BRPI0719207A2 - Estatina e ácidos graxos ômega-3 para redução de níveis de apo-b - Google Patents
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Description
“ESTATINA E ÁCIDOS GRAXOS ÔMEGA-3 PARA REDUÇÃO DE NÍVEIS DE APO-B”
O presente pedido é uma continuação em parte do pedido U.S. número de série 11/742.292, depositado em 30 de abril de 2007, e reivindica prioridade para o pedido de patente provisório número de série 60/850.280, depositado em 10 de outubro de 2006, cujas revelações estão aqui incorporadas pela referência.
Campo da invenção
A presente invenção diz respeito a um método de utilizar uma administração combinada ou uma dosagem única de Uma combinação de um inibidor de HMG-CoA e ácidos 10 graxos ômega-3 para a redução de níveis de apolipoproteína-B (Apo-B). Este método é usado especialmente no tratamento de pacientes com hipertrigliceridemia ou hipercolesteroIemia ou dislipidemia mista, doença coronária (CHD), doença vascular, doença aterosclerótica e condições relacionadas, e para a prevenção ou redução de eventos cardiovascular, cardíaco e vascular.
Antecedentes da invenção
Em humanos, colesterol e triglicerídeos são parte de lipoproteínas complexas na corrente sanguínea, e podem ser separados por meio de ultracentrifugação em frações de lipoproteína de alta densidade (HDL), lipoproteína de densidade intermediária (IDL), lipoproteína de baixa densidade (LDL) e lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL). O coleste20 rol e triglicerídeos são sintetizados no fígado, incorporados na VLDL, e liberados no plasma. Níveis altos de colesterol total (total-C), LDL-C, e apolipoproteína-B (Apo-B, um complexo na membrana para LDL-C e VLDL-C) promovem aterosclerose humana e menores níveis de HDL-C e seu transporte complexo, apolipoproteína-A (Apo-A), que estão associados com o desenvolvimento da aterosclerose. Adicionalmente, morbidade e mortalidade cardiovascular 25 em humanos podem variar diretamente com o nível de TC e LDL-C e inversamente com o nível de HDL-C. Além do mais, pesquisadores observaram que colesterol não HDL (c-nãoHDL), que é determinado pela subtração de HDL-C de TC, é um importante indicador de hipertrigliceridemia, doença vascular, doença arterosclerótica e condições relacionadas. Partículas C-não-HDL contêm Apo-B como a apolipoproteína complexante de membrana. Em30 bora c-não-HDL seja uma boa medida para a quantidade total de colesterol presente em partículas contendo Apo-B aterogênicas, uma medida direta de Apo-B pode fornecer uma medida melhor da quantidade de partículas aterogênicas por unidade de soro.
Embora o LDL-C mantenha o valor lipídico comumente usado para determinar o risco cardiovascular, Apo-B pode refletir melhor o risco lipídico. Sniderman, Am. J. Cardiol. 90(suppl):48i-54i (2002), revisa a evidência que suporta o valor de Apo-B na previsão de risco de doença arterial coronária e sua superioridade com relação aos níveis de LDL-C calculados. Doença cardiovascular (CVD) é um termo amplo que inclui uma variedade de doenças e condições. Refere-se a qualquer distúrbio em quaisquer das várias partes do sistema cardiovascular, que consiste no coração e todos os vasos sanguíneos encontrados por todo o corpo. Doenças do coração podem incluir doença arterial coronária, CHD1 cardiomiopatia, 5 doença cardíaca valvular, doença pericardial, doença cardíaca congênita (por exemplo, coarctação, defeitos do septo atrial e ventricular), e deficiência cardíaca. Doenças dos vasos sanguíneos podem incluir arteriosclerose, aterosclerose, hipertensão, acidente vascular, demência vascular, aneurisma, doença arterial periférica, claudicação intermitente, vasculite, incompetência venosa, trombose venosa, veias varicosas, e linfedema. Alguns pacientes 10 podem ter recebido tratamento para suas CVD, tais como revascularizações vascular ou coronária (angioplastia com ou sem implante de um stent, ou enxerto vascular). Alguns tipos de doença cardiovascular são congênitos, mas muitos são adquiridos ao longo da vida e são atribuíveis a hábitos não saudáveis, tais como um estilo de vida sedentário e tabagismo. Alguns tipos de CVD também podem levar a problemas cardíacos adicionais, tais como an15 gina, eventos cardiovasculares adversos maiores (MACEs) e/ou eventos coronários maiores (MCEs) tal como enfarte do miocárdio (MI) ou intervenção coronária ou ainda morte (cardíaca ou cardiovascular), que salienta a importância de esforços para tratar e prevenir CVD.
Esforços de prevenção primária são focados em reduzir fatores de risco conhecidos para CVD, ou prevenir seu desenvolvimento, com o objetivo de retardar ou prevenir o início de CVD, MACEs ou MCEs. Esforços de prevenção secundários são focados em reduzir CVD recorrente e diminuir mortalidade, MACEs ou MCEs em pacientes com CVD estabelecida.
MACEs incluem morte cardíaca, outra morte cardiovascular, MCEs (que incluem enfarte do miocárdio (MI) e intervenção coronária tais como revascularização coronária, an25 gioplastia, angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), intervenção coronária percutânea (PCI) e enxerto de desvio da artéria coronária (CABG)), hospitalização por angina instável, acidente vascular, ataque isquêmico transiente (TIA) e hospitalização e/ou intervenção por doença arterial periférica (PAD).
O terceiro relatório do National Cholesterol Education Program Expert Panel on De30 tection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, publicação NIH 02- 5215 (setembro de 2002) (também conhecido como o "NCEP ATP III"), aqui incorporado pela referência, fornece recomendações para terapia de redução do colesterol em um esforço para reduzir risco de CHD. No ATP NI, CHD é definida como doença cardíaca isquêmica sintomática, incluindo Ml, angina estável ou instável, isquemia miocárdica demonstrada por 35 teste não invasivo e histórico de procedimentos arteriais coronários. O ATP Ill indica que LDL-C é o alvo principal da terapia lipídica, com outros lipídeos a ser controlados incluindo triglicerídeos (TG), c-não-HDL e HDL-C. Apo-B é listada como um fator de risco emergente. Embora o ATP Ill não fosse preparado para substituir LDL-C como o alvo principal de terapia lipídica, notou-se que evidência de experiência epidemiológica e clínica limitada suporta a superioridade de Apo-B com relação a LDL-C na previsão de risco.
Um princípio orientador de ATP Ill é que a intensidade de terapia de redução de 5 LDL-C é ajustada ao risco absoluto do indivíduo para CHD. A avaliação do risco é dividida em risco de curto prazo (^)-ano) e de longo prazo (>10 anos) de CHD, e as metas de LDL-C são ajustadas dessa maneira. Além do mais, ATP Ill identifica três categorias de risco para CHD que modificam metas de LDL-C: equivalentes de risco de CHD e CHD estabelecida, múltiplos fatores de risco (2+), e fatores de risco de 0-1. Equivalentes de risco de CHD e 10 CHD estabelecida incluem CHD, outras doenças ateroscleróticas clinicas, diabetes mellitus, e múltiplos fatores de risco e um risco de 10 anos para CHD >20 porcento. Os principais fatores de risco independentes identificados na contagem de fator de risco incluem tabagismo, hipertensão, baixo HDL-C, histórico familiar de CHD prematura e idade.
As metas de LDL-C para as três categorias de fatores de risco são como a seguir:
Fatores de risco Meta de LDL-C Equivalente de risco de CHD e CHD <100 mg/dL Fatores de risco múltiplos (2+) <130 mg/dL* Fator de risco de 0-1 <160 mg/dL * meta de LDL-C para pessoas com múltiplos fatores de risco com risco de 10 anos
>20 porcento é <100 mg/dL.
O ATP Ill também esboça metas de LDL-C para pacientes com base na porcentagem de risco de 10 anos para CHD:
Risco de 10 anos Meta de LDL-C >20% <100 mg/dL 10-20% <130 mg/dL <10% e Múltiplos fatores de risco (2+) <130 mg/dL <10% e Fator de risco de 0-1 <160 mg/dL Inibidores de 3-hidróxi-3-metil glutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase (conhecidos 20 como inibidores de HMG-CoA1 ou “estatinas”) têm sido usados para tratar hiperlipidemia e aterosclerose, por exemplo. Tipicamente, monoterapia de estatina tem sido usada para tratar níveis de colesterol, particularmente quando um paciente não está em um nível de LDL-C aceitável. Estatinas inibem a enzima HMG-CoA redutase, que controla a taxa de produção de colesterol no corpo. Estatinas reduzem o colesterol diminuindo a velocidade de produção 25 de colesterol e aumentando a capacidade do fígado de remover o LDL-C presente no sangue. Dessa maneira, o principal efeito das estatinas é reduzir níveis de LDL-C. Mostrou-se que as estatinas diminuem o risco de CHD em cerca de um terço. Entretanto, estatinas parecem ter apenas um efeito modesto no eixo TG-HDL.
