BRPI0712560A2

BRPI0712560A2 - derivado de antibiàtico de glicopeptÍdeo

Info

Publication number: BRPI0712560A2
Application number: BRPI0712560-7A
Authority: BR
Inventors: Yasuhiro Nishitani; Osamu Yoshida; Tsutomu Iwaki; Issed Kato
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 2006-05-26
Filing date: 2007-05-25
Publication date: 2012-11-20
Also published as: AU2007268774A1; EP2030982A4; US8933012B2; MX2008015112A; TW200808818A; JPWO2007138999A1; JP5368087B2; CA2652506A1; US20090286717A1; KR20090018841A; WO2007138999A1; EP2030982A1; CN101501064A; RU2008151710A

Abstract

DERIVADOS DE ANTIBIàTICO DE GLICOPEPTÍDEO. A presente invenção refere-se a um novo derivado de antibiótico de glicopeptídeo. Estes derivados são representados pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solavto deste, em que são Ra é -X1-AR1-X2-Y-X3-AR2 em que X1,X2 e X3 são ligação simples; grupo contendo heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em -N=, =N, -NR1 (R1 é hidrogênio ou alquila inferior), -O-,-S-,-SO e -SO2-, uma ligação destes; ou alquileno ou alquenileno opcionalmente substituído e opcionalmente interrompido por um ou mais do referido grupo contendo heteroátomo; Y é -NR2CO-, -CONR2- (R2 é hidrogênio ou alquila inferior), ou um grupo da fórmula (II) em que R3 é alquileno; Ar1 e Ar2 são um carbociclo ou um heterociclo, que é opcionalmente substituído e pode ter uma ligação insaturada; Rb é -NHNRxRy ou -NRzORw em que Rx é hidrogênio ou alquila inferior; Ry é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, C (=NH)NH2, CSNH2, COCONH2, CN, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, e carbamoíla opcionalmente substituída; Rz é hidrogênio ou alquila inferior; Rw é hidrogênio, alquila inferior ocpionalmente substituída, alquenila inferior ocpionalmente substituída, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, carbonila heterocíclica opcionalmente substtituída; Rc é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, em que a referida alquila pode ser interrompida por um grupo contendo heteroátomo selecionado a partir de N-, =N-, -NR1- (R1 é hidrogênio ou alquila inferior), -O-,-S-,-SO- e -SO2-; e R é alquila opcionalmente substituída.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADO DE ANTIBIÓTICO DE GLICOPEPTÍDEO".

Campo Técnico

A presente invenção refere-se a um derivado antibiótico de gli- copeptídeo e uma formulação farmacêutica que compreendem tal derivado. Antecedentes da Invenção

Antibióticos de glicopeptídeo, que têm uma estrutura de peptídeo policíclico complexa, são produzidos em vários microorganismos e eficazes para a maioria das bactérias gram-positivas como um antimicrobiano. Em anos recentes, há aparecimentos de cepas resistentes a fármaco tais como resistentes à penicilina, resistentes à cefalosporina, e sérios problemas de infecções com Sthaphylococcus aureus resistente à meticilina e resistente à múltiplos fármacos (MRSA) foram aumentados na prática clínica. Antibióticos de glicopeptídeo, tal como vancomicina, são tipicamente eficazes a estas cepas resistentes, e vancomicina foi um fármaco como uma última ferramen- ta para infecções com MRSA e outras cepas resistentes.

Em certas cepas, entretanto, há preocupação crescente de apa- recimento de resistência à vancomicina, tais como enterococos resistentes à vancomicina (VRE). VRE tem um grau de resistência e mecanismo diferen- tes, dependendo do tipo de gene de um gene relacionado à resistência tais como Van A, B, C, D, E, G. Por exemplo, teicoplanina, que é um antibiótico de glicopeptídeo, assim como com vancomicina, é eficaz a VRE tipo Van B. Por outro lado, antibiótico de glicopeptídeo eficaz não foi liberado para VRE tipo Van A, ao mesmo tempo que medidas clínicas para combater tal cepa resistente são especialmente necessárias. Além disso, Staphilococcus au- reus que adquiriu a resistência de VRE (VRSA) foi descoberto recentemente. Portanto, existe necessidade quanto ao desenvolvimento de derivado de glicopeptídeo tendo seletividade e/ou atividade melhorada. Muitas vancomi- cinas e outros derivados de glicopeptídeo foram conhecidos na técnica. Ve- ja, por exemplo, referências como segue.

(1) Publicação de Patente Japonesa 61-251699

(2) Publicação de Patente Japonesa 7-258289 (3) W096/30401

(4) WOOO/39156

(5) Publicação de Patente Japonesa 2000-302687

(6) W02004/44222

(7) W02001/81372

(8) W02006/057303 Descrição da Invenção

Problemas a Serem Solucionados Pela Invenção

A invenção se refere a um novo derivado de antibiótico de glico- peptídeo que tem uma propriedade aumentada e melhorada comparada com aquela de antibióticos de glicopeptídeo convencionais. Certos derivados de glicopeptídeo da invenção, particularmente derivados de vancomicina, mos- tram uma atividade antimicrobiana aumentada comparada com a vancomici- na propriamente dita. Meios De Resolver Os Problemas

A invenção fornece: (1) um composto da fórmula: [Fórmula Química 1]

<formula>formula see original document page 3</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que

Ra é apresentado pela fórmula:

-X1-Ar1-X2 -Y-X3-Ar2 em que X1, X2 e X3 são independentemente a) ligação simples;

b) um grupo contendo heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em -N=, =N-, -NR1- (em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior), -O-, -S-, -SO- e -SO2-, ou uma ligação destes; ou

c) alquileno opcionalmente substituído ou alquenileno opcional- mente interrompido por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos con- tendo heteroátomo de (b);

Y é -NR2CO-, -CONR2- em que R2 é hidrogênio ou alquila inferi- or, ou um grupo da fórmula:

[Fórmula Química 2]

<formula>formula see original document page 4</formula> LEGENDA DA FIGURA: - or=ou

em que R3 é alquileno; e

Ar1 e Ar2 são independentemente um carbociclo ou heterociclo, cada qual é opcionalmente substituído e pode ter uma ligação insaturada. Rb é

-NHNRXRY

em que

RX é hidrogênio ou alquila inferior;

Ry é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferiou opcionalmente substituída, C(=NH)NH2, CSNH2, COCONH2, CN, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, alquilcarbonila inferior e carbamoíla opcionalmente substituída; ou

-NRzORw em que

Rz é hidrogênio ou alquila inferior;

Rw é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, al-

• 10

quenila inferior opcionalmente substituída, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, carbonila heterocíclica opcionalmente substituída ou carbamoíla opcionalmente substituída;

Rc é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, em que a referida alquila pode ser interrompida por um grupo contendo heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N=, =N-, -NR1- (em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior), -O-, -S-, -SO- e -SO2-; e

R é alquila opcionalmente substituída; com a condição que o composto não seja os seguintes compostos: [Fórmula Química 3] <formula>formula see original document page 5</formula> HO

OH

[Fórmula Química 4] <formula>formula see original document page 6</formula>

[Fórmula Química 5] <formula>formula see original document page 6</formula> [Fórmula Química 6] <formula>formula see original document page 7</formula> [Fórmula Química 7] <formula>formula see original document page 7</formula>

[Fórmula Química 8] <formula>formula see original document page 8</formula>

[Fórmula Química 9] <formula>formula see original document page 8</formula> [Fórmula Química 10] <formula>formula see original document page 9</formula> [Fórmula Química 11]; <formula>formula see original document page 9</formula> (2) O composto de acordo com (1) ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou solvato deste, em que Ry é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, C(=NH)NH2, CSNH2, COCONH2, CN, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, e carbamoíla opcionalmente substituída;

(3) O composto de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que

Rb é

-NHNRXRy

em que Rx é hidrogênio; Ry é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente subs- tituída ou carbamoíla opcionalmente substituída); ou

-NRzORw

em que Rz é hidrogênio; Rw é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída;

(4) O composto de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que

Rb é

-NHNRXRy

em que

RX é hidrogênio;

Ry é hidrogênio, ou alquila inferior substituída com OH ou alcóxi inferior, ou carbamoíla substituída com alquila inferior; ou

-NRzORw

em que

Rz é hidrogênio;

Rw é hidrogênio, ou alquila inferior substituída com OH ou alcóxi inferior;

(5) O composto de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que Y é -NR2CO- ou -CONR2- em que R2 é hidrogênio ou alquila inferior;

(6) O composto de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que Ar1 é fenila opcionalmente substituída ou grupo heterocíclico contendo átomo de nitrogênio de cinco a sete membros opcionalmente substituído;

(7) O composto de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que Ar1 é fenila ou grupo heterocíclico con- tendo átomo de nitrogênio de cinco a sete membros opcionalmente substitu- ído com oxo; (8) O composto de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que Ar1 é um grupo representado por qual- quer uma das fórmulas: [Fórmula Química 12] <formula>formula see original document page 11</formula> (9) O composto de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que Ar2 é fenila opcionalmente substituída;

(10) O composto de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamen- te aceitável ou solvato deste, em que Ar2 é fenila substituída com o mesmo ou diferente um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e alcóxi inferior halogenado; (11)0 composto de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamen- te aceitável ou solvato deste, em que Ar2 é um grupo representado por qual- quer uma das fórmulas: [Fórmula Química 13]

<formula>formula see original document page 11</formula> (12) O composto de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamen- te aceitável ou solvato deste, em que

X1 e X3 são independentemente a) ligação simples,

b) grupo contendo heteroátomo selecionado a partir do grupo

que consiste em -N=, =N-, -NR1- (em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior), -O-, -S-, -SO- e

-SO2-, ou uma ligação destes; ou

c) alquileno inferior ou alquenileno inferior opcionalmente inter- rompido por um ou mais do mesmo ou diferente grupo contendo heteroáto- mo de (b); e

X2 é uma ligação simples;

(13) O composto de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamen- te aceitável ou solvato deste, em que X1 e X3 são independentemente Iiga-

ção simples, alquileno inferior ou alquenileno inferior; e X2 é uma ligação simples;

(14) O composto de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamen- te aceitável ou solvato deste, em que Rc é hidrogênio e/ou R é - CH(NHRd)CH2CH(CH3)2 em que R0 é hidrogênio ou alquila inferior;

(15) O composto de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamen-

te aceitável ou solvato deste, em que Rb é

-NHNRXRy

em que Rx é hidrogênio; Ry é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente subs- tituída ou carbamoíla opcionalmente substituída; ou

-NRzORw

Y é -NR2CO- ou -CONR2- em que R2 é hidrogênio ou alquila in-

ferior;

Ar1 é fenila opcionalmente substituída ou grupo heterocíclico contendo átomo de nitrogênio de cinco a sete membros opcionalmente subs- tituído;

Ar2 é opcionalmente substituída fenila; X1 e X3 são independentemente a) ligação simples,

b) grupo contendo heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em -N=, =N-, -NR1- (em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior), -O-, -S-, -SO- e -SO2-, ou uma ligação deste; ou

X2 é uma ligação simples; Rc é hidrogênio;

R é -CH(NHRd)CH2CH(CH3)2 em que R0 é hidrogênio ou alquila inferior; (16) O composto de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamen- te aceitável ou solvato deste, em que Rb é

-NHNRxRy

em que Rx é hidrogênio; Ry é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente subs- tituída, ou carbamoíla opcionalmente substituída); ou

-NRzORw

Y é -NR2CO- ou -CONR2- em que R2 é hidrogênio ou alquila in- ferior;

Ar1 é fenila ou grupo heterocíclico contendo átomo de nitrogênio de cinco a sete membros opcionalmente substituído com oxo;

Ar2 é fenila substituída com o mesmo ou diferente um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e alcóxi inferior halogenado;

X1 e X3 são independentemente ligação simples, alquileno inferi- or ou alquenileno inferior; X2 é uma ligação simples; Rc é hidrogênio; R é -CH(NHRd)CH2CH(CH3)2 em que R0 é hidrogênio ou alquila inferior;

(17) O composto de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamen- te aceitável ou solvato deste, em que

RBé -NHNRXRY

em que Rx é hidrogênio; RY é hidrogênio, alquila inferior substituída com OH ou alcóxi inferior, ou carbamoíla substituída com alquila inferior; ou

-NRzORw

em que Rz é hidrogênio; Rw é hidrogênio, ou alquila inferior substituída com OH ou alcóxi inferior;

Y é -NHCO- ou -CONH-;

Ar1 é um grupo representado por qualquer uma das fórmulas: [Fórmula Química 14]

<formula>formula see original document page 14</formula>

Ar2 é um grupo representado por qualquer uma das fórmulas: [Fórmula Química 15] <formula>formula see original document page 15</formula> X1 e X3 são independentemente ligação simples, alquileno inferi- or ou alquenileno inferior;

X2 é uma ligação simples;

Rc é hidrogênio; e

Ré -CH(NHRd)CH2CH(CH3)2 em que R0 é hidrogênio ou alquila inferior;

(18) O composto de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamen- te aceitável ou solvato deste, em que

Rb é

-NHNRXRy

em que Rx é hidrogênio; Ry é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente subs- tituída, -COCONH2, ou alquilcarbonila inferior; ou

-NRzORw

em que Rz é hidrogênio; Rw é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente

substituída;

Y é -NR2CO- ou -CONR2- em que R2 é hidrogênio ou alquila in- ferior;

Ar2 é fenila substituída com o mesmo ou diferente um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, al- cóxi inferior halogenado, e alquila inferior;

X1 e X3 são independentemente ligação simples, alquileno inferi- or ou alquenileno inferior; X2 é uma ligação simples; Rc é hidrogênio; R é -CH(NHRd)CH2CH(CH3)2 em que R0 é hidrogênio ou alquila inferior; e

(19) O composto de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamen- te aceitável ou solvato deste, em que R8 é

-NHNRXRy

em que Rx é hidrogênio; Ry é -CH2CH2OH, -COCONH2, -COCH3, ou -NHOH;

Y é -NR2CO- ou -CONR2- em que R2 é hidrogênio ou alquila in- ferior;

X1 é alquileno inferior;

X3 é uma ligação simples, alquileno inferior ou alquenileno inferi- or;

X2 é uma ligação simples;

Rc é hidrogênio; e

R é -CH(NHRd)CH2CH(CH3)2 em que R0 é hidrogênio ou alquila inferior.

A presente invenção da mesma forma se refere a uma composi- ção farmacêutica que compreende o composto da invenção como descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, preferivel- mente um fármaco antimicrobiano. Efeito da Invenção

O derivado de antibiótico de glicopeptídeo da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato deste mostra uma atividade antimi- crobiana contra vários microorganismos tal como estafilococo incluindo MR- SA, estreptococo, pneumococo e enterococo. O composto é da mesma for- ma eficaz contra cepas resistentes à vancomicina deste, enterococo particu- larmente resistente à vancomicina (VRE) e staphylococcus aureus resistente à vancomicina (VRSA). Desta maneira, o composto é útila no tratamento ou prevenção de várias doenças infecciosas bacterianas tais como meningite, sepse, pneumonia, artrite, peritonite, bronquite, empiema e similares. O composto mais preferido da invenção é altamente solúvel em água e mostra bons farmacocinéticos e/ou é seguro com respeito à toxicidade. Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas

A fim de descrever o composto da invenção, os termos quando aqui utilizados têm o seguinte significado unicamente ou em combinação com outros termos quando aqui utilizados.

O termo "alquila inferior" se refere a um mono radical de hidro- carboneto ramificado ou linear saturado que tem 1 a 6 carbonos, e inclui me· tila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n- pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, N-hexila, isoexila.

O termo "grupo de ligação" na definição para X1, X2 e X3 refere- se a um grupo de ligação que compreende um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste e -N=, =N-, -NR1- (em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior), -O-, -S-, -SO- e -SO2- selecionados a partir do grupo, e inclui por exemplo - S-S -, -NR1CO-, -NR1O-, -NR1S-, -OSO2-, -OCO-, -SO2NR1-, etc.

O termo "alquileno" se refere um di-radical de hidrocarboneto ramificado ou linear saturado que tem 1 a 6 carbonos, e inclui por exemplo, metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, etiletileno, pentameti- leno ou hexametileno, etc. Um alquileno linear ou ramificado saturado tendo um a quatro átomos de carbono, tal como metileno, etileno, trimetileno ou tetrametileno é preferido. Preferido é metileno.

O termo "alquenileno" refere-se a um di-radical de hidrocarbone- to ramificado ou linear insaturado de 2 a 6 carbonos, tendo uma ou mais Ii- gação duplas no "alquileno" acima, e inclui por exemplo, vinileno, propenile- no ou butenileno. Um alquenileno de cadeia linear de 2 ou 3 carbonos, tal como vinileno ou propenileno, é preferido. O termo "alquileno opcionalmente substituído ou alquenileno" refere-se a alquileno ou alquenileno que têm 1 a 5 substituintes, preferivel- mente 1 a 3 substituintes, em que o referido substituinte é selecionado a par- tir do grupo que consiste em: alquila opcionalmente substituída (por exem- plo, metila, etila, isopropila, benzila, carbamoilalquila (por exemplo, carba- moilmetila), mono ou di-alquilcarbamoilalquila (por exemplo, dimetilcarbamoi- letila), hidroxialquila, heterocicloalquila (por exemplo, morfolinoetila, tetrai- dropiraniletila), alcoxicarbonilalquila (por exemplo, etoxicarbonilmetila, etoxi- carboniletila), mono- or di-alquilaminoalquila (por exemplo, dimetilaminoetila) etc), alcoxialquila (por exemplo, metoxietila, etoximetila, etoxietila, i- propoxietila etc), acila (por exemplo, formila, alquilcarbonila opcionalmente substituída (por exemplo, acetila, propionila, butirila, isobutirila, valerila, iso- valerila, pivaloíla, hexanoíla, octanoíla, metoxietilcarbonila, 2,2,2- trifluoroetilcarbonila, etoxicarbonilmetilcarbonila, alcoxialquilcarbonila (por exemplo, metoxietilcarbonila), alquilcarbamoilalquilcarbonila (por exemplo, metilcarbamoiletilcarbonila), alcoxicarbonilacetila etc), arilcarbonila opcio- nalmente substituída (por exemplo, benzoíla, toluoíla etc)), aralquila opcio- nalmente substituída (por exemplo, benzila, 4-F-benzila etc), hidróxi, alquil- sulfonila opcionalmente substituída (por exemplo, metanossulfonila, etanos- sulfonila, isopropilsulfonila, 2,2,2-trifluoroetanossulfonila, benzilsulfonila, me- toxietilsulfonila etc), arilsulfonila opcionalmente substituída com alquila ou halo (por exemplo, benzenossulfonila, toluenossulfonila, 4- fluorobenzenossulfonila), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila etc), arila opcionalmente substituída com alquila (por exemplo, 4-metilfenila etc), alqui- laminossulfonila (por exemplo, metilaminossulfonila, dimetilaminossulfonila etc), alquilaminocarbonila (por exemplo, dimetilaminocarbonila etc), alcoxi- carbonila (por exemplo, etoxicarbonila etc), cicloalquilcarbonila (por exemplo, ciclopropilcarbonila, cicloexilcarbonila etc), sulfamoíla opcionalmente substi- tuída (por exemplo, sulfamoíla, metilsulfamoíla, dimetilsulfamoíla etc), alquil- carbonilamino (por exemplo, metilcarbonilamino), heterociclo (por exemplo, morfolino, tetraidropiranila), amino opcionalmente substituído (por exemplo, mono- ou di-alquilamino (tal como dimetilaminio), formilamino). Desse modo, "alquileno opcionalmente substituído ou alquenile- no opcionalmente interrompido por um ou mais mesmo ou diferente "grupo heteroatômico refere-se a alquileno ou alquenileno opcionalmente substituí- do e opcionalmente interrompido por um ou mais mesmo ou diferente de um grupo contendo heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em - N=, =N-, -NR1- (em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior), -O-, -S-, -SO- e - SO2-. Neste respeito, "interrompido" significa a presença de um grupo hete- roatômico entre átomos de carbono que compõem tal alquileno ou alquenile- no ou entre o referido átomo de carbono e Ar1, Y ou Ar2. Por exemplo, -O- CH2 -, -CH2-O-, -CH2-O-CH2-, CH2-NH-CH2-, -O-CH2-O-, -CH2-O-CH2-NH- CH2-, CH2-N=CH-, -CH2-O-CH=N-CH2-, e -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, - CH=CH-O-CH2-, CH2-NH-CH=CH-, -O-CH=CH-O-, ou -(CH2-O)-Ar1-(O-CH2- 0)-Y-(0-CH2)-Ar2, etc. é exemplificado. Da mesma forma, no caso em que alquileno é substituído com oxo, -CO- é preferivelmente exemplificado. X1 é preferivelmente C1-Cs alquileno.

X2 é preferivelmente uma ligação simples, CrC3 alquileno, O ou NH, mais preferivelmente, ligação simples ou NH.

Y é preferivelmente, -NHCO-, -CONH-, -NMeCO-, -CONMe- ou um radical como segue: [Fórmula Química 16] <formula>formula see original document page 19</formula>

Da mesma forma, Y pode ser um grupo de anel de piperazina, e mais preferivelmente, -NHCO- ou -CONH-.

X3 é preferivelmente uma ligação simples, C1-C3 alquileno, C2-C3 alquenileno, O ou NH, mais preferivelmente uma ligação simples, CH2, ou CH=CH.

Da mesma forma, -Y-X3- e -X2-Y- podem formar uma estrutura

da fórmula: [Fórmula Química 17] <formula>formula see original document page 20</formula>

Ar1 e Ar2 são cada qual um carbociclo ou um heterociclo que pode ser substituído ou insaturado.

O termo "carbociclo opcionalmente insaturado" na definição para Ar1 e Ar2 refere-se a uma cicloalquila de 3-10 carbonos ou uma cicloalqueni- Ia ou arila de 3-10 carbonos.

Por exemplo, o termo "cicloalquila" inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, etc. Cicloalquila de 3-6 átomos de carbono, tais como ciclopentila, cicloexila, é preferida.

Por exemplo, o termo "cicloalquenila" inclui ciclopropenila (por exemplo, 1-ciclopropenila), ciclobutenila (por exemplo, 1-ciclobutenila), ciclo- pentenila (por exemplo, 1-ciclopenteno-1-ila, 2-ciclopenteno-1-ila, 3- ciclopenteno-1-ila), cicloexenila (por exemplo, 1-cicloexeno-1-ila, 2- cicloexeno-1-ila, 3-cicloexeno-1-ila), cicloeptenila (por exemplo, 1- cicloeptenila), ciclooctenila (por exemplo, 1-ciclooctenila). Particularmente, 1- cicloexeno-1 -ila, 2-cicloexeno-1 -ila, 3-cicloexeno-1 -ila são preferidos.

O termo "arila" refere-se a um grupo monocíclico de hidrocarbo- neto aromático (fenila) e um grupo de hidrocarboneto aromático policíclico (por exemplo, 1-naftila, 2-naftila, 1-antrila, 2-antrila, 9-antrila, 1-fenantrila, 2- fenantrila, 3-fenantrila, 4-fenantrila, 9-fenantrila etc). Fenila ou naftila (por exemplo, 1 -naftila, 2-naftila) é preferida.

O termo " heterociclo opcionalmente insaturado" na definição para Ar1 e Ar2 significa um heterociclo ou uma heteroarila.

O termo "heterociclo" refere-se a um grupo heterocíclico de cin- co a oito membros não aromático tendo pelo menos um átomo de Ν, O ou S dentro do anel, o anel sendo opcionalmente substituído a uma posição subs- tituível. Exemplos são 1-pirrolinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, 1-pirrolindinila, 2- pirrolindinila, 3-pirrolindinila, 1-imidazolinila, 2-imidazolinila, 4-imidazolinila, 1- imidazolidinila, 2-imidazolidinila, 4-imidazolidinila, 1-pirazolinila, 3-pirazolinila, .4-pirazolinila, 1-pirazolidinila, 3-pirazolidinila, 4-pirazolidinila, piperidino, 2- piperidila, 3-piperidila, 4-piperidila, 1 -piperazinila, 2-piperaziníla, 2-morfolinila, .3-morfolinila, morfolino, tetraidropiranila etc. O "grupo heterocíclico não aro- mático" pode ser saturado ou insaturado contanto que não seja aromático.

O termo "heteroarila" refere-se a um grupo heterocíclico aromáti- co monocíclico e um grupo heterocíclico aromático condensado. O grupo heterocíclico aromático monocíclico é aquele opcionalmente substituído em uma posição substituível e derivado de um anel aromático de 5 - 8 membros que pode conter um a quatro átomos de O, S1 e/ou N dentro do anel. O gru- po heterocíclico aromático condensado é aquele opcionalmente substituído em uma posição substituível e em que um anel aromático de 5 - 8 membros contendo um a quatro átomos de O, S, e/ou N dentro do anel é condensado com um a quatro carbociclos aromáticos de 5 - 8 membros ou outro hetero anel aromático de 5 - 8 membros.

