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MX2008013434A - Arilsufonas heterociclicas adecuadas para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5ht6. - Google Patents

Arilsufonas heterociclicas adecuadas para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5ht6.

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Publication number
MX2008013434A
MX2008013434A MX2008013434A MX2008013434A MX2008013434A MX 2008013434 A MX2008013434 A MX 2008013434A MX 2008013434 A MX2008013434 A MX 2008013434A MX 2008013434 A MX2008013434 A MX 2008013434A MX 2008013434 A MX2008013434 A MX 2008013434A
Authority
MX
Mexico
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alkyl
phenyl
fluorinated
alkoxy
halogen
Prior art date
Application number
MX2008013434A
Other languages
English (en)
Inventor
Liliane Unger
Udo Lange
Karla Drescher
Andreas Haupt
Roland Grandel
Sean Colm Turner
Wilfried-Martin Braje
Dan Plata
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co Kg
Publication of MX2008013434A publication Critical patent/MX2008013434A/es

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Abstract

La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) en donde la variable tiene el significado dado en las reivindicaciones y la descripción. La invención también se refiere a compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de 5ht6.

Description

ARILSULFONAS HETEROCICLICAS ADECUADAS PARA TRATAR TRASTORNOS QUE RESPONDEN A LA MODULACION DEL RECEPTOR DE SEROTONINA 5HTfi Antecedentes de la Invención La presente invención se relaciona con nuevos compuestos heterocíclicos. Los compuestos poseen propiedades terapéuticas valiosas y son particularmente apropiados para tratar enfermedades que responden a la modulación del receptor de serotonina 5-HT6. La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT), un neurotransmisor de monoamina y una hormona local, se forma mediante la oxidación y la descarboxilación del triptofano. La mayor concentración de serotonina se halla en las células de la enterocromafina del tracto gastrointestinal, y el resto está predominantemente presente en las plaquetas y el sistema nervioso central (CNS). La 5HT está implicada en una gran cantidad de vías fisiológicas y patofisiológicas. En la periferia, entra en contacto con una cantidad de músculos lisos e induce la vasodilatación dependiente del endotelio. En el CNS, se cree que participa en un amplio rango de funciones, incluyendo el control del apetito, el humor, la ansiedad, las alucinaciones, el sueño, los vómitos y la percepción del dolor. Las neuronas que secretan 5HT se denominan serotonérgicas. La función de la 5HT es ejercida por su interacción con neuronas específicas (serotonérgicas). Hasta el momento se han identificado siete tipos de receptores 5HT: 5??? (con los subtipos 5HT1A, 5HT1B, 5HTiD, 5HT1E y 5HT1F), 5HT2 (con los subtipos 5HT2A, 5HT2B y 5HT1C), 5HT3, 5HT4, 5HT5 (con los subtipos 5HT1A y 5HT1B), 5HT6 y 5HT7. La mayoría de estos receptores se unen a proteínas G, que afectan las actividades de la adenilato ciclasa o la fosfolipasa Cy. Los receptores 5HT6 humanos están unidos positivamente a la adenililo ciclasa. Están distribuidos a través de las regiones límbica, estriada y cortical del cerebro y presentan una afinidad elevada con los antipsicóticos. Se espera que la modulación del receptor 5HT6 por sustancias apropiadas mejore determinados trastornos, incluyendo disfunciones cognitivas, tales como un déficit de la memoria, la cognición y el aprendizaje, asociado en particular con la enfermedad de Alzheimer, la declinación cognitiva relacionada con la edad y la alteración cognitiva leve, el trastorno de déficit de atención/síndrome de hiperactividad, trastornos de la personalidad, tales como la esquizofrenia en particular, déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia, trastornos afectivos, tales como la depresión y los trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del movimiento o motores, tales como la enfermedad de Parkinson y la epilepsia, la migraña, trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano), trastornos de la alimentación, tales como la anorexia y la bulimia, determinados trastornos gastrointestinales, tales como el síndrome del intestino irritable, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, tales como la apoplejía, traumatismo espinal o cefálico, y lesiones cefálicas, tales como la hidrocefalia, la adicción a las drogas y la obesidad. Otro neurotransmisor con implicaciones sobre el CNS es la dopamina. Los trastornos en el sistema de transmisión dopaminérgica resultan en enfermedades del sistema nervioso central que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson. Estas enfermedades, y otras, se tratan con drogas que interactúan con los receptores de dopamina. Los receptores de dopamina se dividen en dos familias. Por un lado está el grupo D2, que consiste en los receptores D2, D3 y D4, y por otro lado está el grupo D,, que consiste en los receptores Di y D5. Mientras que los receptores Di y D2 están ampliamente distribuidos, los receptores D3 parecen presentar una expresión regioselectiva. Por consiguiente, estos receptores se hallan con preferencia en el sistema límbico y las regiones de proyección del sistema mesolímbico de la dopamina, especialmente en el nucleus accumbens, pero también en otras regiones, tales como la amígdala. Debido a esta expresión comparativamente regioselectiva, los receptores D3 se consideran un blanco que tiene pocos efectos colaterales, y se asume que, si bien un ligando selectivo para D3 tendría las propiedades de los antipsicóticos conocidos, no tendría sus efectos colaterales mediados por el receptor de dopamina D2 receptor (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the Receptor de dopanima D3, Arzneim. Forsch./Druq Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)). Los compuestos que poseen afinidad por el receptor de dopamina D3 han sido descriptos en la técnica previa en diversas ocasiones, por ejemplo, en WO 95/04713, WO 96/23760, WO 97/45503, WO 99/58499, y en la solicitud de patente internacional no publicada PCT/EP 2005/011106. En la técnica previa también se han descripto compuestos que poseen afinidad por el receptor 5HT6, por ejemplo, en WO 2005/037830, WO 2005/026125, WO 00/05225 y WO 98/27081. Sin embargo, su afinidad y su selectividad respecto del receptor 5HT6, o su perfil farmacológico, aún no son satisfactorias. Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que tienen una afinidad y una selectividad elevada por el receptor 5HT6, y que opcionalmente tienen una afinidad y una selectividad elevada (en particular respecto de D2) por el receptor de dopamina D3, por lo que permiten el tratamiento de trastornos relacionados o afectados por el receptor 5HT6. Se espera que los compuestos que presentan afinidad por ambos receptores sean apropiados para tratar trastornos relacionados o afectados por el receptor 5HT6 y el receptor D3, por lo que permitirán el tratamiento de más de un aspecto del trastorno respectivo. Los compuestos también deberían tener un buen perfil farmacológico, por ejemplo, una buena relación entre cerebro y plasma, una buena disponibilidad biológica, una buena estabilidad metabólica o una inhibición disminuida de la respiración mitocondrial. Breve Descripción de la Invención La invención se basa en el objeto de proveer compuestos que actúan como ligandos del receptor 5HT6. Este objeto se logra en forma sorprendente por medio de los compuestos de la fórmula I en donde n es 0, 1 o 2; G es CH2 o CHR3; R1 es H, Ci-C6-alquilo, C^-Ce-alquilo sustituido por C3-C6-cicloalquilo, Ci-Ce-hidroxialquilo, Ci.C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3.C6-cicloalquilo fluorado, C3-C6-alquenilo, C3.C6-alquenilo fluorado, formilo, acetilo, propionilo o bencilo; R2, R3 y R4 son, en forma independiente entre sí, H, metilo, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; A es 1,4-fenileno o 1 ,3-fenileno, que es opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados entre halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-alcoxi, C^C -alquilo fluorado y C1-C4-alcoxi fluorado; E es NR5 o CH2, en donde R5 es H o C^Ca-alquilo; Ar es un radical de la fórmula A, B, C, D, E, F o G (F) (G) en donde Ra es halógeno, hidroxilo, d-Ce-alquilo, d.Ce-alquilo fluorado, d-Ce-hidroxialquilo, d-Ce-alcoxi-Ci-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C3-C6-c¡cloalquilo, C3.C6-cicloalquilo fluorado, Ci-C6-alcox¡, Ci-C6-h¡droxialcox¡, C1-C6-alcoxi-C!-Ce-alcoxi, d.Ce-alco i fluorado, d-Ce-alquiltio, C .C6-alquiltio fluorado, Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci.C6-alquilsulfinilo fluorado, d-Ce-alquilsulfonilo, Ci.C6-alquilsulfonilo fluorado, fenilsulfonilo, piridilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, donde el fenilo y el radical piridilo en los últimos 5 radicales pueden no estar sustituidos o pueden tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre C1-C4-alquilo, C1.C4-alquilo fluorado y halógeno, CN, nitro, C-,-C6-alquilcarbonilo, d.Ce-alquilcarbonilo fluorado, d-Ce-alquilcarbonilamino, d C6-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, N H-C(0)-N R6R7, NR6R7, NReR7-C1-Ce-alquileno, 0-NR6R7, donde R6 y R7 son, en forma independiente entre sí, H, C -C4-alquilo, d-C4-alquilo fluorado o d-C -alcoxi o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5, o 6 miembros, R9-CO-NR6-C1-C6-alquileno, donde R6 tiene los valores que se han definido y R9 es Ci-C4-alquilo o fenilo, donde el radical fenilo puede no estar sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre C1-C -alquilo, C1.C4-alquilo fluorado y halógeno, CH2-piridilo, donde el radical piridilo puede no estar sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre C -C4-alquilo, C .C4-alquilo fluorado y halógeno, o es un anillo heterocíclico saturado o insaturado, aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que comprende como miembros del anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre NR8, donde R8 es H, C -C4-alquilo, Ci.C4-alquilo fluorado, C1-C4-alquilcarbonilo o CLd-alquilcarbonilo fluorado, SO, S02 y CO, y donde el heterociclo puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, C-,-C6-alquilo, C^Ce-alquilo fluorado, d-Ce-alcoxi, Ci.C6-alcoxi fluorado, (-VCe-alquiltio, d.Ce-alquiltio fluorado, NR6R7-C1-C6-alquileno, donde R6 y R7 tienen los valores que se han definido, carboxilo y C1-C4-alquioxicarbonilo; R y Rc, en forma independiente entre sí, son H, halógeno, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 o OCH2CF3; Rd se define como Ra; Re es H o se define como Ra; Rf se define como Ra; k es 0, 1 , 2 ó 3; y j es 0, 1 , 2, 3 o 4 con la salvedad de que Ra no es F, CH2F, CHF2, CF3 o OCF3 si A es 1 ,4-fenileno, Ar es un radical de la fórmula (A) y R y Rc son H o halógeno; excepto los compuestos, donde R1 es propilo, G es CH2, n es 1, A es 1 ,4-fenileno, E es NH, Ar es un radical de fórmula (F) y Rd es halógeno, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo o un atillo heteroaromático de 5 miembros; y sales de adición ácida de los mismos toleradas fisiológicamente. La presente invención por lo tanto se relaciona con compuestos de la fórmula general I y sus sales de adición ácida toleradas fisiológicamente. En una realización específica de los compuestos I, Ar es un radical de la fórmula (A), (B), (C), (D) o (E), donde los sustituyentes tienen los siguientes valores: Ra es halógeno, d-C6-alquilo, d.C6-alquilo fluorado, d-C6-hidroxialquilo, d-C6-alcoxi-d-C6-alquilo, C2-C6-alquen¡lo, C2-C6-alquenilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3_C6-cicloalquilo fluorado, d-C6-alcoxi, d-C6-hidroxialcox¡, d-C6-alcox¡-d-C6-alcox¡, d-C6-alcoxi fluorado, d-C6-alquiltio, Ci.C6-a Iq u i Iti o fluorado, d-C6-alquilsulfinilo, C-i.C6-alquilsulfinilo fluorado, d-C6-alquilsulfon¡lo, d.C6-alquilsulfon¡lo fluorado, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, donde el radical fenilo en los últimos 3 radicales mencionados puede no estar sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre d-d-alquilo, Ci.C4-alquilo fluorado y halógeno, CN, nitro, d-C6-alquilcarbonilo, d-C6-alqu¡lcarbon¡lo fluorado, Ci-C6-alquilcarbonilamino, d_C6-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, NH-C(0)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-d-C6-alquileno, 0-NR6R7, donde R6 y R7 son, en forma independiente entre sí, H, d-d-alquilo, d.d-alquilo fluorado o C1-C4-alcox¡ o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5, o 6 miembros, o es un anillo heterociclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende como miembros del anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre NR8, donde R8 es H, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, C1-C4-alquilcarbonilo o d.C4-alquilcarbonilo fluorado, SO, S02 y CO, y donde el heterociclo puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, d-Ce-alquilo, Ci.Ce-alquilo fluorado y C^-C6-alcoxi; y Rb y R°, en forma independiente entre sí, son H, halógeno, CH3, OCH3, CHF2> OCHF2, CF3 o OCF3; con la salvedad de que Ra no es F, CH2F, CHF2, CF3 o OCF3 si A es 1,4-fenileno y Rb y Rc son H o halógeno; y sales de adición ácida de los mismos toleradas fisiológicamente. La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula I y/o al menos una sal de adición ácida tolerada fisiológicamente de I, donde sea apropiado junto con un vehículo aceptable fisiológicamente y/o substancias auxiliares. La presente invención también se relaciona con un método para tratar trastornos que responden a la influencia de antagonistas del receptor 5HT6 o agonistas de 5HT6, donde dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I) en donde n es 0, 1 o 2; G es CH2 o CHR3; R1 es H, Ci-Ce-alquilo, d-Ce-alquilo sustituido por C3-C6-cicloalquilo, Ci-C6- idroxialquilo, C^Ce-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3.C6-cicloalquilo fluorado, C3-C6-alquenilo, C3.C6-alquenilo fluorado, formilo, acetilo, propionilo o bencilo; R2, R3 y R4 son, en forma independiente entre sí, H, metilo, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; A es 1,4-fenileno o 1 ,3-fenileno, que es opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados entre halógeno, Ci-C4-alquilo, Ci-C -alcoxi, C1.C4-alquilo fluorado y C -C4-alcoxi fluorado; E es NR5 o CH2, en donde R5 es H o d-Cs-alquilo; Ar es un radical de la fórmula A, B, C, D, E, F o G (A) (B) (C) en donde Ra es halógeno, hidroxi, d-C6-alquilo, d-C6-alquilo fluorado, d-C6-hidroxialquilo, d-C6-alcoxi-d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3.C6-cicloalquilo fluorado, d-C6-alcox¡, d-d-hidroxialcoxi, d-C6-alcox¡-Ci-C6-alcoxi, d C6-alcox¡ fluorado, d-C6-alquiltio, d-C6-alquiltio fluorado, d-C6-alquilsulfinilo, Ci.C6-alquilsulfinito fluorado, d-C6-alquilsulfonilo, d-C6-alquilsulfonilo fluorado, fenilsulfonilo, piridilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, donde el fenilo y el radical piridilo en los últimos 5 radicales pueden no estar sustituidos o pueden tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre d-d-alquilo, d.d-alquilo fluorado y halógeno, CN, nitro, d-C6-alquilcarbonilo, d.C6-alqu¡lcarbon¡lo fluorado, Ci-Ce-alquilcarbonilamino, d.Ce-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, NH-C(0)-NR6R7, NR6R7, NR^'-d-Ce-alquileno, 0-NR6R7, donde R6 y R7 son, en forma independiente entre sí, H, Ci-C4-alquilo, C1.C4-alquilo fluorado o C1-C -alcoxi o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5, o 6 miembros, R9-CO-NR6-C1-C6-alquileno, donde R6 tiene los valores que se han definido y R9 es C1-C4-alquilo o fenilo, donde el radical fenilo puede no estar sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre Ci-C4-alquilo, Ci.C4-alquilo fluorado y halógeno, CH2-piridilo, donde el radical piridilo puede no estar sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre Ci-C4-alquilo, Ci_C -alquilo fluorado y halógeno, o es un anillo heterocíclico saturado o insaturado, aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que comprende como miembros del anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre NR8, donde R8 es H, C1-C4-alquilo, C -C -alquilo fluorado, C1-C4-alquilcarbonilo o C1.C -alquilcarbonilo fluorado, SO, S02 y CO, y donde el heterociclo puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halóg eno, c i - Ue-alquilo, C^Ce-alquilo fluorado, Ci-Ce-alcoxi, Ci.Ce-alcoxi fluorado, (-VCe-alquiltio, CLCe-alquiltio fluorado, NR6R7-Ci-C6-alquileno, donde R6 y R7 tienen los valores que se han definido, carboxilo y C1-C4-alquioxicarbonilo; Rb y Rc, en forma independiente entre sí, son H, halógeno, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 o OCH2CF3; Rd se define como Ra; Re es H o se define como Ra; Rf se define como Ra; k es 0, 1 , 2 ó 3; y j es 0, 1 , 2, 3 o 4; y/o al menos una sal de adición ácida tolerada fisiológicamente de I a un sujeto que lo necesita. La presente invención se relaciona además con el uso de un compuesto según se ha definido para el método precedente y/o sales de adición ácida fisiológicamente toleradas, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno médico susceptible de tratamiento con un ligando del receptor 5-HT6. En una realización específica, el compuesto usado de acuerdo con la invención o en el método de la invención según se ha definido, pero con las siguientes salvedades. En una realización específica del uso y el método de la invención, en los compuestos I, Ar es un radical de la fórmula (A), (B), (C), (D) o (E), donde los sustituyentes tienen los siguientes valores: R1 es H, Ci-Ce-alquilo, Ci-C6-alquilo sustituido por C3-C6-cicloalquilo, C-i-C6-hidroxialquilo, Ci-Ce-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3.C6-cicloalquilo fluorado, C3-C6-alquenilo, C3.C6- alquenilo fluorado, formilo, acetilo o propionilo; Ra es halógeno, d-C6-alquilo, d-d-alquilo fluorado, d-C6-hidroxialquilo, d-d-alcoxi-d-d-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3_C6-cicloalquilo fluorado, d-C6-alcoxi, d-C6-hidroxialcoxi, Ci-C6-alcoxi-d-C6-alcoxi, d-C6-alcoxi fluorado, d-C6-alquiltio, d.C6-alquiltio fluorado, d-C6-alquilsulfinilo, C-|.C6-alquilsulfinilo fluorado, d-C6-alquilsulfonilo, d-d-alquilsulfonilo fluorado, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, donde el radical fenilo en los últimos 3 radicales mencionados puede no estar sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre d-d-alquilo, d-d-alquilo fluorado y halógeno, CN, nitro, d-d-alquilcarbonilo, d -d-alquilcarbonilo fluorado, d-d-alquilcarbonilamino, d-d-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, NH-C(0)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-d-C6-alquileno, 0-NR6R7, donde R6 y R7 son, en forma independiente entre sí, H, d-d-alquilo, d-d-alquilo fluorado o d-d-alcoxi o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5, o 6 miembros, o es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende como miembros del anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre NR8, donde R8 es H, d-d-alquilo, d.d-alquilo fluorado, d-d-alquilcarbonilo o d-d-alqu¡lcarbonilo fluorado, SO, S02 y CO, y donde el heterociclo puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, d-d-alquilo, d.C6-alquilo fluorado y Cr C6-alcoxi; y Rb y Rc, en forma independiente entre sí, son H, halógeno, CH3, OCH3, CHF2, OCHF2, CF3 o OCF3; con la salvedad de que Ra no es F, CH2F, CHF2, CF3 o OCF3 si A es 1,4-fenileno y R y Rc son H o halógeno. Descripción Detallada de la Invención Los comentarios realizados a continuación con relación a aspectos preferidos de la invención, por ejemplo, respecto de significados preferidos de las variables del compuesto I, de compuestos preferidos I y de realizaciones preferidas del método o el uso de acuerdo con la invención, se aplican en cada caso por sí solos o combinados. Las enfermedades que responden a la influencia de los antagonistas o los agonistas del receptor 5HT6 incluyen, en particular, trastornos y enfermedades del sistema nervioso central, en particular disfunciones cognitivas, tales como un déficit en la memoria, la cognición y el aprendizaje, en particular, asociado con la enfermedad de Alzheimer, la declinación cognitiva relacionada con la edad y la alteración cognitiva leve, el trastorno de déficit de atención/síndrome de hiperactividad, trastornos de la personalidad, tales como la esquizofrenia en particular, déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia, trastornos afectivos, tales como la depresión, trastorno bipolar y los trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del movimiento o motores, tales como la enfermedad de Parkinson y la epilepsia, la migraña, trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano), trastornos de la alimentación, tales como la anorexia y la bulimia, determinados trastornos gastrointestinales, tales como el síndrome del intestino irritable, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, tales como la apoplejía, traumatismo espinal o cefálico, y lesiones cefálicas, tales como la hidrocefalia, la adicción a las drogas y la obesidad. De acuerdo con la invención, para tratar las indicaciones mencionadas con anterioridad se usa al menos un compuesto de la fórmula general I, que tiene los significados mencionados en la descripción. Teniendo en cuenta que los compuestos de la fórmula I de una constitución dada pueden existir en disposiciones espaciales diferentes, por ejemplo, si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o enlaces dobles, o como tautómeros diferentes; también es posible usar mezclas enantioméricas, en particular, racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, sin embargo, preferiblemente se usan los enantiómeros, los diastereómeros y los tautómeros respectivos esencialmente puros de los compuestos de fórmula I y/o sus sales. En particular, el átomo de carbono del anillo que contiene nitrógeno que contiene el grupo A puede tener una configuración (S) o (R). Sin embargo, se prefiere la configuración (S). Más aún, el radical A puede estar en una posición cis o trans respecto de cualquiera de los sustituyentes R2, R3 o R4 (si al menos uno de ellos no es hidrógeno). Sin embargo, se prefiere la posición trans. Del mismo modo, es posible usar sales de los compuestos de la fórmula I que pueden ser toleradas en el ámbito fisiológico, especialmente sales de adición ácida con ácidos que pueden ser tolerados en el ámbito fisiológico. Los ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos que pueden ser tolerados en el ámbito fisiológico son el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico, los ácidos d-C4-alqu¡lsulfónicos, tales como el ácido metansulfónico, los ácidos sulfónicos aromáticos, tales como el ácido bencensulfónico y el ácido toluensulfónico, el ácido oxálico, el ácido maléico, el ácido fumárico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido adípico y el ácido benzoico. Se describen otros ácidos utilizables en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volumen 10, páginas 224 ff., Birkháuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966. Las porciones orgánicas mencionadas en las definiciones anteriores de las variables son - como el término halógeno -formas colectivas para listados individuales de los miembros individuales del grupo. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso la cantidad posible de átomos de carbono en el grupo. El término halógeno denota en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor, cloro o bromo. C-|-C4 alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo o rerc-óutilo. Ci-C2 alquilo es metilo o etilo, C -C3 alquilo es además n-propilo o isopropilo. Ct-Ce alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen C^-C^ alquilo como se ha mencionado y también pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 , 3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-eti I bu ti lo , 1,1,2-trimetilpropilo, ,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1 -eti I - 2 -metilpropilo. d-C6 alquilo fluorado es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono ( = C -C4 alquilo fluorado), en particular entre 1 y 3 átomos de carbono ( = C1-C3 alquilo fluorado), en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor como por ejemplo en fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, (R)-1 -fluoroetilo, (S)-1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1 , 1 -difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1 ,2,2-tetrafluoroetilo, (R)-1 -fluoropropilo, (S)-1 -fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1,1-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3- trifluoro pro pilo, (R)-2-fluoro-1-metiletilo, (S)-2-fluoro-1-met Metilo, (R)-2,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-1 ,2-difluoro-l -metiletilo, (S)-1 ,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1 - metiletilo, (S)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metiletilo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilo, 1 -(difluorometil)-2,2-difluoroetilo, 1- (trifluorometil)-2,2,2-trifluoroetilo, 1 -(trifluorometil)- 1 ,2,2,2-tetrafluoroetilo, (R)-1 -fluorobutilo, (S)-1 -fluorobutilo, 2-fluorobutilo, 3-fluorobutilo, 4-fluorobutilo, 1 , 1 -difluorobutilo, 2,2-difluorobutilo, 3,3-difluorobutilo, 4,4-difluorobutilo, 4,4,4-trifl uoro b uti lo , y similares. C3-C6 alquilo ramificado es alquilo con entre 3 y 6 átomos de carbono donde al menos uno es un átomo de carbono secundario o terciario. Los ejemplos son isopropilo, tere-butilo, 2-butilo, isobutilo, 2-pentilo, 2-hexilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 -metil-1 -etilpropilo. C3-C6 alquilo ramificado fluorado es alquilo con entre 3 y 6 átomos de carbono donde al menos uno es un átomo de carbono secundario o terciario en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor. alcoxi es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono (= Ci-CA alcoxi), que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi, tere- butoxi pentiloxi, 1 -metilbutoxi , 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1 -etilpropoxi , hexiloxi, 1 , 1 -dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 1 -metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 4-metilpentiloxi, 1 ,1 -dimetilbutiloxi, 1 ,2-dimetilbutiloxi, 1,3-dimetilbutiloxi, 2,2-dimetilbutiloxi, 2,3-dimetilbutiloxi, 3,3-dimetilbutiloxi, 1 -etilbutiloxi, 2-etilbutiloxi, 1 , 1 ,2-trimetilpropoxi, 1 ,2,2-trimetilpropoxi, 1 -etil-1 -metilpropoxi y 1 -etil-2-metilpropoxi .
C!-C6 alcoxi fluorado es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono ( = Ci-C4 alcoxi fluorado), en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor como por ejemplo en fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi , (R)-1 -fluoroetoxi, (S)-1 -fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 1 , 1 -difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, (R)-1 -fluoropropoxi, (S)-1-fluoropropoxi, (R)-2-fluoropropoxi, (S)-2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 1 ,1-difluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 3,3-di fluoropropoxi, 3, 3, 3-tri fluoropropoxi, (R)-2-fluoro-1-metiletoxi, (S)-2-fluoro-1 -metiletoxi, (R)-2,2-difluoro-1 -metiletoxi, (S)-2,2-difluoro- -metiletoxi, (R)-1 ,2-difluoro-1 -metiletoxi, (S)-1,2-diflu oro- 1 -metiletoxi, (R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi, (S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi, 2-fluoro-1 -(fluorometil)etoxi, 1- (difluorometil)-2,2-difluoroetoxi, (R)-1 -fluorobutoxi, (S)-1-fluorobutoxi, 2-fluorobutoxi, 3-fluorobutoxi, 4-fluorobutoxi, 1,1-difluorobutoxi, 2,2-difluorobutoxi, 3,3-difluorobutoxi, 4,4- difluorobutoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, y similares. Ci-C6 Hidroxialquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono (= C1-C4 hadroxialquilo), en particular entre 1 y 3 átomos de carbono (= C!-C3 hidroxialquilo), en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo hidroxi, como por ejemplo en 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo. d-Ce-alcoxi-C!-Ce-alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono, en particular entre 1 y 3 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo d-C6-alcoxi, como por ejemplo en metoximetilo, 2-metoxietilo, etoximetilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo y similares. Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono, en particular entre 1 y 3 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo Ci-Ce-alcoxi, como por ejemplo en 2-metoxietoxi, etoximetoxi, 2-etoxietoxi , 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi y similares. Ci-C6-alquilcarbonilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono (= C^-C4 alquilcarbonilo), en particular entre 1 y 3 átomos de carbono ( = C1-C3 alquilcarbonilo fluorado), en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo carbonilo (CO), como por ejemplo en acetilo y propionilo. d.Ce-alquilcarbonilo fluorado es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono ( = C1-C4 alquilcarbonilo fluorado), en particular entre 1 y 3 átomos de carbono ( = C1-C3 alquilcarbonilo fluorado), en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo carbonilo (CO) y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno restantes, por ejemplo 1, 2, 3, o 4 de los átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor, como por ejemplo en trifluoroacetilo y 3,3,3-trifluoropropionilo. Ci-Ce-alquilcarbonilamino es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono (= C^-C* alquilcarbonilamino), en particular entre 1 y 3 átomos de carbono (= C1-C4 alquilcarbonilamino), en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo carbonilamino (CO-NH-), como por ejemplo en acetamido (acetilamino) (CH3CONH-) y propionamido (CH3CH2CONH-). CLCe-alquilcarbonilamino fluorado es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono ( = Ci-C4 alquilcarbonilamino fluorado), en particular entre 1 y 3 átomos de carbono ( = ? -0? alquilcarbonilamino fluorado), en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo carbonilamino (CO-NH-) y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno restantes, por ejemplo 1, 2, 3, o 4 de los átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor, como por ejemplo en trifluoroacetilamino y 3,3,3-trifluoropropionilamino. Ci-C6 alquiltio (también llamado C!-Ce-alquilsulfanilo) (o C,-C6-alquilsulfinilo o Ci-Ce-alquiIsulfonilo, respectivamente) hace referencia a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6 átomos de carbono, por ejemplo entre 1 y 4 átomos de carbono, que están unidos al resto de la molécula por medio de un átomo de azufre (o S(0)0 en el caso de alquilsulfinilo o S(0)20 en el caso de alquilsulfonilo, respectivamente), en cualquier enlace en el grupo alquilo. Los ejemplos para C1-C4-alquiltio incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, y n-butiltio. Los ejemplos para C -C4-alquilsulfinilo incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, y n-butilsulfinilo. Los ejemplos para C1-C4-alquilsulfonilo incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propiisulfonilo, isopropiisulfonilo, y n-butilsulfonilo. Ci-C6 alquiltio fluorado (también llamado Ci-C6-alquilsulfanilo fluorado) es un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor, d-C6 alquilsulfinilo fluorado es un grupo alquilsulfinilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor. C -C6 alquilsulfonilo fluorado es un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor. C3-C6 Cicloalquilo es un radical cicloalifático con entre 3 y 6 átomos de C, como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El radical cicloalquilo puede no estar sustituido o puede tener 1, 2, 3 o 4 d-C radicales alquilo, preferentemente un radical metilo. Un radical alquilo se ubica preferentemente en la posición 1 del radical cicloalquilo, como por ejemplo en 1 -metilciclopropilo o 1 -metilciclobutilo. C3-C6 cicloalquilo fluorado es un radical cicloalifático con entre 3 y 6 átomos de C, como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor como por ejemplo en 1 -fluorociclopropilo, 2-fluorociclopropilo, (S)- y (R)-2,2-difluorociclopropilo, 1,2-di fluorociclopropilo, 2, 3-di fluorociclopropilo, pentafluorociclopropilo, 1 -fluorociclobutilo, 2-fluorociclobutilo, 3-fluoro ciclobutilo, 2, 2-di fluorociclobutilo, 3, 3-di fluorociclobutilo, 1 ,2-difluorociclobutilo, 1 ,3-difluorociclobutilo, 2,3-difluorociclobutilo, 2,4-difluorociclobutilo, o 1,2,2-trifluorociclobutilo.
C2-C6-alquenilo es un radical hidrocarbonado con una sola instauración con 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, por ejemplo vinilo, alilo (2-propen-1 -ilo), 1 -propen-1 -ilo, 2-propen-2-ilo, metalilo (2-metilprop-2-en-1 -il) y similares. C3-C6-alquenilo es, en particular, alilo, 1 -metilprop-2-en-1 -ilo, 2-buten-1 -ilo, 3-buten-1 -ilo, metalilo, 2- penten-1 -ilo, 3-penten-1 -ilo, 4-penten-1 -ilo, 1 -metilbut-2-en-1 -ilo o 2-etilprop-2-en-1 -ilo. C2-C6-alquenilo fluorado es un radical hidrocarbonado con una sola instauración con 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, I, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor como por ejemplo en 1 -fluorovinilo, 2-fluorovinilo, 2,2-fluorovinilo, 3,3,3-fluoropropenilo, 1 , 1 -difluoro-2-propenilo 1 -fluoro-2-propenilo y similares. CT-Ce-alquileno es un grupo hidrocarbonado de unión que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, como metileno, etileno, 1,2- y 1 ,3-propileno, 1,4-butileno y similares. Los ejemplos de radicales heteroaromáticos de 5 o 6 miembros comprenden 2-, 3-, o 4 - p i r id i I o , 2-, 4- o 5-pirimidinilo, pirazinilo, 3- o 4-piridazinilo, 2- o 3-tienilo, 2-or 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 3- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-¡soxazolilo, 2-, 3- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 2- o 5-[1 ,3,4]oxadiazolilo, 4- o 5-[1 ,2,3]oxadiazolilo, 3- o 5-[1 ,2,4]oxadiazolilo, 2- o 5-[1 ,3,4]tiadiazolilo, 2- o 5-[1 ,3,4]tiadiazolilo, 4- o 5-[1 ,2,3]tiadiazolilo, 3- o 5- [1 ,2,4]tiadiazolilo 1H-, 2H- o 3H-1 ,2,3-triazol-4-ilo, 2H-triazol-3-ilo, 1H-, 2H-, o 4H-1 ,2,4-triazolilo y 1 H- o 2/-/-tetrazolilo, que pueden no estar sustituidos o que pueden llevar 1 , 2 ó 3 de los radicales mencionados Ra. Los ejemplos de un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros comprenden indenilo, indanilo, naftilo, 1,2- o 2,3-dihidronaftilo, tetralina, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxatiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cromenilo, cromanilo y similares, que pueden no estar sustituidos o que pueden llevar 1, 2 ó 3 de los radicales mencionados Ra. Este sistema fusionado puede unirse al resto de la molécula (más precisamente al grupo sulfonilo) a través de átomos de carbono de la porción fenilo o a través de átomos del anillo (átomos de C o N) del anillo fusionado a fenilo.
Los ejemplos para anillos heterocíclicos saturados o insaturados de entre 3 y 7 miembros (como radicales Ra) comprenden anillos heterocíclicos saturados o insaturados, aromáticos o no aromáticos. Los ejemplos por lo tanto incluyen, además de los radicales heteroaromáticos de 5 o 6 miembros que se han definido, aziridilo, diaziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, azetinilo, di- y tetrahidrofuranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxo-oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxotiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo y similares. Si R6 y R7 forman junto con N a un anillo de 4, 5 o 6 miembros, los ejemplos para este tipo de radical comprenden, además de los radicales heteroaromáticos de 5 o 6 miembros que se han definido que contienen al menos un átomo de N como miembro del anillo, azetidinilo, azetinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y similares. En los compuestos de fórmula I, n preferentemente es 0 o 1 ; es decir el anillo que contiene nitrógeno es un grupo azetidinilo o un grupo pirrolidinilo; y particularmente, n es 1, lo que significa que en una realización particularmente preferida, el anillo que contiene nitrógeno es un anillo pirrolidinilo. Preferentemente, el radical R1 se selecciona entre H, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo que está sustituido con C3-C6-cicloalquilo o hidroxi, Ci_C4-alquilo fluorado, C2-C4-alquenilo y bencilo. Se da más preferencia a H, propilo, ciclopropilmetileno, etilo fluorado, por ejemplo 2-fluoroetilo, propilo fluorado, por ejemplo 3-fluoropropilo, hidroxipropilo, por ejemplo 3-hidroxipropilo, propionilo, alilo y bencilo. Más preferentemente, R1 se selecciona entre H, propilo, etilo, metilo, ciclopropilmetileno, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-hidroxipropilo, alilo y bencilo. Aún más preferentemente, R se selecciona entre H, propilo, ciclopropilmetileno, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-hidroxipropilo, alilo o bencilo. En una realización particularmente preferida, R1 es H, n-propilo o alilo, en particular H o n-propilo y especialmente H. Preferentemente, R2, R3 y R4 son H, CH3 o CH2F y más preferentemente H. Si el grupo A está sustituido, los sustituyentes preferidos se seleccionan entre halógeno, en particular flúor, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi. Los sustituyentes más preferidos se seleccionan entre halógeno, en particular flúor, y metoxi. Específicamente, el sustituyente es metoxi. Los ejemplos incluyen 2-fluoro-1 ,4-fenileno, 3-fluoro-1 ,4-fenileno, 2-fluoro-1 ,3-fenileno, 4-fluoro-1 ,3-fenileno, 2-metoxi-1 ,4-fenileno, 3-metox¡-1 ,4-fenileno, 2-metoxi-1,3-fenileno y 3-metox¡-1 ,3-fenileno. En una realización específica, A es 1,4-fenileno no sustituido o 1,3-fenileno no sustituido, más específicamente, A es 1 ,3-piridileno, en particular 1 ,3-piridileno no sustituido. El grupo E es preferentemente NR5, más preferentemente NH o NCH3 y en particular NH. En una realización preferida de la invención, Ar es un radical de la fórmula (A), (B), (C), (D) o (E). Se da preferencia particular al radical (A). Entre los radicales piridilo (B) a (E), se da preferencia a los radicales (C) y (E).
