MX2008015646A

MX2008015646A - Nuevas sales y formas de sales cristalinas de un derivado de indolinona.

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Publication number: MX2008015646A
Application number: MX2008015646A
Authority: MX
Inventors: Peter Sieger; Werner Rall; Guenter Linz; Mihaela Pop; Jaroslaw Mazurek
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2006-06-08
Filing date: 2007-06-06
Publication date: 2009-01-12
Also published as: WO2007141283A2; CA2653527A1; WO2007141283A3; IL195679A0; US20090318471A1; BRPI0711956A2; RU2008151506A; EP2364969A1; EP2366689A1; EP2029533A2; EP1870400A1; KR20090026334A; EP2364968A1; EP2366690A1; JP2009539798A; EP2366688A1; ZA200808746B; CN101466675A; AU2007255393A1

Abstract

La presente invención se refiere a nuevas sales y formas de sales cristalinas de un derivado de indolinona, que tienen propiedades farmacológicas valiosas, a un procedimiento para su elaboración, a formulaciones farmacéuticas que las contienen ya su uso como medicamento.

Description

NUEVAS SALES Y FORMAS DE SALES CRISTALINAS DE UN DERIVADO DE INDOLINONA La presente invención se refiere a nuevas sales y formas de sales cristalinas de un derivado de indolinona, a saber, el compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, que tienen propiedades farmacológicas valiosas, a un procedimiento para su elaboración, a formulaciones farmacéuticas que las contienen y a su uso como medicamento. Antecedentes de la invención El compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona se conoce a partir del documento WO 01/27081 y tiene la siguiente estructura química, representada a continuación como Fórmula (I) Además, la sal de monoetanosulfonato de este compuesto se conoce a partir del documento WO 04/13099 en su forma hemihidratada cristalina, como también un procedimiento para su elaboración. Las solicitudes de patentes anteriormente mencionadas describen el uso de este compuesto o su sal de monoetanosulfonato para la preparación de composiciones farmacéuticas intencionadas especialmente para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por proliferación excesiva o anormal. Además el documento WO 04/17948 describe el uso de este compuesto para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inmunológicas o afecciones patológicas que implican un componente inmunológico. SUMARIO DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es proveer nuevas sales y nuevas formas de sales cristalinas del compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, tales como aquellas caracterizadas por propiedades físico-químicas ventajosas. Otro objeto de la invención es proveer nuevas sales y nuevas formas de sales cristalinas del compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, tales como aquellas caracterizadas por propiedades farmacológicas nuevas e inesperadas. Descripción detallada de la invención La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de nuevas sales y nuevas formas de sales cristalinas de los compuestos de fórmula (I), opcionalmente en la forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los racematos o enantiómeros individuales, y opcionalmente a los hidratos y/o sus solvatos. Procedimiento para la preparación de las sales En el procedimiento de acuerdo con la invención, la base libre del compuesto de fórmula (I) se disuelve en un disolvente adecuado, como 2,2,2-trifluoro-etanol. El ácido utilizado para la cristalización se disuelve también en un disolvente adecuado, tal como 2,2,2-trifluoroetanol/agua (50:50) o agua (dependiendo del ácido). La base libre del compuesto de fórmula (I) se mezcla luego con el ácido a una relación molar base / ácido predeterminada, que se selecciona entre 1 :1 ó 2:1 , dependiendo del ácido. Luego, el disolvente se evapora a presión reducida. Después de la evaporación del disolvente, se añade un solvente de cristalización adecuado a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se calienta lentamente hasta 50°C. Los disolventes adecuados para la cristalización son tetrahidrofurano, diclorometano, agua, metanol, n-butilacetato, 1 ,2-dimetoxietano, 2,2,2-trifluoroetanol (TFE)/agua = 8:2, acetona/ dimetilsulfóxido (DMSO) = 8:2, cloroformo, acetonitrilo, etanol, 1-metil-2-pirrolidinona (NMP)/agua = 80:20, propilacetato, tere, butanol, 1 ,4-dioxano, acetato de etilo, propionitrilo, éter di-isopropílico, éter tere, butiletílico, etanol/agua = 80:20, nitrobenceno, ciclohexanona, etilfeniléter, 2-nitropropano, éter tere, butilmetílico e isobutanol. Después de permanecer durante aproximadamente 30 minutos a 50°C, la mezcla de reacción se enfría lentamente hasta una temperatura de cristalización adecuada, que oscila, por ejemplo, entre 20°C y 3°C. La mezcla de reacción permanece a esta temperatura hasta que se forman suficientes cristales, que luego pueden recogerse, por ejemplo, por filtración. El procedimiento se ilustra mediante el siguiente ejemplo de procedimiento de fabricaciones de las sales y formas de sales cristalinas, que se puede llevar a cabo en paralelo en placas de ensayo de 96 pocilios (el volumen máximo de cada pocilio es aproximadamente 200 µ?). Se disuelve aproximadamente 1 g de la base libre del compuesto de fórmula (I) en 10 mi de 2, 2,2-trifluoroetanol. Los ácidos utilizados para preparar las sales se disuelven en 2, 2,2-trifluoroetanol/agua (50:50) o solo en agua en lo que respecta al ácido L-aspártico. Cada pocilio de las placas de 96 pocilios se carga con la base libre del compuesto de fórmula (I) disuelto en 2, 2,2-trifluoroetanol y con el ácido disuelto en la mezcla de 2,2,2-trifluoroetanol/agua (50:50) o solo en agua en lo que respecta al ácido L-aspártico, de modo que la relación molar del compuesto de fórmula (I) al ácido respectivo se establece de acuerdo a la información expuesta en la Tabla 1 bajo "relación base/ácido". Las placas de 96 pocilios se disponen luego en una cámara de vacío (1 kPa) a temperatura ambiente durante 24 h con el fin de evaporar el disolvente. Después, se añaden diferentes disolventes a cada pocilio de acuerdo con la información expuesta en la Tabla 1 bajo "disolvente de cristalización", y las placas con los pocilios se sellan y calientan hasta 50 °C a un índice de calentamiento de aprox. 5 °C/min. La placa permanece luego durante 30 minutos más a 50°C. Luego, la placa se enfría a un índice de enfriamiento de 5°C/h hasta una temperatura final de 3 ó 20 °C según la información expuesta en la Tabla 1 bajo "Tf¡nai [°C]". A esta temperatura, las placas permanecen durante un tiempo de espera de 24 h. Las placas luego se abren, y los sólidos se recogen por filtración.

