizantes, desintegrántes, lubrificantes etc.-Em corícretizações preferenciais, o composto farmacêutico se apresenta na forma cie dosagem oral. Por exemplo, a composição pode ser comprimida em formato de comprimido ou como enchimento de uma cápsula. Em algumas concretizações, a forma de dosagem oral pode ser administrada uma ou duas vezes ao dia. Preferencialmente, o descongestionante é liberado na forma estendida. Como usado aqui, o termo "forma estendida" refere-íse à liberação do conteúdo de material ativo que permite dosagens em uma ou duas vezes ao dia da formulação oral. Em alguns casos, menos do que cerca de 70% do descongestionante é liberado no período de tempo de 8 horas depois da exposição da'forma de dosagem oral a uma solução aquosa; e'em alguns casos,, menos do que 50% sob as mesmas condições. A anti-histamina é preferiyelmente liberada de uma forma imediata. Como usado aqui, o termo "forma imediata" refere-se a liberação da maioria do conteúdo de material ativo dentroí de um tempo relativamente curto após a ingestão oral. Em alguns casos, ao menos 50% do piperidinoalcanol é liberado dentro de quinze minutos após a exposição da forma de dosage'm oral a uma solução aquosa; e em alguns casos, aò mehos 75% sobre as mesmas condições.

A distribuição espacial das' partículas variará conforme a aplicação particular. Em concretizações preferenciais, as distribuições espaciais de partículas são substancialmente uniformes com pouca ou nenhuma aglomeração das partículas. O âmbito do tamanho das partículas varia e a distribuição dos tamanhos variará de acordo com . a aplicação particular. Nas concretizações preferenciais, ao menos 85% das partículas têm seu tamanho de cerca de 425. a 600 pm.

Outro aspecto da presente invenção proporciona um método para tratar a concjèstão no trato superior respiratório de um paciente, tal como congestão nasal. |A congestão nasal pode resultar de várias condições, que incluem uma desordjem relacionada à alergia, tal como rinite alérgica. O método inclui a ação de administrar um composto farmacêutico da presentéjnvenção a um paciente. . Em certas concretizações, o composto farmacêutico pode ser ministrada uma ou duas vezes ao dia. O composto farmacêutico pode ser administrado oralmente, como um comprimido ou cápsula por exemplo.

Um outro.aspecto da presente invenção proporciona um método para fabricar um composto farmacêutico com uma combinação de piperidinoalcanol e um descongestionante. Em uma concretização preferencial, uma pluralidade de partículas é formada ao se fornecer um núcleo interno, que estabelece uma camada intermediária contendo um descongestionante sobre o núcleo interno, e assim forma uma camada de liberação estendida sobre a camada intermediária, em que a camada de liberação estendida inclui um material para controlar a liberação do descongestionante, A pluralidade de partículas é combinada corri uma mistura que inclui um piperidinoalcanol. A combinação pode então ser comprimida na forma de comprimido ou usada para encher uma cápsula. As várias camadas podem ser formadas por, por exemplo, revestimento por borrifo usando técnicas conhecidas na indústria.

Um método ilustrativo para fabricar o composto farmacêutico é o que seguei

Passo 1: Cellets® (celulose microcristalina) são revestidos com uma solução hidro-alcoólica (e.g.,95% de metanol:águ'a em uma razão 1:2) contendo pseud.óefedrina HCI e pirròlidina poíivinil (PVP K-30). A solução é aplicada sobre os Cellets usando um secador de cama fluida equipado com uma coluna de Wurster (borrifo de fundo). Este passo resulta na formação de uma camada intermediária de droga sobre os Cellets.

Passo 2: Um polímero-de. revestimento em filme (e.g., etilcelulose) é dissolvido num solvente adequado (e.g., acetona:95% em mistura com etanol em uma razão de 1:1,25). Em seguida, um plastificante hidrofílico (e.g., polietileno glicol (IPEG)) e um plastificante hidrofóbicó (e.g., dibutil sebacato (DBS)) são adicionados. A seguir, é adicionada água e a solução é misturada até que se torne homogênea. Em seguida, a solução é borrifada" usando-se um secador de. cama fluida equipado com uma coluna de Wurster (borrifo de fundo). Este passo resulta na formação de uma camada de liberação estendida sobre a camada intermediária do medicamento.

