[go: up one dir, main page]

BRPI0711956A2 - sais e formas de sal cristalinas de um derivado de indolinona - Google Patents

sais e formas de sal cristalinas de um derivado de indolinona Download PDF

Info

Publication number
BRPI0711956A2
BRPI0711956A2 BRPI0711956-9A BRPI0711956A BRPI0711956A2 BR PI0711956 A2 BRPI0711956 A2 BR PI0711956A2 BR PI0711956 A BRPI0711956 A BR PI0711956A BR PI0711956 A2 BRPI0711956 A2 BR PI0711956A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl
anilino
methylcarbonyl
piperazin
amino
Prior art date
Application number
BRPI0711956-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Sieger
Werner Rall
Guenter Linz
Mihaela Pop
Jaroslaw Mazurek
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of BRPI0711956A2 publication Critical patent/BRPI0711956A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

SAIS E FORMAS DE SAL CRISTALINAS DE UM DERIVADO DE INDOLINONA. A presente invenção refere-se a sais e formas de sal cristalino de um derivado de indolinona que possui propriedades farmacológicas valiosas, a um processo para sua fabricação, a formulações farmacêuticas contendo-os e a seu emprego como medicamento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAIS E FORMAS DE SAL CRISTALINAS DE UM DERIVADO DE INDOLINONA".
A presente invenção refere-se a novos sais e formas de sal cris- talinas de um derivado de indolinona, ou seja do composto 3-Z-[1-(4-(N-((4- metil-piperazin-1 -il)-metiÍcarboniÍ)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona, o qual possui propriedades farmacológicas vali- osas, a um processo para sua fabricação, às formulações farmacêuticas contendo-o e a seu emprego como medicamento.
Antecedentes da invenção
O composto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona é co- nhecido de WO 01/27081 e possui a seguinte estrutura química, descrita abaixo como a Fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
Além disso, o sal de monoetanossulfonato deste composto é conhecido de WO 04/13099 em sua forma hemiidratada cristalina, bem co- mo um processo para sua fabricação.
Os pedidos de patente acima mencionados também descrevem o emprego deste composto ou seu sal de monoetanossulfonato para a pre- paração de composições farmacêuticas destinadas especialmente para o tratamento de doenças caracterizadas por proliferação celular anormal ou excessiva.
Além disso, WO 04/17948 descreve o emprego deste composto para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de do- enças imunológicas ou condições patológicas envolvendo um componente imunológico.
Sumário da invenção
O objetivo da presente invenção é fornecer novos sais e formas de sal cristalinas do composto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona como tais que são caracterizados por propriedades fisioquímicas vantajosas.
Outro objetivo da invenção é fornecer novos sais e formas de sal cristalinas do composto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona como tais os quais são caracterizados por novas propriedades farmacológicas i- nesperadas.
Descrição detalhada da invenção
A invenção refere-se a um processo para a preparação de novos sais e formas de sal cristalinas dos compostos da fórmula (I), opcionalmente na forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos racematos ou enan- tiômeros individuais, e opcionalmente aos hidratos e/ou solvatos dos mes- mos.
Processo para a preparação dos sais
No processo de acordo com a invenção a base livre do compos- to da fórmula (I) é dissolvida em um solvente adequado, tal como 2,2,2- triflúor-etanol. O ácido empregado para a cristalização é dissolvido bem co- mo em um solvente adequado, tal como 2,2,2-trifluoroetanol/água (50:50) ou água (dependendo do ácido). A base livre do composto da fórmula (I) é em seguida misturada com o ácido em uma relação molar de base /ácido prede- terminada, que é selecionada de 1:1 ou 2:1 dependendo do ácido. Em se- guida, o solvente é evaporado sob pressão reduzida. Após a evaporação do solvente ter ocorrido, um solvente de cristalização adequado é adicionado à mistura reacional, e a mistura reacional é vagarosamente aquecida até 50°C. Os solventes adequados para a cristalização são tetraidrofurano, diclorome- tano, água, metanol, n-butilacetato, 1,2-dimetoxietano, 2,2,2-trifluoroetanol (TFE)/água = 8:2, acetona/ dímetilsulfóxido (DMSO) = 8:2, clorofórmio, ace- tonitrila, etanol, 1-metil-2-pirrolidinona (NMP)/água = 80:20, acetato de propi- la, terc. butanol, 1,4-dioxano, acetato de etila, propionitrila, diisopropil éter, terc. butiletil éter, etanol/água = 80:20, nitrobenzeno, cicloexanona, etil fenil éter, 2 - nitropropano, terc. butilmetil éter e isobutanol. Após permanecer du- rante cerca de 30 minutos a 50°C, a mistura reacional é vagarosamente res- friada a uma temperatura de cristalização adequada, que é por exemplo en- tre 20°C ou 3°C. A mistura reacional permanece nesta temperatura até bas- tante cristais serem formados, os quais podem em seguida ser coletados, por exemplo por filtragem.
O processo é ilustrado seguindo-se o exemplo do processo de fabricação dos sais e formas de sal cristalinas, como pode ser feito em para- relo em placas de ensaio de 96 cavidades (volume máximo de cada cavida- de é de cerca de 200 Li).
Aproximadamente 1 g da base livre do composto da fórmula (I) é dissolvido em 10 ml de 2,2,2-trifluoroetanol. Os ácidos empregados para preparar os sais são dissolvidos em 2,2,2-trifluoroetanol/água (50:50) ou a- penas em água até o ácido L-aspártico ser concernido. Cada cavidade das placas de 96 cavidades é carregada com a base livre do composto da fórmu- la (I) quando dissolvido em 2,2,2-trifluoroetanol e com o ácido quando dis- solvido na mistura de 2,2,2-trifluoroetanol/água (50:50) ou apenas em água até o ácido L-aspártico ser concernido, tal que a relação molar do composto da fórmula (I) para o respectivo ácido seja ajustada de acordo com a infor- mação fornecida na Tabela 1 sob a "relação base/ácido". As placas de 96 cavidades são em seguida colocadas em uma câmara de vácuo (1 kPa) em temperatura ambiente durante 24 horas a fim de evaporar o solvente. Mais tarde, diferentes solventes são adicionados em cada cavidade de acordo com a informação fornecida na Tabela 1 sob "solventes de cristalização", e as placas de cavidades são seladas e aquecidas até 50 0C em uma razão de aquecimento de aproximadamente 5°C/minuto. A placa permanece em se- guida durante mais 30 minutos a 50°C. Mais tarde, a placa é resfriada em uma razão de resfriamento de 5°C/hora para uma temperatura final de 3 ou 20°C de acordo com a informação fornecida na Tabela 1 sob "Tfinal[°C]". Nesta temperatura, as placas permanecem durante um tempo de manuten- ção de 24 horas. As placas são em seguida abertas e os sólidos são coleta- dos por filtragem.
Tabela 1: Condições para a preparação dos diferentes sais do composto 3- Ζ-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno1-6-metoxicarbonil-2-indolinona
<table>table see original document page 5</column></row><table> <table>table see original document page 6</column></row><table> <table>table see original document page 7</column></row><table> <table>table see original document page 8</column></row><table> <table>table see original document page 9</column></row><table> <table>table see original document page 10</column></row><table>
* TFE = 2,2,2-trifluoroetanol
* DMSO = dimetilsulfóxido
* NMP = 1-metil-2-pirrolidinona
Uma modalidade preferida de acordo com a invenção refere-se à preparação dos novos sais e formas de sal cristalinas do composto de acor- do com a fórmula (I) como especificado anteriormente.
Em outra modalidade, a invenção refere-se às soluções conten- do o composto da fórmula (I) dissolvido ou suspenso, preferivelmente dissol- vido em um solvente. Em uma modalidade preferida, o solvente é um álcool, preferivelmente 2,2,2-triflúor-etanol.
Em particular, a invenção refere-se às formas cristalinas especí- ficas do composto da fórmula (I), que são discutidas e caracterizadas em detalhes abaixo.
Métodos analíticos para a caracierização aos sais
Os cristais colhidos podem ser caracterizados por difração de pó de raio-X e análise térmica (DSC e em alguns casos também TGA). Se os cristais únicos adequados desenvolvem-se, a análise de estrutura de raio-X de cristal único pode ser realizada. O seguinte equipamento foi empregado para caracterizar as formas de sais cristalinos. Difração de pó de raio-X (= XRPD)
Os padrões de XRPD foram obtidos empregando-se uma estru- tura de XRPD de produção elevada. As placas foram montadas sobre um difractômetro de Bruker GADDS equipado com um detector de área Hi-Star. O difractômetro foi calibrado empregando-se Eeenato de prata para os es- paçamentos-d longos e corundo para os espaçamentos-d curtos.
A coleção de dados foi realizada em temperatura ambiente em- pregando-se radiação de CuKa monocromática na região de 2Θ entre 1,5 e 41,5 O padrão de difração de cada cavidade foi coletado com um tempo de exposição de 3 - 4 minutos.
Análise de estrutura de raio-X cristal único
Os cristais únicos adequados foram selecionados e colados em fibra de vidro, que é montada sobre um goniômetro de difração de raio-X. Os dados de difração de raio-X foram coletados para os cristais montados em uma temperatura de 233 K empregando-se um sistema KappaCCD e radia- ção de MoKa gerada por um gerador de raio-X FR590 (Bruker Nonius Delft, The Netherlands).
Os parâmetros de célula unitária e estrutura de cristal foram de- terminados e refinados empregando-se o pacote de software maXus (Mac- kay e outro, 1997).
