TWI412361B - 預防心血管症候用組成物 - Google Patents
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Description
本發明為一種關於預防心血管症候之發病及/或再發之組成物，其係至少含有二十碳五烯酸乙酯(以下簡稱EPA-E)為有效成份。
因食生活的歐美化之故，高脂血症或高血壓症等生活習慣病患者正在增加中。這些病症患者最終甚至會導致心肌梗塞、狹心症或腦部血管梗塞等之動脈硬化性疾病，依疾病之嚴重狀況亦有導致死亡之危險性。對於動脈硬化性患者一般的治療方法通常是以藥劑方面之治療、血管重建手術等外科方面之治療為主。
對於動脈硬化性疾病之預防或是生活品質的提昇方面，重要的是要盡可能地減少高脂血症、糖尿病、高血壓、抽煙習慣等危險因子。檢討高脂血症與冠狀動脈疾病的發病率之主要疫病學調查結果，顯示血清總膽固醇(以下簡稱T-Cho)濃度或血清三酸甘油酯(以下簡稱TG)濃度與冠狀動脈疾病的發病為正相關。特別是與血清低密度脂蛋白膽固醇(以下簡稱LDL-Cho)濃度上顯示出強烈正相關；而相反的與血清高密度脂蛋白膽固醇(以下簡稱HDL-Cho)濃度則顯示出負的相關性。
高脂血症方面，其藥物療法較為簡單。從大規模臨床試驗之成績已確認，以3-羥基-3-甲戊二醯輔酶A還原酶抑制劑(以下簡稱HMG－CoA RI)為高脂血症之一種強力治療，可有效抑制冠狀動脈疾病的發病。例如，對既往無心肌梗塞之高脂血症男性患者，平均4.9年間持續口服普伐他汀鈉的情況下，血清T－Cho濃度降低20%、血清LDL－Cho濃度降低26%、血清HDL－Cho濃度昇高5%、血清TG降低12%，其結果使合併非致死性心肌梗塞以及心血管症致死之發病率降低了31%(參考非專利文獻1)。且，對狹心症或心肌梗塞既往患者，平均5.4年間持續口服辛伐他汀的情況下，血清T－Cho濃度降低25%、血清LDL－Cho濃度降低35%、血清HDL－Cho濃度昇高8%、血清TG降低10%，其結果使主要的心血管症候之發病率降低了34%(參考非專利文獻2)。
其他使用HMG－CoA RI所作大規模之臨床試驗也幾乎同樣地，心血管症候之發病降低率約在20~30%之程度(例如，參考非專利文獻3)，但未必滿足於臨床上之狀況。
報告指出，對急性心肌梗塞發病後3個月之內的患者，以口服1日1膠囊投予含有EPA－E與二十二碳六烯酸乙酯(以下簡稱DHA－E)合計850~882mg之ω 3多價不飽和脂肪酸組成物，為期3.5年間，依上述治療，總和心血管症致死、非致死性心肌梗塞以及非致死性腦梗塞等發病率減少達到20%，其中相對於降低30%之心血管症致死，對非致死性之心血管症候效果不佳(參考非專利文獻4)。又有報告指出，對心肌梗塞既往患者，以口服1日1g投予含有85%之EPA－E與DHA－E之必須脂肪酸為期3.5年間，則死亡率降低(參考專利文獻1)。且，由專利文獻2中之揭露，可知當EPA或DHA與膽固醇合成阻礙劑併用之下，會抑制心血管症候的發生。
高純度EPA－E有以愛帕戴爾T M
與愛帕戴爾ST M
(EpadelT M
,持田製藥公司)等為商品名之高脂血症治療藥在日本販售，使用方式以1次600mg、1日3次之量於餐後(但若出現血清TG異常之情況，則依其程度以1次900mg、1日3次增加用量)口服使用。據報告指出，患者之血清T－Cho濃度降低3~6%、血清TG降低14~20%(參考非專利文獻5)，且經由上述作用，對高脂血症患者之心血管症候上，其效果倍受期待(參考非專利文獻6)。
另一方面，作為缺血性心臟疾病治療之選擇項之PTCA、冠狀動脈血管架留置術等，這類屬於外科方面治療方法之心血管重建術，主要廣泛應用於重症患者之治療上，但其術後常見心血管症候的發生。例如，PTCA術後之心血管症候以PTCA施行部位再度狹窄(一般而言，狹窄化的進行為PTCA時擴大部分的50%以上)或新的病變出現等情況居多，再狹窄率為30~40%前後多是術後六個月以內者。使用血管內支架可減輕再狹窄率之說並未被證實(參考非專利文獻7 p.237)。