Tabla 1 : Condiciones para la preparación de distintas sales del compuesto 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbon¡l)-N-met¡l-amino)-anilino)-1 - fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona Nombre Abreviatura relación completo de disolvente de Tflnal de la forma ácido utilizado base/ la forma de cristalización [°C] de sal ácido sal cloruro, forma HCI1 ácido clorhídrico 1 :1 tetrahidrofurano 20 I cloruro, forma HCI2 ácido clorhídrico 1 :1 diclorometano 3 II bromuro, HBr2 ácido bromhídrico 1 :1 agua 20 forma II bromuro, HBr7 ácido bromhídrico 1 :1 metanol 3 forma VII bromuro, HBr8 ácido bromhídrico 1 :1 n-butilacetato 20 forma VIII fosfato, forma Pho1 ácido fosfórico 1:1 1 ,2-dimetoxietano 20 I fosfato, forma Pho2 ácido fosfórico 1 :1 TFEVagua = 8:2 3 II sulfato, forma acetona/DMSO*=8 Sul1 ácido sulfúrico 1 :1 3 I :2 sulfato, forma Sul5 ácido sulfúrico 1 :1 cloroformo 3 V sulfato, forma Sul6 ácido sulfúrico 2:1 1 ,2-dimetoxietano 20 VI Nombre Abreviatura relación completo de disolvente de Tflnal de la forma ácido utilizado base/ la forma de cristalización [°C] de sal ácido sal sulfato, forma Sul7 ácido sulfúrico 2:1 acetonitrilo 3 VII mesilato, ácido Mes1 1:1 etanol 20 forma I metanosulfónico edisilato, ácido Eds1 1 :1 metanol 3 forma I etanodisulfónico edisilato, ácido Eds2 1 :1 1 ,2-dimetoxietano 3 forma II etanodisulfónico edisilato, ácido Eds3 1:1 cloroformo 20 forma III etanodisulfónico edisilato, ácido Eds5 1 :1 NMP*/agua=80:20 20 forma V etanodisulfónico edisilato, ácido Eds6 1:1 acetato de propilo 20 forma VI etanodisulfónico ácido isetiónico o isetionato, ácido 2- Ise1 1:1 tere, butanol forma I hidroxietanosulfón 20 ico ácido isetiónico o isetionato, ácido 2- Ise2 1:1 1 ,4-dioxano 20 forma II hidroxietanosulfón ico Nombre Abreviatura relación completo de disolvente de Tfinal de la forma ácido utilizado base/ la forma de cristalización [°C] de sal ácido sal ácido isetiónico o ¡setionato, ácido 2- Ise4 1 :1 acetato de etilo 20 forma IV hidroxietanosulfón ico ácido isetiónico o isetionato, ácido 2- Ise5 1 :1 propionitrilo 20 forma V hidroxietanosulfón ico besilato, ácido Bes1 1 :1 metanol 20 forma 1 bencenosulfónico besilato, ácido Bes3 1 :1 acetato de etilo 20 forma III bencenosulfónico besilato, ácido Bes5 1:1 tere, butanol 20 forma V bencenosulfónico tosilato, forma ácido p- Tosí 1 :1 1 ,2-dimetoxietano 5 1 toluenosulfónico tosilato, forma ácido p- Tos2 1 :1 Agua II toluenosulfónico 3 alcanforsulfon ácido alcanfor-10- Cas2 1 :1 propionitrilo ato, forma II sulfónico 3 alcanforsulfon ácido alcanfor-10- Cas3 1 :1 acetato de etilo 20 ato, forma III sulfónico Nombre Abreviatura relación completo de disolvente de Tflnal de la forma ácido utilizado base/ la forma de cristalización [°C] de sal ácido sal alcanforsulfon ácido alcanfor-10- Cas5 1 :1 propionitrilo 20 ato, forma V sulfónico alcanforsulfon ácido alcanfor-10- Cas12 1 :1 1 ,2-dimetoxietano 20 ato, forma XII sulfónico naftalen-1,5- ácido naftalen- Nds3 disulfonato, 1 :1 éter di-isopropílico 1 ,5-disulfónico 3 forma III naftalen-1 ,5- ácido naftalen- Nds5 disulfonato, 1 :1 propionitrilo 1 ,5-disulfónico 20 forma V C¡t1 citrato, forma I ácido cítrico 1 :1 1 ,4-dioxano 3 citrato, forma Cit2 ácido cítrico 1 :1 metanol 20 II D-tartrato, D-Tar1 ácido D-tartárico 1 :1 etanol 3 forma I L-tartrato, éter tere, L-Tar1 ácido L-tartárico 1:1 forma I butiletílico 20 D-tartrato, D-Tar2 ácido D-tartárico 2:1 propionitrilo 3 forma II L-tartrato, L-Tar2 ácido L-tartárico 2:1 acetato de etilo 20 forma II Fum1 fumarato, ácido fumárico 1 :1 etanol/agua=80:20 3 Nombre Abreviatura relación completo de disolvente de Tflnal de la forma ácido utilizado base/ la forma de cristalización [°C] de sal ácido sal forma I fumarato, Fum3 ácido fumárico 2 - 1 metanol 3 forma III maleato, Mae1 ácido maleteo 1 :1 propionitrilo 20 forma I L-Lac1 ácido L-láctico 1 :1 acetato de propilo 20 glucolato, Gld ácido gl ¡cólico 1 :1 propionitrilo 3 forma I glicinato, Gly1 glicina 1:1 nitrobenceno 3 forma I L-malato, L-Mal1 ácido L-málico 1 :1 propionitrilo 3 forma I D-malato, D-Mal1 ácido D-málico 1 :1 propionitrilo 3 forma I L-malato, L-Mal2 ácido L-málico 1:1 diclorometano 3 forma II L-malato, L-Mal3 ácido L-málico 1:1 acetato de propilo 20 forma III D-malato, D-Mal3 ácido D-málico 2:1 ciclohexanona 20 forma IV Mao1 malonato, ácido malónico 1 :1 metanol 20 Nombre Abreviatura relación completo de disolvente de Tflnal de la forma ácido utilizado base/ la forma de cristalización [°C] de sal ácido sal forma I malonato, Mao2 ácido malónico 1 :1 acetato de propilo 3 forma II malonato, Mao3 ácido malónico 2:1 1 ,4-dioxano 3 forma III malonato, Mao4 ácido malónico 2:1 acetato de etilo 20 forma IV malonato, Mao6 ácido malónico 2:1 metanol 3 forma VI succinato, Suc1 ácido succfnico 1 :1 metanol 3 forma I succinato, Suc2 ácido succínico 1:1 éter feniletílico 20 forma II succinato, acetona/DMSO*=8 Suc3 ácido succfnico 1 :1 3 forma III :2 oxalato, forma Oxa3 ácido oxálico 1:1 1,2-dimetoxietano 20 III oxalato, forma Oxa5 ácido oxálico 1 :1 NMP7agua=80:20 20 V oxalato, forma Oxa6 ácido oxálico 2:1 propionitrilo 3 VI Nombre Abreviatura relación completo de disolvente de Tfinal de la forma ácido utilizado base/ la forma de cristalización [°C] de sal ácido sal 2,5- ácido gentísico o Geni dihidroxibenzo ácido 2,5- 1 :1 2-nitropropano 3 ato, forma 1 dihidroxibenzoico 2,5- ácido gentísico o Gen11 dihidroxibenzo ácido 2,5- 1 :1 1 ,2-dimetoxietano 20 ato.forma XI dihidroxibenzoico alcanforato, Cam2 ácido alcanfórico 1 :1 terc.-butilmetil-éter 20 forma II alcanforato, Cam3 ácido alcanfórico 1 :1 acetato de propilo 3 forma III benzoato, acetona/DMSO*=8 Ben2 ácido benzoico 1 :1 3 forma II :2 benzoato, Ben3 ácido benzoico 1:1 acetato de propilo 3 forma III mandelato, ácido S-(+)- Maní 1 :1 metanol 3 forma 1 mandélico sacarinato, Sac3 sacarina 1:1 1 ,2-dimetoxietano 3 forma III sacarinato, Sac5 sacarina 1:1 agua/DMSO*=8:2 3 forma V salicilato, Salí ácido salicílico 1 :1 Agua 3 forma 1 Nombre Abreviatura relación completo de disolvente de Tflnal de la forma ácido utilizado base/ la forma de cristalización [°C] de sal ácido sal salicilato, Sal2 ácido salicílico 1:1 1 ,2-dimetoxietano 20 forma II L-aspartato, L-Asp1 ácido L-aspártico 1 :1 1 ,2-dimetoxietano 3 forma I L-aspartato, L-Asp2 ácido L-aspártico 1:1 nitrobenceno 20 forma II xinafoato, ácido 1-hidroxi-2- Xin1 1 :1 isobutanol 3 forma I naftoico ascorbato, Asc1 ácido ascórbico 1 :1 1 ,4-dioxano 20 forma I ascorbato, Asc3 ácido ascórbico 1:1 Acetonitrilo 3 forma III ascorbato, Asc4 ácido ascórbico 1 :1 metanol 3 forma IV * TFE = 2,2,2-trifluoroetanol * DMSO = dimetilsulfóxido * NMP = 1-metil-2-pirrolidinona Una realización preferida según la invención se refiere, por lo tanto, a la preparación de nuevas sales y formas de sales cristalinas del compuesto de acuerdo con la fórmula (I), como se especifica en esta memoria. En otra realización, la invención se refiere a soluciones que contienen el compuesto de fórmula (I) disuelto o suspendido, preferiblemente en un disolvente. En una realización preferida, el disolvente es un alcohol, preferiblemente 2,2,2-trifluoro-etanol. En particular, la invención se refiere a formas cristalinas específicas del compuesto de fórmula (I), que se analizan y caracterizan en detalle a continuación. Métodos analíticos de caracterización de las sales Los cristales recogidos se pueden caracterizar por difracción de rayos X en polvo y análisis térmico (DSC y en algunos casos también por TGA). Si se desarrollan monocristales adecuados, se puede realizar el análisis estructural de rayos X para monocristales. Se usaron los siguientes equipos para caracterizar las formas de sales cristalinas. Difracción de rayos X en polvo (= XRPD) Los modelos de XRPD se obtuvieron usando una preparación de XRPD de alto rendimiento. Las placas se montaron a un difractómetro Bruker GADDS equipado con un detector de área Hi-Star. El difractómetro se calibró usando Behenato de Plata para los espacios d largos y Corindón para los espacios d cortos. La obtención de datos se llevó a cabo a temperatura ambiente usando radiación CuKa monocromática en la región 2T entre 1 ,5 y 41 ,5. El modelo de difracción de cada pocilio se recogió con un tiempo de exposición de 3 - 4 minutos. Análisis de la estructura de rayos X de monocristales Se seleccionaron monocristales adecuados y se pegaron a una fibra de vidrio, que se monta a un goniómetro de difracción de rayos X. Los datos de la difracción de rayos X para los cristales montados se obtuvieron a una temperatura de 233 K, usando un sistema KappaCCD y radiación MokD generada por un generador de rayos X FR590 (Bruker Nonius, Delft, Países Bajos). Se determinaron parámetros de células unitarias y estructuras cristalinas y se refinaron usando el programa maXus (Mackay et al., 1997). Análisis térmicos (DSC y TGA) Las propiedades de fusión se obtuvieron de los termogramas de calorimetría diferencial de barrido (DSC), registrados con un DSC822e (Mettler-Toledo GmbH, Suiza). El DSC822e se calibró para temperatura y entalpia con una pequeña porción de indio (Tfus = 156,6 °C, AHfus = 28,45 J/g). Las muestras se sellaron en recipientes convencionales de aluminio de 40 µ? y se calentaron en el DSC desde 25 a 300 °C con un índice de calentamiento de 20 °C/min. Se usó gas nitrógeno seco para purgar el equipo de DSC durante las mediciones a un caudal de 50 ml/min. La pérdida de masa debida al disolvente o la pérdida de agua de los cristales se determinó por análisis termogravimétrico (= TGA). Durante el calentamiento de una muestra en TGA/SDTA851e (Mettler-Toledo GmbH, Suiza), el peso de la muestra se vigiló con una curva de peso frente a temperatura. El TGA/SDTA851e se calibró para temperatura con indio y aluminio. Las muestras se pesaron en crisoles de corindón de 100 µ? y se calentaron en TGA entre 25 y 300 °C con un índice de calentamiento de 20 °C/min. Se usó gas nitrógeno seco para purgar. Los resultados de la caracterización de las nuevas formas de sales del compuesto de fórmula (I) se muestran a continuación en la Tabla 2. En esta tabla, se hace referencia a las Tablas 3.1 a 3.20, que muestran los datos de monocristales de las formas de sal, y a las Figuras 1 - 4.1 a 58 - 4.28 y las Tablas 1 - 4.1 a LVIII - 4.28, que muestran el diagrama de difracción de rayos X en polvo (XRPD) y las reflexiones de los rayos X en polvo, y las intensidades de las formas de sales cristalinas de acuerdo con la presente invención.

Tabla 2: Análisis térmico, datos de estequiometría y monocristales de las diferentes sales del compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-met¡l-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona Abreviatura Nombre análisis datos de estequiometría Datos de de la forma completo de la térmico mono- (basexontraión) XRPD de sal forma de sal ( &LOD*) cristales base libre (= TfUS= 253 °C Véase Bas1 no relevante forma hidratada) LOD = 1,5% Tab. 3.1 Véase Fig. cloruro, forma I Tfus= 275 °C HCI1 1 :1 I - 4.1a y (= forma anhidra) LOD = 0.2% Tab. I -4.1a Véase Fig. cloruro, forma II Tfus= 275 °C II - 4.1 b y HCI2 (= forma 1 :1 LOD = 8.9% Tab. II - hidratada) 4.1b bromuro, forma II véase HBr2 (= forma 1 :1 n.d. Tab. 3.2 hidratada) HBr7 bromuro, forma 1:1 = 250 °C véase Fig.

Abreviatura Nombre análisis datos de estequiometría Datos de de la forma completo de la térmico mono- (basexontraión) XRPD de sal forma de sal (Tfus*&LOD*) cristales VII (= forma LOD = 0.7% III - 4.2a y anhidra) Tab. III - 4.2a véase Fig. bromuro, forma Tfus = 260 °C IV - 4.2b y HBr8 1 :1 VIII LOD = n.d. Tab. IV - 4.2b véase Fig. Tfus= 270 °C Pho1 fosfato, forma I 1 :1 V - 4.3 y LOD: n.d. Tab. V - 4.3 fosfato, forma II Tfus = 270 °C véase Pho2 (= forma 1 :1 LOD = 8.5% Tab. 3.3 hidratada) véase Fig. sulfato, forma I Tfus = 270 °C VI - 4.4a y Sul1 (= forma 1 :1 LOD = 5.5% Tab. VI - hidratada) 4.4a véase Fig. VII - 4.4b y Sul5 sulfato, forma V 1 :1 n.d. Tab. VII - 4.4b Sul6 sulfato, 2:1 Tfus = 245 °C véase Fig.

Abreviatura Nombre análisis datos de estequiometría Datos de de la forma completo de la térmico mono- (basexontraión) XRPD de sal forma de sal (Ttus*&LOD*) cristales forma VI (= LOD = 6.6% VIII - 4.4c y forma hidratada) Tab. VIII - 4.4c véase Fig. sulfato, forma VII Tfus = 240 °C IX - 4.4d y Sul7 (= forma 2:1 LOD = n.d. Tab. IX - hidratada) 4.4d mesilato, forma I TfUS = 255 °C véase Mes1 (= forma 1 :1 LOD = 1.5% Tab. 3.4 hidratada) véase Fig. X - 4.5a y Eds1 edisilato, forma I 1:1 6 2:1 n.d. Tab. X - 4.5a véase Fig. XI - 4.5b y Eds2 edisilato, forma II 1 :1 6 2:1 n.d. Tab. XI - 4.5b edisilato, forma Tfus: n.d. Eds3 III (= forma 1:1 Ó 2:1 LOD = 4.90% hidratada) Eds5 edisilato, forma V 1 :1 6 2:1 n.d. véase Fig.