En estos radicales Ar (A) a (E), Ra se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en halógeno, (^-Ce-alquilo, Ci,C6-alquilo fluorado, d-C6-hidrox¡alqu¡lo, d-C6-alcox¡-Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C3-C6-cicloalquilo, C3.C6-cicloalquilo fluorado, d-C6-alcoxi, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi, d. C6-alcoxi fluorado, d_C6-alquiltio fluorado, d-d-alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, CN, nitro, acetilo, trifluoroacetilo, acetamido, carboxi, NH-C(0)-NH2, NR6R7, NReR7-Ci-Ce-alquileno, 0- NR6R7, donde R6 y R7 son, en forma independiente entre sí, H, Ci-C4-alquilo, d.C4-alqu¡lo fluorado o d-d-alcoxi, y un anillo heterocíclico saturado o insaturado, aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que comprende como miembros del anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre NR8, donde R8 tiene los valores que se han definido y es preferentemente H o C1-C -alquilo como por ejemplo metilo, SO, S02 y CO, y donde el anillo heterocíclico de entre 3 y 7 miembros puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, d-C6-alquilo, d.C6-alquMo fluorado y d-C6-alcoxi. Preferentemente, el anillo heterocíclico saturado o insaturado de entre 3 y 7 miembros se selecciona entre azetidin- 1- ilo, 2-metilazetidinilo, 3-metoxiazetidinilo, 3-hidroxiazetidinilo, 3-fluoroazetidinilo, 2,2-difluoroazetidin-1-ilo, pirro lidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 2- y 3-fluoropirrolidin-1 -ilo, 2,2-difluoropirrolidin-1 -y 3,3-difluoropirrolidin-l -ilo, 2- y 3- metilpirrolidin-1-ilo, 1 - metilpirrolidin-2-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 3,3-dimetilpirrolidin-1 -ilo, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo, 2- y 3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, 2-fluoropiperidin-1-ilo, 2,2-difluoropiperidin- 1- Mo, piperazin-1 -ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxotiomorfolin-4-ilo, 1 , 1 - dioxotiomorfolin-4-ilo, pirrol-1 -ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, 1 -metilpirrol-2-??, 1-metilpirrol-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 5-propiltiofen-2-¡lo, p i razo I- 1 -ilo, p¡razol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 4-fluoropirazol-1 -ilo, imidazol-1 -ilo, imidazol-2-ilo, 1 -metilimidazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-??, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-metiltiazol-5-ilo, [1 ,2,3]triazol-1-Mo, [1 ,2 ,4]triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]triazol-2-ilo, [1 ,2,4]triazol-3-ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, 4-metil-[1 ,2,4]triazol-3-ilo, 2- metil-[1 ,2,3]triazol-4-ilo, [1 ,3,4]-oxadiazol-2-ilo, [1.2,4]-oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, [1,2,3]-oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,3]tiadiazol-4-ilo, tetrazol-1 -ilo, tetrazol-5-ilo, 2-metiltetrazol-5-ilo, 1 -metiltetrazol-5-ilo, furazan- 3- ilo, pirid-2-??, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo y 2-metilpirimidin-4-ilo. Más preferentemente, el anillo heterocíclico saturado o insaturado de entre 3 y 7 miembros se selecciona entre anillos que contienen nitrógeno como por ejemplo azetidin-1 -ilo, 2- metilazetidinilo, 3-metoxiazetidinilo, 3-hidroxiazetidinilo, 3-fluoroazetidinilo, 2,2-difluoroazetid¡n-1-¡lo, pirro lidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 2- y 3-fluoropirrolidin-1 - i I o , 2,2-difluoropirrolidin-1 -y 3,3-difluoropirrolidin-l -ilo, 2- y 3-metilpirrolidin-1 -ilo, 1 -metilpirrolidin-2-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1 -ilo, 3,3-dimetilpirrolidin-1 -ilo, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo, 2- y 3-trifluoro metilpirrolidin-1 - ilo, 2-oxo-oxazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, 2-fluoropiperidin-1-ilo, 2,2-difluoropiperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1 -oxotiomorfolin-4-ilo, 1 , 1 -dioxotiomorfolin-4-ilo, pirrol-1 -ilo, pirrol-2-??, pirrol-3-ilo, 1 -metilpirrol-2-ilo, 1-metilpirrol-3-ilo, pirazol-1 -ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 4-fluoropirazol-1 -ilo, imidazol-1 -ilo, imidazol-2-ilo, 1 -metilimidazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-metiltiazol-5-ilo, [1 ,2,3]triazol-1-ilo, [1 ,2,4]triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]triazol-2-ilo, [1 ,2,4]triazol-3-ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, 4-metil-[1 ,2,4]triazol-3-ilo, 2- metil-[1 ,2,3]triazol-4-ilo, [1 ,3,4]-oxadiazol-2-ilo, [1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]-oxadiazol-5-ilo, [1 ,2,3]-oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,3]tiadiazol-4-ilo, tetrazol-1 -ilo, tetrazol-5-ilo, 2-metiltetrazol-5-ilo, 1 -metiltetrazol-5-ilo, furazan- 3- ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo y 2-metilpirimidin-4-ilo.
Aún más preferentemente, el anillo heterocíclico saturado o insaturado de entre 3 y 7 miembros se selecciona entre anillos que contienen nitrógeno que están unidos al anillo fenilo o piridilo del grupo Ar a través de su átomo de nitrógeno, como por ejemplo azetidin-1 -ilo, 2-metilazetid¡n-1 -ilo, 3-metoxiazetidin-1 -ilo, 3-hidroxiazetidin-1 -i lo, 3-fluoroazetidin-1 - ilo, 2,2-difluoroazetidin-1 -¡lo, pirrolidin-1 -ilo, 2- y 3-fluoropirrolidin-1 -ilo, 2,2-difluoropirrolidin- -y 3,3-difluoropirrolidin-1 -ilo, 2- y 3-metilpirrolidin-1 -ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1 -ilo, 3,3-dimetilpirrolidin-1 -ilo, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo, 2- y 3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, 2-fluoropiperidin-1-ilo, 2,2-difluoropiperidin- 1- ilo, piperazin-1 -ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxotiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo, pirrol-1 -ilo, pirazol-1 -ilo, 4-fluoropirazol-1 -ilo, imidazol-1 -ilo, [1 ,2,3]triazol-1-ilo, [1 ,2 ,4]triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]triazol-2-ilo, [1 ,2,4]triazol-3-ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, 4-metil-[1 ,2,4]triazol-3-ilo, 2- metil-[1 ,2,3]triazol-4-ilo, tetrazol-1 -ilo y tetrazol-2-ilo. En una realización alternativa aún más preferida, el anillo heterocíclico saturado o insaturado de entre 3 y 7 miembros se selecciona entre anillos heteroaromáticos que contienen nitrógeno de 5 o 6 miembros, preferentemente de 5 miembros unidos a través de un átomo de carbono, como por ejemplo pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, 1 -metilpirrol-2-ilo, 1 -metilpirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 1 -metilpirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, 1 -metilimidazol- 2-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-metiltiazol-5-ilo, [1 ,2,3]tr¡azol-2-ilo, [1 ,2,4]triazol-3-ilo, [1 ,2,4]triazol-4-Mo, 4-metil-[1 ,2,4]triazol-3-ilo, 2-metil-[1 ,2,3]triazol-4-Mo, [1 ,3,4]-oxadiazol-2-ilo, [1.2,4]-oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, [1,2,3]-oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,3]tiadiazol-4-ilo, tetrazol-5-ilo, 2-metiltetrazol-5-ilo, 1 -metiltetrazol-5-ilo, furazan-3-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo y 2-metilpirimidin-4-ilo. El anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con un sustituyente que se selecciona preferentemente entre halógeno, Ci-C4-alquilo, d -d-alquilo fluorado, d-d-alcoxi y d-C4-alcoxi fluorado y en particular entre halógeno, en particular flúor, Ci-C4-alquilo, especialmente metilo, y d -d-alquilo fluorado, especialmente metilo fluorado. En una realización preferida, Ra se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, d-d-alquilo, d-C6-hidroxialquilo, C1.C4-alquilo fluorado, C1-C -alcoxi, C1-C4-alcoxi fluorado, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alcoxi, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquenilo fluorado, NR6R7, ONR6R7, Ci-C6-alquilen-NR6R7, donde R6 y R7 son en forma independiente entre sí H, d-d-alquilo o d-d-alcoxi, ureido (NHCONH2) C3-C6-cicloalquilo, C3.C6-cicloalquilo fluorado, acetilo, carboxilo, hidroxi, ciano, nitro, benzoxi, metilsulfanilo, fluorometilsulfanilo, difluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfanilo, metilsulfonilo y uno de los anillos heterocíclicos saturados o ¡nsaturados de entre 3 y 7 miembros que se han mencionado, en particular azetidin-1 -ilo, 2-metilazetidinilo, 3-metoxiazetidinilo, 3-hidroxiazetidinilo, 3-fluoroazetidinilo, 2, 2-difluoro azetidin-1 - ilo, pirro lidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 2- y 3-fluoropirrolidin-1 -ilo, 2,2-difluoropirrolidin-1 -y 3,3-difluoropirrolidin-1 -ilo, 2- y 3-metilpirrolidin-1-ilo, 1 - metilpirrolidin-2-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 3,3-dimetilpirrolidin-1 -ilo, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo, 2- y 3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, 2-fluoropiperidin-1-ilo, 2, 2-difluoro piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxotiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo, pirrol-1 -ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, 1 -metilpirro!-2-ilo, 1-metilpirrol-3-ilo, pirazol-1 -ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 4-fluorop¡razol-1 -ilo, imidazol-1 -ilo, imidazol-2-ilo, 1 -metilimidazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-metiltiazol-5-ilo, [1 ,2,3]triazol-1-ilo, [1 ,2,4]triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]triazol-2-ilo, [1 ,2,4]triazol-3-ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, 4-metil-[1 ,2,4]triazol-3-ilo, 2-metil-[1 ,2,3]triazol-4-ilo, [1 ,3,4]-oxadiazol-2-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]-oxadiazol-5-ilo, [1,2,3]-oxadiazol-5-ilo, [1 ,3,4]-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-ilo, 5-metil- [1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilo, [1,2,3]tiadiazol-4-ilo, tetrazol-1 - ilo, tetrazol-5-ilo, 2-metiltetrazol-5-ilo, 1 -metiltetrazol-5-ilo, furazan-3-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo y 2-metilpirimidin-4-ilo. En una realización más preferida, Ra se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, Ci-C6-alquilo, C -C4-alquilo fluorado, Ci-C4-alcoxi, OCF3, OCHF2, OCH2F, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, 1 , 1 ,2,2,2-pentafluoroetoxi, C2-C4-alquenilo, C3-C6- cicloalquilo, C3-C6- cicloalquilo fluorado, ureido, acetilo, acetilamino, carboxilo, hidroxi, ciano, nitro, benzoxi, trifluorometilsulfanilo, metilsulfonilo, azetidin-1 -ilo, 2-metilazetidin¡lo, 3-metoxiazetidinilo, 3-hidroxiazetidinilo, 3-fluoroazetidinilo, 2,2-difluoroazetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 2- y 3-fluoropirrolidin-1 -ilo, 2,2-difluoropirrolidin-1 -y 3,3-difluoropirrolidin-1 -ilo, 2- y 3-metilpirrolidin-1 - ilo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1 -ilo, 3,3-dimetilpirrolidin-1 -ilo, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo, 2- y 3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, 2-fluoropiperidin-1-ilo, 2,2-difluoropiperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxotiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo, pirrol-1 -ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, 1 -metilpirrol-2-ilo, 1-metilpirrol-3-ilo, pirazol-1 -ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 4-fluoropirazol-1 -ilo, imidazol-1 -ilo, imidazol-2- ilo, 1 -metilimidazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, ¡soxazol-3-¡lo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-??, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-metiltiazol-5-Mo, [1 ,2,3]triazol-1-ilo, [1 ,2,4]triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]triazol-2-ilo, [1 ,2,4]triazol-3-ilo, [1 ,2,4]triazol-4-Mo, 4-metil-[1 ,2,4]triazol-3-ilo, 2- metil-[1 ,2,3]triazol-4-ilo, [1 ,3,4]-oxadiazol-2-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-Mo, [1,2,3]-oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,3]tiadiazol-4-ilo, tetrazol-1 -ilo, tetrazol-5-??, 2-metiltetrazol-5-ilo, 1 -metiltetrazol-5-ilo, furazan- 3- ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo y 2-metilp¡r¡mid¡n-4-¡lo. En una realización alternativa preferida, Ra tiene la fórmula Ra' Ra1 — Y Ra' Ra2 en donde Y es N, CH o CF, pai y pa2 ge se|ecc¡onan en forma independiente entre sí entre d-C2-alqu¡lo, en particular metilo, C1-C2-alquilo fluorado, en particular fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, donde si Y es CH o CF uno de los radicales Ra o Ra2 también puede ser hidrógeno o flúor, o Ra y Ra2 forman un radical (CH2)m en donde 1 o 2 de los átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por flúor y en donde m es 2, 3 o 4, en particular CH2-CH2, CHF-CH2 CF2-CH2, CH2-CH2-CH2, CHF-CH2-CH2, CF2-CH2-CH2, CH2-CHF-CH2, CH2-CF2-CH2. En el caso de que Ra y Ra2 sean diferentes entre sí, el radical de la fórmula mencionada Ra puede tener configuración (R) o (S) en relación a la porción Y. Los ejemplos de radicales preferidos de la fórmula Ra comprenden isopropilo, (R)-1 -fluoroetilo, (S)-1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1 , 1 -difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-1 -fluoropropilo, (S)-1 -fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1 , 1 -difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo, (S)- y (R)-2 ,2-difluorociclopropilo y 2-fluorociclopropilo. Entre los radicales de la fórmula Ra se prefieren los que llevan 1, 2, 3 o 4, en particular 1, 2 ó 3 átomos de flúor. Rb y Rc, en forma independiente entre sí, son H, halógeno, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 o OCH2CF3. Si Rb y Rc son ambos diferentes de H, se prefiere que uno de Rb y Rc se seleccione entre halógeno y que el otro se seleccione entre halógeno, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 y OCH2CF3 y específicamente entre CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F y OCH2CH2F.
Los ejemplos preferidos para Ar, donde Ar es un radical de fórmula (A), (B), (C), (D) o (E), son en particular los siguientes: 3-metilfenilo, 3-etilfenilo, 3-propilfenilo, 3-isopropilfenilo, 3-sec-butilfenilo, 3-isobutilfenilo, 3-terc-butilfenilo, 3-(1 , 1 -dimetilpropil)-fenilo, 3-vin ilfenilo, 3-isopropenilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 3-yodofenilo, 3-(fluorometil)fenilo, 3-(difluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 3-(1-fluoroetil)-fenilo, 3-((S)-1-fluoroetil)-fenilo, 3-((R)-1 -fluoroetil)-fenilo, 3-(2-fluoroetil)-fenilo, 3-(1,1-difluoroetil)-fenilo, 3-(2,2-difluoroetil)-fenilo, 3-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo, 3-(3-fluoropropil)-fenilo, 3-(2-fluoropropil)-fenilo, 3-((S)-2-fluoropropil)-fenilo, 3-((R)-2-fluoropropil)-fenilo, 3-(3,3-difluoropropil)-fenilo, 3-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo, 3-(1 -fluoro-1 -metiletil)-fenilo, 3-(2-fluoro-1 - metiletil)-fenilo, 3-((S)-2-fluoro-1 - metiletil)-fenilo, 3-((R)-2-fluoro-1 - metiletil)-fenilo, 3-(2,2-difluoro-1 -metiletil)-fenilo, 3-((S)-2,2-difluoro-1 -m e t i I e t i I ) -f e n i I o , 3-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo, 3-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletil)-fenilo, 3-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo, 3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo, 3-(2-fluoro-1-fluorometiletil)-fenilo, 3-(1 - difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo, 3-(1 , 1 -dimetil-2-fluoroetil)-fenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3-propoxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-butoxifenilo, 3-(fluorometoxi)-fenilo, 3-(difluorometoxi)-fenilo, 3-(trifluorometoxi)-fenilo, 3-(2-fluoroetoxi)-fenilo, 3-(2,2-difluoroetoxi)-fen¡lo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo, 3-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo, 3-ciclopropilfenilo, 3- ciclobutilfenilo, 3-ciclopentilfenilo, 3-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 4-bromo-3-fluorofenilo, 3-bromo-2-fluorofenilo, 2-bromo-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-bromo-2,5-difluorofenilo, 4-bromo-2,5-difluorofenilo, 5-bromo-2 ,4-difluorofenilo, 3-bromo-2,4-difluorofenilo, 4-cloro-3- (trifluorometil)-fenilo, 2-cloro-5-(trifluorometil)-fenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenilo, 4-bromo-3-(trifluorometil)-fenilo, 3-bromo-5-(trifluorometil)-fenilo, 2-bromo-5-(trifluorometil)-fenilo, 5-bromo-2-metoxifenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 3-bromo-4-(trifluorometoxi)-fenilo, 3,5-dibromo-4-(2-fluoroetoxi)-fenilo, 2-fluoro-3-isopropilfenilo, 4-fluoro-3-isopropilfenilo, 3-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo, 3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo, 3-acetilfenilo, 3-acetilaminofenilo, 3-carboxifenilo, 3-cianofenilo, 3-nitrofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-(0-bencil)-fenilo, 3-(2-metoxietoxi)-fenilo, 3-(CH2-N(CH3)2)-fenilo, 3-(NH-CO-NH2)-fenilo, 3-(metilsulfanil)-fenilo, 3-(fluorometilsulfanil)-fenilo, 3-(difluorometilsulfanil)-fenilo, 3-(trifluorometilsulfanil)-fenilo, 3-(metilsulfonil)-fenilo, 3-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo, 3-(metoxiamino)-fenilo, 3-(etoxiamino)-fenilo, 3-(N-metilaminooxi)-fenilo, 3-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo, 3-cianofenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,5-di-(trifluorometil)-fenilo, 3,5-di-(trifluorometil)-fenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenilo, 3-(azetidin-1 - il)-fenilo, 3-(2-metilazetidin-1 - il)-fenilo, 3-((S)-2-metilazetidin-1 - il)-fenilo, 3-((R)- 2- metilazetidin-1 - il)-fenilo, 3-(3-fluoroazetidin-1 - il)-fenilo, 3-(2,2-difluoroazetidin-1-U)-fenilo, 3-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo, 3- (3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo, 3-(pirrolidin-1-il)-fenilo, 3-(pirrolidin-2-il)-fenilo, 3-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo, 3-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo, 3- (pirrolidin-3-il)-fenilo, 3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo, 3-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo, 3-(pirrolidin-1 - il)-5-(trifluorometil)-fenilo, 5-(pirrolidin-1-il)-2-metoxifenilo, 3-(pirrolidin-1-il)-4-metoxifenilo, 5-(pirrolidin-1-il)-2,4-difluorofenilo, 3-(pirrolidin-1-il)-2,4-difluorofenilo, 3-(2-fluoropirrolidin-1 -il)-fenilo, 3-((S)-2-fluoropirrolidin-1 - M)-fenilo, 3-((R)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo, 3-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo, 3-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo, 3-((R)-3-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo, 3-(2,2-difluoropirrolidin-1 - il)-fenilo, 3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo, 3-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo, 3-((S)-2-metilpirrolidin-1 -il)-fenilo, 3-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo, 3-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo, 3-((S)-3-metilpirrolidin-1 - il)-fenilo, 3-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo, 3-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo, 3-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo, 3-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo, 3-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo, 3-((S)-1 - metilpirrolidin-3-il)-fenilo, 3-((R)-1 - metilpirrolidin-3-il)-fenilo, 3-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo, 3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo, 3-(2-trifluorometilpirrolidin-1 - il)-fenilo, 3-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo, 3-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1 - il)-fenilo, 3-(3-trifluorometilpirrolidin-1 - il)-fenilo, 3-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo, 3-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo, 3-(2-oxo-oxazolidin-3- i I )-f e n i I o , 3-(piper¡d¡n-1-il)-fen¡lo, 3-(2-metilpiperidin-1-M)-fenilo, 3-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo, 3-((R)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo, 3-(2-fluoropiperidin-1-il)-fen¡lo, 3-((S)-2-fluorop¡per¡din-1-¡l)-fen¡lo, 3-((R)-2-fluoropiperidin-1-il)-fenilo, 3-(2,2-difluoropiperidin-1-il)-fenilo, 3-(piperazin-1-il)-fenilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo, 3-(morfolin-4-il)-fenilo, 3-(morfol¡n-4-il)-5-(trifluorometil)-fenilo, 5-(morfolin-4-il)-2-metoxifenilo, 3-(morfolin-4-il)-4-metoxifenilo, 5-(morfolin-4-il)-2,4-d¡fluorofen¡lo, 3- (morfolin-4-il)-2,4-difluorofenilo, 3-(tiomorfolin-4-¡l)-fenilo, 3-(1 -oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo, 3-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo, 3-(pirrol-1 - i I )-f e n i I o , 3-( pi rro l-2-i l)-fen i lo , 3-(p i r ro l-3-i I )-fe n i lo , 3-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo, 3-(1-met¡lpirrol-3-il)-fenilo, 3-(furan-2-il)-fenilo, 3-(furan-3-il)-fenilo, 3-(tiofen-2-il)-fenilo, 3-(tiofen-3-il)-fenilo, 3-(5-propiltien-2-il)-fen¡lo, 3-(pirazol-1 -i I )— fe n i lo , 3-(pirazol-3-il)-fenilo, 3-(pirazol-4-il)-fenilo, 3-(1-metil-1H-pirazol- 4- il)-fenilo, 3-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-fen¡lo, 3-(1 - metil-1 H-pirazol- 5- ¡l)-fenilo, 3-(4-fluoropirazol-1 - il)-fenilo, 3-(1H-im¡dazol-2-il)-fenilo, 3-(imidazol-1 - i I ) -fe n i I o , 3-(1 -metil¡midazol-2-il)-fenilo, 3-(oxazol-2-il)-fenilo, 3-(oxazol-4-il)-fenilo, 3-(oxazol-5-il)-fenilo, 4-fluoro-3-(oxazol-4-il)-fenilo, 3-(isoxazol-3-il)-fenilo, 3-(isoxazol-4-i I )-f e n i lo , 3-(isoxazol-5-il)-fenilo, 3-(tiazol-2-il)-fenilo, 3-(tiazol-4-i l)-fen i lo , 3-(tiazol-5-il)-fenilo, 3-(2-met¡ltiazol-4-il)-fen¡lo, 3-(2-met¡ltiazol-5-il)-fenilo, 3-([1 ,2,3]-triazol-1 -il)-fenilo, 3-([1 ,2,4]-triazol-1 -il)-fenilo, 3-([1 ,2,3]-triazol-2-il)-fenilo, 3-(4H-[1 ,2,4]-triazol-3-il)-fenilo, 3-([1 ,2,4]-triazol-4-il)-fenilo, 3-(2H-[1 ,2,3]- triazol-4-il)-fenilo, 3-(4-metil-4H-[1 ,2,4]-triazol-3-il)-fenilo, 3-(2-metil-2H-[1 ,2,3]-triazol-4-il)-fenilo, 3-([1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo, 3-(5-metil-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo, 3-([1,2,4]-oxad¡azol-3-il)-fenilo, 3-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-¡l)-fen¡lo, 3-([1 ,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo, 3-([1 ,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo, 3-([1 ,2,3]-oxadiazol-5-¡l)-fenilo, 3-([1 ,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo, 3-(1 H-tetrazol-5-¡l)-fenilo, 3-(tetrazol-1 - il)-fenilo, 3-(2-metil-2 H-tetrazol-5-il)-fenilo, 3-(1-metil-1H-tetrazol-5-¡l)-fenilo, 3-furazan-3-il-fenilo, 3-(pirid-2-il)-fenilo, 3-(pi ri d-3-i I )-f en i (o , 3-(pi rid-4-i I)-fenilo, 3-(pirimid¡n-2-il)-fenilo, 3-(pir¡m¡din-4-¡l)-fen¡lo, 3-(2-metilp¡rimidin-4-il)-fenilo, 3-(pirimidin-5-il)-fenilo, 5-bromopiridin-3-¡lo, 3-bromo-2-cloropiridin-5-ilo, 4-metilpir¡din-2-¡lo, 6-metilpiridin-2-ilo, 4-(trifluorometil)-pir¡din-2-ilo, 6-(trifluorometil)-piridin-2-ilo, 5-(trifluorometil)-piridin-3-ilo, 5-(pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilo, 3-(pirrolidin-1 -il)-2-cloropiridin-5-ilo y 3-(morfolin-4-¡l)-2-cloropiridin-5-ilo. En una realización alternativa preferida; Ar es a grupo de las fórmulas (F) o (G), donde se prefiere particularmente (F). En los compuestos I, en donde Ar es un radical (F), Rd se selecciona preferentemente entre halógeno, hidroxilo, C1-C4-alquilo, C .C4-alquilo fluorado, C1-C4-alquilsulfonilo, d-C4-alquilsulfonilo fluorado, fenilsulfonilo, piridilsulfonilo, fenilo, donde el fenilo y el radical piridilo en los últimos 3 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o pueden tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre C-,-C4-alquilo, C1.C4-alquilo fluorado y halógeno, R9-CO-NR6-Ci-C2-alquileno, CH2-p¡ridilo, donde el radical piridilo puede no estar sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre C1-C4-alquilo, d_ C4-alquilo fluorado y halógeno, y un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 o 6 miembros que comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre NR8, donde R8 es H, C1-C4-alquilo, d.C4-alquilo fluorado, Ci-C4-alquilcarbonilo o d-C4-alquilcarbonilo fluorado, y donde el heterociclo puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, d-C6-alquilo, d C6-alquilo fluorado, d-C6-alcox¡, d-C6-alcoxi fluorado, d-Ce-alquiltio, d-C6-alquiltio fluorado, NR6R7-d-C6-alquileno, carboxilo y d-C4-alquioxicarbonilo, donde R6, R7 y R9 tienen los valores que se han definido. Más preferentemente, Rd se selecciona entre halógeno, d-d-alquilo, Ci.C4-alquilo fluorado, d-d-alquilsulfonilo, C^-C -alquilsulfonilo fluorado, fenilsulfonilo, donde el radical fenilo puede no estar sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre d-d-alqu¡lo, C1_C4-alquilo fluorado y halógeno, y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende como miembros del anillo un átomo de nitrógeno o un grupo NR8, donde R8 es H o d-d-alquilo, y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, y donde al anillo heteroaromático puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, Ci-C6-alquilo, Ci.C6-alquilo fluorado, Ci-C6-alcoxi, d.C6-alcox¡ fluorado, d-C6-alquiltio y d.Ce-alquiltio fluorado. Aún más preferentemente, Rd se selecciona entre halógeno, Ci-C4-alquilo, Ci.C4-alquilo fluorado, fenilsulfonilo, donde el radical fenilo puede no estar sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre C1-C -alquilo, Ci.C -alquilo fluorado y halógeno, y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende como miembros del anillo un átomo de nitrógeno o un grupo NR8, donde R8 es H o Ci-C4-alquilo, y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, y donde al anillo heteroaromático puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, d-C6-alquilo, d-C6-alquilo fluorado, d-C6-alcoxi, d.C6-alcoxi fluorado, d-C6-alquiltio y d.C6-alquMtio fluorado. El radical heteroaromático de 5 miembros puede estar unido a través de un átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo. El radical heteroaromático de 5 o 6 miembros se selecciona preferentemente entre oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidilo. Si el radical heteroaromático está sustituido, lleva preferentemente un sustituyente que se selecciona preferentemente entre halógeno, Ci-C6-alquilo, d -d-alquilo fluorado, d-C6-alcoxi, d.C6-alcoxi fluorado, d-d-alquiltio y d-C6-alquiltio fluorado y más preferentemente entre F, CH3, CH2F, CHF2, CF3,OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, SCH3, SCH2F, SCHF2 y SCF3. k es preferentemente O, 1 o 2, más preferentemente 0 o 1 y en particular 1. El radical tienilo (F) puede estar unido al grupo sulfonilo S02 a través de su posición 2 ó 3, donde se prefiere la posición 2 (= átomo de C adyacente al átomo de S del anillo (S = posición 1)). Si el radical tienilo lleva un radical Rd, éste está unido preferentemente en la posición 4 o 5, más preferentemente en la posición 5 (en relación a la posición 2 ó 3 del átomo del anillo unido al grupo sulfonilo). Si el radical tienilo lleva dos radicales Rd, estos están preferentemente unidos en la posición 4 y 5. Los radicales Ar particularmente preferidos (F) se seleccionan entre tien-2-ilo, tien-3-ilo, 3-clorotien-2-ilo, 4-clorotien-2-ilo, 5-clorotien-2-ilo, 3-bromotien-2-ilo, 4-bromotien-2-ilo, 5-bromotien-2-ilo, 4,5-diclorotien-2-ilo, 4,5-dibromotien-2-ilo, 4- bromo-5-clorotien-2-ilo, 3-bromo-5-clorotien-2-ilo, 5-metiltien-2-ilo, 5-etiltien-2-ilo, 5-propiltien-2-ilo, 5-trifluorometiltien-2-ilo, 5-feniltien-2-ilo, 5-(pirid-2-il)-tien-2-ilo, 5-(fenilsulfonil)-tien-2-ilo, 4-(fenilsulfonil)-tien-2-ilo, 5-(pirid-2-ilsulfonil)-tien-2-ilo, 5-(3-cloro- 5- trifluoro-pirid-2-ilsulfonil)-tien-2-ilo, 5-(benzoilaminometil)-tien-2 - i I o , 5-((4-clorobenzoil)aminometil)-tien-2-ilo, 5-(acetilaminometil)-tien-2-ilo, 5-(pirazol-1-il)-tien-2-ilo, 5-(pirazol-3-il)-tien-2-ilo, 5-(pirazol-4-il)-tien-2-ilo, 5-(pirazol-5-il)-tien-2-ilo, 5-(4-fluoropirazol-1 - il)-tien-2-ilo, 5-(1 - metil-5-trifluorometil-(1 H)- pirazol-3-il)-t¡en-2-Mo, 5-(1-metil-3-trifluorometil-(1H)-pirazol-5-il)-tien-2-ilo, 5-(4-carboxi-1-metil-5-metiltio-(1H)-pirazol-3-il)-tien-2-ilo, 5-(4-aminometil-1-metil-5-metiltio-(1H)-pirazol-3-il)-tien-2-ilo, 5-(isoxazol-3-il)-tien-2-ilo, 5-(isoxazol-4-il)-tien-2-ilo, 5-(isoxazol-5-il)-tien-2-ilo, 5-(5-trifluorometilisoxazol-3-il)-tien-2-ilo, 5-(oxazol-2-il)-tien-2-ilo, 5-(oxazol-4-il)-tien-2-ilo, 5-(oxazol-5-il)-tien-2-ilo, 5-(2-metiloxazol-4-il)-tien-2-ilo, 5-(2-metiloxazol-5-il)-tien-2-ilo, 5-(isotiazol-3-il)-tien-2-ilo, 5-(isotiazol-4-il)-tien-2-ilo, 5-(isotiazol-5-il)-tien-2-ilo, 5-(5-trifluorometilisotiazol-3-il)-tien-2-ilo, 5-(tiazol-2-il)-tien-2-ilo, 5-(tiazol-4-il)-tien-2-ilo, 5-(tiazol-5-il)-tien-2-ilo, 5-(2-metiltiazol-4-il)-tien-2-ilo, 5-(2-metiltiazol-5-il)-tien-2-ilo, 5-([1 ,2,3]-oxadiazol-4-il)-tien-2-ilo, 5-([1 ,2,3]-tiadiazol-4-il)-tien-2-ilo, 5-(pirimidin-2-il)-tien-2-ilo, 5-(pirimidin-4-il)-tien-2-ilo, 5-(pirimidin-5-il)-tien-2-ilo, 5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-tien-2-ilo, 5-([1 ,3]-dioxolan-2-il)-tien-2-ilo, 3-([1 ,3]-dioxolan-2-il)-tien-2-ilo tien-2-??, 5-((3-cloro-5-(trifluorometil)-piridin-2-il)-metil)-tien-2-ilo, 5-[3-cloro-5-(trifluorometil)-pirid-2-ilsulfonil]-tien-2-ilo, 2-clorotien-3-ilo, 4-clorotien-3-ilo, 5-clorotien-3-ilo, 2-bromotien-3-ilo, 4-bromotien-3-ilo, 5-bromotien-3-ilo, 2,5-diclorotien-3-ilo, 2,5-dibromotien-3-ilo, 2,4,5-triclorotien-3-ilo, 4-bromo-2,5-diclorotien-3 - i I o , 2-cloro-5-met¡lsulfoniltien-3-ilo, 2,5-dimetilt¡en-3-ilo, 4-hidroxitien-3-ilo, 2-fen¡lt¡en-3-ilo, 4-fenil-5-(trofluorometil)-tien-3-ilo y 2-metoxicarbonil-4-fenil-5-(trifluoromet¡l)-tien-3-ilo. En los compuestos I, en donde Ar es un radical (G), Re se selecciona preferentemente entre H, halógeno, C1-C4-alquilo y d.
C4-alquilo fluorado, más preferentemente entre halógeno, Ci-C4-alquilo y C ,C4-alqu¡lo fluorado y más preferentemente entre d-C4-alquilo, específicamente CH3. Rf se selecciona preferentemente entre halógeno, d-d-alquilo y d-d-alquilo fluorado, más preferentemente entre halógeno, específicamente cloro. j es preferentemente 0 o 1, en particular 1. Si j es 1, Rf está unido preferentemente en la posición 4 o en particular en la posición 5 (en relación a la posición 3 de Re). En los compuestos I, en donde Ar es un radical (G), n es específicamente 0. Los radicales Ar particularmente preferidos (G) se seleccionan entre benzo[b]tiofen-2-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, 3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilo, 5-metil-benzo[b]tiofen-2-ilo, 5-fluoro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilo, 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilo y 5-bromo-3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilo. En una realización preferida, A es 1 ,3-fenileno. En este caso, los radicales R , R2, R3, R4, E y Ar con sus variables Ra, Rb, R° Rd, Re y Rf tienen los significados generales o preferidos que se han mencionado. En una realización alternativa preferida, A es 1 ,4-fenileno. En este caso, los radicales R1, R2, R3, R4, E y Ar con sus variables Ra, R , Rc, Rd, Re y Rf tienen los significados generales o preferidos que se han mencionado. Sin embargo, Ra en este caso se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en d-d-alquilo, d-C6-hidroxialquilo, Ci-d-alcoxi-d-d-alquMo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C3-C6-c¡cloalquilo, C3. C6-cicloalquilo fluorado, d-C6-alcox¡, d-C6-hidroxialcox¡, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcox¡, d-d-alquiltio, d-d-alquiltio fluorado, d-C6-alquilsulfin¡lo, d.d-alquilsulfinilo fluorado, d-C6-alquilsulfonilo, d.d-alquilsulfonilo fluorado, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, donde el radical fenilo en los últimos 3 radicales mencionados puede no estar sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre d-d-alquilo, d.d-alquilo fluorado y halógeno, CN, nitro, d-C6-alquilcarbonilo, d-d-alquilcarbonilo fluorado, d-C6-alqu¡lcarbonilamino, d-d-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, NH-C(0)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-d-C6-alquileno, 0-NR6R7, donde R6 y R7 son, en forma independiente entre sí, H, d-d-alquilo, d-d-alquilo fluorado o Ci-d-alcoxi o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5, o 6 miembros, o es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende como miembros del anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre NR8, donde R8 según se ha definido, SO, S02 y CO, y donde el heterociclo puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, d-d-alquilo, d.d-alquilo fluorado y d-C6-alcoxi. Más preferentemente, Ra en este caso se selecciona entre el grupo que consiste en d-d-alquilo, d-C6-hidroxialquilo, d-d-alcoxi, d-d-alcoxi-d-d-alcoxi, C2-C4- alquenilo, C2-C4-alquenilo fluorado, NR6R7, ONR6R7, Ci-C6-alquilen-NR6R7, donde R6 y R7 son en forma independiente entre sí H, C1-C4-alquilo o or d-d-alcoxi, ureido (NHCONH2) C3-C6-cicloalquilo, C3.C6-cicloalquilo fluorado, acetilo, carboxilo, hidroxi, ciano, nitro, benzoxi, metilsulfanilo, fluorometilsulfanilo, difluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfanilo, metilsulfonilo y uno de los anillos heterocíclicos saturados o insaturados de entre 3 y 7 miembros que se han mencionado, en particular azetidin-1 -ilo, 2-metilazetidinilo, 3-metoxiazetidinilo, 3-hidroxiazetidinilo, 3-fluoroazetidinilo, 2, 2-difluoro azetidin-1 - ilo, pirro lidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 2- y 3-fluoropirrolidin-1 -ilo, 2,2-difluoropirrolidin-1 -y 3,3-difluoropirrolidin-1 -ilo, 2- y 3-metilpirrolidin-1-ilo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 3,3-dimetilpirrolidin-1 -ilo, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo, 2- y 3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, 3-(2-fluoropiperidin-1-il)-fenilo, 3-((S)-2-fluoropiperidin-1-il)-fenilo, 3-((R)-2-fluoropiperidin-1-il)-fenilo, 3-(2,2-difluoropiperidin-1-il)-fenilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-¡lo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1 -oxotiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo, pirrol-1 -ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 1 -metilpirrol-3-ilo, pirazol-1 -ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, -metilpirazol-4-ilo, 4-fluoropirazol-1 -ilo, ¡midazol- -ilo, imidazol-2-ilo, 1 -metilimidazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-metiltiazol-5-ilo, [ ,2,3]tr¡azol-1-ilo, [1 ,2,4]triazol-1-ilo, [1 ,2,3]triazol-2-ilo. [1 ,2,4]tr¡azol-3-ilo, [1 ,2 ,4]triazol-4-ilo, 4-metil-[1 ,2,4]triazol-3-ilo, 2- metil-[1 ,2,3]triazol-4-ilo, [1 ,3,4]-oxadiazol-2-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, [1,2,3]-oxad¡azol-5-ilo, [1,3,4]-oxadiazol-2-¡lo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-¡lo, 5-metil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-¡lo, [1,2,3]tiadiazol-4-ilo, tetrazol-1 -i lo, tetrazol-5-ilo, 2-metiltetrazol-5-ilo, 1 -metiltetrazol-5-ilo, furazan- 3- ¡lo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo y 2-metilp¡rimid¡n-4-ilo.