心血管重建術施行之後的藥物治療中，多使用抗血小板藥。例如，血管內支架插入時併用阿斯匹林與利血達錠(Ticlopidine，克羅匹多(Clopidogrel))被視為常識，阿斯匹林與西洛他唑(Cilostazol)併用也用於血管內支架血栓之預防(參考非專利文獻7 p.245~246)，對術後管理也特別重視。
對於心血管重建術施行後之不安定期所發生之再狹窄，有嘗試投予魚油、ω 3脂肪酸的例子，但其中有效與無效之報告都有。此外，亦有必須自重建術施行前開始投藥之見解(參考非專利文獻8~11)。
文獻報告指出，PTCA術後業經2年期間持續投予HMG－CoA RI藥物普伐他汀，再狹窄率減少、對症候的抑制有效(參考非專利文獻12)；經皮冠狀動脈介入治療進行之後至3~4年期間，投予氟伐他汀可抑制心血管症候之發作(參考非專利文獻13)，更期望改善這類具有抑制心血管症候可能性之治療法。
[非專利文獻1]The New England Journal of the Medicine,1995年,333卷,p.1301－1307.
[非專利文獻2]The Lancet,1994年,344卷,11月9日號,p.1383－1389.
[非專利文獻3]Archives of Internal Medicine,1999年,159卷,1號,p.1793－1802.
[非專利文獻4]The Lancet,1999年,354卷,8月7日號,p.447－455.
[非專利文獻5]醫藥品Interview form,EPA製劑愛帕戴爾T M
(EpadelT M
)膠囊300,2002年7月改訂,2003年1月,p.21－22.
[非專利文獻6]American Heart Journal,2003年,146卷,4號,p.613－620.
[非專利文獻7]今日的治療作業標準,2003年,醫學書院,總編集,山口徹,北原光夫,p.273、p.245－246.
[非專利文獻8]J Am Coll Cardiol,2005年,5月17日,45(10),p.1723－8.
[非專利文獻9]Am Heart J,2002年6月,143(6),E5.
[非專利文獻10]J Am Coll Cardiol,1999年5月,33(6),p.1619－26.
[非專利文獻11]Am J Cardiol,1996年,77,p.31－36.
[非專利文獻12]Am J Cardiol,2000年10月1日,86(7),p.742－6.
[非專利文獻13]J AMA,2002年6月26日,287(24),p.3215－22.
[專利文獻1]國際公開第00/48592號冊(特表2002－537252號公報)[專利文獻2]美國專利第6159993號
本發明為鑒於心血管症致死依然為主要的死亡原因，即使以HMG－CoA RI進行治療，也無法預防問題所在之眾多心血管症候之狀況，因此本發明之目的在於提供一種預防這類心血管症候之發病及/或再發等預防用之組成物。
本發明者，在上述應解決之課題中，專注研究關於高脂血症患者的治療之際，發現EPA－E在心血管症候之發病及/或再發之預防，特別是發覺到其對心血管重建術施行後經過不安定期之後發生的心血管症候之發病及/或再發具有預防作用，本發明遂得以完成。也就是說，本發明係為(1)一種至少含有EPA－E以為有效成份之組成物，用以預防心血管症候發病及/或再發。
更具體地說明，(2)一種至少含有EPA－E以為有效成份之組成物，用以預防進行HMG－CoA RI治療之高脂血症患者所發生之心血管症候發病及/或再發。
(3)一種至少含有EPA－E以為有效成份之組成物，用以預防急性心肌梗塞既往患者之心血管症候發病及/或再發。
(4)一種至少含有EPA－E以為有效成份之組成物，用以預防心血管重建術施行後經過不安定期之後所發生之心血管症候發病及/或再發。