Óleos marinhos, também comumente referidos como óleos de peixe, são uma boa 5 fonte de dois ácidos graxos ômega-3, ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosaexaenóico (DHA), os quais observa-se regular o metabolismo lipídico. Observa-se que ácidos graxos ômega-3 têm efeitos benéficos nos fatores de risco para doenças cardiovasculares, especialmente hipertensão moderada, hipertrigliceridemia e na atividade do complexo fosfolipídico Vll do fator de coagulação. Ácidos graxos ômega-3 reduzem triglicerídeos do soro, 10 aumentam colesterol HDL do soro, reduzem pressão sanguínea sistólica e diastólica e a frequência de pulso, e reduzem a atividade do complexo fosfolipídico Vll do fator de coagulação sanguínea. Adicionalmente, ácidos graxos ômega-3 parecem ser bem tolerados, sem dar origem a nenhum efeito colateral grave.
Uma forma como esta de ácidos graxos ômega-3 é um concentrado de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa de ômega-3 de óleo de peixe contendo DHA e EPA e foi vendido com o nome comercial Omacor®, e é conhecido como Lovaza™. Uma forma como esta de ácidos graxos ômega-3 é descrita, por exemplo, nas patentes U.S. 5.502.077, 5.656.667 e 5.698.594, cada qual aqui incorporada pela referência.
Pacientes com dislipidemia mista, hipertrigliceridemia e/ou hipercolesteremia fre20 quentemente apresentam níveis sanguíneos de LDL-C maiores que 190 mg/dL, níveis de triglicerídeo de 200 mg/dL ou mais, e/ou níveis de APO-B maiores que 0,9 g/L. Em muitos pacientes com hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia e/ou dislipidemia mista, o uso de dieta e terapia de único medicamento nem sempre diminui LDL-C, triglicerídeos e/ou níveis de APO-B adequadamente o suficiente para atingir valores alvejados. Nestes pacientes, 25 uma terapia de combinação complementar de uma estatina e ácidos graxos ômega-3 pode ser desejável.
Muitos estudos têm examinado os efeitos combinados da terapia de ácido graxo de ômega-3 e estatina nos níveis de APO-B. Embora a maioria destes estudos confirme que estatinas reduzem significativamente os níveis de APO-B, a maioria dos estudos também relata uma necessidade de redução adicional significativo dos níveis de APO-B com tratamento de ácido graxo de ômega-3 adicionado.
Hong et ai. investigaram os efeitos de óleo de peixe e sinvastatina em pacientes com doença coronária e dislipidemia mista. Pacientes com níveis de triglicerídeo de linha de base de 292,8 mg/dL ou 269,5 mg/dL foram tratados inicialmente com 10-20 mg/dia de sin35 vastatina por 6-12 semanas. Depois os pacientes foram tratados com sinvastatina e placebo ou sinvastatina e 3 g/dia de óleo de peixe (Meilekang™). O tratamento combinado reduziu significativamente os níveis de triglicerídeo, comparados à linha de base e placebo. Além do mais, o tratamento combinado aumentou numericamente os níveis de HDL-C1 e reduziu numericamente os níveis de LDL-C, comparados à linha de base. Entretanto, as mudanças nos níveis de HDL-C e níveis de LDL-C não foram estatisticamente significativos. Os níveis de Apo-B foram elevados no grupo de tratamento combinado, embora os níveis de APO-B 5 diminuíssem numericamente no grupo placebo. Hong et ai, Chin. Med. Sei. J. 19:145-49 (2004).
Contacos et ai. investigaram os efeitos de óleo de peixe e pravastatina em pacientes com hiperlipidemia mista. Pacientes com níveis de triglicerídeo de linha de base de 4,6 a 5,5 mmol/L (404 a 483 mg/dL) foram tratados inicialmente por 6 semanas com 40 mg/dia de 10 pravastatina, 6 g/dia de óleo de peixe (Himega™, contendo 3 g de ácidos graxos ômega-3, com uma razão EPA/DHA de 2:1) ou placebo. Depois, todos os pacientes foram tratados com pravastatina e óleo de peixe por 12 semanas adicionais. O tratamento inicial com pravastatina reduziu significativamente os níveis de LDL-C. O tratamento combinado de pravastatina e óleo de peixe também reduziu significativamente os níveis de triglicerídeo e de LDL15 C. Entretanto, a adição de óleo de peixe à monoterapia de pravastatina resultou em apenas um aumento numérico nos níveis de LDL-C, que não foi estatisticamente significativo. O tratamento com óleo de peixe sozinho reduziu significativamente níveis de triglicerídeo, mas aumentou os níveis de LDL-C. O tratamento combinado com este grupo reduziu significativamente níveis de LDL-C, comparado ao óleo de peixe sozinho (mas não comparado à linha 20 de base). Os níveis de APO-B foram significativamente reduzidos com tratamento de pravastatina. O tratamento de combinação com óleo de peixe adicional reduziu numericamente os níveis de APO-B, entretanto, relatou-se que esta redução adicional não foi significativo comparada à monoterapia de pravastatina. Contacos et ai, Arterioscl. Thromb. 13:1755-62 (1993).
Grekas et ai. informaram a respeito do tratamento combinado de pravastatina de
baixa dose e óleo de peixe em dislipidemia de transplantação pós-renal. A trinta pacientes de transplante renal com hipercolesterolemia persistente (colesterol total >200 mg/dL) e em terapia imunossupressiva foi dada uma dieta padrão por 4 semanas, seguida por 8 semanas de terapia com pravastatina 20 mg. Os níveis de triglicerídeo de linha de base no estágio da 30 dieta foram 184 mg/dL. Este período foi seguido por 4 semanas adicionais de dieta padrão, a seguir, 8 semanas de terapia com 20 mg de pravastatina mais 1 g de óleo de peixe (Prolipid). Os níveis de triglicerídeo de linha de base no estágio da dieta foram 169 mg/dL. Os níveis de APO-B não foram significativamente reduzidos com dieta + terapia de estatina. Entretanto, relatou-se que dieta + estatina + óleo de peixe reduzem significativamente os 35 níveis de APO-B. Grekas et ai, Nephron (2001) 88: 329-333. Os resultados do estudo de Grekas et aí.parecem duvidosos, dado que o estudo não mostrou uma redução significativo nos níveis de APO-B com terapia de pravastatina sozinha. PRAVACHOL® (pravastatina) é indicado como um adjunto à dieta para reduzir níveis elevados de APO-B em pacientes com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista. Assim, o fato de que o estudo de Grekas et al. não percebeu a redução de Apo-B significativo com pravastatina torna os resultados do estudo sujeitos à dúvida.
Huff et al. observaram que a combinação de óleo de peixe dietético e Iovastatina
reduz os níveis de APO-B tanto em frações de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) quanto de lipoproteína de densidade baixa (LDL) em porcos em miniatura. Entretanto, o estudo apenas comparou o tratamento de combinação versus monoterapia de óleo de peixe, e não comparou tratamento de combinação versus monoterapia de estatina. Huff et al., Arteroscl. Thromb., 12(8): 901-910 (Agosto 1992).
Jula et al. estudaram os efeitos da dieta e sinvastatina em vários lipídeos do soro em homens hipercolesterolêmicos. Após um período de placebo aberto, os sujeitos foram alocados a um grupo "dieta habitual" ou "tratamento dietético". O tratamento dietético consistiu em uma dieta do tipo mediterrânea, na qual não mais que 10% energia foram proveni15 entes de ácidos graxos saturados e trans-insaturados; a ingestão de colesterol foi não mais que 250 mg/dia; a ingestão de ácido graxo de ômega-3 de origem vegetal e marinha foi pelo menos 4 g/dia, e a razão de ácidos graxos ômega-6 para ácidos graxos ômega-3 foi menor que 4; e a entrada de frutas, vegetais e fibra solúvel aumentou. Os sujeitos foram a seguir também alocados para receber 20 mg/dia de sinvastatina ou placebo por 12 semanas em 20 uma maneira cruzada, duplo cego. Os sujeitos no grupo de tratamento dietético e no grupo sinvastatina tiveram reduções significativos nos níveis de APO-B. Relatou-se que a interação entre as duas variáveis foi significativo. Jula et al., JAMA 287(5): 598-605 (2002).
A publicação de pedido de patente U.S. 2003/0170643 reivindica um método de tratar um paciente, administrando um agente terapêutico que reduz concentrações no plasma de Apo-B e/ou uma lipoproteína contendo Apo-B e/ou um componente de uma lipoproteína aterogênica estimulando proteólise pré-secretória pós ER (PERPP).
Estudos têm investigado o efeito de estatinas e ácidos graxos ômega-3 Omacor®. Por exemplo, Hansen et al. investigaram o efeito de Iovastatina (40 mg/dia) em combinação com ácidos graxos ômega-3 Omacor® 6 g/dia em pacientes com hipercolesterolemia. Paci30 entes com níveis de triglicerídeo de linha de base de 1,66 mmol/L (cerca de 146 mg/dL) foram tratados com Omacor® 6 g/dia por 6 semanas, seguido por Iovastatina 40 mg/dia por 6 semanas adicionais, e uma combinação tanto de Omacor® quanto de Iovastatina por 6 semanas finais. A monoterapia de Iovastatina resultou em aumentos significativos nos níveis de HDL-C, e diminuições significativos nos níveis de triglicerídeo e de LDL-C. Após o trata35 mento de combinação, os níveis de triglicerídeo e de LDL-C diminuíram significativamente de forma adicional. Os níveis de APO-B reduziram significativamente com a monoterapia de Iovastatina e, adicionalmente, reduziram numericamente com a adição de ácidos graxos ômega-3, embora tal redução adicional não fosse indicada como significativa comparada à monoterapia de lovastatina. Hansen et at., Arterioscl. Thromb. 14(2): 223-229 (Fevereiro de 1994).