Aún más preferentemente, Ra en este caso se selecciona entre el grupo que consiste en d-Ce-alquilo, Ci-C -alcoxi, C2-C -alquenilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6- cicloalquilo fluorado, ureido, acetilo, acetilamino, carboxilo, hidroxi, ciano, nitro, benzoxi, trifluorometilsulfanilo, metilsulfonilo, azetidin-1 -ilo, 2-metilazetidinilo, 3-metoxiazetidinilo, 3-hidroxiazetidinilo, 3-fluoroazetidinilo, 2, 2-difluoro azetidin-1 - ilo, pirro lidin-1-ilo, pirrolid in-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 2- y 3-fluoropirrolidin-1 -ilo, 2,2-difluoropirrolidin- -y 3,3-difluoropirrolidin-1 -ilo, 2- y 3-metilpirrolidin-1-ilo, 1 - metilpirrolidin-2-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 3,3-dimetilpirrolidin-1 -ilo, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo, 2- y 3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, 3-(2-fluoropiperidin-1-il)-fenilo, 3-((S)-2-fluoropiperidin- -il)-fenilo, 3-((R)-2-fluoropiperidin-1-il)-fenilo, 3-(2,2-difluoropiperidin-1 - il)-fenilo, piperazin- - ilo, 4-metilpiperazin- 1- ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1 -oxotiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo, pirrol-1 -ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 1 -metilpirrol-3-ilo, pirazol-1 -ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 1 -metilpirazol-4-ilo, 4-fluoropirazol-1 -ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, 1 -metilimidazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, ¡soxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-metiltiazol-5-ilo, [1 ,2,3]triazol-1-ilo, [1 ,2,4]triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]triazol-2-ilo, [1 ,2,4]triazol-3-ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, 4-metil-[1 ,2 ,4]triazol-3-ilo, 2- metil-[1 ,2,3]triazol-4-ilo, [1 ,3,4]-oxadiazol-2-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, [1,2,3]-oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-Mo, [1 ,2,3]tiadiazol-4-ilo, tetrazol-1 - ilo, tetrazol-5-ilo, 2-metiltetrazol-5-ilo, 1 -metiltetrazol-5-ilo, furazan- 3- ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 5-bromopiridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo y 2-metilpirimidin-4-ilo. En este caso, es decir si A es 1 ,4-fenileno, los ejemplos preferidos para Ar son en particular los siguientes: 3-metilfenilo, 3-etilfenilo, 3-propilfenilo, 3-isopropilfenilo, 3-sec-butilfenilo, 3-isobutilfenilo, 3-terc-butilfenilo, 3-(1 , 1 -dimetilpropil)-fen¡lo, 3-vinilfenilo, 3-isopropenilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3-propoxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-butoxifenilo, 3-ciclopropilfenilo, 3-ciclobutilfenilo, 3-ciclopentilfenilo, 3-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo, 3-(1 - hidroxi-1 - metiletil)-fenilo, 3-(2- h¡droxi-2-metilpropil)-fen¡lo, 3-(cianofenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,5-di-(trifluorometil)-fenilo, 3,5-di-(trifluorometil)-fenilo, 2,5-dimetoxi fenilo, 2-metoxi-5-met¡l fenilo, 2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenilo, 3-acetilfenilo, 3-acetilaminofenilo, 3-carboxifenilo, 3-cianofenilo, 3-nitrofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-(0-bencil)-fenilo, 3-(2-metoxietoxi)-fenilo, 3-(CH2-N(CH3)2)-fenilo, 3-(NH-CO-NH2)-fenilo, 3-(metilsulfanil)-fenilo, 3-(fluorometilsulfanil)-fenilo, 3- (difluorometilsulfanil)-fenilo, 3-(trifluorometilsulfanil)-fenilo, 3-(metilsulfonil)-fenilo, 3-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo, 3-(metoxiamino)-fenilo, 3-(etoxiamino)-fenilo, 3-(N-metilaminooxi)-fenilo, 3-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo, 3-(azetidin-1 - i I )-fe n i lo , 3-(2-metilazetidin-1 - i I ) -f e n i I o , 3-((S)-2-metilazetidin-1 - i I ) -f e n i lo , 3-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo, 3-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenilo, 3-(2,2-difluoroazetidin-1-il)-fenilo, 3-(3-metoxiazetid¡n-1-il)-fenilo, 3-(3-hidroxiazetidin-1 - i I ) -f e n i I o , 3-(pirrolidin-1-il)-fenilo, 3-(pirrolidin-2-il)-fenilo, 3-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo, 3-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo, 3-(pirrolidin-3-il)-fenilo, 3-((S)-pirrolidin-3-i I ) -f e n i I o , 3-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo, 3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenilo, 5-(pirrolidin-1 -il)-2-metoxifenilo, 3- (pirrolidin-1-il)-4-metoxifenilo, 5-(pirrolidin-1-il)-2,4-difluorofenilo, 3-(pirrolidin-1-il)-2,4-difluoro fenilo, 3-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo, 3-((S)-2-fluoropirrolidin-1 -il)-fenilo, 3-((R)-2-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo, 3-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo, 3-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo, 3-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo, 3-(2,2-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo, 3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)- fenilo, 3-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo, 3-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo, 3-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo, 3-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo, 3-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo, 3-((R)-3-metilpirrolidin-1 - i I ) -f e n i I o , 3-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo, 3-((S)-1 -metilpirrolidin- 2- i I )-f e n i lo , 3-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo, 3-(1 - metilpirrolidin- 3- il)-fenilo, 3-((S)-1 -metil pi rrolid i ?-3-il )-fen ilo , 3-((R)-1-metilpirrolidin-3-il) -fenilo, 3-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il) -fenilo, 3-(3,3-dimetilpirrolidin-l-il) -fenilo, 3-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo, 3-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo, 3-((R)-2-trifl uorometilpi rrolid i n-1 - i I ) -f e n i I o , 3-(3-trifluorometilpirrolidin-1-M)-fenilo, 3-((S)-3-trifl uorometilpi rrolid in-1 -i l)-fenilo, 3-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo, 3-(2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenilo, 3-(p i peridin-1-il) -fenilo, 3- (2-metilpiperidin-1-il) -fenilo, 3-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo, 3-((R)-2-metilpiperidin-1-il) -fenilo, 3-(2-fluoropiperidin-1-il)-fenilo, 3-((S)-2-fluoropiperidin-1 -i l)-fen i lo , 3-((R)-2-fluoropiperidin-1 -il)-fenilo, 3-(2,2-difluoropiperidin-1-il) -fenilo, 3-(piperazin-1-il)-fenilo, 3- (4-metilpiperazin-1 - i I ) -f e n i I o , 3-(morfolin-4-il)-fenilo, 3-(morfolin-4-il)-5-(trifluorometil)-fenilo, 5-(morfolin-4-il)-2-metoxifenilo, 3-(morf o lin-4-il) -4 -metoxifenilo, 5-(morfolin-4-il)-2,4-difluorofenilo, 3-(morfolin-4-il)-2 ,4-dif luorofenilo, 3-(tiomorfolin-4-i I ) -fe n i I o , 3-(1 - oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo, 3-(1,1-dioxo-tiomorfolin- 4- il)-fenilo, 3-(pirrol-1 - il )-f e n i I o , 3-(pirrol-2-il)-fenilo, 3-(pirrol-3-i I )-fe n i lo , 3-(1 - metil pirrol-2-il) -fenilo, 3-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo, 3-(furan-2-il)-fenilo, 3-(furan-3-il)-fenilo, 3-(tiofen-2-il)— fenilo, 3- (tiofen-3-il)— fenilo, 3-(5-propiltien-2-il)— fenilo, 3-(pirazol-1 - il)-fenilo, 3-(pirazol-3-il)-fenilo, 3-(pirazol-4-il)-fenMo, 3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenilo, 3-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-fenilo, 3-(1 - metil-1 H-pirazol-5-il)-fenilo, 3-(4-fluoropirazol-1 - i I )— f e n i I o , 3-(1H-imidazol- 2- il)-fenilo, 3-(imidazol-1-il)-fenilo, 3-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo, 3- (oxazol-2-il)-fenilo, 3-(oxazol-4-il)-fenilo, 3- (oxazol-5-il) -fenilo, 4- fluoro-3-(oxazol-4-il)-fenilo, 3-(isoxazol-3-il)-fenilo, 3-(isoxazol-4-il)-fenilo, 3-(isoxazol-5-il)-fenilo, 3-(tiazol-2-il)-fenilo, 3-(tiazol-4-il)-fenilo, 3-(tiazol-5-il)-fenilo, 3-(2-metiltiazol-4-il)-fenilo, 3-(2-metiltiazol-5-il)-fenilo, 3-([1 ,2,3]-triazol-1 -il)-fenilo, 3-([1 ,2,4]-triazol-1 -il)-fenilo, 3-([1 ,2,3]-triazol-2-il)-fenilo, 3-(4H-[1 ,2,4]-triazol-3-il)-fenilo, 3-([1 ,2,4]-triazol-4-il)-fenilo, 3-(2H-[1 ,2,3]-triazol-4-il)-fenilo, 3-(4-metil-4H-[1 ,2 ,4]-triazol-3-il)-fenilo, 3-(2-metil-2H-[1 ,2,3]-triazol-4-il)-fenilo, 3-([1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo, 3-(5-metil-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo, 3-([1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo, 3-(5-metil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo, 3-([1 ,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo, 3-([1 ,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo, 3-([1 ,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo, 3-([1 ,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo, 3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenilo, 3-( tet razol- 1 - i I) -f en i lo , 3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo, 3-(1 - metil-1 H-tetrazol-5-il)-fenilo, 3-furazan-3-il-fenilo, 3-(pirid-2-il)-fenilo, 3-(pirid-3-il)-fenilo, 3- ( p i r i d -4- i I ) -fenilo, 3-(pirimidin-2-il)-fenilo, 3-(pirimidin-4-il)-fenilo, 3-(2-metilpirimidin -4 -il) -fenilo, 3-(pirimidin-5-il)-fenilo, 5-bromopiridin-3-ilo, 3-bromo-2-cloropiridin-5-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 4-(trifluorometil)-piridin-2-ilo, 6-(trifluorometil)- piridin-2-??, 5-(trifluorometil)-piridin-3-ilo, 5-(pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilo, 3-(pirrolidin-1 -il)-2-cloropirid¡n-5-ilo y 3-(morfolin-4-il)-2-cloropiridin-5-ilo. Los compuestos I particularmente preferidos son los de las fórmulas I.a, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, l.g, l.h, l.i, l.k, l.l, l.m, l.n, l o, l.p, l.q, l.r, l.s y l.t, en donde R1 y Ar tienen los significados que se han definido. Los significados preferidos de R y Ar tienen los valores que se han definido.
I.e I.f Los ejemplos de compuestos preferidos que se representan en las fórmulas l.q, I.r, I.s y I.t se enumeran en las siguientes tablas. Compuestos de la fórmula l.q en donde R4 es metilo y la combinación de R1 y Ar para un compuesto corresponde en cada caso a una fila de la Tabla A Compuestos de la fórmula l.q en donde R4 es fluorometilo y la combinación de R1 y Ar para un compuesto corresponde en cada caso a una fila de la Tabla A Compuestos de la fórmula l.q en donde R4 es difluorometilo y la combinación de R1 y Ar para un compuesto corresponde en cada caso a una fila de la Tabla A Compuestos de la fórmula l.q en donde R4 es trifluorometilo y la combinación de R1 y Ar para un compuesto corresponde en cada caso a una fila de la Tabla A Compuestos de la fórmula l.r en donde R4 es metilo y la combinación de R1 y Ar para un compuesto corresponde en cada caso a una fila de la Tabla A Compuestos de la fórmula l.r en donde R4 es fluorometilo y la combinación de R1 y Ar para un compuesto corresponde en cada caso a una fila de la Tabla A Compuestos de la fórmula l.r en donde R4 es difluorometilo y la combinación de R1 y Ar para un compuesto corresponde en cada caso a una fila de la Tabla A Compuestos de la fórmula l.r en donde R4 es trifluorometilo y la combinación de R1 y Ar para un compuesto corresponde en cada caso a una fila de la Tabla A Compuestos de la fórmula l.s en donde R3 es metilo y la combinación de R1 y Ar para un compuesto corresponde en cada caso a una fila de la Tabla A Compuestos de la fórmula l.s en donde R3 es fluorometilo y la combinación de R1 y Ar para un compuesto corresponde en cada caso a una fila de la Tabla A Compuestos de la fórmula l.s en donde R3 es difluorometilo y la combinación de R y Ar para un compuesto corresponde en cada caso a una fila de la Tabla A Compuestos de la fórmula l.r en donde R3 es trifluorometilo y la combinación de R1 y Ar para un compuesto corresponde en cada caso a una fila de la Tabla A Compuestos de la fórmula l.t en donde R3 es metilo y la combinación de R y Ar para un compuesto corresponde en cada caso a una fila de la Tabla A Compuestos de la fórmula l.t en donde R3 es fluorometilo y la combinación de R1 y Ar para un compuesto corresponde en cada caso a una fila de la Tabla A Compuestos de la fórmula l.t en donde R3 es difluorometilo y la combinación de R1 y Ar para un compuesto corresponde en cada caso a una fila de la Tabla A Compuestos de la fórmula l.t en donde R3 es trifluorometilo y la combinación de R1 y Ar para un compuesto corresponde en cada caso a una fila de la Tabla A Los ejemplos de compuestos preferidos que se representan en las fórmulas l a, l.b, l.c, l.d, l.e, l.f, l.g, l.h, l.i, l.k, l.l, l.m, l.n, l.o, l.p, l.q, l.r, l.s y l.t son los compuestos individuales que se han enumerado, donde las variables Ar y R1 tienen los significados dados en una fila de la Tabla A.
No. R Ar 24. propilo 3-(2,2-difluoroetil)-fenilo 25. propilo 3-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo 26. propilo 3-(3-fluoropropil)-fenilo 27. propilo 3-(2-fluoropropil)-fenilo 28. propilo 3-((S)-2-fluoropropil)-fenilo 29. propilo 3-((R)-2-fluoropropil)-fenilo 30. propilo 3-(3,3-difluoropropil)-fenilo 31. propilo 3-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo 32. propilo 3-(1-fluoro-1-metiletil)-fenilo 33. propilo 3-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo 34. propilo 3-((S)-2-fluoro-1-metiletil)- fenilo 35. propilo 3-((R)-2-fluoro-1-metiletil)- fenilo 36. propilo 3-(2,2-difluoro-1 -metiletil)- fenilo 37. propilo 3-((S)-2, 2-diflu oro- 1 -metí letil)- fenilo 38. propilo 3-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)- fen i lo 39. propilo 3-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletil)- fenilo 40. propilo 3-((S)-2,2,2-trifluoro-1- No. R Ar 221. propilo 3-furazan-3-ilo-fenilo 222. propilo 3-(pirid-2-il)-fenilo 223. propilo 3-(pirid-3-il)-fenilo 224. propilo 3-(pirid-4-il)-fenilo 225. propilo 3-(pirimidin-2-il)-fenilo 226. propilo 3-(2-metilpirimidin-4-il)-fenilo 227. propilo 3-(pirimidin-4-il)-fenilo 228. propilo 3-(pirimidin-5-il)-fenilo 229. propilo 5-bromopiridin-3-ilo 230. propilo 3-bromo-2-cloropiridin-5-ilo 231. propilo 4-metilpiridin-2-ilo 232. propilo 6-metilpiridin-2-ilo 233. propilo 4-(trifluorometil)-piridin-2-ilo 234. propilo 6-(trifluorometil)-piridin-2-ilo 235. propilo 5-(trifluorometil)-piridin-3-ilo 236. propilo 5-(pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilo 237. propilo 3-(pirrolidin-1-il)-2-cloropiridin- 5-ilo 238. propilo 3-(morfolin-4-il)-2-cloropiridin- 5-ilo 239. propilo 2-(morfolin-4-il)-piridin-5-ilo 240. propilo 2-fenoxipiridin-5-ilo 241. propilo 2,3-diclorofenilo No. R Ar 242. propilo 2,5-diclorofenilo 243. propilo 3,5-diclorofenilo 244. propilo 3-cloro-4-fluorofenilo 245. propilo 4-bromo-2,5-diclorofenilo 246. propilo 3-bromo-4- (trifluorometoxi)fenilo 247. propilo 3,5-dibromo-4-(2-fluoroetoxi)- fenilo 248. propilo 2,5-dimetilfenilo 249. propilo 2,5-di-(trifluorometil)-fenilo 250. propilo 3,5-di-(trifluorometil)-fenilo 251. propilo 2,5-dimetoxifenilo 252. propilo 2-metoxi-5-metilfenilo 253. pro pilo 2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenilo 254. propilo 4-fluoro-3-(oxazol-4-il)-fenilo 255. propilo tien-2-ilo 256. propilo tien-3-ilo 257. propilo 3-clorotien-2-ilo 258. propilo 4-clorotien-2-ilo 259. propilo 5-clorotien-2-ilo 260. propilo 3-bromotien-2-ilo 261. propilo 4-bromotien-2-ilo 262. propilo 5-bromotien-2-ilo No. R Ar 359. etilo 3-((S)-1-fluoroetil)-fenilo 360. etilo 3-((R)-1-fluoroetil)-fenilo 361. etilo 3-(2-fluoroetil)-fenilo 362. etilo 3-(1 ,1-difluoroetil)-fenilo 363. etilo 3-(2,2-difluoroetil)-fenilo 364. etilo 3-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo 365. etilo 3-(3-fluoropropil)-fenilo 366. etilo 3-(2-fluoropropil)-fenilo 367. etilo 3-((S)-2-fluoropropil)-fenilo 368. etilo 3-((R)-2-fluoropropil)-fenilo 369. etilo 3-(3,3-difluoropropil)-fenilo 370. etilo 3-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo 371. etilo 3-(1 -fluoro-1 - metiletil)-fenilo 372. etilo 3-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo 373. etilo 3-((S)-2-fluoro-1-metiletil)- fenilo 374. etilo 3-((R)-2-fluoro-1-metiletil)- fenilo 375. etilo 3-(2,2-difluoro-1-metiletil)- fenilo 376. etilo 3-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)- fenilo 377. etilo 3-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)- No. R Ar 438. etilo 3-(N-metilaminooxi)-fenilo 439. etilo 3-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo 440. etilo 3-(azetidin-1-il)-fenilo 441. etilo 3-(2-metilazetidin-1-il)-fenilo 442. etilo 3-( (S)-2-met¡ lazetid i n-1- inferí ¡lo 443. etilo 3-((R)-2-metilazetidin-1-il)- fenilo 444. etilo 3-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenilo 445. etilo 3-(2,2-difluoroazetidin-1 - inferí i lo 446. etilo 3-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo 447. etilo 3-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo 448. etilo 3-(pirrolidin-1-il)-fenilo 449. etilo 3-(pirrolidin-2-il)-fenilo 450. etilo 3-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo 451. etilo 3-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo 452. etilo 3-(pirrolidin-3-il)-fenilo 453. etilo 3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo 454. etilo 3-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo 455. etilo 3-(pirrolidin-1 ? I ) - 5 - (trifluorometil)-fenilo 456. etilo 5-(pirrolidin-1-il)-2-metoxifenilo No. R Ar 5-ilo 578. etilo 2-(morfolin-4-il)-piridin-5-ilo 579. etilo 2-fenoxipiridin-5-ilo 580. etilo 2,3-diclorofenilo 581. etilo 2,5-diclorofenilo 582. etilo 3,5-diclorofenilo 583. etilo 3-cloro-4-fluorofenilo 584. etilo 4-bromo-2,5-diclorofenilo 585. etilo 3-bromo-4- (trifluorometoxi)fenilo 586. etilo 3,5-dibromo-4-(2-fluoroetoxi)- fenilo 587. etilo 2,5-dimetilfenilo 588. etilo 2,5-di-(trifluorometil)-fenilo 589. etilo 3,5-di-(trifluorometil)-fenilo 590. etilo 2,5-dimetoxifenilo 591. etilo 2-metoxi-5-metilfenilo 592. etilo 2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenilo 593. etilo 4-fluoro-3-(oxazol-4-il)-fenilo 594. etilo tien-2-ilo 595. etilo tien-3-ilo 596. etilo 3-clorotien-2-ilo 597. etilo 4-clorotien-2-ilo No. R Ar 619. etilo 5-(pirazol-1-il)-tien-2-ilo 620. etilo 5-(pirazol-3-il)-tien-2-ilo 621. etilo 5-(pirazol-4-il)-tien-2-ilo 622. etilo 5-(pirazol-5-il)-tien-2-ilo 623. etilo 5-(4-fluoropirazol-1 - il)-tien-2-ilo 624. etilo 5-(1-metil-5-trifluorometil-(1H)- pirazol-3-il)-tien-2-ilo 625. etilo 5-(1-metil-3-trifluorometil-(1H)- pirazol-5-il)-tien-2-ilo 626. etilo 5-(4-carboxi-1-metil-5-metiltio- (1 H)-pirazol-3-il)-tien-2-ilo 627. etilo 5-(4-aminometil-1-metil-5- metiltio-(1H)-pirazol-3-il)-tien-2-ilo 628. etilo 5-(isoxazol-3-il)-tien-2-ilo 629. etilo 5-(isoxazol-4-il)-tien-2-ilo 630. etilo 5-(isoxazol-5-il)-tien-2-ilo 631. etilo 5-(5-trifluorometilisoxazol-3-il)- tien-2-ilo 632. etilo 5-(oxazol-2-il)-t¡en-2-ilo 633. etilo 5-(oxazol-4-il)-tien-2-ilo 634. etilo 5-(oxazol-5-il)-tien-2-ilo 635. etilo 5-(2-metiloxazol-4-il)-tien-2-ilo 636. etilo 5-(2-metiloxazol-5-il)-tien-2-ilo No. R Ar 751. metilo 3-bromo-5-(trifluorometil)-fenilo 752. metilo 2-bromo-5-(trifluorometil)-fenilo 753. metilo 5-bromo-2-metoxifenilo 754. metilo 3-bromo-4-metoxifenilo 755. metilo 2-fluoro-3-isopropilfenilo 756. metilo 4-fluoro-3-isopropilfenilo 757. metilo 3-(1 - hidroxi-1 - metiletil)-fenilo 758. metilo 3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo 759. metilo 3-acetilfenilo 760. metilo 3-acetilaminofenilo 761. metilo 3-carboxifenilo 762. metilo 3-cianofenilo 763. metilo 3-nitrofenilo 764. metilo 3-hidroxifenilo 765. metilo 3-(0-bencil)-fenilo 766. metilo 3-(2-metoxietoxi)-fenilo 767. metilo 3-(CH2-N(CH3)2)-fenilo 768. metilo 3-(NH-CO-NH2)-fenilo 769. metilo 3-(metilsulfanil)-fenilo 770. metilo 3-(fluorometilsulfanil)-fenilo 771. metilo 3-(difluorometilsulfanil)-fenilo 772. metilo 3-(trifluorometilsulfanil)-fenilo 773. metilo 3-(metilsulfonil)-fenilo No. R Ar 774. metilo 3-(N-metoxi-N-metil-amino)- fenilo 775. metilo 3-(metoxiamino)-fenilo 776. metilo 3-(etoxiamino)-fenilo 777. metilo 3-(N-metilaminooxi)-fenilo 778. metilo 3-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo 779. metilo 3-(azetidin-1-il)-fenilo 780. metilo 3-(2-metilazetidin-1 - i I )-f e n i I o 781. metilo 3-((S)-2-metilazetidin-1-il)- fenilo 782. metilo 3-((R)-2-metilazetidin-1-¡l)- fenilo 783. metilo 3-(3-fluoroazetidin-1 - i I ) -f e n i I o 784. metilo 3-(2,2-difluoroazetidin-1 -il)- fenilo 785. metilo 3-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo 786. metilo 3-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo 787. metilo 3-(pirrolidin-1 - i I ) -f e n i I o 788. metilo 3-(pirrolidin-2-il)-fenilo 789. metilo 3-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo 790. metilo 3-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo 791. metilo 3-(pirrolidin-3-il)-fenilo 792. metilo 3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo No. R Ar 851. metilo 3-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo 852. metilo 3-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo 853. metilo 3-(furan-2-il)-fenilo 854. metilo 3-(furan-3-il)-fenilo 855. metilo 3-(tiofen-2-il)-fenilo 856. metilo 3-(tiofen-3-il)-fenilo 857. metilo 3-(5-p ropi Itie n-2 - i I )— f e n i lo 858. metilo 3-(pirazol-1 - i I )— fe n i I o 859. metilo 3-(pirazol-3-il)-fenilo 860. metilo 3-(pirazol-4-il)-fenilo 861. metilo 3-(4-fluoropirazol-1-il)-fenilo 862. metilo 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo 863. metilo 3-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-fenilo 864. metilo 3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenilo 865. metilo 3-(1 H-imidazol-2-il)-fenilo 866. metilo 3-(imidazol-1-il)-fenilo 867. metilo 3-(1-metilimidazol-2-il)-fen¡lo 868. metilo 3-(oxazol-2-il)-fenilo 869. metilo 3-(oxazol-4-il)-fenilo 870. metilo 3-(oxazol-5-il)-fenilo 871. metilo 3-(isoxazol-3-il)-fenilo 872. metilo 3-(isoxazol-4-il)-fenilo 873. metilo 3-(isoxazol-5-il)-fenilo No. R Ar 991. metilo 5-([1,3]-dioxolan-2-il)-tien-2-ilo 992. metilo 3-([1 ,3]-dioxolan-2-il)-tien-2-ilo tien-2-ilo 993. metilo 5-((3-cloro-5-(trifluorometil)- piridin-2-il)-metil)-tien-2-ilo 994. metilo 5-[3-cloro-5-(trifluorometil)- pirid-2-ilsulfonil]-tien-2-ilo 995. metilo 2-clorotien-3-ilo 996. metilo 4-clorotien-3-ilo 997. metilo 5-clorotien-3-ilo 998. metilo 2-bromotien-3-ilo 999. metilo 4-bromotien-3-ilo 1000. metilo 5-bromotien-3-ilo 1001. metilo 2,5-diclorotien-3-ilo 1002. metilo 2,5-dibromotien-3-ilo 1003. metilo 2,4,5-triclorot¡en-3-ilo 1004. metilo 4-bromo-2,5-diclorotien-3-ilo 1005. metilo 2-cloro-5-metilsulfoniltien-3-ilo 1006. metilo 2,5-dimetiltien-3-ilo 1007. metilo 4-hidroxitien-3-ilo 1008. metilo 2-feniltien-3-ilo 1009. metilo 4-fenil-5-(trofluorometil)-tien-3- ilo No. R Ar 1128. H 3-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo 1129. H 3-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo 1130. H 3-(pirrolidin-3-il)-fenilo 1131. H 3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo 1132. H 3-((R)-p¡rrolidin-3-M)-fenilo 1133. H 3-(pirrol¡din-1 -il)-5- (trifluorometil)-fenilo 1134. H 5-(pirrolidin-1-il)-2-metoxifen¡lo 1135. H 3-(pirrolidin-1 - il)-4-metoxifen¡lo 1136. H 5-(pirrolidin-1 -il)-2,4- difluorofenilo 1137. H 3-(pirrolidin-1 -il)-2,4- difluorofenilo 1138. H 3-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo 1139. H 3-((S)-2-fluoropirrolidin-1 -il)- fenilo 1140. H 3-((R)-2-fluoropirrolidin-1 - il)- fenilo 1141. H 3-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fen¡lo 1142. H 3-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)- fenilo 1143. H 3-((R)-3-fluorop¡rrolidin-1-il)- fenilo No. R Ar 1171. H 3-((R)-2-metilp¡per¡din-1 -inferí i lo 1172. H 3-(2-fluoropiperidin-1-il)-fenilo 1173. H 3-((S)-2-fluoropiperidin-1 -il)- fenilo 1174. H 3-((R)-2-fluoropiperidin-1-il)- fenilo 1175. H 3-(2,2-difluoropiperidin-1-il)- fenilo 1176. H 3-(piperazin-1-il)-fenilo 1177. H 3-(4-metilpiperaz¡n-1-il)-fenilo 1178. H 3-(morfol¡n-4-il)-fenilo 1179. H 3-(morfolin-4-il)-5- (trifluorometil)-fenilo 1180. H 5-(morfolin-4-il)-2-metoxifenilo 1181. H 3-(morfolin-4-¡l)-4-metoxifenilo 1182. H 5-(morfolin-4-il)-2,4- difluorofenilo 1183. H 3-(morfolin-4-il)-2,4- difluorofenilo 1184. H 3-(tiomorfolin-4-il)-fenilo 1185. H 3-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fen¡lo 1186. H 3-(1 , 1 -d¡oxo-tiomorfol¡n-4-¡l)- No. R Ar 1209. H 3-(oxazol-5-il)- fenilo 1210. H 3-(isoxazol-3-il)-fenilo 1211. H 3-(¡soxazol-4-il)-fenilo 1212. H 3-(¡soxazol-5-il)-fenilo 1213. H 3-(tiazol-2-il)-fenilo 1214. H 3-(tiazol-4-il)-fenilo 1215. H 3-(tiazol-5-il)-fenilo 1216. H 3-(2-metiltiazol-4-il)-fenilo 1217. H 3-(2-metiltiazol-5-¡l)-fenilo 1218. H 3-([ ,2,3]-triazol-1-il)-fen¡lo 1219. H 3-([1 ,2,4]-triazol-1-il)-fenilo 1220. H 3-([1 ,2,3]-triazol-2-il)-fenilo 1221. H 3-(4H-[1 ,2,4]-triazol-3-il)-fen¡lo 1222. H 3-([1 ,2,4]-triazol-4-il)-fenilo 1223. H 3-(2H-[1 ,2,3]-triazol-4-¡l)-fenilo 1224. H 3-(4-metil-4H-[1 ,2 ,4]-triazol-3- ¡l)-fen¡lo 1225. H 3-(2-metil-2H-[1 ,2 ,3]-tr¡azol-4- il)-fenilo 1226. H 3-([1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo 1227. H 3-(5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2- i l )-f e n i I o 1228. H 3-([1 ,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo No. R Ar 1533. 3- 3-(tiofen-2-il)-fenilo fluoropropilo 1534. 3- 3-(tiofen-3-il)-fenilo fluoropropilo 1535. 3- 3-(5-propiltien-2-il)— fenilo fluoropropilo 1536. 3- 3-(pirazol-1 - i I )— f e n i I o fluoropropilo 1537. 3- 3-(pirazol-3-il)-fen¡lo fluoropropilo 1538. 3- 3-(pirazol-4-il)-fenilo fluoropropilo 1539. 3- 3-(4-fluorop¡razol-1-il)-fenilo fluoropropilo 1540. 3- 3-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)-fenilo fluoropropilo 1541. 3- 3-(1 -etil-1 H-pirazol-4-¡l)-feni lo fluoropropilo 1542. 3- 3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenilo fluoropropilo 1543. 3- 3-(1 H-imidazol-2-il)-fenilo fluoropropilo 1544. 3- 3-(¡midazol-1-il)-fenilo No. R Ar 1556. 3- 3-(2-metiltiazol-5-il)-fenilo fluoropropilo 1557. 3- 3-([1 ,2,3]-triazol-1-il)-fenilo flu oro pro pilo 1558. 3- 3-([ ,2,4]-triazol-1-il)-fenilo fluoropropilo 1559. 3- 3-([1 ,2,3]-triazol-2-il)-fenilo fluoropropilo 1560. 3- 3-(4H-[1 ,2,4]-triazol-3-il)-fen¡lo fluoropropilo 1561. 3- 3-([1 ,2,4]-triazol-4-il)-fenilo fluoropropilo 1562. 3- 3-(2H-[1 ,2,3]-triazol-4-il)-fen¡lo fluoropropilo 1563. 3- 3-(4-metil-4H-[1 ,2,4]-triazol-3- fluoropropilo il)-fenilo 1564. 3- 3-(2-metil-2H-[1 ,2,3]-triazol-4- fluoropropilo i I )-fe n i lo 1565. 3- 3-([1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo fluoropropilo 1566. 3- 3-(5-metil-[1 ,3,4]-oxadiazol-2- fluoropropilo i I )-f e n i I o 1567. 3- 3-([1 ,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo No. R Ar fluoropropilo 1568. 3- 3-(5-metil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3- fluoropropilo i I ) -f e n i I o 1569. 3- 3-([1 ,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo fluoropropilo 1570. 3- 3-([1 ,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo fluoropropilo 157 . 3- 3-([1 ,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo fluoropropilo 1572. 3- 3-([1 ,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo fluoropropilo 1573. 3- 3-(1 H-tetrazol-5-il)-fen¡lo fluoropropilo 1574. 3- 3-(tetrazol-1 -il)-fenilo fluoro propilo 1575. 3- 3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)- fluoropropilo fenilo 1576. 3- 3-(1 - metí 1-1 H-tetrazol-5-il)- fluoropropilo fenilo 1577. 3- 3-furazan-3-ilo-fen'ilo fluoropropilo 1578. 3- 3-(pirid-2-il)-fenilo fluoropropilo No. R Ar fluoropropilo 1591. 3- 5-(trifluoromet¡l)-p¡ridin-3-ilo fluoropropilo 1592. 3- 5-(pirrolidin-1-ií)-piridin-3-ilo fluoropropilo 1593. 3- 3-(pirrolidin-1-il)-2-cloropiridin- fluoropropilo 5-ilo 1594. 3- 3-(morfolin-4-¡l)-2-cloropiridin- fluoropropilo 5-ilo 1595. 3- 2-(morfolin-4-il)-pir¡din-5-ilo fluoropropilo 1596. 3- 2-fenoxipirid¡n-5-ilo fluoropropilo 1597. 3- 2,3-diclorofenilo fluoropropilo 1598. 3- 2,5-diclorofenilo fluoropropilo 1599. 3- 3,5-diclorofenilo fluoropropilo 1600. 3- 3-cloro-4-fluorofenilo fluoropropilo 1601. 3- 4-bromo-2,5-diclorofen¡lo fluoropropilo No. R Ar 1786. 2- 3-(metilsulfanil)-fenilo fluoroetilo 1787. 2- 3-(fluorometilsulfanil)-fenilo fluoroetilo 1788. 2- 3-(difluorometilsulfanil)-fenilo fluoroetilo 1789. 2- 3-(trifluorometilsulfanil)-fenilo fluoroetilo 1790. 2- 3-(metilsulfonil)-fenilo fluoroetilo 1791. 2- 3-(N-metoxi-N-metil-amino)- fluoroetilo fenilo 1792. 2- 3-(metoxiamino)-fenilo fluoroetilo 1793. 2- 3-(etox¡amino)-fenilo fluoroetilo 1794. 2- 3-(N-metilam¡nooxi)-fenilo fluoroetilo 1795. 2- 3-(N ,N-dimetilam¡nooxi)-fenilo fluoroetilo 1796. 2- 3-(azetidin-1-il)-fenilo fluoroetilo 1797. 2- 3-(2-metilazet¡din-1-¡l)-fenilo No. R Ar 1809. 2- 3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo fluoroetilo 1810. 2- 3-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo fluoroetilo 1811. 2- 3-(pirrolidin-1 -il)-5- fluoroetilo (trifluorometil)-fenilo 1812. 2- 5-(pirrolidin-1-¡l)-2-metoxifen¡lo fluoroetilo 1813. 2- 3-(pirrolidin-1-il)-4-metox¡fenilo fluoroetilo 1814. 2- 5-(p¡rrolidin-1 -il)-2,4- fluoroetilo difluorofenilo 1815. 2- 3-(pirrolidin-1-il)-2,4- fluoroetilo difluorofenilo 1816. 2- 3-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo fluoroetilo 1817. 2- 3-((S)-2-fluoropirrolidin-1 -il)- fluoroetilo fenilo 1818. 2- 3-((R)-2-fluoropirrolidin-1 -influoroetilo ferí ¡lo 1819. 2- 3-(3-f luoropirrolidin-1 - il)-fenilo fluoroetilo 1820. 2- 3-((S)-3-fluoropirrolidin-1 -il)- No. R Ar fluoroetilo 1890. 2- 3-(¡soxazol-5-il)-fenilo fluoroetilo 1891. 2- 3-(tiazol-2-il)-fenilo fluoroetilo 1892. 2- 3-(t¡azol-4-il)-fenilo fluoroetilo 1893. 2- 3-(tiazol-5-il)-fenilo fluoroetilo 1894. 2- 3-(2-metiltiazol-4-il)-fen'ilo fluoroetilo 1895. 2- 3-(2-metiltiazol-5-il)-fenilo fluoroetilo 1896. 2- 3-([1 ,2,3]-triazol-1-il)-fenilo fluoroetilo 1897. 2- 3-([1 ,2,4]-triazol-1-il)-fenilo fluoroetilo 1898. 2- 3-([1 ,2,3]-triazol-2-il)-fenilo fluoroetilo 1899. 2- 3-(4H-[1 ,2,4]-triazol-3-¡l)-fenilo fluoroetilo 1900. 2- 3-([1 ,2,4]-triazol-4-¡l)-fenilo fluoroetilo No. R Ar fluoroetilo 2005. 2- 5-(pirimidin-4-il)-tien-2-ilo fluoroetilo 2006. 2- 5-(pirim¡din-5-il)-tien-2-ilo fluoroetilo 2007. 2- 5-(2-metiltiopirim¡din-4-¡l)-tien- fluoroetilo 2-ilo 2008. 2- 5-([1 ,3]-dioxolan-2-il)-tien-2-ilo fluoroetilo 2009. 2- 3-([1 ,3]-dioxolan-2-il)-tien-2-ilo fluoroetilo tien-2-ilo 2010. 2- 5-((3-cloro-5-(trifluorometil)- fluoroetilo piridin-2-il)-met¡l)-tien-2-ilo 201 . 2- 5-[3-cloro-5-(trifluorometil)- fluoroetilo pirid-2-¡lsulfon¡l]-tien-2-¡lo 2012. 2- 2-clorot¡en-3-¡lo fluoroetilo 2013. 2- 4-clorotien-3-ilo fluoroetilo 2014. 2- 5-clorotien-3-ilo fluoroetilo 2015. 2- 2-bromot¡en-3-ilo fluoroetilo No. R Ar fluoroetilo (trifluorometil)-tien-3-ilo 2028. 2- benzo[b]tiofen-2-ilo fluoroetilo 2029. 2- benzo[b]tiofen-3-ilo fluoroetilo 2030. 2- 3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilo fluoroetilo 2031. 2- 5-metil-benzo[b]tiofen-2-ilo fluoroetilo 2032. 2- 5-fluoro-3-metil-benzo[b]tiofen- fluoroetilo 2-ilo 2033. 2- 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen- fluoroetilo 2-ilo 2034. 