A "heteroarila" inclui, por exemplo, furila (por exemplo, 2-furila, 3- furila), tienila (por exemplo, 2-tienila, 3-tienila), pirrolila (por exemplo, 1- pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila), imidazolila (por exemplo, 1-imidazolila, 2- imidazolila, 4-imidazolila), pirazolila (por exemplo, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4- pirazolila), triazolila (por exemplo, 1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4- triazol-4-ila), tetrazolila (por exemplo, 1-tetrazolila, 2-tetrazolila, 5-tetrazolila), oxazolila (por exemplo, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila), isoxazolila (por exemplo, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila), tiazolila (por exemplo, 2- tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila), tiadiazolila, isotiazolila (por exemplo, 3- isotiazolila, 4-isotiazolila, 5-isotiazolila), piridila (por exemplo, 2-piridila, 3- piridila, 4-piridila), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila, 4-piridazinila), pi- rimidinila (por exemplo, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila), furazanila (por exemplo, 3-furazanila), pirazinila (por exemplo, 2-pirazinila), oxadiazolila (por exemplo, 1,3,4-oxadiazol-2-ila), benzofurila (por exemplo, 2- benzo[b]furila, 3-benzo[b]furila, 4-benzo[b]furila, 5-benzo[b]furila, 6- benzo[b]furila, 7-benzo[b]furila), benztienila (por exemplo, 2-benzo[b]tienila, .3-benzo[b]tienila, 4-benzo[b]tienila, 5-benzo[b]tienila, 6-benzo[b]tienila, 7- benzo[b]tienila), benzimidazolila (por exemplo, 1-benzoimidazolila, 2- benzoimidazolila, 4-benzoimidazolila, 5-benzoimidazolila), dibenzofurila, benzoxazolila, quinoxalila (por exemplo, 2-quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 6- quinoxalinila), cinolinila (por exemplo, 3-cinolinila, 4-cinolinila, 5-cinolinila, 6- cinolinila, 7-cinolinila, 8-cinolinila), quinazolila (por exemplo, 2-quinazolinila,4- quinazolinila, 5-quinazolinila, 6-quinazolinila, 7-quinazolinila, 8- quinazolinila), quinolila (por exemplo, 2-quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 5- quinolila, 6-quinolila, 7-quinolila, 8-quinolila), ftalazinila (por exemplo, 1- ftalazinila, 5-ftalazinila, 6-ftalazinila), isoquinolila (por exemplo, 1-isoquinolila,3- isoquinolila, 4-isoquinolila, 5-isoquinolila, 6-isoquinolila, 7-isoquinolila, 8- isoquinolila), purila, pteridinila (por exemplo, 2-pteridinila, 4-pteridinila, 6- pteridinila, 7-pteridinila), carbazolila, fenantridinila, acridinila (por exemplo, 1- acridinila, 2-acridinila, 3-acridinila, 4-acridinila, 9-acridinila), indolila (por e- xemplo, 1-indolila, 2-indolila, 3-indolila, 4-indolila, 5-indolila, 6-indolila, 7- indolila), isoindolila, fenazinila (por exemplo, 1-fenazinila, 2-fenazinila) ou fenotiazinila (por exemplo, 1-fenotiazinila, 2-fenotiazinila, 3-fenotiazinila, 4- fenotiazinila), etc.

O carbociclo e/ou heterociclo em Ar1 e Ar2 da mesma forma in- cluem aqueles em que um anel aromático é condensado com um anel não aromático.

Como óbvio a partir da definição de Ra, Ar1 é um grupo divalen- te, e portanto, um átomo de carbono ou um heteroátomo, que constituem o carbociclo ou heterociclo como descrito acima como um substituinte mono- valente, deveria também estar envolvido com ligação adicional ao outro gru- po.

O substituinte para "um carbociclo ou heterociclo que é opcio- nalmente substituído e pode ter uma ligação insaturada" na definição para Ar1 e Ar2 inclui alquila inferior, hidroxi alquila inferior, alcóxi inferior opcional- mente substituído (exemplo de substituinte: hidróxi, fenilóxi, heterociclo op- cionalmente substituído (preferivelmente anel de 5 - 6 membros), alcóxi infe- rior, amino opcionalmente substituído (exemplo de substituinte: alquila inferi- or, alquenila inferior, ciano, fenila), alquila inferior de alcóxi inferior opcional- mente substituído (exemplo de substituinte: hidróxi, alcóxi inferior, heteroci- clo opcionalmente substituído (preferivelmente anel de 5 - 6 membros)), ci- cloalquila, arilóxi opcionalmente substituído, aralquilóxi opcionalmente subs- tituído, alquila inferior de arilóxi opcionalmente substituído, ariloxicarbonila opcionalmente substituída, alcoxicarbonila inferior, nitro, hidróxi, carbóxi, al- coxicarbonila inferior, ciano, oxo, carboxi alquenila inferior, amino cíclico de SO2 (preferivelmente anel de 5 - 6 membros), alquilsulfonilamino inferior, amino opcionalmente substituído (exemplo de substituinte: alquila inferior, alcóxi inferior, acila (por exemplo, alquilcarbonila inferior, alquilcarbonila infe- rior de amino, alquilcarbonila inferior de alquilamino inferior), heterociclo (preferivelmente anel de 5 - 6 membros)), aminoalquila inferior opcionalmen- te substituída, carbamoíla opcionalmente substituída (por exemplo: alquila inferior, CN, OH), carbamoilóxi opcionalmente substituído, halo, alquil haleto inferior, alcóxi haleto inferior, alquiltio haleto inferior, alquilcarbonil haleto in- ferior, alquila inferior de heterociclo , alcóxi inferior de heterociclo, alcóxi infe- rior de cicloalquila, aralquilóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcio- nalmente substituída (preferivelmente anel de 5-6 membros), alquila inferior de heteroarila opcionalmente substituída, alquilóxi inferior de heteroarila op- cionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, alquila inferi- or de heterociclo opcionalmente substituído, alquilóxi inferior de heterociclo opcionalmente substituído, heterociclocarbonil alquenila inferior opcional- mente substituída, heterocicloamino opcionalmente substituído, arila opcio- nalmente substituída e heterociclocarbonil alquenila inferior opcionalmente substituída, SCO2R, OC(=S)OR, 0C(=0)SR, C(=S)OR, SC(=0)SR, SC(=S)SR, OC(=S)NH2, SC(=0)NH2, SC(=S)NH2, OC(=S)NHR, SC(=0)NHR, SC(=S)NHR, OSO2NHR, OSO2NHPh, OC(=S)NR2, SC(=0)NR2, SC(=S)NR2, C(=S)NH2, C(=S)NHR, C(=S)NR2 (R é alquila infe- rior), CONHCN, CONHOH, etc.

O amino opcionalmente substituído como descrito acima é por exemplo amino, mono ou di-alquilamino inferior, fenilamino, aminoalquila inferior opcionalmente substituída, carbamoíla opcionalmente substituída (por exemplo: alquila inferior, CN, OH), carbamoilóxi opcionalmente substitu- ído, halo, alquil haleto inferior, alcóxi haleto inferior, alquiltio haleto inferior, alquilcarbonil haleto inferior, alquila inferior de heterociclo , alcóxi inferior de heterociclo, alcóxi inferior de cicloalquila, aralquilóxi opcionalmente substituí- do, heteroarila opcionalmente substituída (preferivelmente anel de 5-6 mem- bros), alquila inferior de heteroarila opcionalmente substituída, alquilóxi infe- rior de heteroarila opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, alquila inferior de heterociclo opcionalmente substituído, alquilóxi inferior de heterociclo opcionalmente substituído, heterociclocarbonil alqueni- la inferior opcionalmente substituída, heterocicloamino opcionalmente substi- tuído, arila opcionalmente substituída e heterociclocarbonil alquenila inferior opcionalmente substituída, SCO2R, OC(=S)OR, 0C(=0)SR, C(=S)OR, SC(=0)SR, SC(=S)SR, OC(=S)NH2, SC(=0)NH2, SC(=S)NH2, OC(=S)NHR, SC(=0)NHR, SC(=S)NHR, OSO2NHR, OSO2NHPh1 OC(=S)NR2, SC(=0)NR2, SC(=S)NR2, C(=S)NH2, C(=S)NHR, C(=S)NR2 (R é alquila infe- rior), CONHCN, CONHOH, etc.

O amino opcionalmente substituído como descrito acima é, por exemplo, amino, mono- ou di-alquilamino inferior, fenilamino, N-alquil-n- fenilamino, alquilamino inferior de mono- ou di-alcóxi inferior, alcoxicarboni- lamino inferior de alquilamino inferior de mono- ou di-hidróxi, alquilcarbamoi- lamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, NHC(=0)SR, NHC(=S)OR, NHC(=S)SR, NHC(=S)R, NH (CH2)2OH, N[(CH2)2OH]2 (R é alquila inferior), heterocicloamino opcionalmente substituído (substituinte: alquila inferior), acetilamino opcionalmente substituído (exemplo de substituinte: heterociclo opcionalmente substituído (substituinte: por exemplo, alquila inferior), amino, alquilamino), etc. O substituinte de arila opcionalmente substituída, aralquila, heteroarila, heterociclo acima inclui, alquila inferior, alcóxi inferior, alquila inferior de alcóxi inferior, heterociclo (preferivelmente anel de 5-6 membros), ciano, etc.

O substituinte para "carbociclo ou heterociclo que pode ter uma ligação insaturada" na definição para Ar1 e Ar2 é, mais especificamente, me- tila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, vinila, alila, propar- gila, OH, metóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi, n-butilóxi, isobutilóxi, t- butilóxi, vinilóxi, alilóxi, propargilóxi, benzilóxi, 2,3,4-picolilóxi, furfurilóxi, tio- fenometilóxi, imidazolilmetilóxi, pirazolilmetilóxi, triazolilmetilóxi, tiazolilmeti- lóxi, oxazolilmetilóxi, isoxazolilmetilóxi, feniletilóxi, 2,3,4-piridiletilóxi, furiletiló- xi, tiofenoetilóxi, imidazoliletilóxi, pirazoliletilóxi, triazoliletilóxi, tiazoliletilóxi, oxazoliletilóxi, isoxazoliletilóxi, ciclopropilmetilóxi, ciclopentilmetilóxi, cicloe- xilmetilóxi, tetraidropiran-4-ilmetilóxi, [1,3]dioxolan-2-ilmetilóxi, OCO2Me, NHCO2Me1 OCONHMe, NHCONHMe1 NHCOMe1 CONH2, CONHMe1 CON- Me2l OCONHPh1 SCO2Me1 OC(=S)OMe, 0C(=0)SMe, C(=S)OMe, SC(=0)SMe, SC(=S)SMe, NHC(=0)SMe, NHC(=S)OMe, NHC(=S)SMe, OC(=S)NH2l SO2NH2l SO2Me1 SC(=0)NH2l SC(=S)NH2l OC(=S)NHMe, SC(=0)NHMe, SC(=S)NHMe, OSO2NHMe1 OSO2NHPh1 OC(=S)NMe2l SC(=0)NMe2l SC(=S)NMe2l NHC(=S)Me, C(=S)NH2l C(=S)NHMe, C(=S)NMe2l NO2l NH2l NHMe1 NMe2l NHEt1 NEt2l NH (CH2)2OH), N[(CH2)2OH]2l piperazinila, 4-alquilpiperidino (por exemplo, 4- metilpiperidino), piperidinila, morfolino, F1 Cl1 Br1 CF3l OCF3l OCH2CF3l CN1 oxo, etc.

Ar1 ou Ar2 pode conter preferivelmente um a três destes substitu- intes.

Uma modalidade preferida de Ar1 é fenileno opcionalmente subs- tituída. Substituinte preferido em fenileno inclui halo, hidróxi, hidroxi alquila inferior, alcóxi inferior opcionalmente substituída, amino opcionalmente subs- tituído (substituinte: por exemplo, alquila inferior, heterociclo, alquila inferior de heterociclo, alquila inferior de alcóxi inferior, alquila inferior de hidróxi, alquilsulfonila inferior), alquila inferior de amino opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituída, alquila inferior de heterociclo opcio- nalmente substituída, fenileno opcionalmente substituído com alquila inferior de heterociclo opcionalmente substituída, carbamoíla opcionalmente substi- tuída (substituinte: por exemplo, alquila inferior), alquenila inferior de carba- moíla opcionalmente substituída. Heterociclo preferido é um heterociclo, op- cionalmente substituído com alquila inferior (por exemplo, morfolino, piperi- dino, piperidino), piridila etc.

Uma modalidade preferida de Ar1 é heterociclo de 5 a 7 mem- bros opcionalmente substituído contendo um a dois átomos de N. Substituin- te preferido no heterociclo inclui alquila inferior, oxo, halo, alquila inferior de amino, alquila inferior de alquilamino mono ou di-inferior, alquila inferior de alcóxi inferior e oxo especialmente é preferido.

Uma modalidade preferida de Ar2 é arila ou heterociclo opcio- nalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, alquila inferior mono, di ou tri-halogenada, alcó- xi inferior mono, di, tri ou tetra halogenado, alquiltio inferior mono, di, tri ou tetra-halogenado, alquilamino mono ou di-inferior, cicloalquilmetilóxi, benzi- lóxi opcionalmente substituído, alcoxicarbonilamino inferior, nitro, heterociclo (por exemplo, morfolino, piperadino, piperidino, pirrolidino opcionalmente substituído independentemente com alquila inferior etc.), acetilamino opcio- nalmente substituído, alcóxi inferior opcionalmente substituído, acila (por exemplo, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído), e alquiloxicar- bonila inferior opcionalmente substituído. Particularmente, fenila substituída (substituinte: halo, alcóxi inferior halogenado) é preferida. O termo "aralquilóxi" refere-se a um grupo em que o átomo de oxigênio é substituído com a "alquila" acima substituída com a "arila" acima e, por exemplo, benzilóxi, difenilmetilóxi, trifenilmetilóxi, fenetilóxi, 1- nafitilmetilóxi, 2-nafitilmetilóxi, etc.

O termo "alcóxi inferior" refere-se a um grupo em que átomo de O é substituído com a "alquila inferior" acima, e, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, etc. Particularmente, metóxi, etóxi são preferidos.

O termo "arilóxi" refere-se a um grupo em que átomo de O é substituído com a "arila" acima.

O termo "amino opcionalmente substituído" é um amino substitu- ído ou não substituído.

O termo "carbamoíla opcionalmente substituída" é uma carba- moíla substituída ou não substituída.

Para substituintes de "amino opcionalmente substituído" e "car- bamóíla opcionalmente substituída" incluem, alquila opcionalmente substitu- ída (por exemplo, metila, etila, isopropila, benzila, carbamoilalquila (por e- xemplo, carbamoilmetila), mono- ou di-alquilcarbamoilalquila (por exemplo, dimetilcarbamoiletila), hidroxialquila, heterocicloalquila (por exemplo, morfo- linoetila, tetraidropiraniletila), alcoxicarbonilalquila (por exemplo, etoxicarbo- nilmetila, etoxicarboniletila), mono- ou di-alquilaminoalquila (por exemplo, dimetilamminioetil), etc), alcoxialquila (por exemplo, metoxietila, etoximetila, etoxietila, i-propoxietila, etc), acila (por exemplo, formila, alquilcarbonila op- cionalmente substituída (por exemplo, acetila, propionila, butirila, isobutirila, valerila, isovalerila, pivaloíla, hexanoíla, octanoíla, metoxietilcarbonila, 2,2,2- trifluoroetilcarbonila, etoxicarbonilmetilcarbonila, alcoxialquilcarbonila (por exemplo, metoxietilcarbonila), alquilcarbamoilalquilcarbonila (por exemplo, metilcarbamoiletilcarbonila), alcoxicarbonilacetila, etc), arilcarbonila opcio- nalmente substituída (por exemplo, benzoíla, toluoíla, etc)), aralquila opcio- nalmente substituída (por exemplo, benzila, 4-F-benzila, etc), hidróxi, alquil- sulfonila opcionalmente substituída (por exemplo, metanossulfonila, etanos- sulfonila, isopropilsulfonila, 2,2,2-trifluoroetanossulfonila, benzilsulfonila, me- toxietilsulfonila, etc), arilsulfonila opcionalmente substituída com alquila ou halo (por exemplo, benzenossulfonila, toluenossulíonila, 4- fluorobenzenossulfonila), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, etc), arila opcionalmente substituída com alquila (por exemplo, 4-metilfenila, etc), alqui- Iaminossulfonila (por exemplo, metilaminossulfonila, dimetilamminiossulfoni- la, etc), alquilaminocarbonila (por exemplo, dimetilaminocarbonila, etc), alco- xicarbonila (por exemplo, etoxicarbonila, etc), cicloalquilcarbonila (por exem- plo, ciclopropilcarbonila, cicloexilcarbonila, etc), sulfamoíla opcionalmente substituída (por exemplo, sulfamoíla, metilsulfamoíla, dimetilsulfamoíla, etc), alquilcarbonilamino (por exemplo, metilcarbonilamino), heterociclo (por e- xemplo, morfolino, tetraidropiranila), amino opcionalmente substituído (por exemplo, mono- ou di-alquilamino (por exemplo, dimetilamminio), formilami- no), etc. Pode ser mono- ou di-substituído com o substituinte acima.

O grupo amino de "amino opcionalmente substituído" e "carba- moíla opcionalmente substituída" pode ser substituído com alquileno tal co- mo trimetileno, tetrametileno, pentametilen, e pode formar um anel opcio- nalmente contendo átomo de O e/ou S junto com o átomo de nitrogênio do grupo amino. Para o grupo amino de "amino opcionalmente substituído" e "carbamoíla opcionalmente substituída", os dois substituintes do grupo ami- no podem ser empregados juntos com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um nitrogênio contendo heterociclo que pode conter átomo de S e/ou O dentro do anel, preferivelmente 5 a 7 membros e preferi- velmente saturado, e o referido anel pode ser substituído com oxo, alquila inferior ou hidróxi etc. O anel pode ser substituído em átomo de S com oxo.

Por exemplo, anéis de 5 ou 6 membros tais como piperidino, pi- peridino, morfolino, pirrolidino, tiazin-2-ila, 2-oxopiperidino, 2-oxopirrolidino,1,1 - dióxido-1,2-tiazin-2-ila, 4-hidroximorfolino são preferidos.

O substituinte de "arila opcionalmente substituída" e "heteroarila opcionalmente substituída" é aquele como definido acima para "grupo amino opcionalmente substituído."

Ar1 especialmente preferido na presente invenção é selecionado a partir dos seguintes grupos: [Fórmula Química 18] <formula>formula see original document page 28</formula> Ar2 é preferivelmente arila opcionalmente substituída, especifi- camente fenila opcionalmente substituída. Ar2 especialmente preferido na presente invenção é selecionado a partir dos seguintes grupos: [Fórmula Química 19] <formula>formula see original document page 29</formula>

Modalidades preferidas do grupo da fórmula: -X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2 para Ra são como segue: -X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2 para RA são como segue: (1)-CH2-(Substituído)Ph-CONR-(Ph Substituída)

(2)-CH2-(Substituídotuído)Ph-NRCO-(Ph Substituída)

(3)-CH2-(Substituídotuído)Ph-CH2-CONR-(Ph Substituída)

(4)-CH2-(Substituídotuído)Ph-CH2-NRCO-(Ph Substituída)

(5)-CH2-(Substituídotuído)Ph-X-CONR-(Ph Substituída)

(6)-CH2-(Substituídotuído)Ph-X-NRCO-(Ph Substituída)

(7)-CH2-(Substituídotuído)Ph-Q-(Ph Substituída)

(8)-CH2-(Substituídotuído)Het-CONR-(Ph Substituída)

(9)-CH2-(Substituído)Het-NRCO-(Ph Substituída)

(10)-CH2-(Substituído)Ph-CONR-CH2-(Ph Substituída)

(11)-CH2-(Substituídotuído)Ph-NRCO-CH2-(Ph Substituída)

(12)-CH2-(Substituídotuído)Ph-CH2-CONR-CH2-(Ph Substituída)

(13)-CH2-(Substituídotuído)Ph-CH2-NRCO-CH2-(Ph Substituída)

(14)-CH2-(Substituídotuído)Ph-X-CONR-CH2-(Ph Substituída)

(15)-CH2-(Substituídotuído)Ph-X-NRCO-CH2-(Ph Substituída)

(16)-CH2-(Substituídotuído)Ph-Q-CH2-(Ph Substituída)

(17)-CH2-(Substituídotuído)Het-CONR-CH2-(Ph Substituída)

(18)-CH2-(Substituído)Het-NRCO-CH2-(Ph Substituída)

(19)-(CH2)m-(Substituído)Ph-CONR-(Ph Substituída)

(20)-(CH2)m-(Substituído)Ph-NRCO-(Ph Substituída)

(21 )-(CH2)m-(Substituído)Ph-CH2-CONR-(Ph Substituída) (22)-(CH2)m-(Substituído)Ph-CH2-NRCO-(Ph Substituída)

(23)-(CH2)m-(Substituído)Ph-X-CONR-(Ph Substituída)

(24)-(CH2)m-(Substituído)Ph-X-NRCO-(Ph Substituída)

(25)-(CH2)m-(Substituído)Ph-Q-(Ph Substituída)

(26)-(CH2)m-(Substituído)Het-CONR-(Ph Substituída)

(27)-(CH2)m-(Substituído)Het-NRCO-(Ph Substituída)

(28)-(CH2)m-(Substituído)Het-NRCO-CH2-(Ph Substituída)

(29)-(CH2)m-(Substituído)Het-NRCO-CH=CH-(Ph Substituída)

em que, Ph = fenila; R = hidrogênio ou alquila inferior; X = O ou NH; Q é Q1 ou Q2 como definido acima; Het é heteroarila ou heterociclo (preferivelmente anel de cinco ou sete membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio e tendo oxo como um substituinte em Het); m é 2 ou 3; "(substituído)" significa "opcionalmente substituído".

Em uma modalidade da invenção, Rb é um grupo da fórmula -NHNRxRy. Para Rx, pode ser hidrogênio, alquila inferior, etc. Para RY, pode ser hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alquilcarbonila infe- rior, C (=NH)NH2, CSNH2, COCONH2, CN, grupo heterocíclico opcionalmen- te substituído, ou carbamoíla opcionalmente substituída etc. Substituinte pre- ferido de alquila inferior pode ser grupo OH, CN, alcóxi inferior, amino, =0, halogênio, heterocíclico etc., e preferivelmente -OH. O grupo heterocíclico em "grupo heterocíclico opcionalmente substituído" pode ser um grupo como relacionado acima para "heterociclo" e "heteroarila", e preferivelmente grupo heterocíclico de cinco ou seis membros tais como morfolinila, imidazoíla, tetraidropiranila. Substituinte para "heterociclo opcionalmente substituído" inclui hidróxi, amino, carbóxi, alquila inferior, alquil amino inferior, alquila infe- rior de amônio quaternário. O grupo alquila inferior no radical de amônio qua- ternário pode ser substituído com uma alquila substituída (substituinte: car- bóxi, hidróxi, amônio quaternário). Substituinte para "carbamoíla opcional- mente substituída" inclui alquila (por exemplo, metila, etila, dimetila, etc.), alcoxicarbonila (metoxicarbonila, etoxicarbonila etc.), alcoxialquila (por e- xemplo, etoximetila, etoxietila etc.), acila (por exemplo, formila, acetila, ben- zoíla, toluoíla etc.), aralquila (por exemplo, benzila etc.), hidróxi, alquilsulfoni- Ia (por exemplo, metanossulfonila, etanossulfonila etc.), SO2NH2, arilsulfonila opcionalmente substituída com alquila (por exemplo, benzenossulfonila, to- luenossulfonila), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila etc.), alquileno (por exemplo, trimetileno, tetrametileno, pentametileno), arila opcionalmente substituída com alquila (por exemplo, fenila, tritila etc.). Ry especialmente preferido é alquila inferior opcionalmente substituída, ou alquilcarbonila infe- rior.