(5)如上述(4)之組成物，其係於心血管重建術施行後經過不安定期之後開始投予。
(6)一種至少含有EPA－E以為有效成份之組成物，用以預防心血管重建術施行後6個月之後患者之心血管症候發病及/或再發。
(7)如上述(4)~(6)中任一項之組成物，其係於心血管重建術施行後6個月之後開始投予，至少持續投予2年以上。
(8)如上述(4)~(7)中任一項之組成物，其中，心血管重建術為經皮冠狀動脈內腔擴張術(PTCA)、經皮冠狀動脈內血栓溶解術(PTCR)、導向性冠狀動脈粥狀硬化切除術(DCA)、冠狀動脈血管架留置術(STENT)、冠狀動脈繞道手術(AC Bypass術)。
(9)如上述(1)~(8)中任一項之組成物，其中，全脂肪酸以及該衍生物中之EPA-E含量比為96.5質量%。
(10)如上述(1)~(9)中任一項之組成物，其特徵為，以1.8 g/日~2.7 g/日，於餐後經口服投予。
(11)如上述(1)~(10)中任一項之組成物，其特徵為，與HMG-CoA RI併用。
(12)如上述(1)~(11)中任一項之組成物，其特徵為，患者為高脂血症。
(13)如上述(1)~(12)中任一項之組成物，其中，可另外含有之合適的脂肪酸為DHA-E。
本發明係為一種含有EPA，即至少含有EPA-E為有效成份之組成物，適用於心血管症候之發病及/或再發之預防。特別適用於高脂血症患者、或是高脂血症患者中，不管已經HMG-CoA RI治療卻仍發病及/或再發等患者之心血管症候發病及/再發之預防。
此外，本發明之組成物，在心血管重建術施行後經過不安定期之後所發生的心血管症候發病及/或再發方面之預防效果倍受期待。
本發明之組成物與HMG-CoA RI併用之效果更具有相乘性的增強作用，對具心血管症候既往病歷之患者，特別是在經心血管重建術施行後6個月以後之患者之心血管症候發病及/或再發的預防上，更具可期之效果，適用於臨床上之使用。
本發明詳細說明如下。
本發明之第一實施樣態，係為一種以含有EPA-E為有效成份之組成物，用以預防心血管症候發病及/或再發。
本發明之組成物，係包含所有只要是至少含有EPA-E為有效成份，且用於心血管症候之發病及/或再發之預防者。特別舉出心血管症致死、致死性心肌梗塞、突發性心臟病致死、非致死性心肌梗塞、心血管重建術、穩定型狹心症以及勞動型狹心症之新發症狀、狹心症不穩定化等心血管疾病之預防用組成物為例說明。投予對象係包含所有有心血管症候預防之必要者，特別以高脂血症患者為例。本發明之效果若可呈現，則全脂肪酸中之EPA-E含量比以及投予量等無須特別注意，但EPA-E以高純度者，例如全脂肪酸及其衍生物中之EPA-E含量比為40重量%以上者為佳，90重量%以上者更佳，96.5重量%以上者又更佳。
例示中之每日投予量為EPA-E含量於0.3~6 g/日之範圍者，其中以0.9~3.6 g/日為佳，1.8~2.7 g/日更佳。
其他可另外含有之較佳的脂肪酸為長鏈不飽和脂肪酸，特舉出DHA-E。在EPA-E/DHA-E之組成比方面，其在全脂肪酸中之EPA-E加DHA-E之含量比以及EPA-E加DHA-E之投予量等並無須特別注意，唯其較佳之組成比為EPA-E/DHA-E等於0.8以上者，更佳為1.0以上，再更佳則為1.2以上者。EPA-E加DHA-E以高純度者，例如全脂肪酸及其衍生物中之EPA-E加DHA-E含量比為40質量%以上者為佳，80質量%以上者更佳，90質量%以上者又更佳。例示中之每日投予量為EPA-E加DHA-E含量於0.3~10 g/日之範圍者，以0.5~6 g/日為佳，1~4 g/日則更佳。其他長鏈之飽和脂肪酸含量最好少量，即使是ω 6系之長鏈不飽和脂肪酸，特別是花生四烯酸(arachidonic acid)亦希望所含之量少，最好於2重量%以下，1重量%以下則更好。