Passo 3: As partículas que resultam do passo 2 contendo o descongestionante são misturadas com um -piperidinoalcanol, tal como fexofenadina, junto com excipientes tais como deslizantes, enchimentos, desintegrantes, ou lubrificantes. Ά composição é então comprimida em comprimidos, colocada em cápsulas, ou algo do gênero.

EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO

Tendo descrito a' invenção com referência a certas concretizações preferenciais, outras concretizações ficarão aparentes àqueles competentes na indústria a partir considerações sobre a especificação. A invenção é além do mais definida por referência aos seguintes exemplos que descrevem em detalhe a preparação do composto e os métodos de uso da invenção. Ficará aparente para aqueles competentes na indústria que muitas modificações, em ambos materiais e métodos, podem ser praticadas sem divergir do escopo da invenção,

Os seguintes exemplos sáo fornecidos com á intenção de ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como Iimitantes do escopo ou espírito da invenção.

A tabela A abaixo mostra a composição da formulação de partículas dos Exemplos 1 a 4. Cada um dos exemplos tem uma composição diferente para a camada intermediária. Todas as concéntrações são fornecidas como % de peso.

Em concretizações preferenciais, uma concentração maior de solução (concentração sólida em % de peso) pode ser usada para melhorar a morfologia e/ou uniformidade da camada intermediária do medicamento. Além do mais, uma maior concentração da solução pode proporcionar rendimento melhorado no processo (em alguns casos, acima de 95%) e ganho melhorado em peso (em alguns casos, acima de 90%). Além do mais, uma concentração maior da solução pode encurtar o tempo do processo. Portanto, o Exemplo 4 mostra uma concretização preferencial, em que a camada de descongestionante é formada usando-se uma solução corri concentração de 60%.

Tabela A. Formulações da Camada Intermediária do Medicamento (Pseudoefedrina)

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A Tabela B mostra a composição das partículas das formulações dos Exemplos 5 a 12. O solvente A é água:isopropanol:étanol na razão de 4:5:10." O solventé B é isopropanohacetona' na razão de 1:2. O solvente C é água:etanol:acetona na razão de 1:4:5. Na linha que indica a razão entre os plastifiçantes hidrofóbicos:hidrofílicos, a notação "1:0" quer indicar que somente o plastificante hidrofóbiço é usado. Cada um dos Exemplos 5 a 12 têm composições . diferentes para a camada de liberação estendida.

Tabelai B. Formulações da Camada de Liberação Estendida

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A Tabela 1 abaixo mostra ós perfis de dissolução da pseudoefedrina HCI de partículas das formulações dos Exemplos 8 e 7 (RSD indica o desvio padrão relativo na si.gla em inglês), cujo gráfico é traçado na FIG. 1. Todos perfis de dissolução fornecidos aqui foram obtidos em uma solução de HCI 0,001N (a menos de indicação em contrário) usanda um aparato de dissolução USP Tipo II que foi: equipado com pá de agitação a 50 rpm e 37°C. O Exemplo 7 continha 32 mg de dibutil sebacato (DBS) e o Exemplo 8 continha 8 mg de DBS. Estes resultados indicam que a quantidade de DBS na camada de liberação estendida não afeta significativamente o perfil de dissolução da pseudoefedrina HCl. Se uma redução na razão dissolução da pseudoefedrina HCI for desejada, um pílastificante hidrofílico (tal como polietileno glicol 400) por exemplo, pode ser adicionado ao revestimento da camada de liberação estendida.