Em outra modalidade da invenção, Rb é um grupo da fórmula - NRzORw. Para Rz, pode ser hidrogênio, alquila inferior etc. Para Rw, pode ser hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, carbonila heterocíclica opcionalmente substituída, ou carbamoíla opcional- mente substituída. Substituinte para "alquila inferior opcionalmente substituí- da" inclui OH, um alcóxi inferior, amino opcionalmente substituído, =0, halo- gênio, SO3H, carbamoíla opcionalmente substituída, grupo heterocíclico, etc. Para tal grupo heterocíclico, pode ser como relacionado acima para "hetero- ciclo" e "heteroarila", e preferivelmente grupo heterocíclico de cinco ou seis membros tais como morfolinila, imidazoíla, tetraidropiranila. Substituinte para "heterociclo opcionalmente substituído" e "carbonila heterocíclica opcional- mente substituída" inclui hidróxi, amino, carbóxi, alquila amino inferior, alqui- la inferior de amônio quaternária. O grupo alquila inferior para o radical de amônio quaternário pode ser substituído também com uma alquila substituí- da (substituinte: carbóxi, hidróxi, radical de amônio quaternário). Substituinte para "alquenila inferior opcionalmente substituído" inclui OH, CN, alcóxi infe- rior, amino, =0, halogênio, NH3, etc. Substituinte para "amino opcionalmente substituído" e "carbamoíla opcionalmente substituída" inclui alquila (por e- xemplo, metila, etila, dimetila etc.), alcoxicarbonila (metoxicarbonila, etoxi- carbonila etc.), alcoxialquila (por exemplo, etoximetila, etoxietila etc.), acila (por exemplo, formila, acetila, benzoíla, toluoíla etc.), aralquila (por exemplo, benzila etc.), hidróxi, CN, alquilsulfonila (por exemplo, metanossulfonila, eta- nossulfonila etc.), SO2NH2, arilsulfonila opcionalmente substituída com alqui- la (por exemplo, benzenossulfonila, toluenossulfonila), cicloalquila (por e- xemplo, ciclopropila etc.), alquileno (por exemplo, trimetileno, tetrametileno, pentametileno), arila opcionalmente substituída com alquila (por exemplo, fenila, tritila etc.)· Para o grupo amino de "amino opcionalmente substituído", os dois substituintes do grupo amino podem ser empregados juntos com com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um nitro- gênio contendo heterociclo que pode conter átomo de S dentro do anel, que pode ser substituído com oxo.

Modalidades preferidas do grupo da fórmula: -NHNRxRy para Rb são como segue: (1)-NHNH2

(2)-NHNH-[(substituído) alquila inferior]

(3)-NHNHC (=NH)NH2

(4)-NHNH-(CH2)m-CN

(5)-NHNH-(CH2)m-OH

(6) -NHNHCONH2

(7) -NHNHCO-[(substituído) alquila inferior]

(8) -NHNHCO-(CH2)m-0-[(substituído) alquila inferior]

(9) -NHNHCOCONH2

(10) -NHNHCO-N[(substituído) alquila inferior]2

(11) -NHNHCO-N[(substituído) alquila inferior]3+

(12) -NHNHCSNH-(CH2)m-Het

(13) -NHNH-Het

(14) -NHN[(substituído) alquila inferior]2

(15) -NHN[(substituído) alquila inferior]C(=NH)NH2

(16) -NHN[(substituído) alquila inferior]-(CH2)m-CN

(17) -NHN[(substituído) alquila inferior]-(CH2)m-OH

(18) -NHN[(substituído) alquila inferior]-CONH2

(19) -NHN[(substituído) alquila inferior]-CO-[(substituído) alquila inferior]

(20) -NHN[(substituído) alquila inferior]-CO-(CH2)m-0-[(substituído) alquila inferior]

(21) -NHN[(substituído) alquila inferior]-COCONH2

(22) -NHN[(substituído) alquila inferior]-CO-N[(substituído) alquila inferior]2 (23) -NHN[(substituído) alquil inferior]-CO-N[(substituído) alquila inferior]3+

(24) -NHN[(substituído) alquila inferior]-CSNH-(CH2)m-Het

(25) -NHN[(substituído) alquila inferior]-Het

em que, Het é heteroarila ou heterociclo; m é um número interiro de 0 a 3; "(substituído)" significa "opcionalmente substituído com o substituinte como descrito acima".

Modalidades preferidas do grupo da fórmula: -NRzORw para Rb são como segue: (1) -NHOH

(2)-NHO-Het

(3) -NHO[(substituído) alquila inferior]

(4) -NHO[(substituído) alquileno inferior]

(5) -NHO-(CH2)m-NH[(substituído) alquila inferior]

(6) -NHO-(CH2)m-N[(substituído) alquila inferior]2

(7)-NHO-(CH2)m-NH2

(8) -NHO-(CH2)m-NHCN

(9) -NHO-(CH2)m-NH[(substituído) alquila inferior]

(10) -NHO-(CH2)m-Het

(11) -NHO-(CH2)m-SO3H

12) -NHO-(CH2)m-NHCO-[(substituído) alquila inferior]

(13)-NHO-(CH2)m-NHSO2NH2

(14) -NH0-(CH2)m-0-[(substituíd0) alquila inferior]

(15) -NHO-(CH2)m-Het

(16) -NHO-(CH2)m-CO-NH[(substituído) alquila inferior]

(17) -NHO-(CH2)m-CO-N[(substituído) alquila inferior]2

(18) -NHO-(CH2)m-CO-NH2

(19) -NHO-(CH2)m-CO-NHCN

(20) -NHO-(CH2)m-CO-NH[(substituído) alquila inferior]

(21) -NHO-(CH2)m-CO-Het

(22) -NHO-(CH2)m-CO-SO3H

(23) -N[(substituído) alquila inferior]OH

(24) -N[(substituído) alquila inferior]0-Het (25) -N[(substituído) alquila inferiorjO-[(substituído) alquila inferior]

(26) -N[(substituído) alquila inferior]0-(alquileno inferior)

(27) -N[(substituído) alquila inferior]0-(CH2)m-NH[(substituído) alquila inferior]

(28) -N[(substituído) alquila inferior]0-(CH2)m-N[(substituído)alquila inferior]2

(29) -N[(substituído) alquila inferior]0-(CH2)m-NH2

(30) -N[(substituído) alquila ínferior]0-(CH2)m-NHCN

(31) -N[(substituído) alquila inferior]0-(CH2)m-NH[(substituído) alquila inferior]

(32) -N[(substituído) alquila inferior]0-(CH2)m-Het

(33) -N[(substituído) alquila inferior]0-(CH2)m-S03H

(34) -N[(substituído) alquila inferior]0-(CH2)m-NHCO-[(substituído) alquila inferior]

(35) -N[(substituído) alquila inferior]0-(CH2)m-NHS02NH2

(36) -N[(substituído) alquila inferior]0-(CH2)m-0-[(substituído) alquila inferior]

(37) -N[(substituído) alquila inferior]0-(CH2)m-Het

15 (38) -N[(substituído) alquila inferior]0-(CH2)m-CO-NH[(substituído) alquila inferior]

(39) -N[(substituído) alquila inferior]0-(CH2)m-CO-N[(substituído) alquila infe- rior]2

(40) -N[(substituído) alquila inferior]0-(CH2)m-CC>-NH2 20 (41) -N[(substituído) alquila inferior]0-(CH2)m-CO-NHCN

(42) -N[(substituído) alquila inferior]0-(CH2)m-CO-NH[(substituído) alquila inferior]

(43) -N[(substituído) alquila inferior]0-(CH2)m-CO-Het

(44) -N[(substituído) alquila inferi0r]0-(CH2)m-C0-S03H

25 em que, Het é heteroarila ou heterociclo; m é um número inteiro de 0 a 3; "(substituído)" significa "opcionalmente substituído com o substituinte como descrito acima".

Rc é selecionado a partir do grupo que consiste no seguinte (3-

1M3-4): 30 (3-1) hidrogênio;

(3-2) aminometila opcionalmente substituída com alquila, cicloalquila ou al- quileno, em que a referida alquila, cicloalquila e alquileno podem ser substi- tuídos com alquiloxicarbonil ou ariloxicarbonil amino opcionalmente substitu- ído, monoalquilamino, dialquilamino, trialquilammonium, arila opcionalmente substituída com cicloalquila, hidróxi, guanidino, -O-(P=O)(OH)2, carbóxi, - N+(Rx)2(CH2)mN+(Rx)3, ou -(C=O)-N--N+ (Rx)3, no qual m é 1 a 3, Rx é Ci-C3 alquila, ou combinação destes, e em que alquila do referido monoalquilamino ou dialquilamino é também opcionalmente substituído com amino; (3-3) alquinila que pode ter um substituinte em que o referido substituinte é amino opcionalmente substituído com alquiloxicarbonila ou ariloxicarbonila, ou aril; (3-4) halo;

com a condição de que qualquer anel de arila presente nos grupos em (3-2) e (3-3) possa conter um heteroátomo, e qualquer ligação simples carbono- carbono possa ser interrompida com um heteroátomo ou um heterogrupo selecionado a partir de -O(P=O)(ORj)O- (RJ é hidrogênio, alquiloxicarbonila ou ariloxicarbonila), amido ou imino.

Rc é preferivelmente hidrogênio ou alquila opcionalmente substi- tuída. Substituinte para tal alquila opcionalmente substituída é preferivelmen- te -NHR5 como descrito acima ou substituintes de alquila opcionalmente substituída para R5.

Rd é selecionado a partir do grupo que consiste no seguinte (4- .1)-(4-6):

(4-1) hidrogênio; (4-2) alquila que pode ter um substituinte, em que o referido substituinte é alquiloxicarbonila, amino, arila opcionalmente alquilada, aril- carbonila, carbamoíla, mono- ou di-alquilcarbamoíla ou mono- ou di- arilalquilcarbamoíla ou combinação destes, e em que alquila ou arila no refe- rido substituinte também pode ser substituída com amino ou hidróxi opcio- nalmente substituído com alquiloxicarbonila ou ariloxicarbonila;

(4-3) alquiloxicarbonila que pode ser substituída com arila opcio- nalmente alquilada;

(4-4) arilamido ou ariltioamido;

(4-5) amino ou amidino opcionalmente alquilado; e (4-6) nitroso;

com a condição de que qualquer anel de arila presente nos grupos em (4-2) a (4-5) possa conter um heteroátomo, e qualquer ligação simples carbono- carbono possa ser interrompida com um heteroátomo.

Rd é preferivelmente hidrogênio ou alquila opcionalmente substi- tuída.

Da mesma forma, o resíduo de Ieucina na porção de terminal N pode ser removido para converter em -NH2, e opcionalmente também acila- do, de acordo com um procedimento descrito nas literaturas tal como Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14, 141 -173 (por exemplo, Tabela 110).

Compostos especialmente preferidos da invenção são exemplifi- cados como segue: [Fórmula Química 20] <formula>formula see original document page 36</formula> [Fórmula Química 21] <formula>formula see original document page 37</formula> [Fórmula Química 22] <formula>formula see original document page 37</formula> [Fórmula Química 23] <formula>formula see original document page 38</formula> [Fórmula Química 24]

<formula>formula see original document page 38</formula> [Fórmula Química 25] <formula>formula see original document page 39</formula> Outros compostos preferidos são Composto 200 ao Composto 232, como descrito nos seguintes Exemplos.

A presente invenção abrange os compostos descritos acima, um sal farmaceuticamente aceitável e solvato deste. Qualquer tautômero teori- camente disponível e isômero geométrico de tal composto estão da mesma forma dentro do escopo da presente invenção.

O termo "farmaceuticamente aceitável" significa inofensivo com respeito à prevenção e o tratamento.

Sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto da presente invenção incluem, como sais básicos, por exemplo, sais de metal de álcali tais como sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino terroso tais como sais de cálcio ou magnésio; sais de amônio; sais de amina alifática tais como trimetilamina, trietilamina, dicicloexilamina, etanolamina, dietanolamina, trie- tanolamina ou sais de procaína, sal de meglumina, sal de dietanolamina ou sal de etilenodiamina; sal de aralquil amina tais como sais de N, N- dibenziletilenodiamina, sal de benetamina; sais de amina heterocíclica aro- mática tais como sais de piridina, sais de picolina, sais de quinolina ou sais de isoquinolina; sais de amônio quaternário tais como sais de tetrametilamô- nio, sais de tetraetilamônio, sais de benziltrimetilamônio, sais de benziltrieti- lamônio, sais de benziltributilamônio, sais de metiltrioctilamônio ou sais de tetrabutilamônio; e sais de aminoácido básicos tais como sais de arginina ou sais de lisina. Sais ácidos incluem, por exemplo, sais de ácido inorgânico tal como hidrocloreto, sais de sulfatos, sais de nitrato, sais de fosfato, sais de carbonatos, hidrogenocarbonatos ou perclorato; sais de ácido orgânicos tais como acetatos, propionatos, lactatos, maleatos, fumaratos, tartratos, mala- tos, citratos ou ascorbatos; sulfonatos tais como metanossulfonatos, isetio- natos, benzenossulfonatos, ou p-toluenossulfonatos; e sais aminoácido áci- dos tais como aspartatos ou glutamatos.

Além destes, vários solvatos de um composto da presente in- venção, por exemplo, monossolvato, dissolvato, monoidrato ou diidrato in- cluem-se igualmente no escopo da presente invenção. (2) Procedimento Geral

Abaixo está descrito um procedimento representativo para a produção de um composto da invenção. A preparação do composto não está destinada a limitar tal procedimento, e claro, pode ser conduzida por outro procedimento.

O composto da invenção pode ser sintetizado utilizando vanco- micina ou seu derivado conhecido como um material de partida, por modifi- cação química da porção de amino (Ra) no aminoaçúcar, ou o terminal C (Rb), a porção de resorcinol (RC), ou a porção de metilamino no terminal N (Rd). Tal modificação química pode ser conduzida de acordo com o proce- dimento, por exemplo, como descrito na Publicação de Patente Japonesa Ns 7-258289, WO 00/39156, Publicação de Patente japonesa Ns 2001-163898. Especificamente, pode ser conduzido da seguinte maneira. 1) modificação da porção de Ra

Tipicamente, vancomicina como um material de partida pode ser reagida, opcionalmente na presença de uma base, com um aldeído diferente que corresponde a porção de Ra da fórmula -X1 -Ar1-X2 -Y-X3 -Ar2 para formar uma base de Schiff intermediária, seguido por redução em N- alquilato para proporcionar um amina secundária desejada.

Especificamente, a formação de base de Schiff é conduzida em um solvente polar tal como dimetilformamida ou metanol ou mistura destes, opcionalmente sob atmosfera inerte tal como gás argônio ou nitrogênio e opcionalmente na presença de uma base, em uma temperatura entre cerca de 25°C e cerca de 100°C. Preferivelmente, a reação é conduzida em tem- peratura ambiente a 100°C, preferivelmente cerca de 60°C a cerca de 80°C, por cerca de 30 minutos a 2 horas. A base utilizada na reação é, por exem- pio, alquilamina (por exemplo, diisopropiletilamina, etc).

A base de Schiff intermediária, preferivelmente sem purificação, pode ser reduzida com um complexo de metal hidrogenado ou pode ser submetida a uma redução catalítica. Para tal complexo de metal hidrogena- do, um boroidreto de metal, tal como boroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio, pode ser utilizado. A redução catalítica pode ser conduzida utili- zando-se hidrogênio na presença de catálise homogênea ou heterogênea tal como catalisador de Crabtree, catalisador de Wilkinson, paládio em carbono, platina em carbono ou ródio em carbono. A reação de redução é conduzida em cerca de 25°C a cerca de 100°C por cerca de 1 a 24 horas. Preferivel- mente, a reação é conduzida no solvente anterior, empregando uma quanti- dade excessiva (por exemplo, 3-5 equiv) de cianoboroidreto de sódio em cerca de 60°C a cerca de 80°C.

.2) Modificação da porção de R6

Tipicamente, a porção de ácido carboxílico no terminal C do es- queleto de vancomicina pode ser amidada utilizando um reagente apropriado de acordo com um procedimento convencional para fornecer um derivado de amido diferente em que Rb= -NHNRxRy ou -NRzORw.

Quando Rb é um grupo da fórmula -NHNRxRy, um composto da fórmula NH2NRxRy (em que Rx e Ry são como definidos acima) pode ser utilizado para reagir em um solvente apropriado (dimetilformamida (DMF) etc.) com o grupo carboxila no terminal C do esqueleto de vancomicina, na presença de hexafIuorofosfato de benztriazol-1-il-oxi-tris-(pirrolidino)fosfônio (PyBOP)1 diisopropil etil amina (DIPEA), etc.

Quando Rb é um grupo da fórmula -NRzORw, um composto da fórmula NHRzORv (em que Rz é como definido acima e Rv é um grupo pro- tetor de hidróxi ou Rw como definido acima) pode ser utilizado para reagir em um solvente apropriado (dimetilformamida (DMF) etc.) com um grupo carboxila no terminal C do esqueleto de vancomicina, na presença de hexa- fluorofosfato de benztriazol-1-il-oxi-tris-(pirrolidino)fosfônio (PiBOP), diiso- propil etil amina (DIPEA), etc.

Os reagentes utilizados nas reações anteriores são comercial- mente disponíveis ou podem ser facilmente preparado de acordo com pro- cedimentos bem conhecidos na técnica que utiliza reagentes quando comer- cialmente disponíveis.

A aminação pode ser conduzida preferivelmente em um solvente tal como dimetilformamida, etc. em temperatura ambiente ou sob aqueci- mento durante vários minutos a várias horas.

.3) modificação da porção de Rc

Tipicamente, vancomicina como um material de partida pode ser submetida à alquilação da porção de resorcinol, de acordo com um procedi- mento convencional.

.4) modificação da porção de Rd

Tipicamente, vancomicina como um material de partida pode ser submetida a N-alquilação da porção de metilamina no terminal N, de acordo com um procedimento convencional. (3) Composição Farmacêutica

A invenção da mesma forma fornece uma formulação farmacêu- tica que compreende um novo derivado de glicopeptídeo da invenção. Desse modo, o composto de glicopeptídeo em uma forma de sal farmaceuticamen- te aceitável pode ser formulado preferivelmente para administração oral ou parenteral para o tratamento terapêutico e profilático de infecção bacteriana.

Para administração oral, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em qualquer forma de formulações usuais, por exem- plo, formulações em uma forma sólida tais como comprimidos, pós, grânu- Ios1 cápsulas; formulações em uma forma aquosa; suspensões oleaginosas; xarope ou elixir. Para administração parenteral, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em uma forma de injeção de suspensão a- quosa ou oleaginosa, ou gotas nasais. Na preparação de tal formulação, ex- cipientes convencional, agentes de ligação, lubrificantes, solventes aquosos, solventes oleaginosos, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, pre- servativos, estabilizadores, e similares podem ser opcionalmente utilizados. Formulações orais ou injeção intravenosa é preferida para uso como um a- gente antimicrobiano.

A formulação da invenção pode ser preparada combinando-se (por exemplo, misturando-se) uma quantidade te rape uticam ente eficaz de um composto da presente invenção com um veículo farmaceuticamente a- ceitável ou diluente. A formulação da invenção pode ser preparada de acor- do com um procedimento conhecido na técnica utilizando-se ingredientes bem conhecidos e facilmente disponíveis.

Para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, um ingrediente ativo é misturado ou diluído com um veículo, ou eles estão contidos em um veículo na forma de cápsula, sa- cheier, papel, ou outro recipiente. No caso que um veículo é servido como um, o veículo é um material sólido, semi-sólido, ou líquido que funciona co- mo um meio. Conseqüentemente, uma formulação de acordo com a presen- te invenção pode ser preparada na forma de comprimido, pílula, pó, formula- ção intra-oral, elixir, suspensão, emulsão, solução, xarope, aerossol (sólido em meio líquido), e ungüento. Uma tal formulação pode conter até 10% de um composto ativo. É preferido formular um composto da invenção antes da administração deste.

Qualquer veículo adequado bem conhecido por aqueles versa- dos na técnica pode ser utilizado para a formulação presente. Tal veículo pode estar em uma forma de sólido, líquido ou mistura deste na formulação. Por exemplo, o composto da invenção é dissolvido em uma solução aquosa de 4% de dextrose/0,5% de citrato de sódio para injeção intravenosa. For- mulação sólida pode ser pó, comprimido, e cápsula. Veículo sólido pode ser um ou mais de material(ais) que da mesma forma serve(m) como um fra- grante, um lubrificante, um agente de dissolução, agente de suspensão, um aglutinante, um disintegrador de comprimido ou uma cápsula. Um comprimi- do para administração oral contém um excipiente adequado tal como carbo- nato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio, etc., junto com um disintegrador tal como amido de milho, ácido algínico, etc. e/ou um aglu- tinante tal como gelatina, acácia, etc. e um lubrificante tal como estearato de magnésio, ácido esteáric, talco, etc.

Para formulação em pó, um veículo pode ser um sólido finamen- te dividido que é misturado com um ingrediente ativo que foi finamente divi- dido. Em um comprimido, um ingrediente ativo foi misturado em uma relação adequada com um veículo que tem requerido propriedade de ligação e soli- dificado em uma forma e tamanho desejados. Formulações em comprimido e pó contêm cerca de 1 a cerca de 99% em peso do ingrediente ativo, que são novos compostos da invenção. Exemplo de um veículo sólido adequado é carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, carboxi- metilcelulose sódica, cera de baixa fusão, e manteiga de cacau.

Uma formulação líquida inclui agente de suspensão, emulsão, ou elixir. Um ingrediente ativo pode ser dissolvido ou suspenso em um veí- culo farmaceuticamente aceitável tal como água estéril, um solvente orgâni- co estéril, uma mistura deste e similares. Freqüentemente, o ingrediente ati- vo podem ser dissolvidos freqüentemente em um solvente orgânico adequa- do pode ser dissolvido em um solvente orgânico adequado tal como solução aquosa de propileno glicol. Outras composições podem ser preparadas dis- persando-se um ingrediente ativo finamente dividido em um amido aquoso, solução de carboxilmetilcelulose sódica, ou óleo adequado.

Para administração oral, dosagem diária do composto da invenção pode estar entre 0,1 - 7000 mg, preferivelmente aproximadamente 0,5 - 2000 mg, para um adulto, enquanto tal dosagem varia dependendo da rotina de administração desta, idade, peso corporal e condições do paciente e doença no paciente. A dosagem pode ser dividida para administração. No caso de administração parenteral, a dosagem diária para um adulto pode estar entre aproximadamente 0,1-1000 mg, preferivelmente aproximadamente 0,5-500 mg.

EXEMPLOS

A presente invenção também é explicada pelos seguintes Exemplos, que não são pretendidos limitar o escopo da presente invenção de qualquer forma.

Exemplo 1 Preparação do Composto 1 (Etapa 1) [Fórmula Química 26]

<formula>formula see original document page 45</formula>

Citosina (a, 51 g, 0,46M), 2-bromo-1,1-dimetoxietano (93 g, .0,55M) e carbonato de potássio (127 g, 0,92M) foram suspensos em N,N- dimetilformamida (250 m!_), e a mistura foi agitada vigorosamente durante 21 horas a 130°C. Depois que a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado e lavado com N,N-dimetilformamida (300 ml_) e éter dietílico (300 ml_). O pó obtido foi extraído com etanol quente (3 χ .500 ml_), seguido por remoção do solvente em vácuo para proporcionar 30,4 g do composto desejado 4-amino-1-(2,2-dietóxi-etil)-1H-pirimidin-2-ona (b) (rendimento 33%, cristal marrom). ( Etapa 2) [Fórmula Química 27]

<formula>formula see original document page 45</formula>

Ácido P-cloro cinâmico (1,84 g, 10 mM), 4-amino-1-(2,2- dietoxietil)-1H-pirimidin-2-ona (b, 3,00 g, 15 mM), 1- hidroxibenztriazolmonoidrato (2,30 g, 15 mM) e cloridrato de 1-etil-3-(3'- dimetilaminopropil)carbodiimida (2,90 g, 15 mM) foram suspenso em N,N- dimetilformamida (20 mL) e agitados a 70°C durante 5 horas. Depois que a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, água (20 ml_) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente. O cristal precipitado da mis- tura reacional foi filtrado para proporcionar 2,48 g do composto desejado (E)- .3-(4-clorofenil)-N-[1-(2,2-dietoxietil)-2-oxo-1,2-diidropirimidin-4-il]-acrilamida (c) (rendimento 68%, cristal incolor). (Etapa 3)

[Fórmula Química 28]

<formula>formula see original document page 46</formula>

(E)-3-(4-cloro-fenil)-N-[1-(2,2-dietóxi-etil)-2-oxo-1,2-diidro- pirimidin-4-il]-acrilamida (c, 2,48 g, 6,8 mM) foi dissolvido em ácido trifluoroa- cético (37 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 4,5 horas. Ácido trifluoroacético foi removido em vácuo, e tolueno (40 mL) foi adicionado para remover o solvente em vácuo. O sólido residual foi adicionado com acetato de etila (15 mL) e 5% de bicarbonato de sódio aquoso (15 mL) e agitado em temperatura ambiente. O cristal precipitado foi filtrado para proporcionar 2,28 g do composto desejado (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-[1-(2,2-diidróxi-etil)-2-oxo-1,2- diidro-pirimidin-4-il]-acrilamida (d) (rendimento 100%, cristal incolor). (Etapa 4)

[Fórmula Química 29]

<formula>formula see original document page 46</formula>

Cloridrato de vancomicina (42,1 g, 28,3 mM) e hexafluorofosfato de benztriazol-1-il-óxi-tris-(pirrolidino)fosfônio (7,36 g, 14,2 mM) foram sus- pensos em N,N-dimetilformamida (400 mL), e uma solução de cloreto de hidroxilamônio (3,94 g, 56,7 mM) e diisopropiletilamina (14,8mL, 85 mM) em Ν,Ν-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada à suspensão e agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos.