本發明之第二樣態，係為一種至少含有EPA-E以為有效成份之特徵之組成物，用以預防進行HMG-CoA RI治療之高脂血症患者所發生之心血管症候發病及/或再發。HMG-CoA RI係為一種包含所有具有3-羥基-3-甲戊二醯輔酶A還原酶阻礙作用之物質，以可進行醫藥投予者為佳，具體而言，係以至少一個選自於普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟
伐他汀(fluvastatin)、色伐他汀(cerivastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)及其鹽類、衍生物所成群者為佳，若為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或者瑞舒伐他汀等更佳，而更好是為普伐他汀或辛伐他汀。
就鹽而言，所有只要醫藥上可投予之物質皆包含其中，特別是鈉鹽或是鈣鹽，例如，以普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、色伐他汀鈉、阿托伐他汀鈣、匹伐他汀鈣、以及洛伐他汀鈣為佳。本說明書中，在限於不特別禁止之下，例如「普伐他汀」中亦包含有普伐他汀之鹽的樣態。
本發明之第三樣態，係為一種至少含有EPA-E以為有效成份之組成物，用以預防急性心肌梗塞既往患者之心血管症候發病及/或再發。
本發明之第二以及第三樣態中，心血管症候之種類、全脂肪酸中之EPA-E含量比、每日投予量以及其他長鏈脂肪酸含有比等之最佳樣態，係與上述第一樣態相同。
本發明之第四樣態，係為一種至少含有EPA-E以為有效成份之組成物，用以預防心血管重建術施行後經過不安定期之後所發生之心血管症候之發病及/或再發。本發明中，所謂心血管重建術施行後之不安定期，係指術後3個月程度之期間。因此，本發明之第四樣態為一種組成物，適用於預防心血管重建術施行後經六個月之後所發生之心血管症候之發病及/或再發者，即起因於心血管重建術本身之不安定期之際的再狹窄等心血管症候者係為對象外。本發明中所指心血管重建術，雖無特別限定，但特別舉出例示者為經皮冠狀動脈內腔擴張術(以下簡稱為PTCA)、經皮冠狀動脈內血栓溶解術(以下簡稱為PTCR)、導向性冠狀動脈粥狀硬化切除術(以下簡稱為DCA)、冠狀動脈血管架留置術、冠狀動脈繞道手術(以下簡稱為AC繞道術)。
本發明之第五樣態為一種至少含有EPA－E以為有效成份之組成物，其係用於心血管重建術施行後經過不安定期之後之患者，以預防其心血管症候之發病及/或再發。該組成物以用於心血管重建術施行後經6個月之後之患者之心血管症候之發病及/或再發的預防。
本發明之第四、第五樣態之組成物，係含有EPA－E為有效成份，對於心血管重建術施行後脫離其後之不安定期之後的患者，特別適用於經過6個月之患者的投予。
不安定期經過後所發生的心血管症候，可能與起因於心血管重建術本身之不安定期的再狹窄等心血管症候之發病機制不同，但心血管症候之發病率高。本發明第四、第五樣態之組成物，係於心血管重建術施行後經過不安定期以後，具體而言，於術後經過6個月之後開始投予，且依其以經過長時間持續投予者特別指2年以上者為適，3.5年以上者為佳，5年以上長期性持續投予者更佳之情況，尤對不安定期過後所發生之心血管症候之發病及/或再發之預防特別有效。
本發明之第四、第五樣態之組成物，係含有EPA-E以為有效成份，若能得本發明之效果，便無特別注意全脂肪酸中之EPA-E含量比以及投予量，唯EPA-E以高純度者，例如，全脂肪酸及其衍生物中之EPA-E含量比於40重量%以上者為適，90重量%以上者為佳，而96.5重量%以上者更佳。例示中之每日投予量為EPA-E含量於0.3~6 g/日之範圍者，其中以0.9~3.6 g/日為佳，1.8~2.7 g/日更佳。