2- 5-bromo-3-metil-benzo[b]tiofen- fluoroetilo 2-ilo 2035. ciclopropil 3-metilfenilo metilo 2036. ciclopropil 3-etilfenilo metilo 2037. ciclopropil 3-propilfenilo metilo 2038. ciclopropil 3-isopropilfenilo metilo No. R Ar 2039. ciclopropil 3-sec-butilfenilo metilo 2040. ciclopropil 3-terc-butilfenilo metilo 2041. ciclopropil 3-isobutilfenilo metilo 2042. ciclopropil 3-(1,1-dimetilpropil)-fenilo metilo 2043. ciclopropil 3-vinilfenilo metilo 2044. ciclopropil 3-isopropenilfenilo metilo 2045. ciclopropil 3-fluorofenilo metilo 2046. ciclopropil 3-clorofen ilo metilo 2047. ciclopropil 3-bromofenilo metilo 2048. ciclopropil 3-yodofenilo metilo 2049. ciclopropil 3-(fluorometil)fenilo metilo 2050. ciclopropil 3-(difluorometil)fenilo No. R Ar 2062. ciclopropil 3-((S)-2-fluoropropil)-fenilo metilo 2063. ciclopropil 3-((R)-2-fluoropropil)-fenilo metilo 2064. ciclopropil 3-(3,3-difluoropropil)-fenilo metilo 2065. ciclopropil 3-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo metilo 2066. ciclopropil 3-(1-fluoro-1-metiletil)-fenilo metilo 2067. ciclopropil 3-(2-fluoro-1 - metiletil)-fenilo metilo 2068. ciclopropil 3-((S)-2-fluoro-1-metiletil)- metilo fenilo 2069. ciclopropil 3-((R)-2-fluoro-1-metiletil)- metilo fenilo 2070. ciclopropil 3-(2, 2-diflu oro- 1-met Meti - metilo fe ni lo 2071. ciclopropil 3-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)- metilo fenilo 2072. ciclopropil 3-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)- metilo fen i lo 2073. ciclopropil 3-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)- No. R Ar 2131. ciclopropil 3-(metoxiamino)-fenilo metilo 2132. ciclopropil 3-(etoxiamino)-fenilo metilo 2133. ciclopropil 3-(N-metilaminooxi)-fenilo metilo 2134. ciclopropil 3-(N , N-dimetilaminooxi)-fenilo metilo 2135. ciclopropil 3-(azetidin-1-il)-fenilo metilo 2136. ciclopropil 3-(2-metilazetidin-1-il)-fenilo metilo 2137. ciclopropil 3-((S)-2-metilazetidin-1 -il)- metilo fenilo 2138. ciclopropil 3-((R)-2-metilazetidin-1-il)- metilo fenilo 2139. ciclopropil 3-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenilo metilo 2140. ciclopropil 3-(2,2-difluoroazetidin-1 -il)- metilo fenilo 2141. ciclopropil 3-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo metilo 2142. ciclopropil 3-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo No. R Ar 2177. ciclopropil 3-(2-trifluorometilpirrolidin-1 - inmetilo ferí i lo 2178. ciclopropil 3-((S)-2-trifluorometilpirrolidin- metilo 1 - i I ) -f e n i I o 2179. ciclopropil 3-((R)-2-trifluorometilpirrolidin- metilo 1 - i I ) -f e n i I o 2180. ciclopropil 3-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)- metilo fenilo 218 . ciclopropil 3-((S)-3-trifluorometilpirrolidin- metilo 1 - i I )-f e n i I o 2182. ciclopropil 3-((R)-3-trifluorometilpirrolidin- metilo 1 - i I ) -f e n i I o 2183. ciclopropil 3-(2-oxopirrolidin-1 - i I ) -f e n i I o metilo 2184. ciclopropil 3-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo metilo 2185. ciclopropil 3-(piperidin-1-il)-fenilo metilo 2186. ciclopropil 3-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo metilo 2187. ciclopropil 3-((S)-2-metilpiperidin-1 -il)- metilo fenilo 2188. ciclopropil 3-((R)-2-metilpiperid¡n-1 -il)- No. R Ar 2269. ciclopropil 5-(trifluorometil)-piridin-3-ilo metilo 2270. ciclopropil 5-(pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilo metilo 2271. ciclopropil 3-(pirrolidin-1-il)-2-cloropiridin- metilo 5-ilo 2272. ciclopropil 3-(morfolin-4-il)-2-cloropiridin- metilo 5-ilo 2273. ciclopropil 2-(morfolin-4-il)-piridin-5-ilo metilo 2274. ciclopropil 2-fenoxipiridin-5-ilo metilo 2275. ciclopropil 2,3-diclorofenilo metilo 2276. ciclopropil 2,5-diclorofenilo metilo 2277. ciclopropil 3,5-diclorofenilo metilo 2278. ciclopropil 3-cloro-4-fluorofenilo metilo 2279. ciclopropil 4-bromo-2,5-diclorofenilo metilo 2280. ciclopropil 3-bromo-4- No. R Ar metilo (trifluorometoxi)fenilo 2281. ciclopropil 3,5-dibromo-4-(2-fluoroetoxi)- metilo fen ilo 2282. ciclopropil 2,5-dimetilfenilo metilo 2283. ciclopropil 2,5-di-(trifluorometil)-fenilo metilo 2284. ciclopropil 3,5-di-(trifluorometil)-fenilo metilo 2285. ciclopropil 2,5-dimetoxifenilo metilo 2286. ciclopropil 2-metoxi-5-metilfenilo metilo 2287. ciclopropil 2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenilo metilo 2288. ciclopropil 4-fluoro-3-(oxazol-4-il)-fenilo metilo 2289. ciclopropil tien-2-ilo metilo 2290. ciclopropil tien-3-ilo metilo 2291. ciclopropil 3-clorotien-2-ilo metilo No. R Ar 2315. ciclopropil 5-(pirazol-3-il)-tien-2-ilo metilo 2316. ciclopropil 5-(pirazol-4-il)-tien-2-ilo metilo 2317. ciclopropil 5-(pirazol-5-il)-tien-2-ilo metilo 2318. ciclopropil 5-(4-fluoropirazol-1-il)-tien-2-¡lo metilo 2319. ciclopropil 5-(1 -metil-5-trifluorometil-(1 H)- metilo pirazol-3-il)-tien-2-ilo 2320. ciclopropil 5-(1 -metil-3-trifluorometil-(1 H)- metilo pirazol-5-il)-tien-2-ilo 2321. ciclopropil 5-(4-carboxi-1-metil-5-metiltio- metilo (1 H)-pirazol-3-il)-tien-2-ilo 2322. ciclopropil 5-(4-aminometil-1-metil-5- metilo metiltio-(1H)-pirazol-3-il)-tien-2-ilo 2323. ciclopropil 5-(isoxazol-3-il)-tien-2-ilo metilo 2324. ciclopropil 5-(isoxazol-4-il)-tien-2-ilo metilo 2325. ciclopropil 5-(isoxazol-5-il)-tien-2-ilo metilo 2326. ciclopropil 5-(5-trifluorometil¡soxazol-3-il)- No. R Ar metilo piridin-2-il)-metil)-tien-2-ilo 2350. ciclopropil 5-[3-cloro-5-(trifluorometil)- metilo pirid-2-ilsulfonil]-tien-2-ilo 2351. ciclopropil 2-clorotien-3-ilo metilo 2352. ciclopropil 4-clorotien-3-ilo metilo 2353. ciclopropil 5-clorotien-3-ilo metilo 2354. ciclopropil 2-bromotien-3-ilo metilo 2355. ciclopropil 4-bromotien-3-ilo metilo 2356. ciclopropil 5-bromotien-3-ilo metilo 2357. ciclopropil 2,5-diclorotien-3-ilo metilo 2358. ciclopropil 2,5-dibromotien-3-ilo metilo 2359. ciclopropil 2,4,5-triclorotien-3-ilo metilo 2360. ciclopropil 4-bromo-2,5-diclorotien-3-ilo metilo No. R Ar 2394. alilo 3-((R)-1-fluoroetil)-fenilo 2395. alilo 3-(2-fluoroetil)-fenilo 2396. alilo 3-(1 , 1 -difluoroetil)-fenilo 2397. alilo 3-(2,2-difluoroetil)-fenilo 2398. alilo 3-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo 2399. alilo 3-(3-fluoropropil)-fenilo 2400. alilo 3-(2-fluoropropil)-fenilo 2401. alilo 3-((S)-2-fluoropropil)-fenilo 2402. alilo 3-((R)-2-fluoropropil)-fenilo 2403. alilo 3-(3,3-difluoropropil)-fenilo 2404. alilo 3-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo 2405. alilo 3-(1-fluoro-1-metiletil)-fenilo 2406. alilo 3-(2-fluoro-1 -metiletil)-fenilo 2407. alilo 3-((S)-2-fluoro-1-metiletil)- fenilo 2408. alilo 3-((R)-2-fluoro-1-metiletil)- fenilo 2409. alilo 3-(2,2-difluoro-1 -metiletil)- fenilo 2410. alilo 3-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)- fenilo 2411. alilo 3-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)- fenilo No. R Ar 2532. alilo 3-(piperazin-1-il)-fenilo 2533. alilo 3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo 2534. alilo 3-(morfolin-4-il)-fenilo 2535. alilo 3-(morfolin-4-il)-5- (trifluorometil)-fenilo 2536. alilo 5-(morfolin-4-il)-2-metoxifenilo 2537. alilo 3-(morfolin-4-M)-4-metoxifenilo 2538. alilo 5-(morfolin-4-il)-2,4- difluorofenilo 2539. alilo 3-(morfolin-4-il)-2,4- difluorofenilo 2540. alilo 3-(tiomorfolin-4-il)-fenilo 2541. alilo 3-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo 2542. alilo 3-(1 , 1-dioxo-tiomorf o lin -4 -i I)- fen ilo 2543. alilo 3-(pirrol-1 - i I ) -f e n i I o 2544. alilo 3-(pirrol-2-il)-fenilo 2545. alilo 3-(pirrol-3-il)-fenilo 2546. alilo 3-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo 2547. alilo 3-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo 2548. alilo 3-(furan-2-il)-fenilo 2549. alilo 3-(furan-3-il)-fenilo 2550. alilo 3-(tiofen-2-il)-fenilo No. R Ar fenilo 2593. alilo 3-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)- fenilo 2594. alilo 3-furazan-3-ilo-fenilo 2595. alilo 3-(pirid-2-il)-fenilo 2596. alilo 3-(pirid-3-il)-fenilo 2597. alilo 3-(pirid-4-il)-fenilo 2598. alilo 3-(pirimidin-2-il)-fenilo 2599. alilo 3-(2-metilpirimidin-4-il) -fenilo 2600. alilo 3-(pirimidin-4-il)-fenilo 2601. alilo 3-(pirimidin-5-il)-fenilo 2602. alilo 5-bromopiridin-3-ilo 2603. alilo 3-bromo-2-cloropiridin-5-ilo 2604. alilo 4-metilpiridin-2-ilo 2605. alilo 6-metilpiridin-2-ilo 2606. alilo 4-(trifluorometil)-piridin-2-ilo 2607. alilo 6-(trifluorometil)-piridin-2-ilo 2608. alilo 5-(trifluorometil)-piridin-3-ilo 2609. alilo 5-(pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilo 2610. alilo 3-(pirrolidin-1-il)-2-cloropiridin- 5-ilo 2611. alilo 3-(morfolin-4-il)-2-cloropiridin- 5-ilo No. R Ar 2855. bencilo 3-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)- fenilo 2856. bencilo 3-((S)-2-trifluorometilpirrolidin- 1 - i I ) -f e n i I o 2857. bencilo 3-((R)-2-trifluorometilpirrolidin- 1 - i I ) -f e n i I o 2858. bencilo 3-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)- fenilo 2859. bencilo 3-((S)-3-trifluorometilpirrolidin- 1 - i I ) -f e n i I o 2860. bencilo 3-((R)-3-trifluorometilpirrolidin- 1 - i I ) -f e n i I o 2861. bencilo 3-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo 2862. bencilo 3-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo 2863. bencilo 3-(piperidin-1 - i I ) -f e n i I o 2864. bencilo 3-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo 2865. bencilo 3-((S)-2-metilpiperidin-1 -il)- fenilo 2866. bencilo 3-((R)-2-metilpiperidin-1 - il)- fenilo 2867. bencilo 3-(2-fluoropiperidin-1-il)-fenilo 2868. bencilo 3-((S)-2-fluoropiperidin-1 -il)- fenilo No. R Ar 2928. bencilo 3-([1 ,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo 2929. bencilo 3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenilo 2930. bencilo 3-(tetrazol-1 -i l)-fen i I o 2931. bencilo 3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)- fenilo 2932. bencilo 3-(1 - metí 1-1 H-tetrazol-5-il)- fenilo 2933. bencilo 3-furazan-3-ilo-fenilo 2934. bencilo 3-(pirid-2-il)-fenilo 2935. bencilo 3-(pirid-3-il)-fenilo 2936. bencilo 3-(pirid-4-il)-fenilo 2937. bencilo 3-(pirimidin-2-il)-fenilo 2938. bencilo 3-(2-metilpirimidin-4-il)-fenilo 2939. bencilo 3-(pirimidin-4-il)-fenilo 2940. bencilo 3-(pirimidin-5-il)-fenilo 2941. bencilo 5-bromopiridin-3-ilo 2942. bencilo 3-bromo-2-cloropiridin-5-ilo 2943. bencilo 4-metilpiridin-2-ilo 2944. bencilo 6-metilpiridin-2-ilo 2945. bencilo 4-(trifluorometil)-piridin-2-ilo 2946. bencilo 6-(trifluorometil)-piridin-2-ilo 2947. bencilo 5-(trifluorometil)-piridin-3-ilo 2948. bencilo 5-(pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilo No. R Ar 2949. bencilo 3-(pirrolidin-1-il)-2-cloropiridin- 5-ilo 2950. bencilo 3-(morfolin-4-il)-2-cloropiridin- 5-ilo 2951. bencilo 2-(morfolin-4-il)-piridin-5-ilo 2952. bencilo 2-fenoxipiridin-5-ilo 2953. bencilo 2,3-diclorofenilo 2954. bencilo 2,5-diclorofenilo 2955. bencilo 3,5-diclorofenilo 2956. bencilo 3-cloro-4-fluorofenilo 2957. bencilo 4-bromo-2,5-diclorofenilo 2958. bencilo 3-bromo-4- (trifluorometoxi)fenilo 2959. bencilo 3,5-dibromo-4-(2-fluoroetoxi)- fenilo 2960. bencilo 2,5-dimetilfenilo 2961. bencilo 2,5-di-(trifluorometil)-fenilo 2962. bencilo 3,5-di-(trifluorometil)-fenilo 2963. bencilo 2,5-dimetoxifenilo 2964. bencilo 2-metoxi-5-metilfenilo 2965. bencilo 2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenilo 2966. bencilo 4-fluoro-3-(oxazol-4-il)-fenilo 2967. bencilo tien-2-ilo No. R Ar 2990. bencilo 5-((4-clorobenzoil)aminometil)- tien-2-ilo 2991. bencilo 5-(acetilaminometil)-tien-2-ilo 2992. bencilo 5-(pirazol-1-il)-tien-2-ilo 2993. bencilo 5-(pirazol-3-il)-tien-2-ilo 2994. bencilo 5-(pirazol-4-il)-tien-2-ilo 2995. bencilo 5-(pirazol-5-il)-tien-2-ilo 2996. bencilo 5-(4-fluoropirazol-1-il)-tien-2-ilo 2997. bencilo 5-(1-metil-5-trifluorometil-(1H)- pirazol-3-il)-tien-2-ilo 2998. bencilo 5-(1-metil-3-trifluorometil-(1H)- pirazol-5-il)-tien-2-ilo 2999. bencilo 5-(4-carboxi-1-metil-5-metiltio- (1H)-pirazol-3-il)-tien-2-ilo 3000. bencilo 5-(4-aminometil-1-metil-5- metiltio-(1H)-pirazol-3-il)-tien-2-ilo 3001. bencilo 5-(isoxazol-3-il)-tien-2-ilo 3002. bencilo 5-(isoxazol-4-il)-tien-2-ilo 3003. bencilo 5-(isoxazol-5-il)-tien-2-ilo 3004. bencilo 5-(5-trifluorometilisoxazol-3-il)- tien-2-ilo 3005. bencilo 5-(oxazol-2-il)-tien-2-ilo 3006. bencilo 5-(oxazol-4-il)-tien-2-ilo Los compuestos I de la presente invención pueden sintetizarse como se detalla en las rutas sintéticas A, B y C a continuación. (11-2) (l'-1) Esquema de reacción 1: En el esquema de reacción 1, A, Ar, G, n, R2 y R4 son como se definió con anterioridad. R' es R1 o un precursor de R1. Ruta A En la ruta A, el compuesto de amino (11-1) se hace reaccionar con un derivado de ácido sulfónico para obtener la sulfonamida (1-1) (E = NH). Un derivado de ácido sulfónico apropiado es, por ejemplo, el cloruro de sulfonilo Ar-S02CI. La reacción de sulfonacion preferiblemente se efectúa en presencia de una base, de acuerdo con procedimientos convencionales en la técnica. En la reacción ilustrada en el esquema de reacción 1 anterior, la sulfonacion tiene lugar bajo condiciones de reacción que son comunes para preparar compuestos de arilsulfonamida o esteres arilsulfónicos, respectivamente, y que se describen, por ejemplo, en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3a edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1985, página 444ff, y en la literatura citada en dicha publicación, European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838, y Síntesis 2000 (1), pp. 103-108. Comúnmente, la reacción se efectúa en un solvente inerte, por ejemplo, en un éter, tal como éter de dietilo, éter de diisopropilo, éter de metil tere-butilo o tetrahidrofurano, un halohidrocarburo, tal como diclorometano, un hidrocarburo alifático o cicloalifático, tal como pentano, hexano o ciciohexano, o un hidrocarburo aromático, tal como tolueno, xileno, eumeno y semejantes, o en una mezcla de los solventes mencionados con anterioridad. La reacción con Cl-S02-ar comúnmente se efectúa presencia de una base auxiliar. Las bases apropiadas son bases inorgánicas, tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, y bases orgánicas, por ejemplo trialquilaminas, tales como trietilamina, o compuestos de piridina, tales como piridina, lutidina y semejantes. Estos últimos compuestos pueden servir simultáneamente como solventes. La base auxiliar comúnmente se emplea al menos en cantidades equimolares, sobre la base del compuesto de amina (11-1). Antes de la reacción de sulfonación, el radical NH2 puede convertirse en un grupo NR5', donde R5' tiene un significado que es diferente de hidrógeno y ha sido especificado para R5 (no indicado en el esquema de reacción 1). Si en la sulfonamida resultante ( -1) R' no es el radical R1 deseado, sino un precursor de éste, el compuesto puede modificarse como se indicará más adelante para obtener el sustituyente R1 deseado. Un precursor es un radical que puede eliminarse y reemplazarse fácilmente por el grupo R deseado, o que puede modificarse para obtener R1. El precursor también puede ser un grupo protector de N. Si R' es alilo, el grupo alilo puede separarse para obtener un compuesto donde R' es hidrógeno. El corte del grupo alilo se efectúa, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (G-1) [R' = alilo] con un agente capturador de alilo, tal como ácido mercaptobenzoico o ácido ,3-dimetilbarbitúrico, en presencia de cantidades catalíticas de compuestos de paladio (0) compuestos o compuestos de paladio que pueden formar un compuesto de paladio(O) bajo condiciones de reacción apropiadas, por ejemplo, dicloruro de paladio, tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), ventajosamente en combinación con ligandos de fosfina, por ejemplo, triarilfosfinas, tales como trifenilfosfina, trialquilfosfinas, tales como tributilfosfina, y cicloalquilfosfinas, tales como triciclohexilfosfina, y especialmente con ligandos de quelatos de fosfina, tales como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil o 1,4-bis(difenilfosfino)butano, usando métodos conocidos en la literatura (para hallar información sobre la eliminación del N-alilo en presencia de ácido mercaptobenzoico, ver WO 94/24088; para hallar información sobre la eliminación en presencia de ácido 1 ,3-dimetilbarbitúrico, ver J. Am. Chem. Soc. 2001, 123 (28), pp. 6801-6808, y J. Org. Chem 2002, 67(11) pp. 3718-3723). Como alternativa, la separación del N-alilo también puede efectuarse con una reacción en presencia de compuestos de rodio, tales como tris(trifenilfosfina)clororodio(l), usando métodos conocidos en la literatura (véanse J. Chem. Soc, Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 3089-3104, y Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387-3391). Si R' es bencilo, este sustituyente también puede separarse para obtener un compuesto ( -1), donde R' es H. Las condiciones de para la separación son conocidas en la técnica. Típicamente, el grupo bencilo se elimina con una reacción de hidrogenación en presencia de un catalizador de Pd apropiado, tal como Pd sobre carbón o hidróxido de paladio. R' también puede ser un grupo protector. El grupo protector puede eliminarse para proporcionar un compuesto (G-1), donde R' es H. Los grupos protectores apropiados son conocidos en la técnica, y por ejemplo, se seleccionan entre terc-butoxicarbonilo (boc), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), trifenilmetilo (Trt) y nitrobencensulfenilo (Nps). Un grupo protector preferido es boc. Los grupos protectores pueden eliminarse con métodos conocidos, tales como el tratamiento de la amina protegida con un ácido, por ejemplo, un ácido de halógeno, tal como HCI o HBr, o ácido trifluoroacético, o por hidrogenación, opcionalmente en presencia de un catalizador de Pd. El compuesto resultante, donde R' es H, puede hacerse reaccionar posteriormente, de forma conocida, en el sentido de una alquilación, con un compuesto R1-X. En este compuesto, R1 es Ci-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C1-C4-haloalquilo, Ci-CA-alcoxi-C1-C4-alquilo o C3-C6-cicloalquil-Ci-C4-alquilo, y X es un grupo saliente que puede ser desplazado con una reacción nucleofílica, por ejemplo, halógeno, trifluoroacetato, alquilsulfonato, arilsulfonato, sulfato de alquilo y semejantes. Las condiciones de reacción necesarias para la alquilación han sido descriptas apropiadamente, por ejemplo, en Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446, y también 2002, 12(5), pp. 1917-1919. La alquilación también puede efectuarse en el sentido de una aminación reductiva, haciendo reaccionar el compuesto ( -1), donde R' = H, con una cetona o un aldehido apropiado, en presencia de un agente reductor, por ejemplo, en presencia de un borohidruro, tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. Aquél entrenado en la técnica conocerá las condiciones de reacción que serán necesarias para la aminación reductiva, por ejemplo, a partir de Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798, y 12(7) pp. 1269-1273. Cuando R' es hidrógeno, la sufonamida (G-1) resultante puede hacerse reaccionar adicionalmente con un haluro de acilo, para obtener un compuesto de la fórmula I donde R1 es d-C3-alquilcarbonilo. El grupo carbonilo en estos compuestos puede reducirse con diborano para obtener compuestos de la fórmula general I, donde R1 es C2-C -alquilo. El grupo carbonilo también puede hacerse reaccionar con un agente fluorante, para obtener un compuesto I donde R1 es 1 , 1 -difluoroalquilo. La acilación y la reducción pueden efectuarse con métodos convencionales, que se describen en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3a edición. J. Wiley & Sons, Nueva York, 1985, p. 370 y 373 (acilación) y p. 1099 f., y en la literatura citada en esta publicación (para hallar información sobre la acilación, ver también Synth. Commun. 1986, 16, p. 267, y para hallar información sobre la reducción, ver también J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525). Ruta B En la ruta B, el compuesto sustituido con bromo (II-2) se hace reaccionar con una sulfonamida ArS02NHR5 apropiada, para obtener la sulfonamida (G-1). La reacción generalmente se efectúa bajo condiciones de activación, por ejemplo, bajo condiciones de microondas. También pueden usarse catalizadores de Pd, especialmente Pd(0), o Cu para la unión (véanse, por ejemplo Org. Lett. 2000, 2, 1101; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043; Org. Lett. 2003, 5, 4373; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385). Los ejemplos de catalizadores de Pd (0) apropiados son tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) y Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(O)), que comúnmente se usan en presencia de una fosfina tri(sustituida), por ejemplo, una triarilfosfina, tal como trifenilfosfina, tritolilfosfina o xantfos, una tri(ciclo)alquilfosfina, tal como tris-n-butilfosfina, tris(terc-butil)fosfina o tris(ciclohexilfosfina). Esta ruta es especialmente útil en los casos en que el cloruro de sulfonilo correspondiente no está disponible. Como alternativa, el sustituyente de bromo puede reemplazarse por un sustituyente de amino, por ejemplo, haciéndolo reaccionar con una benzofenona imina o con bis(trimetilsilil)amida de litio, en presencia de un compuesto de paladio(O), tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), en presencia de una fosfina tri (sustit u ida ) , por ejemplo, una triarilfosfina, tal como trifenilfosfina o tritolilfosfina, una tri(ciclo)alquilfosfina, tal como tris-n-butilfosfina, tris(terc-butil)fosfina o tris(ciclohexilfosfina) , preferiblemente en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, por ejemplo, de acuerdo con el método descripto en J. Org. Chem., 68 (2993) pp 8274-8276, o J. Org. Chem. 2000, 65, 2612. Después, el compuesto de amino resultante puede someterse a la reacción de sulfonación de la ruta A.
Ruta C En la ruta C, el compuesto (11-3) se hace reaccionar con un compuesto de mercapto HS-ar en presencia de una base, tal como hidruro de sodio o alcóxido de sodio, o con una sal de metal alcalino de éste, para proporcionar un compuesto de tioéter. Luego se oxida la porción de tioéter para obtener una porción de sulfona, por ejemplo, con una oxona, para obtener la sulfona (G-2). El sustituyente Ar puede cambiarse usando distintos cloruros de sulfonilo o modificando los sustituyentes del grupo Ar después de formar la sulfonamida (G-1) o la sulfona (G-2) con métodos conocidos. Por ejemplo, es posible reemplazar un sustituyente de bromo del grupo Ar por un grupo pirrolidinilo unido a N, de acuerdo con el procedimiento descripto en Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831. Esta unión mediada por Pd generalmente es aplicable a todos los heterociclos que contienen nitrógeno, tales como azetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y semejantes. La reacción también puede aplicarse a compuestos heterocíclicos que contienen uno o más sustituyentes, tales como halógeno, alquilo o alquilo fluorado. Además, un sustituyente de bromo del grupo Ar puede reemplazarse por un grupo isopropenilo de acuerdo con una unión de Stille, donde el compuesto de bromo se hace reaccionar con un estanato de alquenil tributilo, en presencia de un catalizador de unión de Pd apropiado, por ejemplo, tetrakistrifenilfosfina paladio(O) (véanse, por ejemplo Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545, y Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665). Después, el grupo isopropenilo puede convertirse en el grupo isopropilo de acuerdo con métodos de hidrogenación conocidos. Los compuestos de fórmula (II) (11-1, M-2 y 11 - 3 ) pueden sintetizarse como se indica a continuación. 1. Síntesis de los compuestos (11-1) Esquema de reacción 2 A-H 1 (¡i) HOOC ^- [G]n-COOH H3COOC ^ [G]„-COOCH3 HOH2C ^ [G]n (III) (IV) (V) MsOH2C (VI) (VII) (VIII) (11-1) En el esquema de reacción 2, A, G, n y R' son como se definió con anterioridad. La conversión del ácido (III) en su éster de metilo (IV) se efectúa de acuerdo con técnicas conocidas, por ejemplo, como se describe en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3a edición, página 348ff. Por ejemplo, el ácido se transforma en el cloruro de ácido correspondiente, por ejemplo, haciéndolo reaccionar con SOCI2. Luego se convierte el cloruro en el éster mediante una reacción con metanol. Apropiadamente, la reducción en el paso (ii) se efectúa bajo condiciones convencionales para a conversión de ésteres carboxílicos en alcoholes. Las condiciones de reacción y los agentes reductores apropiados se describen, por ejemplo, en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3a edición, página 1093ff. Los agentes reductores típicos son los hidruros metálicos y los hidruros complejos. Los ejemplos de hidruros metálicos apropiados incluyen BH3, 9-bBN, AIH3 y AIH(i-bu)2 (DIBAL-H), apropiadamente en presencia de solventes formadores de complejos, tales como tetrahidrofurano y éter de dietilo. Los hidruros complejos son, por ejemplo, NaBH4, LiAIH4 y LiAIH(OR)3, donde R es Ci-C4-alquilo, tal como metilo, etilo, isobutilo o tere-butilo. Un agente reductor apropiado es LiAIH4. Apropiadamente, la reducción se efectúa en solventes formadores de complejos, tales como éteres de cadena abierta y cíclicos, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter de dietilo, éter de dipropilo, éter de diisopropilo, éter de dibutilo y éter de metilbutilo. Un solvente preferido es el tetrahidrofurano. En el paso de mesilación (iii), la funcionalidad de alcohol se convierte en un grupo saliente mejor. La mesilación se efectúa bajo condiciones convencionales, por ejemplo, haciendo reaccionar el alcohol con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base. Las bases apropiadas son, entre otras, alquil aminas, tales como dietil amina, trietil amina y etildiisopropil amina. En este paso, pueden introducirse otras funcionalidades que representan buenos grupos salientes, tales como trifluoroacetato, otros alquilsulfonatos, arilsulfonatos, por ejemplo, tosilatos, sulfatos de alquilo y tosilatos semejantes, en lugar del grupo metansulfonilo. En el paso de ciclado (iv), el compuesto (VI), o un derivado apropiado de éste, se hace reaccionar con una amina primaria NH2R'. En el caso en que la amina primaria es un líquido, también puede usársela como solvente, sin que se necesite otro solvente. Si la amina es viscosa o sólida, la reacción se efectúa ventajosamente en un solvente apropiado. La reacción del paso (v) tiene lugar bajo las condiciones de reacción usuales para una reacción de nitración sobre un radical aromático, y que se describen, por ejemplo, en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3a edición, página 468ff, Tetrahedron 1999, 55(33), pp. 10243-10252, J. Med. Chem. 1997, 40(22), pp. 3679-3686, y Synthetic Communications, 1993, 23(5), pp. 591-599. Por ejemplo, el compuesto (VII) se hace reaccionar con ácido nítrico concentrado o con un nitrato, tal como nitrato de potasio o sodio, en presencia de ácido sulfúrico concentrado. El producto resultante (VIII) puede tomar la forma de distintos regioisómeros (por ejemplo, orto, meta o para) si A es fenilo o un hetarilo de 6 miembros. En el caso en que A es fenilo o un hetarilo de 6 miembros, generalmente predomina el compuesto de para-nitro. Sin embargo, también puede obtenerse algo de producto orto, mientras que el producto meta no se produce en lo absoluto, o solamente se produce en cantidades negligibles. Al separar los productos orto y para, los compuestos de fórmula I donde A es un fenilo con una unión 1,4 pueden obtenerse mediante la vía de reacción indicada en el esquema de reacción 2. En el paso (vi), el grupo nitro en (VIII) se reduce para obtener un grupo NH2. Después, el grupo NH2 puede convertirse en un grupo-NR5 , donde R5 tiene un significado distinto de hidrógeno seleccionado entre los especificados para R5. Las condiciones de reacción necesarias para el paso (vi) corresponden a las condiciones usuales para la reducción de aromáticos en grupos nitro, que han sido descriptas en forma extensa en la literatura (ver, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3a edición, J. Wiley & Sons, Nueva York, 1985, p. 1183, y la literatura citada en esta referencia). La reducción se efectúa, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de nitro VII con un metal, tal como hierro, zinc o estaño, bajo condiciones de reacción acidas, es decir, usando hidrógeno naciente o usando un hidruro complejo, tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio, preferiblemente en presencia de compuestos de metales de transición de níquel o cobalto, tales como NiCI2(P(fenil)3)2 o CoCI2 (ver Ono et al. Chem. Ind. (Londres), 1983 p.480), o usando NaBH2S3 (ver Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p. 2990), y dependiendo del reactivo dado, es posible efectuar estas reacciones sin adiciones o en un solvente o un diluyente. Como alternativa, la reducción puede efectuarse con hidrógeno en presencia de un catalizador de un metal de transición, por ejemplo, usando hidrógeno en presencia de catalizadores basados en platino, paladio, níquel, rutenio o rodio. Los catalizadores pueden contener el metal de transición en forma elemental, o bajo la forma de un compuesto complejo, de una sal o un óxido del metal de transición, y con el fin de modificar la actividad, es posible usar coligandos modificados, por ejemplo, compuestos de fosfina orgánica, tales como trifenilfosfina, triciciohexilfosfina o tri-n-butilfosfinas o fosfitas. El catalizador comúnmente se emplea en cantidades de entre 0,001 y 1 mol por mol de compuesto de nitro, calculado como metal catalizador. En una variante preferida, la reducción se efectúa usando cloruro de estaño (II), de forma análoga a los métodos descriptos en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919, y J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688. La reacción de VII con cloruro de estaño (II) preferiblemente se efectúa en un solvente orgánico inerte, preferiblemente un alcohol, tal como metanol, etanol, isopropanol o butanol. Para los compuestos en los que n es 1 y A es fenileno (es decir, (I) es N-(pirrolidin-3-il)-fenil-sulfonamida), el compuesto inicial (III) es, por ejemplo, ácido (S) o (R) fenilsuccínico disponible comercialmente, o una mezcla racémica de éste. Al comenzar con un compuesto (III) (S) o (R) puro como enantiómero, es posible obtener (S) o (R) puro: a) Isómero (S) (ll-S) (l'-S) En el paso (i), se convierte (S) fenilsuccínico disponible comercialmente (ll-S) en el éster de metilo (III); éste se reduce para obtener el alcohol (IV), que se hace reaccionar con cloruro de metilsulfonilo. El ciclado con una amina primaria proporciona la fenilpirrolidina (VI). El grupo fenilo se nitra primero, luego el grupo nitro se reduce para obtener una función amino, que se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo para proporcionar la sulfonilamida (l'-S) deseada. b) Isómero (R) El isómero (R) puede obtenerse de forma análoga, comenzando con ácido (R) fenilsuccínico disponible comercialmente (lll-R): c) Mezclas de isómeros Es posible obtener mezclas de isómeros de los compuestos G-S y G-R comenzando con III racémico o con una mezcla de lll-S y lll-R. Aquél entrenado en la técnica apreciará que la síntesis descripta en el esquema de reacción 2 también es apropiada para la preparación de los compuestos (II), y en consecuencia, para los compuestos (I), donde R2, R3 y R4 son diferentes de H, por ejemplo, comenzando con el compuesto sustituido de forma correspondiente (III). Esto se aplica a la síntesis de (I) puro como enantiómero, que puede sintetizarse comenzando con el enantiómero correspondiente (III). 2. Síntesis de los compuestos (11-2) Los compuestos de fórmula (M-2) pueden sintetizarse realizando una halogenacion en lugar de una nitración en el paso (v) del esquema de reacción 2. Las reacciones de halogenacion de grupos arilo y heteroarilo son métodos convencionales conocidos, y se describen, por ejemplo, en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3a edición, página 476 ff. 3. Síntesis de los compuestos (11-3) La síntesis de estos compuestos también se relaciona con métodos de reacción convencionales, y puede efectuarse monohalogenando el grupo metilo de un compuesto de arilo o hetarilo sustituido con metilo. 4. Síntesis de compuestos I puros como enantiomeros Además del método descripto en el ítem 1., los compuestos (I) puros como enantiomeros también pueden obtenerse aplicando técnicas de resolución convencionales a precursores apropiados. Por ejemplo, el compuesto VIII (ver el esquema de reacción 2 anterior) o los compuestos (II-2) o ( 11 - 3 ) (ver el esquema de reacción 1 anterior), donde R' es un grupo protector apropiado, tal como bencilo, pueden hacerse con ácido tartárico o un derivado de éste (por ejemplo, tartrato de dietilo, tartrato de dipropilo, tartrato de diisopropilo, etcétera), para proporcionar dos sales diasteroméricas. Éstas pueden separarse de forma convencional, por ejemplo, por extracción o con métodos cromatográficos, o preferiblemente por cristalización fraccionada. Las sales diastereoméricas separadas de este modo se convierten posteriormente en los compuestos VIII puros como enantiomeros II-2 o 11 - 3 , haciendo reaccionar las sales con una base apropiada para proporcionar los enantiomeros S o R de los compuestos VIII, II-2 o 11 - 3. Las bases apropiadas son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de potasio e hidróxido de sodio, hidróxidos de metales alcalinos tórreos, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de calcio, carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, carbonatos de metales alcalinos térreos, tales como carbonato de magnesio y carbonato de calcio, óxidos de metales alcalinos, tales como óxido de sodio y óxido de potasio, y óxidos de metales alcalinos térreos, tales como óxido de magnesio y óxido de calcio; bases orgánicas, tales como alcoholatos, por ejemplo, metanolato de sodio, etanolato de sodio o terc-butanolato de sodio, aminas, tales como dimetilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, dipropilamina, tripropilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina y semejantes, y compuestos heterocíclicos básicos que contienen nitrógeno, tales como piridina, picolina y lutidina. 5. Síntesis específicas 5.1 Síntesis de compuestos en los que n es 1 (derivados de pirrolidinilsulfona) 5.1.1 Esquema de reacción 3: (IX) (X) (XI) En el esquema de reacción 3, A y R3 son como se definió con anterioridad. El anillo de pirrolidina también puede obtenerse mediante una cicloadición [3 + 2] dipolar de una azometina ilida no estabilizada a un derivado de 1 -alquenilarilo o hetarilo (IX) (por ejemplo, un vinil benceno, R3 = H). Este procedimiento se describe en general en J. Org. Chem 1987, 52, 235. El precursor de la ilida, la amina N(CH2R )(CH2SiMe3)(CH2OCH3) (X), está disponible comercialmente o puede sintetizarse a partir de NH2(CH2Rb), Me3SiCH2CI y HCHO en presencia de metanol. El compuesto 1 -alquenil-(hetero)aromático (IX) puede sintetizarse, por ejemplo, mediante una unión de Stille de un halógeno benceno, por ejemplo, un bromo benceno, con el estanato de tributilo correspondiente, tal como estanato de vinil o isobutenil tributilo, en presencia de un catalizador de unión de Pd apropiado, por ejemplo, tetrakistrifenilfosfina paladio(O) (véanse, por ejemplo, Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545, y Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665). Al seleccionar un isómero de Stille especial (por ejemplo, estanato de cis o trans-isobutenil tributilo), es posible preparar selectivamente la cis o trans alquil fenilpirrolidina correspondiente. Como alternativa, el compuesto 1 -alquenil-(hetero)aromático (IX) puede sintetizarse por medio de una reacción de Wittig de aril aldehido con un reactivo de Wittig, tal como PPh3 = CHR (R es H, o Ci-C3-alquilo). Las condiciones para la reacción de Wittig son bien conocidas en la técnica, y por ejemplo, se describen en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3a edición, página 845 ff.