A mistura reacional é adicionada ao acetato de etila (3L), e o precipitado foi filtrado. O pó assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna ODS1 para proporcionar 16,2 g do derivado de vancomicina desejado que tem uma modificação no terminal C (f) (título 0,8, rendimento 31%, pó incolor). (Etapa 5)

[Fórmula Química 30] <formula>formula see original document page 47</formula> Compoiond 1

O derivado de vancomicina que tem uma modificação no termi-

nal C preparado na Etapa 4 anterior (f, 1,78 g, F = 0,8, 0,96 mM) e (E)-3-(4- clorofenil)-N-[1 -(2,2-diidroxietil)-2-oxo-1,2-diidro-pirimidin-4-il]-acrilamida (d,0,37 g, 1,2 mM) preparado na Etapa 3 anterior, foram suspensos em Ν,Ν- dimetilformamida (27 mL), e diisopropiletilamina (0,33 mL, 1,9 mM) foi adi- cionada à suspensão e agitada a 70°C durante 3,5 horas.

A mistura foi resfriada em gelo e adicionada com ácido trifluoro- acético (0,14 mL, 1,9 mM), cianoboroidreto de sódio (90 mg, 1,44 mM) e me- tanol (9 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. À mistura reacional, cloreto de sódio aquoso a 5% (200 mL) foi adicionado, e o precipi- tado foi filtrado. O precipitado foi lavado com acetonitrilo (23 ml) e filtrado. O pó obtido foi purificado por cromatografia de coluna ODS para proporcionar330 mg do composto desejado (Composto 1) (título 0,8, rendimento 16%, pó incolor). [M+H]+ = 1764

Análise calculada para CeiH88CI3N13O2611,1 H20"2,4HCI: C, 47,38%; H, .5,53%; Ν, 8,87%; Cl, 9,32%. Encontrado: C, 47,35%; Η, 5,52%; Ν, 8,97%; Cl, 9,32%. Exemplo 2

Preparação do Composto 2 (Etapa 1)

[Fórmula Química 31] <formula>formula see original document page 48</formula> NH2 η \=/

χ , (l.Oeq.) S—/~V-ríCF

Cl /SO-Pr2NEt (1.1 eq.) HO—'

/ THF, OD , 10h

g h

Álcool 3-amino benzílico (18,85 g, 0,15 mol) foi dissolvido em190 ml_ de tetraidrofurano. Depois de resfriar em gelo, 29 mL de diisopropile- tilamina foram adicionados gota a gota, e uma solução de cloreto de 4- trifluorometóxi benzoíla (g) (24 mL, 0,15 mol) em tetraidrofurano (30 mL) foi adicionada gota a gota com manutenção da temperatura abaixo de 10°C. A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura foi vertida em água gelada (900 mL), extraída com 900 mL de ace- tato de etila, e seguida por secura em sulfato de magnésio anidroso. Depois que o agente dessecante foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado em vácuo. O sólido cru obtido foi dissolvido em acetona e adicionado com 15 g de carbono ativado. Depois de permanecer durante 10 minutos em tempe- ratura ambiente, a mistura foi filtrada para remover o carbono ativado, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O sólido cru obtido foi submetido a recris- talização de éter de diisopropil para proporcionar 42,08 g do composto titula- do (N-(3-hidroximetilfenil)-4-trifluorometóxi-benzamida:h) como cristal incolor (rendimento 90%). (Etapa 2)

[Fórmula Química 32] <formula>formula see original document page 48</formula> 0 Cf:3 o i-v CF3

HO-/ / THF1 r.t., 3days 0=/

h i

.51,22 g de N-(3-hidroximetilfenil)-4-trifluorometoxibenzamida (h, .0,164 mol) como preparado na Etapa 1 foi dissolvido em 1000 ml_ de tetrai- drofurano. À mistura, 102,4 g de dióxido de manganês foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 36 horas. A mistura foi filtrada utilizando Hyflo Super-Cel para remover dióxido de manganês, e o resíduo do filtro foi enxaguado com acetona (1,0 L). O filtrado amarelo obtido foi adi- cionado com carbono ativado (20g) e permaneceu durante 10 minutos em temperatura ambiente. Depois que o carbono ativado foi filtrado para con- centrar o filtrado em vácuo, a recristalização do sólido cru obtido a partir de acetona-hexano proporcionou 46,05 g do composto título (i) como cristal in- color (rendimento 91 %). (Etapa 3)

[Fórmula Química 33]

<formula>formula see original document page 49</formula>

40 g de cloridrato de vancomicina (j, 26,9 mmols) e 8,32 g de N- (3-formilfenil)-4-trifluorometoxibenzamida (26,9 mmols) foram dissolvidos em dimetilformamida (800 ml_), e peneira molecular de 3Á (80 g) foi suspensa na solução. Depois que a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 30 minutos, diisopropiletilamina (9,37 mL) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi adicionada com meta- nol (800 mL), ácido trifluoroacético (5 mL) gota a gota lentamente e cianobo- roidreto de sódio (3,76 g), e agitada em temperatura ambiente durante 2 ho- ras. As peneiras moleculares foram removidas por filtração através de um funil tamponado com algodão, e metanol foi removido em vácuo a partir do filtrado que foi em seguida vertido em acetato de etila. O precipitado foi cole- tado por filtração, e o sólido cru obtido foi enxaguado com solução salina a .10% para remover cianoboroidreto de sódio. O sólido cru foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para proporcionar 18,78g do com- posto título (j) como um sólido incolor (rendimento 40%). (Etapa 4)

[Fórmula Química 34] <formula>formula see original document page 50</formula> .706 mg (1,36 mmol) de hexafluoro fosfato de benztriazol-1 -il-óxi-tris- (pirrolidino)fosfônio, e 199 mg (1,47 mmol) de benztriazol-1-ol foram dissol- vidos em 40 mL de dimetilformamida, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Diisopropiletilamina (0,59 mL) e etilidrazina (170 mg) foram em seguida adicionadas seqüencialmente em temperatura ambi- ente, e a mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 24 ho- ras. A mistura foi adicionada gota a gota a 400 mL de acetato de etila, e o precipitado formado foi coletado por filtração e purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para proporcionar 1,30 g do composto título (Composto 2) como sólido incolor (rendimento 64%). [M+H]+ = 1783

Análise calculada para C83H91CI2F3N12O25-IIH2O^iSHCI: C, 48,24%; H,5,62%; N, 8,13%; Cl, 7,38%; F, 2,76%. Encontrado: C,48,33%; H, 5,51%; N,8,15%; Cl, 7,39%; F, 2,69%. Exemplo 3

Preparação do Composto 3 (Etapa 1)

[Fórmula Química 35]

NH

9H Λοη u ιλ o- /τ0" '-'aO-,

CF;

.2

.1,97 g (1,13 mmol) do composto (j) como preparado na Etapa 3, <formula>formula see original document page 51</formula>

r~ o

N TsOH,Itoluene N

k m

.5-bromo-piridina-3-carbaldeído (k) (11,98 g), ácido p- toluenossulfônico (1,23g) e etilenoglicol (39,98 g) foram dissolvidos em 200 mL de tolueno, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas com de- sidratação utilizando uma armadilha de Dean Stark. A mistura reacional foi vertida em 5% de NaHCO3 aquoso, e extraída com tolueno e subseqüente- mente preparada de acordo com o procedimento convencional para propor- cionar 13,82g do composto título (5-bromo-5-[1, 3]dioxolan-2-il-piridina: m) como um óleo marrom (rendimento 93%). (Etapa 2)

[Fórmula Química 36] <formula>formula see original document page 51</formula> D

r-o r-o

Λ Br 28% NHtOH <0Av^ NH2

CuS04 (0.2eq.) ^fsjJ

mi cr ow av e

m

.5-bromo-5-[1,3]dioxolan-2-il-piridina (m) (1,15g) preparado na Etapa 1 e sulfato de cobre (II) (0,25g) foi suspenso em 28% de amônia água e submetido a reação em um reator de microondas (Emrys Optimizer, Amer- sham BioSciences) a 150°C durante uma hora. A mistura reacional foi verti- da em água, com acetato de etila, e subseqüentemente preparada de acordo com o procedimento convencional para proporcionar 0,696g do composto título (5-[1,3]dioxolan-2-il-piridina-3-ilamina: n) como um óleo amarelo (ren- dimento 84%). (Etapa 3) [Fórmula Química 37] <formula>formula see original document page 51</formula> COCl Cl Cl

CV5Ynhs c-Φ-α CVv" Yj^ci 2^ ohcYV1 Yj^.

V pyndme " V 0 ---V O

THF

Legenda: - piridina .8,75g de 5-[1,3]dioxolan-2-il-piridina-3-ilamina (n) preparado na Etapa 2 e piridina (5,00g) foi dissolvido em 100 mL de tetraidrofurano, e clo- reto de 3,5-dicloro-benzoíla (12,14g) foi adicionado gota a gota à mistura durante 0,5 hora. Depois que a mistura foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente, foi vertida em água e extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado para obter o resíduo. O resíduo obtido foi dissolvido em uma solução mistu- rada de 2N de ácido clorídrico (100 mL)-tetraidrofurano (100 mL) e agitado a60°C durante 8 horas. Depois que tetraidrofurano foi removido em vácuo, a mistura reacional foi neutralizada por 2N de hidróxido de sódio. O precipitado foi coletado por filtração para proporcionar 12,74g do composto título (3,5- dicloro-N-(5-formil-piridina-3-il)-benzamida:p) como um pó incolor (rendimen- to 82%). (Etapa 4) [Fórmula Química 38] <formula>formula see original document page 52</formula> v„NH- 9' Vxnh n^/V'"'

QH Γ I u Γ 71 nu I I

ΗΟ,^Α^Ο' HO _

O J^O Cl ---O O Cl

Oy^oAA OH C Yy Ky-tAci H Ογ^Ο O

AA N ° h0Aj-O

Cl

Η0'^νάVTOH SiSa,»'™^ oVTOH

°r"N ""Tn XjkN^V N>NH 0^oN--Vn ^"sYnXaNH

H Jk Q^0NHMe H A, TJf^ Q^NHMe

HOOC , , „ .... . ,,WW^ , , „

T Ll OH

HOli^OH

Vancam jcii q

Legenda: - vancomicina

Cloridrato de vancomicina (7,43g) preparado na Etapa 3, 3,5- dicloro-N-(5-formil-piridina-3-il)-benzamida (p) (1,475g) e diisopropil etilamina (1,29g) foram suspensos em dimetilformamida (50 mL)-metanol (50 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reacional, á- cido trifluoroacético (1,37g) e cianoboroidreto de sódio (0,628g) foram adi- cionados seqüencialmente em temperatura ambiente e agitados durante 1 hora nesta temperatura. Depois que metanol foi removido em vácuo, a mis- tura foi vertida em acetato de etila e filtrada para coletar o precipitado que foi lavado em seguida com 10% de NaCI aquoso. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para proporcionar 2,73g (rendi- mento 32%) do composto título (q). (Etapa 5)

[Fórmula Química 39] <formula>formula see original document page 53</formula> oh

Ί °Λ0'°

ν .nh X-OH

nh

V >NH η

X,OH 0

η α.

hYti

^o rr χι

HO

Of

^NH2

OH I 1 ηο^ΧΛ Ο

HO^I0X0

oh

PyB OP. DIPEA. DMF

α

>°íUO St X^

HO

O^1

O composto (q) (14,40g) preparado na Etapa 4, hexafluorofosfa- to de benztriazol-1-il-óxi-tris-(pirrolidino)fosfônio (6,09g) foram dissolvidos em dimetilformamida (100 mL) e agitados durante 0,5 hora em temperatura am- 10 biente. Diisopropil etil amina (5,38g) e 2-hidrazino etanol (1,27g) foram adi- cionados seqüencialmente em temperatura ambiente e agitados durante 1 hora nesta temperatura. A mistura reacional foi vertida em acetato de etila e filtrada para coletar o precipitado que foi purificado em seguida por cromato- grafia de coluna de fase reversa para proporcionar 8,57g do composto título (Composto 3) (rendimento 58%). [M+H]+ = 1786

Análise calculada para C81H89CI4N13O2511,2H20-2,4HCI: C, 46,87%; H,5,53%; N, 8,77%; Cl, 10,93%. Encontrado: C, 46,88%; H,5,41%; N, 8,75%; Cl, 10,84%. Exemplo 4

Preparação do Composto 4 (Etapa 1)

[Fórmula Química 40] <formula>formula see original document page 54</formula>

Sob corrente de gás nitrogênio, 50g de 2-piperidina-4-iletanol (r) (0,387 mol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (1L), e depois do resfria- mento com ge, 78,6g de 1-isocianato-4-trifluorometóxi-benzeno (0,387 mol) foram adicionados gota a gota para manter a mistura na temperatura abaixo de 10°C e em seguida agitados nesta temperatura durante 1 hora. A mistura foi concentrada em vácuo para alcançar 1/3 do volume total. O resíduo foi adicionado com éter diisopropilíco e agitado durante 5 minutos, e em segui- da filtrado para coletar o precipitado, que foi enxaguado com éter diisopropí- Iico e seco para proporcionar 120,1 g do composto título (4- trifluorometoxifenil) amida de ácido (4-(2-hidroxietil)-piperazine-1-calboxílico: s) como cristal incolor (rendimento 93%). (Etapa 2)

[Fórmula Química 41]

<formula>formula see original document page 54</formula>

(4-trifluorometoxifenil)-amida de ácido 4-(2-hidroxietil)- piperazina-1-carboxílico (s) (8,0 g, 24,1mmols) foi suspenso em diclorometa- no (80 mL). Depois do resfriamento com gelo, 8,38 mL de diisopropiletilami- na (48,1 mmols) e 10,1 mL de dimetilsulfóxido (72,3 mmols) foram adiciona- dos seqüencialmente. Complexo de enxofre trioxidepiridina (7,66 g, 48,1 mmols) foi em seguida adicionado porção a porção para manter a tempera- tura abaixo de 10°C, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Água (80 mL) foi adicionada para extinguir a reação, e a mistura foi extraída com ace- tato de etila. A camada de extrato foi lavada seqüencialmente com bicarbo- nato de sódio saturado e solução salina saturada, e seca em sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar 10,6g do composto título (4- trifluorometóxi-fenil)amida de ácido (4-(2-oxo-etil)-piperidin-1-calboxílico: t) como sólido cru amarelo. Título foi de 0,65, e o rendimento foi de 87%, como confirmado por análise espectroscópica de 1H-NMR. (Etapa 3) [Fórmula Química 42]

<formula>formula see original document page 55</formula>

Cloridrato de vancomicina (20,8 g, 14 mmols) e (4- trifluorometoxifenil)amida de ácido 4-(2-oxoetil)-piperidin-1-calboxílico (t) (6,94 g, 21 mmols) preparado na Etapa 2 foram dissolvidos em dimetilforma- mida (208 mL), e diisopropiletilamina (9,37 mL) foi adicionado à mistura e agitado em temperatura ambiente durante 75 minutos. À mistura, ácido tri- fluoroacético (4,3 mL) foi adicionado lentamente gota a gota durante 10 mi- nutos. A mistura foi em seguida adicionada com metanol (208 mL) e também cianoboroidreto de sódio (1,76g) e agitada em temperatura ambiente durante .3 horas. Metanol foi removido em vácuo, e o resíduo foi vertido em 2,0 L de acetato de etila. O precipitado foi coletado por filtração, e o sólido cru obtido foi enxaguado com 10% de solução salina para remover cianoboroidreto de sódio. O sólido cru foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para proporcionar 10,19 g do composto título (u) (rendimento 41%). (Etapa 4)

[Fórmula Química 43] <formula>formula see original document page 56</formula> O composto (u) como preparado na Etapa 3 (485 mg, 0,275 mmol), hexaf Iuorofosf ato de benztriazol-1 -il-óxi-tris-(pirrolidino)fosfônio (200 mg,0,385mmol) e benztriazol-1-ol (38 mg,0,289mmol) foram dissolvidos em di- metilformamida (8 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 1,5 hora. Diisopropil etilamina (0,24 mL) e o-(tetraidro-2H-piran-2- il)hidroxilamina (64 mg, 0,55 mmol) foram adicionados seqüencialmente em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 1,5 hora. A mistura foi vertida em 60 mL de éter dietílico, e o precipitado foi cole- tado por filtração. O sólido cru desse modo obtido foi dissolvido em um sol- vente misturado de acetonitrilo (8 mL) e 0,5N de ácido clorídrico (6 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura foi submetida à purificação por cromatografia de coluna de fase reversa para proporcionar 202 mg do composto título (Composto 4) como sólido incolor (rendimento 41%). [M+H]+= 1777

Análise calculada para C81H93CI2F3N12O2611,3H2O2,0HCI: C, 47,34%; H,5,77%; Cl, 6,90%; F, 2,77%; N, 8,18%. Encontrado: C,47,42%; H, 5,77%; Cl1 6,85%; F, 2,64%; N, 8,21%.

Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira similar como descrito nos Exemplos anteriores. Composto 5 [Fórmula Química 44] <formula>formula see original document page 57</formula>

ο

Κ-»

v^r f

ο

O

α

ο

[Μ+Η]+= 1828

Análise calculada para CeiH89CI4N15O26-11,2H20-1,7HCI: C, 46,45%; Η,5,44%; Ν, 10,03%; Cl, 9,65%. Encontrado: C, 46,48%; Η, 5,34%; Ν, 9,77%; Cl, 9,69%. Composto 6 [Fórmula Química 45] <formula>formula see original document page 57</formula> [M+H]+ = 1860

Análise calculada para C84H94CI2F3N13O28-10,0H2O"2,5HCI: C, 47,30%; H,5,51%; N, 8,54%; Cl, 7,48%; F, 2,67%. Encontrado: C, 47,24%; H, 5,42%; N,8,67%; Cl, 7,50%; F, 2,70%. Composto 7 [Fórmula Química 46] <formula>formula see original document page 58</formula>

[Μ+Η]+=1814

Análise calculada para C82H91CI4N13O26-10,4H20-2,2HCI: C1 47,26%; Η, .5,51%; Ν, 8,74%; Cl, 10,55%. Encontrado: C, 47,25%; Η, 5,38%; Ν, 8,78%; Cl, 10,62%. Composto 8

[Fórmula Química 47]

<formula>formula see original document page 58</formula>

[M+H]+= 1813

Análise calculada para C82H92CI4N14O2510,4H20'2,4HCI: C1 47,12%; H, .5,55%; N, 9,38%; Cl, 10,85%. Encontrado: C, 47,07%; H, 5,49%; N, 9,44%; Cl, 10,83%. Composto 9 [Fórmula Química 48]

<formula>formula see original document page 59</formula>

[Μ+Η]+= 1862

Análise calculada para C85H9ICI4Ni5O2512,7H202,4HCI: C1 46,81%; H, .5,49%; N, 9,63%; Cl1 10,40%. Encontrado: C, 46,75%; H, 5,19%; N, 9,78%; Cl, 10,46%. Composto 10 [Fórmula Química 49]

<formula>formula see original document page 59</formula>

[M+H]+ = 1853

Análise calculada para C83H92Ci4N16O25ISJH2O-I1SHCI: C, 45,98%; H, .5,63%; N, 10,34%; Cl, 9,48%. Encontrado: C, 45,96%; H, 5,34%; N, 10,44%; Cl, 9,55%. Composto 11 [Fórmula Química 50]

<formula>formula see original document page 60</formula>

[M+H]+= 1871

Análise calculada para C84H94CI4N14O27 IO1OH2O-1,9HCI: C, 47,52%; H, .5,50%; N, 9,24%; Cl, 9,85%. Encontrado: C, 47,50%; H, 5,47%; N, 9,29%; Cl, 9,87%. Composto 12 [Fórmula Química 51]

<formula>formula see original document page 60</formula>

[M]+ = 1884

Análise calculada para C85H98CI5N15O26-12,1H202,4HCI: C, 45,81%; H, .5,64%; N, 9,43%; Cl, 11,77%. Encontrado: C, 45,78%; H, 5,59%; N, 9,62%; Cl, 11,69%. Composto 13

[Fórmula Química 52]

<formula>formula see original document page 61</formula>

[M+H]+= 1971

Análise calculada para C88H1O2CI4N16O26S'12,1H2O'3,1HCI: C, 45,86%; H, .5,65%; N, 9,72%; Cl, 10,92%; S, 1,39%. Encontrado: C, 45,80%; H, 5,53%; N, 9,79%; Cl, 10,98%; S, 1,42%.

Composto 14 [Fórmula Química 53]

<formula>formula see original document page 61</formula>

[M+H]+= 1805

Análise calculada para C82H91CI3N16O25'11,9H20'2,8HCI: C, 46,38%; H, .5,58%; N, 10,55%; Cl, 9,68%. Encontrado: C, 46,50%; H, 5,51%; N, 10,09%; Cl, 9,71%. Composto 15 [Fórmula Química 54]

<formula>formula see original document page 62</formula>

[Μ+Η]+= 1846

Análise calculada para C84H90CI3N15O2710,3H20'2,3HCI: C, 47,65%; H, .5,37%; N, 9,92%; Cl, 8,87%. Encontrado: C, 47,64%; H, 5,30%; N1 9,94%; Cl, 8,90%.

Composto 16 [Fórmula Química 55]

<formula>formula see original document page 62</formula>

[M+H]+ = 1763

Análise calculada para C81H89CI3N14O2510,9H202,6HCI: C, 47,31%; H, .5,56%; N, 9,54%; Cl, 9,66%. Encontrado: C, 47,30%; H, 5,56%; N1 9,66%; Cl, 9,68%. Composto 17 [Fórmula Química 56]

<formula>formula see original document page 63</formula>

[M+H]+= 1821

Análise calculada para C83H91CI3N14027-9,9H20-2,2HCI: C1 47,89%; H, .5,47%; N1 9,42%; Cl, 8,86%. Encontrado: C, 47,92%; H, 5,45%; N, 9,31%; Cl, 8,92%. > Composto 18 [Fórmula Química 55] <formula>formula see original document page 63</formula>

[M+H]+ = 1839

Análise calculada para C83H90CI3FN14O270,6H20'2,3HCI: C, 47,52%; H, .5,36%; N, 9,35%; Cl, 8,96%; F, 0,91%. Encontrado: C, 47,52%; H, 5,40%; N, .9,18%; Cl, 8,94%; F, 1,09%. Composto 19 [Fórmula Química 58] <formula>formula see original document page 64</formula>

[Μ+Η]+ = 1814

Análise calculada para C82H91CI4N13O26O1SH2O^1SHCI: C, 47,54%; H1 .5,46%; N, 8,79%; Cl, 10,78%. Encontrado: C, 47,53%; H, 5,41%; N, 8,79%; Cl, 10,82%. Composto 20 [Fórmula Química 59]

<formula>formula see original document page 64</formula>

[M+H]+= 1913

Análise calculada para C86H96Ci4N14O28IO1IH2O^1OHCI: C1 47,59%; H, .5,49%; N, 9,03%; Cl, 9,80%. Encontrado: C, 47,62%; Η, 5,43%; N, 8,84%; Cl, 9,74%. Composto 21 [Fórmula Química 60]

<formula>formula see original document page 65</formula>

[Μ+Η]+ = 1813

Análise calculada para C82H92CI4N14O2Sl 1,1 H202,2HCI: C1 47,00%; H1 .5,60%; N, 9,36%; Cl, 10,49%. Encontrado: C, 47,01%; H, 5,51%; N1 9,29%; Cl, 10,51%. Composto 22 [Fórmula Química 61]

<formula>formula see original document page 65</formula>

[M+H]+= 1807

Análise calculada para C83H93CI3N14O2610,5H20-2,3HCI: C, 47,88%; H, .5,63%; N, 9,42%; Cl, 9,02%. Encontrado: C, 47,90%; H, 5,50%; N, 9,39%; Cl, 9,04%. Composto 23 [Fórmula Química 62]

<formula>formula see original document page 66</formula>

[M+H]+ = 1816

Análise calculada para C84H92CI3Ni5025-9,3H20-2,8HCI: C1 48,33%; H, .5,47%; N1 10,06%; Cl, 9,85%. Encontrado: C, 48,32%; H, 5,42%; N, 9,77%; Cl, 9,93%. Composto 24 [Fórmula Química 63]

<formula>formula see original document page 66</formula>

[M+H]+ = 1899

Análise calculada para C86H9Sci4Ni4O27-IOiSH2O-SiOHCI: C, 46,83%; H, .5,60%; N, 8,89%; Cl, 11,25%. Encontrado: C, 46,84%; H, 5,55%; Ν, 8,94%; Cl, 11,20%. Composto 25 <formula>formula see original document page 67</formula>

[Μ+Η]+= 1871

Análise calculada para C85H98CI4N14O26'11,OH2O'3,OHCI: C, 46,81%; H, .5,68%; N, 8,99%; Cl, 11,38%. Encontrado: C, 46,77%; H, 5,71%; N, 9,03%; Cl, 11,48%.