其他可另外含有之較佳的脂肪酸為長鏈不飽和脂肪酸，特舉出DHA-E。在EPA-E/DHA-E之組成比方面，其在全脂肪酸中之EPA-E加DHA-E之含量比以及EPA-E加DHA-E之投予量等並無須特別注意，唯其較佳之組成比為EPA-E/DHA-E等於0.8以上者，更佳為1.0以上，再更佳則為1.2以上者。EPA-E加DHA-E以高純度者，例如全脂肪酸及其衍生物中之EPA-E加DHA-E含量比為40質量%以上者為佳，80質量%以上者更佳，90質量%以上者又更佳。例示中之每日投予量為EPA-E加DHA-E含量於0.3~10 g/日之範圍者，以0.5~6 g/日為佳，1~4 g/日則更佳。其他長鏈之飽和脂肪酸含量最好少量，即使是ω 6系之長鏈不飽和脂肪酸，特別是花生四烯酸(arachidonic acid)亦希望所含之量少，最好於2重量%以下，1重量%以下則更好。
本發明之第一至第五樣態之組成物，係對於健康正常之人或者高脂血症、糖尿病、高血壓等這類有心血管症候之危險因子的人，經由口服投予而具有預防心血管症候之發病及/或再發之效果者。特別是無關乎高脂血症患者、或是進行HMG－CoA RI治療之患者，具有預防其心血管症候之發病及/或再發之效果。又，本發明之組成物，係具有與HMG－CoA RI併用之效果，因其併用可能使預防心血管症候之發病及/再發之效果更佳。
本發明之組成物，與魚油或者魚油之濃縮物比較之下，其飽和脂肪酸或花生四烯酸等對心血管症候不佳之不純物量較少，亦無營養過剩或維他命A攝取過剩之問題，其預防作用之效果可盡其發揮。又因其為酯體之故，與三酸甘油脂體之魚油等比較下可知，其氧化安定性高，於一般添加氧化抑制劑之下，可得具有相當安定性之組成物。因此，因使用EPA－E，初步得到可實際應用於臨床上之心血管症候之發病及/再發之預防用組成物。
本說明書中之「二十碳五烯酸」一詞，係為全－順式－5,8,11,14,17－二十碳五烯酸(all－cis－5,8,11,14,17－icosapentaenoic acid)。
本說明書中之「心血管症候」一詞，係指於心臟血管所發生之相關病變的總稱，包括心血管症致死(致死性心肌梗塞、突發性心臟病致死)、非致死性心肌梗塞、心血管重建術(PTCA、PTCR、DCA、冠狀動脈血管支架留置術、AC繞道術)、慢性穩定型狹心症或者勞動型狹心症之新發症、狹心症之不安定化(入院、PTCA、PTCR、DCA、冠狀動脈血管支架留置術、AC繞道術、除此之外之其他心血管重建術之實施)。
本說明書中「高脂血症患者」一詞，係指血清T－Cho濃度增加、血清LDL－Cho濃度增加、血清HDL－Cho濃度降低、或是血清TG濃度增加之患者。狹義上係指滿足高膽固醇血症(血清T－Cho濃度約為220mg/dl以上者，更狹義則於250mg/dl以上)、高LDL－Cho血症(血清LDL－Cho濃度為140mg/dl以上)、低HDL－Cho血症(血清HDL－Cho濃度為40mg/dl以下)、或是高TG血症(血清TG濃度為150mg/dl以上)之任一條件下之患者。
本說明書中「與HMG－CoA RI併用」一詞，係包含有，將含有EPA－E作為有效成份之組成物與HMG－CoA RI同時投予之樣態，以及，分別投予之樣態。同時投予的狀況下，可作為搭配劑使用，亦可分開為2劑同時使用。分別投予的狀況下，可使含有EPA－E為有效成份之組成物較HMG－CoA RI先行投予，亦可使其之後投予。此外，含有以EPA－E為有效成份之組成物與HMG－CoA RI之投予量以及投予比例，係可任意設定。此處用以併用之HMG－CoA RI之較佳比例，與本發明第二樣態之例所示之HMG－CoA RI相同。
本發明之第一至第五樣態之組成物，單獨投予下可具有心血管症候之發病及/再發之預防作用，特別令人期待的，則是在於以HMG－CoA RI投予下無法預防之心血管症候之發病及/或再發的預防效果上。此外，EPA－E除了具有使血清T－Cho濃度以及血清TG濃度降低的作用之外，其具有與基於對花生四烯酸之攝取障礙所致之血小板凝集抑制作用之HMG－CoA RI相異之藥理作用，當與HMG－CoA RI併用投予之狀況下，更可發揮其預防效果。