Análise Térmica (DSC e TGA) As propriedades de fusão foram obtidas dos termogramas de calorimetria de varredura diferencial (= DSC) registradas em um DSC822e (Mettler-Toledo GmbH, Suiça). O DSC822e foi calibrado para temperatura e entalpia com um pedaço pequeno de índio (Tfus = 156,6 °C, _Hfus = 28,45 J/g). As amostras foram seladas em panelas de alumínio de 40 μΙ padrão e aquecidas no DSC de 25 a 300 0C com uma taxa de aquecimento de 20 °C/minuto. O gás de nitrogênio seco foi empregado para purgar o equipa- mento de DSC durante medições em uma razão de fluxo de 50 ml/minuto.
A perda de massa devido a perda de solvente ou água dos cris- tais foi determinada pela análise termo-gravimétrica (= TGA). Durante o a- quecimento de uma amostra em um TGA/SDTA851e (Mettler-Toledo GmbH, Suiça) o peso da amostra foi monitorado resultando em uma curva peso ver- sus temperatura. TGA/SDTA851e foi calibrado para temperatura com índio e alumínio. As amostras foram pesadas em crisóis de corundo de 100 μΙ e a- quecidas no TGA de 25 a 300 0C com uma taxa de aquecimento de 20 &C/minuto. O gás de nitrogênio seco foi empregado para purgagem.
Os resultados da caracterização das novas formas de sal do composto da fórmula (I) são mostrados abaixo na Tabela 2. Nesta tabela, referência é feita às Tabelas 3.1 a 3.20, as quais exibem os dados do cristal único das formas de sal, e ás Figuras 1-4.1 a LVIII - 4.28 e Tabelas 1-4.1 a LVIII - 4.28, que exibem o diagrama de difração de pó de raio-X (XRPD) e as Reflexões de pó de raio-X e intensidades das formas de sal cristalinas de acordo com a presente invenção. <table>table see original document page 13</column></row><table> <table>table see original document page 14</column></row><table> Continuacao
<table>table see original document page 15</column></row><table> <table>table see original document page 16</column></row><table> <table>table see original document page 17</column></row><table> <table>table see original document page 18</column></row><table> <table>table see original document page 19</column></row><table> <table>table see original document page 20</column></row><table> <table>table see original document page 21</column></row><table> Tabela 3.1 - Dados de cristal único e refinamento de estrutura de Basl = base livre (= hemiidrato)
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação teta da coleção de dados; S = ajuste -o- de boa qualidade sobre F2; R [Ι>2σ(Ι)] = índices de R Final [l>2sigma(l)] Tabela 3.2 - Dados de cristal único e refinamento de estrutura de HBr2 =
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação de teta da coleção de dados; S = ajuste de -o- de boa qualidade sobre F2; R [1>2σ(1)] = índices de R final [l>2sigma(l)] Tabela 3.3 - Dados de cristal único e refinamento de estrutura de Pho2 = fosfato, forma Il (3,5 - hidrato)
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação de teta da coleção de dados; S = ajuste de -o- de boa qualidade sobre F2; R [1>2σ(1)] = índices de R final [l>2sigma(l)] Tabela 3.4 - Dados de cristal único e refinamento de estrutura de Mesl =
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação de teta da coleção de dados; S = ajuste de -o- de boa qualidade sobre F2; R [Ι>2σ(Ι)] = índices de R final [l>2sigma(l)] Tabela 3.5 - Dados de cristal único e refinamento de estrutura de Isel = ise- tionato, forma I (= forma anidrosa)
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação de teta da coleção de dados; S = ajuste de -o- de boa qualidade sobre F2; R [Ι>2σ(Ι)] = índices de R final [l>2sigma(l)] Tabela 3.6 - Dados de cristal e refinamento de estrutura de Ise5 = isetionato, forma V (= diidrato)
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação de teta da coleção de dados; S = ajuste de -o- de boa qualidade sobre F2; R [1>2σ(1)] = índices de R final [l>2sigma(l)] Tabela 3.7 - Dados de cristal e refinamento de estrutura de Besl = besilato, forma I (= triidrato)
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação de teta da coleção de dados; S = ajuste de -o- de boa qualidade sobre F2; R [Ι>2σ(Ι)] = índices de R final [l>2sigma(l)] Tabela 3.8 - Dados de cristal e refinamento de estrutura de Tosl = tosilato, forma I (= monoidrato)
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação de teta da coleção de dados; S = ajuste de -o- de boa qualidade sobre F2; R [Ι>2σ(Ι)] = índices de R final [l>2sigma(l)] Tabela 3.9 - Dados de cristal e refinamento de estrutura de Tos2 = tosilato, forma II (= triidrato)
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação de teta da coleção de dados; S = ajuste de -o- de boa qualidade sobre F2; R [1>2σ(1)] = índices de R final [l>2sigma(l)] Tabela 3.10 - Dados de cristal e refinamento de estrutura de Cas3 = canfor- sulfonato, forma III (= forma anidrosa)
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação de teta da coleção de dados; S = ajuste de -o- de boa qualidade sobre F2; R [Ι>2σ(Ι)] = índices de R final [l>2sigma(l)] Tabela 3.11 - Dados de cristal e refinamento de estrutura de Cas5 = canfor- sulfonato, forma V (= hemissolvato com propionitrila)
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação de teta da coleção de dados; S = ajuste de -o- de boa qualidade sobre F2; R [Ι>2σ(Ι)] = índices de R final [l>2sigma(l)] Tabela 3.12 - Dados de cristal e refinamento de estrutura de Cas12 = can- forsulfonato, forma Xll (= hemissolvato com 1,2-dimetoxietano)
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação de teta da coleção de dados; S = ajuste de -o- de boa qualidade sobre F2; R [Ι>2σ(Ι)] = índices de R final [l>2sigma(l)] Tabela 3.13 - Dados de cristal e refinamento de estrutura de Cit2 = citrato, forma II (= diidrato)
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação de teta da coleção de dados; S = ajuste de -o- de boa qualidade sobre F2; R [Ι>2σ(Ι)] = índices de R final [l>2sigma(l)] Tabela 3.14 - Dados de cristal e refinamento de estrutura de L-Lacl = L- lactato, forma I (= 2,5 - hidrato)
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação de teta da coleção de dados; S = ajuste de -o- de boa qualidade sobre F2; R [Ι>2σ(Ι)] = índices de R final [l>2sigma(l)] Tabela 3.15 - Dados de cristal e refinamento de estrutura de L-Mal3 = L- malato. forma Ill (= tetraidrato)
<table>table see original document page 36</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação de teta da coleção de dados; S = ajuste de -o- de boa qualidade sobre F2; R [Ι>2σ(Ι)] = índices de R final [l>2sigma(l)] Tabela 3.16 - Dados de cristal e refinamento de estrutura de Suc3 = succina- to. forma Ill (= hexaidrato)
<table>table see original document page 37</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação de teta da coleção de dados; S = ajuste de -o- de boa qualidade sobre F2; R [Ι>2σ(Ι)] = índices de R final [l>2sigma(l)] Tabela 3.17 - Dados de cristal e refinamento de estrutura de Gen11 = genti- sato, Forma Xl (= hemiidrato)
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação de teta da coleção de dados; S = ajuste de -o- de boa qualidade sobre F2; R [Ι>2σ(Ι)] = índices de R final [l>2sigma(l)] Tabela 3.18 - Dados de cristal e refinamento de estrutura de Manl = mande- lato, forma I (= monoidrato)
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação de teta da coleção de dados; S = ajuste de -o- de boa qualidade sobre F2; R [Ι>2σ(Ι)] = índices de R final [l>2sigma(l)] Tabela 3.19 - Dados de cristal e refinamento de estrutura de Sal2 = salicila- to, forma II (= forma anidrosa)
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação de teta da coleção de dados; S = ajuste de -o- de boa qualidade sobre F2; R [Ι>2σ(Ι)] = índices de R final [l>2sigma(l)] Tabela 3.20 - Dados de cristal e refinamento de estrutura de Xinl = xinafoa- to, forma I (= monoidrato)
<table>table see original document page 41</column></row><table>
Fw = fórmula de peso; T = Temperatura da coleção de dados; λ = compri- mento de onda da fonte de raio-X; Dm = densidade calculada; variação θ = variação de teta da coleção de dados; S = ajuste de -o- de boa qualidade sobre F2; R [Ι>2σ(Ι)] = índices de R final [l>2sigma(l)]
Breve descrição das Figuras
Figura I - 4.1a: diagrama de difração de pó de raio-X de HCI1 = cloreto, forma I (anidroso)
Figura II - 4.1b: diagrama de difração de pó de raio-X de HCI2 = cloreto, forma II (forma hidratada) Figura III - 4.2a: diagrama de difração de pó de raio-X de HBr7 = brometo, forma Vll (forma anidrosa)
Figura IV - 4.2b: diagrama de difração de pó de raio-X de HBr8 = brometo, forma VII
Figura V - 4.3: diagrama de difração de pó de raio-X de Phol = fosfato, forma I
Figura VI - 4.4a: diagrama de difração de pó de raio-X de SuM = sulfato, forma I (forma hidratada)
Figura VII - 4.4b: diagrama de difração de pó de raio-X de Sul5 = sulfato, forma V
Figura VIII - 4.4c: diagrama de difração de pó de raio-X de Sul6 = sulfato, forma VI (forma hidratada)
Figura IX - 4.4d: diagrama de difração de pó de raio-X de Sul7 = sulfato, forma VII
Figura X - 4.5a: diagrama de difração de pó de raio-X de Edsl = edisilato, forma I
Figura XI - 4.5b: diagrama de difração de pó de raio-X de Eds2 = edisilato, forma Il
Figura XII - 4.5c: diagrama de difração de pó de raio-X de Eds5 = edisilato, forma V
Figura XIII - 4.5d: diagrama de difração de pó de raio-X de Eds6 = edisilato, forma VI
Figura XIV - 4.6a: diagrama de difração de pó de raio-X de Ise2 = isetionato, forma II
Figura XV - 4.6b: diagrama de difração de pó de raio-X de Ise4 = isetionato, forma IV
Figura XVI - 4.7a: diagrama de difração de pó de raio-X de Bes3 = besilato, forma III (forma anidrosa)
Figura XVII - 4.7b: diagrama de difração de pó de raio-X de Bes5 = besilato, forma V (forma anidrosa)
Figura XVIII - 4.8: diagrama de difração de pó de raio-X de Cas2 = canforsulfonato, forma II (forma anidrosa) Figura XIX - 4.9a: diagrama de difração de pó de raio-X de Nds3 = naftaleno-1,5-dissulfonato, forma Ill
Figura XX - 4.9b: diagrama de difração de pó de raio-X de Nds5 = naftaleno-1,5-dissulfonato, forma V
Figura XXI - 4.10: diagrama de difração de pó de raio-X de Citl = citrato, forma I
Figura XXII - 4.11a: diagrama de difração de pó de raio-X de D- Tarl = D-fartarato, forma I
Figura XXIII - 4.12a: diagrama de difração de pó de raio-X de L- Tarl = L-tartarato, forma I
Figura XXIV - 4.11b:diagrama de difração de pó de raio-X de D- Tar2 = D-tartarato, forma Il
Figura XXV - 4.12b: diagrama de difração de pó de raio-X de L- Tar2 = L-tartarato, forma Il
Figura XXVI - 4.13a: diagrama de difração de pó de raio-X de Fuml = fumarato, forma I
Figura XXVII - 4.13b: diagrama de difração de pó de raio-X de Fum3 = fumarato, forma Ill
Figura XXVIII - 4.14: diagrama de difração de pó de raio-X de Mael = maleato, forma I
Figura XXIX - 4.15: diagrama de difração de pó de raio-X de Glc1 = glicolato, forma I
Figura XXX - 4.16: diagrama de difração de pó de raio-X de Glyl = glicinato, forma I
Figura XXXI - 4.17a: diagrama de difração de pó de raio-X de L- MaM = L-malato, forma I
Figura XXXII - 4.18a: diagrama de difração de pó de raio-X de D- MaM = L-malato, forma I
Figura XXXIII - 4.17b: diagrama de difração de pó de raio-X de L-Mal2 = L-malato, forma Il
Figura XXXIV - 4.18b: diagrama de difração de pó de raio-X de D-Mal3 = D-malato, forma Ill Figura XXXV - 4.19a: diagrama de difração de pó de raio-X de Maol = malonato, forma I
Figura XXXVI - 4.19b: diagrama de difração de pó de raio-X de Mao2 = malonato, forma II
Figura XXXVII - 4.19c: diagrama de difração de pó de raio-X de Mao3 = malonato, forma III