Tabela 1. % de Dissolução de Pseudoefedrina HCl <table>table see original document page 13</column></row><table>

A Tabela 2 abaixo mostra o perfil de dissolução da pseudoefedrina HCI de partículas das formulações dos Exemplos 10 e 7, cujo gráfico é exibido na FIG. 2. O Exemplo 10 tem uma razão de plastificanté hidrofóbico:hidrofílico de 1:1 na camada de liberação estendida, enquanto o Exemplo 7 contém somente o plastificanté hidrofóbico. Estes resultados demonstram que a adição de um plastificanté hidrofílico à camada de liberação estendida pode reduzir a razão dissolução da pseudoefedrina HCI. Onde o plastificanté hidrofílico foi adicionado à formulação, tal como no Exemplo 10, um solvente aquoso foi usado, tal como água:95% etanohacetona em uma razão 1:4:5. .

Tabela 2. % de Dissolução de Pseudoefedrina HCl

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A Tabela C abaixo mostra a composição dos comprimidos das formulações dos ExemjDlos 13 a 20. Cada exemplo tem uma composição diferente para a mistura de um anti-histaminínico e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável .

Tabela C. Formulações de Comprimidos <table>table see original document page 14</column></row><table>

A Tabela 3 abaixo mostra o perfil de dissolução da fexofenadina HCl de comprimidos das formulações dos Exemplos 14 e 17, cujo gráfico é exibido na FIG. 3. O exemplo 14 usa a crospovidona como um desintegrante e o Exemplo 17 usa amido glicolato de sódio como um desintegrante. Estes resultados demonstram que o perfil de liberação dá fexofenadina HCl é afetado pelo tipo de desintegrante na formulação do comprimido. O uso de amido glicolato de, sódio (Exemplo 17) como um desintegrante resulta em üm perfil de dissolução mais alto para a fexofenadina HCl em comparação com o uso da crospovidona (Exemplo 14) como um desintegrante. Portanto, em certas concretizações, o amido glicolato. de sódio é um desintegrante preferencial.

Tabela 3. % de Dissolução de Fexofenadina HCl

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A Tabela 4 abaixo mostra o perfil de dissolução da fexofenadina HCl de comprimidos das formulações dos Exemplos 16 e 17, cujo gráfico é exibido na FIG. 4. O Exemplo 16 usa 5% de amido glicolato de sódio e o exemplo 17 usa 2,5%. Estes resultados demonstram o efeito de diferentes quantidades de desintegrante na formulação do comprimido. Em certas concretizações, o uso de 2,5% de amido glicolato de sódio como desintegrante na formulação comprimido é preferencial.

Tabela 4 % de Dissolução de Fexofenadina HCl

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A Tabela 5A abaixo o mostra o perfil de dissolução da fexofenadina HCl de formulações de comprimidos dos Exemplos 17 e 18, cujo gráfico é exibido na FIG·. 5A. A Tabela 5B abaixo mostra o perfil de dissolução da fexofenadina HCl de. formulações de comprimidçs dos Exemplos 19 e 20, cujo gráfico é exibido na FIG. 5B. A Tabela 5C abaixo mostra o perfil de dissolução da fexofenadina HCl de comprimidos das formulações dos exemplos 17 e 19, cujo gráfico é mostrado na FIG. 5C. Os Exemplos 17 e 19 usam Aviçel PH101™ (celulose microcristalina) como enchimento; o Exemplo 18 usa Mannitol Parteck™ como enchimento; e o Exemplo 20 usa Lactose Spray Dried ™ como enchimento.

É importante notar que nos Exemplos 19 e 20, é adicionado o Iauril sulfato de sódio. Este agente de superfície aniônico reduz a velocidade de dissolução da fexofenadina HCl como pode ser visto pela comparação dos perfis dos Exemplos 17 e 19 (Tabela 5C), em que ambos contêm Avicel PH101™ nas suas formulações. Em algumas concretizações, a celulose microcristalina (tal como Avicel PH101™) é um énchimento preferencial porque ele permite uma liberação imediata da fexofenadina HCI.