本發明之第一至第五樣態之組成物，係可含有加入有效成份中且在藥學上被許可之賦型劑。因EPA－E以及DHA－E為高度不飽和，故可望使之含有有效量之抗氧化劑例如丁基化羥基甲苯、丁基化羥基甲氧苯、沒食子酸丙酯、沒食子酸、醫藥上容許之醌化合物以及α生育酚(維生素E)。
就製劑之劑型而言，以錠劑、膠囊劑、微膠囊劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、口服用液體製劑、糖漿劑、膠狀劑等劑型，經口服投予患者。特別是以膠囊例如軟膠囊或微膠囊填充之口服為佳。
此外，含高純度EPA－E之軟膠囊劑愛帕戴爾T M
(EpadelT M
)以及愛帕戴爾ST M
(Epadel ST M
)為已知副作用少且安全之閉鎖性動脈硬化症以及高脂血症之治療藥，既已於日本上市販賣，其全脂肪酸中EPA－E含量比為96.5質量%。又，內含約46質量%之EPA－E以及38質量%之DHA－E之軟膠囊劑(歐妙魚油膠囊，OmacorT M
(羅斯製品公司，Ross Products))，以作為高TG血症治療藥於美國等市場上市販售中。這類藥物已可取得並使用之。
本發明之用以預防心血管症候之發病及/或再發之組成物，其投予量以及投予期間，係以使對象顯現作用之充分的量以及期間為準，亦可依據其劑型、投予方法、每日之投予次數、症狀的程度、體重、年齡等條件作適當增減。口服投予的情況下，投予量為EPA－E含量於0.3~6 g/日之範圍者，其中較佳者以0.9~3.6 g/日、更佳者以1.8~2.7 g/日每日分3次投予，必要時之因應亦可全量以1次或分成數次服用。投予時間則以餐中至餐後為佳，餐後即刻(30分鐘內)使用則更佳。上述投予量在口服投予之情況下，投予期間通常為1年以上，以2年以上為佳，3.5年以上更佳，5年以上者又更佳，但若心血管症候之發病及/或再發之危險程度持續在高點不降，則希望持續進行該組成物之投予。亦可依程度定出1日~3個月程度不等的停藥期間，以1週間~1個月之程度為佳。
用以與本發明之第一至第五樣態之組合物併用之HMG－CoA RI，其投予量以該藥劑單獨使用時用法．用量之範圍內使用為佳，亦可依據其種類、劑型、投予方法、每日之投予次數、症狀的程度、體重、年齡等條件作適當增減。口服投予的情況下，一般為0.05~200m g/日，較佳為0.1~100m g/日以1次或分成2次投予，必要時之因應亦可全量分成數次服用。此外，亦可對應EPA－E之投予量來酌量減少。
又，普伐他汀鈉(美百樂鎮錠T M
．細粒(三共))、辛伐他汀(立波伐斯錠T M
(Lipovas)(萬有製藥))、氟伐他汀鈉(來適可錠T M
(諾華製藥以及田邊製藥))、阿托伐他汀鈣水和物(立普妥錠T M
(阿斯提拉斯Astellas製藥以及輝瑞製藥))、匹伐他汀鈣(里伐羅錠T M
(Livalo)(興和以及三共))、以及瑞舒伐他汀鈣(冠脂妥錠T M
(Crestor)(阿斯特捷利康以及鹽野義製藥))，以作為高脂血症治療藥於日本市場販售中，另外，洛伐他汀(美降脂T M
(Mevacor)(默克)也以高脂血症治療藥於美國上市販售。從這類藥劑中至少取得一種，依照各自之使用方法可併用投予。
各藥物之1日適用量為，普伐他汀鈉為5~60mg，以10~20mg為佳；辛伐他汀為2.5~60mg，以5~20mg為佳；氟伐他汀鈉為10~180mg，以20~60mg為佳；阿托伐他汀鈣水和物為5~120mg，以10~40mg為佳；匹伐他汀鈣為0.5~12mg，以1~4mg為佳；瑞舒伐他汀鈣為1.25~60mg，以2.5~20mg為佳；洛伐他汀為5~160mg，以10~80mg為佳；色伐他汀鈉為0.075~0.9mg，以0.15~0.3mg為佳，等分別例示如上，但不受限於上述等所示。