Figura XXXVIII - 4.19d: diagrama de difração de pó de raio-X de Mao4 = malonato, forma IV
Figura XXXIX - 4.19e: diagrama de difração de pó de raio-X de Mao6 = malonato, forma VI
Figura XL - 4.20a: diagrama de difração de pó de raio-X de Suc 1 = succinato, forma I
Figura XLI - 4.20b: diagrama de difração de pó de raio-X de Suc2 = succinato, forma II
Figura XLII - 4.21a: diagrama de difração de pó de raio-X de O- xa3 = oxalato, forma III
Figura XLIII - 4.21b: diagrama de difração de pó de raio-X de Oxa5 = oxalato, forma V
Figura XLIV - 4.21c: diagrama de difração de pó de raio-X de Oxa6 = oxalato, forma VI
Figura XLV - 4.22: diagrama de difração de pó de raio-X de Genl = gentisato, forma I
Figura XLVI - 4.23a: diagrama de difração de pó de raio-X de Cam2 = canforato, forma Il
Figura XLVII - 4.23b: diagrama de difração de pó de raio-X de Cam3 = canforato, forma III
Figura XLVIII - 4.24a: diagrama de difração de pó de raio-X de Ben2 = benzoato, forma II
Figura XLIX - 4.24b: diagrama de difração de pó de raio-X de Ben3 = benzoato, forma II
Figura L - 4.25a: diagrama de difração de pó de raio-X de Sac3 = sacarinato, forma II Figura Ll - 4.25b: diagrama de difração de pó de raio-X de Sac5 = sacarinato, forma V
Figura Lll - 4.26: diagrama de difração de pó de raio-X de SaM = salicilato, forma I
Figura Llll - 4.27a: diagrama de difração de pó de raio-X de L- Aspl = L-aspartato, forma I
Figura LIV - 4.27b: diagrama de difração de pó de raio-X de L- Asp2 = L-aspartato, forma Il
Figura LV - 4.28a: diagrama de difração de pó de raio-X de Ascl = ascorbato, forma I
Figura LVI - 4.28b: diagrama de difração de pó de raio-X de Asc3 = ascorbato, forma Ill
Figura LVII - 4.28c: diagrama de difração de pó de raio-X de Asc4 = ascorbato, forma IV.
Os valores das reflexões de pó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensi- dades (normalizadas) como registrados para as formas de sal cristalinas de acordo com a presente invenção são exibidos nas seguintes Tabelas. Para cada forma de sal cristalina, os valores mais altos de d[Á] na correspondente Tabela caracterizam esta forma de sal cristalina.
Tabela I - 4.1a Reflexões de pó de raio-X (até 30 0 2Θ) e intensidades (nor- malizadas) de HCI1 = cloreto, forma I (anidroso)
<table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table>
Tabela II - 4.1b Reflexões de pó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (nor- malizadas) de HCI2 = cloreto, forma Il (forma hidratada)
<table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table>
Tabela III - 4.2a Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de HBr7 = brometo, forma VII (forma anidrosa)
<table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table> Tabela IV - 4.2b Reflexões de pó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de HBr8 = brometo, forma VIII
<table>table see original document page 49</column></row><table>
Tabela V - 4.3 Reflexões de pó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (nor- malizadas) de Phol = fosfato, forma I
<table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table>
Tabela VI - 4.4a Reflexões de pó de raio-X (até 30° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Sul1 = sulfato, forma I (forma hidratada)
<table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table>
Tabela Vll - 4.4b Reflexões de pó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Sul5 = sulfato, forma V
<table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table>
Tabela VIII - 4.4c Reflexões de dó de raio-X (até 30° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Sul6 = sulfato, forma Vl (forma hidratada)
<table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table>
Tabela IX - 4.4d Reflexões de pó de raio-X (até 30 0 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Sul7 = sulfato, forma VII <table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table> Tabela X - 4.5a Reflexões de pó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Edsl = edisilato. forma I
<table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table>
Tabela Xl - 4.5b Reflexões de pó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Eds2 = edisiiato, forma II
<table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table>
Tabela Xll - 4.5c Reflexões de dó de raio-X (até 30 0 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Eds5 = edisilato, forma V
<table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table>
Tabela XIII - 4.5d Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Eds6 = edisilato, forma VI
<table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table> Tabela XIV - 4.6a Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Ise2 = isetionato, forma II
<table>table see original document page 61</column></row><table>
Tabela XV - 4.6b Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Ise4 = isetionato, forma IV
<table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table>
Tabela XVI - 4.7a Reflexões de pó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Bes3 = besilato, forma III
<table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table>
Tabela XVII - 4.7b Reflexões de pó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Bes5 = besilato, forma V
<table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table>
Tabela XVIII - 4.8 Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Cas2 = canforsulfonato, forma II
<table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table>
Tabela XIX - 4.9a Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Nds3 = naftaleno-1,5-dissulfonato, forma III <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table>
Tabela XX - 4.9b Reflexões de pó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Nds5 = naftaleno-1,5-dissulfonato, forma V
<table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table>
Tabela XXI - 4.10 Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e iníensidades (normalizadas) de Citl = citrato, forma I
<table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table>
Tabela XXII - 4.11a Reflexões de pó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de D-Tarl = D-tartarato, forma I
<table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table>
Tabela XXIII - 4.12a Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de L-Tarl = L-tartarato, forma I
<table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table>
Tabela XXIV - 4.11b Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de D-Tar2 = D-tartarato, forma II
<table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> Tabela XXV - 4.12b Reflexões de pó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de L-Tar2 = L-tartarato, forma II
<table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table>
Tabela XXVI - 4.13a Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Fuml = fumarato, forma I
<table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table>
Tabela XXVII - 4.13b Reflexões de pó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Fum3 = fumarato, forma III
<table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table>
Tabela XXVIII - 4.14 Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Mael = maleato, forma I
<table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table>
Tabela XXIX - 4.15 Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Glc1 = alicolato, forma I
<table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table>
Tabela XXX - 4.16 Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Glvl = qlicinato, forma I
<table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> Tabela XXXI - 4.17a Reflexões de pó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de L-MaU = L-malato. forma I
<table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table>
Tabela XXXII - 4.18a Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de D-MaM = D-malato, forma I
<table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table>
Tabela XXXlII - 4.17b Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de L-Mal2 = L-malato, forma II
<table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table>
Tabela XXXIV - 4.18b Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de D-Mal3 = D-malato, forma III
<table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> Tabela XXXV - 4.19a Reflexões de pó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Maol = malonato. forma I
<table>table see original document page 85</column></row><table> Tabela XXXVI - 4.19b Reflexões de pó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Mao2 = malonato, forma II
<table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table>
Tabela XXXVII - 4.19c Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensida- des (normalizadas) de Mao3 = malonato, forma III
<table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table>
Tabela XXXVIII - 4.19d Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensida- des (normalizadas) de Mao4 = malonato, forma IV
<table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> Tabela XXXIX - 4.19e Reflexões de pó de raio-X (até 30° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Mao6 = malonato. forma Vl
<table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table>
Tabela XL - 4.20a Reflexões de dó de raio-X (até 30° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Sucl = succinato, formal
<table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table>
Tabela XLI - 4.20b Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Suc2 = succinato, forma II
<table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table>
Tabela XLII - 4.21a Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Oxa3 = oxalato, forma III
<table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table>
Tabela XLIII - 4.21b Reflexões de dó de raío-X íaté 30° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Oxa5 = oxalato, forma V
<table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table>
Tabela XLIV - 4.21c Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Oxa6 = oxalato, forma VI
<table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table>
Tabela XLV - 4.22 Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Genl = aentisato. forma I
<table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> Tabela XLVI - 4.23a Reflexões de pó de raio-X (até 30 0 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Cam2 = canforato, forma II
<table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table>
Tabela XLVII - 4.23b Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Cam2 = canforato, forma III
<table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table>
Tabela XLVIII - 4.24a Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Ben2 = benzoato, forma II
<table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> Tabela XLIX - 4.24b Reflexões de pó de raio-X (até 30 0 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Ben3 = benzoato. forma III
<table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table>
Tabela L - 4.25a Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Sac3 = sacarinato, forma Ill
<table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table>
Tabela Ll - 4.25b Reflexões de dó de raio-X íaté 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Sac5 = sacarinato, forma V
<table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table>
Tabela Lll - 4.26 Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de SaM = salicilato, forma I
<table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table>
Tabela LIII - 4.27a Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de L-AsdI = L-asoartato, forma I