Abreviatura Nombre análisis datos de estequiometría Datos de de la forma completo de la térmico mono- (basercontraión) XRPD de sal forma de sal ( &LOD*) cristales XII - 4.5c y Tab. XII - 4.5c véase Fig. Tfus: aprox. edisilato, forma XIII -4.5d y Eds6 1 :1 ó 2:1 300 °C VI Tab. XIII - LOD < 0.5% 4.5d isetionato, Tfus ~ 285 °C véase Ise1 forma I (= forma 1 LOD = 0.3% Tab. 3.5 anhidra) véase Fig. isetionato, forma XIV - 4.6a y Ise2 1 :1 n.d. II Tab. XIV - 4.6a Véase Fig. isetionato, forma XV - 4.6b y Ise4 1:1 n.d. IV Tab. XV - 4.6b isetionato, forma véase Ise5 V (= forma 1:1 n.d. Tab. 3.6 hidratada) Bes1 besilato, forma I 1 :1 n.d. véase Abreviatura Nombre análisis datos de estequiometría Datos de de la forma completo de la térmico mono- (basexontraión) XRPD de sal forma de sal (Tfus*&LOD*) cristales (= forma Tab. 3.7 hidratada) véase Fig. besilato, forma III TfUS = 258 °C XVI - 4.7a y Bes3 1 :1 (= forma anhidra) LOD < 0.5% Tab. XVI - 4.7a véase Fig. XVII - 4.7b besilato, forma V Tfus = 237 °C Bes5 1 :1 y (= forma anhidra) LOD < 0.5% Tab. XVII - 4.7b tosilato, forma 1 Tfus = 250 °C véase Tosí (= forma 1 :1 LOD = 1.5% Tab. 3.8 hidratada) tosilato, forma II véase Tos2 (= forma 1 :1 n.d. Tab. 3.9 hidratada) véase Fig. alcanforsulfonato TfUS = 265 °C XVIII - 4.8 y Cas2 , forma II (= 1:1 LOD < 0.5% Tab. XVIII - forma anhidra) 4.8 Cas3 alcanforsulfonato 1 :1 n.d. véase Abreviatura Nombre análisis datos de estequiometría Datos de de la forma completo de la térmico mono- (basexontraión) XRPD de sal forma de sal ( &LOD*) cristales hidratada) 3.13 véase Fig. D-tartrato, forma XXII - 4.11a Tfus = 240 °C D-Tar1 I (= forma 1 :1 y LOD = 3.1% hidratada) Tab. XXII - 4.11a véase Fig. L-tartrato, forma I XXIII - Tfus = 240 °C L-Tar1 (= forma 1 :1 4.12a y LOD = 3.1% hidratada) Tab. XXIII - 4.12a véase Fig. XXIV - D-tartrato, forma Tfus = 244 °C D-Tar2 2:1 4.11b y II LOD = 4.2% Tab. XXIV - 4.11b véase Fig. XXV - L-tartrato, forma Ttus = 245 °C L-Tar2 2:1 4.12b & II LOD = 4.0% Tab. XXV - 4.12b Fum1 fumarato, forma I 2:1 TfUS = 265 °C véase Fig.

Abreviatura Nombre análisis datos de estequiometría Datos de de la forma completo de la térmico mono- (basexontraión) XRPD de sal forma de sal (Tfus*&LOD*) cristales (= forma LOD = 7.9% XXVI - hidratada) 4.13a y Tab. XXVI - 4.13a véas e Fig. fumarato, forma TfUS = 263 °C XXVII - Fum3 III (= forma 2:1 LOD < 0.5% 4.13b y anhidra) Tab. XXVII - 4.13b véase Fig. XXVIII - maleato, forma I Ttus = 225 °C Mae1 2:1 4.14 y (= forma anhidra) LOD = 0.6% Tab. XXVIII - 4.14 L-lactato, forma I véase Tfus = 220 °C L-Lac1 (= forma 1 :1 Tab. LOD = 6.7% hidratada) 3.14 véase Fig. glicolato, forma I Tfus = 230 °C XXIX - 4.15 Gld (= forma 1:1 LOD = 6.9% y hidratada) Tab. XXIX - Abreviatura Nombre análisis datos de estequiometría Datos de de la forma completo de la térmico mono- (basexontraión) XRPD de sal forma de sal (Tfus*&LOD*) cristales 4.15 véase Fig. XXX-4.16 Gly1 glicinato, forma I 1:1 n.d. y Tab. XXX - 4.16 véase Fig. L-malato, forma I XXXI- Tfus = 215°C L-Mal1 (= forma 1:1 4.17a y LOD = 2.5% hidratada) Tab. XXXI - 4.17a véase Fig. D-malato, forma I XXXII- Tfus = 215°C D-Mal1 (= forma 1:1 4.18a y LOD = 2.5% hidratada) Tab. XXXII -4.18a véase Fig. XXXIII- L-malato, forma L-Mal2 1:162:1 n.d. 4.17b y II Tab. XXXIII -4.17b L-Mal3 L-malato, forma 2:1 Tfus = 220 °C véase Abreviatura Nombre análisis datos de estequiometría Datos de de la forma completo de la térmico mono- (base ontraión) XRPD de sal forma de sal ( &LOD*) cristales III LOD: n.d. Tab. 3.15 véase Fig. XXXIV - D-malato, forma Tfus = 220 °C D-Mal3 2:1 4.18b y III LOD: n.d. Tab. XXXIV - 4.18b véase Fig. malonato, forma Tfus: aprox. XXXV - Mao1 I (= forma 1:1 6 2:1 185 °C 4.19a y hidratada) LOD = 4.3% Tab. XXXV - 4.19a véase Fig. malonato, forma Tfus: aprox. XXXVI - Mao2 II (= forma 1:1 6 2:1 185 °C 4.19b y hidratada) LOD = 7.4% Tab. XXXVI - 4.19b véase Fig. malonato, forma XXXVII - III (= forma Tfus = 251 °C Mao3 2:1 4.19c y hidratada y/o LOD = 13.7% Tab. solvatada) XXXVII - Abreviatura Nombre análisis datos de estequiometría Datos de de la forma completo de la térmico mono- (basexontraión) XRPD de sal forma de sal (Tfus*&LOD*) cristales 4.19c véase Fig. XXXVIII - malonato, forma Tfus = 252 °C 4.19d y Mao4 2:1 IV LOD: n.d. Tab. XXXVIII - 4.19d véase Fig. XXXIX - malonato, forma Tfus = 252 °C Mao6 2:1 4.19e y VI LOD: n.d. Tab. XXXIX - 4.19e véase Fig. succinato, forma XL - 4.20a Tfus = 139 °C Suc1 I (= forma 2:1 y LOD = 1.2% hidratada) Tab. XL - 4.20a véase Fig. succinato, forma Tfus: aprox. XLI - 4.20b Suc2 II (= forma 2:1 220 °C y hidratada) LOD = 2.0% Tab. XLI - Abreviatura Nombre análisis datos de estequiometría Datos de de la forma completo de la térmico mono- (base:contraión) XRPD de sal forma de sal ( &LOD*) cristales 4.20b succinato, forma ???5: aprox. véase Suc3 III (= forma 2:1 210 °C Tab. hidratada) LOD = 8.4% 3.16 véase Fig. oxalato, forma III XLII - 4.21a Ttus = 245 °C Oxa3 (= forma 1 :1 6 2:1 y LOD = 5.7% hidratada) Tab. XLII - 4.21a véase Fig. XLIII - Oxa5 oxalato, forma V 1 :1 6 2:1 n.d. 4.21 b y Tab. XLIII - 4.21b véase Fig. oxalato, forma VI XLIV - Tftjs = 244 °C Oxa6 (= forma 2:1 4.21c y LOD = 7.0% hidratada) Tab. XLIV - 4.21c 2,5- TfuS: aprox. véase Fig.

Geni dihidroxibenzoat 1 :1 225 °C XLV - 4.22 o forma 1 (= LOD = 2.3% y Abreviatura Nombre análisis datos de estequiometría Datos de de la forma completo de la térmico mono- (basexontraión) XRPD de sal forma de sal (Tfus*&LOD*) cristales forma hidratada) Tab. XLV - 4.22 2,5- véase dihidroxibenzoat Gen11 1 :1 n.d. Tab. o forma XI (= 3.17 forma hidratada) véase Fig. alcanforato, XLVI - Tfus: n.d. Cam2 forma II (= forma 1 :1 4.23a y LOD: 1.9 hidratada) Tab. XLVI - 4.23a véase Fig. XLVII - alcanforato, Tfus: n.d. Cam3 1 :1 4.23b y forma III LOD: 0.5 % Tab. XLVII - 4.23b véase Fig. benzoato, forma XLVI II - Tfus = 175 °C Ben2 II (= forma 1 :1 4.24a y LOD = 6.0% hidratada Tab. XLVI II - 4.24a Ben3 benzoato, forma 1 :1 n.d. véase Fig.