Ventajosamente, el compuesto 1 -(hetero)alquenil-aromático (IX) contiene además un grupo nitro u otro sustituyente de halógeno (X = N02 o halógeno). En este caso, los pasos de reacción subsiguientes pueden llevarse a cabo como se detalla en la ruta A o B. Si X = H, el anillo A debe nitrarse primero como se describe en el esquema de reacción 2, paso (v), y luego debe someterse a la reacción del esquema de reacción 2, paso (vi), y del esquema de reacción 1, ruta A; o el anillo A puede halogenarse y luego someterse al procedimiento de la ruta B. El grupo CH2 b de la amina precursora ventajosamente corresponde al grupo R1 deseado del compuesto final I, o como alternativa, es un grupo separable, tal como bencilo, que puede eliminarse para proporcionar la pirrolidina N-no sustituida. Este última puede funcionalizarse como se describió con anterioridad (ver la ruta A). La síntesis de las hetarilpirrolidinas se describe, por ejemplo, en Chem. Pharm. Bult. , 1985, 33, 2762-66; J. Heterocyclic Chemistry, 1996, 1995-2005; J. Heterocyclic Chemistry, 2001, 38, 1039-1044; Tetrahedron Letters, 1992, 33, 44, 6607-10; Heterocycles, 1998, 48, 12, 2535-2541, para el caso en que A es piridileno. La síntesis del tiofeno sustituido con vinilo y el tiazol se describe, por ejemplo, en Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665. 5.1.2 Esquema de reacción 4: (XII) (X) (XIII) (XI) Las fenilpirrolidinas también pueden prepararse por medio de una cicloadición [3 + 2] dipolar de una azometina ilida no estabilizada, para obtener un 1 -alquinilbenceno (XII) (ver, por ejemplo, Tetrahedron 1996, 52, 59). La pirrolina resultante (XIII), o el producto final (G), se hidrogena posterioemente para obtener la pirrolidina (XI) correspondiente. Si la hidrogenación se efectúa bajo condiciones quirales, por ejemplo, usando catalizadores quirales, es posible obtener compuestos de fenilpirrolidina puros como enantiómeros. Los catalizadores de hidrogenación quirales son bien conocidos en la técnica. La conversión subsiguiente en la sulfonamida deseada puede efectuarse como se describe en la ruta A o B. 5.1.3 Como alternativa, los compuestos de hetarilpirrolidinilo pueden prepararse a partir de haluros de hetarilo, que se someten a una unión cruzada mediada por Pd con un compuesto de pirrolidina de organozinc. Este proceso se describe con mayor detalle en la ruta F más adelante. En esta alternativa, también el haluro de hetarilo contiene un grupo nitro. En este caso, la conversión en las sulfonamidas deseadas puede efectuarse como se describe en la ruta A. Como alternativa, el haluro de hetarilo contiene un átomo de halógeno. En este caso, la conversión en las sulfonamidas deseadas puede efectuarse como se describe en la ruta B. 5.1.4 Los compuestos I, donde n es 1 , G es CH2, A es arileno o hetarlieno con una unión 1,3, y E es NH, pueden prepararse de una forma similar al compuesto con una unión 1,4, a partir de una 3-aminoaril o una hetaril-pirrolidina, que se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo apropiado. Ventajosamente, el átomo de N del anillo de pirrolidina se protege con un grupo protector basado en uretano, tal como carbometoxilo (-COOCH3), benciloxicarbonilo (cbz) y terc-butiloxicarbonilo (boc). Este grupo puede ser reemplazado por el sustituyente R1 deseado, tratando el compuesto con un ácido, tal como ácido clorhídrico, con lo que se elimina el grupo ácido, y luego introduciendo el sustituyente deseado como se describe en la ruta A. La 3-aminoaril o hetaril-pirrolidina puede prepararse con una reacción de Heck, donde se hace reaccionar una pirrolina protegida con 1 -yodo-3-nitrobenceno o la piridina correspondiente (2-yodo-4-nitropiridina o 3-yodo-5-nitropiridina) bajo condiciones típicas de Heck. La hidrogenación catalítica del enlace doble de la pirrolina y la reducción del grupo nitro de acuerdo con el procedimeinto descripto en el esquema de reacción 2 proporciona el producto deseado.
La pirrolina N-protegida puede obtenerse haciendo reaccionar una pirrolina disponible comercialmente con el grupo protector deseado, por ejemplo, con fumarato de clorometilo, cloruro de bencilo, Cbz-anhidruro o Boc-anhidruro. La pirrolina puede sintetizarse en una reacción de metátesis de la dialilamina N-protegida en presencia de un catalizador de metátesis, por ejemplo, un catalizador de Grubbs. 5.2 Síntesis de N-(azetidin-3-il)-sulfonamidas Los compuestos I en los que n es 0 (compuestos de azetidina) pueden sintetizarse como se indica a continuación: Esquema de reacción 5: En el esquema de reacción 5, Ar y R son como se definió con anterioridad. X e Y, independientemente uno del otro, son CH o N. Comenzando con 1 -benzhidril-azetidin-3-ol, la desprotección mediada por Pd de la amina (Tetrahedron 2002, 58, 9865-9870), la formación del carbamato y la halogenación subsiguiente generan un intermediario que se somete a una inserción de Zn (Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392). La especie de organocinc obtenida de este modo puede hacerse reaccionar con un anillo de 2-halo-nitro apropiado (Synlett 1998, 4, 379-380; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530) para proporcionar el núcleo de nitro-aril-azetidina. Si se utiliza un anillo de 2-halo-halo, también existe la posibilidad de realizar la unión directa entre el haluro de aril-azetidina y las sulfonamidas apropiadas (Org. Lett. 2000, 2, 1101-1104; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048; Org. Lett. 2003, 5, 4373-4376; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385-3386). La amina puede regenerarse mediante el corte del carbamato (por ejemplo, con ácido trifluoroacético en el caso de un carbamato de Boc) y su conversión subsiguiente en una amida, mediante una reacción con el cloruro de acilo apropiado. El grupo nitro puede reducirse en la amina con cloruro de estaño o por medio de una hidrogenación catalítica (por ejemplo Pd-C), y luego puede convertirse en la sulfonamida deseada por medio de una reacción con el cloruro de sulfonilo apropiado en presencia de una base, tal como piridina.
La reducción final de la amida a través del hidrocarburo proporciona los compuestos finales. Por supuesto, la reacción también se aplica a los compuestos en los que el anillo (hetero)aromático unido al grupo azetidina es un radical heterocíclico de 5 miembros, por ejemplo, tienilo. 5.3 Síntesis de N-(piperidin-3-il)-sulfonamidas Además de las síntesis descriptas con anterioridad (rutas A, B y C), los compuestos I, donde n es 2 y E es NR5 (piperidin-3-il sulfonamidas) pueden prepararse comenzando con 3-aril o 3-hetaril piperidinas disponibles comercialmente. Estos compuestos iniciales pueden convertirse posteriormente en los derivados aminosustituidos o halogenados, y luego pueden someterse a la vía de síntesis de la ruta A o B. Aquél entrenado en la técnica apreciará fácilmente que los compuestos de la fórmula I también pueden obtenerse a partir de compuestos similares desde el punto de vista estructural, mediante la interconversión de los grupos funcionales. En particular, es posible introducir radicales Ra unidos a N en los compuestos de la fórmula I haciendo reaccionar el compuesto de halógeno correspondiente, es decir, un compuesto de la fórmula I, que en lugar de Ra contiene un átomo de halógeno, en particular un átomo de bromo o yodo, con una amina primaria o secundaria en presencia de una base, preferiblemente también en presencia de un catalizador de paladio, en términos de una reacción de Buchwald-Hartwig . Si no se indica lo contrario, las reacciones descriptas con anterioridad generalmente se efectúan en un solvente, a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente empleado. Como alternativa, la energía de activación necesaria para la reacción puede introducirse en la mezcla de reacción usando microondas, algo que ha resultado ser valioso, en particular, en el caso de las reacciones catalizadas por metales de transición (para hallar información sobre las reacciones en las que se usan microondas, ver Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff., y también, de forma general, "Microwaves in Organic Synthesis", André Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002. Los cloruros de sulfonilo CI-S02-ar están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con métodos de síntesis convencionales. Los cloruros de sulfonilo que contienen un radical fluorado Ra pueden prepararse a través de distintas rutas sintéticas, por ejemplo, haciendo reaccionar un precursor de hidroxilo u oxo apropiado (por ejemplo, un compuesto CI-S02-ar, que contiene un radical sustituido con hidroxilo u oxo) con reactivos florados, tales como DAST (trifluoruro de dietilaminosulfuro), morfolina-DAST, deoxo-fluor (trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminosulfuro), el reactivo de Ishikawa (N.N-dietil-(1 , 1 ,2,3,3, 3-hexafluoropropil)amina; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377). Más convencionalmente, el grupo hidroxilo de un compuesto aromático que contiene un radical hidroxilo sustituido, pero no un grupo clorosulfonilo, se transforma en un grupo saliente, que luego se reemplaza por un ión fluoruro (J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21)). La clorosulfonilación directa subsiguiente con ácido clorosulfónico (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406) o un proceso de dos pasos, en el que se preparan primero los derivados de ácido sulfónico, que luego se transforman en los cloruros de sulfonilo, por ejemplo, con ácido clorosulfónico, pentacloruro de fósforo (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828) y semejantes, proporciona el cloruro de sulfonilo deseado (Tetrahedron Letters, 1991, 33,50 7787-7788)). Los cloruros de sulfonilo también pueden prepararse mediante la diazotación de un precursor de amina apropiado Ar-NH2 con nitrito de sodio bajo condiciones ácidas, y mediante una reacción con dióxido de azufre en ácido acético (esquema de reacción (iii); J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26;); mediante la oxidación de heteroaril-tioles HS-ar o heteroaril-bencil-tioéteres C6H5-CH2-S-ar apropiados con cloro (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92;), para obtener directamente los cloruros de sulfonilo correspondientes. Aquellos son conocidos en la técnica o pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales.
Las sales de adición ácida de los compuestos I se preparan de forma convencional, mezclando la base libre con un ácido correspondiente, cuando sea apropiado, en solución en un solvente orgánico, por ejemplo, un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o propanol, un éter, tal como éter de metil terc-butilo o éter de diisopropilo, una cetona, tal como acetona o metil etil cetona, o un éster, tal como acetato de etilo. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención tienen una afinidad sorprendentemente elevada por los receptores 5HT6. Los compuestos de fórmula I, donde A es 1 ,3-fenileno, 2,4-piridileno o 3,5-piridileno, y en particular, ,3-fenileno, además son ligandos altamente selectivos del receptor de dopamina 5HT6, que debido a su baja afinidad por otros receptores, tales como los receptores los receptores D5, los receptores D4, los receptores a1 -adrenérgicos y/o a2-adrenérgicos, los receptores muscarínicos, los receptores de histamina, los receptores de opiáceos, y en particular, los receptores de dopamina D2, dan lugar a menos efectos colaterales que otros ligandos menos selectivos por 5HT6. Los compuestos de fórmula I, donde A es 1 ,4-fenileno, presentan una afinidad elevada por los receptores 5HT6, y opcionalmente también por los receptores de dopamina D3. Debido a su baja afinidad por otros receptores, tales como los receptores D,, los receptores D5, los receptores D4, los receptores a1 -adrenérgicos y/o a2-adrenérgicos, los receptores muscarínicos, los receptores de histamina, los receptores de opiáceos, y en particular, los receptores de dopamina D2, dan lugar a menos efectos colaterales que otros compuestos menos selectivos, tales como los neurolépticos clásicos, que son antagonistas de receptores D2. El compuesto de la invención puede ser un agonista de un receptor de dopamina 5HT6, lo que incluye una actividad agonística parcial, o un antagonista de un receptor de dopamina 5HT6, lo que incluye una actividad agonista inversa. La afinidad elevada de los compuestos de acuerdo con la invención por los receptores 5HT6 se ve reflejada en las constantes de unión muy bajas por los receptores in vitro (valores de K¡(5HT6)), que comúnmente son menores que 50 nM (nmol/l), preferiblemente menores que 10 nM, y en particular, menores que 5 nM. El desplazamiento de 3H-LSD puede usarse, por ejemplo, en estudios de unión a receptores, para determinar las afinidades de unión por los receptores 5-HT6 y [125 l]-yodosulpride, con el fin de determinar las afinidades de unión con receptores de dopamina D3. La selectividad D3/D2 de los compuestos de acuerdo con la invención que también tienen una afinidad elevada por los receptores de dopamina D3, es decir, la relación Ki(D2)/K,(D3) entre las constantes de unión a los receptores, comúnmente es de al menos 25, preferiblemente al menos 50, aún mejor al menos 100. El desplazamiento de [3H]SCH23390 o [125l] espiperona puede usarse, por ejemplo, para efectuar estudios de unión a receptores con receptores D,, D2 y D4. Debido a su perfil de unión, los compuestos pueden usarse para tratar enfermedades que responden a ligandos del receptor 5HT6, y opcionalmente a ligandos del receptor de dopamina D3 (o que pueden tratarse con un ligando del receptor 5HT6, y opcionalmente con un ligando del receptor de dopamina D3), es decir, son efectivos para tratar aquellos trastornos médicos o enfermedades en las que la influencia (modulación) sobre los receptores 5HT6, y opcionalmente (la modulación) sobre los receptores de dopamina D3, produce una mejora en el cuadro clínico o de la enfermedad que se desea curar. Los ejemplos de estas enfermedades son los trastornos o las enfermedades del sistema nervioso central. Se interpreta que los trastornos o las enfermedades del sistema nervioso central son trastornos que afectan la médula espinal, y en particular, el cerebro. Dentro del significado de la invención, el término "trastorno" denota alteraciones y/o anomalías que comúnmente se consideran condiciones o funciones patológicas, y que pueden manifestarse bajo la forma de signos, síntomas y/o fallas particulares. Si bien el tratamiento de acuerdo con la invención puede dirigirse a trastornos individuales, es decir, anomalías o condiciones patológicas, también es posible combinar varias anomalías, que pueden presentar una relación causal mutua, para formar patrones, es decir, síndromes, que pueden tratarse de acuerdo con la invención . En particular, los trastornos que pueden tratarse de acuerdo con la invención son trastornos que responden a una modulación de receptor 5HT6. Incluyen disfunciones cognitivas, tales como un la cognición y el aprendizaje, en particular, asociado con la enfermedad de Alzheimer, la declinación cognitiva relacionada con la edad y la alteración cognitiva leve, el trastorno de déficit de atención/síndrome de hiperactividad, trastornos de la personalidad, tales como la esquizofrenia en particular, déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia, trastornos afectivos, tales como la depresión y los trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del movimiento o motores, tales como la enfermedad de Parkinson y la epilepsia, la migraña, trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano), trastornos de la alimentación, tales como la anorexia y la bulimia, determinados trastornos gastrointestinales, tales como el síndrome del intestino irritable, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, tales como la apoplejía, traumatismo espinal o cefálico, y lesiones cefálicas, tales como la hidrocefalia, la adicción a las drogas y la obesidad. Las enfermedades de adicción incluyen trastornos psíquicos y alteraciones del comportamiento que son provocadas por el abuso de sustancias psicotrópicas, tales como sustancias farmacéuticas o narcóticos, y también otras enfermedades de adicción, tales como la adicción al juego (trastornos del control de impulsos no clasificados de otro modo). Los ejemplos de sustancias adictivas incluyen los opiáceos (por ejemplo, morfina, heroína y codeína), la cocaína; la nicotina; el alcohol; las sustancias que interactúan con el complejo de canales de cloruro GABA, los sedantes, los hipnóticos y los tranquilizantes, por ejemplo, las benzodiazepinas; el LSD; los canabinoides; los estimulantes psicomotores, tales como la 3,4-metilendioxi-N-metilanfetamina (éxtasis); las anfetaminas y las sustancias similares a anfetaminas, tales como el metilfenidato y otros estimulantes, incluyendo la cafeína. Las sustancias adictivas que pueden considerarse en particular son los opiáceos, la cocaína, las anfetaminas o las sustancias similares a anfetaminas, la nicotina y el alcohol. Respecto del tratamiento de las enfermedades de adicción, se hace una referencia particular a aquellos compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención que no poseen un efecto psicotrópico por sí solos. Esto también puede observarse en pruebas en las que se usan ratas, que después de recibir los compuestos que pueden usarse de acuerdo con la invención, reducen la auto-administración de sustancias psicotrópicas, por ejemplo, cocaína. Los compuestos de fórmula I que tienen una afinidad elevada por el receptor 5HT6, y también por el receptor de dopamina D3, pueden usarse ventajosamente para tratar trastornos, preferentemente trastornos del sistema nervioso central, que tienen un impacto dopaminérgico y serotoninérgico. Si bien el receptor 5HT6 está más relacionado con las funciones cognitivas, el receptor de dopamina D3 está asociado con los síntomas positivos, tales como el delirio, las alucinaciones, el pensamiento desorganizado, el habla desorganizada, el comportamiento desorganizado, agitado o catatónico, y los síntomas negativos, tales como el agotamiento de los sentimientos, las alteraciones del lenguage, la pérdida de motivación, la pérdida de vitalidad, los déficits de atención y el aislamiento social. Por consiguiente, los compuestos de fórmula I que tienen una afinidad elevada por el receptor 5HT6 y por el receptor de dopamina D3 pueden usarse ventajosamente para tratar trastornos tales como la enfermedad de Alzheimer, y en particular la esquizofrenia, que se caracterizan por disfunciones cognitivas y por síntomas positivos y negativos. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la invención son apropiados para tratar trastornos cuyas causas pueden atribuirse al menos parcialmente a una actividad anómala de los receptores 5HT6. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el tratamiento se dirige, en particular, hacia aquellos trastornos que pueden ser influidos, dentro del sentido de un tratamiento médico indicado, por la unión de asociados de unión preferiblemente administrados por vía exógena (ligandos) a los receptores 5HT6. Las enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de acuerdo con la invención frecuentemente se caracterizan por un desarrollo progresivo, es decir, las condiciones descriptas con anterioridad cambian con el transcurso del tiempo; comúnmente la severidad aumenta y las condiciones pueden combinarse unas con otras, o pueden aparecer otras condiciones, además de las ya existentes. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse para tratar una gran cantidad de signos, síntomas y/o fallas relacionadas con los trastornos del sistema nervioso central, y en particular, las condiciones mencionadas con anterioridad. Estos signos, síntomas y/o fallas incluyen, por ejemplo, una relación alterada con la realidad, la falta de perspicacia o de capacidad de cumplir las normas sociales convencionales o las exigencias de la vida, los cambios en el temperamento, los cambios en los deseos individuales, tales como el hambre, el sueño, la sed, etcétera, y en el humor, las alteraciones en la capacidad de observar y combinar cambios en la personalidad, en particular, la capacidad emocional, las alucinaciones, las alteraciones del ego, la distractividad, la ambivalencia, el autismo, la despersonalización y las percepciones falsas, las ideas ilusorias, el habla cantada, la falta de sinquinesia, la caminata con pasos cortos, la postura flexionada del tronco y los miembros, los temblores, la pobreza de expresiones faciales, el habla monótona, las depresiones, la apatía, la espontaneidad y la capacidad de decisión impedida, la capacidad asociativa empobrecida, la ansiedad, la agitación nerviosa, el tartamudeo, la fobia social, las alteraciones de pánico, los síntomas de abstinencia asociados con la dependencia, los síndromes maniformes, los estados de excitación y confusión, la disforia, los síndromes discinéticos y los trastornos de tics, por ejemplo, la corea de Huntington y el síndrome de Gilles-de-la-Tourette, los síndromes de vértigo, por ejemplo, vértigo periférico posicional, rotacional y oscilatorio, la melancolía, la histeria, la hipocondría, y semejantes. Dentro del significado de la invención, un tratamiento también incluye un tratamiento preventivo (profilaxis), en particular, como profilaxis recurrente o profilaxis por fases, y también el tratamiento de los signos, los síntomas y/o las fallas agudas o crónicas. El tratamiento puede estar orientado hacia los síntomas, por ejemplo, para producir la supresión de los síntomas. Puede efectuarse en un período breve, puede estar orientado a término medio, o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo, dentro del contexto de una terapia de mantenimiento. Los compuestos de acuerdo con la invención preferiblemente son apropiados para tratar enfermedades del sistema nervioso central, más preferiblemente, para tratar disfunciones cognitivas, y en particular, para tratar disfunciones cognitivas asociadas con la esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer. Dentro del contexto del tratamiento, el uso de acuerdo con la invención de los compuestos descriptos comprende un método. En este método, se administra una cantidad efectiva de uno o más compuestos, comúnmente formulados de acuerdo con la práctica farmacéutica y veterinaria, al individuo que se desea tratar, preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano, un animal productivo o un animal doméstico. La indicación de dicho tratamiento y la forma en que tiene lugar depende del caso individual y está subordinada a la evaluación médica (diagnosis), en la que se tienen en cuenta los signos, los síntomas y/o las fallas que están presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o fallas particulares, y otros factores. Comúnmente, el tratamiento se efectúa con una administración diaria única o repetida, cuando sea apropiado, en combinación o de forma alternada con otros compuestos activos o preparaciones que contienen compuestos activos, de modo que al individuo a tratar preferiblemente se le se administra una dosis diaria de entre aproximadamente 0,1 y 1000 mg/kg de peso corporal, en el caso de la administración oral, o de entre aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal, en el caso de la administración parenteral. La invención también se relaciona con la producción de composiciones farmacéuticas para tratar un individuo, preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano, un animal productivo o un animal doméstico. Por lo tanto, los ligandos comúnmente se administran bajo la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente aceptable para el uso farmacéutico en combinación con al menos un compuesto de acuerdo con la invención, y cuando sea apropiado, otros compuestos activos. Estas composiciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal. Los ejemplos de formulaciones farmacéuticas apropiadas son las formas medicinales sólidas, tales como los polvos, los gránulos, las tabletas, en particular, las tabletas recubiertas con película, las pastillas, los sachés, los comprimidos, las tabletas recubiertas con azúcar, las cápsulas, tales como las cápsulas de gelatina duras y las cápsulas de gelatina blandas, los supositorios o las formas medicinales vaginales, las formas medicinales semisólidas, tales como los ungüentos, las cremas, los hidrogeles, las pastas o los yesos, y también las formas medicinales líquidas, tales como las soluciones, las emulsiones, en particular las emulsiones de aceite en agua, las suspensiones, por ejemplo, las lociones, las preparaciones para inyección y las preparaciones para infusión, y las gotas para los ojos y los oídos. También pueden usarse dispositivos de liberación implantados para administrar los inhibidores de acuerdo con la invención. Además, también es posible usar liposomas o microesferas. Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo con la invención se mezclan o se diluyen opcionalmente con uno o más excipientes. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como transportadores, vehículos o medios para el compuesto activo. Los excipientes apropiados se indican en las monografías para los especialistas en medicina. Además, las formulaciones pueden comprender vehículos aceptables para el uso farmacéutico o sustancias auxiliares a medida, tales como deslizantes; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; preservantes; antioxidantes; antiirritantes; agentes quelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizadores de emulsión; formadores de película; formadores de gel; agentes enmascaradores de olor; correctores del sabor; resinas; hidrocoloides; solventes; solubilizantes; agentes neutralizadores; aceleradores de la difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes para agregar grasa nuevamente o agregar grasa en exceso; materiales en bruto para ungüentos, cremas o aceites; derivados de silicona; auxiliares de dispersión; estabilizadores; esterilizantes; bases para supositorios; auxiliares para tabletas, tales como algutinantes, rellenos, deslizantes, disintegradores o recubrimientos; propelentes; agentes desecantes; opacantes; espesadores; ceras; plastificadores y aceites minerales blancos. En este aspecto, una formulación se basa en el conocimiento especializado, como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4a edición, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag , 1996. Además, se ha descubierto que también es posible tratar trastornos que tienen un impacto dopaminérgico y serotoninérgico con el uso combinado de un ligando de un receptor de dopamina D3 y un ligando de un receptor 5HT6. Sorprendentemente, esta combinación no presenta efectos adversos. Por consiguiente, otro aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto que tiene afinidad por el receptor de dopamina D3 y al menos un compuesto que tiene afinidad por el receptor 5HT6, y opcionalmente al menos un vehículo y/o una sustancia auxiliar aceptable para el uso fisiológico. La invención también se relaciona con el uso de al menos un compuesto que tiene afinidad por el receptor de dopamina D3 junto con al menos un compuesto que tiene afinidad por el receptor 5HT6, o de la composición farmacéutica definida con anterioridad, para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central. Los compuestos que se usarán de acuerdo con la invención o en la composición anterior, que tienen afinidad por el receptor de dopamina D3, preferiblemente tienen una actividad nula o no significativa sobre los receptores 5HT6, y viceversa. Preferiblemente, el compuesto que tiene afinidad por el receptor de dopamina D3 tiene una constante de unión K¡ por el receptor de dopamina D3 de a lo sumo 150 nM, y el compuesto que tiene afinidad por el receptor 5HT6 tiene una constante de unión K¡ por el receptor 5HT6 de a lo sumo 150 nM . Más preferiblemente, el compuesto que tiene afinidad por el receptor dopamina D3 tiene una selectividad por el receptor de dopamina D3 versus el receptor 5HT6 K¡(5HT6)/K¡(D3) de al menos 10, más preferiblemente al menos 25, y en particular al menos 50, y el compuesto que tiene afinidad por el receptor de dopamina 5HT6 tiene una selectividad por el receptor 5HT6 versus el receptor de dopamina D3 K¡(D3)/K¡(5HT6) de al menos 10, más preferiblemente al menos 25, y en particular al menos 50. Los compuestos que tienen afinidad por el receptor de dopamina D3 son ampliamente conocidos, y por ejemplo, se describen en las siguientes publicaciones: WO 2006/058753, WO 2006/040176, WO 2006/040177, WO 2006/040178, WO 2006/040179, WO 2006/0040180, WO 2006/008592, WO 2006/015842, WO 2005/058328, WO 2004/89905, WO 2004/108706, WO 2004/080981, WO 2004/069830, WO 01/72306, WO 00/67847, WO 00/42038, WO 99/09015, WO 99/02503, WO 97/25324, WO 96/002519, cuyos contenidos se incorporan por completo en la presente documentación a modo de referencia. Los compuestos preferidos que tienen afinidad por el receptor de dopamina D3 son los antagonistas del receptor de dopamina D3. Los compuestos que tienen afinidad por el receptor de dopamina 5HT6 también son bien conocidos, y por ejemplo, se describen en las siguientes publicaciones: WO 2006/081322, WO 2005/040124, WO 2003/080580, WO 2002/032863, WO 00/05225, WO 98/27081 y S.-H. Zhao et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2007, cuyos contenidos se incorporan por completo en la presente documentación a modo de referencia. Los compuestos preferidos que tienen afinidad por el receptor de dopamina 5HT6 son los antagonistas del receptor de dopamina 5HT6. Sorprendentemente, la combinación de un compuesto que tiene afinidad por el receptor de dopamina D3 y al menos un compuesto que tiene afinidad por el receptor 5HT6 no tiene ningún efecto adverso. Esto puede comprobarse con el ensayo (estudio de microdiálisis) descripto en los ejemplos. En particular, la afinidad de unión por uno u otro receptor no se reduce. Además, se ha descubierto que también es posible realizar el tratamiento de trastornos que tienen un impacto dopaminérgico y serotoninérgico usando compuestos que tienen afinidad por el receptor de dopamina D3 y el receptor 5HT6. Por consiguiente, la invención se relaciona adicionalmente con el uso de al menos un compuesto que tiene afinidad por el receptor de dopamina D3 y el receptor 5HT6 para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central, exceptuando los compuestos de la siguiente fórmula Donde Ar es un anillo de arilo o hetarilo sustituido o no sustituido; A es un anillo de cicloalquilo o heterociclilo sustituido o no sustituido de entre 3 y 7 miembros; He es un anillo de heterociclilo o heteroarilo sustituido o no sustituido que contiene nitrógeno; Q es C-K o N, donde K es H, alquilo inferior, halógeno o ciano; Z es O, S o NR, donde R es H o alquilo inferior; J es una cadena que tiene entre 0 y 8 unidades seleccionadas entre metileno no sustituido o sustituido; NR8, O y S, donde R8 es H o alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo o hetarilo no sustituido o sustituido. Preferiblemente, el compuesto tiene una actividad de antagonismo combinado de dopamina D3/5HT6. La invención también se relaciona con el uso de al menos un compuesto que es un antagonista de un receptor de dopamina D3, y que también tiene afinidad por el receptor 5HT6, para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central.
Preferiblemente, el compuesto tiene una actividad de antagonismo del receptor 5HT6. Preferiblemente, el compuesto tiene una actividad de antagonismo combinado de dopamina D3/5HT6. Los compuestos que tienen estas afinidades "mixtas" son, por ejemplo, los compuestos descriptos en WO 2006/040182. Entre los compuestos de fórmula I descriptos en WO 2006/040182, se prefieren los compuestos donde - R1 es H, n es 1 , A es 1,4-fenileno opcionalmente sustituido, E es NH y Ar es un fenilo que en la posición 4 (respecto de la posición 1 del grupo S02) contiene un sustituyente Ra, y opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes Ra adicionales, donde el sustituyente Ra unido en la posición 4 preferiblemente es un radical Ra', y en particular, se selecciona entre isopropilo o isopropilo fluorado, tal como 1 -metil-2-fluoro-1 -etilo, 1-metil-2,2-difluoro-1 -etil o 1 -metil-2,2,2-trifluoro-1 -etilo; o - R1 no es H, y en particular es n-propilo, n es 0, A es 1,4-fenileno opcionalmente sustituido, y Ar es un fenilo que en la posición 4 (respecto de la posición 1 del grupo S02) contiene un sustituyente Ra, y opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes Ra adicionales; o - R no es H, y en particular es n-propilo, n es 1 , A es 1,2-fenileno opcionalmente sustituido, y Ar es un fenilo que contiene al menos un sustituyente Ra. Los compuestos más preferidos son aquellos descriptos como compuestos I en la presente documentación, y se prefieren los compuestos que se indican como preferidos en la presente documentación . En particular, en los compuestos de la invención que tienen una actividad mixta, R1 no es H. Preferiblemente, R1 se selecciona entre d-C4-alquilo, en particular metilo, etilo o particularmente propilo, Ci-C4-alquilo fluorado, en particular 3-fluoropropilo o 2-fluoropropilo, C3-C4-alquenilo, en particular alilo, ciclopropilmetilo o bencilo. En un aspecto particularmente preferido, R1 es propilo. G preferiblemente es CH2 y n preferiblemente es 1. A preferiblemente es 1 ,4-fenileno, en particular 1,4-fenileno no sustituido. E preferiblemente es NH. Ar preferiblemente es un grupo (A) o (F). Ra preferiblemente es halógeno, C -C -alquilo, Ci-C4-alquilo fluorado, C1-C4-alcoxilo, C1-C4-alcoxilo fluorado o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros no saturado o saturado. Rb y R° preferiblemente se seleccionan entre H, halógeno y C1-C4-haloalcoxilo. Rd preferiblemente es halógeno, Ci-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado o un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros que no está sustituido o contiene un sustituyente seleccionado entre C1-C4-alquilo y Ci-C4-alquilo fluorado. Los anillos de hetarilo de 6 miembros preferidos contienen uno o dos átomos de nitrógeno (donde los particularmente preferidos son el piridilo y el pirimidilo), y en particular, un átomo de nitrógeno. Los anillos de hetarilo de 5 miembros preferidos contienen un átomo de nitrógeno, y opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S. k preferiblemente es 0, o en particular 1. El compuesto que tiene una afinidad "mixta" por el receptor de dopamina D3 y el receptor 5HT6 preferiblemente tiene una constante de unión K¡ por el receptor de dopamina D3 de a lo sumo 150 nM, y por el receptor 5HT6, de a lo sumo 150 nM. Más preferiblemente, el compuesto que tiene afinidad por el receptor de dopamina D3 y el receptor 5HT6 tiene una constante de unión K¡ por el receptor de dopamina D3 de a lo sumo 100 nM, y por el receptor 5HT6, de a lo sumo 100 nM. Aún más preferiblemente, el compuesto que tiene afinidad por el receptor dopamina D3 y el receptor 5HT6 tiene una constante de unión K¡ por el receptor de dopamina D3 de a lo sumo 50 nM, y por el receptor 5HT6, de a lo sumo 50 nM. Los trastornos que tienen un impacto dopaminérgico y serotoninérgico son los trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3 y el receptor 5HT6. En particular, los trastornos que tienen un impacto dopaminérgico y serotoninérgico son alteraciones cognitivas, y específicamente alteraciones cognitivas asociadas con la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia.