<table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> Tabela LIV - 4.27b Reflexões de pó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de L-Asp2 = L-aspartato, forma Il
<table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table>
Tabela LV - 4.28a Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Ascl = ascorbato, forma I
<table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table>
Tabela LVI - 4.28b Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Asc3 = ascorbato. forma III
<table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table>
Tabela LVII - 4.28c Reflexões de dó de raio-X (até 30 ° 2Θ) e intensidades (normalizadas) de Asc4 = ascorbato, forma IV
<table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table>
Desse modo, de acordo com uma modalidade preferida, a pre- sente invenção refere-se aos seguintes sais e/ou formas cristalinas e/ou formas de sal cristalinas do composto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona: 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, em particular na forma hemiidratada, caracterizado por uma célula elementar triclínica com valores de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, α β, γ e do volume celular V como fornecido acima na Tabela 3.1;
Cloreto de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular na Forma anidrosa cristalina I como caracterizado acima na Tabela 2;
Cloreto de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular na Forma Il hidratada cristalina como caracterizado acima na Tabela 2;
Brometo de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular na Forma Il hidratada cristalina, mais particularmente na forma de seu triidrato, caracterizado por uma célula elementar triclínica com valores de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, oç β, γ e do volume celular V como fornecido acima na Tabela 3.2;
Brometo de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular na Forma anidrosa cristalina Vll como caracterizado acima na Tabela 2;
Brometo de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular na Forma anidrosa cristalina Vlll como caracterizado acima na Tabela 2;
Fosfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular na Forma I cristalina como caracterizado acima na Tabela 2;
Fosfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular na Forma Il hidratada cristalina, mais particularmente em sua forma de 3,5-hidrato, caracterizado por uma célula elementar monoclínica com va- lores de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, β e do volume celular V como fornecido acima na Tabela 3.3;
Sulfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular em sua Forma I hidratada cristalina como caracterizado acima na Ta- bela 2;
Sulfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular em sua Forma V cristalina como caracterizado acima na Tabela 2;
Sulfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular em sua Forma Vl hidratada cristalina como caracterizado acima na
Tabela 2;
Sulfato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular em sua Forma Vll hidratada cristalina como caracterizado acima na Tabela 2;
Metanossulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona, em particular na Forma I hidratada cristalina, mais particularmen- te em sua forma hemiidratada, caracterizado por uma célula elementar triclí- nica com valores de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, a, β. γ e do volume celular V como fornecido acima na Tabela 3.4;
Etanodissulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona, em particular em sua Forma I cristalina como caracterizado aci- ma na Tabela 2;
Etanodissulfonato de Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma I cristalina como caracterizado aci- ma na Tabela 2; Etanodissulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona, em particular em sua Forma Il cristalina como caracterizado aci- ma na Tabela 2;
Etanodissulfonato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma Il cristalina como caracterizado a- cima na Tabela 2;
Etanodissulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona, em particular em sua Forma Ill hidratada cristalina como caracte- rizado acima na Tabela 2;
Etanodissulfonato de Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em em sua Forma hidratada cristalina Ill como ca- racterizado acima na Tabela 2;
Etanodissulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona, em particular em sua Forma V cristalina como caracterizado aci- ma na Tabela 2;
Etanodissulfonato de Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma V cristalina como caracterizado a- cima na Tabela 2;
Etanodissulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona, em particular em sua Forma cristalina Vl como caracterizado a - cima na Tabela 2;
Etanodissulfonato de Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma cristalina Vl como caracterizado acima na Tabela 2; Isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolin^ em particular na Forma anidrosa cristalina I, caracterizado por uma célula ele- mentar monoclínica com valores de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, β e do volume celular V como fornecido acima na Tabela 3.5;
Isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular em sua Forma Il cristalina como caracterizado acima na Tabela 2;
Isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular em sua Forma cristalina IV como caracterizado acima na Tabela 2;
Isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular na Forma hidratada cristalina V, mais particularmente na sua forma diidratada, caracterizado por uma célula elementar monoclínica com valores de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, β e do volume celular V como fornecido acima na Tabela 3.5;
Benzenossulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarboniO-N-metil-aminoJ-anilinoJ-l-fenil-metilenol-e-metoxicarbonil^- indolinona, em particular na Forma I hidratada cristalina, mais particularmen- te na sua forma triidratada, caracterizado por uma célula elementar triclínica com valores de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, α, β. γ e do volume celular V como fornecido acima na Tabela 3.7;
Benzenossulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona, em particular em sua Forma cristalina Ill como caracterizado a- cima na Tabela 2;
Benzenossulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona, em particular em sua Forma V cristalina como caracterizado aci- ma na Tabela 2;
Tosilato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular na Forma I hidratada cristalina, mais particularmente em sua forma monoidratada, caracterizado por uma célula elementar triclínica com valores de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, α, β. γ e do volume celu- lar V como fornecido acima na Tabela 3.8;
Tosilato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular na Forma Il hidratada cristalina, mais particularmente em sua forma triidratada, caracterizado por uma célula elementar triclínica com valores de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, α, β. γ e do volume celular V como fornecido acima na Tabela 3.9;
Canforsulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona, em particular na sua Forma anidrosa cristalina Il como caracteri- zado acima na Tabela 2;
Canforsulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona, em particular na Forma anidrosa cristalina III, caracterizado por uma célula elementar triclínica com valores de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, α, β. γ e do volume celular V como fornecido acima na Tabela 3.10;
Canforsulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona, em particular na Forma solvatada cristalina V, mais particular- mente na sua forma hemissolvatada com propionitrila, caracterizado por uma célula elementar triclínica com valores de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, α, β. γ e do volume celular V como fornecido acima na Tabe- la 3.11;
Canforsulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona, em particular na Forma solvatada cristalina XII, mais particular- mente em sua forma hemissolvatada com 1,2-dimetoxietano, caracterizado por uma célula elementar triclínica com valores de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, α, βye do volume celular V como fornecido acima na Tabela 3.12;
Naftaleno-1,5-dissulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1- il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona, em particular em sua Forma cristalina Ill como caracterizado a- cima na Tabela 2;
Naftaleno-1,5-dissulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1- il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona, em particular em sua Forma hidratada cristalina V como caracte- rizado acima na Tabela 2;
Citrato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular na sua Forma anidrosa cristalina I como caracterizado acima na Tabe- la 2;
Citrato de Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}, em particular na sua Forma anidrosa cristalina I como caracterizado acima na
Tabela 2;
Citrato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}, em particular em sua Forma hidratada cristalina II, mais particularmente em sua forma diidratada, caracterizado por uma célula elementar triclínica com valo- res de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, α, β. γ e do volume celular V como fornecido acima na Tabela 3.13;
D-tartarato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular em sua Forma hidratada cristalina I como caracterizado acima na Tabela 2;
D-tartarato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma Il cristalina como caracterizado a- cima na Tabela 2;
L-tartarato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular em sua Forma hidratada cristalina I como caracterizado acima na
Tabela 2;
L-tartarato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma Il cristalina como caracterizado a- cima na Tabela 2;
Fumarato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma hidratada cristalina I como caracte- rizado acima na Tabela 2;
Fumarato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular na sua Forma anidrosa cristalina Ill como caracte- rizado acima na Tabela 2;
Maleato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular na sua Forma anidrosa cristalina I como caracteri- zado acima na Tabela 2;
L-lactato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular na Forma I hidratada cristalina, mais particularmente em sua forma 2,5-hidratada, caracterizado por uma célula elementar monoclínica com valo- res de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, β e do volume celu- lar V como fornecido acima na Tabela 3.14;
Glicolato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular em sua Forma hidratada cristalina I como caracterizado acima na Ta- bela 2;
Glicinato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular em sua Forma cristalina I como caracterizado acima na Tabela 2;
L-malato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular em sua Forma hidratada cristalina I como caracterizado acima na Ta- bela 2;
L-malato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular em sua Forma Il cristalina como caracterizado acima na Tabela 2;
L-malato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma Il cristalina como caracterizado a- cima na Tabela 2;