Abreviatura Nombre análisis datos de estequiometría Datos de de la forma completo de la térmico mono- (basexontraión) XRPD de sal forma de sal (Tfus*&LOD*) cristales III XLIX - 4.24b y Tab. XLIX - 4.24b mandelato, véase TfUS = 255 °C Maní forma 1 (= forma 1:1 Tab. LOD = 2.6 hidratada) 3.18 véase Fig. sacarinato, forma L - 4.25a y Sac3 1 :1 n.d. III Tab. L - 4.25a véase Fig. sacarinato, forma Tfus = 180 °C Ll - 4.25b y Sac5 V (= forma 1 :1 LOD = 2.8% Tab. Ll - hidratada) 4.25b véase Fig. Tfus = 248 °C Lll - 4.26 y Salí salicilato, forma 1 1 :1 LOD: n.d. Tab. Lll - 4.26 véase salicilato, forma II Tfus = 245 °C Sal2 1 :1 Tab. (= forma anhidra) LOD: n.d. 3.19 Abreviatura Nombre análisis datos de estequiometría Datos de de la forma completo de la térmico mono- (basexontraión) XRPD de sal forma de sal ( &LOD*) cristales véase Fig. L-aspartato, LUI - 4.27a Tfus = 245 °C L-Asp1 forma I (= forma 2:1 y LOD = 6.8% hidratada) Tab. LUI - 4.27a véase Fig. LIV - 4.27b L-aspartato, L-Asp2 2:1 n.d. y forma II Tab. LIV - 4.27b xinafoato, forma I véase Ttus = 164 °C Xin1 (= forma 1 :1 Tab. LOD = 2.8% hidratada) 3.20 véase Fig. LV - 4.28a ascorbato, forma Tfus = 247 °C Asd 1:1 y I LOD = n.d. Tab. LV - 4.28a véase Fig. ascorbato, forma Tfus = 234 °C LVI - 4.28b Asc3 1 :1 III LOD = n.d. & Tab. LVI - Abreviatura Nombre análisis datos de estequiometría Datos de de la forma completo de la térmico mono- (base ontraión) XRPD de sal forma de sal (Tfus*&LOD*) cristales 4.28b véase Fig. LVII - ascorbato, forma TfUS = 236 °C Asc4 1:1 4.28c y IV LOD = n.d. Tab. LVII - 4.28c * TfUS = punto de fusión *LOD = pérdida en el secado hasta el punto de fusión n.d. = no determinado Tabla 3.1 Datos de monocristales y de refinamiento estructural de Bas1 = base libre (= hemihidrato) Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm = densidad calculada; T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S = Calidad del ajuste en F2; R [?>2s(?)] = índices R finales [l>2sigma(l)] Tabla 3.2 Datos de monocristales y de refinamiento estructural de Br2 = bromuro, Forma II (trihidrato) Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm = densidad calculada; T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S = Calidad del ajuste en F2; R [1>2s (I)] = índices R finales [l>2sigma (I)] Tabla 3.3 Datos de monocristales y refinamiento estructural de Pho2 = fosfato, Forma II (3.5 - hidral to) intervalo ? [°] 1.3 ? 22.5 Reflexiones obtenidas 16435 Reflexiones independientes 9001 [Rint = 0.0518] S 1.081 R ?>2s(?)1 R1 = 0.0860, wR2 = 0.2095 índices R (todos los datos) R1 = 0.1217, wR2 = 0.2314 Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm = densidad calculada; T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S = Calidad del ajuste en F2; R [1>2s(1)] = índices R finales [l>2sigma(l)] Tabla 3.4 Datos de monocristales y de refinamiento estructural de Mes 1 = mesilato, Forma I (= hemi hidrato) Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm = densidad calculada; T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S = Calidad del ajuste en F2; R [?>2s(?)] = índices R finales [l>2sigma(l)] Tabla 3.5 Datos de monocristales y de refinamiento estructural de Isel = isetionato, Forma I (= forma anhidra) Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm = densidad calculada; T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S = Calidad del ajuste en F2; R [1>2s(1)] = índices finales [l>2sigma(l)] Tabla 3.6 Datos de cristales y de refinamiento estructural Ise5 = isetionato, Forma V (= dihidrato) Reflexiones obtenidas 13587 Reflexiones independientes 5148 [R(int) = 0.1346] S 1.110 R [1>2s(1)] R1 = 0.1014, wR2 = 0.1324 índices R (todos los datos) R1 = 0.2081 , wR2 = 0.1566 Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm = densidad calculada; T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S = Calidad del ajuste en F2; R [?>2s (I)] = índices R finales [l>2sigma (I)] Tabla 3.7 Datos de cristales y de refinamiento estructural de Bes1 = besilato, Forma I (= trihidrato) Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm = densidad calculada; T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S = Calidad del ajuste en F2; R [?>2s (I)] = índices R finales [l>2sigma (I)] Tabla 3.8 Datos de cristales y de refinamiento estructural de Tosí = tosilato, Forma I (= monohidrato) Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm = densidad calculada; T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S = Calidad del ajuste en R [1>2s (I)] = índices R finales [l>2sigma (I)] Tabla 3.9 Datos de cristales y de refinamiento estructural de Tos2 = tosilato, Forma II (= trihidrato) Reflexiones independientes 8761 [RU = 0.0238] S 1.019 R ?>2s(?)] R1 = 0.0560, wR2 = 0.1301 índices R (todos los datos) R1 = 0.0831 , wR2 = 0.1448 Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm = densidad calculada; T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S = Calidad del ajuste en F2; R [?>2s (I)] = índices R finales [l>2sigma (I)] Tabla 3.10 Datos de monocristales y de refinamiento estructural de Cas3 = alcanforsulfonato, Forma III (= forma anhidra) Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm = densidad calculada; T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S = Calidad del ajuste en F2; R [?>2s (I)] = índices R finales [l>2sigma (I)] Tabla 3.11 Datos de cristales y de refinamiento estructural de Cas5 = alcanforsulfonato, Forma V (= hemisolvato con propionitrilo) Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S F2; R [1>2s (I)] = índices R finales [l>2sigma (I)] Tabla 3.12 Datos de cristales y de refinamiento estructural de Casi 2 = alcanforsulfonato, Forma XII (= hemisolvato con 1.2-dimetoxietano) Reflexiones obtenidas 7261 Reflexiones independientes 7261 [R(int) = 0.0000] S 1.058 R [1>2s(1)] R1 = 0.0680, wR2 = 0.1378 índices R (todos los datos) R1 = 0.1069, wR2 = 0.1550 Parámetro de estructura absoluto . -0.12(13) Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm = densidad calculada; T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S = Calidad del ajuste en F2; R [?>2s (I)] = índices R finales [l>2sigma (I)] , Tabla 3.13 Datos de cristales y de refinamiento estructural de Cit2 = citrato, Forma II (= dihidrato) Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm = densidad calculada; T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S = Calidad del ajuste en F2; R [?>2s (I)] = índices R finales [l>2sigma (I)] Tabla 3.14 Datos de cristales y de refinamiento estructural de L- Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm = densidad calculada; T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S = Calidad del ajuste en F2; R [1>2s (I)] = índices R finales [l>2sigma (I)] Tabla 3.15 Datos de cristales y de refinamiento estructural de L- Mal3 = L-malato, Forma III (= tetrahid rato) Reflexiones independientes 7968 [Rint = 0.0000] S 1.064 R [1>2s(1)] R1 = 0.0711, wR2 = 0.1242 índices R (todos los datos) R1 = 0.1215, wR2 = 0.1458 Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm = densidad calculada; T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S = Calidad del ajuste en F2; R [l>2o(l)] = índices R finales [l>2sigma(l)] Tabla 3.16 Datos de cristales y de refinamiento estructural de Suc3 = succinato, Forma III (= hexahidrato) Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm = densidad calculada; T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S = Calidad del ajuste en F2; R [?>2s(?)] = índices R finales [l>2sigma(l)] Tabla 3.17 Datos de cristales y de refinamiento estructural de Gen11 = gentisato, Forma XI (= hemihidrato) Fórmula empírica C31H34N5O4 · C7H5O4 0.5 · H20 Peso fórmula 702.75 T [K] 293(2) Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm = densidad calculada; T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S = Calidad del ajuste en F2; R [1>2s (I)] = índices R finales [l>2sigma (I)] Tabla 3.18 Datos de cristales y de refinamiento estructural de Maní = mandelato, Forma I (= monohidrato) s 1.036 R [1>2s(1)] R1 = 0.0806, wR2 = 0.1606 índices R (todos los datos) R1 = 0.1481 , wR2 = 0.1928 Parámetro de estructura absoluto -0.5(16) Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm = densidad calculada; T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S = Calidad del ajuste en F2; R [?>2s(?)] = índices R finales [l>2sigma(l)] Tabla 3.19 Datos de cristales y de refinamiento estructural de Sal2= salicilato, Forma II (= forma anhidra) Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm = densidad calculada; T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S = Calidad del ajuste en F2; R [?>2s(?)] = índices R finales [l>2sigma(l)] Tabla 3.20 Datos de cristales y de refinamiento estructural de Xin1 = xinafoato, Forma I (= monohidrato) Fw = peso de la fórmula; T = Temperatura de la obtención de datos; ? = longitud de onda de la fuente de rayos X; Dm = densidad calculada; T intervalo = intervalo theta de la obtención de datos; S = Calidad del ajuste en F2; R [?>2s (I)] = índices R finales [l>2sigma (I)] Breve descripción de las figuras Figura 1 - 4.1a: diagrama de difracción de rayos X en polvo de HCI1 cloruro, forma I (anhidra) Figura 2 - 4.1b: diagrama de difracción de rayos X en polvo de HCI2 cloruro, forma II (forma hidratada) Figura 3 - 4.2a: diagrama de difracción de rayos X en polvo de HBr7 bromuro, forma VII (forma anhidra) Figura 4 - 4.2b: diagrama de difracción de rayos X en polvo de HBr8 bromuro, forma VIII Figura 5 - 4.3: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Pho1 fosfato, forma I Figura 6 - 4.4a: diagrama de difracción de rayos X en polvo de SuM sulfato, forma I (forma hidratada) Figura 7 - 4.4b: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Sul5 sulfato, forma V Figura 8 - 4.4c: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Sul6 sulfato, forma VI (forma hidratada) Figura 9 - 4.4d: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Sul7 sulfato, forma VII Figura 10 - 4.5a: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Eds1 edisilato, forma I Figura 11 - 4.5b: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Eds2 edisilato, forma II Figura 12 - 4.5c: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Eds5 edisilato, forma V Figura 13 - 4.5d: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Eds6 edisilato, forma VI Figura 14 - 4.6a: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Ise2 isetionato, forma II Figura 15 - 4.6b: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Ise4 isetionato, forma IV Figura 16 - 4.7a: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Bes3 besilato, forma III (forma anhidra) Figura 17 - 4.7b: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Bes5 besilato, forma V (forma anhidra) Figura 18 - 4.8: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Cas2 alcanforsulfonato, forma II (forma anhidra) Figura 19 - 4.9a: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Nds3 naftalen-1 ,5-d¡sulfonato, forma III Figura 20 - 4.9b: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Nds5 naftalen-1 ,5-disulfonato, forma V Figura 21 - 4.10: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Cit1 citrato, forma I Figura 22 - 4.11a: diagrama de difracción de rayos X en polvo de D-Tar1 D-tartrato, forma I Figura 23 - 4.12a: diagrama de difracción de rayos X en polvo de L-Tar1 L-tartrato, forma I Figura 24 - 4.11b: diagrama de difracción de rayos X en polvo de D-Tar2 D-tartrato, forma II Figura 25 - 4.12b: diagrama de difracción de rayos X en polvo de L-Tar2 L-tartrato, forma II Figura 26 - 4.13a: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Fum1 fumarato, forma I Figura 27 - 4.13b: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Fum3 fumarato, forma III Figura 28 - 4.14: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Mae1 maleato, forma I Figura 29 - 4.15: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Glc1 glicolato, forma I Figura 30 - 4.16: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Gly1 glicinato, forma I Figura 31 - 4.17a: diagrama de difracción de rayos X en polvo de L-Mal1 L-malato, forma I Figura 32 - 4.18a: diagrama de difracción de rayos X en polvo de D-Mal1 L-malato, forma I Figura 33 - 4.17b: diagrama de difracción de rayos X en polvo de L-Mal2 L-malato, forma II Figura 34 - 4.18b: diagrama de difracción de rayos X en polvo de D-Mal3 D-malato, forma III Figura 35 - 4.19a: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Mao1 malonato, forma I Figura 36 - 4.19b: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Mao2 malonato, forma II Figura 37 - 4.19c: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Mao3 malonato, forma III Figura 38 - 4.19d: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Mao4 malonato, forma IV Figura 39 - 4.19e: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Mao6 malonato, forma VI Figura 40 - 4.20a: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Suc1 succinato, forma I Figura 41 - 4.20b: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Suc2 succinato, forma II Figura 42 - 4.21a: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Oxa3 oxalato, forma III Figura 43 - 4.21b: diagrama de difracción de rayos X en polvo Oxa5 oxalato, forma V Figura 44 - 4.21c: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Oxa6 oxalato, forma VI Figura 45 - 4.22: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Geni gentisato, forma I Figura 46 - 4.23a: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Cam2 alcanforato, forma II Figura 47 - 4.23b: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Cam3 alcanforato, forma III Figura 48 - 4.24a: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Ben2 benzoato, forma II Figura 49 - 4.24b: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Ben3 benzoato, forma III Figura 50 - 4.25a diagrama de difracción de rayos X en polvo de Sac3 sacarinato, forma III Figura 51 - 4.25b: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Sac5 sacarinato, forma V Figura 52 - 4.26: diagrama de difracción de rayos X en polvo de SaM salicilato, forma I Figura 53 - 4.27a: diagrama de difracción de rayos X en polvo de L-Asp1 = L-aspartato, forma I Figura 54 - 4.27b: diagrama de difracción de rayos X en polvo de L-Asp2 = L-aspartato, forma II Figura 55 - 4.28a: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Asc1 = ascorbato, forma I Figura 56 - 4.28b: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Asc3 = ascorbato, forma III Figura 57 - 4.28c: diagrama de difracción de rayos X en polvo de Asc4 = ascorbato, forma IV Los valores de las reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) y las intensidades (normalizadas) según lo registrado para las formas de sales cristalinas de acuerdo con la presente invención se exponen en las siguientes Tablas. Para cada forma de sal cristalina, los valores más altos de d [A] en la correspondiente Tabla caracterizan esta forma de sal cristalina.