Los siguientes ejemplos tienen por objeto explicar la invención sin limitarla. Los compuestos se caracterizaron por RMN de protón en d6-dimetilsulfóxido o d-cloroformo, si no se establece lo contrario, en un instrumento de RMN a 400 MHz o 500 MHz (Bruker AVANCE), por espectrometría de masa, generalmente registrada por HPLC-mS en un gradiente rápido en material C18 (ionización con chorro de electrones en modo (ESI)), o por su punto de fusión. Las propiedades de resonancia magnética nuclear (RMN) hacen referencia a las desviaciones químicas (?) expresadas e partes por millón (ppm). El área relativa de las desviaciones en el espectro de 1H RMN corresponde a la cantidad de átomos de hidrógeno para un tipo funcional particular en la molécula. La naturaleza de la desviación, en lo referente a la multiplicidad, se indica como singulete (s), singulete ancho (s. br.), doblete (d), doblete ancho (d br.), triplete (t), triplete ancho (t br.), cuarteto (q), quinteto (quint.) y multiplete (m). Ejemplos de Preparación: I. Preparación de intermediarios a. Preparación de cloruros de sulfonilo a.1 cloruro de 3-bromo-4-trifluorometoxi-bencensulfonilo Se disolvieron 2,0 g de 1 -bromo-2-(trifluoro-metoxi)benceno (8,3 mmol) en 30 mi de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron 1,06 g de ácido clorosulfónico (9,13 mmol), disuelto en 3 mi de diclorometano, por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se agregaron otros 5,5 equivalentes de clorosulfónico en diclorometano para completar la reacción. Se sometió a tratamiento posterior y cromatografía en gel de sílice con n-heptano-diclorometano (6:4) como eluyente para dar 2,19 g del compuesto del título. 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8,3 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,5 (dd, 1H). b. Preparación de 3-(3-aminofenil)-pirrolidinas b.1 1-(Metoxicarbonil)-3-(3-aminofenil)-pirrolidina b.1.1 1 - (Me toxica rbonil)-pirro lina En un recipiente de 5 I ajustado con un agitador mecánico y una termocupla, se cargaron 500g de carbonato de potasio en polvo, 2,5 I de diclorometano, y se comenzó la agitación. La suspensión resultante se enfrió a 0 °C. Se cargaron 300 g de dialilamina lentamente. Se observó una reacción levemente exotérmica. Consecutivamente, se cargaron 292,95 g de metilcloroformato en 500 mi de CH2CI2 a un embudo de adición y la solución se agregó lentamente a la amina a lo largo de un período de 1 hora. La temperatura se mantuvo por debajo de 10°C. Luego, la mezcla de reacción se dejó subir la temperatura hasta temperatura ambiente durante la noche. Después de filtrar la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite, la almohadilla de filtrado se lavó con diclorometano. La solución en diclorometano se lavó con agua y se secó sobre MgS04. La concentración bajo vacío dio el producto en forma de un aceite amarillo. La purificación adicional se logró por destilación al vacío. A aproximadamente 10 -12 mm de Hg, se recogieron tres fracciones a 50 - 61 °C, 61 - 85 °C, y 85 - 90 °C. Las segunda y tercera fracción se identificaron por RMN como la dialilamina N-protegida deseada. La N-carbometoxidialilamina obtenida (400 g) se disolvió en 1,5 I de diclorometano purgado con nitrógeno durante 10 minutos burbujeando nitrógeno a través de la solución agitada. En un recipiente de 5 I ajustado con un agitador mecánico y un embudo de adición, se cargó catalizador de Grubb (dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)stirilrutenio) (3 g, 3,9 mmol) bajo una purga constante. Se agregó diclorometano y la solución oscura resultante se agitó a temperatura ambiente con burbujeo de nitrógeno durante 10 minutos. La solución de N-carbometoxidialilamina se agregó a la soución del catalizador a lo largo de un período de 2 horas. Una vez completa la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. Luego, la mezcla de reacción se concentró a un aceite, que se purificó consecutivamente por destilación al vacío. El producto deseado se obtuvo como un líquido transparente incoloro con punto de ebullición a aproximadamente 90°C (10 mm de Hg) El análisis por RMN fue consistente con la estructura esperada. 1 H-RMN (CDCI3): d [ppm] 5,8-5,75 (m, 2H); 4,1 (m, 2H), 4,13 (m, 2H); 3,72 (s, 3H) b,1.2 1 - (me toxica rbonil)-3-(3-aminofenil)-pirrolidina Un recipiente de 3 bocas se enjuagó con nitrógeno durante 10 minutos. Se cargaron acetato de paladio y tri-o-tolilfosfina al recipiente bajo una purga suave con nitrógeno. La dimetilformamida anhidra volvió a purgarse con nitrógeno burbujeando nitrógeno durante varios minutos, y luego se cargó al catalizador Pd(OAc)2 y fosfina, con una purga de nitrógeno pasando a través del recipiente. Consecutivamente, también se cargaron diisipropiletilamina, la pirrolina obtenida en el Ejemplo b,1,1, -yodo-3-nitrobenceno, y carbonato de plata (II) al recipiente. La mezcla de reacción se agitó y se calentó bajo nitrógeno hasta 100°C durante 6 horas. Después de aproximadamente 9 horas, la reacción resultó completa (análisis por TLC). Una vez enfriada la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante la noche, se neutralizó con carbonato de sodio 10% y se extrajo con MTBE (metil-terc-butiléter) tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentró. El exceso de olefina se eliminó por destilación al vacío. El residuo oscuro se disolvió en MTBE, se cargó en una columna de sílice y se sometió a cromatografía con MTBE:heptano, gradiente desde 1:9 a 2:8. Luego se suspendieron 2,05 g del producto pirrolina eluído en porciones en 95 mi de metanol y se hidrogenó utilizando 0,14 g de catalizador de Wilkinson (RhCI(PPh3)3; 2 mol%) a temperatura ambiente y 40 psi de presión de hidrógeno para dar 1-(metoxicarbonil)-3-(3-nitrofenil)-pirrolidina.
El producto luego se sometió a tratamiento ácido (HCI en metanol, TFA) para dar el compuesto del título. CI-EM: 221,2 [M + H] + c. Preparación de precursores enantioméricamente puros c.1 (S)- y (R)-1 -bencil-3-(3-nitrofenil)-pirrolidina Se hizo reaccionar 3-nitrostireno con 2,5 equivalentes molar de bencilmetoximetiltrimetilsililmetilamina en diclorometano en presencia de ácido trifluoroacético. A 54 g del clorhidrato de 1 -bencil-3-(3-nitrofenil)-pirrolidina racémico (48 de la base libre) disuelto en etanol se agregó 1 equivalente molar de ácido -.-tartárico. El tartrato precipitado se aisló y se recristalizó 4 veces en metanol. La sal así purificada se aisló, se disolvió y se convirtió a la pirrolidina libre. Se obtuvieron 24,9 g de (S)-1 -bencil-3-(3-nitrofenil)-pirrolidina que tenía >99%ee. Los productos combinados del filtrado del proceso de resolución se concentraron, se neutralizó y se sometió al tratamiento mencionado, pero usando ácido D-tartárico en lugar de la forma L. Se obtuvieron 17,5 g de (R)-1 -bencil-3-(3-nitrofenil)-pirrolidina que tenía >99%ee. II. Preparación de los compuestos I EJEMPLO 1 3-Trifluorometoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida y su clorhidrato 1.1 dimetiléster de ácido (S)-2-Fenil-succínico Se disolvieron 5 g de ácido (S)-2-fenilsuccínico (25,75 mmol) en 50 mi de metanol. A 4°C, se agregaron 4,7 mi de cloruro de tionilo (64,37 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2h, los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo restante se disolvió en dietiléter, se lavó una vez con solución acuosa saturada de NaHC03, volvió a extraerse con dietiléter, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a sequedad para dar 5,8 g del producto deseado. ESI-EM: 223,1 [M + H] + 1.2 (S)-2-Fenil-butan-1 ,4-diol Se suspendieron 2,54 g de hidruro de aluminio y litio (66,95 mmol) bajo enfriamiento con hielo en 25 mi de tetrahidrofurano. Se agregaron 5,8 g de dimetiléster de ácido (S)-2-fenilsuccínico (25,75 mmol) disuelto en 25 mi de tetrahidrofurano lentamente a 5-10°C. Se continuó la agitación durante 15 minutos y luego se agregaron 15 mi de tetrahidrofurano/agua (1:1) por goteo. La suspensión se ajustó a pH 3-4 con ácido clorhídrico conc, se filtró y el filtro se lavó con diclorometano. El filtrado se evaporó a sequedad, se recogió en dietiléter, se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio, volvió a extraerse con dietiléter, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 4,2 g del diol. ESI-EM: 189,1 [M + Na] + 1 H-RMN (CDCI3): d [ppm] 7,25-7,4 (m, 2H), 7,15-7,3 (m, 3H), 4,2-4,35 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,1-2,3 (m, 3H). 1.3 (S)-4-metansulfon¡loxi-3-fenil-butiléster de ácido metansulfónico Se disolvieron 4,19 g de (S)-2-fenil-butan-1 ,4-diol (25,21 mmol) en 50 mi de diclorometano. Se agregaron 10.53 mi de trietilamina (75,6 mmol), y, bajo enfriamiento con hielo, 5 mi de cloruro de metansulfonilo (64,34 mmol). Se continuó la agitación durante 15 minutos y luego se agregaron 40 mi de agua. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 8,37 g del producto. 1.4 (S)-3-fenil-1-propil-pirrolidina Se disolvieron 2,0 g de (S)-4-metansulfoniloxi-3-fenil-butiléster de ácido metansulfónico (5,51 mmol) en 5 mi de n-propilamina (60,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente, se agregó dietiléter, la fase orgánica se lavó dos veces con agua. La fase acuosa volvió a extraerse una vez con dietiléter, las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 1,09 g del producto. ESI-EM: 190,1 [M + H] + 1.5 (S)-3-(4-Nitro-fenil)-1 - pro pi l-pirro lid i na Se disolvió 0,3 g de (S)-3-fenil-1 -propil-pirrolidina (1,48 mmol) en 2 mi de ácido sulfúrico conc. bajo argón y enfriamiento con hielo. Se agregaron 165,16 mg de nitrato de potasio (1,63 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos bajo enfriamiento con hielo, durante 15 h a temperatura ambiente, y se volcó sobre hielo picado. La solución acuosa se alcalinizó con hidróxido de sodio 25 %, se extrajo tres veces con dietiléter, la fase acuosa volvió a extraerse una vez con dietiléter, las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 0,326 g de un aceite parduzco. Una segunda reacción dio otros 0,919 g del producto deseado. ESI-EM: 235,1 [M + H] + H-RMN (CDCI3): d [ppm] 8,15 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 3,4-3,5 (m, 1H), 2,9-3,0 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 4H), 1,8-1,9 (m, 1H), 1,5-1,65 (m, 3H), 0,95 (m, 3H). 1.6 (S)-3-(4-am ino-fen i l)-1 - propil-pirrolidina Se disolvieron 0,907 g de (S)-3-(4-nitro-fenil)-1 -propil-pirrolidina (3,59 mmol) en 20 mi de metanol, se agregaron 7,0 g de dicloruro de estaño (31,02 mmol), y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 1 h. El metanol se evaporó, se agregaron 60 mi de hidróxido de sodio 1 N y diclorometano, y se separaron las fases luego de una agitación extensiva. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 0,744 g del compuesto amino crudo. ESI-EM: 205,2 [M + H] + 1 H-RMN (DEMO-d6): d [ppm] 6,9 (d, 2H), 6,45 (d, 2H), 4,7 (s, ancho, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,25-2,45 (m, 3H), 2,1 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,4-1,5 (m, 2H), 0,85 (m, 3H). 1.7 3-trifluorometoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida y su clorhidrato Se disolvieron 0,4 g de (S)-3-(4-amino-fenil)-1 -propil-pirrolidina (1,96 mmol) y 0,455 g de cloruro de 3-trifluorometoxi-fenilsulfonilo disponible comercialmente (1,86 mmol) en 15 mi de tetrahidrofurano. Se agregaron 0,82 mi de trietilamina (5,87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida, el residuo se trató con agua y se ajustó a un pH alcalino con solución de hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrajo tres veces con dietiléter, las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/metanol (2,5-3%) como eluyente, dando 0,225 g del producto purificado. ESI-EM: 429,15 [M + H] + 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7,7 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 5,3 (bs, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). Este material se disolvió en 15 mi de dietiléter y 1 mi de diclorometano, se agregó 0,61 mi de HCI 1 N en dietiléter, y después de la formación de un precipitado, la suspensión se evaporó bajo presión reducida para dar 0,235 g de un precipitado blanco. EJEMPLO 2 4-b romo-3-fluoro-N- [4 -((S)-1 - pro pil-pirro lid ¡n-3-il)-fe nimben ce nsulfonamida Se obtuvieron 0,289 g del producto deseado siguiendo el procedimiento sintético descrito para 3-trifluorometoxi-N-[4-((S)-1 - propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-bromo-3-fluro-bencen-sulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 441,0 / 443,0 [M + H] + 1 H-RM N (CDCI3): d [ppm] 7,65 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,35-2,5 (m, 3H), 2,3 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 0,9 (m, 3H). EJEMPLO 3 4-bromo-3,6-difluoro-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0,131 g del producto deseado siguiendo el procedimiento sintético descrito para 3-trifluorometoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-bromo-3,6-d¡fluoro-bencensulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 459,0 / 461 ,0 [M + H] + 1 H-RM N (CDCI3): d [ppm] 7,55 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 4,7 (s, muy ancho, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,85 (m, 3H). EJEMPLO 4 3-trifluorometil-N-[4-((S)-1 - pro pil-pirrolidin-3-il) -fe nimben ce nsulfonamida Se obtuvieron 0,11 g del producto deseado siguiendo el procedimiento sintético descrito para 3-trifluorometoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-ben ce nsulfonamida utilizando cloruro de 3-trifluorometil-bencensulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 427,2 [M + H] + EJEMPLO 5 Clorhidrato de 3,4-difluoro-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida ESI-EM: 381,2 [M + H] + 1H-RMN (DEMO-de, 400 MHz): d [ppm] 11,25 (bd, 1H), 10.55 (m, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 3,2-3,8 (m, 5H), 2,9-3,15 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 6 N-(3-pirrolidin-3-il-fenil)-3-trifluorometoxi- bencensulfonamida 6.1 metiléster de ácido 3-[3-(3-trifluorometoxi-ben ce nsulfonilamino)-fenil]-pirrolidin-1 - carboxílico Este compuesto se obtuvo siguiendo el procedimiento sintético descrito para 3-trifluorometoxi-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida haciendo reaccionar 1-(Metoxicarbonil)-3-(3-aminofenil)-pirrolidina como se obtiene en el ejemplo b,1 con cloruro de 3-trifluorometoxi-bencensulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 445,1 [M + H] + 6.2 N-(3-pirrolidin-3-il-fenil)-3-trifluorometoxi-bencensulfonamida Se disolvió metiléster de ácido 3-[3-(3-trifluorometoxi-bencensulfonilamino)-fenil]-pirrolidin-1 -carboxílico (0,105 g; 0,24 mmol) en 2,5 mi etanol y se agregaron 0,9 mi de HCI concentrado. La mezcla de reacción se calentó en un sistema de microondas (CEM) a 90-150°C durante varias horas hasta consumirse el material de partida. La mezcla luego se concentró al vacío y la fase acuosa ácida se extrajo dos veces con dietiléter. La fase acuosa se ajustó a pH 9 con NaOH acuoso 1 N, se extrajo tres veces con dietiléter, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se evaporó a sequedad para dar 45 mg del producto. ESI-EM: 387,15 [M + H] + EJEMPLO 7 N-((S)-3-pirrol¡din-3-il-fenil)-3-tr¡fluorometox¡-bencensulfonamida 7.1 (S)-1-benc¡l-3-(3-amino-fenil)-p¡rrolidina Se disolvió (S)-1 -bencil-3-(3-nitro-fenil)-pirrolidina (1 g, 3,54 mmol) en metanol, se agregaron 4,5 g de dicloruro estannoso (19,94 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h bajo condiciones de reflujo. Al consumirse el material de partida, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trató con una mezcla de NaOH acuoso 1 N/acetato de etilo y se filtró sobre celite. Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad para dar 0,75 g de un aceite amarillento. 7.2 N-[3-((S)-1 - bencil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometoxi-bencensulfonamida Se disolvieron (S)-1 -bencil-3-(3-amino-fenil)-pirrolidina (0,4 g, 1,59 mmol) y cloruro de 3-trifluorometoxi-bencensulfonilo disponible comercialmente (0,39 g, 1,5 mmol) en 30 mi tetrahidrofurano. Se agregaron 0,66 mi de trietilamina (3,75 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trató con agua/dietiléter. Después de ajusfar la fase acuosa a pH alcalino con NaOH acuoso 1 N, la capa acuosa se extrajo con dietiléter y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando un sistema de cromatografía semi-automatizada Isco Companion para dar 0.512 g del compuesto deseado. ESI-EM: 477,1 [M + H] + 7.3 N-((S)-3-pirrolidin-3-il-fenil)-3-trifluorometoxi-bencensulfonamida Se disolvió N-[3-((S)-1 -bencil-pirrolid¡n-3-il)-fenil]-3-trifluorometoxi-bencensulfonamida (0.5 g, 1,05 mmol) en ácido acético glacial y se agregó Pd sobre carbón 10% bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción luego se hidrogenó durante 5 h a 70°C. Consecutivamente, el catalizador se eliminó por filtración sobre celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con agua y el pH se ajustó a pH alcalino con NaOH acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y una vez con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El sólido blanco restante se trituró con 10 mi de dietiléter, y el precipitado se filtró y se secó para dar 0,18 g del compuesto del título. ESI-EM: 387,0 [M + H] + 1 H-RM N (DEMO): d [ppm] 7,75 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,7 (m, 1H). EJEMPLO 8 N-[4-metoxi-3-(1 - propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3- trifluorometoxi-bencensulfonamida 8.1 1 - [3-(2-metoxi-fenil)-pirrolidin-1 - il]-propan-1-ona Se disolvió 3-(2-metoxi-fenil)-pirrolidina disponible comercialmente (1,64 g, 9,25 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano, se agregaron 1,873 g de trietilamina (18,51 mmol), y después de enfriar a 0-5°C, se agregó 1,325 g de anhídrido de ácido propiónico (10,18 mmol), disuelto en tetrahidrofurano, por goteo. Después de agitar durante 30 minutos, el material de partida se consumió, y se agregaron 2 ml de amoníaco 7 N en metanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, los solventes se evaporaron bajo presión reducida, el residuo se trató con dietiléter, se lavó una vez con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó nuevamente para dar 2,2 g del producto deseado. ESI-EM: 234,1 [M + H] + 8.2 1-[3-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-pirrolidin-1-il]-propan-1-ona Se disolvió 1 -[3-(2-metoxi-fenil)-pirrolidin- -il]-propan-1 -ona (0,7 g; 3 mmol) en 10 ml de nitrometano. A entre -5°C y -10°C, se agregaron una mezcla de 0,290 g de ácido nítrico, 0.5 g de agua y 5,52 g de ácido sulfúrico en 25 minutos, y la mezcla de reacción se agitó durante otra 1 h a baja temperatura y 16 h a temperatura ambiente. Se agregó hielo, la mezcla de reacción se ajustó a pH alcalino con NaOH acuoso 50%, y la fase acuosa se extrajo dos veces con dietiléter. Las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 0,85 g del producto deseado como una mezcla de isómeros y pequeñas cantidades del derivado dinitro que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. ESI-EM: 279,1 [M + H] + 8.3 1-[3-(2-metoxi-5-amino-fenil)-pirrolidin-1-il]-pro pan-lona Se disolvió 1 -[3-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-propan-1-ona (0,85 g; 3,05 mmol) en 50 mi metanol. Se agregaron 3,65 g de dicloruro estannoso (16,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h bajo condiciones de reflujo. Al consumirse el material de partida, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trató con una mezcla de NaOH acuoso 1 N/acetato de etilo y se filtró. Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad para dar 0,44 g de producto crudo que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. ESI-EM: 249,1 [M + H] + 8.4 N-[4-metoxi-3-(1-propionil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometoxi-bencensulfonamida Se hicieron reaccionar 1 -[3-(2-metoxi-5-amino-fenil)-pirrolidin-1 -il]-propan-1 -ona (0,44 g, 1,77 mmol) y cloruro de 3-trifluorometoxi-bencensulfonilo disponible comercialmente (0,23 g, 0,89 mmol) según se ha descrito, para dar, después de la purificación por cromatografía en gel de sílice utilizando un instrumento ISCO Companion, 0,198 g del compuesto deseado. ESI-EM: 473,1 [M + H] + 8.5 N-[4-metoxi-3-(1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometoxi-bencensulfonamida Se disolvió N-[4-metoxi-3-(1-propionil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometoxi-bencensulfonamida (0,19 g, 0,4 mmol) en 15 mi de tetrahidrofurano y se agregaron 2 mi de complejo boranotetrahidrofurano en tetrahidrofurano 1 M por goteo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos, se agregaron 2 mi de ácido clorhídrico acuoso 2 N y la mezcla se sometió nuevamente a reflujo durante 3 h. Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, el solvente se evaporó, el residuo se trató con agua y el pH se ajustó a pH alcalino con NaOH acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo dos veces con dietiléter, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó. El producto crudo se sometió a cromatografía en una columna cromabond utilizando 0-5% diclorometano/metanol como eluyente, para dar 0,077 mg del compuesto del título. ESI-EM: 459,1 [M + H] + 1H-RMN (CDCI3): d [ppm] 7,65 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,5 (s, ancho, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,3-2,5 (varios m, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 9 (3-azetidin-3-il-fenil)-amida de ácido 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfónico Siguiendo el mismo procedimiento al descrito en el Ejemplo 1,7, se acopló 3-(3-aminofenil)azetidin-1 -carboxilato de tere-butilo (100 mg, 0,40 mmol) con cloruro de 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilo (118 mg, 0,42 mmol) para dar 3-(3-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofe ?-2-sulfonamido) fe nil)azetidin-1 -carboxilato de tere-butilo (140 mg, 71%). ESI-EM: 437,0 [M + H] + Se agitó 3-(3-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonamido)fenil)azetidin- -carboxilato de tere-butilo (140 mg, 0,28 mmol) en ácido fórmico (3 mi) a 0°C durante 3 h. La solución se concentró, se disolvió en agua, se agregó HCI concentrado y la solución se concentró por liofilización para dar el compuesto del título (113 mg, 93 %) como una espuma blanca. ESI-EM: 393,0 [M + H] + Los compuestos de los Ejemplos 10 a 32 se prepararon siguiendo el mismo procedimiento. EJEMPLO 10 N-(3-azetidin-3-il-fenil)-3-(2-metil-tiazol-4-il)-bencensulfonamida ESI-EM: 386,1 [M + H] + EJEMPLO 11 N-(4-azetidin-3-il-fenil)-3-trifluorometil-bencensulfonamida ESI-EM: 357,1 [M + H] + EJEMPLO 12 (3-azetidin-3-M-fenil)-amida de ácido tiofen-2-sulfónico ESI-EM: 294,9 [M + H] + 1H RMN (400 MHz, DEMO): d (ppm) 3,82 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,68 (d, 1H). EJEMPLO 13 N-(3-azetidin-3-il-fenil)-3,5-bis-trifluorometil-bencensulfonamida ESI-EM: 425,0 [M + H] + H RMN (400 MHz, DEMO): d (ppm) 3,93 (m, 3H), 4,15 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 8,17 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H). EJEMPLO 14 N-(3-azetidin-3-il-fenil)-2,5-dimetoxi-bencensulfonamida ESI-EM: 349,0 [M + H] + 1H RMN (400 MHz, DEMO): d (ppm) 3,78 (m, 2H), 3,70 (m, 3H), 3,91 (m, 3H), 6,94 (t, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,23 (d, 1H). EJEMPLO 15 N-(3-azetidin-3-il-fenil)-3-fluoro-bencensulfonamida ESI-EM: 306,9 [M + H] + 1H RMN (400 MHz, DEMO): d (ppm) 3,81 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,56 (m, 1H). EJEMPLO 16 (3-azetidin-3-il-fenil)-amida de ácido 2,5-dicloro-tiofen-3-sulfonico ESI-EM: 362,9 [M + H] + 1H RMN (400 MHz, DEMO): d (ppm) 3,93 (m, 3H), 4,14 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,10 (s, 1 H). EJEMPLO 17 N-(3-azetidin-3-il-fenil)-3-cloro-bencensulfonamida ESI-EM: 322,9 [M + Hf 1H RMN (400 MHz, DEMO): d (ppm) 3,86 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 6,87 (t, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,72 (m, 2H). EJEMPLO 18 N-(3-azetidin-3-il-fenil)-3,5-dicloro-bencensulfonamida ESI-EM: 356,9 [M + H] + H RMN (400 MHz, DEMO): d (ppm) 3,90 (m, 3H), 4,11 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,62 (m, 2H). EJEMPLO 19 N-(3-azetidin-3-il-fenil)-3-metil-bencensulfonamida ESI-EM: 303,0 [M + H] + 1H RMN (400 MHz, DEMO): d (ppm) 2,31 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,93 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,57 (s, 1H). EJEMPLO 20 N-(3-azetidin-3-M-fenil)-5-bromo-2-metoxi-bencensulfonamida ESI-EM: 399,0 [M + H] + 1H RMN (400 MHz, DEMO): d (ppm) 3,78 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,91 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,80 (s, 1H). EJEMPLO 21 (3-azetidin-3-il-fenil)-amida de ácido 5-bencensulfonil-tiofen-2-sulfónico ESI-EM: 435,0 [M + H] + 1H RMN (400 MHz, DEMO): d (ppm) 3,91 (m, 3H), 4,14 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,80 (s, 1H). EJEMPLO 22 N-(3-azetidin-3-il-fenil)-2-metoxi-5-metil-bencensulfonam'ida ESI-EM: 333,0 [M + H] + H RMN (400 MHz, DEMO): d (ppm) 1,78 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,81 (m, 3H), 4,14 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,80 (s, 1H). EJEMPLO 23 (3-azetidin-3-M-fenil)-amida de ácido 5-(2-metilsulfanil- pirimid¡n-4-il)-tio fe ?-2-sul fónico ESI-EM: 417,1 [M-H] + 1H RMN (400 MHz, DEMO): d (ppm) 3,85 (s, 3H), 3,91 (m, 3H), 4,10 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,58 (m, 1H). EJEMPLO 24 N-(3-azetid¡n-3-il-fenil)-3-ciano-bencensulfonamida ESI-EM: 313,9 [M + H] + EJEMPLO 25 N-(3-azetidin-3-il-fenil)-3-metoxi-bencensulfonamida ESI-EM: 319,0 [M + H] + EJEMPLO 26 (4-azetidin-3-il-fen¡l)-am¡da de ácido 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sul fónico ESI-EM: 393,3 [M + H] + EJEMPLO 27 N-(4-azetidin-3-il-fenil)-4-fluoro-3-oxazol-4-il-bencensulfonamida ESI-EM: 374,1 [M + H] + EJEMPLO 28 N-(4-azetidin-3-il-fenil)-4-fluoro-3-oxazol-5-il-bencensulfonamida ESI-EM: 374,1 [M + H] + EJEMPLO 29 N-(3-azetidin-3-il-fenil)-3-difluorometoxi-bencensulfonamida ESI-EM: 355,1 [M + H] + EJEMPLO 30 N-(4-azetidin-3-il-fenil)-3-difluorometoxi-bencensulfonamida ESI-EM: 355,1 [M + H] + EJEMPLO 31 N-(3-azet¡din-3-M-fenil)-3-tr¡fluorometil-bencensulfonam¡da ESI-EM: 357,1 [M + H] + EJEMPLO 32 N-(3-azetidin-3-¡l-fenil)-3-trifluorometox¡-bencensulfonam¡da ESI-EM: 373,1 [M + H] + EJEMPLO 33 (4-azetidin-3-M-fenil)-metil-amida de ácido 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sul fónico Se agitó 3-(4-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonamido)fenil)azetidin-1 -carboxilato de tere-butilo (216 mg, 0,44 mmol) en THF (5 mi) y se agregó NaH (25 mg, 0.53 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, se agregó ioduro de metilo (0,028 mi, 0,44 mmol) y se continuó la agitación durante 116 h. La solución se concentró al vacío, se disolvió en agua (pH 11) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (MgS04), se filtró y se concentró para dar 3-(4-(5-cloro-N ,3-dimetilbenzo[b]t¡ofen-2-sulfonamido)fenil) azetidin-1 -carboxilato de tere-butilo (= compuesto de partida metilado en el N de amido) (185 mg, 83 %). ESI-EM: 508,1 [M + H] + Se agitó 3-(4-(5-cloro-N,3-dimetilbenzo[b]tiofen-2- sulfonamido)fen¡l)azetidin-1 -carboxilato de tere-butilo (185 mg, 0,36 mmol) en ácido fórmico (3 mi) a 0°C durante 3,5 h. La solución se concentró, se disolvió en agua, se agregó HCI concentrado y la solución se concentró por liofilización para dar el compuesto del título (144 mg, 87 %) como una espuma blanca. ESI-EM: 408,1 [M + H] + EJEMPLO 34 3-((S)-2,2-Difluoro-1-metil-etil)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin- 3-il)-fenil]-bencensulfonamida Siguiendo el mismo procedimiento al descrito en el Ejemplo 1,7, se acopló (S)-3-(4-amino-fenil)-1 -propil-pirrolidina con cloruro de (S)-3-( , 1 -difluoropropan-2-il)bencen- -sulfonilo para dar el compuesto del título. ESI-EM: 424,1 [M + H] + Los compuestos de los Ejemplos 35 a 58 se prepararon siguiendo el mismo procedimiento. EJEMPLO 35 [4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-isoxazol-5-il-tiofen-2-sul fónico ESI-EM: 418,1 [M + H] + EJEMPLO 36 [4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-isoxazol-3-il-tiofen-2-sul fónico ESI-EM: 418,1 [M + H] + EJEMPLO 37 [4-((S)-1 -propM-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-oxazol-5-il-tiofen-2-sul fónico ESI-EM: 418,1 [M + H] + EJEMPLO 38 3-((S)-2-meti l-pirro lid i n-1 - i I ) - N - [4 -( ( S ) - 1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida ESI-EM: 428,1 [M + H] + EJEMPLO 39 [4-(1 -propil-azetidin-3-il)-fenil]-amida de ácido tiofen-2-sulfónico Siguiendo el mismo procedimiento al descrito en el Ejemplo 1,7, se acopló 4-(1 -propilazetidin-3-il)anilina con cloruro de tiofen-2-sulfonilo para dar el compuesto del título. ESI-EM: 337,0 [M + H] + H RMN (400 MHz, DEMO): d (ppm) 0,88 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,97 (m, 3H), 4,22 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,84 (m, 1H). EJEMPLO 40 2,5-Dicloro-N-[4-(1 - propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida ESI-EM: 400,8 [M + H] + EJEMPLO 41 N-[4-(1 -Propil-azet¡din-3-M)-fen¡l]-3-trifluoromet¡l-bencensulfonamida ESI-EM: 400,8 [M + H] + EJEMPLO 42 N-[4-(1-Propil-azetidin-3-il)-fenil]-3,5-bis-trifluorometil-bencensulfonamida ESI-EM: 467,1 [M + H] + EJEMPLO 43 2,5-Dimetil-N-[4-(1 - p ro p i l-azet i d i n -3-i I )-f e n i I] -bencensulfonamida ESI-EM: 359,1 [M + H] + EJEMPLO 44 3-Cloro-4-fluoro-N-[4-(1 -propil-azet¡din-3-il)-fen¡l]-bencensulfonamida ESI-EM: 383,0 [M + H] + EJEMPLO 45 3-Fluoro-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida ESI- ESI-EM: 349,0 [M + H]+ 349,1 EJEMPLO 46 [4-(1 -propil-azetidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 2,5-dicloro-tiofen-3-sulfónico ESI-EM: 404,9 [M + H] + EJEMPLO 47 [4-(1 -propil-azetidin-3-¡l)-fenil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico ESI-EM: 370,9 [M + H] + EJEMPLO 48 3-Cloro-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida ESI-EM: 365,1[M + H] + EJEMPLO 49 3,5-Dicloro-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida ESI-EM: 400,8 [M + H] + EJEMPLO 50 3-metil-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida ESI-EM: 345,1 [M + H] + EJEMPLO 51 2.3- Dicloro-N-[4-(1 -propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida ESI-EM: 400,8 [M + H] + EJEMPLO 52 3-bromo-N- [4 -( - pro pil-azetidin-3-il)-fe nimben ce nsulfonamida ESI-EM: 410,9 [M + H] + EJEMPLO 53 [4-(1 -propil-azetidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-isoxazol-3-il-tiofen-2-sulfónico ESI-EM: 404,0 [M + H] + EJEMPLO 54 3.4- Difluoro-N-[4-(1 - propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida ESI-EM: 367,0 [M + H] + EJEMPLO 55 3-Ciano-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]- bencensulfonamida ESI-EM: 356,3 [M + H] + EJEMPLO 56 4-Fluoro-3-oxazol-4-il-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida ESI-EM: 416,1 [M + H] + EJEMPLO 57 4-Fluoro-3-oxazol-4-il-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida ESI-EM: 430,1 [M + H] + EJEMPLO 58 4-Fluoro-3-oxazol-5-il-N- [4 -((S)-1 - pro pil-pirrolid i ?-3-i I )-f e nimben ce nsulfonamida ESI-EM: 430,1 [M + H] + EJEMPLO 59 clorhidrato de [4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-bromo-tiofen-2-sulfón¡co 59.1 dimetiléster de ácido (S)-2-Fenil-succínico Se disolvieron 5 g de ácido (S)-2-fenilsuccínico (25,75 mmol) en 50 mi de metanol. A 4°C, se agregaron 4,7 mi de cloruro de tionilo (64,37 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2h, los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo restante se disolvió en dietiléter, se lavó una vez con solución acuosa saturada de NaHC03, volvió a extraerse con dietiléter, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a sequedad para dar 5,8 g del producto deseado. ESI-EM: 223,1 [M + H] + 59.2 (S)-2-Fenil-butan-1 ,4-diol Se suspendieron 2,54 g de hidruro de aluminio y litio (66,95 mmol) bajo enfriamiento con hielo en 25 mi de tetrahidrofurano. Se agregaron 5,8 g de dimetiléster de ácido (S)-2-fenilsuccínico (25,75 mmol) disuelto en 25 mi de tetrahidrofurano lentamente a 5-10°C. Se continuó la agitación durante 15 minutos y luego se agregaron 15 mi de tetrahidrofurano/agua (1:1) por goteo. La suspensión se ajustó a pH 3-4 con ácido clorhídrico conc, se filtró y el filtro se lavó con diclorometano. El filtrado se evaporó a sequedad, se recogió en dietiléter, se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio, volvió a extraerse con dietiléter, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 4,2 g del diol. ESI-EM: 189,1 [M + Na] + 1 H-RMN (CDCI3): d [ppm] 7,25-7,4 (m, 2H), 7,15-7,3 (m, 3H), 4,2-4,35 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,1-2,3 (m, 3H). 59.3 (S)-4-metansulfoniloxi-3-fenil-butiléster de ácido metansulfónico Se disolvieron 4,19 g de (S)-2-fenil-butan-1 ,4-diol (25,21 mmol) en 50 mi de diclorometano. Se agregaron 10.53 mi de trietilamina (75,6 mmol), y 5 mi de cloruro de metansulfonilo (64,34 mmol) bajo enfriamiento con hielo. Se continuó la agitación durante 15 minutos y luego se agregaron 40 mi de agua. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 8,37 g del producto. 59.4 (S)-3-fenil-1-propil-pirrolidina Se disolvieron 2,0 g de (S)-4-metansulfoniloxi-3-fenil-butiléster de ácido metansulfónico (5,51 mmol) en 5 mi de n-propilamina (60,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente, se agregó dietiléter, la fase orgánica se lavó dos veces con agua. La fase acuosa volció a extraerse una vez con dietiléter, las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 1,09 g del producto. ESI-EM: 190,1 [M + H] + 59.5 (S)-3-(4-Nitro-fenil)-1-propil-pirrolidina Se disolvió 0,3 g de (S)-3-fenil- -propil-pirrolidina (1,48 mmol) en 2 mi de ácido sulfúrico conc. bajo argón y enfriamiento con hielo. Se agregaron 165,16 mg de nitrato de potasio (1,63 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos bajo enfriamiento con hielo, durante 15 h a temperatura ambiente, y se volcó sobre hielo picado. La solución acuosa se alcalinizó con hidróxido de sodio 25 %, se extrajo tres veces con dietiléter, la fase acuosa volvió a extraerse una vez con dietiléter, las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 0,326 g de un aceite parduzco. Una segunda reacción dio otros 0,919 g del producto deseado. ESI-EM: 235,1 [M + H] + 1H-RMN (CDCI3): d [ppm] 8,15 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 3,4-3,5 (m, 1H), 2,9-3,0 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 4H), 1,8-1,9 (m, 1H), 1,5-1,65 (m, 3H), 0,95 (m, 3H). 59.6 (S)-3-(4-amino-fenil)-1-propil-pirrolidina Se disolvieron 0,907 g de (S)-3-(4-nitro-fenil)-1 -propil-pirrolidina (3,59 mmol) en 20 mi de metanol, se agregaron 7,0 g de dicloruro de estaño (31,02 mmol), y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 1 h. El metanol se evaporó, se agregaron 60 mi de hidróxido de sodio 1 N y diclorometano, y se separaron las fases después de una agitación extensiva. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 0,744 g del compuesto amino crudo. ESI-EM: 205,2 [M + H] + H-RM N (DEMO-d6): d [ppm] 6,9 (d, 2H), 6,45 (d, 2H), 4,7 (s, ancho, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,25-2,45 (m, 3H), 2,1 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,4-1,5 (m, 2H), 0,85 (m, 3H). 59.7 clorhidrato de [4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-bromo-tiofen-2-sulfónico Se disolvieron 400 mg g de clorhidrato de (S)-3-(4-amino-fenil)-1 - propil-pirrolidina (1,66 mmol) y 435 mg de (0,33 mmol) de cloruro de 5-bromotiofen-2-sulfonilo (1,66 mmol) en 15 mi de tetrahidrofurano. Se agregaron 1,2 mi de trietilamina (8,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida, el residuo se trató con agua y se ajustó a un pH alcalino con solución de hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrajo tres veces con dietiléter, las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice con diclorometano de etilo / metanol (0-6%) como eluyente, dando 45 mg del producto purificado. Este material se disolvió en 10 mi de dietiléter y se agregaron 0,055 mi de HCI 1 N en dietiléter, y después de la formación de un precipitado, la suspensión se evaporó bajo presión reducida para dar 50 mg de un precipitado blanco. ESI-EM: 431 ,0 [M + H] + 1H-RMN (DEMO): d [ppm] 11,2 y 11,0 (2 s, ancho, 1H), 10,65 (m, 1H), 7,2-7,4 (varios m, 4H), 7,1 (m, 2H), 3,0-3,8 (varios m, 7H), 2,3 (m, 1H), 1,85-2,0 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 0,9 (m, 3H). EJEMPLO 60 [4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-propil- t¡ofen-2-sulfónico El producto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 59 utilizando cloruro de 5-propil-tiofen-2-sulfonilo que a su vez se preparó a partir de 2-propil-tiofeno disponible comercialmente a través de la reacción con ácido clorosulfónico. ESI-EM: 393,1 [M + H] + 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7,3 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,5 (m, 3H), 2,3 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,5-1,7 (m, 4H), 0,9 (m, 6H). EJEMPLO 61 Clorhidrato de 3-bromo-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida El producto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 59 utilizando cloruro de 3-bromo-4-trifluorometoxi-bencensulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 507,05/509,05 [M + H] + 1H-RMN (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 11,1-11,4 (ancho, 1H), 10,6 (ancho, 1H), 8,15 (s, 1H); 7,9 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,35 (d,1H), 7,3 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 3,2-3,8 (varios m, 4H), 2,95-3,15 (varios m, 3H), 2,8 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 62 [4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico El producto del título se obtuvo siguiendo el mismo procedimiento sintético que el del Ejemplo 59 utilizando cloruro de 5-cloro-tiofen-2-sulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 385,0 [M + H] + H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7,25 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,8 (d, 1H), 5,1 (bs, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,4-2,6 (varios m, 3H), 2,3 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 63 Clorhidrato de N-(3-piperidin-3-il-fenil)-3-trifluorometoxi-bencensulfonamida ESI-EM: 401 ,0 [M + H] + 1H-RMN (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.55 (ancho, 1H), 9,35 (ancho, 1H), 9,2 (ancho, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,0 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 3H), 1,7-1,9 (m, 3H), 1,5-1,65 (m, 1H). EJEMPLO 64 Clorhidrato de 3-ciano-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenilj-bencensulfonamida El producto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 59 utilizando cloruro de 3-cianobencensulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 370,4 [M + H] + 1 H-RM N (DEMO-de, 400 MHz): d [ppm] 10,8 (ancho, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,0-3,8 (varios m, 7H), 2,3 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 65 N-[3-((S)-1 -be nci l-pirro lid i n-3-il)-fen¡l]-3-trifluorometil-bencensulfonamida El producto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 59 utilizando cloruro de 3-trifluorometil-bencensulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 46 ,1 [M + H] + H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8,0 (s (1H), 7,9 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,2-7,4 (varios m, 6H), 7,15 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,75 (m, 1 H), EJEMPLO 66 clorhidrato de [4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-piridin-2-il-t i ofen-2-sul fónico El producto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 59 utilizando cloruro de 5-Piridin-2-il-tiofen-2-sulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 428,1 [M + H] + H-RMN (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10,8-11,2 (ancho, 1H), 10,6 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,3-7-4 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,0-3,15 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 67 N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida Una solución de N-[3-((S)-1 -bencil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida (620 mg, 1,34 mmol) (Ejemplo 65) en metanol (30 mi) se hidrogenó utilizando un reactor de hidrogenación ThalesNano H-Cube® utilizando un cartucho catalizador de paladio sobre carbón 10%. Después de concentrar la solución bajo presión reducida, el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/metanol (1:1; 0:1) como eluyente, dando 328 mg del producto purificado. ESI-EM: 371 ,0 [M + H] + 1 H-RM N (MeOD, 400 MHz): ? [ppm] 7,9 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,7-6,85 (m, 3H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,7 (m, 1H). EJEMPLO 68 Clorhidrato de [4-((S)-1 -alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfónico El producto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento sintético descrito para clorhidrato de [4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-bromo-tiofen-2-sulfónico (Ejemplo 59) utilizando cloruro de 5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonilo disponible comercialmente y 4-((S)-1 -alil-pirrolidin-3-il)-fenilamina.