L-malato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma hidratada cristalina III, mais particu- larmente em sua forma tetraidratada, caracterizado por uma célula elemen- tar triclínica com valores de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, α, β. ye do volume celular V como fornecido acima na Tabela 3.15;
D-malato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular em sua Forma hidratada cristalina I como caracterizado acima na Tabela 2;
D-malato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma cristalina Ill como caracterizado acima na Tabela 2;
Malonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular em sua Forma hidratada cristalina I como caracterizado acima na Tabela 2;
Malonato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-mette
indolinona}, em particular em sua Forma hidratada cristalina I como caracte- rizado acima na Tabela 2;
Malonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular em sua Forma hidratada cristalina Il como caracterizado acima na Tabela 2;
Malonato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma hidratada cristalina Il como caracte- rizado acima na Tabela 2;
Malonato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma Ill solvatada e/ou hidratada cristali- na como caracterizado acima na Tabela 2;
Malonato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma cristalina IV como caracterizado acima na Tabela 2;
Malonato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma cristalina Vl como caracterizado acima na Tabela 2;
Succinato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma hidratada cristalina I como caracte- rizado acima na Tabela 2;
Succinato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma hidratada cristalina Il como caracte- rizado acima na Tabela 2;
Succinato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma hidratada cristalina III, mais particu- larmente em sua forma hexaidratada, caracterizado por uma célula elemen- tar triclínica com valores de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, α, β. y e do volume celular V como fornecido acima na Tabela 3.16;
Oxalato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular em sua Forma hidratada cristalina Ill como caracterizado acima na Tabela 2;
Oxalato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma hidratada cristalina Ill como carac- terizado acima na Tabela 2;
Oxalato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metíleno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em par- ticular em sua Forma V cristalina como caracterizado acima na Tabela 2;
Oxalato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma V cristalina como caracterizado a- cima na Tabela 2;
Oxalato de Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma Vl hidratada cristalina como carac- terizado acima na Tabela 2;
Gentisato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular em sua Forma hidratada cristalina I como caracterizado acima na Tabela 2;
Gentisato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular na Forma hidratada cristalina XI, mais particularmente em sua for- ma hemiidratada, caracterizado por uma célula elementar triclínica com valo- res de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, oç β. γ e do volume celular V como fornecido acima na Tabela 3.17;
Canforato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular em sua Forma hidratada cristalina II como caracterizado acima na Tabela 2;
Canforato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular em sua Forma cristalina Ill como caracterizado acima na Tabela 2;
Benzoato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular em sua Forma hidratada cristalina II como caracterizado acima na Tabela 2;
Benzoato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular em sua Forma cristalina Ill como caracterizado acima na Tabela 2;
Mandelato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular na Forma I hidratada cristalina, mais particularmente em sua foram monoidratada, caracterizado por uma célula elementar triclínica com valores de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, α β. γ e do volume celu- lar V como fornecido acima na Tabela 3.18;
Sacarinato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular em sua Forma cristalina III como caracterizado acima na Tabela 2;
Sacarinato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular em sua Forma hidratada cristalina V como caracterizado acima na Tabela 2;
Salicilato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular em sua Forma cristalina I como caracterizado acima na Tabela 2; Salicilato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular na Forma anidrosa cristalina II, caracterizado por uma célula ele- mentar triclínica com valores de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, oç (3 γ e do volume celular V como fornecido acima na Tabela 3.19;
L-aspartato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)~ metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma hidratada cristalina I como caracte- rizado acima na Tabela 2;
L-aspartato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}, em particular em sua Forma Il cristalina como caracterizado a- cima na Tabela 2;
Xinafoato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular na Forma I hidratada cristalina, mais particularmente em sua forma monoidratada, caracterizado por uma célula elementar monoclínica com va- lores de característica de raio-X de cristal único de a, b, c, β e do volume celular V como fornecido acima na Tabela 3.20;
Ascorbato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular em sua Forma cristalina I como caracterizado acima na Tabela 2;
Ascorbato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular em sua Forma cristalina Ill como caracterizado acima na Tabela 2;
e
Ascorbato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, em particular em sua Forma cristalina IV como caracterizado acima na Tabela 2.
Um outro objeto da presente invenção é o emprego dos sais a- cima e das formas de sal cristalinas como medicamento.
Um outro objeto da presente invenção é o emprego dos sais a- cima e das formas de sal cristalinas como medicamento para o tratamento ou prevenção das seguintes doenças.
As doenças que podem ser tratadas pelos sais e formas de sal de cristal do composto da fórmula (I) de acordo com a presente invenção são todos os tipos de doenças nas quais a proliferação celular, migração ou apoptose das células de mieloma, ou angiogênese, estão envolvidos, os quais podem ser de natureza oncológica tais como todos os tipos de cânce- res ou neoplasias malignas, ou de natureza não-oncológica, tal como retino- patia diabética, artrite reumatóide ou psoríase.
Entre os cânceres, indicações alvo específicas selecionadas es- tão tumores sólidos, tais como cânceres urogenitais (tais como câncer de próstata, cânceres de célula renal, cânceres de bexiga), cânceres ginecoló- gicos (tais como cânceres de ovário, cânceres cervicais, cânceres endome- triais), câncer de pulmão, cânceres gastrointestinais (tais como cânceres colorretais, câncer pancreático, câncer gástrico, cânceres esofágicos, cânce- res hepatocelulares, cânceres colangiocelular), câncer de cabeça e pescoço, mesotelioma maligno, câncer de mama, melanoma maligno ou sarcomas de tecido mole e ósseo, e neoplasias hematológicas, tais como mieloma múlti- plo, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, síndrome mie- lodisplástica e leucemia linfoblástica aguda. De especial interesse é o trata- mento de câncer de próstata de hormônio refratário ou sensível a hormônio, carcinoma de ovário, câncer de pulmão de célula pequena, ou mieloma múl- tiplo. Preferivelmente, o mecanismo fundamental pelo qual as doenças aci- ma mencionadas podem ser tratadas é por meio de antagonismo de pelo menos um receptor selecionado de VEGFR 1 a 3, PDGFRa e β, FGFR1, 2 e 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR, c-Kit, ou um membro da família src tirosina cinase.
Em uma outra modalidade, as doenças que podem ser tratadas pelos sais e formas de sal de cristal do composto da fórmula (I) de acordo com a presente invenção são também doenças que resultam da atividade anormal das seguintes tirosina cinases: ABL, FGFR3, FLT3 e RET. Tais do- enças são, por exemplo, tumor de Wilm de rim, osteosarcoma de tecido mo- le, glioblastoma multiforme, leucemias de Ph+ tal como leucemia mielógena crônica (CML) ou leucemia linfocítica aguda (ALL), cânceres epiteliais tais como cânceres de bexiga e colo, mieloma múltiplo, carcinoma hepatocelular, anormalidades esqueletal tais como leucemias de acondroplasia e hipocon- draplasia, leucemias incluindo leucemia mielóide aguda (AML)1 AML com mielodisplasia de tri-linhagem (AMLVTMDS), leucemia linfoblástica aguda (ALL), síndrome mielodisplástica (MDS), cânceres do tecido nervoso tais como neuroblastoma, neoplasias endócrinas múltiplas tipo 2A e 2B (MEN2A e MEN2B), carcinomas de tiróide medular familiar (FMTC), carcinomas de tiróide papilar (PTC) e câncer de mama.
Já em outra modalidade, as doenças que podem ser tratadas com os sais ou formas de sal de cristal do composto da fórmula (I) de acordo com a presente invenção são doenças imunológicas ou condições patológi- cas envolvendo um componente imunológico. Tais doenças são, por exem- plo, doenças auto-imunes, por exemplo doenças inflamatórias tendo um componente auto-imune tais como doenças inflamatórias selecionadas de doença do intestino inflamatória (por exemplo, colite ulcerosa e Morbus Crohn), artrite reumatóide, glomerulonefrite e fibrose de pulmão, psoríase, artrite psoríase, reações de hipersensibilidade da pele, aterosclerose, reste- nose, asma, esclerose múltipla e diabetes tipo I, e indicações que necessi- tem de terapia imunossupressora, por exemplo, prevenção ou terapia de rejeição de transplante de tecido ou órgão. Preferivelmente, o mecanismo fundamental pelo qual as doenças acima mencionadas podem ser tratadas é por meio de antagonismo da Lck tirosina cinase, uma tirosina cinase perten- cente à família src.
Foi também surpreendentemente descoberto que os sais ou formas de sal de cristal do composto da fórmula (I) de acordo com a presen- te invenção são adequados para o tratamento de doenças fibróticas especí- ficas selecionadas do grupo consistindo em fibrose e remodelagem do tecido do pulmão na doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose e remodelagem do tecido do pulmão em bronquite crônica, fibrose e remodelagem do tecido do pulmão em enfisema, fibrose de pulmão e doenças pulmonares com um componente fibrótico, fibrose e remodelagem em asma, fibrose em artrite reumatóide, cirrose hepática viralmente induzida, fibrose induzida por radia- ção, restenose pós-angioplastia, glomerulonefrite crônica, fibrose renal em pacientes recebendo ciclosporina e fibrose renal devido à pressão sangüí- nea elevada, doenças da pele com um componente fibrótico, e cicatriz ex- cessiva. Entre estas doenças, as doenças preferidas, que podem ser trata- das com os sais ou formas de sal de cristal do composto da fórmula (I), de acordo com a presente invenção, são fibrose de pulmão e doenças pulmona- res com um componente fibrótico selecionado de fibrose pulmonar idiopáti- ca, pneumonia intersticial de célula gigante, sarcodose, fibrose cística, sín- drome de distresse respiratória, fibrose de pulmão induzida por droga, gra- nulomatose, silicose, asbestose, escleroderma sistêmico, cirrose hepática viralmente induzida selecionada de cirrose hepática induzida por hepatite C, e as doenças da pele com um componente fibrótico selecionado de esclero- derma, sarcodose e Iupus eritematoso sistêmico.