Tabela 5A.% de Dissolução de Fexofenadina HCl

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Tabela 5B. % de Dissolução de Fexofenadina HCI

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Tabela 5C. % de Dissolução de Fexofenadina HCI <table>table see original document page 17</column></row><table>

O perfil de dissolução da pseudoefedrina HCI e da fexofenadiría HCl na formulação do Exemplo 17 foi examinado em diferentes meios de dissolução que diferiam no seu pH e concentração iônica. A Tabela 6A abaixo mostra a o perfil de dissolução da pseudoefedrina HCl do exemplç 17 em vários meios, cujo gráfico é exibido na FIG. 6A. A Tabela 6B abaixo mostra o perfil de dissolução dá fexofenadina HCl para o Exemplo 17 em vários meios, cujo gráfico é exibido na FIG. 6B. Estes resultados sugerem que o perfil de dissolução de ambas substâncias farmacêuticas como exemplificado no Exemplo 17 não são significativamente afetados pelos diferentes meios de dissolução.

Tabela 6A. % de Dissolução de Pseudoefedrina HCl

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Tabela 6B. % de Dissolução de Fexofenadina HCl

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Claims

1. Um composto farmacêutico que inclui: (a) uma mistura que inclui um primeiro agente terapêutico; e (b) uma pluralidade de partículas dispostas dentro da mistura, em que as partículas incluem (i) um interior que inclui um segundo agente terapêutico, e (ii) um exterior que inclui o material para controlar a liberação do segundo agente terapêutico.

2. O composto da reivindicação 1, em que o interior inclui "um núcleo interno e uma camada intermediária aplicada sobre o núcleo interno, e em que o núcleo interno inclui um material farmaceuticamente inativo, e em que a camada intermediária incliii o segundo agente terapêutico.

3. O composto da reivindicação 2, em que ao menós 85% dos núcleos internos têm seu tamanho entre 100 e 1000 pm.

4. O composto da reivindicação 3, em que ao menos.85% dos núcleos internos, têm seu tamanho entre 100 e 850 ym.

5. O composto da reivindicação 4, em que ao menos 85% dos núcleos internos têm seu tamanho entre 100 e 710 pm.

6. O composto da reivindicação 5, em que ao menos 85% dos núcleos internos têm seu tamanho entre 100 e 500 pm.

7. O composto da reivindicação 6, em que ao menos 85% dos núcleos internos têm seu tamanho entre 100 e 425 pm.

8. O composto da reivindicação, 7, em que ao menos"85% dos núcleos internos têm seu tamanho entre 100 e 355 pm.

9. O composto da reivindicação 8, em que ao menos 85% dos núcleos internos. têm seu tamanho entre 200 e 355 pm.

10. O composto de qualquer uma da.s reivindicações 2-9, em que os núcleos internos incluem esferas de celulose microcristalina ou esferas de açúcar.

11. O composto de qualquer uma.das reivindicações 1-10, em que o interior inclui ainda um aglutinante.

12. O composto da reivindicação 11, em que o aglutinante é selecionado de um grupo que consiste de: pirrolidina polivinil (PVP)1 metil celulose, hidroxipropil celulose, e hidroxipropil metilcelulose.

13. O composto da reivindicação 12, em que o aglutinante é pirrolidina polivinil (PVP).

14. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-13, em que o material para controlar a liberação do segundo agente terapêutico inclui um material polímero. - ,

15. O composto qualquer uma das reivindicações 1-14, em que o exterior inclui ainda um ou mais agentes plastificantes.

16. O composto da reivindicação 15, em que um ou mais agentes plastificantes incluem um plastificante hidrofílico.

17. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-16, em que o primeiro agente terapêutico inclui um piperidinoalcanol e o segundo agente terapêutico inelüi um descongestionante.

18. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-17, em que O/ composto está na forma de dosagem oral.

19. O composto da reivindicação 18, erruque o composto está na forma de um comprimido. ·

20. O composto da reivindicação 18, em que o composto está na ,forma de uma cápsula. ' » .

21. O composto de qualquer uma das reivindicações 17-20, em que o descongestionante é formulado para liberação estendida.