ESI-EM: 426,1 [M + H] + EJEMPLO 69 clorhidrato de ((S)-4-pirrolidin-3-il-fenil)-amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-sul fónico Se disolvieron 36 mg de Pd2(dba)3 (0,04 mmol) y 24 mg de 1 ,4-bis-(difenilfosfino)-butano (0,06 mmol) en 10 mi de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 20 min, se agregaron [4-((S)-1 -alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-p i rid i ?-2-i I-tiofen-2-sulfónico (235 mg, 0.55 mmol) (Ejemplo 68) y ácido 2-mercapto-benzoico (160 mg, 1,04 mmol), cada uno como solución en 3 mi de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con HCI 0.5 N. La fase acuosa se ajustó a un pH alcalino con solución de hidróxido de sodio y luego se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía (Cromabond-C18) con H20/acetonitrilo (95:5; 0:100; 95:5)/0,1% ácido acético como eluyente. A una solución del aceite así obtenido en 2-propanol se agregó HCI en dietiléter. El sólido formado se filtró y se secó en uno horno de vacío para dar 8 mg del compuesto del título. ESI-EM: 386,0 [M + H] + 1H-RMN (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 8,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,85 (m, 1 H), 2,2 (m, 1 H), 1,7-1 ,85 (m, 1 H). EJEMPLO 70 3-bromo-N-[4-((S)-1 - propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida El producto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 59 utilizando cloruro de 3-bromo-bencensulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 423,0/425,0 [M + H] + EJEMPLO 71 N-[4-((S)-1 - Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-pirrolidin-1 - liben ce nsulfonamida Se disolvieron 0,4 g de 3-bromo-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida (0,94 mmol), 0,156 mi de pirrolidina (1,89 mmol), 160 mg de terc-butanolato de sodio (1,66 mmol) y 540 mg sulfato de sodio en 15 mi de tetrahidrofurano y se calentó a 50°C. Se agregaron 120 mg de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftaleno (0,19 mmol) y 85 mg de tri(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,09 mmol) y la reacción se agitó durante 4 h bajo reflujo. Después del tratamiento posterior, el material de partida convertido parcialmente se hizo reaccionar nuevamente bajo las mismas condiciones de reacción hasta completarse. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida, el residuo se trató con diclorometano y agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol (0-20%) como eluyente utilizando un instrumento semi-automático ISCO companion, dando 0,309 g del producto purificado. ESI-EM: 414,1 [M + H] + 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7,2 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,0 (m, 3H), 6,8 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,2 (m, 4H), 3,0 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,3-2,5 (varios m, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,0 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 72 Clorhidrato de 3-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0,023 g del producto deseado siguiendo el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 71. ESI-EM: 428,2 / 443,0 [M + H] + 1 H-RM N (DEMO-d6): d [ppm] 10,8-11,2 (ancho, 1H), 10,2 (m, 1H), 7,2-7,35 (varios m, 3H), 7,1 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 2,9-3,9 (varios m, 8H), 2,3 (m, 1H), 1,8-2,1 (varios m, 4H), 1,6-1,75 (varios m, 3H), 1,0 (d, 3H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 73 clorhidrato de [4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-pirazol-1-il-tiofen-2-sul fónico Se disolvieron 0,2 g de [4-((S)- -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-bromo-tiofen-2-sulfónico (0,47 mmol), 0,038 g de pirazol (0.56 mmol), 0,005 g de Cu20 (0,03 mmol), 0,015 g de salicilaldoxima (0,11 mmol) y 0,3 g de carbonato de cesio (0,93 mmol) en 3 mi de acetonitrilo y se calentó en un instrumento de microondas (CEM) a 120°C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, el filtrado se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trató con diclorometano y agua, y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa dando 0,02 g del producto purificado. ESI-EM: 417,1 [M + H] + 1H-RMN (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10,65-11,0 (ancho, 1H), 10.55 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 2,9-3,85 (varios m, 7H), 2,3-2,4 (m, 1H), 1,85-2,1 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 74 Clorhidrato de [4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 4, 5-dicloro-tiofen-2-sul fónico El producto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 59 utilizando cloruro de 4,5-dicloro-tiofen-2-sulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 419/421 [M + H] + 1H-RMN (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10,9-11,2 (ancho, 1H), 10,8 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,2-3,7 (varios m, 3H), 2,95-3,2 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 75 clorhidrato de [4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-[1, 2, 3]tiadiazol-4-il-tiofen-2-sul fónico El producto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 59 utilizando cloruro de 5-[1, 2, 3]Tiadiazol-4-il-tiofen-2-sulfonilo disponible comercialmente.
ESI-EM: 435,1 [M + H] + H-RMN (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.55-10,85 (ancho, 1H), 10,6 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 3,2-3,8 (varios m, 4H), 2,95-3,2 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,85-2,1 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 76 clorhidrato de [4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-trifluorometil-tiofen-2-sul fónico Se preparó cloruro de 5-trifluorometil-tiofen-2-sulfonilo a partir de 2-trifluorometil-tiofeno disponible comercialmente por reacción con ácido clorosulfónico en diclorometano y cromatografía en gel de sílice consecutiva (1H-RMN del cloruro de sulfonilo (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7,9 (1H, d), 7,5 (1H, d)). ESI-EM: 419,1 [M + H] + 1 H-RMN (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10,8-11,1 (ancho, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,25-7,4 (m, ancho, 2H), 7,1-7,2 (d, 2H), 3,2-3,9 (varios m, 4H), 2,9-3,2 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,85-2,1 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
EJEMPLO 77 Clorhidrato de N-[3-((S)-1 -metil-pi rrolidi n-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida El producto se obtuvo después de la aminación reductiva de N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida (del Ejemplo 67) con formaldehido y triacetoxiborohidruro de sodio en diclorometano en presencia de ácido acético. ESI-EM: 385,0 [M + H] + 1 H-RMN (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.5-11,0 (ancho, 2H), 7,9-8,1 (m, 3H), 7,8 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,1. (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,0-3,8 (m, 5H), 2,85 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 1 ,85-2,05 (m, 1 H). EJEMPLO 78 [4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-sul fónico El producto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 59 utilizando cloruro de 5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-sulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 448,1 [M + H] + 1 H-RMN (DEMO-d6( 400 MHz): d [ppm] 9,7-11,0 (ancho, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 3H), 2,1-2,2 (m, 1H), 1,6-1,7 (m, 1H), 1,4-1,5 (m, 2H), 0,8-0,9 (t, 3H). EJEMPLO 79 N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-2-fluoro-5-tnfluorometil-bencensulfonamida El producto se preparó como se describe para la síntesis de N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida (Ejemplo 67). La desprotección del derivado de N-bencilo se logró por hidrogenación en H-cube™. ESI-EM: 389,1 [M + H] + EJEMPLO 80 N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-fluoro-5-trifluorometil-bencensulfonamida El producto se preparó como se describe para la síntesis de N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida (Ejemplo 67). La desprotección del derivado de N-bencilo se logró por hidrogenación en H-cube™. ESI-EM: 389,0 [M + H] + 1 H-RM N (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 7,8 (s, 1H), 7,7-7,8 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 5,8 (muy ancho, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,1-3,25 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,75 (m, 1H). EJEMPLO 81 N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-fluoro-5-trifluorometil-bencensulfonamida El producto se preparó como se describe para la síntesis de N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida (Ejemplo 67). La desprotección del derivado de N-bencilo se logró por hidrogenación en H-cube . ESI-EM: 389,0 [M + H] + 1H-RMN (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 8,05 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,8 (muy ancho, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,75 (m, 1H). EJEMPLO 82 N-[3-((S)-pirrol¡din-3-il)-fenil]-2-metoxi-5-trifluorometil-bencensulfonamida El producto se preparó como se describe para la síntesis de N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida (Ejemplo 67). La desprotección del derivado de N-bencilo se logró por hidrogenación en H-cube™. ESI-EM: 40 ,1 [M + H] + 1 H-RMN (DEMO-de, 400 MHz): d [ppm] 8,0 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,85-6,95 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,0-3,4 (varios m, 4H), 2,65 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,6 (m, 1 H). EJEMPLO 83 3,5-Dibromo-4-(2-fluoro-etoxi)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida El cloruro de sulfonilo correspondiente se preparó a partir de 2,6-dibromofenol disponible comercialmente por reacción con 1 -bromo-2-fluoro-etano y carbonato de cesio y formación consecutiva del cloruro de sulfonilo por reacción con ácido clorosulfónico ( H-RMN (CDCI3, 400 MHz) de cloruro de 3,5-dibromo-4(2-fluoro-etoxi)fen¡lsulfon¡lo: d [ppm] 8,2 (s, 2H), 4,9 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,4 (m, 1H)). ESI-EM: 565,0 [M + H] + 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7,85 (s, 2H), 7,2 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,45-2,6 (m, 3H), 2,3 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 0,95 (t, 3H). EJEMPLO 84 Clorhidrato de 3-difluorometoxi-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida El producto del título se obtuvo siguiendo el mismo procedimiento sintético que el del Ejemplo 59 utilizando cloruro de 3-difluorometoxi-bencensulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 411,5 [M + H] + 1 H-RMN (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10,2-11,1 (muy ancho, 2H), 7,65 (m, 2H),7,5 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 3,1-3,8 (m, 5H), 3,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 1,9-2,0 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 85 5-bromo-2,4-difluoro-N-[4-((S)-1 - prop i I- p i rro I id i n-3- i I )-f en i I]-bencensulfonamida El producto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 59 utilizando cloruro de 5-bromo-2,4-difluoro-bencensulfonilo disponible comercialmente.
ESI-EM: 459,0/461,0 [M + H] + 1 H-RMN (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10,9 (muy ancho), 8,1 (t, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,15-3,8 (m, 5H), 3,1 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,9-2,0 (m, 1H), 1 ,6-1 ,75 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 86 Clorhidrato de 3-bromo-2,4-difluoro-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida El producto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 59 utilizando cloruro de 3-bromo-2,4-difluoro-bencensulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 459,4/461,4 [M + H] + 1H-RMN (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10,9 (muy ancho), 7,9 (q, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,15-3,8 (m, 5H), 3,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 1,9-2,0 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 87 Clorhidrato de N-[4-((S)- -Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3,5-bis-trifluorometil-bencensulfonamida El producto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 59 utilizando cloruro de 3,5-bis-trifluorometoxi-bencensulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 481 ,1 [M + H] + H-RM N (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10,8 (muy ancho), 8,5 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,15-3,7 (m, 5H), 3,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 1,9-2,0 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 88 Clorhidrato de 3-bromo-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-5-trifluorometil-bencensulfonamida El producto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 59 utilizando cloruro de 3-bromo-5-trifluorometil-bencensulfonilo disponible comercialmente. H-RM N (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10,7 (muy ancho), 8,3 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,15-3,7 (m, 5H), 3,1 (m, 2H), 2,25-2,4 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 1H), 1,6-1 ,75 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 89 clorhidrato de N-[4-((S)-1 - Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-2,5-bis-trifluorometil-bencensulfonamida El producto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 59 utilizando cloruro de 2,5-bis-trifluorometil-bencensulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 48 ,1 [M + H] + H-RM N (DEMO-de, 400 MHz): d [ppm] 10.5-11,0 (muy ancho), 8,35 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 7,3 (ancho, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,2-3,8 (m, 4H), 2,9-3,1 (m, 3H), 2,25-2,4 (m, 1H), 1,8-2,05 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 90 Clorhidrato de [4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-metil-tiofen-2-sulfónico El producto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 59 utilizando cloruro de 5-metil-tiopen-2-sulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 365,1 [M + H] + 1 H-RMN (DEMO-de, 400 MHz): d [ppm] 11,1-11,2 (muy ancho), 10,85-11,0 (muy ancho), 10,4 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,8 (s, 1H), 3,2-3,8 (m, 4H), 2,95-3,2 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,25-2,4 (m, 1H), 1,85-2,1 (m, 1H), 1,6-1 ,75 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 91 2-metoxi-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-5-trifluorometil-bencensulfonamida El producto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 59 utilizando cloruro de 2-metoxi-5-trifluorometil-bencensulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 443,1 [M + H] + 1 H-RM N (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10,9 (muy ancho), 10,25 (muy ancho), 7,95 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,9-3,8 (varios m, 7H), 2,25-2,35 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 92 N-((R)-3-pirrolidin-3-il-fenil)-3-trifluorometil-bencensulfonamida El producto se preparó como se describe para la síntesis de N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida (Ejemplo 67). La desprotección del derivado de N-bencilo se logró por hidrogenación en H-cube™. ESI-E : 371 ,1 [M + H] + 1H-RMN (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 8,0 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,05-2,2 (m, 1H), 1,6-1 ,75 (m, 1 H).
EJEMPLO 93 3-(2-metil-tiazol-4-il)-N-((S)-3-pirrolid¡n-3-il-fenil)-bencensulfonamida El producto se preparó como se describe para la síntesis de N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida (Ejemplo 67). La desprotección del derivado de N-bencilo se logró por hidrogenación con formiato de amonio y Pd/C 10%. ESI-EM: 400,1 [M + H] + 1 H-RM N (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 8,4 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,8-6,9 (m, 2), 3,2 (m, 1H), 2,85-3,1 (m, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 1,5-1,65 (m, 1H).
EJEMPLO 94 clorhidrato de N-[4-((3S,5R)-5-metil-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida El producto se preparó a través de los siguientes intermediarios: Mei/ carbonato de potasio, DMF - hidruro de litio y aluminio - metano sulfonilcloruro, trietilamina - propanal / triacetoxi borohidruro de sodio - HN03/S04 _ nitrometano - SnCI2 94.1 1 -terc-butiléster 2-metiléster de ácido (2S,4S)-4-Fenil-pirrolidin-1,2-dicarboxílico Se disolvieron 4,48 g de ácido (2S,4S)-boc-4-fenil-pirrolidin-2-carboxílico disponible comercialmente (15,37 mmol) en 50 mi de dimetilformamida. Se agregaron 2,59 g de carbonato de potasio (18,76 mmol) y 2,66 g de ioduro de metilo (18,76 mmol) y la reacción se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. El tratamiento posterior estándar con acetato de etilo dio 5,3 del producto. ESI-EM: 206,1 (-boc), 250,1 (-tBu) [M + H] + 1 H-N M R (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7,2-7,35 (m, 5H), 4,4-4,55 (m, 1H), 3,9-4,1 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,4 (m, 1 H), 2,35 (m, 2H), 1 ,45 (m, 9H). 94.2 terc-butiléster de ácido (2S,4S)-2-Hidroximetil-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico Se agregaron 4,2 g de 1 -terc-butiléster 2-metiléster de ácido (2S,4S)-4-Fenil-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (13,75 mmol) en 30 mi de tetrahidrofurano lentamente a una suspensión de 0,27 g de hidruro de aluminio y litio en 50 mi de tetrahidrofurano. Se continuó la agitación durante 5 h a 0-5°C y durante 14 h a temperatura ambiente. Para el tratamiento posterior, se agregó una mezcla de tetrahidrofurano/agua (1:1) lentamente a la mezcla de reacción a 0°C. El solvente luego se evaporó bajo presión reducida, se agregó agua y el pH se ajustó a aproximadamente 5 con ácido cítrico acuoso 20 %. La fase acuosa se extrajo cuatro veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar 3,85 de producto. ESI-EM: 222,1 (-tBu) [M + H] + H-N M R (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7,2-7,4 (m, 5H), 4,15 (m, 1H), 3,65-3,8 (m, 3H), 3,35-3,5 (m, 2H), 3,1 (ancho, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,5 (s, 9H). 94.3 terc-butiléster de ácido (2S,4S)-2-metansulfoniloximetil-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico A 2,5 g de terc-butiléster de ácido (2S,4S)-2-Hidroximetil-4-fenil-pirrolidin-1 -carboxílico (9,01 mmol) en 70 mi diclorometano se agregaron 1,92 g de trietilamina (18,02 mmol) y 1,03 g de cloruro de metansulfonilo (9,01 mmol), disuelto en 5 mi de diclorometano. La reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y dio 3,4 g de producto después del tratamiento posterior estándar. ESI-EM: 300,1 (-tBu) [M + H] + 94.4 terc-butiléster de ácido (2R,4S)-2-metil-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico Se disolvieron 3,4 g de terc-butiléster de ácido (2S,4S)-2-metansulfoniloximetil-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico (9,56 mmol) en 50 mi de tetrahidrofurano. Después de agregar 15,1 mi de dimetilaminoborohidruro de litio (14,34 mmol; 1 M en tetrahidrofurano), se agregaron 1,93 mi de trietilborano (1M en tetrahidrofurano) y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 20 min. El tratamiento posterior dio 2,7 g de producto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando un instrumento ISCO Companion, dando 1,69 g de producto purificado. ESI-EM: 206,1 (-tBu) [M + H] + 1 H-N M R (DEMO-de, 400 MHz): d [ppm] 7,2-7,35 (m, 5H), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,3 (d, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,4 (s, 9H). 94.5 (2R,4S)-2-metil-4-fenil-pirrolidina Se disolvieron 1,68 g de terc-butiléster de ácido (2R,4S)-2-met¡l-4-fenil-p¡rrolidin-1 -carboxílico (6,42 mmol) en 40 mi de diclorometano y se agregaron 19,2 mi (38,56 mmol) de HCI 2N en dietiléter por goteo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, los solventes se evaporaron, el residuo se disolvió en agua, el pH se ajustó a pH 9 con hidróxido de sodio acuoso, y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad bajo presión reducida para dar 1,05 g de producto. ESI-EM: 162,2 [M + H] + 94.6 (2R,4S)-2-metil-4-fenil-1 -propil-pirrolidina Se disolvieron 1,05 g de (2R,4S)-2-metil-4-fenil-pirrolidina (6,51 mmol) en 30 mi diclorometano, se agregaron 0.58 g de ácido acético, 0.56 g de aldehido propiónico (9,76 mmol) y 2,07 g de triacetoxiborohidruro de sodio (9,76 mmol) lentamente en porciones. Después de agitar a temperatura ambiente durante 90 min., el solvente se evaporó, se agregó agua y el pH se ajustó a pH 6. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, la fase orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad bajo presión reducida para dar 1,48 g de producto. ESI-EM: 204,1 [M + H] + La nitración seguida por reducción del grupo nitro con dicloruro estannoso y el acoplamiento de la anilina con cloruro de 3-trifluorometil-fenilsulfonilo se efectuó como ya se ha descrito para otros ejemplos para dar 0,088 g de clorhidrato de N-[4-((3S,5R)-5-metil-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometil- bencensulfonamida. ESI-EM: 427,1 [M + H] + 1H-NMR (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10,65 (ancho, 1H), 10.5 (1H), 7,95-8,1 (m, 3H), 7,8 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,4 (d, 3H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 95 N-[4-(trans-4-Fluorometil-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida El producto se preparó por medio de los siguientes intermediarios: DAST - HCI - propanal / triacetoxi borohidruro de sodio -nitrometano - SnCI2 95.1 terc-butiléster de ácido trans-3-Fluorometil-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico Se disolvieron 1,5 g de terc-butiléster de ácido trans-3- hidroximetil-4-fenil-pirrolid¡n-1 -carboxílico (5,41 mmol) en 20 mi de diclorometano y se agregaron 1,31 g de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST, 8,1 mmol) en 2 mi diclorometano a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 72 h a temperatura ambiente, se agregaron más diclorometano y agua, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad para dar 1,7 g de un aceite color amarillento claro. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando n-heptano/acetato de etilo (6:4) como eluyente para dar 1,08 g de producto. ESI-EM: 224,1 (-boc) [M + H] + 1 H-N M R (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7,2-7,4 (m, 5H), 4,45 (m, 0.5H), 4,35 (m, 1H), 4,25 (m, 0.5H), 3,9 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 1H), 1,45 (s, 9H). 95.2 trans-3-Fluorometil-4-fenil-pirrolidina ESI-EM: 180,1 [M + H] + 95.3 trans-3-Fluorometil-4-fenil-1 - propil-pirrolidina ESI-EM: 222,1 [M + H] + 95.4 t ra ns-3-Fluorometil-4-(4-nitro -fe nil)-1 - propil-pirrolidina ESI-EM: 267,1 [M + H] + 95.5 trans-3-Fluorometil-4-(4-amino-fenil)-1 - propil-pirrolidina ESI-EM: 237,1 [M + H] + El acoplamiento de trans-3-fluorometil-4-(4-amino-fenil)-1 -propil-pirrolidina con cloruro de 3-trifluorometil-fenilsulfonilo utilizando métodos ya descritos para otros ejemplos dio 0,155 g de N-[4-(trans-4-fluorometil-1-prop¡l-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida. ESI-EM: 445,1 [M + H] + 1 H-N M R (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10,6 (ancho, 1H), 8,0-8,1 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,5-1,6 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 96 Clorhidrato de 3-(5-metil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0,047 g del producto deseado siguiendo el procedimiento sintético descrito para 3-trifluorometoxi-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida (Ejemplo 1) utilizando cloruro de 3-(5-metil-[1 , 3,4]oxadiazol-2-il)-bencensulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 427,0 [M + H] + 1 H-N M R (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8,4 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,55 (m, 3H), 2,3 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 0,95 (t, 3H). EJEMPLO 97 Trifluoroacetato de 3-fluoro-N-[4-((S)-1 - propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0,0065 g del producto deseado siguiendo el procedimiento sintético descrito para 3-trifluorometoxi-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida (Ejemplo 1) utilizando cloruro de 3-fluoro-bencensulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 363,1 [M + H] + EJEMPLO 98 3-cloro-N-[4-((S)-1 - pro pi l-pirro lid i n-3-il)-fen i liben ce nsulfonamida Se obtuvieron 0,118 g del producto deseado siguiendo el procedimiento sintético descrito para 3-trifluorometoxi-N-[4-((S)-1 - propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 3-cloro-bencensulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 379,1 [M + H] + H-N M R (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7,75 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,4-2,55 (m, 3H), 2,3 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,95 (t, 3H). EJEMPLO 99 3-(2-met i l-tiazol-4-il)-N-[4-((S)-1-propil-pirrol id i n-3-il)-fen i liben ce nsulfonamida Se obtuvieron 0,113 g del producto deseado siguiendo el procedimiento sintético descrito para 3-trifluorometoxi-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida (Ejemplo 1) utilizando cloruro de 3-(2-metil-tiazol-4-il)-bencensulfonilo disponible comercialmente.
ESI-EM: 442,0 [M + H] + 1 H-N M R (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8,4 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,2-3,5 (m, ancho, 2H), 2,9-3,0 (m, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 1,75-1,9 (m, 2H), 0,95 (t, 3H). EJEMPLO 100 N-[4-((S)-1 -alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida Se obtuvieron 0,01 g del producto deseado siguiendo el procedimiento sintético descrito para 3-trifluorometoxi-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida (Ejemplo 1) utilizando cloruro de 3-trifluorometil-bencensulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 411,1 [M + H] + 1 H-N M R (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7,95 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 5,9 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 1,8 (m, 1H). EJEMPLO 101 N-((S)-4-Pirrolidin-3-il-fenil)-3-trifluorometil-bencensulfonamida Se disolvieron 0,071 g de tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio(O) (0,08 mmol) y 0,033 g de 1 ,3-bis-(difenilfosfino)-butano (0,08 mmol) en 20 mi tetrahidrofurano y se agitó durante 30 min. Se agregaron 0,32 g de N-[4-((S)-1 -alil-pirrolidin-3-il)- fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida (0,78 mmol), disuelta en 5 mi tetrahidrofurano, a la solución, seguidos por 0,129 g de ácido 2-mercaptobenzoico (0,84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, el solvente se evaporó, y se agregaron diclorometano y ácido clorhídrico acuoso 1 N. La fase acuosa se ajustó a pH básico, se extrajo con diclormetano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando un instrumento ISCO companion para dar 0,01 g de producto. ESI-EM: 371,1 [M + H] + 1H-NMR (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 8,0 (d, 1H), 7,95 (s. 1H), 7,8 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,7 (m, 1H). EJEMPLO 102 4-Fluoro-N-[4-((S)-1 -propi l-pi rrol id i ?-3-i l)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida Se obtuvieron 0,253 g del producto deseado siguiendo el procedimiento sintético descrito para 3-trifluorometoxi-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida (Ejemplo 1) utilizando cloruro de 3-trifluorometil-4-fluoro-bencensulfonilo disponible comercialmente.
ESI-EM: 431 ,2 [M + H] + 1 H-N M R (DEMO-de, 400 MHz): d [ppm] 10.5 (ancho, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 3,2-3,6 (m, 5H), 3,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 103 Clorhidrato de 3-fluoro-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-5-trifluorometil-bencensulfonamida Se obtuvieron 0,080 g del producto deseado siguiendo el procedimiento sintético descrito para 3-trifluorometoxi-N-[4-((S)- -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida (Ejemplo 1) utilizando cloruro de 3-fluoro-5-trifluorometil-bencensulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 431 ,4 [M + H] + H-NMR (DEMO-de, 400 MHz): d [ppm] 10.55 (ancho), 8,1 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,2-3,6 (m, 5H), 3,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 104 2-Fluoro-N-[4-((S)-1 -p rop i l-pi rrol id i n-3- il )-f e n il]-5-trifluorometil-bencensulfonamida Se obtuvieron 0,103 g del producto deseado siguiendo el procedimiento sintético descrito para 3-trifluorometoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida( Ejemplo 1) utilizando cloruro de 2-fluoro-5-trifluorometil-bencensulfonilo disponible comercialmente. ESI-EM: 431 ,1 [M + H] + 1 H-N M R (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10,7 (muy ancho, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 3,1-3,6 (m, 5H), 2,9-3,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). EJEMPLO 105 3-morfolin-4-il-N-[4-((S)-1 -pro pi l-pirro lid i n-3-il)-fe ni I]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0,033 g del producto deseado siguiendo el procedimiento sintético descrito para N-[4-((S)-1 -Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-pirrolidin-1 -il-bencensulfonamida (Ejemplo 71) utilizando morfolina como amina. ESI-EM: 430.5 [M + H] + 1 H-N M R (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7,2-7,35 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, 3H), 6,95-7,05 (m, 3H), 3,8 (t, 4H), 3,3 (m, 1H), 3,1 (t, 4H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 3H), 2,3 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,95 (t, 3H). EJEMPLO 106 clorhidrato de N-[4-(cis-2-metil-1 - propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida Se prepararon 0,015 g del producto como se describe para la síntesis de N-[4-((3S,5R)-5-metil-1 - propil-pirrolidin-3-i I )-f en i I]-3-trifluorometil-bencensulfonamida (Ejemplo 94) a partir de ácido Boc-cis-3-fenil-pirrolidin-2-carboxílico disponible comercialmente: 106.1 -terc-butiléster 2-metiléster de ácido cis-3-Fenil-pirrolidin-1,2-dicarboxílico ESI-EM: 206,1 (-boc), 250,1 (-tBu) [M + H] + 106.2 terc-butiléster de ácido cis-2-Hidroximetil-3-fenil-pirrolidin-1-carboxílico ESI-EM: 222,1 (-tBu) [M + H] + 106.3 terc-butiléster de ácido cis-2-metansulfoniloximetil-3-fenil-pirrolidin-1 -carboxílico ESI-EM: 256,2 (-boc), 299,9 (-tBu) [M + H] + 106.4 terc-butiléster de ácido cis-2-metil-3-fenil-pirrolidin-1 -carboxílico ESI-EM: 206,1 (-tBu) [M + H] + 106.5 cis-2-metil-3-fenil-pirrolidina ESI-EM: 162,1 [M + H] + 106.6 cis-2-metil-3-fenil-1-propil-pirrolidina ESI-EM: 204,1 [M + H] + 106.7 cis-2-metil-3-(4-nitro)fenil-1-propil-pirrolidina ESI-EM: 249,1 [M + H] + 106.8 cis-2-metil-3-(4-amino)fenil-1-propil-pirrolidina ESI-EM: 219,1 [M + H] + El acoplamiento de la anilina con cloruro de 3-trifluorometil-fenilsulfonilo se efectuó como ya se ha descrito para otros ejemplos para dar 0,015 g del producto final. ESI-EM: 427,1 [M + H] + 1 H-N M R (DE O-de, 400 MHz): d [ppm] 10,3 (muy ancho), 8,0 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,85 (t, 3H), 0,7 (d, 3H). EJEMPLO 107 Clorhidrato de N-[4-((3S,5S)-5-metil-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida Se prepararon 0,053 g del producto como se describe para la síntesis de N-[4-((3S,5R)-5-metil-1 - propil-pirrolidin-3-il ) -f e n i I ] -3-trifluorometil-bencensulfonamida (Ejemplo 94) a partir de ácido (2R,4S)-boc-4-fenil-pirrolidin-2-carboxílico disponible comercialmente: 107.1 1 -terc-butiléster 2-metiléster de ácido (2R,4S)-4-Fenil-pirrolidin-1,2-dicarboxílico ESI-EM: 206,0 (-boc), 250,0 (-tBu) [M + H] + 107.2 terc-butiléster de ácido (2R,4S)-2-Hidroximetil-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico ESI-EM: 222,1 (-tBu) [M + H] + 107.3 terc-butiléster de ácido (2R,4S)-2-metansulfoniloximetil-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico ESI-EM: 256,1 (-boc), 300,1 (-tBu) [M + H] + 107.4 terc-butiléster de ácido (2S,4S)-2-metil-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico ESI-EM: 206,1 (-tBu) [M + H] + 107.5 (2S,4S)-2-metil-4-fenil-pirrolidina ESI-EM: 162,1 [M + H] + 107.6 (2R,4S)-2-met¡l-4-fenil-1 -propil-pirrolidina ESI-EM: 204,1 [M + H] + 107.7 (2 S,4S)-2-metil-4-(4-nitro)fe ni 1-1 -propil-pirrolidina ESI-EM: 249,1 [M + H] + 107.8 (2S,4S)-metil-4-(4-amino)fenil- - propil-pirrolidina ESI-EM: 219,1 [M + H] + El acoplamiento de la anilina con cloruro de 3-trifluorometil-fenilsulfonilo se efectuó como ya se ha descrito para otros ejemplos para dar 0,053 g del producto final. ESI-EM: 427,1 [M + H] + 1H-NMR (DEMO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10,6 (muy ancho), 8,05 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 3,3-3,6 (m, 4H), 3,2 (ancho, 1H), 2,9 (ancho, 1H), 2,4 (ancho, 1H), 1,75 (ancho, 2H), 1,65 (ancho, 1H), 1,4 (ancho, 3H), 0,9 (ancho, 3H). III. Ejemplos de formas de administración galénicas A) Tabletas Se prensan tabletas de la siguiente composición en una prensa para tabletas de forma habitual: 40 mg de la sustancia del Ejemplo 8 120 mg de almidón de maíz 13,5 mg de gelatina 45 mg de lactosa 2,25 mg de Aerosil® (ácido silícico químicamente puro en una dispersión fina submicroscópica) 6,75 mg de almidón de papa (como una pasta al 6%) B) Tabletas recubiertas con azúcar 20 mg de la sustancia del Ejemplo 8 60 mg de composición nuclear 70 mg de composición de sacarificación La composición nuclear consiste en 9 partes de almidón de maíz, 3 partes de lactosa y 1 parte de copolímero 60:40 de vinilpirrolidona/acetato de vinilo. La composición de sacarificación consiste en 5 partes de azúcar de caña, 2 partes de almidón de maíz, 2 partes de carbonato de calcio y 1 parte de talco. Las tabletas recubiertas con azúcar preparadas de este modo se recubren posteriormente con un recubrimiento resistente a los jugos gástricos. IV. Investigaciones biológicas Estudios de unión a receptores: La sustancia a evaluar se disolvió en metanol/Chremophor® (BASF-aG) o dimetil sulfóxido, y luego se diluyó con agua hasta la concentración deseada. Receptor 5HT6 humano: Caracterización de los compuestos de esta invención respecto del receptor 5-HT6 humano en el ensayo de unión y el ensayo de adenililo ciclasa funcional Los compuestos se disolvieron en una concentración de 10~2 M o 103 M en DEMO. Las otras diluciones se realizaron en amortiguador de incubación.