Nordoy de al. investigaram o efeito de atorvastatina e ácidos graxos ômega-3 em pacientes com hiperlipemia. Pacientes com níveis de triglicerídeo de linha de base de 3,84 mmol/L (cerca de 337 mg/dL) ou 4,22 mmol/L (cerca de 371 mg/dL) foram tratados com 10 mg/dia de atorvastatina por 5 semanas. Em seguida, por 5 semanas adicionais, o tratamento de atorvastatina foi suplementado com 2 g/dia de Omacor® ou placebo. A monoterapia de atorvastatina, aumentou significativamente os níveis de HDL-C, e os níveis de triglicerídeo, LDL-C e de APO-B diminuíram significativamente, comparados à linha de base. O tratamento de combinação aumentou adicionalmente os níveis de HDL-C, comparados a atorvastatina sozinha. Níveis de triglicerídeo, LDL-C e de APO-B diminuíram ligeiramente ainda mais de forma numérica com tratamento de combinação, comparados à monoterapia de atorvastatina; entretanto, o diminuição não foi significativo. Nordoy et ai, Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. (2001) 11:7-16.
Chan et al. estudaram o tratamento combinado de atorvastatina (40 mg/dia) e 4 g/dia de Omacor® em homens resistentes à insulina, obesos, com dislipidemia estudados em um estado de jejum. Pacientes com níveis de triglicerídeo de linha de base de 1,7 a 2,0 mmol/L (cerca de 150 a 170 mg/dL) foram tratados por 6 semanas com: 40 mg/dia de ator20 vastatina e placebo; 4 g/dia de Omacor® e placebo; uma combinação de atorvastatina e Omacor® ou uma combinação de placebos. A monoterapia de atorvastatina diminuiu significativamente os níveis de APO-B. O tratamento de combinação também diminuiu significativamente os níveis de APO-B, comparados ao grupo placebo. Entretanto, os efeitos atribuíveis ao Omacor® não foram significativos. Chan et al., Diabetes, 51: 2377-2386 (Agosto de 25 2002).
Nordoy et al. investigaram a efetividade do tratamento de combinação de 40 mg/dia de lovastatina e 6 g/dia de Omacor® (identificado como "K-85") em pacientes com hipercoIesterolemia familiar, mas que não tivesse doença cardiovascular. O estudo incluiu três períodos de intervenção, cada qual com duração de 6 semanas, interrompidos poifperíodos de ^O depuração total de 6 semanas. O teste final foi realizado 12 semanas após a última intervenção. Os níveis de APO-B reduziram em números ligeiramente com a monoterapia de ácido graxo de ômega-3, e reduziram significativamente com a monoterapia de lovastatina. O tratamento de combinação também reduziu significativamente os níveis de APO-B, comparados a linha de base. Entretanto, a redução não foi indicada como sendo significativo 3:5 comparada à monoterapia de lovastatina. Nordoy et al., Essent. Fatty Acids Eicosanoids, Invited Pap. Intl Congr. 4th, 256-61 (1998).
Nordoy et al. também investigaram a eficiência e a segurança do tratamento com sinvastatina e ácidos graxos ômega-3 em pacientes com hiperlipidemia. Pacientes com níveis de triglicerídeo de linha de base de 2,76 mmol/L (cerca de 243 mg/dL) ou 3,03 mmol/L (cerca de 266 mg/dL) foram tratados por 5 semanas com 20 mg/dia de sinvastatina ou placebo, a seguir, todos os pacientes foram tratados por 5 semanas adicionais com 20 mg/dia 5 de sinvastatina . Em seguida, os pacientes foram tratados adicionalmente com 4 g/dia de Omacor® ou placebo por 5 semanas adicionais. A administração de ácidos graxos ômega-3 com sinvastatina resultou em reduções moderadas no colesterol total do soro e redução nos níveis de triglicerol, e uma pequena diminuição numérica nos níveis de APO-B. Entretanto, o efeito atribuível aos ácidos graxos ômega-3 não foi significativo. Nordoy et al., J. de Internai 10| Medicine, 243:163-170 (1998).
Durrington et al. examinaram a efetividade, segurança e tolerabilidade de uma combinação de ácidos ômega-3 Omacor® e sinvastatina em pacientes com doença coronária estabelecida e hipertrigliceridemia persistente. Pacientes com uma média de níveis de triglicerídeo de linha de base >2,3 mmol/L (média do nível de triglicerídeo no soro do pacien15j te foi 4,6 mmol/L) foram tratados com 10-40 mg/dia de sinvastatina e 2 g/dia de Omacor® ou placebo, por 24 semanas em um experimento duplo cego, após o que ambos os grupos foram convidados a receber Omacor® por 24 semanas adicionais em um estudo aberto. O tratamento de combinação diminuiu significativamente os níveis de triglicerídeo em 12 semanas, comparados a monoterapia de linha de base. Além do mais, os níveis de colesterol VLDL nestes pacientes diminuíram em 30-40%. Os níveis de LDL-C diminuíram significativamente, comparados a monoterapia de linha de base, apenas após 48 semanas, embora existisse uma diminuição numérica (estatisticamente insignificante) em 12 e 24 semanas. Os níveis de APO-B mostraram uma ligeira diminuição numérica (estatisticamente insignificante) com a adição de ácidos graxos ômega-3 à monoterapia de sinvastatina. Durrington et al., Heart, 85:544-548 (2001).
Sumário da invenção
Existe uma necessidade não atendida na tecnologia de métodos para a redução aumentada de níveis de APO-B com relação a monoterapia com um inibidor de HMG-CoA sozinho. Este método é usado especialmente no tratamento de uma ou mais da seguintes: 30, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mista, doença vascular, doença aterosclerótica e condições relacionadas, e/ou para a prevenção ou redução de eventos cardiovascular e/ou vascular, em sujeitos tais como sujeitos humanos.
Algumas modalidades da presente invenção fornecem um método de utilizar uma combinação de um inibidor de HMG-CoA e ácidos graxos ômega-3 para a redução de níveis de APO-B, que é adequado para o tratamento de uma ou mais da seguintes: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mista, doença vascular, doença aterosclerótica e condições relacionadas, e/ou para a prevenção ou redução de eventos cardiovascular e/ou do grupo
vascular.
Algumas modalidades de acordo com a presente invenção incluem um método de terapia lipídica em um sujeito, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade efetiva de um inibidor de HMG-CoA e ácidos graxos ômega-3, em que um nível de Apo-B no sujeito é reduzido comparado ao tratamento com o inibidor de HMG-CoA sozinho.
Em outras modalidades, a presente invenção inclui um método de reduzir um nível de Apo-B em um grupo sujeito, compreendendo fornecer um grupo sujeito, e reduzir o nível Apo-B do grupo sujeito administrando ao grupo sujeito uma combinação de um inibidor de HMG-CoA e ácidos graxos ômega-3 em uma quantidade efetiva para reduzir o nível Apo-B sujeito comparado ao tratamento com um inibidor de HMG-CoA sozinho. Em modalidades preferidas, o grupo sujeito tem pelo menos uma das seguintes condições: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mista, doença vascular, e/ou doença aterosclerótica e condições relacionadas.
Em modalidades adicionais, o inibidor de HMG-CoA e os ácidos graxos ômega-3 são administrados como uma composição farmacêutica única, como um produto de combinação, por exemplo, uma dosagem única, compreendendo o inibidor de HMG-CoA e os ácidos graxos ômega-3.
Em variações da presente invenção, o inibidor de HMG-CoA é selecionado do grupo consistindo em pitavastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e sinvastatina.
I
Em modalidades preferidas, a(s) composição(s) farmacêutica(s) compreende(m) ácidos graxos ômega-3 Lovaza™, descritos nas patentes U.S. 5.502.077, 5.656.667 e 5.698.594. Em outras modalidades preferidas, a(s) composição(s) farmacêutica(s) compreende(m) ácidos graxos ômega-3 presentes em uma concentração de pelo menos 40% em peso comparados ao teor de ácido graxo total da(s) composição(s).
Ainda em outras modalidades preferidas, os ácidos graxos ômega-3 compreendem pelo menos 50% em peso de EPA e DHA comparados ao teor de ácido graxo total da composição, e o EPA e DHA estão em uma razão de peso de EPA:DHA de 99:1 a 1:99, preferivelmente de 1:2 a 2:1.
Em modalidades preferidas, o inibidor de HMG-CoA usado em combinação com á
cidos graxos ômega-3 é sinvastatina.
Em um aspecto da invenção, o produto de combinação é usado no tratamento de sujeitos com hipertrigliceridemia primária ou hipercolesterolemia ou dislipidemia mista.
Ainda em modalidades preferidas adicionais da presente invenção, os níveis de triglicerídeo no soro do sujeito (ou no grupo sujeito) antes da primeira administração da terapia de combinação do inibidor de HMG-CoA e os ácidos graxos ômega-3, isto é, na linha de base, são cerca de 200 a cerca de 499 mg/dL. A invenção também inclui o uso de uma quantidade efetiva de um inibidor de HMGCoA e ácidos graxos ômega-3 para a fabricação de um medicamento usado para quaisquer dos métodos de tratamento aqui indicados.