Composto 26

<formula>formula see original document page 67</formula>

[M+H]+= 1799

Análise calculada para C81H9oCI4N14025'10,3H20'2,5HCI: C, 46,81%; H, .5,49%; N, 9,44%; Cl, 11,09%. Encontrado: C, 46,82%; H, 5,52%; N, 9,51%; Cl, 11,06%. Composto 27 [Fórmula Química 66]

<formula>formula see original document page 68</formula>

[M+H]+= 1829

Análise calculada para C82H92CI4N14O2610,4H20-2,7HCI: C, 46,52%; H, .5,50%; N1 9,26%; Cl, 11,22%. Encontrado: C1 46,53%; H1 5,42%; N, 9,26%; Cl, 11,19%. Composto 28 [Fórmula Química 67]

<formula>formula see original document page 68</formula>

[M+H]+ = 1843

Análise calculada para C82H90CI4N14O270,8H202,3HCI: C, 46,77%; H, .5,36%; N, 9,31%; Cl, 10,61%. Encontrado: C, 46,75%; H, 5,46%; N, 9,33%; Cl, 10,61%. Composto 29 [Fórmula Química 68]

<formula>formula see original document page 69</formula>

[M+H]+= 1827

Análise calculada para C81H90CI4N16O2510,6H20-2,6HCI: C1 45,99%; H, .5,42%; N, 10,59%; Cl, 11,06%. Encontrado: C, 45,98%; H, 5,37%; N, .10,33%; Cl, 11,13%. Composto 30 [Fórmula Química 69]

<formula>formula see original document page 69</formula>

[M+H]+ = 1887

Análise calculada para C84H94CI4N14O280,4H20'2,4HCI: C, 47,00%; H1 .5,41%; N, 9,14%; Cl, 10,57%. Encontrado: C, 46,98%; H, 5,38%; N, 9,29%; Cl, 10,64%. Composto 31 [Fórmula Química 70]

<formula>formula see original document page 70</formula>

[M+H]+= 1871

Análise calculada para C84H94CI4N14O2710,3H202,4HCI: C1 47,00%; H, .5,49%; N, 9,14%; Cl, 10,57%. Encontrado: C, 46,99%; H, 5,36%; N, 9,26%; Cl, 10,64%.

Composto 32 [Fórmula Química 71]

<formula>formula see original document page 70</formula>

[M+H]+= 1838

Análise calculada para C83H91CI4N15O25O1OH2O^HCI: C, 47,69%; H, .5,37%; N, 10,05%; Cl, 10,86%. Encontrado: C, 47,67%; H, 5,33%; N, .10,27%; Cl, 10,88%. Composto 33 [Fórmula Química 72]

<formula>formula see original document page 71</formula>

[Μ+Η]+= 1857

Análise calculada para C83H92CI4N14027-9,8H20-2,4HCI: C, 46,94%; H, .5,41%; N, 9,23%; Cl, 10,68%. Encontrado: C, 46,96%; H, 5,40%; N, 9,17%; Cl, 10,57%. Composto 34 [Fórmula Química 73]

<formula>formula see original document page 71</formula>

[M+H]+ = 1887

Análise calculada para C85H95CI2F3N14O28 10,2H202,3HCI: C, 47,35%; H, .5,50%; N, 9,09%; Cl, 7,07%; F, 2,64%. Encontrado: C, 47,38%; H, 5,54%; N, .9,09%; Cl, 7,09%; F, 2,53%. Composto 35 [Fórmula Química 74] <formula>formula see original document page 72</formula>

[Μ+Η]+= 1869

Análise calculada para C84H93CI2F3N16O26111,2H203,2HCI: C, 46,09%; H,5,46%; N, 10,24%; Cl, 8,42%; F, 2,60%. Encontrado: C, 46,11%; H, 5,43%; N, 10,35%; Cl, 8,34%; F, 2,41%. Composto 36

[Fórmula Química 75] <formula>formula see original document page 72</formula> [M+H]+ = 1837

Análise calculada para C83H92CI3FN16O25-11,6H20'3,1HCI: C, 46,13%; H15,52%; N, 10,37%; Cl, 10,01%; F, 0,88%. Encontrado: C, 46,10%; H, 5,46%; N, 10,48%; Cl, 10,02%; F, 0,90%. Composto 37 [Fórmula Química 76] <formula>formula see original document page 73</formula>

[Μ+Η]+= 1855

Análise calculada para C84H94CI3FN14O2710,9H2O"2,0HCI: C, 47,45%; H1 .5,58%; N, 9,22%; Cl, 8,34%; F, 0,89%. Encontrado: C, 47,45%; H, 5,54%; N, .9,26%; Cl, 8,43%; F, 0,94%. Composto 38

[Fórmula Química 77]

<formula>formula see original document page 73</formula>

[M+H]+= 1800

Análise calculada para C81H89CI4N13O26H ,OH2O^,2HCI: C, 46,75%; H, .5,48%; N, 8,75%; Cl, 10,56%. Encontrado: C, 46,71%; H, 5,42%; N, 8,81%; Cl, 10,52%. Composto 39 I

[Fórmula Química 78] <formula>formula see original document page 74</formula> [M+H]+= 1784

Análise calculada para C81H89CI3FN13O2611,9H202,1 HCI: C, 46,84%; H15,58%; N, 8,77%; Cl, 8,71%; F, 0,91%. Encontrado: C,46,79%; H, 5,57%; N, 8,96%; Cl, 8,76%; F, 0,95%. Composto 40 [Fórmula Química 79] <formula>formula see original document page 74</formula> [M+H]+ = 1783

Análise calculada para C81H90CI3FN14O25-12,6H20'2,7HCI: C, 46,10%; H, 5,63%; N, 9,29%; Cl, 9,58%; F, 0,90%. Encontrado: C, 46,10%; H, 5,48%; N, .9,36%; Cl, 9,63%; F1 0,92%. Composto 41 [Fórmula Química 80] <formula>formula see original document page 75</formula> [M+H]+= 1852

Análise calculada para C83H89CI3FN15O27 12,6H20'2,1HCI: C, 46,20%; H,5,43%; N, 9,74%; Cl, 8,38%; F, 0,88%. Encontrado: C, 46,15%; H, 5,32%; N,9,99%; Cl, 8,34%; F, 0,92%. Composto 42 [Fórmula Química 81] <formula>formula see original document page 75</formula> [M+H]+ = 1796

Análise calculada para C82H89CI3FN13O26-11,5H202,1HCI: C, 47,31%; H,5,52%; N, 8,75%; Cl, 8,69%; F, 0,91%. Encontrado: C,47,30%; H, 5,48%; N1 .8,80%; Cl, 8,65%; F, 0,96%. Composto 43 [Fórmula Química 82] <formula>formula see original document page 76</formula> [M+H]+= 1855

Análise calculada para C83H90CI4N14O27-10,4H20-2,1HCI: C, 46,99%; H,5,36%; N, 9,24%; Cl, 10,19%. Encontrado: C, 46,96%; H, 5,32%; N, 9,26%; Cl, 10,16%. Composto 44 [Fórmula Química 83] <formula>formula see original document page 76</formula> [M+H]+= 1811

Análise calculada para C82H90CI3FN14O26 10,4H202,2HCI: C1 47,34%; H,5,47%; N, 9,42%; Cl, 8,86%; F, 0,91%. Encontrado: C,47,32%; H, 5,42%; N, .9,36%; Cl, 8,89%; F, 0,98%. Composto 45 [Fórmula Química 84]

<formula>formula see original document page 77</formula>

[M+H]+= 1812

Análise calculada para C8IHeoCI3FN15CW11 ,OH2O^12HCI: C, 46,50%; H, .5,45%; N, 10,04%; Cl, 8,81%; F, 0,91%. Encontrado: C, 46,14%; H1 5,47%; N, 10,78%; Cl1 8,78%; F, 0,88%. Composto 46 [Fórmula Química 85]

<formula>formula see original document page 77</formula>

[M+H]+ = 1792

Análise calculada para C84H99CI2N13O27DIO1I H2OD2,OHCI: C, 49,25%; H, .5,96%; N, 8,89%; Cl, 6,92%. Encontrado: C, 49,13%; H, 5,91%; N, 9,35%; Cl, 6,91%. Composto 47 [Fórmula Química 86]

<formula>formula see original document page 78</formula>

[M+H]+= 1788

Análise calculada para C84H95CI2N13O2710,5H202,3HCI: C, 48,91%; H, .5,78%; N, 8,83%; Cl, 7,39%. Encontrado: C, 48,75%; H, 5,75%; N, 9,44%; Cl, 7,48%. Composto 48 [Fórmula Química 87]

<formula>formula see original document page 78</formula>

[M+H]+= 1820

Análise calculada para C84H99CI2N15O2710,3H2O-2,0HCI: C, 48,50%; H, .5,89%; N, 10,10%; Cl, 6,82%. Encontrado: C, 48,33%; H, 5,82%; N, 10,64%; Cl, 6,89%. Composto 49 [Fórmula Química 88)

<formula>formula see original document page 79</formula>

[M+H]+ = 1816

Análise calculada para C84H95CI2N15O27 10,2H20-2,4HCI: C, 48,30%; H, .5,68%; N, 10,06%; Cl, 7,47%. Encontrado: C, 48,16%; H, 5,64%; N, 10,57%; Cl, 7,46%. Composto 50 [Fórmula Química 89]

<formula>formula see original document page 79</formula>

[M+H]+= 1813

Análise calculada para C82H92CI3FN14O260,5H20-2,4HCI: C, 47,49%; H, .5,51%; N, 9,46%; Cl, 9,23%; F, 0,92%. Encontrado: C, 47,40%; H, 5,48%; N, .10,09%; Cl, 9,25%; F, 0,96 Composto 51 [Fórmula Química 90]

<formula>formula see original document page 80</formula>

[Μ+Η]+= 1840

Análise calculada para C82H89CI3FN15O27'13,0H2O'2,2HCI: C, 45,67%; H, .5,48%; N, 9,74%; Cl, 8,55%; F1 0,88%. Encontrado: C, 45,70%; H, 5,45%; N, .9,72%; Cl, 8,46%; F, 0,88%. Composto 52

[Fórmula Química 91]

<formula>formula see original document page 80</formula>

[M+H]+= 1797

Análise calculada para C82H92CI3FN14O25'12,5H20'2,7HCI: C, 46,40%; H, .5,68%; N, 9,24%; Cl, 9,52%; F, 0,90%. Encontrado: C, 46,37%; H, 5,64%; N, .9,38%; Cl, 9,38%; F, 0,90%. Composto 53 [Fórmula Química 92]

<formula>formula see original document page 81</formula>

[M+H]+ = 1823

Análise calculada para C82H9oCI3FN16025"9,5H20-2,4HCI: C1 47,27%; H, .5,39%; N, 10,76%; Cl, 9,19%; F, 0,91%. Encontrado: C, 47,13%; H, 5,23%; N, 11,20%; Cl, 9,25%; F, 0,85%. Composto 54 [Fórmula Química 93]

<formula>formula see original document page 81</formula>

[M+H]+= 1840

Análise calculada para C84H93CI3FN13O2710,6H20-2,4HCI: C1 47,58%; H, .5,54%; N, 8,59%; Cl, 9,03%; F, 0,90%. Encontrado: C, 47,56%; H, 5,48%; N, .8,68%; Cl, 9,04%; F, 0,99%. Composto 55 [Fórmula Química 94]

<formula>formula see original document page 82</formula>

[M+H]+ = 1827

Análise calculada para C82H90CI4N14O2610,6H2O-2,0HCI: C1 47,05%; H, .5,45%; N, 9,37%; Cl, 10,16%. Encontrado: C, 47,05%; H, 5,31%; N, 9,39%; Cl, 10,08%. Composto 56 [Fórmula Química 95]

<formula>formula see original document page 82</formula>

[M+H]+= 1784

Análise calculada para C81H89CI3FN13O2610,6H20-2,1HCI: C, 47,38%; H, .5,51%; N1 8,87%; Cl, 8,80%; F, 0,93%. Encontrado: C, 47,37%; H, 5,42%; N, .9,02%; Cl, 8,82%; F, 0,98%. Composto 57 [Fórmula Química 96] <formula>formula see original document page 83</formula> [M+H]+= 1812

Análise calculada para C8iH89CI3FNi5O26-10,2H20"2,2HCI: C, 46,82%; H,5,41%; N, 10,11%; Cl, 8,87%; F, 0,91%. Encontrado: C, 46,81%; H, 5,35%; N, 10,16%; Cl, 8,83%; F, 0,96%. Composto 58 [Fórmula Química 97] <formula>formula see original document page 83</formula> [M+H]+ =1811

Análise calculada para C8IH90CI3FN16O25-11,9H20-3,2HCI: C, 45,37%; H,5,50%; N, 10,45%; Cl, 10,25%; F, 0,89%. Encontrado: C, 45,39%; H1 5,47%; Ν, 10,32%; Cl, 10,28%; F, 0,86%. Composto 59

[Fórmula Química 98]

<formula>formula see original document page 84</formula>

[M+H]+= 1797

Análise calculada para C82H92CI3FN14O2511,1 H20"2,2HCI: C, 47,37%; H, .5,64%; N, 9,43%; Cl, 8,87%; F, 0,91%. Encontrado: C, 47,34%; H, 5,64%; N, .9,58%; Cl, 8,89%; F, 0,97%. Composto 60

[Fórmula Química 99]

<formula>formula see original document page 84</formula>

[M+H]+ = 1822

Análise calculada para C83H91CI3FN15O25'9,9H2O'HCI: C, 47,87%; H, .5,47%; Ν, 10,09%; Cl, 8,85%; F, 0,91%. Encontrado: C, 47,80%; Η, 5,39%; Ν, 10,22%; Cl, 8,91%; F, 0,98%. Composto 61 [Fórmula Química 100]

<formula>formula see original document page 85</formula>

[M+H]+= 1955

Análise calculada para C88H102CI3FN16O26S-I1,2H20-3,2HCI: C, 46,44%; H, .5,65%; N, 9,85%; Cl, 9,66%; F, 0,83; S, 1,41%. Encontrado: C, 46,36%; H, .5,63%; N, 10,01%; Cl, 9,69%; F, 0,90; S, 1,37%. Composto 62

<formula>formula see original document page 85</formula>

[M+H]+= 1769

Análise calculada para C80H88CI3FN14O25-11,3H20-2,6HCI: C, 46,43%; H, .5,51%; Ν, 9,48%; Cl, 9,59%; F, 0,92%. Encontrado: C, 46,37%; Η, 5,36%; Ν,9,64%; Cl, 9,54%; F, 1,11%. Composto 63 [Fórmula Química 102] <formula>formula see original document page 86</formula> [Μ+Η]+= 1845

Análise calculada para C85H96CI2N14O2810,4H20-2,6HCI: C, 48,27%; H,5,69%; N, 9,27%; Cl, 7,71%. Encontrado: C, 48,25%; H,5,65%; N, 9,45%; Cl, 7,75%. Composto 64 [Fórmula Química 103] <formula>formula see original document page 86</formula> [M+H]+ = 1829

Análise calculada para C83H93CI2F3N14O26U8H202,3HCI: C, 47,67%; H,5,54%; N, 9,38%; Cl, 7,29%; F, 2,73%. Encontrado: C,47,64%; H1 5,59%; N, .9,43%; Cl, 7,30%; F, 2,71%. Composto 65 [Fórmula Química 104] <formula>formula see original document page 87</formula> [M+H]+= 1843

Análise calculada para Ce2H91CI2F3NieO26-IIOH2O^HCI: C, 45,84%; H,5,44%; N, 10,43%; Cl, 8,09%; F, 2,65%. Encontrado: C,46,05%; H, 5,49%; N, 9,62%; Cl1 8,09%; F, 2,41%. Composto 66 [Fórmula Química 105] <formula>formula see original document page 87</formula> [M+H]+ = 1860

Análise calculada para C82H90CI2F3N15O26S-10,8H20-1,9HCI: C, 46,34%; H, .5,38%; Ν, 9,88%; Cl, 6,51%; F, 2,68%; S, 1,51%. Encontrado: C, 46,41%; Η, .5,30%; Ν, 9,42%; Cl, 6,50%; F, 2,87%; S, 1,22%. Composto 67

[Fórmula Química 106]

<formula>formula see original document page 88</formula>

[M+H]+ = 1872

Análise calculada para C63H90CI2F3N15O28'11,2H20'2,1 HCI: C, 46,33%; H, .5,36%; N, 9,76%; Cl, 6,75%; F, 2,65%. Encontrado: C, 46,31%; H, 5,31%; N, .9,77%; Cl, 6,75%; F, 2,51%. Composto 68

[Fórmula Química 107]

<formula>formula see original document page 88</formula>

[M+H]+= 1811 Análise calculada para C82H90CI4Ni4O25-11,4H20-2,7HCI: C, 46,52%; H,5,50%; N, 9,26%; Cl1 11,22%. Encontrado: C, 46,54%; H, 5,53%; N, 9,30%; Cl, 11,18%. Composto 69 [Fórmula Química 108] <formula>formula see original document page 89</formula> [IVkH]+= 1841

Análise calculada para C83H92CI4N14O2611,3H202,9HCI: C, 46,31%; H,5,50%; N, 9,11%; Cl, 11,36%. Encontrado: C, 46,28%; H,5,39%; N1 9,21%; Cl1 11,38%. Composto 70 [Fórmula Química 109] <formula>formula see original document page 89</formula> Análise calculada para C86H98CI4N14O26IO1QH2O-S1SHCI: C1 46,90%; H15,63%; N1 8,90%; Cl1 11,75%. Encontrado: C, 46,85%; H,5,54%; N, 8,96%; Cl1 11,79%. Composto 71 [Fórmula Química 110] <formula>formula see original document page 90</formula> [M+H]+= 1839

Análise calculada para C82H90CI4N16O2511,1 H203,2HCI: C, 45,64%; H,5,39%; N, 10,38%; Cl, 11,83%. Encontrado: C, 45,76%; H, 5,37%; N, 9,92%; Cl, 11,86%. Composto 72 [Fórmula Química 111] <formula>formula see original document page 90</formula> Análise calculada para C87H98CI4N14O27H1SH2O-S1SHCI: C, 46,36%; H,5,59%; N, 8,70%; Cl, 11,80%. Encontrado: C, 46,36%; H,5,49%; N, 8,73%; Cl, 11,78%. Composto 73 [Fórmula Química 112] <formula>formula see original document page 91</formula> [M+H]+ = 1880

Análise calculada para C84H89CI4N15O27IIiOH2O^jOHCI: C, 46,85%; H,5,29%; N, 9,76%; Cl, 9,88%. Encontrado: C, 46,88%; H,5,36%; N, 9,61%; Cl, 9,86%. Composto 74 [Fórmula Química 113] <formula>formula see original document page 91</formula> [M+H]+ = 1862 Análise calculada para C83H89Ci4F2N13O26'1O,7H2O'2,2HCI: C, 46,64%; H, 5,31%; N, 8,52%; Cl, 10,28%; F, 1,78%. Encontrado: C, 46,60%; H, 5,33%; N, 8,68%; Cl, 10,26%; F, 1,48%. Composto 75

[Fórmula Química 114]

<formula>formula see original document page 92</formula>

[M+H]+ =1812

Análise calculada para C82H89CI4N13O26'11,6H20'2,2HCI: C, 46,82%; H, 5,48%; N, 8,66%; Cl, 10,45%. Encontrado: C, 46,82%; H, 5,43%; N, 8,65%; Cl, 10,46%.

Composto 76

[Fórmula Química 115]

<formula>formula see original document page 92</formula>

[M+H]+ = 1856 Análise calculada para C84H93CI4N13O27'10,3H20'2,6HCI: C, 47,17%; H, .5,48%; N, 8,51%; Cl, 10,94%. Encontrado: C, 47,17%; H, 5,48%; N, 8,63%; Cl, 10,90%. Composto 77 [Fórmula Química 116]

<formula>formula see original document page 93</formula>

Análise calculada para C83H92CI4N14O27'10,2H2O'3,0HCI: C, 46,31%; H, .5,40%; N, 9,11%; Cl, 11,53%. Encontrado: C, 46,36%; H, 5,48%; N, 9,01%; Cl, 11,48%. Composto 78

[Fórmula Química 117]

<formula>formula see original document page 93</formula> [Μ+Η]+ = 1795

Análise calculada para C83H100CI2N14O27'11,5H20'2,4HCI: C, 47,67%; H, .6,04%; N, 9,38%; Cl, 7,46%. Encontrado: C, 47,67%; H, 5,91%; N, 9,47%; Cl, 7,47%. Composto 79 [Fórmula Química 118]

<formula>formula see original document page 94</formula>

[M+H]+= 1891

Análise calculada para C87H97CI3N14O28.11,2H20.2,4HCI: C, 47,88%; H, .5,63%; N, 8,99%; Cl, 8,77%. Encontrado: C, 47,84%; H, 5,64%; N, 9,15%; Cl, 8,75%. Composto 80 [Fórmula Química 119]

<formula>formula see original document page 94</formula> [Μ+Η]+= 1806

Análise calculada para C82H90CI3N15O26'10,6H20'2,2HCI: C, 47,37%; H, .5,50%; N, 10,10%; Cl, 8,87%. Encontrado: C, 47,36%; H, 5,49%; N, 9,95%; Cl, 8,85%. Composto 81 [Fórmula Química 120]

<formula>formula see original document page 95</formula>

[Μ+Η]+= 1831

Análise calculada para C84H93CI3N16O25'10,2H20'3,2HCI: C, 47,29%; H, .5,51%; N, 10,50%; Cl, 10,30%. Encontrado: C, 47,31%; H, 5,62%; N, .10,49%; Cl, 10,28%. Composto 82 [ Fórmula Química 121]

<formula>formula see original document page 95</formula> [Μ+Η]+= 1849

Análise calculada para C86H99CI3N14O26'12,2H20'3,2HCI: C, 47,22%; H, 5,83%; N, 8,96%; Cl, 10,05%. Encontrado: C, 47,20%; H, 5,75%; N, 9,07%; Cl, 10,07%. Composto 83 [Fórmula Química 122]

<formula>formula see original document page 96</formula>

[M+H]+= 1865

Análise calculada para C85H95CI3N14O28'11,0H2O"2,4HCI: C, 47,42%; H, 5,59%; N, 9,11%; Cl, 8,89%. Encontrado: C, 47,44%; H, 5,52%; N, 9,03%; Cl, 8,96%. Composto 84 [Fórmula Química 123]

<formula>formula see original document page 96</formula> [Μ+Η]+ = 1877

Análise calculada para C87H99CI3N14O27.11,5H2O.3,1HCI: C, 47,51%; Η, .5,73%; Ν, 8,92%; CI, 9,83%. Encontrado: C, 47,53%; Η, 5,70%; Ν, 9,10%; CI, 9,78%. Composto 85

[Fórmula Química 124]

<formula>formula see original document page 97</formula>

[Μ+Η]+ = 1791

Análise calculada para C83H93CI3N14O25.11,5H2o.2,1 HCI: C, 48,00%; H, .5,73%; N, 9,44%; CI, 8,71%. Encontrado: C, 48,01%; H, 5,67%; N, 9,39%; CI, 8,66%. Composto 86

[Fórmula Química 125]

<formula>formula see original document page 97</formula> [M+H]+ = 1835

Análise calculada para C84H93CI3N14O27 10,8H202,2HCI: C, 47,77%; H, .5,57%; N, 9,29%; Cl, 8,73%. Encontrado: C, 47,73%; H, 5,52%; N, 9,38%; Cl, 8,66%. Composto 87 [Fórmula Química 126]

<formula>formula see original document page 98</formula>

[M+H]+= 1849

Análise calculada para C85H95CI3N14O2Zl 1,8H20-2,4HCI: C, 47,46%; H, .5,67%; N, 9,12%; Cl, 8,90%. Encontrado: C, 47,45%; H, 5,56%; N, 9,19%; Cl, 8,84%. Composto 88 [Fórmula Química 127]