Tabla I - 4.1a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 20) e intensidades (normalizadas) de HCI1 = cloruro, forma I (anhidra) Tabla II - 4.1b Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 0 2 T) e intensidades (normalizadas) de HCI2 = cloruro, forma II (forma hidratada) Tabla III - 4.2a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de HBr7 = bromuro, forma VII (forma anhidra) Tabla IV - 4.2b Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 intensidades (normalizadas) de HBr8 = bromuro, forma VIII Tabla V - 4.3 Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Pho1 = fosfato, forma I Tabla VI - 4.4a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de SuM = sulfato, forma I (forma hidratada) Tabla VII - 4.4b Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Sul5 = sulfato, forma V Tabla VIII - 4.4c Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 0 2T) e intensidades (normalizadas) de Sul6 = sulfato, forma VI (forma hidratada) Tabla IX - 4.4d Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Sul7 = sulfato, forma VII Tabla X - 4.5a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 0 2T) e Intensidades (normalizadas) de Eds1 = edisilato, forma I Tabla XI - 4.5ab Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ntensidades (normalizadas) de Eds2 = edisilato, forma II Tabla XII - 4.5c Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Eds5 = edisilato, forma V Tabla XIII - 4.5d Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 0 2T) e intensidades (normalizadas) de Eds6 = edisilato, forma VI Tabla XIV - 4.6a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 intensidades (normalizadas) de Ise2 = isetionato, forma II Tabla XV - 4.6b Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Ise4 = isetionato, forma IV Tabla XVI - 4.7a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Bes3 = besilato, forma III Tabla XVII - 4.7b Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 0 2T) e intensidades (normalizadas) de Bes5 = besilato, forma V Tabla XVIII - 4.8 Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 intensidades (normalizadas) de Cas2 = alcanforsulfonato, forma II Tabla XIX - 4.9a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 0 2T) e intensidades (normalizadas) de Nds3 = naftalen-1,5-disulfonato, forma III Tabla XX - 4.9b Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) intensidades (normalizadas) de Nds5 = naftalen-1 ,5-disulfonato, forma V Tabla XXI - 4.10 Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 0 2T) e intensidades (normalizadas) de Cit1 = citrato, forma I Tabla XXII - 4.11a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de D-Tar1 = D-tartrato, forma I Tabla XXIII - 4.12a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 intensidades (normalizadas) de L-Tar1 = L-tartrato, forma I Tabla XXIV - 4.11 b Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de D-Tar2 = D-tartrato, forma II Tabla XXV - 4.12b Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 intensidades (normalizadas) de L-Tar2 = L-tartrato, forma II Tabla XXVI - 4.13a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Fum1 = fumarato, forma I Tabla XXVII - 4.13b Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Fum3 = fumarato, forma III Tabla XXVIII - 4.14 Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Mae1 = maleato, forma I Tabla XXIX - 4.15 Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Glc1 = glicolato, forma I Tabla XXX - 4.16 Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Gly1 = glicinato, forma I Tabla XXXI - 4.17a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 6 2T) e intensidades (normalizadas) de L-Mal1 = L-malato, forma I Tabla XXXII - 4.18a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 0 2T) e intensidades (normalizadas) de D-Mal1 = D-malato, forma I Tabla XXXIII - 4.17b Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 20) e intensidades (normalizadas) de L-Mal2 = L-malato, forma II Tabla XXXIV - 4.18a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de D-Mal3 = D-malato, forma III Tabla XXXV - 4.19a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 0 20) e intensidades (normalizadas) de Mao1 = malonato, forma I Tabla XXXVI - 4.19ab Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Mao2 = malonato, forma II Tabla XXXVII - 4.19c Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Mao3 = malonato, forma III Tabla XXXVIII - 4.19d Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Mao4 = malonato, forma IV Tabla XXXIX - 4.19e Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 20) e intensidades (normalizadas) de Mao6 = malonato, forma VI Tabla XL - 4.20a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Suc1 = succinato, forma I Tabla XLI - 4.20ab Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 0 2T) e intensidades (normalizadas) de Suc2 = succinato, forma II Tabla XLII - 4.21a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Oxa3 = oxalato, forma III Tabla XLIII - 4.21b Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 0 2T) e intensidades (normalizadas) de Oxa5 = oxalato, forma V Tabla XLIV - 4.21c Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 0 2T) e intensidades (normalizadas) de Oxa6 = oxalato, forma VI Tabla XLV - 4.22 Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 intensidades (normalizadas) de Geni = gentisato, forma I Tabla XLVI - 4.23a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 intensidades (normalizadas) de Cam2 = alcanforato, forma II Tabla XLVII - 4.23b Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Cam2 = alcanforato, forma III Tabla XLVIII - 4.24a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Ben2 = benzoato, forma II Tabla XLIX - 4.24b Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Ben3 = benzoato, forma III Tabla L - 4.25a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 intensidades (normalizadas) de Sac3 = sacarinato, forma III Tabla Ll - 4.25b Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 intensidades (normalizadas) de Sac5 = sacarinato, forma V Tabla Lll - 4.26 Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de Salí = salícilato, forma I Tabla LUI - 4.27a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 intensidades (normalizadas) de L-Asp1 = L-aspartato, forma I Tabla LIV - 4.27b Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 intensidades (normalizadas) de L-Asp2 = L-aspartato, forma II Tabla LV - 4.28a Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 0 2T) e intensidades (normalizadas) de Asc1 = ascorbato, forma I intensidades (normalizadas) de Asc3 = ascorbato, forma III Tabla LVII - 4.28c Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 intensidades (normalizadas) de Asc4 = ascorbato, forma IV Por lo tanto, de acuerdo con una realización preferida, la presente invención se refiere a las siguientes sales y/o formas cristalinas y/o formas de sales cristalinas del compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona: 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalina, en particular en la forma hemihidratada, caracterizada por una celda elemental triclínica con valores característicos de rayos X de monocristales de a, b, c, a, ß, ? y del volumen de celda V según lo expuesto en la Tabla 3.1 ; Cloruro de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en la Forma I anhidra cristalina según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; cloruro de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en la Forma II hidratada cristalina según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; bromuro de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-¡ndolinona, en particular en la Forma II hidratada cristalina, más particularmente en la forma de su trihidrato, caracterizada por una celda elemental triclínica con valores característicos de rayos X de monocristales de a, b, c, a, ß, ? y del volumen de celda V según lo expuesto arriba en la Tabla 3.2; Bromuro de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en la Forma VII cristalina anhidra, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bromuro de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en la Forma VIII cristalina anhidra, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Fosfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-¡ndolinona, en particular en la Forma I cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; fosfato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en la Forma II cristalina hidratada, más particularmente en su forma de 3,5-hidrato, caracterizado por una celda elemental monoclínica con valores característicos de rayos X de monocristales de a, b, c, ß y del volumen de celda V, según lo expuesto arriba en la Tabla 3.3; sulfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma I cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Sulfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma V cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Sulfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma VI cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Sulfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su forma Forma VII cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; metanosulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en la Forma I cristalina hidratada, más particularmente en su forma hemihidratada, caracterizado por una celda elemental triclínica con valores característicos de rayos X de monocristales de a, b, c, a, ß, ? y del volumen de celda V, según lo expuesto arriba en la Tabla 3.4; Etanodisulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma I cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} etanodisulfonato, en particular en su Forma I cristalina según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Etanodisulfonato 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma II cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} etanodisulfonato, en particular en su Forma II cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; etanodisulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma III cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} etanodisulfonato, en particular en su Forma III cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Etanodisulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma V cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} etanodisulfonato, en particular en su Forma V cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Etanodisulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-met¡l-piperaz¡n-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fen¡l-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma VI cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} etanodisulfonato, en particular en su Forma VI cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en la Forma I cristalina anhidra, caracterizado por una celda elemental monoclínica con valores característicos de rayos X de monocristales de a, b, c, ß y del volumen de celda V, según lo expuesto en la Tabla 3.5; Isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-am¡no)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma II cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma IV cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma V cristalina hidratada, más particularmente en su forma de dihidrato, caracterizado por una celda elemental monoclínica con valores característicos de rayos X de monocristales a, b, c, ß y del volumen de celda V, según lo expuesto arriba en la Tabla 3.5; bencenosulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en la Forma I cristalina hidratada, más particularmente en su forma trihidrato, caracterizado por una celda elemental triclínica con valores característicos de rayos X de monocristales de a, b, c, a, ß, y y del volumen de celda V, según lo expuesto arriba en la Tabla 3.7; Bencenosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma III cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bencenosulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma V cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; tosilato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en la Forma I cristalina hidratada, más particularmente en su forma de monohidrato, caracterizado por una celda elemental triclínica con valores característicos de rayos X de monocristales de a, b, c, a, ß, y y del volumen de celda V, según lo expuesto en la Tabla 3.8; tosilato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en la Forma II cristalina hidratada, más particularmente en su forma de trihidrato, caracterizado por una celda elemental triclínica con valores característicos de rayos X de monocristales de a, b, c, a, ß, y y del volumen celular V, según lo expuesto arriba en la Tabla 3.9; Alcanforsulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma II cristalina anhidra, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; alcanforsulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en la Forma III cristalina anhidra, caracterizado por una celda elemental triclínica con valores característicos de rayos X de monocristales de a, b, c, a, ß, y y del volumen de celda V según lo expuesto en la Tabla 3.10; alcanforsulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en la Forma V cristalina solvatada, más particularmente en su forma hemisolvatada con propionitrilo, caracterizado por una celda elemental triclínica con valores característicos de rayos X de monocristales de a, b, c, a, ß, y y del volumen de celda V, según lo expuesto arriba en la Tabla 3.1 1 ; alcanforsulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en la Forma XII cristalina solvatada, más particularmente en su forma hemisolvatada con 1 ,2-dimetoxietano, caracterizado por una celda elemental triclínica con valores característicos de rayos X de monocristales de a, b, c, a, ß, y y del volumen de celda V, según lo expuesto arriba en la Tabla 3.12; Naftalen-1 ,5-disulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma III cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; naftalen-1 ,5-disulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma V cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Citrato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma I cristalina anhidra, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Citrato de bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}, en particular en su Forma I cristalina anhidra, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}citrato, en particular en su Forma II cristalina hidratada, más particularmente en su forma dihidratada, caracterizado por una celda elemental triclínica con valores característicos de rayos X de monocristales de a, b, c, a, ß, y y del volumen de celda V, según lo expuesto arriba en la Tabla 3.13; D-tartrato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fen¡l-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma I cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} D-tartrato, en particular en su Forma II cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; L-tartrato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma I cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} L-tartrato, en particular en su Forma II cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} fumarato, en particular en su Forma I cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} fumarato, en particular en su Forma III cristalina anhidra, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 - fen¡l-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} maléate-, en particular en su Forma I cristalina anhidra, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; L-lactato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en la Forma I cristalina hidratada, más particularmente en su forma 2.5-hidratada, caracterizado por una celda elemental monoclínica con valores característicos de rayos X de monocristales de a, b, c, ß y del volumen de celda V, según lo expuesto arriba en la Tabla 3.14; glicolato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma I cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Glicinato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma I cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; L-maleato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma I cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; L-malato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma II cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} L-malato, en particular en su Forma II cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} L-malato, en particular en su Forma III cristalina hidratada, más particularmente en su forma tetrahidratada, caracterizado por una celda elemental triclínica con valores característicos de rayos X de monocristales de a, b, c, a, ß, y y del volumen de celda V, según lo expuesto arriba en la Tabla 3.15; D-malato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma I cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} D-malato, en particular en su Forma III cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; malonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma I cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} malonato, en particular en su Forma I cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; malonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma II cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} malonato, en particular en su Forma II cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} malonato, en particular en su Forma III cristalina hidratada y/o solvatada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 - fenil-metilen]-6-metoxicarbon¡l-2-indolinona} malonato, en particular en su Forma IV cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} malonato, en particular en su Forma VI cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} succinato, en particular en su Forma I cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} succinato, en particular en su Forma II cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}succinato, en particular en su Forma III cristalina hidratada, más particularmente en su forma hexahidratada, caracterizado por una celda elemental triclínica con valores característicos de rayos X de monocristales de a, b, c, a, ß, y y del volumen de celda V, según lo expuesto arriba en la Tabla 3.16; oxalato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma III cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indólinona} oxalato, en particular en su Forma III cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Oxalato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma V cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} oxalato, en particular en su Forma V cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} oxalato, en particular en su Forma VI cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; gentisato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma I cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; gentisato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-met¡l-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en la Forma XI cristalina hidratada, más particularmente en su forma hemihidratada, caracterizado por una celda elemental triclínica con valores característicos de rayos X de monocristales de a, b, c, a, ß, y y del volumen de celda V, según lo expuesto arriba en la Tabla 3.17; alcanforato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma II cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Alcanforato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma III cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; benzoato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma II cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Benzoato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-met¡l-piperaz¡n-1 -il)-met¡lcarbonil)-N-metil-amino)-an¡l¡no)-1-fenil-metilen]-6-metox¡carbonil-2-indol¡nona, en particular en su Forma III cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; mandelato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en la Forma I cristalina hidratada, más particularmente en su forma monohidratada, caracterizado por una celda elemental triclínica con valores característicos de rayos X de monocristales de a, b, c, a, ß, y y del volumen de celda V, según lo expuesto arriba en la Tabla 3.18; Sacarinato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-¡l)-metilcarbonil)-N-metil-am¡no)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma III cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; sacarinato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma V cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Salicilato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma I cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; salicilato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en la Forma II cristalina anhidra, caracterizado por una celda elemental triclínica con valores característicos de rayos X de monocristales de a, b, c, a, ß, y y del volumen de celda V según lo expuesto en la Tabla 3.19; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} L-aspartato, en particular en su Forma I cristalina hidratada, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Bis {3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} L-aspartato, en particular en su Forma II cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; xinafoato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en la Forma I cristalina hidratada, más particularmente en su forma de monohidrato, caracterizado por una celda elemental monoclínica con valores característicos de rayos X de monocristales de a, b, c, ß. y del volumen de celda V, según lo expuesto en la Tabla 3.20; Ascorbato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma I cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Ascorbato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma III cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; y Ascorbato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en particular en su Forma IV cristalina, según lo caracterizado arriba en la Tabla 2; Otro objeto de la presente invención es el uso de las sales y las formas de sales cristalinas anteriormente mencionadas como medicamentos. Otro objeto de la presente invención es el uso de las sales y formas de sales cristalinas anteriormente mencionadas como medicamentos para el tratamiento o la prevención de las enfermedades que se mencionan a continuación. Las enfermedades que se pueden tratar con las sales y formas de sales cristalinas del compuesto de fórmula (I) según la presente invención son todas las clases de enfermedades en las que está implicada la proliferación celular, migración o apoptosis de células de mieloma, o la angiogénesis, que pueden ser de naturaleza oncológica, por ejemplo todos los tipos de neoplasias o tumores malignos, o de naturaleza no oncológica, por ejemplo la retinopatía diabética, artritis reumatoidea o psoriasis. Entre los tipos de cáncer, las indicaciones específicas seleccionadas incluyen tumores sólidos, como cáncer urogenital (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de células renales, cáncer de vejiga), cáncer ginecológico (como cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer endometrial), cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal (como cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, cáncer colangiocelular), cáncer de cabeza y cuello, mesotelioma maligno, cáncer de mama, melanoma maligno o sarcoma óseo o de tejido blando, y neoplasias hematológicas, como mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia linfoblástica aguda. Es de especial interés el tratamiento de cáncer de próstata refractario a hormonas o sensible a hormonas, carcinoma de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas o mieloma múltiple. Preferiblemente, el mecanismo subyacente por el cual se pueden tratar las enfermedades anteriormente mencionadas es vía el antagonismo de por lo menos un receptor seleccionado entre VEGFR 1 a 3, PDGFRa y ß, FGFR1 , 2 y 3, EGFR, HER2, IGF1 R, HGFR, c-Kit o un miembro de la familia de tirosina cinasa src. En otra realización, las enfermedades que se pueden tratar con las sales y formas de sales cristalinas del compuesto de fórmula (I) según la presente invención son también enfermedades provocadas por la actividad aberrante de las siguientes tirosina cinasas: ABL, FGFR3, FLT3 y RET. Dichas enfermedades son, por ejemplo, tumor renal de Wilm, osteosarcoma de tejido blando, glioblastoma multiforme, leucemias Ph+, tales como leucemia mielógena crónica (CML) o leucemia linfocítica aguda (ALL), cáncer epitelial tal como cáncer de vejiga y cuello uterino, mieloma múltiple, carcinoma hepatocelular, anomalías esqueléticas tales como acondroplasia e hipocondraplasia, leucemias, incluyendo la leucemia mieloide aguda (AML), AML con mielodisplasia trilinaje (AML/TMDS), leucemia linfoblástica aguda (ALL), síndrome mielodisplásico (MDS), cáncer del tejido nervioso tal como neuroblastoma, neoplasias endocrinas múltiples de tipo 2A y 2B (MEN2A y MEN2B), carcinomas tiroides medulares familiares (FMTC), carcinomas tiroides papilares (PTC) y cáncer de mama. Incluso en otra realización, las enfermedades que pueden ser tratadas con las sales o formas de sales cristalinas del compuesto de fórmula (I) según la presente invención son enfermedades inmunológicas o afecciones patológicas que implican un componente inmunológico. Dichas enfermedades son, por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo enfermedades inflamatorias que tienen un componente autoinmunitario tal como las enfermedades inflamatorias seleccionadas de enfermedad inflamatoria de los intestinos (p. ej. colitis ulcerosa y Morbus Crohn), artritis reumatoidea, glomerulonefritis y fibrosis pulmonar, psoriasis, artritis psoriásica, reacciones de hipersensibilidad de la piel, aterosclerosis, restenosis, asma, esclerosis múltiple y diabetes de tipo 1 , e indicaciones que necesitan terapia inmunosupresora, por ejemplo prevención o terapia de rechazo al trasplante de tejidos u órganos. Preferiblemente, el mecanismo subyacente mediante el cual se pueden tratar las enfermedades anteriormente mencionadas es vía el antagonismo de la tirosina cinasa Lck, una tirosina que pertenece a la familia src.