22. O composto da reivindicação 21, em que menos de 60% do descongestionante é liberado no período de tempo de 8 horas após a exposição da fôrma de dosagem oral a uma solução aquosa.

23.O composto de qualquer uma das reivindicações 1-22, em que a mistura ainda inclui um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

24.O composto da reivindicação 23, em que a mistura inclui celulose microcristalina, amido de sódio, ou ambos. ^

25.O composto de qualquer uma das reivindicações 17-24, em que o piperidinoalcanol é formulado para liberação imediata.

26.O composto da reivindicação 25, em que ao menos 50% do piperidinoalcanol é liberado dentro de 15 minutos após a exposição da forma de dosagem oral a uma solução aquosa.

27.O composto da reivindicação 26, em que ao menos 75% do piperidinoalcanol é liberado dentro de 15 minutos depois exposição da forma de dosagem oral a uma solução aquosa.

28.O composto de qualquer uma das reivindicações 17-27, em que o piperidinoalcanol é fexofenadina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

29.O composto de qualquer uma das reivindicações 17-28, em que o descongestionante é pseudoefedrina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

30.O método de produzir um composto farmacêutico, que inclui os passos de: (a) formação de uma pluralidade de partículas, que inclui os passos de: (i) proporcionar um núcleo interno, (ii) aplicar uma camada intermediária contendo um segundo, agente terapêutico sobre,o núcleo interno, e (iii). aplicar uma camada de liberação estendida sobre a camada intermediária, em que a camada de liberação estendida inclui material para controlar a liberação do segundo agente terapêutico; e (b) combinação das partículas com uma mistura que inclui um primeirõ agente terapêutico.

31. O método da reivindicação 30, em que o passo para formar uma camada intermediária inclui borrifar uma primeira solução contendo o segundo agénte terapêutico sobre o núcleo interno.

32. O método da reivindicação 31, em que a concentração sólida da primeira solução é de ao menos 60% em peso.

33. O método de qualquer uma das reivindicações 30-32, em que a primeira solução inclui ainda um aglutinante.

34. O método de qualquer uma das reivindicações 30-33, em que o passo de formar uma camada de liberação estendida inclui borrifar,uma segunda solução, contendo o material para controlar a liberação do segundo agente terapêutico, sobre a camada intermediária.

35. O método da reivindicação 34, em que a segunda solução inclui ainda um ou mais agentes plastificantes.

36. O método de qualquer uma das reivindicações 30-35, que inclui ainda o passo de comprimir o composto farmacêutico num comprimido.

37. O método de qualquer um.avdas reivindicações 30-36, que inclui ainda o passo de encher uma cápsula com o composto farmacêutico.

38. O método de qualquer uma das reivindicações 30-37 em que o primeiro agente terapêutico é um piperidinoalcanol e o segundo agente.terapêutico é um descongestionante.

39. O método da reivindicação 38, em que o piperidinoalcanol é fexofenadina Ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

40. O método da reivindicação 38, em que o descongestionante é pseudoefedrina ou um sal farmaceuticamente aceitável na mesma.

41. O método de qualquer uma das reivindicações 31-40, em que a mistura inclui ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

42. O método de qualquer uma das reivindicações 30-40, em que a mistura inclui celulose microcristalina, amido de sódio," ou ambos.

43. Um método para produzir um composto farmacêutico, que inclui os passos de combinar: (a) uma pluralidade de partículas que inclui (i) um interior que inclui um segundo agente terapêutico, e (ii) um exterior que inclui um material para controlar a liberação do segundo agente terapêutico; e (b) uma mistura que inclui um primeiro agente terapêutico.

44. O método da reivindicação 43, em que o interior inclui um núcleo interno e uma camada intermediária aplicada sobre o núcleo interno, e em que o núcleo interno inclui um material farmaceuticamente inativo, e em que a camada intermediária inclui um segundo agente terapêutico.