<formula>formula see original document page 98</formula> [Μ+Η]+= 1778

Análise calculada para C82H90CI3N13O26-11,5H20.2,3HCI: C, 47,55%; Η, .5,61%; Ν, 8,79%; Cl, 9,07%. Encontrado: C, 47,51%; Η, 5,57%; Ν, 9,01%; Cl, 9,12%. Composto 89

<formula>formula see original document page 99</formula>

[M+H]+= 1849

Análise calculada para C85H95CI3N14O2711,4H202,2HCI: C, 47,78%; H, .5,66%; N, 9,18%; Cl, 8,63%. Encontrado: C, 47,75%; H, 5,60%; N, 9,29%; Cl, 8,66%. Composto 90 [Fórmula Química 129] <formula>formula see original document page 99</formula> [M]+= 1862

Análise calculada para C86H99CI4Ni5O2613,2H2O2,0HCI: C, 46,71%; H1 .5,81%; N, 9,50%; Cl, 9,62%. Encontrado: C, 46,69%; H, 5,78%; N, 9,59%; Cl, 9,65%. Composto 91 [Fórmula Química 130]

<formula>formula see original document page 100</formula>

[M+H]+= 1777

Análise calculada para C82H91Cl3N1402512,1H20-3,1HCI: C, 46,68%; H, .5,65%; N, 9,29%; Cl, 10,25%. Encontrado: C, 46,65%; Η, 5,68%; N, 9,42%; Cl, 10,32%. Composto 92 [Fórmula Química 131] <formula>formula see original document page 101</formula> [Μ+Η]+= 1834

Análise calculada para C83H90CI3N15O2Zl 1,8H20-2,2HCI: C, 46,83%; H,5,48%; N1 9,87%; Cl, 8,66%. Encontrado: C, 46,81%; H, 5,48%; N, 9,86%; Cl, 8,67%. Composto 93 [Fórmula Química 132] <formula>formula see original document page 101</formula> [M+H]+= 1792

Análise calculada para C83H92CI3N13O26-10,8H20-2,5HCI: C, 47,93%; H,5,63%; N, 8,76%; Cl, 9,38%. Encontrado: C, 47,94%; H, 5,60%; N, 8,77%; Cl, 9,43%. Composto 94 [Formula Quimica 133] <formula>formula see original document page 102</formula>

[Μ+Η]+= 1822

Análise calculada para C84H94CI3N13O2Zl 1,6H202,5HCI: C, 47,50%; H, 5,68%; N1 8,57%; Cl, 9,18%. Encontrado: C, 47,45%; H, 5,55%; N, 8,66%; Cl, 9,21%. Composto 95 [Formula Quimica 134] <formula>formula see original document page 102</formula>

[M+H]+ = 1805

Análise calculada para C83H91CI3N14O2612,5H20-2,3HCI: C, 47,11%; H, 5,63%; N, 9,27%; Cl, 8,88%. Encontrado: C, 47,13%; H, 5,51%; N, 9,25%; Cl, 8,87%. Composto 96 [Fórmula Química 135]

<formula>formula see original document page 103</formula>

[M+H]+= 1770

Análise calculada para C80H87CI3FN13O26" 11,9H20r2,2HCI: C1 46,50%; H, .5,51%; N, 8,81%; Cl, 8,92%; F, 0,92%. Encontrado: C, 46,47%; H, 5,42%; N, .8,86%; Cl, 8,88%; F, 0,94%. Composto 97 [Fórmula Química 136]

<formula>formula see original document page 103</formula>

[M+H]+= 1827

Análise calculada para C82H90CI3FN14O27DI 1,7H2OD2,3HCI: C, 46,38%; H, 5,49%; Ν, 9,23%; Cl, 8,85%; F, 0,89%. Encontrado: C, 46,37%; Η, 5,33%; Ν, 9,24%; Cl, 8,83%; F, 0,95%.

Composto 98

[Formula Quimica 137]

<formula>formula see original document page 104</formula>

[Μ+ΗΓ = 1785

Análise calculada para C80H88CI4N14O25D12,6H20[]2,6HCI: C, 45,55%; H, 5,53%; N, 9,30%; Cl, 11,09%. Encontrado: C, 45,53%; H, 5,49%; N, 9,45%; Cl, 11,05%.

Composto 99

[M+H]+= 1883 Análise calculada para C86H98Ci3Fn14O27QiijBH2ODSiSHCI: C, 46,49%; H1 5,66%; N, 8,83%; Cl1 10,37%; F, 0,86%. Encontrado: C, 46,46%; H, 5,65%; N, 9,23%; Cl, 10,43%; F, 0,92%. Composto 100

[M+H]+= 1897

Análise calculada para C86H96CI3FN14O28D10,9H2OD2,3HCI: C, 47,40%; H, 5,55%; N, 9,00%; Cl, 8,62%; F, 0,87%. Encontrado: C1 47,23%; H, 5,52%; N, 9,30%; Cl, 8,55%; F, 0,90%. Composto 101

[Formula Quimica 140] [Μ+Η]+ = 1855

Análise calculada para C85H98CI3FN14O26G 11,4H2OD3,2HCI: C, 46,85%; Η, 5,74%; Ν, 9,00%; Cl, 10,09%; F, 0,87%. Encontrado: C, 46,57%; H, 5,83%; N, 9,30%; Cl, 10,18%; F, 0,89%.

Composto 102

[Fórmula Química 141]

<formula>formula see original document page 106</formula>

[M+H]+= 1868

Análise calculada para C83H88CI4N15O27GI 1,8H2OD1,9HCI: C, 46,34%; H, 5,32%; N, 9,77%; Cl, 9,72%. Encontrado: C, 46,32%; H1 5,33%; N, 10,03%; Cl, 9,65%.

Composto 103

[Fórmula Química 142] <formula>formula see original document page 107</formula>

[Μ+Η]+= 1786

Análise calculada para C8OH8Tci4N13O26DlIJH2O^yHCI: C, 46,04%; H, .5,40%; N, 8,73%; Cl, 11,38%. Encontrado: C, 45,90%; H, 5,38%; N, 9,32%; Cl, 11,31%. Composto 104 [Fórmula Química 143]

<formula>formula see original document page 107</formula>

[M+H]+= 1791

Análise calculada para C83H93CI3N14O25GI2,1H2OD2,2HCI: C1 47,67%; H, .5,75%; N, 9,38%; Cl, 8,82%. Encontrado: C, 47,63%; H, 5,75%; N, 9,53%; Cl, 8,80%. Composto 105 [Formula Quimica 144]

<formula>formula see original document page 0</formula>

[M+H]+= 1820

Análise calculada para C84H99CI2N15O27DlIlSH2ODiyHCI: C, 48,34%; H, .5,95%; N, 10,07%; Cl, 6,28%. Encontrado: C, 48,35%; H, 5,95%; N, 10,24%; Cl, 6,23%. Composto 106 [Formula Quimica 145]

<formula>formula see original document page 0</formula> [M+H]+= 1796

Análise calculada para C84HioaCI2N13O27DI 1,4H2OD2,3HCI: C, 48,34%; H, 6,19%; Ν, 8,73%; Cl, 7,30%. Encontrado: C, 48,35%; Η, 6,13%; Ν, 8,85%; Cl, 7,30%.

Composto 107

[Fórmula Química 147]

<formula>formula see original document page 109</formula>

[Μ+Η]+= 1823

Análise calculada para C83H93CI3N14O27DI 1,8H2OD2,2HCI: C, 47,07%; H, 5,65%; N, 9,26%; Cl, 8,70%. Encontrado: C, 47,05%; H, 5,50%; N, 9,34%; Cl1 8,62%.

Composto 108

[Fórmula Química 147] <formula>formula see original document page 110</formula> [Μ+Η]+= 1858

Análise calculada para C84H95CI4N13O27DI 1,5H2OD2,1HCI: C, 47,05%; H, 5,65%; N, 8,49%; Cl, 10,09%. Encontrado: C, 46,99%; H, 5,66%; N, 8,76%; Cl, 10,16%. Composto 109

[Fórmula Química 148]

<formula>formula see original document page 110</formula>

[M+H]+= 1828

Análise calculada para C83H93CI3FN13O27DI 1,9H2OD1,9HCI: C, 47,16%; H, 5,66%; N, 8,61%; Cl, 8,22%; F, 0,90%. Encontrado: C, 47,13%; H, 5,55%; N, 8,79%; Cl, 8,22%; F, 1,20%.

Composto 110

[Fórmula Química 149] <formula>formula see original document page 111</formula>

[Μ+Η]+ = 1782

Análise calculada para C83H101Cl2N13O2711,5H2O2,3HCl: C1 48,05%; H, 6,14%; N, 8,78%; Cl, 7,35%. Encontrado: C, 47,98%; H, 6,20%; N, 9,13%; Cl, 7,33%.

Composto 111

[Formula Quimica 150]

<formula>formula see original document page 111</formula>

[M+H]+= 1752

Análise calculada para C82H99Cl2N13O2611,7H2O2,2HCl: C, 48,17%; H, 6,14%; N, 8,91%; Cl, 7,28%. Encontrado: C, 48,16%; H, 6,06%; N, 8,83%; Cl, 7,24%. Composto 112

[M+H]+ = 1841

Análise calculada para C83H92CI3FN14O27DI 1,9H2OD2,OHCI: C, 46,79%; H, 5,57%; N1 9,20%; Cl, 8,32%; F1 0,89%. Encontrado: C, 46,81%; H, 5,51%; N, 9,20%; Cl, 8,28%; F, 0,90%.

Composto 113

<formula>formula see original document page 112</formula>

[M+H]+= 1828

Análise calculada para C83H93CI3FNi3O27D 10,6H2OG2,4HCI: C, 47,28%; H, 5,57%; N, 8,64%; Cl, 9,08%; F1 0,90%. Encontrado: C, 47,22%; H, 5,48%; N, 8,78%; Cl, 9,02%; F, 0,95%.

Composto 114

[M+H]+= 1811

Análise calculada para CeiHgoClaFN^Oasül 1,8H2OD2,8HCI: C, 45,72%; H, 5,51%; N, 10,53%; Cl, 9,66%; F, 0,89%. Encontrado: C, 45,65%; H, 5,41%; N, 10,62%; Cl, 9,73%; F, 0,90%.

Composto 115

[Fórmula Química 154]

<formula>formula see original document page 113</formula>

[M+H]+= 1841

Análise calculada para C83H92CI3FNi4O27Dl0,1 H2OD2,1HCI: C, 47,44%; H, 5,48%; Ν, 9,33%; CI, 8,60%; F, 0,90%. Encontrado: C, 47,28%; Η, 5,37%; Ν, 9,63%; CI, 8,59%; F, 1,16%.

Composto 116

[Fórmula Química 155]

<formula>formula see original document page 114</formula>

[M+H]+ = 1827

Análise calculada para C82H90CI3FN14O27□11,5H2O□2,5HCI: C, 46,30%; H, 5,47%; N, 9,22%; CI, 9,17%; F, 0,89%. Encontrado: C, 46,27%; H, 5,36%; N, 9,38%; CI, 9,24%; F, 0,94%.

Composto 117

[Fórmula Química 156]

<formula>formula see original document page 114</formula> [Μ+Η]+= 1786

Análise calculada para C82H90CI2F3N13O25DI OjOH2O□2.4HCI: C1 47,97%; Η, 5,52%; Ν, 8,87%; Cl, 7,60%; F, 2,78%. Encontrado: C, 47,98%; H1 5,39%; N, 8,98%; Cl, 7,61%; F, 2,82%.

Composto 118

[Fórmula Química 157]

[M+H]+= 1811

Análise calculada para C83H89CI2F3N14O25D10,7H2OD2,3HCI: C, 47,76%; H, 5,44%; N, 9,40%; Cl, 7,30%; F, 2,73%. Encontrado: C, 47,75%; H, 5,24%; N1 9,41%; Cl, 7,29%; F, 2,77%.

Composto 119

[Fórmula Química 158] <formula>formula see original document page 116</formula>

[Μ+Η]+ = 1786

Análise calculada para C82H90CI2F3N13O25DI 0,3H2OD2,4HCI: C, 47,84%; H, 5,53%; N, 8,85%; Cl, 7,58%; F, 2,77%. Encontrado: C, 47,80%; H, 5,45%; N, 8,92%; Cl, 7,53%; F, 2,87%.

Composto 120

[M+H]+= 1802

Análise calculada para C82H90CI2F3N13O26D10,5H2OD2,3HCI: C1 47,47%; H, 5,50%; N, 8,78%; Cl, 7,35%; F, 2,75%. Encontrado: C, 47,46%; H, 5,40%; N, 8,88%; Cl, 7,37%; F, 2,68%. Composto 121

[Fórmula Química 160]

<formula>formula see original document page 117</formula>

[M+H]+= 1872

Análise calculada para C86H96Cl3F3N13O2711,1H2O3,6: C,46,77%; H, 5,59%; N, 8,25%; Cl, 8,99%; F, 2,58%. Encontrado: C, 46,73%; H, 5,45%; N, 8,37%; Cl, 8,97%; F, 2,66%.

Composto 122

<formula>formula see original document page 117</formula>

[M+H]+= 1817

Análise calculada para C83H91CI2F3N12O27DI 0,8H2OD2,7HCI: C, 47,26%; H, 5,51%; Ν, 7,97%; Cl, 7,90%; F, 2,70%. Encontrado: C, 47,25%; Η, 5,43%; Ν, 8,03%; Cl, 7,94%; F, 2,76%.

Composto 123

[Fórmula Química 162]

<formula>formula see original document page 118</formula>

Análise calculada para C8Oh85Ci2F3N12O26DioiOH2ODSiIHCI: C, 46,83%; H, 5,31%; N, 8,19%; Cl, 8,81%; F, 2,78%. Encontrado: C, 46,81%; H, 5,26%; N, 8,23%; Cl, 8,82%; F, 2,76%.

Composto 124

[Fórmula Química 163] [Μ+Η]+= 1801

Análise calculada para C82H90CI4N12O26Dg,9H2OD3,OHCI: C1 47,14%; H, 5,44%; N, 8,05%; Cl, 11,88%. Encontrado: C, 47,11%; H, 5,36%; N, 8,30%; Cl, 11,83%.

Composto 125

[Fórmula Química 164]

<formula>formula see original document page 119</formula>

[M+H]+= 1759

Análise calculada para C80HeeCI4N12O25DI 1,5H2OD2,2HCI: C, 46,99%; H, 5,48%; N, 8,22%; Cl, 10,75%. Encontrado: C, 46,96%; H, 5,36%; N1 8,33%; Cl, 10,72%.

Composto 126

[Fórmula Química 165] [Μ+Η]+ = 1770

Análise calculada para CeiH89CI4N13O24DI 1,9H2OD2,4HCI: C, 46,95%; H, 5,60%; N, 8,79%; Cl, 10,95%. Encontrado: C, 46,92%; H, 5,49%; N, 8,86%; Cl, 11%.

Composto 127

<formula>formula see original document page 120</formula>

[M+H]+= 1786

Análise calculada para C8IH89CI4N13O25Dl 1,3H2OD2,1HCI: C, 47,08%; H, 5,55%; N, 8,81%; Cl, 10,46%. Encontrado: C, 47,03%; H, 5,52%; N, 8,98%; Cl, 10,40%. Composto 128

[Fórmula Química 167]

<formula>formula see original document page 121</formula>

[M+H]+ = 1785

Análise calculada para C80H86Cl4N14O25□10,6H2O□3,0HCl: C1 46,07%; H1 5,33%; N, 9,40%; Cl, 11,90%. Encontrado: C, 46,04%; H, 5,20%; N, 9,47%; Cl, 11,89%.

Composto 129

[Fórmula Química 168]

<formula>formula see original document page 121</formula>

[M+H]+= 1866

Análise calculada para C82H90Cl4N12O28S1□8,5H2O□2,6HCl: C, 46,60%; H, 5,23%; Ν, 7,95%; Cl, 11,07%; S, 1,52%. Encontrado: C, 46,57%; Η, 5,45%; Ν, 8,22%; Cl, 11,11%; S, 1,31%.

Composto 130

[Fórmula Química 169]

<formula>formula see original document page 122</formula>

[M+H]+= 1856

Análise calculada para C85H95Cl4N13O2611,4H2O3,1HCl: C, 46,17%; H, 5,69%; N, 8,24%; Cl, 11,38%. Encontrado: C, 46,12%; H, 5,58%; N, 8,39%; Cl, 11,44%.

Composto 131

[Fórmula Química 170]

<formula>formula see original document page 122</formula> [Μ+Η]+ = 1743

Análise calculada para C79H84CI4N12O25D 10,6H2OD2,3HCI: C, 47,01%; H, 5,37%; N, 8,33%; Cl, 11,07%. Encontrado: C, 47,03%; H, 5,33%; N, 8,23%; Cl, 11,08%.

Composto 132

<formula>formula see original document page 123</formula>

[M+H]+= 1865

Análise calculada para C8IH90CI4N14O27Si□9,5H2OD2,3HCI: C, 45,88%; H, 5,29%; N, 9,25%; Cl, 10,53%; S, 1,51%. Encontrado: C, 45,93%; H, 5,27%; N, 9,12%; Cl, 10,46%; S, 1,33%.

Composto 133

[Fórmula Química 172] <formula>formula see original document page 124</formula>

[Μ+ΗΓ= 1800

Análise calculada para CeiH87CI4N13O26D 10,9H2OD2,4HCI: C, 46,68%; H, 5,38%; N, 8,74%; Cl, 10,89%. Encontrado: C, 46,67%; H, 5,41%; N, 8,81%; Cl, 10,92%.

Composto 134

[Fórmula Química 173]

<formula>formula see original document page 124</formula>

[M+H]+= 1814

Análise calculada para C82H89CI4N13O26D10,2H2OD2,3HCI: C, 47,30%; H, 5,41%; N, 8,75%; Cl1 10,73%. Encontrado: C, 47,26%; H, 5,34%; N, 8,87%; Cl, 10,75%. Composto 135

[Formula Química 174]

<formula>formula see original document page 125</formula>

[M+H]+ = 1828

Análise calculada para C83H91CI4N13O26□10,8H2O□2,4HCI: C, 47,23%; H, 5,49%; N, 8,63%; CI, 10,75%. Encontrado: C, 47,26%; H, 5,34%; N, 8,87%; Cl, 10,75%.

Composto 136

[Formula Química 175]

<formula>formula see original document page 125</formula>

[M+H]+= 1825

Análise calculada para C82H86CI4N14O26□10,6H2O□2,3HCI: C, 46,89%; H, 5,26%; Ν, 9,34%; Cl, 10,63%. Encontrado: C, 46,91%; Η, 5,27%; Ν, 9,38%; Cl, 10,59%.

Composto 137

<formula>formula see original document page 126</formula>

[Μ+Η]+= 1784

Análise calculada para C8iH87CI4N13O2Sn 11H2OD2,2HCI: C, 47,16%; H, 5,43%; N, 8,83%; Cl, 10,66%. Encontrado: C, 47,13%; H, 5,39%; N1 8,99%; Cl, 10,68%.

Composto 138

[Fórmula Química 177] Análise calculada para C80H86CI4N12O25D 10,6H2OD2,3HCI: C, 47,28%; H, 5,43%; N, 8,27%; Cl, 10,99%. Encontrado: C, 47,26%; H, 5,34%; N, 8,37%; Cl, 11,04%. Composto 139

[Fórmula Química 178]

<formula>formula see original document page 127</formula>

[M+H]+= 1770

Análise calculada para C81H89CI4N13O24D11,1 H2OD2,8HCI: C, 46,94%; H, 5,54%; N, 8,79%; Cl, 11,63%. Encontrado: C, 46,89%; H, 5,41%; N, 8,87%; Cl, 11,65%. Composto 140 [Fórmula Química 179]

<formula>formula see original document page 128</formula> [M+H]+= 1785

Análise calculada para C80H86CI4N14O25DI 1,8H2OD2,8HCI: C, 45,75%; H, .5,39%; N, 9,34%; Cl, 11,48%. Encontrado: C, 45,72%; H, 5,26%; N1 9,43%; Cl, 11,45%. Composto 141 [Fórmula Química 180]

<formula>formula see original document page 128</formula> [M+H]+= 1743

Análise calculada para C79H84CI4N12O25D11,2H2OD2,3HCI: C, 46,76%; H, 5,40%; Ν, 8,28%; Cl, 11,01%. Encontrado: C, 46,73%; Η, 5,32%; Ν, 8,37%; Cl, 11,06%. Composto 142

[Fórmula Química 181]

<formula>formula see original document page 129</formula>

[M+H]+= 1825

Análise calculada para C82H86CI4N12O26D12,OH2OD 1.8HCI: C, 46,74%; H, 5,35%; N, 9,31%; Cl, 9,76%. Encontrado: C, 46,84%; H, 5,25%; N, 9,22%; Cl, 9,81%.

Composto 143

[Fórmula Química 182]

<formula>formula see original document page 129</formula> <formula>formula see original document page 130</formula>

[Μ+Η]+= 1772

Análise calculada para C81H87Cl2F3N12O2611,6H2O2,0HCl: C, 47,35%; H, 5,50%; N, 8,18%; Cl, 6,90%; F, 2,77%. Encontrado: C, 47,29%; H, 5,32%; N, 8,38%; Cl, 6,91%; F, 2,66%.

Composto 144

[Fórmula Química 183]

<formula>formula see original document page 130</formula>

[M+H]+= 1759

Análise calculada para C80H85Cl2F3N12O2611,0H2O2,3HCl: C, 47,09%; H, 5,40%; N, 8,24%; Cl, 7,47%; F, 2,79%. Encontrado: C, 47,07%; H, 5,33%; N, 8,31%; Cl, 7,44%; F, 2,74%.

Composto 145

[Fórmula Química 184] <formula>formula see original document page 131</formula>

[Μ+Η]+= 1802

Análise calculada para C82H90CI2F3N13O26DI 1,7H2OD2,5HCI: C, 46,82%; H, 5,55%; N, 8,66%; Cl, 7,58%; F1 2,71%. Encontrado: C, 46,81%; H, 5,46%; N, 8,71%; Cl, 7,50%; F, 2,63%. Composto 146 <formula>formula see original document page 131</formula>

[M+H]+= 1801

Análise calculada para C8iH87CI2F3N14O26D 12,6H2OD2,2HCI: C, 46,16%; H, 5,47%; N, 9,30%; Cl, 7,06%; F, 2,70%. Encontrado: C, 46,15%; H, 5,29%; N, 9,40%; Cl, 7,06%; F, 2,65%. Composto 147

[Fórmula Química 186]

<formula>formula see original document page 132</formula>

[M+H]+= 1815

Análise calculada para C82H88Cl2F3N13O27□9,8H2O□2,4HCI: C1 47,36%; H, 5,33%; N, 8,76%; Cl, 7,50%; F, 2,74%. Encontrado: C, 47,30%; H, 5,23%; N, 8,85%; Cl, 7,49%; F, 2,68%.

Composto 148

[Fórmula Química 187]

<formula>formula see original document page 132</formula>

[M+H]+= 1741 Análise calculada para C80H86Cl3F1N12O25□I 1,9H2O□3,1HCI: C, 46,45%; H, 5,50%; N, 8,13%; Cl, 10,46%; F, 0,92%. Encontrado: C, 46,42%; H, 5,32%; N, 8,23%; Cl, 10,37%; F1 1,11%.

Composto 149

[Fórmula Química 188]

<formula>formula see original document page 133</formula>

[M+H]+= 1747

Análise calculada para C82H89G3N12O25DI2,OH2OD2,3HCI: C, 48,07%; H, 5,67%; N, 8,20%; Cl, 9,17%. Encontrado: C, 48,04%; H, 5,54%; N, 8,27%; Cl, 9,23%.

Composto 150

[Fórmula Química 189] <formula>formula see original document page 134</formula>

[Μ+Η]+= 1776

Análise calculada para C83H92CI3N13O25DI 1,3H2OD2,5HCI: C, 48,09%; H1 5,69%; N, 8,78%; Cl, 9,41%. Encontrado: C, 48,08%; H1 5,66%; N, 8,97%; Cl, 9,33%.

Composto 151

<formula>formula see original document page 134</formula>

[M+H]+= 1733

Análise calculada para C81H87CI3N12O25DI2,OH2OD2,3HCI: C, 47,81%; H, 5,61%; N, 8,26%; Cl, 9,23%. Encontrado: C, 47,78%; H, 5,56%; N, 8,31%; CI, 9,18%.

Composto 152

[Fórmula Química 191]

<formula>formula see original document page 135</formula>

[M+H]+= 1797

Análise calculada para C83H89CI2F3N12O26□10,6H2O□2,7HCI: C, 47,74%; H, 5,45%; N, 8,05%; CI, 7,98%; F, 2,73%. Encontrado: C, 47,70%; H, 5,37%; N, 8,22%; CI, 8,00%; F, 2,70%.