Sorprendentemente, se ha descubierto también que las sales o formas de sales cristalinas del compuesto de fórmula (I) según la presente invención son adecuadas para el tratamiento de enfermedades fibróticas específicas seleccionadas del grupo que consiste en fibrosis y remodelación del tejido pulmonar en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis y remodelación del tejido pulmonar en la bronquitis crónica, fibrosis y remodelación del tejido pulmonar en enfisema, artritis pulmonar y enfermedades pulmonares con un componente fibrótico, fibrosis y remodelación en asma, fibrosis en artritis reumatoidea, cirrosis hepática inducida por virus, fibrosis potenciada por radiación, restenosis posangioplastia, glomerulonefritis crónica, fibrosis renal en pacientes que reciben ciclosporina y fibrosis renal debida a hipertensión, enfermedades de la piel con un componente fibrótico y cicatrización excesiva. Entre estas enfermedades, las enfermedades preferidas que se pueden tratar con las sales o formas de sales cristalinas del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención son fibrosis pulmonar y enfermedades pulmonares con un componente fibrótico, seleccionadas entre fibrosis pulmonar idiopática, neumonía intersticial de células gigantes, sarcoidosis, fibrosis quística, disnea, fibrosis pulmonar inducida por fármacos, granulomatosis, silicosis, asbestosis, escleroderma sistémico, cirrosis hepática inducida por virus seleccionada entre cirrosis hepática inducida por hepatitis C, y las enfermedades de la piel con un componente fibrótico seleccionadas entre escleroderma, sarcoidosis y lupus eritematoso sistémico. Por lo tanto, la presente invención se refiere también al uso de las sales y formas de sales cristalinas del compuesto de la fórmula (I) anteriormente mencionada, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las enfermedades fibróticas anteriormente mencionadas.