Ensayos de unión El procedimiento para el ensayo de unión se basó en el método de Monsma et al. (1993) Mol. Pharmacol 43: 320-327. La reacción de unión se efectuó en un volumen total de 0,250 mi, y se prolongó por 60 minutos a 37°C. Se incubaron membranas de células HEK-293, el receptor 5-HT6 humano que expresaban en forma estable, con 3H-LSD 2 nM, en presencia o ausencia de diversas concentraciones de compuesto de prueba, por 60 minutos a 37°C. La unión no específica se definió con serotonina 100 µ (5-HT). Los ensayos se realizaron por duplicado. El radioligando unido y libre se separó por filtración, y la radiactividad se determinó con un conteo de centelleo líquido. Evaluación: La unión específica del ligando a los receptores se definió como la diferencia entre la unión total y la unión no específica, determinada en presencia de un exceso de 5-HT sin marcar. Los resultados se expresan como un porcentaje de la unión específica control obtenida en presencia del compuesto. Los valores de IC50 (concentración que provoca una inhibición igual a la mitad de la inhibición específica control máxima) y los coeficientes de Hill (nH) se determinaron con análisis de regresión no lineal de las curvas de competición, usando un ajuste de curvas con la ecuación de Hill. Las constantes de inhibición (K¡) se calcularon a partir de la ecuación de Cheng Prusoff (K¡ = IC50/(1 +(L/KD)), donde L = concentración de radioligando en el ensayo, y KD = afinidad del radioligando por el receptor). Ensayo de adenililo ciclasa funcional Se incubaron membranas de células Hela humanas, que expresaban receptores 5-HT6 humanos en forma estable, por 20 minutos a 37°C en HBSS, MgCI2 1 mM, CaCI2 1 mM, IBMX 100 mM, pH 7,4, en presencia y ausencia de los compuestos de prueba. Para el efecto agonista, los compuestos se incubaron solos. Para los efectos antagonistas, se determinó la inhibición del incremento del AMPc inducido por serotonina (5-HT) 0,3 µ?. Evaluación: La acumulación de AMPc se determinó mediante una cuantificación EIA. Receptor de dopamina D3: La mezcla de ensayo (0,250 mi) estuvo compuesta membranas derivadas de aproximadamente 106 células HEK-293, que poseían receptores de dopamina D3 humanos expresados en forma estable, [ 25l]-yodosulpride 0,1 nM y amortiguador de incubación (unión total), o además, la sustancia de prueba (curva de inhibición) o spiperona 1 µ? (unión no específica). Cada mezcla de ensayo se analizó por triplicado. El amortiguador de incubación contenía tris 50 mM, NaCI 120 mM, KCI 5 mM, CaCI22 mM, MgCI2 2 mM y 0,1% de albúmina de suero bovino, quinolona 10 µ? y 0,1% de ácido ascórbico (preparado fresco cada día). El pH del amortiguador se ajustó en 7,4 con HCI. Receptor de dopamina D2L'- La mezcla de ensayo (1 mi) estuvo compuesta por membranas de aproximadamente 106 células HEK-293, que expresaban receptores de dopamina D2i_ humanos (isoforma larga) en forma estable e [ 25l] yodospiperona 0,01 nM y amortiguador de incubación (unión total), o además, la sustancia de prueba (curva de inhibición) o haloperidol 1 µ? (unión no específica). Cada mezcla de ensayo se analizó por triplicado. El amortiguador de incubación contenía tris 50 mM, NaCI 120 mM, KCI 5 mM, CaCI22 mM, MgCI2 2 mM y 0,1% de albúmina de suero bovino. El pH del amortiguador se ajustó en 7,4 con HCI. Medición y análisis: Después de incubarlas a 25°C por 60 minutos, las mezclas de ensayo se filtraron a través de un filtro de fibra de vidrio Whatman GF/B al vacío, usando un dispositivo recolector de células. Los filtros se transfirieron a recipientes de centelleo usando un sistema de transferencia de filtros. Después de agregar 4 mi de Ultima Gold® (Packard), las muestras se agitaron por una hora, y luego se contó la radiactividad en un dispositivo Beta-Counter (Packard, Tricarb 2000 o 2200CA). Los valores de cpm se convirtieron en dpm usando una serie de fragua convencional y el programa perteneciente al instrumento. Las curvas de inhibición se analizaron con análisis de regresión iterativa no lineal usando el sistema de análisis estadístico (SAS), que es similar al programa "LIGAND" descripto por Munson y Rodbard. Los resultados de los estudios de unión a receptores se expresan como las constantes de unión a los receptores K¡f5HT6), K¡(D3) y Ki(D2), respectivamente, como se describió con anterioridad, y se presentan en la tabla 6. En estas pruebas, los compuestos de acuerdo con la invención presentan afinidades muy buenas por el receptor 5HT6 (< 50 nM o < 10 nM, frecuentemente < 5 nM). Algunos de los compuestos, en particular, aquellos que tienen 1,4-fenileno como grupo A, también presentan afinidades muy buenas por el receptor D3 (< 50 nM o < 10 nM, frecuentemente < 5 nM), y se unen selectivamente al D3 receptor, en comparación con la afinidad por el receptor D2. Los resultados de las pruebas de unión se proporcionan en la tabla 6. Tabla 6: Ejemplo K¡(5HT6)* Ki(D3)* [nM] Ki(D2)/Ki(D3) [nM] 1 + + 3 + + + + + + + + 4 + + + + + + Ejemplo ??(5??6)* Ki(D3)* [nM] K¡(D2)/K¡(D3) [nM] 6 + + + 7 + + + 8 + + 9 + + + 10 + + + 11 + + + 12 + + 13 + + 14 + + + 15 + + + 16 + + + 17 + + + + 18 + + + 19 + + + 20 + + + + Ejemplo K¡(5HT6)* K¡(D3)* [nM] K¡(D2)/Ki(D3) [nM] 21 + 22 + + + 23 + + 24 + 25 + + + 26 + + + 31 + + + 32 + + + 34 + + 40 + 42 + 43 + + 44 + 45 + + 46 + Ejemplo Ki(5HT6)* K¡(D3)* [nM] K¡(D2)/K¡(D3) [nM] 47 + + 48 + + 49 + + 50 + 51 + 52 + + 54 + 59 + + + + + + + + + 60 + + + + + + + 61 + + + + + + + 62 + + + + + + + + + + 63 + + 64 + 65 + + 66 + + + + + + + + + Ejemplo 5??6)* Ki(D3)* [nM] K,(D2)/Ki(D3) [nM] 67 + + + 69 + + + + + + + 70 + + + + + + + + 71 + + + + + + 73 + + + + + + + 74 + + + + + + + 75 + + + + + 76 + + + + + + + + + 77 + + + 78 + + + + + + + 86 + + + + + + + 90 + + + + + + + + + + 91 + + 94 + + 95 + + + + + + Ejemplo K¡(5HT6)* K¡(D3)* [nM] Ki(D2)/K¡(D3) [nM] 97 + + + + + + + 98 + + + + + + 99 + + + + + 100 + + + + + + + + 101 + + 102 + + + + + + 103 + + + + + 104 + + "Constantes de unión a los receptores obtenidas de acuerdo con los ensayos descriptos previamente en la presente documentación. Clave: Ki(D3)* y K,(5HT6)* K,(D2)*/K¡(D3)* + entre 50 y 150 nM entre 10 y 50 + + entre 10 y 50 nM entre 50 y 100 + + + entre 1 y 10 nM entre 100 y 150 ++++ < 1 nM > 150 Ki(D3)* y K¡(5HT6)* Ki(D2)*/Ki(D3)* Ensayo para evaluar la compatibilidad de los ligandos de los receptores de dopamina Da v 5HTs Estudios de microdiálisis En general, se cree que un incremento de la función colinérgica mejora el desempeño cognitivo, un incremento de la acetilcolina (ACh) cortical extracelular puede considerarse un marcador bioquímico para efectos pro-cognitivos potenciales. Por lo tanto, se realizaron estudios de microdiálisis en ratas con movimiento libre. Se investigaron los efectos de ligandos del receptor 5-HT6, ligandos selectivos de D3, o de la combinación de ambos principios, sobre la liberación de acetilcolina en la corteza prefrontal media y el hipocampo: se implantó una cánula de guía en la corteza prefrontal (AP = 2,5; ML = 0,6; DV = - 0,2) y otra en el hipocampo (AP = -5,5; ML = 4,5; DV = -4,5). Entre 5 y 7 días después de la cirugía, se introdujeron lentamente 2 sondas de microdiálisis (CMA/12, con una longitud de membrana de 3 mm) en la posición final. El día del experimento, se administró el compuesto de prueba o su vehículo (2 ml/kg) por vía intraperitoneal. Se analizó la acetilcolina en las fracciones de microdiálisis (seis fracciones correspondientes a los 20 minutos y seis fracciones obtenidas después de administrar el compuesto) con una cromatografía líquida de alto desempeño combinada con una detección electroquímica (para hallar los métodos, ver Fox et al., J. Phamacol. Exp. Ther. 2005, 313, 176 a 190, y la descripción detallada a continuación).
Los ligandos del receptor 5-HT6 y los ligandos selectivos del receptor D3 incrementaron los niveles de ACh extracelular de una forma dependiente de la dosis en la corteza prefrontal media y el hipocampo. La combinación de ligandos del receptor 5-HT6 y ligandos del receptor D3 resultó en un efecto al menos aditivo de ambos principios en la corteza prefrontal media y el hipocampo, lo que sugiere que la combinación de ambos principios puede ofrecer un beneficio terapéutico para los trastornos del CNS caracterizados por funciones cognitivas alteradas, incluyendo demencia y esquizofrenia. Además, los ligandos mixtos de los receptores D3/5-HT6 incrementan los niveles de ACh en la fracción de microdiálisis de la corteza prefrontal media y el hipocampo. Sobre la base de estas comparaciones de dosis, los compuestos que combinan D3/5-HT6 dentro de la molécula presentan una mayor potencia para el incremento de la función colinérgica que los antagonistas "puros" del receptor D3. Experimentos de microdiálisis Cirugía Para la profilaxis del dolor, se administró Rimadyl® (3 mg/kg, i.p.) antes de la cirugía. Se montaron ratas Sprague-Dawley macho individuales (con un peso corporal de 290-320 g) anestesiadas con pentobarbital (60 mg/kg, i.p, Narcoren®, Rhone-merieux GmbH, Francia) en un marco estereotáxico KOPF, y se implantaron dos cánulas de guía de microdiálisis (CMA/12, Axel Semrau GmbH, Alemania) en áreas seleccionadas del cerebro del mismo animal: una cánula de guía se implantó en la corteza prefrontal media (AP = 2,5; ML = 0,6; DV = - 0,2) y la otra en el hipocampo (AP = -5,5; ML = 4,5; DV = -4,5). La cánula de guia se aseguró con cemento dental (Technovit powder, Producto N° 5071, fluido iniciador de la polimerización Technovit, Producto N° 2060, Kulzer GmbH, Alemania) y 4 tornillos de anclaje en el cráneo. A las ratas se les permitió que se recuperaran de la cirugía por 5-7 días. El día anterior al experimento, cada animal fue transferido a un sistema que permitió el movimiento libre (CMA/120 Axel Semrau GmbH, Alemania, que consiste en un recipiente plástico, una fijación de alambre, un brazo de contrapeso, un ensamblaje de balanceo que conecta la entrada/salida de la sonda con la bomba de perfusión). Después se introdujo lentamente una sonda de microdiálisis CMA/12 (con una longitud de membrana de 3 mm) en la posición final. La sonda se perfundió con solución de Ringer (NaCI 147 mM, KCI 4,0 mM y CaCI22,4 mM con neostigmina 1 µ?) por aproximadamente una hora (bomba de microdiálisis CMA/102, Axel Semrau GmbH, Alemania; 1,5 µ?/min). 24 horas después, la sonda se perfundió nuevamente por al menos 1 hora, antes de recolectar fracciones de microdiálisis cada 20 minutos. Los niveles de acetilcolina se analizaron por HPLC con detección electroquímica en seis fracciones de microdiálisis obtenidas antes y seis fracciones obtenidas después de la administración intraperitoneal del compuesto de prueba o el vehículo. Ensayo de los niveles de acetilcolina en las fracciones de microdiálisis Se inyectaron 10 µ? de cada fracción de microdiálisis en una columna de fase inversa (conjunto de elementos MF-8908 Acetylcholine SepStik Kit; columna de diámetro microscópico, tamaño de partícula: 10 pm, 530 x 1,0 mm, unida a un reactor para enzimas inmovilizadas de 50 x 1,0 mm, tamaño de partícula: 10 pm, que contenía acetilcolinesterasa y colina oxidasa; BAS, EEUU), usando un analizador de muestras automático refrigerado (sistema analizador de muestras automático HTC PAL con inyector doble, Axel Semrau, Alemania). La fase móvil consistió en 50 mmol/l de Na2HP04 (pH 8,5) y 5 ml/l de Kathon. La velocidad de flujo fue de 0,14 ml/minuto (bomba Rheos Flux, Axel Semrau GmbH, Alemania), y el tiempo de análisis de la muestra fue menor que 15 minutos. La acetilcolina y la colina se midieron con un detector electroquímico (LC-4C, BAS, EEUU) con un electrodo de trabajo de platino fijado en +500 mV, versus un electrodo de referencia de Ag/AgCI. El sistema se calibró con soluciones de referencia (acetilcolina, colina) que contenían 1 pmol/10 µ? de inyección. La acetilcolina se identificó a partir de su tiempo de retención y su altura pico, con un método con una referencia externa, usando software para cromatografía (Chrom Perfect® versión 4,4,22, Justice Laboratory Software, EEUU). La significación de los datos de microdiálisis (área bajo la curva, 0-120 minutos) se evaluó usando un análisis de varianza (ANOVA) de una vía, seguido por una comparación de pares de Dunnett post hoc, usando software GraphPad Prism v 4,0.

Claims (44)

REIVINDICACIONES
1. compuesto de la fórmula I donde n es 0, 1 o 2; G es CH2 o CHR3; R1 es H, C!-Ce-alquilo, Ci-C6-alqu¡lo sustituido por C3-C6-cicloalquilo, Ci-C6-hidroxialquilo, C^Ce-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3.C6-cicloalquilo fluorado, C3-C6-alquenilo, C3.C6-alquenilo fluorado, formilo, acetilo, propionilo o bencilo; R2, R3 y R4 son, en forma independiente entre sí, H, metilo, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; A es 1,4-fenileno o 1 ,3-fenileno, que es opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados entre halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C -alcoxi, Ci_C4-alquilo fluorado y C1-C -alcoxi fluorado; E es NR5 o CH2, en donde R5 es H o C^Cs-alquilo;
Ar es un radical de la fórmula A, B, C, D, E, F o G
(A) (B) (C) en donde Ra es halógeno, hidroxilo, d-d-alquilo, d-C6-alquilo fluorado, Ci-C6-hidroxialquilo, d-Ce-alcoxi-d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2.C6-alquen¡lo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3.C6-cicloalquilo fluorado, d-C6-alcoxi, d-C6-hidrox¡alcox¡, d-C6-alcoxi-d-d-alcoxi, d-C6-alcoxi fluorado, d-C6-alquiltio, C,.C6-alquittio fluorado, d-C6-alquilsulfinilo, d.C6-alquilsulfin¡lo fluorado, d-C6-alqu¡lsulfonilo, d -d-alquilsulfonilo fluorado, fenilsulfonilo, piridilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, donde el fenilo y el radical piridilo en los últimos 5 radicales pueden no estar sustituidos o pueden tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre C1-C4-alquilo, C1_C4-alquilo fluorado y halógeno, CN, nitro, C^-Ce-alquilcarbonilo, C^Ce-alquilcarbonilo fluorado, Ci-Ce-alquilcarbonilamino, Ci.C6-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, NH-C(0)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-alquileno, 0-NR6R7, donde R6 y R7 son, en forma independiente entre sí, H, C -C4-alquilo, C1.C -alquilo fluorado o d-C4-alcox¡ o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5, o 6 miembros, R9-CO-NR6-C -C6-alquileno, donde R6 tiene los valores que se han definido y R9 es C -C4-alquilo o fenilo, donde el radical fenilo puede no estar sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre C1-C -alquilo, C1.C -alquilo fluorado y halógeno, CH2-piridilo, donde el radical piridilo puede no estar sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre C1-C4-alquilo, C _C4-alquilo fluorado y halógeno, o es un anillo heterocíclico saturado o insaturado, aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que comprende como miembros del anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre NR8, donde R8 es H, Ci-C -alquilo, Ci.C -alquilo fluorado, C1-C4-alquilcarbonilo o d.C -alquilcarbonilo fluorado, SO, S02 y CO, y donde el heterociclo puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, C -C6- alquilo, d.Ce-alquilo fluorado, Ci-C6-alcoxi, C^Ce-alcoxi fluorado, d-Ce-alquiltio, C^Ce-alquiltio fluorado, NR6R7-C1-C6-alquileno, donde R6 y R7 tienen los valores que se han definido, carboxilo y Ci-C4-alquioxicarbonilo; Rb y Rc, en forma independiente entre sí, son H, halógeno, CH3,°CH3, CH2F,°CH2F, CHF2,°CHF2, CF3,°CF3,
CH2CH2F,°CH2CH2F, CH2CHF2,°CH2CHF2, CH2CF3 o°CH2CF3; Rd se define como Ra; Re es H o se define como Ra; Rf se define como Ra; k es 0, 1 , 2 ó 3; y j es 0, 1 , 2, 3 o 4; con la salvedad de que Ra no es F, CH2F, CHF2, CF3 o°CF3 si A es ,4-fenileno, Ar es un radical de la fórmula (A) y R y Rc son H o halógeno; excepto los compuestos, donde R1 es propilo, G es CH2, n es 1, A es 1 ,4-fenileno, E es NH, Ar es un radical de fórmula (F) y Rd es halógeno, Ci-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo o un atillo heteroaromático de 5 miembros; y sales de adición ácida de los mismos toleradas fisiológicamente. 2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar es un radical de las fórmulas A, B, C, D o E. 3. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R es H, d-d-alquilo, Ci-C6-alquilo sustituido con C3-C6-cicloalquilo, Ci-C6-hidroxialquilo, d.C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C3-C6-alquenilo, C3-C6-alquenilo fluorado, formilo, acetilo o propionilo; Ar es un radical de la fórmula A, B, C, D o E; Ra es halógeno, d-C6-alquilo, d.C6-alquMo fluorado, d-C6-hidroxialquilo, d-C6-alcoxi-d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2. C6-alquenilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3.C6-cicloalquilo fluorado, d-C6-alcoxi, d-d-hidroxialcoxi, d-C6-alcoxi-d-C6-alcoxi, d-C6-alcox¡ fluorado, d-d-alquiltio, d C6-alquiltio fluorado, Ci-C6-alquilsulfinilo, d d-alquilsulfinilo fluorado, d-C6-alquilsulfonilo, d -d-alquilsulfonilo fluorado, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, donde el radical fenilo en los últimos 3 radicales mencionados puede no estar sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre d-d-alquilo, d.d-alquilo fluorado y halógeno, CN, nitro, d-C6-alquilcarbonilo, d.C6-alquilcarbonilo fluorado, d-C6-alquilcarbonilamino, d C6-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, NH-C(0)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-Ci-C6-alqu¡leno, 0-NR6R7, donde R6 y R7 son, en forma independiente entre sí, H, d-d-alquilo, d.d-alquilo fluorado o d-d-alcoxi o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5, o 6 miembros, o es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende como miembros del anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre
N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre NR8, donde R8 es H, C1-C -alquilo, C1.C4-alquilo fluorado, C1-C4-alquilcarbonilo o Ci.C4-alquilcarbonilo fluorado, SO, S02 y CO, y donde el heterociclo puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, d-Ce-alquilo, CLCe-alquilo fluorado y Ci-C6-alcoxi; y Rb y Rc, en forma independiente entre sí, son H, halógeno, CH3,°CH3, CHF2,°CHF2, CF3 o°CF3; con la salvedad de que Ra no es F, CH2F, CHF2, CF3 o°CF3 si A es 1,4-fenileno y Rb y Rc son H o halógeno; y sales de adición ácida de los mismos toleradas fisiológicamente. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar es un radical de la fórmula (F) o de la fórmula (G). 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde Rd se selecciona entre halógeno, hidroxilo, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alquilo fluorado, C -C -alquilsulfonilo, C1-C4-alquilsulfonilo fluorado, fenilsulfonilo, piridilsulfonilo, fenilo, donde el fenilo y el radical piridilo en los últimos 3 radicales mencionados puede estar no sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre C1-C4-alquilo, Ci_C4-alquilo fluorado y halógeno, R9-CO-NR6-C1-C2-alquileno, CH2-piridilo, donde el radical piridilo puede estar no sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre C1-C -alquilo, Ci_C4-alquilo fluorado y halógeno, y un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 ó 6 miembros que comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre NR8, donde R8 es H, d-C -alquilo, Ci_C4-alquilo fluorado, C1-C4-alquilcarbonilo o d-C4-alquilcarbonilo fluorado, y donde el anillo heterocíclico puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, d-C6-alqu¡lo, d_C6-alquilo fluorado, d-C6-alcox¡, C,. C6-alcoxi fluorado, d-C6-alquiltio, d-C6-alquiltio fluorado, NR6R7-Ci-C6-alquileno, carboxilo y Ci-C -alquioxicarbonilo, donde R6, R7 y R9 tienen los valores definidos en la reivindicación 1.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde Rd se selecciona entre halógeno, C1-C4-alquilo, C1.C4-alquilo fluorado, C1-C -alquilsulfonilo, d d-alquilsulfonilo fluorado, fenilsulfonilo, donde el radical fenilo puede estar no sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre Ci-C -alquilo, C1.C -alquilo fluorado y halógeno, y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende como miembros del anillo un átomo de nitrógeno o un grupo NR8, donde R8 es H o C1-C4-alquilo, y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, y donde el anillo heteroaromático puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, d-C6-alquilo, d.C6-alquilo fluorado, Ci-Ce-alcoxi, d.C6-alcoxi fluorado, d-C6-alquiltio y d. C6-alquiltio fluorado.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde Re es H, halógeno, C1-C4-alquilo o C^C -alquilo fluorado, Rf es, Ci-C4-alquilo o Ci.C4-alquilo fluorado y j es 0 ó 1.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde n es 0 o 1.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-hidroxipropilo, ciclopropilmetilo, alilo o bencilo.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R1 es hidrógeno, n-propilo o alilo.
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2, R3 y R4 are H.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde E es NH.
13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 y de 8 a 12, en donde Ra se selecciona entre los radicales de la fórmula Ra Ra1 —Y Ra' en donde Y es N, CH o CF, Ra y Ra2 se seleccionan en forma independiente entre sí entre C1-C2-alquilo, C1.C2-alquilo fluorado y C1-C2-alcoxi, con la salvedad de que si Y es CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 también puede ser hidrógeno o flúor, o Ra y Ra2 forman juntos un radical (CH2)m en donde 1 o 2 de los átomos de hidrógeno se pueden reemplazar con flúor, hidroxi, Ci-C2-alquilo o C^Cz-alcoxi, en donde una porción CH2 se puede reemplazar con O, S, SO, S02 o NRC, en donde Rd es H o C1-C2-alquilo, y en donde m es 2, 3, 4, 5 o 6.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el radical Ra se selecciona entre halógeno, d-C6-alquilo, d-C6-alquilo fluorado, d-C6-alcoxi, Ci_C6-alcoxi fluorado, d-Ce-alquilsulfonilo, d-C6-alquilsulfonilo fluorado, CN, nitro, d-d-alquilcarbonilo, d.C6-alquilcarbonilo fluorado, d-C6-alquilcarbonilamino, d.C6-alquilcarbonilamino fluorado, o un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende como miembros del anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre NR8, donde Ra tiene los valores que se definen en la reivindicación 1, SO, S02 y CO, y donde el anillo heterocíclico puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, d-d-alquilo, d-d-alquilo fluorado y d-d-alcoxi.
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la configuración absoluta en el átomo de carbono que tiene el grupo A es (S).
16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las 39) reivindicaciones precedentes, en dondeA es 1 ,3-fenileno, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, d-C4-alquilo, d-d-alcoxi, Ci.C4-alquilo fluorado y C1-C -alcoxi fluorado.
17. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 15, en donde A es 1,4-fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, d-C4-alquilo, C -C4-alcoxi, C1-C -alquilo fluorado y d-d-alcoxi fluorado.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde Ra es Ci-C6-alquilo, d-C6-hidroxialquilo, d-C6-alcoxi-d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, d-d-alcoxi, d- -hidroxialcoxi, d-d-alcoxi-d-d-alcoxi, Ci-C6-alquiltio, d -d-alquiltio fluorado, Ci-C6-alquilsulfinilo, d-d-alquilsulfinilo fluorado, Ci-C6-alquilsulfonilo, d.C6-alquilsulfon¡lo fluorado, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, donde el radical fenilo en los últimos 3 radicales mencionados puede estar no sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre d-C4-alquilo, d_d-alquilo fluorado y halógeno, CN, nitro, d-C6-alquilcarbonilo, d -d-alquilcarbonilo fluorado, d-C6-alquilcarbonilamino, Ci.d-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, NH-C(0)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-d-C6-alquileno, 0-NR6R7, donde R6 y R7 son, en forma independiente entre sí, H, d-d-alquilo, d-d-alquilo fluorado o C1-C -alcoxi o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros, o es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende como miembros del anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre NR8, donde R8 tiene los valores que se definen en la reivindicación 1, SO, S02 y CO, y donde el anillo heterocíclico puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, d-Ce-alquilo, Ci_C6-alquilo fluorado y Ci-C6-alcoxi.
19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las cláusulas precedentes, en donde el anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros Ra se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, y tetrazolilo, donde el radical heterocíclico puede estar no sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, C1-C4-alquilo, CLC4-alquilo fluorado, Ci-C -alcoxi y hidroxi.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros Ra se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolMo, donde el radical heterocíclico puede estar no sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno y Ci-C4-alquilo.
21. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 o 20, en donde el anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros comprende como miembro del anillo al menos un átomo de nitrógeno o al menos un grupo NR8.
22. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones entre 1 y 3 y 8 a 21, en donde Ra se selecciona entre halógeno, Ci-C -alquilo, C1.C4-alquilo fluorado, CN, un anillo heteroaromático de 5 miembros que comprende como miembros del anillo un átomo de nitrógeno o un grupo NR8, donde R8 es H o Ci-C4-alquilo, y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, y donde el anillo heteroaromático puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, C1-C4-alquilo, Ci_C4-alquilo fluorado, Ci-C -alcoxi y hidroxi, y un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros unido por un átomo de nitrógeno que contiene opcionalmente, aparte de su átomo de nitrógeno un heteroátomo adicional o grupo que contiene un heteroátomo seleccionado entre O y NR8, donde R8 es H o C1-C4-alquilo, donde el radical heterocíclico puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, Ci-C-i-alquilo, C1.C4-alquilo fluorado, d-C -alcox¡ y hidroxi.
23. Una composición farmacéutica en donde comprende al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, opcionalmente junto con al menos un vehículo o sustancia auxiliar aceptable para uso farmacéutico.
24. Un método para tratar un trastorno clínico susceptible de tratamiento con un ligando del receptor 5-HT6, en donde comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I en donde n es 0, 1 o 2; G es CH2 o CHR3; R1 es H, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquilo sustituido con C3-C6-cicloalquilo, Ci-C6-hidroxialquilo, Ci.C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C3-C6-alquenilo, C3-C6-alquenilo fluorado, formilo, acetilo, propionilo o bencilo; R2, R3 y R4 son, en forma independiente entre sí, H, metilo, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; A es 1,4-fenileno o 1 ,3-fenileno, que está opcionalmente sustituido con una, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados entre halógeno, C -C4-alquilo, d-C4-alcox¡, C .C -alquilo fluorado y Ci.C4-alcox¡ fluorado; E es NR5 o CH2, en donde R5 es H o C^Cs-alquilo; Ar es un radical de la fórmula A, B, C, D, E, F o G (F) (G) en donde Ra es halógeno, hidroxilo, d-C6-alquilo, d-C6-alquilo fluorado, d-d-hidroxialquilo, d-C6-alcoxi-d-C6-alqu¡lo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, d-C6-alcox¡, d-C6-hidroxialcoxi, d-C6-alcoxi-d-Ce-alcoxi, d.C6-alcoxi fluorado, Ci-Ce-alquiltio, d.C6-alquiltio fluorado, d-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfinilo fluorado, Ci-C6-alquilsulfonilo, C^Ce-alquilsulfonilo fluorado, fenilsulfonilo, piridilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, donde el fenilo y el radical piridilo in los últimos 5 radicales mencionados puede estar no sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre C1-C4-alquilo, C1.C4-alquilo fluorado y halógeno, CN, nitro, Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci.C6-alquilcarbonilo fluorado, d-Ce-alquilcarbonilamino, CLCe-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, N H-C(0)-N R6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-alquileno, 0-NR6R7, donde R6 y R7 son, en forma independiente entre sí, H, Ci-C4-alquilo, C1.C -alquilo fluorado o d-C4-alcox¡ o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros, R9-CO-NR6-Ci-C6-alquileno, donde R6 tiene los valores que se han definido y R9 es Ci-C4-alquilo o fenilo, donde el radical fenilo puede estar no sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre Ci-C4-alquilo, C1.C4-alquilo fluorado y halógeno, CH2-piridilo, donde el radical piridilo puede estar no sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre d-C -alquilo, Ci.C4-alquilo fluorado y halógeno, o es un anillo heterocíclico saturado o insaturado aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que comprende como miembros del anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre NR8, donde R8 es H, C1-C4-alquilo, C,.C4-alquilo fluorado, C1-C -alquilcarbonilo o Ci_C4-alquilcarbonilo fluorado, SO, S02 y CO, y donde el anillo heterocíclico puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, d-C6-alquilo, d-C6-alquilo fluorado, d-C6-alcoxi, Ci. C6-alcoxi fluorado, d-C6-alquiltio, Ci.C6-alquiltio fluorado, NR6R7-d-C6-alquileno, donde R6 y R7 tienen los valores que se han definido, carboxilo y C1-C4-alquioxicarbonilo; y Rb y Rc, en forma independiente entre sí, son H, halógeno, CH3,°CH3, CH2F,°CH2F, CHF2,°CHF2, CF3,°CF3, C H 2C H 2 F , ° C H 2 C H 2 F , CH2CHF2,°CH2CHF2, CH2CF3 o°CH2CF3; Rd se define como Ra; Re es H o se define como Ra; Rf se define como Ra; k es 0, 1 , 2 ó 3; y j es 0, 1 , 2, 3 o 4; y/o al menos una sal de adición ácida tolerada fisiológicamente del mismo a un sujeto que lo necesita.
25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde Ar es un radical de la fórmula A, B, C, D o E; Ra es halógeno, d-C6-alquilo, Ci.C6-alquilo fluorado, d-C6-hidroxialquilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-Ce-alquenilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, Ci-C6-alcoxi, d-C6-hidrox¡alcox¡, d-C6-alcoxi-d-C6-alcoxi, d.Ce-alcoxi fluorado, d-C6-alquiltio, d-C6-alquiltio fluorado, d-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfinilo fluorado, C -C6-alquilsulfonilo, Ci.C6-alquilsulfonilo fluorado, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, donde el radical fenilo en los últimos 3 radicales mencionados puede estar no sustituido o puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre C1-C4-alquilo, d -d-alquilo fluorado y halógeno, CN, nitro, d-C6-alquilcarbonilo, d_C6-alquilcarbonilo fluorado, d-d-alquilcarbonilamino, d-C6-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, NH-C(0)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-d-C6-alqu¡leno, 0-NR6R7, donde R6 y R7 son, en forma independiente entre sí, H, Ci-C4-alquilo, C1.C4-alquilo fluorado o d-C4-alcox¡ o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros, o es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende como miembros del anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre NR8, donde R8 es H, d-C4-alquilo, d_C4-alquilo fluorado, d-d-alquilcarbonilo o Ci.C -alquilcarbonilo fluorado, SO, S02 y CO, y donde el anillo heterocíclico puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, d-C6-alquilo, d.C6-alquilo fluorado y d-C6-alcox¡; y Rb y Rc, en forma independiente entre sí, son H, halógeno, CH3,°CH3, CHF2,°CHF2, CF3 o°CF3.
26. El método de acuerdo con la reivindicación 24 o 25, en donde el compuesto I tiene los valores definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
27. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en donde el trastorno clínico es una enfermedad del sistema nervioso central.
28. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde es para tratar disfunciones cognitivas.
29. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde es para tratar disfunciones cognitivas asociadas con la enfermedad de Alzheímer y la esquizofrenia.
30. El uso de un compuesto de la fórmula I tal como se define en la reivindicación 24 y/o de sus sales de adición ácida toleradas fisiológicamente, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno clínico susceptible de tratamiento con un ligando del receptor 5-HT6.
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el compuesto I tiene los valores que se definen en la reivindicación 25.
32. El uso de acuerdo con la reivindicación 30 o 31, en donde el compuesto I tiene los valores definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
33. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32, en donde el trastorno clínico es una enfermedad del sistema nervioso central.
34. El uso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde es para el tratamiento de disfunciones cognigtivas.
35. El uso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde es para el tratamiento de disfunciones cognitivas asociadas con la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia.
36. Una composición farmacéutica en donde comprende al menos un compuesto que tiene una afinidad por el receptor de dopanima D3 y al menos un compuesto que tiene una afinidad por el receptor 5HT6 y opcionalmente al menos un vehículo y/o substancia auxiliar aceptable para uso fisiológico.
37. El uso de al menos un compuesto en donde tiene una afinidad por el receptor de dopanima D3 junto con al menos un compuesto que tiene una afinidad por el receptor 5HT6 o de la composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 36 para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central.
38. La composición o el uso de acuerdo con las reivindicaciones 36 o 37, en donde el compuesto que tiene una afinidad por el receptor de dopanima D3 tiene una constante de unión K¡ por el receptor de dopamina D3 de como máximo 150 nM y donde el compuesto que tiene una afinidad por el receptor 5HT6 tiene una constante de unión K¡ por el receptor 5HT6 de cómo máximo 150 nM.
39. El uso de al menos un compuesto en donde tiene una afinidad por ambos, el receptor de dopanima D3 y el receptor 5HT6 para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central, excepto los compuestos de la fórmula donde Ar es un anillo arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; A es un anillo cicloalquilo o heterociclilo sustituido o no sustituido que tiene entre 3 y 7 miembros; He es un anillo de heterociclilo o heteroarilo sustituido o no sustituido que contiene nitrógeno; Q es C-K o N, donde K es H, alquilo inferior, halógeno o ciano; Z es O, S o NR, donde R es H o alquilo inferior; J es una cadena que tiene entre 0 y 8 unidades seleccionadas entre metileno no sustituido o sustituido; NR8, O y S, donde R8 es H o alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo o hetarilo no sustituido o sustituido.
40. El uso de al menos un compuesto en donde es un antagonista del receptor de dopanima D3 y también tiene afinidad por el receptor 5HT6 para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central.
41. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39 o 40, en donde la consante de unión del receptor de dopanima D3 receptor y con el receptor 5HT6 K¡ es como máximo 150 nM.
42. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 37 a 41, en donde es para el tratamiento de disfunciones cognitivas.
43. El uso de acuerdo con la reivindicación 42 en donde es para el tratamiento de disfunciones congitivas asociadas con la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia.
44. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 43, en donde el compuesto tiene los valores definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, 24 o 25.
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