Composto 153

[Fórmula Química 192]

<formula>formula see original document page 135</formula> [Μ+Η]+= 1796

Análise calculada para C83H90CI2F3N13O2Sai 1,5H2OD2,7HCI: C, 47,40%; H, .5,54%; N, 8,66%; Cl, 7,92%; F, 2,71%. Encontrado: C, 47,32%; H, 5,49%; N, .8,86%; Cl, 7,92%; F, 2,61%. Composto 154 [Fórmula Química 193] <formula>formula see original document page 136</formula> [M+H]+ = 1826

Análise calculada para C84H92CI2F3Ni3O26Dl 1,4H2OD2,6HCI: C, 47,42%; H, .5,56%; N, 8,56%; Cl, 7,66%; F, 2,68%. Encontrado: C, 47,41%; H, 5,42%; N1 .8,71%; Cl, 7,60%; F, 2,63%. Composto 155 [Fórmula Química 194] <formula>formula see original document page 137</formula>

[Μ+Η]+= 1783

Análise calculada para C82H87Cl2F3N12O26□11,1H2O□2,4HCI: C, 47,53%; H, 5,43%; N, 8,11%; Cl, 7,53%; F, 2,75%. Encontrado: C, 47,37%; H, 5,51%; N, 8,41%; Cl, 7,61%; F, 2,63%.

Composto 156 [Fórmula Química 195]

<formula>formula see original document page 137</formula>

[M+H]+= 1725

Análise calculada para C79H84Cl3FN12O25□10,4H2O□2,2HCI: C, 47,57%; H, 5,41%; Ν, 8,43%; Cl, 9,24%; F, 0,95%. Encontrado: C, 47,51%; Η, 5,40%; Ν, 8,73%; Cl, 9,16%; F, 1,00%.

Composto 157

[Fórmula Química 196]

<formula>formula see original document page 138</formula>

[Μ+Η]+= 1739

Análise calculada para C80H86CI3FN12O25Dg,2H2OD2,2HCI: C, 48,36%; H, 5,41%; N, 8,46%; Cl, 9,28%; F, 0,96%. Encontrado: C1 48,30%; H, 5,67%; N, 8,72%; Cl, 9,37%; F, 0,97%.

Composto 158

[Fórmula Química 197] <formula>formula see original document page 139</formula>

[Μ+Η]+= 1768

Análise calculada para C81H89Cl3FN13O2511,1H2O2,3HCl: C, 47,37%; H, 5,57%; N1 8,87%; Cl, 9,15%; F, 0,93%. Encontrado: C, 47,38%; H, 5,49%; N1 8,90%; Cl, 9,12%; F, 0,98%.

Composto 159

[Fórmula Química 198]

<formula>formula see original document page 139</formula>

[M+H]+= 1767

Análise calculada para C80H86Cl3FN14O2511,6H2O2,1HCl: C, 46,77%; H, 5,46%; N, 9,54%; Cl, 8,80%; F, 0,92%. Encontrado: C, 46,74%; H1 5,20%; N, 9,56%; Cl, 8,83%; F, 0,99%. Composto 160 [Fórmula Química 199]

<formula>formula see original document page 140</formula>

[M+H]+ = 1782

Análise calculada para C8i H87CI3FN13O26DI3,OH2OD2,2HCI: C, 46,36%; H, 5,53%; N, 8,68%; Cl, 8,79%; F, 0,91%. Encontrado: C, 46,34%; H, 5,39%; N, 8,79%; Cl, 8,81%; F, 0,97%. Composto 161 [Fórmula Química 200]

<formula>formula see original document page 140</formula> 140

[Μ+Η]+= 1807

Análise calculada para C82H95CI2F3N12O27Da4H2O02,2HCI: C, 47,85%; H1 5,68%; Cl, 7,23%; F, 2,77%; N, 8,17%. Encontrado: C, 48,18%; H, 5,72%; Cl1 7,16%; F, 2,92%; N, 7,78%.

Composto 162

[Fórmula Química 201]

<formula>formula see original document page 141</formula>

[M+H]+= 1820

Análise calculada para C83H98CI2F3N13O26DI2,OH2OD2,7HCI: C, 46,66%; H, 5,88%; Cl, 7,80%; F, 2,67%; N, 8,52%. Encontrado: C, 46,71%; H, 5,75%; Cl, 7,76%; F, 2,64%; N, 8,64%.

Composto 163

[Fórmula Química 202] <formula>formula see original document page 142</formula>

[Μ+Η]+= 1915

Análise calculada para C83H99CI2F3N14O29S □ 9,2H2OD2,1HCI: C, 46,17%; H, 5,58%; Cl, 6,73%; F, 2,64%; N, 9,08%; S, 1,49%. Encontrado: C, 46,11%; H, 5,64%; Cl, 6,73%; F, 2,52%; N, 9,23%; S, 1,29%.

Composto 164

[Fórmula Química 203] <formula>formula see original document page 143</formula> [Μ+Η]+ = 1789

Análise calculada para C82H96CI4N12O25D11,5H2O2,9HCl: C, 46,80%; H, 5,84%; Cl, 11,62%; N1 7,99%. Encontrado: C, 46,84%; H, 5,81%; Cl, 11,65%; N, 8,21%.

Composto 165

[Fórmula Química 204] <formula>formula see original document page 144</formula>

[Μ+Η]+= 1802

Análise calculada para C83H99CI4Ni3O24DI 1,5H2OD 3,6HCI: C, 46,52%; H, 5,91%; Cl, 12,57%; N, 8,50%. Encontrado: C1 46,54%; H, 5,80%; Cl, 12,55%; N, 8,61%.

Composto 166

[Fórmula Química 205] <formula>formula see original document page 145</formula>

[Μ+Η]+= 1805

Análise calculada para C83H97Ci2F3N12O26DiiiSH2ODSiOHCI: C, 46,95%; H, 5,84%; Cl, 8,35%; F, 2,68%; N, 7,92%. Encontrado: C, 47,07%; H, 5,85%; Cl1 8,31%; F, 2,42%; N, 8,06%.

Composto 167

[Fórmula Química 206] <formula>formula see original document page 146</formula>

[Μ+Η]+= 1818

Análise calculada para C84H100CI2F3N13O25□12,5H2O□3,2HCI: C, 46,68%; H, 5,98%; Cl, 8,53%; F, 2,64%; N, 8,42%. Encontrado: C, 46,69%; H, 5,91%; Cl, 8,50%; F, 2,40%; N, 8,54%.

Composto 168

[Fórmula Química 207] <formula>formula see original document page 147</formula>

[Μ+Η]+= 1913

Análise calculada para C84H101CI2F3N14O28S 11,7H2O 2,9HCI: C, 45,22%; H, 5,75%; Cl, 7,79%; F, 2,55%; N, 8,79%; S, 1,44%. Encontrado: C, 45,19%; H, 5,64%; Cl, 7,84%; F, 2,32%; N, 8,94%; S, 1,42%.

Composto 169

[Fórmula Química 208] [Μ+Η]+= 1791

Análise calculada para C82H95CI2F3Ni2O26DlI1SH2ODa1IHCI: C, 47,43%; H1 5,83%; Cl, 7,00%; F, 2,74%; N, 8,10%. Encontrado: C, 47,52%; H, 5,86%; Cl, 6,93%; F, 2,59%; N, 8,47%.

Composto 170

[Fórmula Química 209] <formula>formula see original document page 149</formula>

[Μ+ΗΓ= 1899

Análise calculada para C83H99CI2F3N14O28SDIO,OH2OD2,OHCI: C1 46,29%; H, 5,66%; Cl, 6,58%; F, 2,65%; N, 9,10%; S, 1,49%. Encontrado: C, 46,12%; H, 5,72%; Cl, 6,65%; F, 2,46%; N, 9,10%; S, 1,40%.

Composto 171

[Fórmula Química 210] <formula>formula see original document page 150</formula>

[Μ+Η]+= 1859

Análise calculada para C84H95Cl2F3N14O2711,0H2OD2,1HCl: C, 47,25%; H, 5,62%; Cl, 6,81%; F, 2,67%; N, 9,18%. Encontrado: C, 47,07%; H, 5,65%; Cl, 6,87%; F1 2,50%; N, 9,47%.

Composto 172

[Fórmula Química 211] <formula>formula see original document page 151</formula>

[Μ+Η]+ = 1793

Análise calculada para C8IH93CI2F3N12O27DI 1,3H2OD2,1HCI: C, 46,89%; H1 .5,72%; Cl, 7,01%; F, 2,75%; N, 8,10%. Encontrado: C, 46,96%; H, 5,71%; Cl, 6,91 %; F, 2,70%; N, 8,06%. Composto 173 [Fórmula Química 212]

<formula>formula see original document page 151</formula>

[M+H]+= 1807

Análise calculada para C81H95F3Cl2N14O26D3,1HCIDIOH2O: C, 46,29%; H, 5,66%; Ν, 9,33%; Cl, 8,60%; F, 2,71%. Encontrado: C, 46,18%; Η, 5,64%; Ν, 9,34%; F, 2,71%; Cl, 8,56%.

Composto 174

[Fórmula Química 213]

<formula>formula see original document page 152</formula>

[M+H]+= 1920

Análise calculada para C86Hio2F3CI2N15O2SaS^HClDIOH2O: C, 46,56%; H, 5,69%; N, 9,47%; Cl, 8,31%; F, 2,57%. Encontrado: C, 46,45%; H, 5,70%; N1 9,36%; F, 2,67%; Cl, 8,34%.

Composto 175

[Fórmula Química 214]

<formula>formula see original document page 152</formula>

[M+H]+= 1835 Análise calculada para C8Ih95F3Ci2N16O26DsiOhCIDISh2O: C, 44,62%; H1 5,73%; N1 10,28%; Cl, 8,13%; F1 2,61%. Encontrado: C, 44,79%; H, 5,63%; N, 10,38%; F, 2,57%; Cl, 8,19%.

Composto 176

[Fórmula Química 215]

<formula>formula see original document page 153</formula>

[M+H]+= 1820

Análise calculada para C82H98F3CI2N15025Ü2,2HCID12H20: C, 46,50%; H, 5,91%; N, 9,92%; Cl, 7,03%; F, 2,69%. Encontrado: C, 46,33%; H, 5,72%; N, 9,91%; F, 11,51%; Cl, 7,11%.

Composto 177

[Fórmula Química 216] <formula>formula see original document page 154</formula>

[Μ+Η]+= 1820

Análise calculada para C82H98F3CI2N15025D4HCID1IH2O: C, 45,48%; Η, 5,77%; Ν, 9,70%; Cl, 9,82%; F, 2,63%. Encontrado: C, 45,46%; H1 5,76%; N, 9,80%; F1 2,64%; Cl, 9,74%.

Composto 178

[Fórmula Química 217]

<formula>formula see original document page 154</formula>

[M+H]+= 1851

Análise calculada para C83H99F3Cl2N14O273HClllH2O: C, 46,15%; H, 5,79%; N, 9,08%; Cl, 8,21%; F, 2,64%. Encontrado: C, 46,13%; H, 5,76%; N, 9,22%; F, 2,59%; Cl, 8,28%.

Composto 179 [Fórmula Química 218]

<formula>formula see original document page 155</formula>

[M+H]+= 1906

Análise calculada para C86HmF3CI2N15O27MHClD^H2O: C, 45,51%; H, 5,86%; N, 9,26%; Cl, 9,37%; F, 2,51%. Encontrado: C, 45,60%; H, 5,90%; N, 9,41%; F, 2,59%; Cl, 9,55%.

Composto 180

[Fórmula Química 219]

[M+H]+= 1915

Análise calculada para C83HggF3CI2N14O2OS□2,2HCID11,5H20: C, 45,23%; H, 5,68%; N, 8,90%; Cl, 6,76%; F, 2,59%; S1 1,45%. Encontrado: C, 45,21%; H, 5,72%; N, 8,84%; F, 2,78%; Cl, 6,75%; S, 1,46%.

Composto 181 [Fórmula Química 220]

<formula>formula see original document page 156</formula>

[M+H]+ =1915

Análise calculada para C82H99F3CI2Ni6028SD3,2HCID IOH2O: C, 44,49%; H, .5,56%; N, 10,12%; Cl, 8,33%; F, 2,57%; S, 1,45%. Encontrado: C, 44,61%; H, 5,54%; N, 10,01%; F, 2,70%; Cl, 8,24%; S, 1,47%. Composto 182 [Fórmula Química 221]

<formula>formula see original document page 156</formula>

[M+H]+= 1793

Análise calculada para C8Oh93F3Ci2N14O26DshCIDIIiSh2O: C, 45,40%; H, .5,70%; N, 9,26%; Cl, 8,38%; F, 2,69%. Encontrado: C, 45,30%; H, 5,67%; N, .9,14%; F1 2,60%; Cl, 8,28%. Composto 183

[Fórmula Química 222]

<formula>formula see original document page 157</formula>

[M+H]+= 1791

Análise calculada para C80H94CI4N14O25□2,4HCI□10,5H2O: C, 46,41%; H, 5,72%; N, 9,47%; CI, 10,96%. Encontrado: C, 46,24%; H, 5,72%; N, 9,32%; CI, 10,96%.

Composto 184

[Fórmula Química 223]

<formula>formula see original document page 157</formula> [Μ+Η]+= 1804

Análise calculada para C81H97CI4N15024D2,7HCID1IH2O: C, 46,26%; H, 5,83%; N, 9,99%; Cl, 11,29%. Encontrado: C1 46,19%; H, 5,77%; N, 9,94%; Cl, 11,31%.

Composto 185

[Fórmula Química 224]

<formula>formula see original document page 158</formula>

[M+H]+= 1779

Análise calculada para C80H91F3CI2N12O27C^,1HCID11,3H20: C, 46,63%; H, 5,66%; N, 8,16%; Cl, 7,05%; F, 2,77%. Encontrado: C, 46,83%; H, 5,52%; N, 8,51%; F, 2,70%; Cl, 7,03%.

Composto 186

[Fórmula Química 225] <formula>formula see original document page 159</formula>

[Μ+Η]+= 1765

Análise calculada para C79H89F3CI2N12027D2HCID1 IH2O: C, 46,57%; H1 5,59%; N, 8,25%; Cl, 6,96%; F, 2,80%. Encontrado: C, 46,41%; H, 5,57%; N, 8,30%; F, 2,90%; Cl, 6,94%.

Composto 187

[Fórmula Química 226]

<formula>formula see original document page 159</formula>

[M+H]+= 1822

Análise calculada para C81H92F3CI2N13028D2,1HClD 11H2O: C, 46,36%; H, 5,58%; N, 8,68%; Cl, 6,93%; F, 2,72%. Encontrado: C, 46,59%; H, 5,46%; N, 8,91%; F, 2,67%; Cl, 7,01%. Composto 188

[Fórmula Química 227]

<formula>formula see original document page 160</formula>

[M+H]+= 1850 Análise calculada para C82H96F3CI2N15O28□3, 1HCl□12H2O: C, 44,83%; H, 5,65%; N, 9,56%; CI, 8,23%; F, 2,59%. Encontrado: C, 44,92%; H, 5,47%; N, 9,81%; F, 2,55%; Cl, 8,27%.

Composto 189

[Fórmula Química 228]

<formula>formula see original document page 160</formula>

[M+H]+ = 1807

Análise calculada para C80H91F3CI2N14O27□2, 1HCI□11,5H2O: C, 45,92%; H, 5,59%; N, 9,37%; CI, 6,95%; F, 2,72%. Encontrado: C, 45,95%; H, 5,57%; N, 9,51%; F, 2,71%; Cl, 6,97%.

Composto 190

[Fórmula Química 229]

<formula>formula see original document page 161</formula>

[M+H]+= 1792

Análise calculada para C8Ih94F3Ci2N13O26DshCIDIIh2O: C, 46,30%; H, 5,71%; N, 8,67%; Cl, 8,44%; F, 2,71%. Encontrado: C, 46,28%; H, 5,73%; N, 8,76%; F, 2,67%; Cl, 8,30%.

Composto 191

[Fórmula Química 230]

<formula>formula see original document page 161</formula>

[M+H]+= 1835 Análise calculada para C8iH91F3CI2N14028D2HClD11,5H20: C, 45,96%; H, 5,52%; N, 9,26%; Cl, 6,70%; F1 2,69%. Encontrado: C, 45,92%; H, 5,43%; N, 9,42%; F, 2,68%; Cl, 6,78%. Composto 192

[Fórmula Química 231]

<formula>formula see original document page 162</formula>

[M+H]+= 1863

Análise calculada para C82H95F3CI2N16027D3HCID12,5H20: C, 44,78%; H, 5,64%; N, 10,19%; Cl, 8,06%; F, 2,59%. Encontrado: C, 44,80%; H, 5,58%; N, 10,24%; F, 2,45%; Cl, 8,07%.

Composto 193

[Fórmula Química 232]

<formula>formula see original document page 162</formula>

[M+H]+= 1887 Análise calculada para C81H95F3CI2N14029SD2HCIDIOH2O: C, 45,42%; H, .5,51%; N, 9,16%; Cl1 9,62%; F1 2,66%. Encontrado: C, 45,33%; H, 5,50%; N, .9,19%; F, 2,64%; Cl, 6,62%. Composto 194 [Fórmula Química 233]

<formula>formula see original document page 163</formula>

[M+H]+= 1803

Análise calculada para C82H98CI4N14O24DI 1,6H2OD2,8HCI: C1 46,53%; H, .5,90%; N, 9,26%; Cl, 11,39%. Encontrado: C, 46,50%; H, 5,68%; N, 9,27%; Cl, 11,29%. Composto 195 [Fórmula Química 234] <formula>formula see original document page 164</formula>

[Μ+Η]+= 1846

Análise calculada para C82Hg5CI4N15O26D 12,3H2OD2,9HCI: C, 45,26%; H1 .5,67%; N1 9,66%; Cl, 11,24%. Encontrado: C, 45,26%; H, 5,37%; N, 9,72%; Cl1 11,17%. Composto 196 [Μ+Η]+ = 1858

Análise calculada para C83H95Ci4N15O26DioiSH2ODI1SHCI: C1 47,25%; H1 5,64%; Ν, 9,96%; Cl, 9,24%. Encontrado: C, 47,13%; H, 5,34%; N, 9,94%; Cl, 9,19%.

Composto 197

[Fórmula Química 236]

<formula>formula see original document page 165</formula>

[M+H]+= 1898

Análise calculada para C83H99CI4Ni3O28SDl 6,2H2OD1,7HCI: C, 44,18%; H, 5,95%; N, 8,07%; Cl, 8,96%; S, 1,42%. Encontrado: C, 44,20%; H, 5,88%; N, 8,14%; Cl, 8,92%; S, 1,33%.

Composto 198

[Fórmula Química 237] <formula>formula see original document page 166</formula>

[Μ+Η]+= 1858

Análise calculada para C83H95CI4N15026G9,9H20D2,1HCI: C1 47,12%; H, 5,57%; N, 9,93%; Cl, 10,22%. Encontrado: C, 47,13%; H, 5,55%; N, 9,91%; Cl, 10,21%.

Composto 199

[Fórmula Química 238]

<formula>formula see original document page 166</formula>

[M+H]+= 1803

Análise calculada para C82H9Bci4N14O24DiiiSh2ODSJHCI: C, 45,94%; H, 5,84%; N, 9,15%; Cl, 12,73%. Encontrado: C, 45,85%; H, 5,74%; N, 9,32%; Cl, 12,78%. Composto 200

[Fórmula Química 239]

<formula>formula see original document page 167</formula>

[M+H]+= 1790

Análise calculada para C81H95CI4N13O25D 10,4H2OD2,7HCI: C, 46,81%; H, 5,75%; N, 8,76%; Cl, 11,43%. Encontrado: C, 46,86%; H, 5,82%; N, 8,57%; Cl, 11,50%.

Composto 201

[Fórmula Química 240]

<formula>formula see original document page 167</formula>

[M+H]+= 1818

Análise calculada para C81H95Cl4N15O25^11H2O3HCl: C, 45,72%; H, 5,68%; Ν, 9,87%; Cl, 11,66%. Encontrado: C1 45,74%; Η, 5,62%; Ν, 9,96%; Cl, 11,69%. Composto 202

[Fórmula Química 241]

<formula>formula see original document page 168</formula>

[M+H]+= 1818

Análise calculada para C8IH95CI4N15O25D10,7H2OD2,8HCI: C, 45,99%; H, 5,68%; N, 9,93%; Cl, 11,4%. Encontrado: C, 45,98%; H, 5,6%; N, 9,95%; Cl, 11,33%.

Composto 203

[Fórmula Química 242]

<formula>formula see original document page 168</formula> [Μ+Η]+= 1840

Análise calculada para C82H95CI4F2N13025D9,2H20D2,7HCI: C, 46,75%; H1 5,55%; N, 8,64%; Cl, 11,28%; F, 1,80%. Encontrado: C, 46,83%; H, 5,61%;

N, 8,60%; Cl, 11,29%; F, 1,23%.

Composto 204

[Fórmula Química 243]

<formula>formula see original document page 169</formula>

[M+H]+= 1790

Análise calculada para C81H95CI4N13O25DI8,6H2OD3,1HCI: C, 43,42%; H, 6,09%; N, 8,13%; Cl, 11,23%. Encontrado: C, 43,30%; H, 6,03%; N, 8,71%; Cl, 11,17%.

Composto 205

[Fórmula Química 244] <formula>formula see original document page 170</formula>

[Μ+Η]+ = 1776

Análise calculada para C80H93CI4N13O2S□10,2H2O□2,9HCI: C, 46,46%; H, 5,67%; N, 8,81%; Cl, 11,83%. Encontrado: C, 46,41%; H, 5,68%; N, 8,97%; Cl, 11,90%.

Composto 206

[Fórmula Química 245]

<formula>formula see original document page 170</formula>

[M+H]+= 1889

Análise calculada para C86H104Cl4N14O26□10,7H2O□3,9HCI: C, 46,39%; H, 5,85%; N, 8,81%; Cl, 12,58%. Encontrado: C, 46,28%; H1 5,83%; N, 9,42%; Cl, 12,60%. Composto 207 [Fórmula Química 246]

<formula>formula see original document page 171</formula>

[M+H]+= 1803

Análise calculada para C82H98CI4N14O24DI 2,1 H2OD3,6HCI: C, 45,71%; H, .5,88%; N, 9,10%; Cl1 12,50%. Encontrado: C1 45,67%; H, 5,78%; N, 9,14%; Cl, 12,50%. Composto 208 [Fórmula Química 247] <formula>formula see original document page 171</formula> [M+H]+= 1783 Análise calculada para C83H9ICI2F3N12O25DI 1H2OD2,7HCI: C1 47,90%; H, 5,60%; N, 8,08%; Cl, 8,01%; F, 2,74%. Encontrado: C, 48,00%; H, 5,51%; N, 8,13%; Cl, 8,05%; F, 2,74%.

Composto 209

[Fórmula Química 248]

<formula>formula see original document page 172</formula>

[M+H]+= 1770

Análise calculada para C82H88CI2F3N11026D9H20D2HCI: C, 49,08%; H, 5,42%; N, 7,68%; Cl, 7,07%; F, 2,84%. Encontrado: C, 49,02%; H, 5,39%; N, 7,79%; Cl, 7,00%; F, 2,83%.

Composto 210

[Fórmula Química 249] <formula>formula see original document page 173</formula>

Análise calculada para C88H99CI2F3N12026D9H20D2,9HCI: C1 49,47%; Η, 5,66%; Ν, 7,87%; Cl, 8,13%; F, 2,67%. Encontrado: C, 49,54%; H, 5,67%; N, 7,95%; Cl1 8,16%; F, 2,92%.

Composto 211

<formula>formula see original document page 173</formula>

[M+H]+= 1823

Análise calculada para C86H95CI2F3N12O26D 10H2OD2,6HCI: C, 49,20%; H, 5,65%; N, 8,01%; Cl, 7,77%; F, 2,71%. Encontrado: C, 49,33%; H, 5,60%; N, 8,08%; Cl, 7,86%; F, 2,67%. Composto 212

[Fórmula Química 251]

<formula>formula see original document page 174</formula>

[M+H]+= 1784

Análise calculada para C83H9OCI2F3N11O26DgH2O^lOHCI: C1 49,34%; H1 5,49%; N, 7,63%; Cl, 7,02%; F, 2,82%. Encontrado: C, 49,19%; H, 5,42%; N, 7,65%; Cl, 7,07%; F, 2,88%.