本發明之第一至第五樣態之組成物，配合患者之狀態，可選擇其他藥劑例如阿斯匹林、利血達錠、克羅匹多、西洛他唑等抗血小板劑；沃法令阻凝劑、肝制凝素、希美加群等抗凝劑；血管緊張素II受體括抗劑(坎地沙坦、氯沙坦、等)、和血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣離子通道括抗藥(氨氯地平、西尼地平、等)、α 1受體阻斷藥等之高血壓治療藥；α葡萄糖苷酶抑制劑(伏格列波糖、阿卡波糖、等)、雙胍類藥劑、噻唑烷二酮類藥劑(吡格列酮、羅格列酮、哩格列酮、等)、速效型胰島素分泌促進劑(米格列奈、那格列奈、等)等之糖尿病用藥或是胰島素增敏劑；上述之HMG－CoA RI、纖維酸類藥劑、鯊烯合成酶抑制劑(TAK－475等)、膽固醇吸收抑制劑(依澤替米貝等)等之抗高脂血症藥物，上述等之其中至少一種，可以適當之組合與之使用。本發明第一至第五樣態之組成物，為提高其便利性，可於上述HMG－CoA RI及/或其他藥劑中至少選擇一種藥劑與之包裝成為一個包裝體予以使用。
本發明組成物之效果，於下列之實驗例以及實施例中予以顯示，本發明包含但不限於此些例示。
對血清T－Cho濃度250mg/dl以上男性年齡在40~75歲、女性年齡在停經後~75歲之高脂血症患者，進行EPA－E之心血管症候發病及/或再發之預防作用，持續為期5年之長期試驗觀察。以EPA－E組(9,326例)與對照組(9,319例)進行大規模之無作為化非盲之比較試驗，試驗開始時之對照組以及EPA－E組之患者的背景因子，即年齡、男女比例、既往合併症、HMG－CoA RI種類之比例以及血清脂質濃度等方面，盡量以無差異之隨機化來進行分組。此外，兩組中亦施以飲食指導以及基礎藥物之HMG－CoA RI投予。
數據係由，參與之單位院所數約2,900個、參與之醫師數約4,900名以及參與之患者數18,465名，以充分之例數、隨機化、比較試驗之嚴密性來進行。例如，在參與之患者選定方面，血清T－Cho濃度的確認係以2~4週間之間隔2次測定來判定。此外，在充分遵守飲食指導後以及抗高脂血症藥物停藥後，以空腹時採血進行測定情況下，即使1次亦可。又，雖以未經治療之患者為佳，但在試驗開始前之6個月之前已口服投予有抗高脂血症藥物的情況時，予以安排4週間(普羅布考T M
之情況下為8週間)之停藥期間。試驗開始前6個月之內口服有抗高脂血症藥物的情況時，無須停藥就可參加，若該藥物為HMG－CoA RI時則繼續使用，若為其他則改換為HMG－CoA RI。
為排除因心肌梗塞發病後不安定期之心血管症候，以及心血管重建術後不安定期之可能起因於重建術本身不安定期之所謂不安定期的再狹窄等心血管症候等對象，係將急性心肌梗塞後6個月之內的患者以及心血管重建術後6個月以內的患者排除於試驗對象之外，而將自判定進入安定期之兩症候中經過6個月以上時間之患者列入對象。其他，不穩定性狹心症患者、有重症心臟疾患之既往．合併之患者(重症心率不整、心臟衰竭、心肌病變、心臟瓣膜疾病、先天性心臟疾病等)、腦血管障礙發病後6個月以內之患者、重症肝疾患或腎疾患之合併患者等，為本試驗目的之檢討長期心血管症候發病預防作用之不適當患者，以及主治醫判斷為不適當之患者等，皆予以排除。
以愛帕戴爾T M
(持田製藥)作為EPA－E，通常成人1次600mg、1日3次於餐後以口服投予。但若呈現血清TG異常情況時，端視異常之程度可以1次900mg、1日3次為止增加用量。使用普伐他汀鈉(美百樂鎮錠T M
．細粒(三共))、辛伐他汀(立波伐斯錠T M
(萬有製藥))或是阿托伐他汀鈣水和物(立普妥錠T M
(阿斯提拉斯Astellas製藥以及輝瑞製藥))以為HMG－CoA RI，以各自規定用法．用量之範圍口服投予。
試驗開始前至試驗結束為止的5年期間，定期測定血清脂質(T－Cho、HDL－Cho以及TG)之濃度，而LDL－Cho則以T－Cho－HDL－Cho－(TG/5)之計算程式算出。並觀察心血管症候(心血管症致死(致死性心肌梗塞、突發性心臟病)、非致死性心肌梗塞、心血管重建術、穩定型狹心症．勞動型狹心症之新發病、狹心症之不安定化(入院、心血管重建術的實施))之發病。