Desse modo, a presente invenção também refere-se ao empre- go dos sais e formas de sal de cristal do composto da fórmula (I) acima para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção das do- enças fibróticas acima mencionadas.
Dentro do significado da presente invenção, o tratamento das doenças pode ser por meio da co-administração simultânea, separada ou seqüencial das quantidades efetivas de um ou mais sais e formas de sal de cristal do composto da fórmula (I) de acordo com a presente invenção e pelo menos um outro agente terapêutico quimioterapêutico ou de ocorrência natu- ral, semi-sintético ou sintético, na forma de uma preparação combinada, que se necessário pode opcionalmente ser adaptada para o co-tratamento com radioterapia ou radioimunoterapia.
A presente invenção também refere-se a um processo para o tratamento das doenças acima mencionadas, caracterizado pelo fato de um ou mais dos sais ou formas de sal de cristal acima mencionados do compos- to da fórmula (I) serem administrados em quantidades terapeuticamente efi- cazes a um paciente em necessidade do mesmo. A presente invenção também refere-se a processos para o tra- tamento das doenças acima mencionadas, caracterizados pelo fato de um ou mais sais ou formas de sal de cristal acima mencionados do composto da fórmula (I) serem administrados uma vez ou várias vezes por dia ou uma vez ou várias vezes por semana em quantidades terapeuticamente eficazes.
A presente invenção também refere-se às composições farma- cêuticas compreendendo os sais ou formas de sal cristalinas acima mencio- nados.
No tratamento das doenças anteriormente mencionadas, as pro- priedades fisicoquímicas de uma substância de fármaco podem influenciar decisivamente a estabilidade, utilidade e eficácia da formulação. Com rela- ção aos sais ou formas de sal de cristal do composto da fórmula (I) de acor- do com a presente invenção exibem propriedades vantajosas ainda não- descritas na técnica.
As preparações adequadas para as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção incluem por exemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, - particularmente soluções para injeção (s.c., i.v., i.m.) e infusão - elixires, emulsões ou pós dispersíveis. A proporção do(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s) deve ser na faixa de 0,01 a 90% em peso, preferivelmente de 0,1 a 50% em peso da composição como um todo, isto é, em quantidades que são suficientes para alcançar a dosa- gem necessária para obter um efeito terapêutico. Se necessário, as doses especificadas podem ser fornecidas várias vezes ao dia.
Os comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando-se a(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes tal como amido de milho ou ácido algínico, agluti- nantes tal como amido ou gelatina, lubrificantes tal como estearato de mag- nésio ou talco e/ou agentes para liberação retardada, tal como carboximetil celulose, ftalato de acetato de celulose, ou acetato de polivinila. Os compri- midos podem também compreender várias camadas.
Os comprimidos revestidos podem ser preparados conseqüen- temente por núcleos de revestimento produzidos analogamente aos compri- midos com substâncias normalmente empregadas para revestimentos de comprimido, por exemplo, colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dió- xido de titânio ou açúcar. Para alcançar a liberação retardada ou prevenir incompatibilidades, o núcleo pode também consistir em diversas camadas. Similarmente o revestimento de comprimido pode consistir de várias cama- das para alcançar a liberação retardada, possivelmente empregando-se os excipientes acima mencionados para os comprimidos.
Os xaropes ou elixires contendo as substâncias ativas ou com- binações destas de acordo com a invenção podem adicionalmente conter um adoçante tal como sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um realçador de sabor, por exemplo, um aromatizante tal como vanilina ou extrato de la- ranja. Eles podem também conter adjuvantes de suspensão ou espessantes tal como carboximetil celulose sódica, agentes umectantes tal como, por e- xemplo, produtos de condensação de álcoois graxos com oxido de etileno, ou conservantes tais como p-hidroxibenzoatos.
As soluções para injeção e infusão são preparadas na forma u- sual, por exemplo, com a adição de agentes isotônicos, conservantes tais como p-hidroxibenzoatos, ou estabilizantes tais como sais de metal de álcali de ácido tetraacético de etilenodiamina, opcionalmente empregando-se e- mulsificantes e/ou dispersantes, embora se água for empregado como o di- luente, por exemplo, solventes orgânicos podem opcionalmente ser empre- gados como agentes de solvação ou auxiliares de dissolução, e transferidos em frasconetes de injeção ou ampolas ou frascos de infusão.
As cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou com- binações de substâncias ativas podem por exemplo ser preparadas mistu- rando-se as substâncias ativas com portadores inertes tal como Iactose ou sorbitol e embalando-as em cápsulas de gelatina.
Os supositórios adequados podem ser feitos por exemplo mistu- rando-se portadores fornecidos para este propósito, tais como gorduras neu- tras ou polietilenoglicol ou os derivados destas.
Os excipientes que podem ser empregados incluem, por exem- pio, água, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como para- finas (por exemplo frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo óleo de sésamo ou amendoim), álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo etanol ou glicerol), portadores tais como por exemplo pós minerais naturais (por exemplo caulins, argilas, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo ácido silícico altamente dispersado e silicatos), açúcares (por exemplo açú- car cana-de-açúcar, Iactose e glicose), emulsificantes (por exemplo lignina, líquidos de sulfeto gasto, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrifi- cantes (por exemplo estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e Iauril sulfato de sódio).
As preparações são administradas pelos métodos usuais, prefe- rivelmente pela rotina oral, por injeção ou transdermicamente. Para adminis- tração oral os comprimidos podem, claro, conter além dos portadores acima mencionados, aditivos tal como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfa- to de dicálcio junto com vários aditivos tal como amido, preferivelmente ami- do de batata, gelatina e similar(es). Além disso, lubrificantes, tais como este- arato de magnésio, Iauril sulfato de sódio e talco podem ser empregados ao mesmo tempo para o processo de formação de comprimido. No caso de suspensões aquosas as substâncias ativas podem ser combinadas com vá- rios realçadores de sabor ou colorantes além dos excipientes acima mencio- nados.
Para o emprego parenteral, as soluções das substâncias ativas com portadores líquidos adequados podem ser empregados.
A dosagem para o emprego intravenoso é de 1 - 1000 mg por hora, preferivelmente entre 5 e 500 mg por hora.
Entretanto, pode algumas vezes ser necessário divergir das quantidades especificadas, dependendo do peso corporal, a rotina de admi- nistração, a resposta individual ao fármaco, a natureza de sua formulação e o tempo ou intervalo que o fármaco é administrado. Assim, em alguns casos pode ser suficiente empregar menos do que a dose mínima fornecida acima, visto que em outros casos o limite superior pode ter sido excedido. Quando administrando grandes quantidades pode ser recomendável dividi-las em várias doses menores espalhadas pelo dia.
Os seguintes exemplos de formulações farmacêuticas ilustram a presente invenção sem representar uma limitação de seu escopo.
1. Comprimido revestido contendo 75 mg de substância ativa Composição : 1 núcleo de comprimido contém :
substância ativa 75,0 mg
fosfato de cálcio 131,0 mg
polivinilpirrolidona 10,0 mg
carboximetilcelulose de sódio 10,0 mg
dióxido de silício 2,5 mg
estearato de magnésio 1,5 mg
230,0 mg
Preparação (compressão direta):
A substância ativa é misturada com todos os componentes, pe- neirada e comprimida em uma máquina de preparar comprimido para formar os comprimidos da forma desejada. Peso do núcleo: 230 mg
Aparência do núcleo: 9 mm, biconvexo
Os núcleos de comprimido desse modo produzidos são revesti- dos com uma película consistindo essencialmente em hidroxipropilmetilcelulose.
Peso do comprimido revestido: 240 mg.
2. Comprimido contendo 100 ma de substância ativa
Composição : 1 comprimido contém substância ativa
<table>table see original document page 131</column></row><table>
Preparação (granulacão úmida):
A substância ativa, Iactose e o amido são misturados e unifor- memente umedecidos com uma solução aquosa de hidroxipropilmetilcelulo- se. Após a composição úmida ser peneirada (2,0 mm de tamanho de malha) e secada em um secador tipo cremalheira a 50°C é novamente peneirada (1,5 mm de tamanho de malha) e o lubrificante é adicionado. A mistura aca- bada é comprimida para formar os comprimidos.
<table>table see original document page 132</column></row><table>
face achatada com bordas oblíquas e entalhe aberto sobre um lado
3. Comprimido contendo 150 mg de substância ativa
10 Composição: 1 comprimido contém
<table>table see original document page 132</column></row><table>
Preparacao (granulacao seca):
A substancia ativa e misturada com lactose, polivinilpirrolidona, e partes da celulose microcristalina, estearato de magnésio é compactado, por exemplo, em um compactador de rolo. As fitas são dispersadas em grânulos finos através de uma peneira com um tamanho de malha de 0,8 mm. Após o subseqüente peneiramento através de uma peneira com um tamanho de malha de 0,5 mm e mistura com os componentes remanescentes, os com- primidos são prensados a partir da mistura.