Outras características e vantagens da presente invenção se tornarão aparentes aos versados na técnica mediante investigação do seguinte ou mediante aprendizagem por prática da invenção.
Descrição das modalidades preferidas
A presente invenção diz respeito preferivelmente à utilização de inibidores de HMGCoA e ácidos graxos ômega-3 para redução de níveis de APO-B, além do que é obtido com 10 tratamento do inibidor de HMG-CoA sozinho. Os métodos da presente invenção são especialmente usados para o tratamento de uma ou mais da seguintes: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mista, doença vascular, doença aterosclerótica e condições relacionadas, e/ou para a prevenção ou redução de eventos cardiovascular e/ou vascular.
Em modalidades preferidas da invenção, um sujeito tem níveis de Apo-B de linha de base maiores que 0,9 g/L, e o uso da invenção reduz os níveis de APO-B para menos que 0,9 g/L.
Em algumas modalidades, um sujeito tem níveis de c-não-HDL de pelo menos 130 mg/dL, mais preferivelmente pelo menos 160 mg/dL, e o uso da invenção reduz os níveis de APO-B, preferivelmente em pelo menos 2% comparados à linha de base e/ou adicionalmen2Q te que o tratamento com o inibidor de HMG-CoA sozinho.
Em algumas modalidades, um sujeito tem níveis elevados de LDL-C (por exemplo, pelo menos 100 mg/dL, pelo menos 100 mg/dL e menos que 130 mg/dL, pelo menos 130 mg/dL, ou pelo menos 160 mg/dL) e/ou níveis elevados de triglicerídeo (por exemplo, pelo menos 150 mg/dL, pelo menos 200 mg/dL, 200-499 mg/dL, ou pelo menos 500 mg/dL) e, se ambos, pode ser qualificado como um sujeito com dislipidemia mista.
Em algumas modalidades, a invenção fornece uma combinação inédita. Em uma modalidade preferida, a combinação compreende ácidos graxos ômega-3 e um inibidor de HMG-CoA, em que os ácidos graxos ômega-3 são administrados simultaneamente à administração do inibidor de HMG-CoA, por exemplo, como uma composição farmacêutica de dosagem fixa única ou como composições separadas administradas ao mesmo tempo.
Em outras modalidades preferidas, a administração compreende ácidos graxos ômega-3 e um inibidor de HMG-CoA1 em que os ácidos graxos ômega-3 são administrados separadamente da administração do inibidor de HMG-CoA, mas em um regime de tratamento concomitante. Por exemplo, o inibidor de HMG-CoA pode ser administrado uma vez ao 3* dia enquanto os ácidos graxos ômega-3 são administrados duas vezes ao dia. Os versados na técnica, com o benefício da presente revelação, entenderão que a dosagem precisa e a escala para a administração dos ácidos graxos ômega-3 e o inibidor de HMG-CoA variarão dependendo de inúmeros fatores, tais como, por exemplo, a via de administração, a gravidade da condição, outras comorbidades e o uso de outras medicações.
Em algumas modalidades, o método reivindicado de administração é uma terapia de primeira linha, significando que é o primeiro tipo de terapia dada para a condição ou do5 ença. Em outras modalidades, o método reivindicado de administração é uma terapia de segunda linha, significando que o tratamento é dado quando o tratamento inicial (terapia de primeira linha, por exemplo, inibidor de HMG-CoA ou tratamento de ácido graxo de ômega-3 sozinho) não funciona adequadamente com relação às metas do tratamento, ou deixa de ser adequado, por exemplo, em virtude de mudanças fisiológicas no paciente ou mudanças em 10 fatores de risco de CHD.
Em algumas modalidades, a invenção é adequada para prevenção primária. Em outras modalidades, a invenção é adequada para prevenção secundária.
Em modalidades preferidas, o grupo sujeito selecionado estava recebendo terapia do inibidor de HMG-CoA anterior à terapia de combinação do inibidor de HMG-CoA e os ácidos graxos ômega-3. Outros agentes ativos (outros além dos ácidos graxos ômega-3) também podem ter sido empregados antes da terapia de combinação do inibidor de HMGCoA e os ácidos graxos ômega-3.
Em modalidades preferidas, a presente invenção inclui um método de terapia lipídica em um grupo sujeito compreendendo administrar ao grupo sujeito uma quantidade efetiva 20 de um inibidor de HMG-CoA e ácidos graxos ômega-3, em que após administração ao grupo sujeito o nível de triglicerídeo e um nível de Apo-B do grupo sujeito são reduzidos comparados a um grupo controle tratado com o inibidor de HMG-CoA sozinho e, preferivelmente, um nível de HDL-C do grupo sujeito é aumentado comparado a um grupo controle tratado com o inibidor de HMG-CoA sozinho e/ou comparado à linha de base. Preferivelmente, o grupo 25 sujeito tem um nível de triglicerídeo de linha de base de 200 a 499 mg/dL.
Em outras modalidades preferidas, a presente invenção inclui um método de terapia Iiprdica em um grupo sujeito compreendendo administrar ao grupo sujeito uma quantidade efetiva de um inibidor de HMG-CoA e ácidos graxos ômega-3, em que, após a administração ao grupo sujeito, o nível de triglicerídeo e um nível de Apo-B do grupo sujeito são redu3,0 zidos comparados a um grupo controle tratado com o inibidor de HMG-CoA sozinho, preferivelmente sem aumentar LDL-C mais que 1% comparados à linha de base. Preferivelmente, o grupo sujeito tem um nível de triglicerídeo de linha de base de 200 a 499 mg/dL.
Em outras modalidades preferidas, a presente invenção inclui um método de terapia lipídica em um grupo sujeito, compreendendo administrar ao grupo sujeito uma quantidade efetiva de um inibidor de HMG-CoA e ácidos graxos ômega-3, em que, após a administração ao grupo sujeito, pelo menos um dos seguintes: (a) um nível de c-não-HDL, (b) um nível de colesterol total, (c) um nível de triglicerídeo, e (d) um nível de Apo-B do grupo sujeito é reduzido comparado a um grupo controle tratado com o inibidor de HMG-CoA sozinho e, preferivelmente, um nível de HDL-C do grupo sujeito é aumentado comparado a um grupo controle tratado com o inibidor de HMG-CoA sozinho, preferivelmente sem aumentar LDL-C mais que 1% comparados à linha de base.
Em outras modalidades preferidas, a presente invenção inclui um método de terapia
lipídica em um grupo sujeito compreendendo administrar ao grupo sujeito uma quantidade efetiva de um inibidor de HMG-CoA e ácidos graxos ômega-3, em que, após a administração ao grupo sujeito, um nível de c-não-HDL do grupo sujeito é reduzido comparado a um grupo controle tratado com o inibidor de HMG-CoA sozinho. Preferivelmente, o grupo sujeito tem um nível de triglicerídeo de linha de base de 200 a 499 mg/dL.
Em outras modalidades preferidas, a invenção inclui um método de reduzir um nível de triglicerídeo e um nível de Apo-B em um grupo sujeito sem aumentar um nível de LDL-C no grupo sujeito, compreendendo fornecer um grupo sujeito, e reduzir o nível de triglicerídeo e o nível Apo-B do grupo sujeito, administrando ao grupo sujeito uma combinação de um 15 inibidor de HMG-CoA e ácidos graxos ômega-3 em uma quantidade efetiva para reduzir o nível de triglicerídeo e o nível Apo-B do grupo sujeito comparado ao tratamento com um inibidor de HMG-CoA sozinho sem aumentar o nível de LDL-C.
A frase "comparado ao tratamento com inibidor de HMG-CoA sozinho" pode referirse ao tratamento do mesmo sujeito ou grupo sujeito, ou tratamento de um sujeito ou grupo sujeito comparável (isto é, sujeito(s) na(s) mesma(s) classe(s) com relação a uma proteína sanguínea, lipídeo ou marcador particular, tal como um nível de colesterol ou de triglicerídeo) em um grupo de tratamento diferente. Pretende-se que as palavras "reduzir" e "aumentar", de acordo com os métodos incorporados, signifiquem uma redução ou aumento estatisticamente significativo de acordo com seu significado geral e costumeiro, isto é, uma probabilidade de chance de 5% ou menos (p=0,05 ou menos), mais preferivelmente 2,5% ou menos (p=0,025 ou menos). Em modalidades da invenção, o inibidor de HMG-CoA sozinho reduz ou aumenta estatisticamente de forma significativa certos níveis (tais como níveis de APO-B de redução), e a terapia de combinação de o inibidor de HMG-CoA e os ácidos graxos ômega-3 reduzem ou aumentam os níveis ainda mais estaticamente de forma significativa.
Além dos níveis de Apo-B de redução, os métodos e composições da invenção também podem ser usados para reduzir um ou mais dos seguintes: níveis de proteína sanguínea, lipídeo ou marcador em um sujeito ou grupo sujeito tratados, comparados ao tratamento com o inibidor de HMG-CoA sozinho: níveis de c-não-HDL, níveis de triglicerídeo, 35 níveis de VLDL-C, níveis de C total, níveis de RLP-C, níveis de Lp-PLA2 e/ou níveis de ApoC3. Os métodos e composições da invenção também podem ser usados para aumentar níveis de HDL-C, comparados ao tratamento com o inibidor de HMG-CoA sozinho. Preferivelmente, os métodos e composições da invenção são utilizados sem aumentar níveis de LDLC, comparados à linha de base.