此外，本試驗係以「醫藥品之市售後調查之實施相關基準(GPMSP)」為原則，且以「醫藥品之臨床試驗之實施相關基準(GCP)」為標準，試驗主持人所編制之試驗組織下進行。又，於試驗之實施前向患者說明試驗內容之後，依其對試驗之自由心志來取得參加之同意。
於觀察期間5年中，兩組的血清T－Cho、LDL－Cho以及TG之濃度降低，而血清HDL－Cho之濃度並無變化。特別是血清TG之濃度在EPA－E組更為減少。
於觀察期間5年中之心血管症候發病例的數目、發病率(%)以及EPA－E組相對於對照組之勝算比(Odds ratio)的全部計算結果如表1所示。勝算比係以EPA－E組的發病率/對照組的發病率之算式，而心血管症候發病率之抑制率則以{(最照組之心血管症候發病率－EPA－E組之心血管症候發病率)/對照組之心血管症候發病率}×100之算式個別求出。
投予EPA－E者，全例經5年期間之心血管症候發病率為2.8%，較對照組之心血管症候發病率的3.48%減少。勝算比為0.808，心血管症候發病率以EPA－E投予者較對照組減少約19%。
也就是說，投予EPA－E可確認心血管症候發病及/再發的預防效果。
又對照組中，心肌梗塞之既往患者以及施行心血管重建術之患者之心血管症候發病率分別為20.12%以及21.54%，其值較心肌梗塞之非既往患者以及無施行心血管重建術之患者之心血管症候發病率2.53%以及2.44%高得明顯。另一方面，依EPA－E的投予，其勝算比之值於心肌梗塞之既往患者時為0.744以及於施行心血管重建術之患者時為0.671，均較其在心肌梗塞之非既往患者時之0.811以及於無施行心血管重建術之患者時之0.862小得顯著，而心血管症候發病率比較起對照組，投予EPA－E者在心肌梗塞之既往患者上約減少了26%，而在施行心血管重建術之患者上則約減少33%。
根據上述，可確認在心肌梗塞之既往患者以及施行心血管重建術之患者上，投予EPA－E具有顯著的心血管症候發病之預防效果。
Claims (10)
- 一種於心血管重建術施行後經過六個月之後之患者用以預防心血管症候的發病及/或再發之預防用組成物，其特徵為含有二十碳五烯酸乙酯為有效成份、亦可含有二十碳五烯酸乙酯以外的脂肪酸及其衍生物，並與3-羥基-3-甲戊二醯輔酶A還原酶抑制劑併用而投予，且於經過心血管重建術施行後六個月之後開始投予者。
- 如申請專利範圍第1項所記載之組成物，其中該組成物之投予係於心血管重建術施行後經過6個月以後開始，且至少持續投予2年以上。
- 如申請專利範圍第1或2項所記載之組成物，其中心血管重建術為經皮冠狀動脈內腔擴張術(PTCA)、經皮冠狀動脈內血栓溶解術(PTCR)、導向性冠狀動脈粥狀硬化切除術(DCA)、冠狀動脈血管架留置術(STENT)、冠狀動脈繞道手術(AC Bypass術)。
- 如申請專利範圍第1或2項所記載之組成物，其中患者為高脂血症者。
- 如申請專利範圍第1或2項所記載之組成物，其中前述組成物中全脂肪酸以及其衍生物中之二十碳五烯酸乙酯含量比為40重量%以上。
- 如申請專利範圍第1或2項所記載之組成物，其中二十碳五烯酸乙酯係以0.3g/日~6.0g/日進行口服投予。
- 如申請專利範圍第1或2項所記載之組成物，其中3-羥基-3-甲戊二醯輔酶A還原酶抑制劑為由普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)及此等之鹽、衍生物所成之群選出的至少1種。
- 如申請專利範圍第7項所記載之組成物，其中前述3-羥基-3-甲戊二醯輔酶A還原酶抑制劑為普伐他汀鈉、辛伐他汀或阿托伐他汀鈣水合物。
- 如申請專利範圍第1或2項所記載之組成物，其中前述併用係分別投予含有二十碳五烯酸乙酯為有效成份之組成物與3-羥基-3-甲戊二醯輔酶A還原酶抑制劑。
- 如申請專利範圍第1或2項所記載之組成物，其係二十碳五烯酸乙酯與3-羥基-3-甲戊二醯輔酶A還原酶抑制劑之搭配劑。
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