45. O método da reivindicação 44, em que ao menos 85% dos núcleos internos têm seu tamanho entre 100 e 1000 μm.

46. O método da reivindicação 45, em que ao menos 85% dos núcleos'internos têm seu tamanho entre 100 e 850 μm.

47. Ó método da reivindicação. 46 em que ao menos 85% dos núcleos internos têm seu tamanho entre 100 e 710 μm.

48. O método da reivindicação 47, em que ao menos 85% dos núcleos internos têm seu tamanho entre 100 e 500 e μm.

49. O método da reivindicação 48, em que ao menos 85% dos núcleos internos têm seu tamanho entre 100 e 425 μm.

50. O método da reivindicação. 49, em que ao menos 85% dos núcleos internos têm seu tamanho entre 100 e 355 μm.

51. O método da reivindicação 50, em que ao menos 85% dos núcleos internos têm seu tamanho entre 200 e 355 μm.

52.O método de qualquer uma das reivindicações 43-51, em que os núcleos internos incluem esferas de celulose microcristalina ou esferas de açúcar. .

53.O método de qualquer uma das reivindicações 43-52 em que o interior inclui ainda um aglutinante.

54.O método de qualquer uma das reivindicações 43-53 em que o material para controlar a liberação do segundo agente terapêutico inclui um material polímero.

55.O método de qualquer uma das' reivindicações 43-54 em que o exterior inclui ainda um ou mais agentes plastificantes.

56. O método da reivindicação 55, em que um ou mais dos agentes plastificantes inclui um plastificante hidrofílico.

57.O método de qualquer uma das reivindicações 43-56, em que o composto está na forma de uma dosagem oral.

58.O método da reivindicação 57, em que o composto está na forma de um comprimido.

59.O método da reivindicação 57, em que o composto na forma de uma cápsula.

60.O método de qualquer uma das reivindicações 43-59, em que a mistura inclui ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

61.O método da r|vindicação 60, em que a mistura inclui celulose microcristalina, amido de sódio, ou ambos

62.O método'de qualquer uma das reivindicações 43-61, em que o primeiro agente terapêutico inclui um piperidinoalcanol e o segundo agente terapêutico inclui um descongestionante.

63.O método da reivindicação 62, em que o piperidinoalcanol é fexofenadina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

64.O método da reivindicação 62, em que o descongestionante é pseudoefedrina. ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

65. Um método de tratar a congestão em um paciente necessitado dó mesmo pela administração ao paciente de um composto farmacêutico que inclui: (a) uma mistura que inclui um piperidinoalcanol; e (b) uma pluralidade dè partículas que incluem, (i) um interior que inclui um descongestionante, e (ii) um exterior que inclui um material para controlar a liberação do descongestionante.

66. 0 método da reivindicação 65, em que o interior inclui um núcleo interno e uma camada intermediária aplicada sobre o núcleo interno, em que o núcleo interno inclui um material farmaíeuticamente inativo; e, em que a camada intermediária inclui o descongestionante.

67. 0 método da reivindicação 66, em que ao menos 85% dos núcleos internos têm.seu tamanho entre 100 e 1000 pm.

68. 0 método da reivindicação 67, em que ao menos 85% dos núcleos internos têm seu tamanho entre 100 e 850 pm.

69. 0 método da reivindicação 68, em que ao menos 85% dos núcleos internos têm seu tamanho entre 100 e 710 pni.

70. 0 método da reivindicação 69, em que ao menos 85% dos núcleos internos têjn seu tamanho entre 100 e 500 pm.

71. 0 método da reivindicação 70, em que ao menos 85% dos núcleos internos têm seu tamanho entre 100 e 425 pm.

72. 0 método da reivindicação 71, em que ao menos 85% dos núcleos internos têm seu tamanho entre 100 e 355 pm.

73. 0 método da reivindicação 72, em que ao menos 85% dos núcleos internos têm seu tamanho entre 200 e 355 pm.

74. 0 método da reivindicação 66, em que os núcleos internos incluem esferas de celulose microcristalina.