Preferivelmente, níveis de c-não-HDL podem ser reduzidos em pelo menos cerca de 5%, preferivelmente pelo menos cerca de 7%, a partir da linha de base e/ou pelo menos cerca de 5%, preferivelmente pelo menos cerca de 7%, mais que o tratamento com o inibidor de HMG-CoA sozinho.
Preferivelmente, os níveis de triglicerídeo podem ser reduzidos em pelo menos cerca de 20%, preferivelmente pelo menos cerca de 25%, comparados à linha de base e/ou pelo menos cerca de 10%, preferivelmente pelo menos cerca de 15%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 20%, mais que o tratamento com o inibidor de HMG-CoA sozinho.
Preferivelmente, os níveis de VLDL-C podem ser reduzidos em pelo menos cerca de 15%, preferivelmente pelo menos cerca de 20%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 25%, comparados à linha de base e/ou pelo menos cerca de 10%, preferivelmente pelo menos cerca de 15%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 20%, mais que o tratamento com o inibidor de HMG-CoA sozinho.
Preferivelmente, os níveis de C total podem ser reduzidos em pelo menos cerca de 3%, preferivelmente pelo menos cerca de 5%, comparados à linha de base e/ou pelo menos cerca de 2%, preferivelmente pelo menos cerca de 3%, mais que o tratamento com o inibidor de HMG-CoA sozinho.
Preferivelmente, os níveis de RLP-C podem ser reduzidos em pelo menos cerca de
15%, preferivelmente pelo menos cerca de 20%, comparados à linha de base e/ou pelo menos cerca de 10%, preferivelmente pelo menos cerca de 15%, mais que o tratamento com o inibidor de HMG-CoA sozinho.
Preferivelmente, os níveis de Lp-PLA2 podem ser reduzidos em pelo menos cerca de 5%, preferivelmente pelo menos cerca de 7%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 10%, comparados à linha de base e/ou pelo menos cerca de 3%, preferivelmente pelo menos cerca de 5%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 7%, mais que o tratamento com o inibidor de HMG-CoA sozinho.
Preferivelmente, os níveis de APO-B podem ser reduzidos em pelo menos cerca de 3%, preferivelmente pelo menos cerca de 4%, comparados à linha de base e/ou pelo menos cerca de 1%, preferivelmente pelo menos cerca de 2%, mais que o tratamento com o inibidor de HMG-CoA sozinho.
Preferivelmente, os níveis de Apo-C3 podem ser reduzidos em pelo menos cerca de 5%, preferivelmente pelo menos cerca de 7%, comparados à linha de base e/ou pelo menos cerca de 8%, preferivelmente pelo menos cerca de 10%, mais que o tratamento com o inibidor de HMG-CoA sozinho.
Preferivelmente, os níveis de HDL-C podem ser aumentados em pelo menos cerca de 2%, preferivelmente pelo menos cerca de 3%, comparados à linha de base e/ou ao tratamento com o inibidor de HMG-CoA sozinho.
Preferivelmente, a presente invenção também diminui a razão de colesterol total para HDL-C, preferivelmente em pelo menos cerca de 5%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 10%, comparados à linha de base e/ou pelo menos cerca de 5%, preferivelmente pelo menos cerca de 10%, mais que o tratamento com o inibidor de HMG-CoA sozinho.
Em geral, o efeito do inibidor de HMG-CoA é dose dependente, isto é, quanto maior a dose, tanto maior o efeito terapêutico. Entretanto, o efeito de cada inibidor de HMG-CoA é diferente e, portanto, o nível do efeito terapêutico de um inibidor de HMG-CoA necessaria10 mente não pode ser diretamente correlacionado ao nível de efeito terapêuticos de outros inibidores de HMG-CoA. Entretanto, os versados na tecnologia entenderiam a dosagem correta a ser dada a um sujeito particular, com base na experiência e na seriedade da condição.
Da maneira aqui usada, o termo "ácidos graxos ômega-3" inclui ácidos graxos ômega-3 naturais ou sintéticos, ou ésteres, derivados e conjugados farmaceuticamente aceitáveis (ver, por exemplo, Zaloga et al., publicação de pedido de patente U.S. 2004/0254357, e Horrobin et al., patente U.S. 6.245.811, cada qual aqui incorporado pela referência), precursores ou sais destes e misturas destes. Exemplos de óleos de ácido graxó de ômega-3 incluem, mas sem limitações, ácidos graxos de cadeia longa poli-insaturados de ômega-3 tais como um ácido eicosapentaenóico (EPA)1 ácido docosaexaenóico (DHA) e ácido alinolénico; ésteres de ácidos graxos ômega-3 com glicerol tais como mono-, di- e triglicerídeos; e ésteres dos ácidos graxos ômega-3 e um álcool primário, secundário e terciário tais como metil ésteres de ácido graxo e etil ésteres de ácido graxo. Óleos de ácido graxo de ômega-3 preferidos são ácidos graxos de cadeia longa tais como EPA ou DHA, triglicerídeos destes, ésteres de etila destes e misturas destes. Os ácidos graxos ômega-3 ou seus ésteres, derivados, conjugados, precursores, sais e misturas destes podem ser usados tanto na sua forma pura quanto como um componente de um óleo tal como óleo de peixe, preferivelmente concentrados de óleo de peixe purificados. Exemplos comerciais de ácidos graxos ômega-3 adequados para uso na invenção incluem Incromega F2250, F2628, E2251, F2573, TG2162, TG2779, TG2928, TG3525 e E5015 (Croda International PLC, Yorkshire, England), e EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, K85TG, K85EE, K80EE e EPAX7010EE (Pronova Biocare a.s., 1327 Lysaker, Norway).
Composições preferidas incluem ácidos graxos ômega-3 da maneira citada nas patentes U.S. 5.502.077, 5.656.667 e 5.698.694, as quais são aqui incorporadas pela referência nas suas íntegras.
Uma outra composição preferida inclui ácidos graxos ômega-3 presentes em uma concentração de pelo menos 40% em peso, preferivelmente pelo menos 50% em peso, mais preferivelmente pelo menos 60% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 70% em peso, acima de tudo preferivelmente pelo menos 80% em peso, ou mesmo pelo menos 90% em peso. Preferivelmente, os ácidos graxos ômega-3 compreendem pelo menos 50% em peso de EPA e DHA, mais preferivelmente pelo menos 60% em peso, ainda mais preferi5 velmente pelo menos 70% em peso, acima de tudo preferivelmente pelo menos 80%, tal como cerca de 84% em peso. Preferivelmente, os ácidos graxos ômega-3 compreendem cerca de 5 a cerca de 100% em peso, mais preferivelmente cerca de 25 a cerca de 75% em peso, ainda mais preferivelmente cerca de 40 a cerca de 55% em peso, e acima de tudo preferivelmente cerca de 46% em peso de EPA. Preferivelmente os ácidos graxos ômega-3 10 compreendem cerca de 5 a cerca de 100% em peso, mais preferivelmente cerca de 25 a cerca de 75% em peso, ainda mais preferivelmente cerca de 30 a cerca de 60% em peso, e acima de tudo preferivelmente cerca de 38% em peso de DHA. Todas as porcentagens anteriores são em peso comparadas ao teor de ácido graxo total na composição, a menos que de outra forma indicado. A percentagem em peso pode se basear nas formas sem ácido ou 15 éster, embora seja preferivelmente baseada na forma de éster de etila dos ácidos graxos ômega-3 ainda se outras formas forem utilizadas de acordo com a presente invenção.
A razão EPA:DHA pode ser de 99:1 a 1:99, preferivelmente 4:1 a 1:4, mais preferivelmente 3:1 a 1:3, acima de tudo preferivelmente 2:1 a 1:2. Os ácidos graxos ômega-3 podem compreender EPA puro ou DHA puro.
A composição de ácido graxo de ômega-3 inclui opcionalmente antioxidantes quí
micos, tal como alfa tocoferol, óleos, tais como óleo de soja e óleo vegetal parcialmente hidrogenado e lubrificantes tais como óleo de coco fracionado, Iecitina e uma mistura dos mesmos.
A forma mais preferida de ácidos graxos ômega-3 é o ácido de ômega-3 Lovaza™ (K85EE, Pronova Biocare a.s., Lysaker, Norway) e, preferivelmente, compreende as seguintes características (por forma de dosagem):
Teste Valor mínimo Valor máximo Ãcido eicosapentaenóico C20:5 430 mg/g 495 mg/g Acido docosaexaenóico - 347 mg/g 403 mg/g C22:6 EPA e DHA 800 mg/g 880 mg/g Acidos graxos totais n-3 90 % (p/p) O produto de combinação de um inibidor de HMG-CoA e ácidos graxos ômega-3 concentrados pode ser administrado em uma cápsula, um comprimido, um pó que pode ser disperso em uma bebida, ou uma outra forma de dosagem oral sólida, um líquido, uma cápsula de gel macia, uma cápsula de gel macia revestida (ver pedido U.S. número de série 11/716,020, aqui incorporado pela referência) ou outra forma de dosagem conveniente tal como líquido oral em uma cápsula, da maneira conhecida na tecnologia. Em algumas modalidades, a cápsula compreende uma gelatina dura. O produto de combinação também pode estar contido em um líquido adequado para injeção ou infusão.