Dentro del significado de la presente invención, el tratamiento de las enfermedades puede también realizarse por coadministración simultánea, separada o secuencial de cantidades eficaces de una o más sales y formas de sales cristalinas del compuesto de fórmula (I) según la presente invención y por lo menos otro agente quimioterapéutico o natural, agente terapéutico semisintético o sintético, en la forma de una preparación combinada que, si es necesario, puede adaptarse para un tratamiento conjunto con radioterapia o radioinmunoterapia. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas, caracterizado porque una o más de las sales o formas de sales cristalinas anteriormente mencionadas del compuesto de fórmula (I) se administran en cantidades terapéuticamente eficaces a un paciente que las necesita. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades ya mencionadas, caracterizado porque una o más de las sales o formas de sales cristalinas anteriormente mencionadas del compuesto de fórmula (I) se administran una vez o varias veces al día, o una vez o varias veces por semana en cantidades terapéuticamente eficaces. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden las sales o formas de sales cristalinas anteriormente mencionadas. En el tratamiento de las enfermedades ya mencionadas, las propiedades fisicoquímicas de una sustancia fármaco pueden influir decisivamente en la estabilidad, utilidad y eficacia de la formulación. En este sentido, las sales o formas de sales cristalinas del compuesto de fórmula (I) según la presente invención muestran propiedades ventajosas hasta ahora no descritas en la técnica. Las preparaciones adecuadas para las composiciones farmacéuticas según la presente invención incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones, - particularmente soluciones para inyección (s.c, i.v., i.m.) e infusión -elixires, emulsiones o polvos dispersables. La proporción del o de los compuestos farmacéuticamente debe estar en el intervalo de 0.01 a 90% en peso, preferiblemente de 0.1 a 50% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para alcanzar la dosis necesaria para lograr un efecto terapéutico. Si es necesario, las dosis especificadas pueden administrarse varias veces al día. Se pueden obtener comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando la sustancia(s) activa con excipientes conocidos, por ejemplo con diluyentes inertes tales como el carbonato cálcico, el fosfato cálcico o la lactosa, con disgregantes tales como el almidón de maíz o el ácido algínico, con aglutinantes tales como el almidón o la gelatina, con lubricantes tales como el estearato magnésico o el talco y/o con agentes para retardar la liberación, tales como la carboximetilcelulosa, el ftalato-acetato de celulosa o el poli(acetato de vinilo). Los comprimidos también pueden comprender varias capas. Por consiguiente, se pueden preparar comprimidos recubiertos, recubriendo núcleos producidos de manera análoga a los comprimidos con sustancias normalmente usadas para recubrimientos de comprimidos, por ejemplo, colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir la liberación retardada o evitar incompatibilidades, el núcleo puede consistir también en una serie de capas. De forma similar, el recubrimiento de los comprimidos puede consistir en una serie de capas para lograr una liberación retardada, usando posiblemente los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos. Los jarabes o elixires que contienen las sustancias activas o combinaciones de las mismas de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar y un potenciador del sabor, por ejemplo, un saborizante tal como vainillina o extracto de naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno o conservantes tales como p-hidroxibenzoatos. Las soluciones para inyección e infusión se preparan de la forma habitual, por ejemplo, por adición de agentes ¡sotónicos, conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes tales como sales de metales alcalinos o ácido etilendiamina-tetraacético, opcionalmente usando emulsionantes y/o dispersantes, mientras que si se usa agua como diluyente, por ejemplo, se pueden usar opcionalmente disolventes orgánicos como agente de solvatación o ayudantes de disolución, y transferir a viales o ampollas para inyección o botellas para infusión. Las cápsulas que contienen una o más sustancias activas o combinaciones de sustancias activas se pueden preparar por ejemplo, por mezcla de las sustancias activas con vehículos inertes tales como lactosa o sorbitol y se pueden llenar en cápsulas de gelatina. Se pueden preparar supositorios adecuados, por ejemplo mezclando con vehículos proporcionados para este propósito, tales como grasas neutras o polietilenglicol o los derivados de los mismos. Excipientes que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como parafinas (por ejemplo, fracciones del petróleo), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono- o poli-funcionales (por ejemplo, etanol o glicerol), soportes, tales como, por ejemplo, polvos minerales naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, greda), polvos minerales sintéticos (por ejemplo, ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, líquidos al sulfito agotados, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril-sulfato de sodio). Las preparaciones se administran por métodos convencionales, preferiblemente por vía oral, por inyección o transdérmicamente. Para administración oral los comprimidos pueden contener, por supuesto, aparte de los vehículos antes mencionados, aditivos tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato dicálcico junto con diferentes aditivos tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, se pueden usar lubricantes tales como estearato magnésico, lauril-sulfato sódico y talco al mismo tiempo para el procedimiento de formación de comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas se pueden combinar con diferentes potenciadores del sabor o colorantes además de los excipientes mencionados antes. Para uso parenteral, se pueden usar soluciones de las sustancias activas con vehículos líquidos adecuados. La dosis para uso intravenoso oscila entre 1 - 1000 mg por hora, preferiblemente entre 5 y 500 mg por hora. No obstante, algunas veces puede ser necesario desviarse de las cantidades especificadas, dependiendo del peso corporal, la ruta de administración, la respuesta individual al fármaco, la naturaleza de su formulación y el tiempo o intervalo durante el cual se administra el fármaco. Por lo tanto, en algunos casos, puede ser suficiente usar menos de la dosis mínima expuesta anteriormente, mientras que en otros casos puede ser necesario exceder el límite superior. Cuando se administren grandes cantidades, puede ser aconsejable dividirlas en una serie de dosis más pequeñas esparcidas a lo largo del día. Los siguientes ejemplos de formulaciones farmacéuticas ilustran la presente invención sin representar una limitación de su alcance. 1. Comprimido recubierto que contiene 75 mg de sustancia activa Composición: 1 núcleo de comprimido contiene sustancia activa 75.0 mg a fosfato cálcico 131.0 mg polivinilpirrolidona 10.0 mg carboximetilcelulosa sódica 10.0 mg dióxido de silicio 2.5 mg estearato de magnesio 1_jj mg 230.0 mg Preparación (compresión directa): La sustancia activa se mezcla con todos los componentes, se tamiza y se comprime en una máquina de formación de comprimidos para formar comprimidos de la forma deseada. Peso del núcleo: 230 mg Aspecto del núcleo: 9 mm, biconvexo Los núcleos de los comprimidos así preparados se recubren con una película que consiste esencialmente en hidroxipropilmetilcelulosa Peso del comprimido recubierto: 240 mg. 2. Comprimido que contiene 100 mg de sustancia activa Composición: 1 comprimido contiene sustancia activa 100.0 mg lactosa 80.0 mg almidón de maíz 34.0 mg hidroxipropilmetilcelulosa 4.0 mg estearato de magnesio 2 mg 220.0 mg Preparación (granulación húmeda): La sustancia activa, lactosa y almidón se mezclan entre sí y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la hidroxipropilmetilcelulosa. Después de tamizar (tamaño de malla 2.0 mm) la composición húmeda y secar en un secador de tipo rejilla a 50°C, se tamiza de nuevo (tamaño de malla 1.5 mm) y se añade el lubricante. La mezcla terminada se comprime para formar comprimidos. Peso del comprimido: 220 mg Aspecto del comprimido: 10 mm, con caras planas, bordes biselados y muesca de corte en un lado 3. Comprimido que contiene 150 mg de sustancia activa Composición: 1 comprimido contiene sustancia activa 150.0 mg lactosa 85.0 mg celulosa microcristalina 40.0 mg polivinilpirrolidona 10.0 mg dióxido de silicio 10.0 mg estearato de magnesio 5 mg 300.0 mg Preparación (granulación en seco): La sustancia activa mezclada con lactosa, polivinilpirrolidona, y parte de la celulosa microcristalina y estearato magnésico, se compactan, por ejemplo con un rodillo compactador. Las cintas se deshacen en gránulos finos por un tamiz con un tamaño de malla de 0.8 mm. Después del cribado posterior a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0.5 mm y mezcla con el resto de los componentes, la mezcla se presiona para formar los comprimidos. Peso del comprimido: 300 mg Aspecto del comprimido: 10 mm, plano 4. Cápsula de gelatina dura que contiene 150 mg de sustancia activa Composición: 1 cápsula contiene: sustancia activa 150.0 mg lactosa 85.0 mg celulosa microcristalina 40.0 mg polivinilpirrolidona 10.0 mg dióxido de silicio 10.0 mg estearato de magnesio 5J) mg. 300.0 mg Preparación: La sustancia activa mezclada con lactosa, polivinilpirrolidona, y parte de la celulosa microcristalina y estearato magnésico, se compactan, por ejemplo con un rodillo compactador. Las cintas se deshacen en gránulos finos por un tamiz con un tamaño de malla de 0.8 mm. Después del cribado posterior a través de un tamiz con un número de malla de 0.5 mm y mezclar con el resto de los componentes, la mezcla acabada se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1. Relleno de la cápsula: aprox. 300 mg Envuelta de la cápsula: cápsula de gelatina dura de tamaño 1 5. Supositorio que contiene 150 mg de sustancia activa 1 supositorio contiene: sustancia activa 150.0 mg polietilenglicol 1500 800.0 mg polietilenglicol 6000 850.0 mg aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 200 2.000.0 mg Preparación: Después de haber fundido la masa para supositorios, la sustancia activa se distribuye homogéneamente en la misma y la masa fundida se vierte en moldes enfriados rápidamente. 6. Suspensión que contiene 50 mg de sustancia activa 100 mi de suspensión contienen: sustancia activa 1.00 g carboximetilcelulosa sódica 0.10 g p-hidroxibenzoato de metilo 0.05 g p-hidroxibenzoato de propilo 0.01 g glucosa 10.00 g glicerol 5.00 g solución de sorbito al 70% 20.00 g aroma 0.30 g agua destilada hasta 100 mi Preparación: El agua destilada se calienta a 70°C. Los p-hidroxibenzoatos de metilo y propilo junto con el glicerol y la sal de sodio de la carboximetilcelulosa se disuelven en ella, con agitación. La solución se enfría a temperatura ambiente y se añade la sustancia activa y se dispersa homogéneamente en ella, con agitación. Después de haber añadido y disuelto el azúcar, la solución de sorbitol y el saboreante, la suspensión se evacúa con agitación para eliminar el aire. Así, 5 mi de suspensión contienen 50 mg de sustancia activa. 7. Ampolla que contiene 10 mg de sustancia activa Composición: sustancia activa 10.0 mg ácido clorhídrico 0,01 N es. agua doblemente destilada hasta 2.0 mi Preparación: La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCI 0.01 N, se hace isotónica con cloruro sódico, se esteriliza por filtración y se transfiere a una ampolla de 2 mi. 8. Ampolla que contiene 50 mg de sustancia activa Composición: sustancia activa 50.0 mg ácido clorhídrico 0,01 N es. agua doblemente destilada hasta 10.0 mi Preparación: La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCI 0.01 N, se hace isotónica con cloruro sódico, se esteriliza por filtración y se transfiere a una ampolla de 10 mi. 9. Cápsula para inhalar polvo que contiene 5 mg de sustancia activa 1 cápsula contiene: sustancia activa 5.0 mg lactosa para inhalación 15.0 mg 20.0 mg Preparación: La sustancia activa se mezcla con la lactosa para inhalación. La mezcla se envasa en cápsulas en una máquina para formar cápsulas (peso de la cápsula vacía aprox. 50 mg). Peso de la cápsula: 70.0 mg tamaño de la cápsula = tamaño 3 10. Solución para inhalar para un nebulizador de mano que contiene 2.5 mg de sustancia activa 1 pulverizador contiene: sustancia activa 2.500 mg cloruro de benzalconio 0.001 mg ácido clorhídrico 1 N es. etanol/agua (50/50) hasta 15.000 mg Preparación: La sustancia activa y el cloruro de benzalconio se disuelven en etanol/agua (50/50). El pH de la solución se ajusta con ácido clorhídrico 1 N. La solución resultante se filtra y se transfiere a envases adecuados para usar en los nebulizadores de mano (cartuchos). Contenido del envase: 4,5 g