75. O método de qualquer das reivindicações 65-74, em que interior inclui ainda um aglutinante.

76. O método de qualquer das reivindicações 65-75, em que o piperidinoalcanol é fexofenadina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

77. O método de qualquer das reivindicações 65-76, em que o descongestionante é pseudoefedrina ou um sal farmaceuticamente gceitável na mesma.

78. O método de qualquer das reivindicações 65-77, em que o material para controlar a liberação do descongestionante inclui um material polímero.

79. O método, de qualquer das reivindicações 65-78, em que o exterior inclui ainda um ou mais agentes plastificantes.

80. O método da reivindicação 79, em que um ou mais agentes plastificantes incluem um plastificante hidrofílico.

81. O método de qualquer das reivindicações è 65-80, em que o composto esteja na forma de dosagem oral.

82. O método da reivindicação 81, em que o composto esteja na forma de um comprimido.

83. O método da reivindicação 81, em que o composto esteja na forma de uma cápsula.

84. O método da reivindicação 81, em que o descongestionante é liberado no modelo de liberação estendida.

85. O método da reivindicação 84, em que menos do que cerca de 60.% ,do descongestionante é liberado no período de tempo de 8 horas depois da exposição da dosagem na forma oral a uma solução aquosa.

86. O método da, reivindicação 81, em que o composto farmacêutico é administrado uma vez bu duas vezes ao dia.

87. O método de qualquer das reivindicações 65-86, em que a mistura inclui ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

88. 0 método da reivindicação 87, em que a mistura inclui celulose microcristalina, amido de sódio, ou ambos.

89. 0 método da reivindicação 81, em que o piperidinoalcanol é liberado no modelo de liberação imediata.

90. 0 método da reivindicação 89, em que ao menos 50% a do piperidinoalcanol é liberado dentro de 15 minutos depois exposição da dosagem na forma oral a uma solução aquosa.

91. 0 método da reivindicação 90, em que ao menos 75% do piperidinoalcanol é liberado dentro de 15 minutos depois exposição da dosagem na forma oral a uma solução aquosa.

92. 0 uso de um piperidinoalcanol e um descongestionante na fabricação de um medicamento para tratamento da congestão, em que o medicamento inclui: (a) uma mistura que inclui um piperidinoalcanol; e (b) uma pluralidade de partículas que incluem, (i) um interior que inclui unvdescongestionante, e (ii) um exterior que inclui um material para controlar a liberação do descongestionante.

93. Um composto farmacêutico que inclui: (a) uma associação seca que inclui um piperídinoalcanolmal; e (b) uma pluralidade de partículas que incluem, (i) um interior que inclui um descongestionante, e (ii) um exterior que inclui um materiál para controlar a liberação do descongestionante.

94. 0 composto da reivindicação 93, em que o interior inclui um núcleo interno e uma camada intermediária aplicada sobre o núcleo interno, e em que o núcleo interno inclui um material· inativo farmaceuticamente aceitável, e em que a camada intermediária inclui o descongestionante.

95. Um método para produzir um composto farmacêutico, que inclui os passos de: ·' (a) formação de uma pluralidade de partículas, que inclui os passos de: (i) proporcionar uma núcleo interno, (ii) aplicar uma camada intermediária contendo um descongestionante sobre o núcleo interno, e iii) aplicar uma camada de liberação estendida sobre a camada intermediária, em que a camada de liberação estendida inclui um material para controlar a liberação do descongestionante; e (b) mistura das partículas com uma associação seca que inclui um piperidinoalcanol para formar uma mistura.

96. Um método para produzir um composto farmacêutico, que inclui os passos de combinar: (a) uma pluralidade de partículas que incluem: (i) um interior que inclui um descongestionante, e (ii) um exterior que inclui material para controlar a liberação do descongestionante; er (b) uma associação seca que inclui um piperidinoalcanol.

97. O método da reivindicação 96, o que o interior inclui um núcleo interno e uma camada intermediária aplicada sobre o núcleo interno, e em que o núcleo interno inclui um material farmaceuticamente inativo, e em que a camada intermediária inclui o.descongestionante. ·