Os ingredientes ativos da presente invenção também podem ser administrados com uma combinação de um ou mais ingredientes farmacêuticos não ativos (em geral, também conhecidos aqui como "excipientes"). Ingredientes não ativos, por exemplo, servem para solubilizar, suspender, espessar, diluir, emulsificar, estabilizar, conservar, proteger, corar, 10 flavorizar e ajustar os ingredientes ativos em uma preparação aplicável e eficaz que é segura, conveniente e, de outra forma, aceitável para uso.
Excipientes incluem agentes tensoativos, tais como monocaprilato de propileno glicol, misturas de ésteres de glicerol e polietileno glicol de ácidos graxos longos, óleos de rícino polietoxilados, ésteres de glicerol, macrogol glicerídeos de oleoíla, monolaurato de propi15 Ieno glicol, dicaprilato/dicaprato de propileno glicol, copolímero glicol de polietilenopolipropileno, e mono-oleato de polioxietileno sorbitan, cossolventes tais como etanol, glicerol, polietileno glicol, e propileno glicol, e óleos tais como coco, oliva ou óleos de cártamo. O uso de agentes tensoativos, cossolventes, óleos ou combinações destes é em geral conhecido na tecnologia farmacêutica e, como seria de entendimento aos versados na tecnologia, 2:0 qualquer agente tensoativo adequado pode ser usado em combinação com a presente invenção e modalidades desta.
Os ácidos graxos ômega-3 podem ser administrados em uma quantidade diária de cerca de 0,1 g a cerca de 10 g, mais preferivelmente cerca de 1 g a cerca de 8 g, e acima de tudo preferivelmente de cerca de 2 g a cerca de 6 g. Em uma modalidade, os ácidos graxos ômega-3 são administrados em uma quantidade até 4 g/dia.
O inibidor de HMG-CoA pode ser administrado em uma quantidade maior, igual ou menor que a dose de concentração total convencional como um produto administrado de uma única vez. Por exemplo, o inibidor de HMG-CoA pode ser administrado em uma quantidade de 10-100%, preferivelmente cerca de 25-100%, mais preferivelmente cerca de 50- 3p 80%, da dose de concentração total convencional como um produto administrado de uma única vez. Em uma modalidade da presente invenção, o inibidor de HMG-CoA pode em geral estar presente em uma quantidade de cerca de 0,5 mg a 80 mg, mais preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 40 mg, e acima de tudo preferivelmente de cerca de 2,5 mg a cerca de 20 mg, por grama de ácidos graxos ômega-3. A dose diária pode variar de cerca de 2 3Í5 mg a cerca de 320 mg, preferivelmente cerca de 4 mg a cerca de 160 mg.
Em algumas variações da presente invenção, a combinação de inibidor de HMGCoA e os ácidos graxos ômega-3 é formulada em uma administração única ou dosagem única.
Pravastatina, que é conhecida no mercado como Pravachol® produzida por BristolMyers Squibb, Princeton, NJ, é hidrofílica. Pravastatina é mais bem absorvida sem alimento, isto é, um estômago vazio. A dosagem de pravastatina, na administração combinada de 5 ácidos graxos ômega-3 concentrados é preferivelmente de 2,5 a 80 mg, preferivelmente 5 a 60, e mais preferivelmente de 10 a 40 mg por dosagem de ácidos graxos ômega-3 concentrados. Em uma variação, o. produto de combinação usando pravastatina é tomado na hora de dormir ou em torno desta, por exemplo, às 22 horas.
Lovastatina, que é comercializada com o nome Mevacor® pela Merck, Whitehouse 10 Station, NJ, é hidrofóbica. Ao contrário da pravastatina, lovastatina deveria ser tomada com refeições e, dessa maneira, em algumas modalidades, o produto de combinação de ácidos graxos ômega-3 concentrados e lovastatina deveria ser tomado com alimento. A dosagem de lovastatina, na administração combinada de ácidos graxos ômega-3 concentrados, é preferivelmente de 2,5 a 100 mg, preferivelmente 5 a 80 mg, e mais preferivelmente de 10 a 40 15 mg por dosagem de ácidos graxos ômega-3 concentrados.
Sinvastatina, que é comercializada com o nome Zocor® pela Merck, Whitehouse Station, NJ, é hidrofóbica. A dosagem de sinvastatina, na administração combinada de ácidos graxos ômega-3 concentrados, é preferivelmente de 1 a 80 mg por dia, preferivelmente
2 a 60 mg, e mais preferivelmente de 5 a 40 mg por dosagem de ácidos graxos ômega-3 concentrados.
Atorvastatina, que é comercializada com o nome Lipitor® pela Pfizer, New York, NY, é hidrofóbica e é conhecida como uma estatina sintética. A dosagem de atorvastatina, na administração combinada de ácidos graxos ômega-3 concentrados, é preferivelmente de 2,5 a 100 mg, preferivelmente 5 a 80 mg, e mais preferivelmente de 10 a 40 mg por dosagem de ácidos graxos ômega-3 concentrados.
Fluvastatina, que é comercializada com o nome Lescol® pela Novartis, Nova Iorque, NY, é hidrofílica e é conhecida como uma estatina sintética. A dosagem de fluvastatina, na administração combinada de ácidos graxos ômega-3 concentrados, é de 5 a 160 mg, preferivelmente 10 a 120 mg, e mais preferivelmente de 20 a 80 mg por dosagem de ácidos graxos ômega-3 concentrados.
Rosuvastatina é comercializada com o nome Crestor® pela Astra Zeneca1 Wilmington, DE. A dosagem de rosuvastatina, na administração combinada de ácidos graxos ômega-3 concentrados, é de 1 a 80 mg, preferivelmente 2 a 60 mg, e mais preferivelmente de 5 a 40 mg por dosagem de ácidos graxos ômega-3 concentrados.
Pitavastatina é atualmente comercializada no Japão. A dosagem de pitavastatina,
na administração combinada de ácidos graxos ômega-3, é de 0,25 a 20 mg, preferivelmente
0,5 a 10 mg, e mais preferivelmente de 1 a 7,5 mg por dosagem de ácidos graxos ômega-3. As dosagens diárias de inibidor de HMG-CoA e ácidos graxos ômega-3 concentrados podem ser administradas juntas a partir de 1 a 10 dosagens, com o número preferido de dosagens de 1 a 4 vezes ao dia, mais preferido de 1 a 2 vezes ao dia. A administração é preferivelmente administração oral, embora outras formas de administração que forneçam 5 uma dosagem única de inibidor de HMG-CoA e ácidos graxos ômega-3 concentrados possam ser usadas.
Em algumas modalidades, as formulações da presente invenção permitem melhor efetividade de cada ingrediente ativo, com um ou ambos administrados como uma dose de concentração total convencional, comparada às formulações na tecnologia anterior. Em ou10 tras modalidades, as formulações da presente invenção podem permitir dosagens reduzidas de inibidor de HMG-CoA e/ou ácidos graxos ômega-3, comparadas às formulações na tecnologia anterior, ainda mantendo ou mesmo melhorando ao mesmo tempo em relação à efetividade de cada ingrediente ativo.
A presente combinação de um inibidor de HMG-CoA e ácidos graxos ômega-3 pode permitir um maior efeito que qualquer efeito combinado ou aditivo esperado dos dois medicamentos sozinhos. Além disso, o efeito combinado ou aditivo dos dois medicamentos pode depender do nível inicial de triglicerídeos no sangue de um sujeito. Por exemplo, o nível de triglicerídeo de um sujeito é em geral considerado normal se menor que 150 mg/dL, limítrofe a alto se em cerca de 150-199 mg/dL, alto se em cerca de 200-499 mg/dL e muito alto se 500 mg/dL ou maior. A presente invenção pode ser usada para reduzir o nível de triglicerídeo de "muito alto" para "alto" ou "limítrofe a alto" em menos de 48 semanas, preferivelmente em 24 semanas, mais preferivelmente em 12 semanas, e acima de tudo preferivelmente em 8 semanas. A presente invenção também pode ser usada para reduzir o nível de triglicerídeo de "alto" para "limítrofe a alto" ou "normal" em menos de 48 semanas, preferivelmente em 24 semanas, mais preferivelmente em 12 semanas, e acima de tudo preferivelmente em 8 Semanas.
EXEMPLOS
Estudo clínico: Um estudo controlado por placebo, duplo cego, aleatório para avaliar a eficácia e segurança de terapia de sinvastatina e Lovaza™ combinada em sujeitos hipertrigliceridêmicos
Um estudo clínico controlado por placebo, duplo cego, aleatório, foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança de tratamento combinado com ácidos graxos ômega-3 Lovaza™ e sinvastatina (Zocor®) em sujeitos hipertrigliceridêmicos. Os pacientes foram tratados inicialmente com 40 mg/dia de sinvastatina por pelo menos 8 semanas, em conseqüência do 35 que foram feitas medições da linha de base. Os pacientes foram qualificados para o estudo e aleatorização se seus níveis de triglicerídeo de linha de base fossem acima do normal (2.150 mg/dL) e seus LDL-C no máximo 10% acima da meta de NCEP ATP III. Um total de 259 pacientes foi escolhido aleatoriamente e receberam pelo menos uma dose tanto de ácidos graxos ômega-3 Lovaza™ quanto de placebo, e 229 destes pacientes tiveram níveis de triglicerídeo de linha de base entre 200 e 499 mg/dL. O tratamento inicial foi depois disso seguido por um tratamento de 8 semanas adicionais tanto com 4 g/dia de ácidos graxos 5 ômega-3 Lovaza™ quanto placebo, continuando ao mesmo tempo a terapia de estatina, em uma maneira duplo cego. 243 pacientes completaram o estudo.