Composto 213

[Fórmula Química 252]

<formula>formula see original document page 174</formula>

[M+H]+= 1756

Análise calculada para C81H86CI2F3N11026D5H20D2HCI: C, 50,66%; H, .5,14%; Ν, 8,02%; Cl, 7,38%; F, 2,97%. Encontrado: C, 50,63%; Η, 5,19%; Ν, 8,20%; Cl, 7,40%; F, 2,88%. Composto 214 [Fórmula Química 253] <formula>formula see original document page 175</formula>

[M+H]+= 1797

Análise calculada para C84H93CI2F3N12O25D 10H2OD2,4HCI: C, 48,83%; H, 5,63%; N, 8,13%; Cl, 7,55%; F, 2,76%. Encontrado: C, 48,99%; H, 5,58%; N, 8,40%; Cl, 7,60%; F1 2,76%. Composto 215 [Fórmula Química 254] <formula>formula see original document page 176</formula>

[Μ+Η]+= 1784

Análise calculada para C83H90CI2F3N11O26DgH2O2HCl: C, 49,34%; H, 5,49%; N, 7,63%; Cl, 7,02%; F, 2,82%. Encontrado: C, 49,13%; H, 5,53%; Nf 7,68%; Cl, 7,06%; F, 2,76%.

Composto 216

[Fórmula Química 255]

<formula>formula see original document page 176</formula>

[M+H]+= 1797

Análise calculada para C84H93CI2F3Ni2O25D 10H2OD2,5HCI: C, 48,74%; H, 5,62%; N, 8,12%; Cl, 7,71%; F, 2,75%. Encontrado: C, 48,78%; H, 5,60%; N1 8,33%; Cl1 7,78%; F, 2,68%.

Composto 217

[Fórmula Química 256]

<formula>formula see original document page 177</formula>

Análise calculada para C82H88CI2F3N1IO26D10H2OD2HCI: C, 48,65%; H, 5,48%; N, 7,61%; Cl, 7,00%; F, 2,82%. Encontrado: C, 48,68%; H, 5,40%; N, 7,73%; Cl, 7,06%; F, 2,71%.

Composto 218

[Fórmula Química 257]

<formula>formula see original document page 177</formula>

[M+H]+= 1798 Análise calculada para C82H88CI2F3N13O26D 10H2OD2,1HCI: C, 47,90%; H1 5,40%; N, 8,86%; Cl1 7,07%; F, 2,77%. Encontrado: C, 47,95%; H, 5,37%; N,9,10%; Cl, 7,17%; F, 2,72%. Composto 219 [Fórmula Química 258] <formula>formula see original document page 178</formula>

[M+H]+= 1823

Análise calculada para C84H91Ci2F3N14O25DioH2ODSHCI: C, 47,72%; H,5,44%; N, 9,28%; Cl, 8,38%; F, 2,70%. Encontrado: C, 47,54%; H, 5,49%; N,9,45%; Cl, 8,39%; F, 2,55%. Composto 220 [Fórmula Química 259] <formula>formula see original document page 179</formula>

Análise calculada para C83H90CI2F4N12O26DI2,OH2OD2,7HCI: C1 46,73%; Η, 5,51%; Ν, 7,88%; Cl, 7,81%; F, 3,56%. Encontrado: C, 46,70%; Η, 5,53%; Ν, 7,92%; Cl, 7,88%; F1 3,48%. Composto 221

[Fórmula Química 260]

<formula>formula see original document page 179</formula>

[M+H]+= 1803

Análise calculada para C83H89CI3N14O26DI5,9H2OD2,5HCI: C, 45,67%; H, .5,69%; Ν, 8,98%; Cl, 8,93%. Encontrado: C, 45,71%; Η, 5,51%; Ν, 8,87%; Cl, 8,96%. Composto 222 [Fórmula Química 261]

<formula>formula see original document page 180</formula>

[Μ+Η]+= 1828

Análise calculada para C83H87CI2F4N13O26DI8,OH2OD3,2HCI: C, 43,91%; H,5,60%; N1 8,02%; Cl, 8,12%; F, 3,35%. Encontrado: C, 43,87%; H, 5,15%; N,8,01%; Cl, 8,03%; F, 3,24%. Composto 223 [Fórmula Química 262] <formula>formula see original document page 181</formula>

[Μ+Η]+= 1844

Análise calculada para C83H87CI2F4N13O27DI3,OH2OD2,1HCI: C, 46,23%; H1 5,38%; N, 8,44%; Cl, 6,74%; F, 3,52%. Encontrado: C, 46,19%; H, 5,20%; N,8,44%; Cl, 6,73%; F, 3,52%. Composto 224 [Fórmula Química 263] <formula>formula see original document page 181</formula> [Μ+Η]+ = 1801

Análise calculada para C83H90CI2F4N12O25012,6H2OD2,3HCI: C, 47,17%; H, 5,60%; N, 7,95%; Cl, 7,21%; F, 3,60%. Encontrado: C, 47,16%; H, 5,44%; N, 7,91%; Cl, 7,21%; F, 3,48%. Composto 225

[Fórmula Química 264]

<formula>formula see original document page 182</formula>

[M+H]+= 1799

Análise calculada para C83H9ICI2F3Ni2O26D11,1 H2OD2,3HCI: C, 47,83%; H, 5,59%; N, 8,06%; Cl, 7,31%; F, 2,73%. Encontrado: C, 47,87%; H, 5,64%; N1 8,03%; Cl, 7,36%; F, 2,69%.

Composto 226

[Fórmula Química 265] <formula>formula see original document page 183</formula>

[Μ+Η]+ = 1826

Análise calculada para C83H88CI2F3N13O27D 10,3H2C>D2,2HCI: C, 47,62%; H, 5,34%; N, 8,70%; Cl, 7,11%; F, 2,72%. Encontrado: C, 47,69%; H, 5,46%; N, 8,66%; Cl, 7,06%; F1 2,58%.

Composto 227

[Fórmula Química 266]

<formula>formula see original document page 183</formula> [Μ+Η]+= 1797

Análise calculada para C83H89Ci2F3N12O26DiiiIH2ODIiSHCI: C, 48,30%; H1 5,52%; N, 8,14%; Cl, 6,53%; F1 2,76%. Encontrado: C, 48,41%; H, 5,55%; N, 7,62%; Cl, 6,53%; F, 2,53%. Composto 228 [Fórmula Química 267]

<formula>formula see original document page 184</formula>

Análise calculada para C85H98CI2N12O25DI 1,2H2OD2,2HCI: C, 50,03%; H, 6,06%; N, 8,24%; Cl, 7,30%. Encontrado: C, 49,98%; H, 6,00%; N, 8,39%; Cl, 7,32%.

Composto 229

[Fórmula Química 268] Chiral

<formula>formula see original document page 185</formula>

[Μ+Η]+= 1801

Análise calculada para C83H9OCI2F4N12O25□11,9H2O□3,)0HCI: C, 46,88%; Η, 5,54%; Ν, 7,90%; CI, 8,34%; F, 3,57%. Encontrado: C, 46,93%; H, 5,49%; N, 7,68%; CI, 8,40%; F, 3,34%.

Composto 230

[Fórmula Química 269] <formula>formula see original document page 186</formula>

Análise calculada para C83H88CI2F3N13O27DI0,0H2OD2,2HCI: C1 47,75%; H, 5,32%; N, 8,72%; Cl, 7,13%; F, 2,73%. Encontrado: C, 47,72%; H, 5,32%; N, 8,92%; Cl, 7,06%; F, 2,71%.

Composto 231

[Fórmula Química 270] <formula>formula see original document page 187</formula>

[Μ+Η]+= 1828

Análise calculada para C83H87Cl2F4N13O26 10,2H2OD1,7HCI: C, 48,04%; H, 5,30%; N, 8,77%; Cl, 6,32%; F, 3,66%. Encontrado: C, 48,33%; H, 5,44%; N, 7,83%; Cl, 6,37%; F, 3,22%.

Composto 232

[Fórmula Química 271] <formula>formula see original document page 188</formula>

Análise calculada para C85H95Ci2N13O26DioiSH2ODIiQHCI: C, 49,81%; H, 5,83%; N, 8,88%; Cl, 6,75%. Encontrado: C, 49,91%; H, 5,75%; N1 8,39%; Cl, 6,79%.

[0314]

Exemplo Teste 1

Ensaio in vitro de atividade antimicrobiana

Método

Para vários compostos da invenção, a concentração inibidora míni- ma (MIC) foi determinada pelo método de microdiluição empregando caldo de Mueller-Hinton ajustado por cátion conhecido na técnica. Resultados

Os compostos da invenção mostraram uma forte atividade antimi- crobiana contra várias bactérias, incluindo cepas resistentes à vancomicina. Em particular, o composto do Exemplo 4 mostrou MIC = 4 μg/mL contra en- terococcus resistentes à vancomicina E. faecalis SR7914 (VanA)1 e MIC = 0,5 μς/ΓΤΊί. contra Staphilococcus aureus resistentes à meticilina S. aureus (H-HRSA)

Teste Exemplo 2

Os compostos da invenção foram testados quanto à solubilidade em água e toxicidade.

Os compostos da invenção mostraram boa solubilidade em água. Da mesma forma, em um teste de avaliação de toxicidade intravenosa de dose única em camundongo (dosagem: 30 mg/kg), o composto da invenção (por exemplo, o composto do Exemplo 2 (Composto 2) etc.) mostrou bons resultados histológicos em rim, etc., quando comparado com seu composto correspondente tendo -COOH no terminal C. Formulações

Deve ser notado que as seguintes Formulações 1 a 8 são meras i- lustrações, porém não destinadas a limitar o escopo da invenção. O termo "ingrediente ativo" significa os compostos da invenção, um tautômero, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste. Formulação 1

Cápsulas de gelatina duras são preparadas empregando os seguin- tes ingredientes:

Formulação 2

Um comprimido é preparado empregando os seguintes ingredientes:

Dose

(mg/comprimido)

Dose

(mg/cápsula)

Ingrediente ativo Goma, seca Estearato de magnésio Total

460 mg

250 200 10

Ingrediente ativo Celulose, microcristais,

400

250 Dióxido de silício, fumigado 10

Ácido esteárico 5

Total 665 mg

Os componentes são misturados e prensados para formar os com- primidos cada qual pesando 665 mg.

Formulação 3

Uma solução de aerossol é preparada contendo os seguintes com- ponentes:

Peso

Ingrediente ativo 0,25

Etanol 25,75

Propulsor 22 74,00 (clorodifluorometano)

Total 100,00

O composto ativo é misturado com etanol, e a mistura adicionada a uma porção do propulsor 22, resfriada a -30 0C e transferida para preencher o dispositivo. A quantidade requerida é em seguida alimentada ao recipiente de aço inoxidável e diluída com o restante do propulsor. As unidades da vál- vula são em seguida ajustadas ao recipiente.

Formulação 4

Os comprimidos, cada qual contendo 60 mg do ingrediente ativo, são feitos como segue.

Ingrediente ativo 60 mg

Amido 45 mg

Microcristais celulose 35 mg

Polivinilpirrolidona 4 mg (como solução a 10% em água)

Amido de carboximetila de sódio 4,5 mg

Estearato de magnésio 0,5 mg

Talco 1 mg

Total 150 mg

O ingrediente ativo, amido, e celulose são passados através de uma peneira U.S. de malha n° 45, e misturados cuidadosamente. A solução aquosa contendo polivinilpirrolidona é misturada com o pó resultante, e a mistura é em seguida passada através de uma peneira U.S. de malha n° 14. Os grânulos desse modo produzidos são secos a 50°C e passados através de uma peneira U.S. de malha n° 18. O amido de carboximetila de sódio, estearato de magnésio e talco, passados previamente através de uma penei- ra U.S. de malha n° 60, são em seguida adicionados aos grânulos que, de- pois de misturar, são prensados em uma máquina de comprimidos para pro- duzir os comprimidos, cada qual pesando 150 mg. Formulação 5

As cápsulas, cada qual contendo 80 mg do ingrediente ativo, são feitas como segue :

Ingrediente ativo 80 mg

Amido 59 mg

Microcristais celulose 59 mg

Estearato de magnésio 2 mg

Total 200 mg

O ingrediente ativo, celulose, amido, e estearato de magnésio são misturados, passados através de uma peneira U.S. de malha n° 45, e preenchidos em cápsulas de gelatina duras em quantidades de 200 mg. Formulação 6

Os supositórios, cada qual contendo 225 mg do ingrediente ati- vo, são feitos como segue :

Ingrediente ativo 225 mg

Glicerídeos de ácido graxo 2000 mg

saturados

Total 2225 mg

O ingrediente ativo é passado através de uma peneira U.S. de malha n° 60 e suspenso nos glicerídeos de ácido graxo saturados previa- mente fundidos empregando o calor mínimo necessário. A mistura é em se- guida vertida em um molde de supositório de capacidade de 2 g nominal e permitida resfriar. Formulação 7

As suspensões, cada qual contendo 50 mg de ingrediente ativo por dose de 5 ml, são feitas como segue :

Ingrediente ativo 50 mg

Carboximetil celulose sódica 50 mg Xarope 1,25 mL

Solução de ácido benzóico 0,10mL

Sabor q.v.

Cor q.v.

Água purificada para total 5 mL

O ingrediente ativo é passado através de uma peneira U.S. n° 45, e misturado com a carboximetil celulose sódica e xarope para formar uma pasta lisa. A solução de ácido benzóico, sabor e cor são diluídos com uma porção de água e adicionados, com agitação. Água suficiente é em se- guida é adicionada para produzir o volume requerido. Formulação 8

Uma formulação intravenosa pode ser preparada como segue:

Ingredienteativo 100mg

Solução salina isotônica 1OOOmL

A solução dos ingredientes anteriores geralmente é administrada intravenosamente a um indivíduo em uma taxa de 1 mL por minuto. Aplicabilidade Industrial

Os derivados de glicopeptídeo da invenção, sais farmaceutica- mente aceitáveis e solvatos destes são úteis no tratamento médico e mos- tram uma atividade biológica, incluindo atividade antimicrobiana. Conse- qüentemente, a presente invenção fornece um método para o tratamento de doenças infecciosas, particularmente doenças causadas por microbianos gram-positivos em animal, e os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de infecções com staphilococcus resistente à meticilina. O composto é da mesma forma útil para o tratamento de infecções com en- terococcus incluindo enterococcus resistente à vancomicina (VRE). Exemplo de tal doença inclui infecções severas com staphilococcus tal como endo- cardite estafilocócica e sepse estafilocócica.

Claims

1. Composto da fórmula: [Fórmula Química 1] <formula>formula see original document page 194</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que, Ra é apresentado pela fórmula: -X1-Ar1-X2Y-X3-Ar2 em que X11 X2 e X3 são independentemente a) ligação simples; b) grupo contendo heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em -N=, =N-, -NR1- (em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior), -O-, -S-, -SO- e -SO2-, ou uma ligação destes; ou c) alquileno opcionalmente substituído ou alquenileno opcional- mente interrompido por um ou mais do mesmo ou diferente grupo contendo heteroátomo de (b); Y é -NR2CO- ou -CONR2-, em que R2 é hidrogênio ou alquila inferior, ou um grupo da fórmula: [Fórmula Química 1] <formula>formula see original document page 195</formula> LEGENDA DA FIGURA: - or = ou em que R3 é alquileno; e Ar1 e Ar2 são independentemente um carbociclo ou heterociclo, cada qual é opcionalmente substituído e pode ter uma ligação insaturada. Rb é -NHNRXRY em que Rx é hidrogênio ou alquila inferior; Ry é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, C(=NH)NH2, CSNH2, COCONH2, CN, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, alquilcarbonila inferior e carbamoíla opcionalmente substituída; ou -NRzORw em que, Rz é hidrogênio ou alquila inferior; Rw é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, al- quenila inferior opcionalmente substituída, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, carbonila heterocíclica opcionalmente substituída ou carbamoíla opcionalmente substituída; Rc é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, em que a referida alquila pode ser interrompida por um grupo contendo heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N=, =N-, -NR1- (em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior), -O-, -S-, -SO- e -SO2-; e R é alquila opcionalmente substituída; com a condição que o composto não é os seguintes compostos: [Fórmula Química 3] <formula>formula see original document page 196</formula> [Fórmula Química 4] <formula>formula see original document page 196</formula> [Fórmula Química 5] <formula>formula see original document page 197</formula> [Fórmula Química 6] <formula>formula see original document page 197</formula> [Fórmula Química 7] [Fórmula Química 8] <formula>formula see original document page 198</formula> [Fórmula Química 9] <formula>formula see original document page 198</formula> <formula>formula see original document page 199</formula> [Fórmula Química 10] <formula>formula see original document page 199</formula> [Fórmula Química 11]; <formula>formula see original document page 200</formula>

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato deste, em que R^Y é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substitu- ída, C (=NH)NH2, CSNH2, COCONH2, CN, grupo heterocíclico opcionalmen- te substituído, e carbamoíla opcionalmente substituída.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato deste, em que R^B é -NHNR^XR^Y em que R^X é hidrogênio; R^Y é hidrogênio, alquila inferior opcio- nalmente substituída ou carbamoíla opcionalmente substituída); ou -NR^XOR^W em que R^Z é hidrogênio; R^W é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato deste, em que R^B é -NHNR^XR^Y em que, Rx é hidrogênio; Ry é hidrogênio, ou alquila inferior substituída com OH ou alcóxi inferior, ou carbamoíla substituída com alquila inferior; ou -NRzORw em que, R2 é hidrogênio; Rw é hidrogênio, ou alquila inferior substituída com OH ou alcóxi inferior.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que Y é -NR2CO- ou -CONR2-, em que, R2 é hidrogênio ou alquila inferior.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que Ar1 é fenila opcional- mente substituída ou grupo heterocíclico contendo átomo de nitrogênio de cinco a sete membros opcionalmente substituído.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que Ar1 é fenila ou grupo heterocíclico contendo átomo de nitrogênio de cinco a sete membros opcio- nalmente substituído com oxo.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que Ar1 é um grupo re- presentado por qualquer uma das fórmulas: [Fórmula Química 12] <formula>formula see original document page 201</formula>

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que Ar2 é fenila opcional- mente substituída.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que Ar2 é fenila substituí- da com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) um ou dois substituinte(s) seleciona- do(s) a partir do grupo que consiste em halogênio e alcóxi inferior halogena- do.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que Ar2 é um grupo re- presentado por qualquer uma das fórmulas: [Fórmula Química 13] <formula>formula see original document page 202</formula>

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que X1 e X3 são independentemente a) ligação simples, b) grupo contendo heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em -N=, =N-, -NR1- (em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior), -O-, -S-, -SO- e -SO2-, ou uma ligação destes; ou c) alquileno inferior ou alquenileno inferior opcionalmente inter- rompido por um ou mais do mesmo ou diferente grupo contendo heteroáto- mo de (b); e X2 é uma ligação simples.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que X1 e X3 são indepen- dentemente ligação simples, alquileno inferior ou alquenileno inferior; e X2 é uma ligação simples.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que Rc é hidrogênio e/ou R é -CH(NHRd)CH2CH(CH3)2 em que R0 é hidrogênio ou alquila inferior.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável ou solvato deste, em que RB é -NHNR"xR"x em que Rx é hidrogênio; Ry é hidrogênio, alquila inferior opcional- mente substituída ou carbamoíla opcionalmente substituída; ou -NRzORw em que Rz é hidrogênio; Rw é hidrogênio ou alquila inferior opcio- nalmente substituída; Y é -NR2CO- ou -CONR2- em que R2 é hidrogênio ou alquila infe- rior; Ar1 é fenila opcionalmente substituída ou grupo heterocíclico contendo átomo de nitrogênio de cinco a sete membros opcionalmente subs- tituído; Ar2 é fenila opcionalmente substituída; X1 e X3 são independentemente a) ligação simples, b) grupo contendo heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em -N=, =N-, -NR1- (em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior), -O-, -S-, -SO- e -SO2-, ou uma ligação destes; ou c) alquileno inferior ou alquenileno inferior opcionalmente inter- rompido por um ou mais do mesmo ou diferente grupo contendo heteroáto- mo de (b); e X2 é uma ligação simples; Rc é hidrogênio; R é -CH(NHRd)CH2CH(CH3)2 em que R0 é hidrogênio ou alquila inferior.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável ou solvato deste, em que R^B é -NHNR^xR^y em que R^x é hidrogênio; R^y é hidrogênio, alquila inferior opcional- mente substituída, ou carbamoíla opcionalmente substituída); ou -NR^zOR^w em que R^z é hidrogênio; R^w é hidrogênio ou alquila inferior opcio- nalmente substituída; Y é -NR2CO- ou -CONR2- em que R2 é hidrogênio ou alquila infe- rior; Ar1 é fenila ou grupo heterocíclico contendo átomo de nitrogênio de cinco a sete membros opcionalmente substituído com oxo; Ar2 é fenila substituída com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) um ou dois substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em halogê- nio e alcóxi inferior halogenado; X1 e X3 são independentemente ligação simples, alquileno inferi- or ou alquenileno inferior; X2 é uma ligação simples; R^c é hidrogênio; R é -CH(NHR^D)CH2CH(CH3)2 em que R^D é hidrogênio ou alquila inferior.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável ou solvato deste, em que R^B é -NHNR^xR^y em que R^x é hidrogênio; Ry é hidrogênio, alquila inferior substitu- ída com OH ou alcóxi inferior, ou carbamoíla substituída com alquila inferior; ou -NR^zOR^w em que R^z é hidrogênio; R^w é hidrogênio, ou alquila inferior substituída com OH ou alcóxi inferior; Y é -NHCO- ou -CONH-; Ar1 é um grupo representado por qualquer uma das fórmulas: [Fórmula Química 14] <formula>formula see original document page 205</formula> Ar2 é um grupo representado por qualquer uma das fórmulas: [Fórmula Química 15] <formula>formula see original document page 205</formula> X1 e X3 são independentemente ligação simples, alquileno inferi- or ou alquenileno inferior; X2 é uma ligação simples; Rc é hidrogênio; e R é -CH(NHRd)CH2CH(CH3)2 em que RD é hidrogênio ou alquila inferior.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, representada pela fórmula: [Fórmula Química 16] <formula>formula see original document page 206</formula> [Fórmula Química 17] <formula>formula see original document page 206</formula> [Fórmula Química 18] <formula>formula see original document page 207</formula> [Fórmula Química 20] <formula>formula see original document page 208</formula> [Fórmula Química 21] <formula>formula see original document page 208</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável ou solvato deste, em que R8 é -NHNRxRy em que Rx é hidrogênio; Ry é hidrogênio, alquila inferior opcio- nalmente substituída, -COCONH2, ou alquilcarbonila inferior; ou -NRzORw em que Rz é hidrogênio; Rw é hidrogênio ou alquila inferior op- cionalmente substituída; Y é -NR2CO- ou -CONR2- em que R2 é hidrogênio ou alquila infe- rior; Ar1 é fenila ou grupo heterocíclico contendo átomo de nitrogênio de cinco a sete membros opcionalmente substituído com oxo; Ar2 é fenila substituída com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) um ou dois substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em halogê- nio, alcóxi inferior halogenado, e alquila inferior; X1 e X3 são independentemente ligação simples, alquileno inferi- or ou alquenileno inferior; X2 é uma ligação simples; Rc é hidrogênio; Ré -CH(NHRd)CH2CH(CH3)2 em que R0 é hidrogênio ou alquila inferior.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável ou solvato deste, em que, Rb é -NHNRxRy em que Rx é hidrogênio; Ry é -CH2CH2OH, -COCONH2, -COCH3 ou -NHOH; Y é -NR2CO- ou -CONR2- em que R2 é hidrogênio ou alquila in- ferior; Ar1 é fenila ou grupo heterocíclico contendo átomo de nitrogênio de cinco a sete membros opcionalmente substituído com oxo; Ar2 é fenila substituída com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) um ou dois substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em halogê- nio e alcóxi inferior halogenado; X1 é alquileno inferior; X3 é uma ligação simples, alquileno inferior ou alquenileno inferi- or; X2 é uma ligação simples; Rc é hidrogênio; e R é -CH(NHRd)CH2CH(CH3)2 em que R0 é hidrogênio ou alquila inferior.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 19 representado pela fórmula: [Fórmula Química 22] <formula>formula see original document page 210</formula> [Fórmula Química 23] <formula>formula see original document page 211</formula> <formula>formula see original document page 212</formula> [Fórmula Química 26] <formula>formula see original document page 212</formula> [Fórmula Química 27] <formula>formula see original document page 213</formula> [Fórmula Química 29] <formula>formula see original document page 214</formula> [Fórmula Química 31] <formula>formula see original document page 215</formula> [Fórmula Química 32] <formula>formula see original document page 215</formula> [Fórmula Química 33] <formula>formula see original document page 216</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste.

22. Composição farmacêutica, que compreende o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou solvato desta.

23. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rc é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, em que a dita alquila pode ser inter- rompida por um grupo contendo heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N=, =N-, -NR1- (em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior) e -O-.