<table>table see original document page 132</column></row><table>
4. Cápsula de gelatina dura contendo 150 mg de substância ativa
<table>table see original document page 132</column></row><table> <table>table see original document page 133</column></row><table>
Preparação:
A substância ativa é misturada com lactose, polivinilpirrolidona, e partes da celulose microcristalina, estearato de magnésio é compactado, por exemplo, em um compactador de rolo. As fitas são dispersas em grânulos finos através de uma peneira com um tamanho de malha de 0,8 mm. Após o subseqüente peneiramento através de uma peneira com um tamanho de malha de 0,5 mm e mistura com os componentes remanescentes, a mistura acabada é embalada em cápsulas de gelatina dura tamanho 1.
Carga da cápsula: aproximadamente 300 mg Casca da cápsula: cápsula de gelatina dura tamanho 1
5. Supositório contendo 150 mg de substância ativa
<table>table see original document page 133</column></row><table>
Preparação:
Após a massa de supositório ser derretida, a substância ativa é homogeneamente distribuída nela e a fusão é derramada em moldes gelados.
6. Suspensão contendo 50 mg de substância ativa
<table>table see original document page 133</column></row><table> <table>table see original document page 134</column></row><table>
Preparação:
A água destilada é aquecida a 70°C. p-hidroxibenzoatos de me- tila e propila juntos com o glicerol e sal de sódio de carboximetilcelulose são dissolvidos nela com agitação. A solução é resfriada à temperatura ambiente e a substância ativa é adicionada e homogeneamente dispersa nela com agitação. Após o açúcar, a solução de sorbitol e o aromatizante serem adi- cionados e dissolvidos, a suspensão é evacuada com agitação para eliminar o ar.
Desse modo, 5 ml de suspensão contém 50 mg de substância ativa.
7. Ampola contendo 10 mg de substância ativa
Composição:
substância ativa 10,0 mg
0,01 N de ácido clorídrico q.s.
água destilada em dobro ad 2,0 ml
Preparação:
A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI a 0,01 N, tornada isotônica com cloreto de sódio, filtrada estéril e transferida em uma ampola de 2 ml.
8. Ampola contendo 50 mg de substância ativa
Composição:
substância ativa 50,0 mg
0,01 N de ácido clorídrico q.s.
água destilada em dobro ad 10,0 ml
Preparação:
A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI a 0,01 N, tornada isotônica com cloreto de sódio, filtrada estéril e transferida em uma ampola de 10 ml. 9. Cápsula para inalação em pó contendo 5 mg de substância ativa
<table>table see original document page 135</column></row><table>
Preparação:
A substância ativa é misturada com Iactose para inalação. A mis- tura é embalada em cápsulas em uma máquina de preparar cápsula (peso da cápsula vazia aproximadamente 50 mg).
Peso da cápsula: 70,0 mg
Tamanho da cápsula = tamanho 3
10. Solução para inalação para um nebulizador portátil contendo 2,5 mg de substância ativa
<table>table see original document page 135</column></row><table>
Preparação:
A substância ativa e o cloreto de benzalcônio são dissolvidos em etanol/água (50/50). O pH da solução é ajustado com ácido clorídrico a 1N. A solução resultante é filtrada e transferida em recipientes adequados para o emprego em nebulizadores portáteis (cartuchos).
Conteúdo do recipiente: 4,5 g

Claims (5)

1. Sal do composto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil indolinona, o qual é selecionado do grupo consistindo em: cloreto de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; brometo de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; fosfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; sulfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; metanossulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona; etanodisulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona; etanodisulfonato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}; isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; benzenossulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona; tosilato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; canforsulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona; naftaleno-1,5-dissulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1- il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbon indolinona; citrato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; citrato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; D-tartarato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; D-tartarato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}; L-tartarato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; L-tartarato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}; fumarato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}; maleato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}; L-lactato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; glicolato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; glicinato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; L-malato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indoliriona; L-malato de bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}; D-malato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; D-malato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil^ indolinona}; malonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; malonato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarboniO-N-metil-aminoJ-anilinoJ-l-fenil-metilenol-e-metoxicarbonil^- indolinona}; succinato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}; oxalato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenii-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona ; oxalato de bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}; gentissato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; canforato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; benzoato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; mandelato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; sacarinato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; salicilato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; L-aspartato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}; xinafoato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinon e ascorbato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona.
2. Forma de sal cristalina do composto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil- piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona, o qual é selecionado do grupo consistindo em: cloreto de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona anidroso cristalino; cloreto de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona hidrata- do cristalino; brometo de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona hidrata- do cristalino; brometo de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona anidroso cristalino; fosfato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristali- no; fosfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona hidrata- do cristalino; sulfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona hidrata- do cristalino; sulfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristali- no; metanossulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona hidratado cristalino; etanodissulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona cristalino; etanodissulfonato de bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinonajcristalino; etanodissulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona hidratado cristalino; etanodissulfonato de bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} hidratado cristalino; isetionato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona ani- droso cristalino; isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona crista- lino; isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona hidra- tado cristalino; benzenossulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona hidratado cristalino; benzenossulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona cristalino; tosilato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona hidrata- do cristalino; canforsulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonH indolinona anidroso cristalino; canforsulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona solvatado cristalino; naftaleno-1,5-dissulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1- il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona cristalino; naftaleno-1,5-dissulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1- il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona hidratado cristalino; citrato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona anidroso cristalino; citrato de bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} hidra- tado cristalino; D-tartarato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona hidra- tado cristalino; D-tartarato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} cristalino; L-tartarato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona hidra- tado cristalino; L-tartarato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} cristalino; fumarato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} hidratado cristalino; fumarato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinonajanidroso cristalino; maleato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} anidroso cristalino; L-lactato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona hidrata- do cristalino; glicolato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona hidrata- do cristalino; glicinato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino; L-malato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona hidrata- do cristalino; L-malato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristali- no L-malato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} cristalino; L-malato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinonajhidratado cristalino; D-malato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona hidra- tado cristalino; D-malato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarboni indolinonajcristalino; malonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinon hidra- tado cristalino; malonato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} hidratado cristalino; malonato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} solvatado cristalino; malonato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} cristalino; succinato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} hidratado cristalino; oxalato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona hidrata- do cristalino; oxalato de bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} hidra- tado cristalino; oxalato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristali- no; oxalato de bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} cris- talino; oxalato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinonajhidratado cristalino; gentisato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona hidra- tado cristalino; canforato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona hidra- tado cristalino; canforato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona crista- lino; benzoato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona hidra- tado cristalino; benzoato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona crista- lino; mandelato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona hidra- tado cristalino; sacarinato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona hidra- tado cristalino; sacarinato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona crista- lino; salicilato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino; salicilato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona anidroso cristalino; L-aspartato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}hidratado cristalino; L-aspartato de bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} cristalino; xinafoato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona hidra- tado cristalino; e ascorbato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona crista- lino.
3. Forma de sal cristalino do composto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil- piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona de acordo com a reivindicação 2, o qual é sele- cionado do grupo consistindo em: cloreto de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma I anidrosa cristalina; cloreto de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma Il hidratada cristalina; brometo de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma Il triidratada cristalina; brometo de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma Vll anidrosa cristalina; brometo de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma Vlll anidrosa cristalina; fosfato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma I cristalina; fosfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma Il 3,5-hidratada cristalina; sulfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma I hidratada cristalina; sulfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma V cristalina; sulfato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma Vl hidratada cristalina; sulfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma Vll hidratada cristalina; metanossulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona na Forma I hemiidratada cristalina; etanodissulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona na Forma I cristalina; etanodissulfonato de bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma I cristalina; etanodissulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona na Forma Il cristalina; etanodissulfonato de Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma Il cristalina; etanodissulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona na Forma Iil hidratada cristalina; etanodissulfonato de Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma Ill hidratada cristalina; etanodissulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona na Forma V cristalina; etanodissulfonato de Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma V cristalina; etanodissulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona na Forma Vl cristalina; etanodissulfonato de Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma Vl cristalina; isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma I anidrosa cristalina; isetionato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma Il cristalina; isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma IV cristalina; isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma V diidratada cristalina; benzenossulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona na Forma I triidratada cristalina; benzenossulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-mette indolinona na Forma Ill cristalina; benzenossulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona na Forma V cristalina; tosilato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma monoidratada cristalina I; tosilato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma Il triidratada cristalina; canforsulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona na Forma Il anidratada cristalina; canforsulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona na Forma anidrosa cristalina III; canforsulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona na Forma hemissolvatada cristalina V com propionitrila; canforsulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona na Forma hemissolvatada Xll com 1,2-dimetoxietano; naftaleno-1,5-dissulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1- il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona na Forma Ill cristalina; naftaleno-1,5-dissulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1- il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona na Forma hidratada cristalina V; citrato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma anidrosa cristalina I; citrato de Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} na Forma anidrosa cristalina I; citrato de Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} na Forma diidratada cristalina II; D-tartarato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma I hidratada cristalina; D-tartarato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma Il cristalina; L-tartarato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma I hidratada cristalina; L-tartarato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma Il cristalina; fumarato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma I hidratada cristalina; fumarato de Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma anidrosa cristalina III; maleato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma anidrosa cristalina I; L-lactato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma I 2,5-hidratada cristalina; glicolato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma I hidratada cristalina; glicinato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma I cristalina; L-malato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma I hidratada cristalina; L-malato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma Il cristalina; L-malato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma Il cristalina; L-malato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona}na Forma Ill tetraidratada cristalina; D-malato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma I hidratada cristalina; D-malato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma Ill cristalina; malonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma I hidratada cristalina; malonato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma I hidratada cristalina; malonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma Il hidratada cristalina; malonato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma Il hidratada cristalina; malonato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma Ill solvatada e/ou hidratada cristalina; malonato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indoiinona} na Forma IV cristalina; malonato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma Vl cristalina; succinato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma I hidratada cristalina; succinato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma Il hidratada cristalina; succinato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma Ill hexaidratada cristalina; oxalato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma Ill hidratada cristalina; oxalato de Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} na Forma Ill hidratada cristalina; oxalato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma V cristalina; oxalato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} na Forma V cristalina; oxalato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} na Forma VI hidratada cristalina; gentissato de 3-Z-[1-4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma I hidratada cristalina; gentissato de 3-Z-[1-4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma hemiidratada cristalina XI; canforato de 3-Z-[1-4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma II hidratada cristalina; canforato de 3-Z-[1-4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metleno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma III cristalina; benzoato de 3-Z-[1-4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma II hidratada cristalina; benzoato de 3-Z-[1-4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; na Forma III cristalina; mandelato de 3-Z-[1-4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma monoidratada cristalina I; sacarinato de 3-Z-[1-4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma III cristalina; sacarinato de 3-Z-[1-4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma hidratada cristalina V; salicilato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma I cristalina; salicilato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonN)-N- metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na For- ma anidrosa cristalina II; L-aspartato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma I hidratada cristalina; L-aspartato de Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona} na Forma II cristalina; xinafoato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma monoidratada cristalina I; ascorbato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma I cristalina; ascorbato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma III cristalina; e ascorbato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona na Forma IV cristalina.