A tabela 1 seguinte mostra os resultados obtidos por mudanças em vários parâmetros e marcadores lipídicos e inflamatórios.
Tabela 1
Tratamento com Tratamento com Diferença (% valor p omacor: placebo: mediano) mudança % mediana mudança % medi¬ da linha de base ana da linha de base C-não-HDL -9,0% -2,2% -6,8% <0,0001 LDL-C +0,7% -2,8% +3,5% 0,0522 Apo-B -4,2% -1,9% -2,3% 0,0232 TG -29,5% -6,3% -23,2% <0,0001 VLDL-C -27,5% -7,2% -20,3% <0,0001 C total 1-4,8% -1,7% ki% 0,0013 HDL-C +3,4% -1,2% +4,6% <0,0001 TC/H DL -9,6% -0,7% -8,9% <0,0001 RLP-C -36,0% -10,6% -25,4% <0,0001 Lp-PLA2 -12,8% -4,7% -0,1% 0,0019 Apo-C3 -7,8% +3,9% -11,7% 0,0002 As tabelas 2 e 3 seguintes mostram a realização da meta de LDL-C experimentada
no estudo por aqueles em tratamento com Lovaza™ e placebo, respectivamente.
Tabela 2
Tratamento Linha de base Fim do tratamento Na meta ou abaixo Acima da meta dela Na meta ou 113 110(97,35%) 3 (2,65%) abaixo dela (92,62%) Acima da meta 9 (7,38%) 3 (33,33%) 6 (66,67%) Total 122 (100%) 113(92,62%) 9 (7,38%) Tabela 3
Tratamento Linha de base Fim do tratamento Na meta ou abaixo Acima da meta dela Na meta ou 120 117(97,50%) 3 (2,50%) abaixo dela (90,91 %) Acima da meta 12(9,09%) 2(16,67%) 10(83,33%) Total 132(100%) 119(90,15%) 13(9,85%) Uma análise mais detalhada da redução de Apo-B em função de LDL-C de linha de base e níveis de c-não-HDL demonstra a capacidade significativa e crescente do tratamento de Lovaza™ para diminuir níveis de APO-B em níveis de linha de base de LDL-C e C-nãoHDL maiores, considerando que o tratamento com placebo resulta em mudanças aleatórias e insignificantes nos níveis de APO-B.
As tabelas 4A, 4B e 5 mostram a redução de Apo-B e outras mudanças de parâmetro lipídico com tratamento com Lovaza™ ou placebo para subgrupos de paciente LDL-C e C-não-HDL específico. Em níveis de linha de base LDL-C (>100 mg/dL) e não-HDLC (>30 10 mg/dL) maiores, Lovaza™ reduz Apo-B, enquanto em níveis de linha de base níveis menores, mudanças de Apo-B por Lovaza™ versus placebo são insignificantes. A tabela 4B mostra que o efeito de redução da Apo-B é ainda mais profundo em níveis de linha de base LDLC maiores, e parecem estar acompanhados de uma redução nos níveis de LDL-C.
Tabela 4A
Pacientes com parâmetros lipídi- LOVAZA (n=87) Placebo (n=89) Valor p Linha de base mudança % 126.7-8,6 173.7-4,7 270,0-29,1 51.7-27,5 82,02,4 45,03,3 80,3-3,2 Pacientes com parâmetros lipídi- LOVAZA (n=35) Placebo (n=43) Valor p LDL-C COSt Linha de mudança % Linha de mudança ^OO mg/dL base base % C-não-HDL 159,5-10,2 167,1-1,0 0,0005 (mg/dL)* Total-C (mg/dL) * 208,2-7,1 215,7-1,2 0,0066 Triglicerídeos 270,6-28,1 269,4-1,8 <0,0001 (mg/dL) * VLDL-C (mg/dL) * 51,4-25,4 52,1-2,2 <0,0001 LDL-C (mg/dL) * 114,0-3,6 118,8-2,3 0,6503 HDL C (mg/dL) * 48,73,5 48,6-1,4 0,0218 Apo B (mg/dL) * 98,9-6,5 100,00,7 0,0016 Tabela 4B
Pacientes com Parâmetros lipídi- LOVAZA (n=30) Placebo (n=33) Valor p LDL-C ^OO e< 130 COSt Linha de mudança Linha de mudança % mg/dL base % base C-não-HDL 153,9-8,3 159,3-1,2 0,0138 (mg/dL) * Total-C (mg/dL) * 201,0-5,8 207,3-1,2 0,0566 Triglicerídeos (mg/dL) * 259,0-24,8 272,8-2,0 <0,0001 VLDL-C (mg/dL) * 50,6-23,5 52,7-3,2 <0,0001 LDL-C (mg/dL) * 110,3-2,3 111,6-2,3 0,9961 HDL-C (mg/dL) * 47,13,0 48,0-0,6 0,1391 Apo-B (mg/dL)* 96,0-5,4 95,60,4 0,0214 Pacientes com Parâmetros lipídi- LOVAZA (n=5) Placebo (n= 10) Valor p COSt Linha de mudança Linha de mudança % base % base C-não-HDL 193,3-21,3 192,8-0,2 0,0017 (mg/dL) * Total-C (mg/dL) * 251,4-14,8 243,4-1,0 0,0098 Triglicerídeos 340,3-47,8 258,2-1,0 0,0010 (mg/dL) * VLDL-C (mg/dL) * 56,4-36,7 50,31,0 0,0087 LDL-C (mg/dL) * 136,3-11,1 142,7-2,3 0,2180 HDL C (mg/dL) * 58,16,8 50,5-3,9 0,0258 Apo B (mg/dL) * 116,5-13,2 111,32,0 0,0127 1 Variáveis tipicamente não distribuídas normalmente, portanto, análises estatísticas foram baseadas nos valores medianos a menos que de outra forma indicado.
* Análises estatísticas com base nos valores médios em virtude da distribuição normal das variáveis no subgrupo.
Tabela 5
Pacientes com LOVAZA (n=47) Placebo (n=52) não-HDL-C Parâmetros lípídi- Linha de Linha de <130 mg/dL cos* base mudança % base •nudança % Valor p C-não-HDL 112,0-7,7 116,0-1,2 0,0066 (mg/dL) Total-C (mg/dL) 158,7-3,4 158,3-0,4 0,2453 Triglicerídeos 272,1-30,1 255,44,1 <0,0001 (mg/dL) * VLDL-C (mg/dL) 47,7-28,5 48,0-7,7 <0,0001 LDL C (mg/dL) 72,33,6 76,0-1,1 0,0056 HDL-C (mg/dL) * 47,36,4 43,6-0,8 0,0003 Apo-6 (mg/dL) 73,7-1,7 75,2-0,9 0,8675 Pacientes com Omacor (n=75) Placebo (n=80) Parâmetros lipídi- Linha de Linha de imudança ^30 mg/dL COSt base mudança % base % Valor p C-não-HDL 150,5-10,0 159,7-2,1 <0,0001 (mg/dL) * Total-C (mg/dL) * 197,9-6,9 205,1-2,0 0,0004 Triglicerídeos 272,3-29,1 286,8-5,0 <0,0001 (mg/dL) VLDL-C (mg/dL)* 53,6-24,5 55,1-3,7 <0,0001 LDL-C (mg/dL) * 100,6-0,7 104,3-1,9 0,5476 HDL-C (mg/dL) 46,72,0 44,8-1,0 0,0153 Apo-B (mg/dL) * 92,6-5,9 95,4-0,4 _0,0 005 1 Variáveis tipicamente não distribuídas normalmente, portanto, análises estatísticas foram baseadas nos valores medianos a menos que de outra forma indicado.
* Análises estatísticas com base nos valores médios em virtude da distribuição normal das variáveis no subgrupo.
A tabela 6 mostra a redução de Apo-B e outras mudanças de parâmetro lipídico com tratamento de Lovaza™ ou placebo para níveis de linha de base de triglicerídeo acima de 200 mg/dL versus abaixo deste nível. Em níveis de linha de base de triglicerídeo maiores (>200 mg/dL), Lovaza™ reduz Apo-B, enquanto em níveis de triglicerídeo de linha de base menores, mudanças de Apo-B por Lovaza™ versus placebo são insignificantes.