Claims

REIVINDICACIONES

1. Sal del compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-p¡perazin-1-¡l)-met¡lcarbonil)-N-met¡l-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, que se selecciona del grupo que consiste en: el cloruro de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; el bromuro de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; el fosfato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-¡l)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; el sulfato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; el metanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona¡ el etanodisulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; el bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbon¡l-2-indolinona}etanodisulfonato; el isetionato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; el bencenosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; el tosilato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; el alcanforsulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-an¡lino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbon¡l-2-indolinona; el disulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-p¡perazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-am¡no)-anilino)-1-fen¡l-metilen]-6-metox¡carbonil-2-1 ,5-indolinona; el citrato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-p¡perazin-1-¡l)-metilcarbonil)-N-met¡l-am¡no)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-¡ndol¡nona; el bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -¡l)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-an¡lino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}citrato; el D-tartrato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fen¡l-metilen]-6-metox¡carbon¡l-2-¡ndolinona; el bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-p¡peraz¡n-1-¡l)-met¡lcarbon¡l)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metox¡carbonil-2-indolinona}D-tartrato; el L-tartrato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-met¡l-piperaz¡n-1-¡l)-metilcarbonil)-N-met¡l-amino)-anil¡no)-1-fenil-metilen]-6-metox¡carbonil-2-indol¡nona; el bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbon¡l)-N-met¡l-amino)-anilino)-1 -fen¡l-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}L-tartrato; el b¡s{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-¡l)-metilcarbon¡l)-N-metil-amino)-anil¡no)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}fumarato; el bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbon¡l)-N-metil-amino)-an¡lino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}maleato; el L-lactato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-met¡l-p¡perazin-1-¡l)-met¡lcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; el glicolato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-met¡l-piperazin-1-¡l)-metilcarbonil)-N-met¡l-amino)-anilino)-1-fen¡l-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; el glicinato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperaz¡n-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; el L-malato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperaz¡n-1-¡l)-metilcarbonil)-N-metil-amino)- an¡lino)-1-fenil-met¡len]-6-metoxicarbonil-2-indol¡nona; el bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fen¡l-met¡len]-6-metox¡carbonil-2-¡ndol¡nona}L-malato; el D-malato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-am¡no)-anilino)-1-fenil-met¡len]-6-metoxicarbon¡l-2-¡ndol¡nona; el b¡s{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbon¡l)-N-metil-am¡no)-anil¡no)-1 -fenil-metilen]-6-metox¡carbon¡l-2-indolinona}D-malato¡ el malonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-met¡l-piperaz¡n-1-il)-met¡lcarbonil)-N-met¡l-am¡no)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; el bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fen¡l-met¡len]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}malonato; el bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-met¡l-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-am¡no)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metox¡carbonil-2-indol¡nona}succinato; el oxalato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-met¡lcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fen¡l-metilen]-6-metoxicarbon¡l-2-indolinona; el bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-p¡perazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-met¡l-amino)-anilino)-1 -fenil-met¡len]-6-metoxicarbonil-2-indol¡nona}oxalato; el gentisato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; el alcanfórate de 3-Z-[1-(4-(N-((4-met¡l-piperaz¡n-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-an¡l¡no)-1-fen¡l-met¡len]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; -el benzoato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-p¡perazin-1-il)-metilcarbon¡l)-N-met¡l-am¡no)-anilino)-1 -fenil-met¡len]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; el mandelato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-p¡peraz¡n-1-il)-metilcarbonil)-N-met¡l-amino)-an¡lino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indol¡nona; el sacarinato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-met¡lcarbon¡l)-N-metil- am¡no)-anilino)-1-fen¡l-metilen]-6-metox¡carbonil-2-indolinona; él salicilato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino) anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; el bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}L-aspartato; el xinafoato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino) anilino)-1 -fenil-met¡len]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; y el ascorbato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino) anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona.

2. Forma de sal cristalina del compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, que se selecciona del grupo que consiste en: cloruro de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, anhidro; cloruro de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino) anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; bromuro de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino) anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-¡ndol¡nona cristalino, hidratado; bromuro de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino) anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, anhidro; fosfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino) anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino; fosfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; sulfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino) anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbon¡l-2-indolinona cristalino, hidratado; sulfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-met¡len]-6-metox¡carbon¡l-2-indolinona cristalino; metanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; etanodisulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino; bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}etanodisulfonato cristalino; etanodisulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperaz¡n-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil^iperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}etanodisulfonato cristalino, hidratado; isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, anhidro; isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino; isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; bencenosulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; bencenosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino; tosilato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; alcanforsulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, anhidro; alcanforsulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-am¡no)-anil¡no)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, solvatado; disulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-1 ,5-indolinona cristalino; naftalen-1 ,5-disulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino hidratado; citrato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, anhidro; bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}citrato cristalino, hidratado; D-tartrato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}D-tartrato cristalino; L-tartrato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indol¡nona}L-tartrato cristalino; bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}fumarato cristalino, hidratado; bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}fumarato cristalino, anhidro; bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}maleato cristalino, anhidro; L-lactato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)- an¡lino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbon¡l-2-¡ndolinona cristalino, hidratado; glicolato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fen¡l-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; glicinato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino; L-malato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; L-malato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino; bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}L-malato cristalino; bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}L-malato cristalino hidratado; D-malato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}D-malato cristalino; malonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}malonato cristalino, hidratado; bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}malonato cristalino, solvatado; bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}malonato cristalino; bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1^ fenil-metilen]-6-metoxicarbon¡l-2-indolinona}succ¡nato cristalino, hidratado; oxalato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}oxalato cristalino, hidratado; oxalato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino; bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}oxalato cristalino; bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}oxalato cristalino, hidratado; gentisato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; alcanforato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; alcanforato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino; benzoato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; benzoato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino; mandelato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; sacarinato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; sacarinato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)- an¡lino)-1-fen¡l-metilen]-6-metoxicarbon¡l-2-indolinona cristalino; salicilato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino; salicilato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, anhidro; bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}L-aspartato cristalino hidratado; bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}L-aspartato cristalino; xinofoato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino, hidratado; y ascorbato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona cristalino.

3. Forma de sal cristalina del compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona según la reivindicación 2, que se selecciona del grupo que consiste en: cloruro de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma I cristalina, anhidra; cloruro de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma II cristalina, hidratada; bromuro de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperaz¡n-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma II cristalina, trihidratada; bromuro de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-met¡l-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-met¡l-amino)-an¡lino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma VII cristalina, anhidra; bromuro de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma VIII cristalina, anhidra; fosfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma I cristalina; fosfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-23,5 -indolinona en la Forma II cristalina, 3,5-hidratada; sulfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma I cristalina, hidratada; sulfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metox¡carbonil-2-indolinona, en la Forma V cristalina; sulfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma VI cristalina, hidratada; sulfato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma VII cristalina, hidratada; metanosulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma I cristalina, hemihidratada; etanodisulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-p¡perazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-an¡lino)-1-fenil-met¡len]-6-metox¡carbon¡l-2-indol¡nona, en la Forma I cristalina; bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}etanodisulfonato en la Forma I cristalina; etanodisulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma II cristalina; bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}etanodisulfonato en la Forma II cristalina; etanodisulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma III cristalina, hidratada; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}etanodisulfonato en la Forma III cristalina hidratada; etanodisulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma V cristalina; bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}etanodisulfonato en la Forma V cristalina; etanodisulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fen¡l-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indol¡nona, en la Forma VI cristalina; bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}etanodisulfonato en la Forma VI cristalina; isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma I cristalina, anhidra; isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma II cristalina; isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma IV cristalina; isetionato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma V dihidratada; bencenosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma I cristalina, trihidratada; bencenosulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma III cristalina; bencenosulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma V cristalina; tosilato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma I cristalina, monohidratada; tosilato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma II cristalina, trihidratada; alcanforsulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fen¡l-metilen]-6-metoxicarbon¡l-2-indolinona en la Forma II cristalina, anhidra; alcanforsulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma III cristalina, anhidra; alcanforsulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma V hemisolvatada cristalina con propionitrilo; alcanforsulfonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma XII hemisolvatada con 1 ,2-dimetoxietano; naftalen-1 ,5-disulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma II cristalina; naftalen-1 ,5-disulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma V cristalina hidratada; citrato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma I cristalina, anhidra; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona} citrato en la Forma I cristalina, anhidra; bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 - fenil-met¡len]-6-metoxicarbonil-2-¡ndol¡nona}citrato en la Forma II cristalina, dihidratada; D-tartrato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-met¡l-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma I cristalina, hidratada; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}D-tartrato en la Forma II cristalina; L-tartrato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma I cristalina, hidratada; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}L-tartrato en la Forma II cristalina; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}fumarato en la Forma I cristalina, hidratada; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-am¡no)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}fumarato en la Forma III cristalina, anhidra; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}maleato en la Forma I cristalina, anhidra; L-lactato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fen¡l-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma I cristalina, 2,5-hidratada; glicolato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma I cristalina, hidratada; glicinato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-met¡l-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma I cristalina; L-malato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma I cristalina, hidratada; L-malato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma II cristalina; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}L-malato en la Forma II cristalina; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}L-malato en la Forma III cristalina, tetrahidratada; D-malato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-met¡lcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbon¡l-2-indolinona en la Forma I cristalina, hidratada; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}D-malato en la Forma III cristalina; malonato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma I cristalina, hidratada; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -¡l)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbon¡l-2-indolinona}malonato en la Forma I cristalina, hidratada; malonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma II cristalina, hidratada; Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-ani fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}malonato en la Forma II cristalina, hidratada; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}malonato en la Forma III cristalina hidratada y/o solvatada; Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}malonato en la Forma IV cristalina; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}malonato en la Forma VI cristalina; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}succinato en la Forma I cristalina, hidratada; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-met¡l-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}succinato en la Forma II cristalina, hidratada; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}succinato en la Forma III cristalina, hexahidratada; oxalato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma III cristalina, hidratada; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}oxalato en la Forma III cristalina hidratada; oxalato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma V cristalina; bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}oxalato en la Forma V cristalina; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}oxalato en la Forma VI cristalina hidratada; gentisato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma I cristalina, hidratada; gentisato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma XI cristalina, hemihidratada; alcanforato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma II cristalina, hidratada; alcanforato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma III cristalina; benzoato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona en la Forma II cristalina, hidratada; benzoato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona; en la Forma III cristalina; mandelato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma I cristalina, monohidratada; sacarinato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-met¡l-piperazin-1 -il)-met¡lcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma III cristalina; sacarinato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma V cristalina, hidratada; salicilato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma I cristalina; salicilato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma II cristalina, anhidro; Bis{3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}L-aspartato en la Forma I cristalina, hidratada; Bis{3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona}L-aspartato en la Forma II cristalina; xinafoato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma I cristalina, monohidratada; ascorbato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma I cristalina; ascorbato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma III cristalina; y ascorbato de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, en la Forma IV cristalina;

4. Sal o forma de sal cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como medicamento.

5. Composición farmacéutica que comprende una sal o una forma de sal cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, junto con uno o más vehículos o diluyentes inertes.