4. Sal ou forma de sal cristalina como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 para seu emprego como medicamento.
5. Composição farmacêutica compreendendo um sal ou uma forma de sal cristalina como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, junto com um ou mais diluentes ou portadores inertes.
BRPI0711956-9A 2006-06-08 2007-06-06 sais e formas de sal cristalinas de um derivado de indolinona BRPI0711956A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06115159.3 2006-06-08
EP06115159A EP1870400A1 (en) 2006-06-08 2006-06-08 Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative
PCT/EP2007/055541 WO2007141283A2 (en) 2006-06-08 2007-06-06 Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0711956A2 true BRPI0711956A2 (pt) 2012-01-17

Family

ID=37231603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0711956-9A BRPI0711956A2 (pt) 2006-06-08 2007-06-06 sais e formas de sal cristalinas de um derivado de indolinona

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20090318471A1 (pt)
EP (7) EP1870400A1 (pt)
JP (1) JP2009539798A (pt)
KR (1) KR20090026334A (pt)
CN (1) CN101466675A (pt)
AU (1) AU2007255393A1 (pt)
BR (1) BRPI0711956A2 (pt)
CA (1) CA2653527A1 (pt)
IL (1) IL195679A0 (pt)
MX (1) MX2008015646A (pt)
RU (1) RU2008151506A (pt)
WO (1) WO2007141283A2 (pt)
ZA (1) ZA200808746B (pt)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2985025T3 (en) 2008-06-06 2018-03-19 Boehringer Ingelheim Int PHARMACEUTICAL COMPOSITION
NZ590560A (en) * 2008-07-29 2012-12-21 Boehringer Ingelheim Int Indolinone Inhibitors of cell cycle kinases
US20120157472A1 (en) * 2009-01-14 2012-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating colorectal cancer
US8802384B2 (en) * 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
EP2429520A1 (en) 2009-05-14 2012-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
WO2012068441A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Ratiopharm Gmbh Intedanib salts and solid state forms thereof
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
CN104003925B (zh) * 2013-06-05 2016-03-30 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
JP6799201B2 (ja) 2013-07-31 2020-12-16 アヴァリン ファーマ インク． エアロゾルチロシンキナーゼ阻害剤の化合物、及びその使用
EP3722297A1 (en) 2015-03-04 2020-10-14 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
CN106008308A (zh) * 2015-03-13 2016-10-12 正大天晴药业集团股份有限公司 尼达尼布乙磺酸盐结晶
WO2017142002A1 (ja) * 2016-02-17 2017-08-24 大正製薬株式会社 Ｃ－４"位置換マクロライド化合物フリー体及び塩の結晶形並びにそれらの製造方法
CZ2016104A3 (cs) * 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy
WO2017178428A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer
EP3246029A1 (en) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
JP2019522638A (ja) 2016-05-27 2019-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ニンテダニブ及びピルフェニドンによる治療開始を判定するためのｅｃｍバイオマーカーの使用
WO2017207643A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
PT3507276T (pt) 2016-09-02 2022-01-11 Gilead Sciences Inc Compostos moduladores do recetor de tipo toll
US20200069679A1 (en) 2016-12-12 2020-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with oladaterol
WO2018165865A1 (zh) 2017-03-14 2018-09-20 新源生物科技股份有限公司 3-z-[1-(4-(n-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-n-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的晶型
TWI632133B (zh) * 2017-03-15 2018-08-11 新源生物科技股份有限公司 ３－ｚ－［１－（４－（ｎ－（（４－甲基－哌嗪－１－基）－甲羰基）－ｎ－甲基－胺基）－苯胺基）－１－苯基－亞甲基］－６－甲氧羰基－２－吲哚啉酮的晶型
JP2020512364A (ja) 2017-03-28 2020-04-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 筋ジストロフィーの処置方法において使用するためのニンテダニブ
FI3700529T3 (fi) 2017-10-23 2025-09-18 Boehringer Ingelheim Int Uusi aktiivisten aineiden yhdistelmä etenevien fibrotisoivien interstitiaalisten keuhkosairauksien (pf-ild) hoitoon
CN109758437A (zh) * 2017-11-09 2019-05-17 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种雾化吸入用尼达尼布冻干脂质体制剂及其制备方法
US11261158B2 (en) 2017-11-17 2022-03-01 Fermion Oy Synthesis of 2-indolinone derivatives
CA3093225A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Pliant Therapeutics, Inc. Amino acid compounds and methods of use
WO2020041631A1 (en) * 2018-08-22 2020-02-27 Avalyn Pharma Inc. Specially formulated compositions of inhaled nintedanib and nintedanib salts
TW202210480A (zh) * 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
GB202002560D0 (en) * 2020-02-24 2020-04-08 Johnson Matthey Plc Crystalline forms of voxelotor, and processes for the preparation thereof
US20230135671A1 (en) 2020-04-01 2023-05-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions
CN114642656B8 (zh) * 2020-12-18 2025-12-12 盈科瑞（天津）创新医药研究有限公司 一种吸入用尼达尼布溶液及其制备方法
CN119630398A (zh) 2022-08-16 2025-03-14 勃林格殷格翰国际有限公司 眼内用尼达尼布的药物制剂
WO2025261988A1 (fr) 2024-06-17 2025-12-26 Assistance Publique Hopitaux De Paris Utilisation de nintédanib pour le traitement de la maladie de castleman

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA75054C2 (uk) * 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007255393A1 (en) 2007-12-13
KR20090026334A (ko) 2009-03-12
RU2008151506A (ru) 2010-07-20
EP2364968A1 (en) 2011-09-14
MX2008015646A (es) 2009-01-12
ZA200808746B (en) 2009-05-27
EP2366688A1 (en) 2011-09-21
EP2029533A2 (en) 2009-03-04
EP2364969A1 (en) 2011-09-14
US20090318471A1 (en) 2009-12-24
WO2007141283A2 (en) 2007-12-13
CA2653527A1 (en) 2007-12-13
IL195679A0 (en) 2009-09-01
EP2366689A1 (en) 2011-09-21
WO2007141283A3 (en) 2008-03-06
EP2366690A1 (en) 2011-09-21
EP1870400A1 (en) 2007-12-26
JP2009539798A (ja) 2009-11-19
CN101466675A (zh) 2009-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0711956A2 (pt) sais e formas de sal cristalinas de um derivado de indolinona
CN114144414B (zh) 固态形式
TWI285635B (en) 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition
RU2526038C2 (ru) Тозилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd
JP6008937B2 (ja) １−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸の結晶形とその製造方法
KR20210013554A (ko) Tlr7/tlr8 억제제의 결정질 형태
EP3927696B1 (en) Crystalline form of 1-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide monohydrate
BR112015025729B1 (pt) Métodos para resolver e para produzir um composto
JP2022000451A (ja) ピリジノイルピペリジン５−ｈｔ１ｆアゴニストに関する組成物および方法
JP7369798B2 (ja) Ｃｄｋキナーゼ阻害剤
BR112020010215A2 (pt) polimorfos e formas sólidas de um composto de pirimidinilamino-pirazol e métodos de produção
CN102070618A (zh) 一种化合物及其晶体
BRPI1009006B1 (pt) Forma Polimórfica de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, seu processo de preparação, formulação e composição farmacêutica
JP2012512145A (ja) フリバンセリンの結晶性の塩形態
EA004748B1 (ru) Полиморфные формы 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина и его мезилатной соли
EP2238108B1 (en) Salt forms of a 6-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene derivative, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing same
TW201125861A (en) CDC7 inhibitor salts
JP2019521159A (ja) ４−シアノ−ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの結晶形態
EA045924B1 (ru) Кристаллическая форма моногидрата 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-n-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1h-пиразол-4-карбоксамида
BR112019013292B1 (pt) Polimorfos anidratos cristalinos, polimorfo triidrato cristalino, composições farmacêuticas, processo para preparar um polimorfo cristalino e uso de um polimorfo cristalino
JP2019529465A (ja) キナゾリン誘導体の塩、その製造方法および使用

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE 6A. ANUIDADE(S).

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2229 DE 24/09/2013.