Tabela 6
Pacientes LOVAZA (n=11) Placebo (n=10) com parâmetros lipídi- Linha de mudança Linha de mudança Valor p TG < 200 COS * base % base % mg/dL C-não-HDL 130,5-7,8 135,6-3,9 0,4757 (mg/dL) * Total-C (mg/dL) * 183,0-4,0 190,4-4,6 0,8834 Triglicerídeos 186,2-25,2 189,14,6 0,0183 (mg/dL) * VLDL-C (mg/dL) * 37,2-24,9 37,9-1,1 0,0268 LDL C (mg/dL) * 99,1-3,3 102,8-7,4 0,4498 HDL C (mg/dL)* 52,65,2 54,8-5,8 0,0135 Apo B (mg/dL) * 82,6-2,4 84,5-2,8 0,9353 Pacientes parâmetros Iipfdi- LOVAZA (n=111) Placebo (n=122) Valor p com TG S200 COSt Linha de mudança Linha de mudança mg/dL base % base % C-não-HDL 137,7-9,3 141,7-1,9 <0,0001 (mg/dL) Total-C (mg/dL) 184,3-5,3 183,5-1,1 0,0007 Triglicerídeos 272,3-30,2 274,7-6,3 <0,0001 (mg/dL) VLDL-C (mg/dL) 53,0-27,8 53,7-7,2 <0,0001 LDL-C (mg/dL) 89,31,6 87,5-1,8 0,0587 HDL-C (mg/dL) 45,02,9 42,3-0,9 0,0001 Apo-B (mg/dL) 85,7-4,7 87,0-1,4 0,0117 * Variáveis tipicamente não distribuídas normalmente, portanto, análises estatísticas foram baseadas nos valores medianos a menos que de outra forma indicado.
* Análises estatísticas com base nos valores médios em virtude da distribuição normal das variáveis no subgrupo.
As tabelas 7 e 8 mostram a redução de Apo-B e outras mudanças de parâmetro Iipídico com tratamento de Lovaza™ ou placebo para subgrupos de paciente LDLC/Triglicerídeo e não HDL-C/Triglicerídeo específicos. Em maiores níveis de linha de base de LDL-C (>100 mg/dL) e triglicerídeo (>200 mg/dL) combinados e em níveis de linha de base C-não-HDL (>130 mg/dL) e triglicerídeo (>200 mg/dL) combinados, Lovaza™ reduz 5 Apo-B, enquanto em níveis de linha de base níveis menores, mudanças de Apo-B por Lovaza™ versus placebo são insignificantes.
Tabela 7
Pacientes com LDL-C < 100 LOVAZA (n= 93) Placebo (n=93) e/ou TO < Parâmetros lipídi- Linha de mudança Linha de mudança 200 mg/dL COSt base % base % Valor p C-não-HDL 129,7-7,9 128,3 -2,3 0,0001 (mg/dL) Total-C (mg/dL) 178,04,7 174,0 -1,7 0,0171 Triglicerídeos (mg/dL) 266,3-29,1 269,0 -6,3 <0,0001 VLDL-C (mg/dL) 50,3-27,5 52,0 -7,7 <0,0001 LDL C (mg/dL) 83,71,6 82,3 -2,6 0,0177 HDL-C (mg/dL) 45,33,3 42,7 -0,9 <0,0001 Apo-B (mg/dL) 80,3-2,7 80,3 -2,5 0,4178 Pacientes com LDLC ^00 LOVAZA (n=29) Placebo (n=39) mg/dL e TG parâmetros lipídi- Linha de mudança Linha de mudança ^00 mg/dL COSt base % base % Valor p C-não-HDL 162,2-10,7 167,0 -1,3 0,0012 (mg/dL) * Total-C (mg/dL) * 210,9-7,4 215,3 -1,5 0,0130 Triglicerídeos (mg/dL) * 287,4-28,8 278:1 -3,7 <0,0001 VLDL-C (mg/dL) * 54,2-25,6 53,7 -4,2 <0,0001 LDL C (mg/dL) * 114,1-3,1 117,4 -2,4 0,8053 HDL-C (mg/dL) * 48,63,9 48,3 -1,4 0,0204 Apo-B (mg/dL) * 100,8-7,5 100,1 0,4 0,0013 * Variáveis tipicamente não distribuídas normalmente, portanto, análises estatísticas foram baseadas nos valores medianos a menos que de outra forma indicado.
* Análises estatísticas com base nos valores médios em virtude da distribuição normal das variáveis no subgrupo. Tabela 8
Pacientes com LOVAZA (n=54) Placebo (n=58) não-HDL-C< 130 Parâmetros lipídi- Valor p mg/dL ou COSt Linha de mudança Linha de mudança TG < 200 base % base % mg/dL C-nâo-HDL 1161-7,6 117,7-0,9 0,0020 (mg/dL) Total-C (mg/dL) 162,2-3,4 161,0-0,7 0,1170 Triglicerídeos 261,0-29,2 250,4-2,6 <0,0001 (mg/dL) * VLDL-C (mg/dL) 45,3-28,2 46,5-7,2 <0,0001 LDL-C (mg/dL) 73,72,5 76,8-1,6 0,0213 HDL-C (mg/dL) * 47,95,9 44,2-0,9 0,0003 Apo-B (mg/dL) 75,2-1,7 75,8-0,9 0,9953 Pacientes com LOVAZA (in=68) Placebo (n=76) C-não-HDL um 130 mg Id L e TG 2200 parâmetros lipídi- Linha de mudança Linha de mudança mg/dL COSt base % base % Valor p C-não-HDL 151,2-10,0 159,3 -2,3 <0,0001 (mg/dL) * Total-C (mg/dL) * 198,1-7,0 204,4 -2,2 0,0020 Triglicerídeos 280,5-29,5 290,2 -5,9 <0,0001 (mg/dL) VLDL-C (mg/dL) * 55,4-24,6 56,1 -4,9 <0,0001 LDL C(mg/dL)* 99,6-0,1 102,8 -2,0 0,3863 HDL-C (mg/dL) 46,21,8 44,5 -1,0 0,0348 Apo-B (mg/dL) 90,7-6,8 93,7 -2,4 0,0025 1 Variáveis tipicamente não distribuídas normalmente, portanto, análises estatísticas foram baseadas nos valores medianos a menos que de outra forma indicado.
* Análises estatísticas com base nos valores médios em virtude da distribuição normal das variáveis no subgrupo.
Todas as referências aqui citadas são áqui incorporadas pela referência nas suas
íntegras.
Claims (20)
1. Método de reduzir um nível de Apo-B em um grupo sujeito, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende fornecer um grupo sujeito, e reduzir o nível Apo-B do grupo sujeito, administrando ao grupo sujeito uma combinação de um inibidor de HMG-CoA e ácidos graxos ômega-3 em uma quantidade efetiva para reduzir o nível Apo-B do grupo sujeito comparado ao tratamento com um inibidor de HMG-CoA sozinho.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo sujeito tem pelo menos uma das seguintes condições ou doenças: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mista, doença vascular, e doença aterosclerótica.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo sujeito tem um nível de colesterol LDL de pelo menos 100 mg/dL.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo sujeito tem um nível de colesterol LDL de pelo menos 100 mg/dL e menos que 130 mg/dL.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo sujeito tem um nível de colesterol LDL de pelo menos 130 mg/dL.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo sujeito tem um nível de colesterol não HDL de pelo menos 130 mg/dL.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo sujeito tem um nível de colesterol LDL de pelo menos 100 mg/dL e um nível de triglicerídeo de pelo menos 200 mg/dL.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo sujeito tem um nívèl de colesterol não HDL de pelo menos 130 mg/dL e um nível de triglicerídeo de pelo menos 200 mg/dL.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de HMG-CoA é selecionado do grupo consistindo em pitavastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e sinvastatina.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de HMG-CoA compreende sinvastatina.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que os ácidos graxos ômega-3 estão presentes em uma concentração de pelo menos 40% em peso comparados ao teor de ácido graxo total da composição.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que os ácidos graxos ômega-3 estão presentes em uma concentração de pelo menos 80% em peso comparados ao teor de ácido graxo total da composição.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que os ácidos graxos ômega-3 compreende pelo menos 80% em peso de EPA e DHA comparados ao teor de ácido graxo total da composição.
14.Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que os ácidos graxos ômega-3 compreendem cerca de 40% a cerca de 55% em peso de EPA comparados ao teor de ácido graxo total da composição.
15. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que os ácidos graxos ômega-3 compreendem cerca de 30% a cerca de 60% em peso de DHA comparados ao teor de ácido graxo total da composição.
16.Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que ácidos graxos ômega-3 compreendem ácidos graxos de cadeia longa poli-insaturados de ômega-3, ésteres de ácidos graxos ômega-3 com glicerol, ésteres de ácidos graxos ômega- 3 e um álcool primário, secundário e terciário, ou misturas destes.
17.Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que os ácidos graxos ômega-3 compreendem EPA e DHA em uma razão de EPA:DHA de 2:1 a 1:2.
18. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que os ácidos graxos ômega-3 e o inibidor de HMG-CoA são administrados juntos em uma forma de dose única.
19. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo sujeito tem um nível de triglicerídeo de linha de base de 200 a 499 mg/dL.
20. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que um aumento de um nível de LDL-C é evitado.
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| CA2706270C (en) * | 2010-06-03 | 2020-01-07 | Accucaps Industries Limited | Pharmaceutical formulations of statins and omega-3 fatty acids for encapsulation |
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| US8715648B2 (en) | 2011-02-16 | 2014-05-06 | Pivotal Therapeutics Inc. | Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics |
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| KR101310710B1 (ko) * | 2011-03-23 | 2013-09-27 | 한미약품 주식회사 | 오메가-3 지방산 에스테르 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물 |
| US20130131170A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-23 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
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| PE20142459A1 (es) * | 2012-01-06 | 2015-01-23 | Omthera Pharmaceuticals Inc | Composiciones enriquecidas con dpa de acidos grasos omega 3 poliinsaturados en forma de acido libre |
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| CA2916208A1 (en) | 2012-06-17 | 2013-12-27 | Matinas Biopharma, Inc. | Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use |
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| US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
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