BRPI0719115A2

BRPI0719115A2 - Sistema terapêutico transdérmico para a administração da substância ativa buprenorfina

Info

Publication number: BRPI0719115A2
Application number: BRPI0719115-4A
Authority: BR
Inventors: Thomas Hille; Michael Horstmann; Walter Mueller
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 2006-11-21
Filing date: 2007-11-07
Publication date: 2013-12-10
Also published as: JP5882970B2; US9308202B2; SI2094249T1; NZ575500A; WO2008061625A3; EP2769714A1; HUE026978T2; US20170224676A1; DK2769714T3; PT2769714E; EP2769714B1; PL2769714T3; JP5763296B2; CA2670290A1; CN101528207B; IL198743A0; KR101444967B1; HK1132921A1; JP2010510259A; DE102006054731B4

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO PARA A ADMINISTRAÇÃO DA SUBS- TÂNCIA ATIVA BUPRENORFINA".

A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico trans- dérmico para a administração da substância ativa Buprenorfina com, pelo menos, um ácido carboxílico que determina a solubilidade da Buprenorfina na camada matriz e ao mesmo tempo pode ser absorvido para a terapia da dor com utilização nitidamente aumentada da substância ativa.

A substância ativa Buprenorfina (17-(ciclopropilmetil)-a-(1,1- dimetiletil)-4,5-epoxi-18-19-di-hidro-6-metoxi-a-metil-etenornorfinam-7-

metanol) é um opiato sintético parcial, cuja vantagem em relação aos outros compostos desta classe de substâncias está situada em uma maior eficácia. Isto significa que pode ser alcançado o alívio da dor em câncer - ou pacien- tes com tumores com diagnóstico sem expectativas em estágio final - com 15 doses diárias em torno de 1 mg. Com isso, a Buprenorfina destaca-se em relação ao opioide fentanila e seus análogos pelo fato de que o seu potencial de dependência é inferior ao destes compostos. A desvantagem consiste no fato de que em razão do alto peso molecular da Buprenorfina, isto é 467,64 Dalton, somente é difícil submeter o mesmo à absorção transdérmica.

Apesar disso, já há sistemas transdérmicos com teor de Bupre-

norfina (por exemplo, Transtec® ou Norspan®) disponíveis no mercado. Na patente alemã DE 39 39 376 C1 está descrito o seu modo de operação. A substância ativa é diluída de modo homogêneo em uma matriz de poliacrila- to, na qual um ácido carboxílico serve de ativador de permeação e de agente de solubilidade.

Os sistemas nos quais a substância ativa apresenta-se diluída de modo homogêneo, normalmente, caracterizam-se por uma baixa utiliza- ção de substância ativa. A razão disso é que a atividade termodinâmica que determina a liberação da substância ativa durante a aplicação diminui atra- 30 vés da carga de substância ativa em declínio. Uma liberação uniforme de substância ativa durante todo o período de aplicação somente é possível obter através de uma carga de substância ativa relativamente alta em com- paração com a quantidade a ser liberada. A partir dos dados publicados em relação ao produto Transtec® 35 comercializado na Europa pode-se deduzir, por exemplo, uma utilização de substância ativa de somente 17% durante o período de utilização. Visto que a Buprenorfina é uma substância ativa dis-

5 pendiosa, uma utilização mais alta da substância ativa seria, sob o aspecto de custos, uma vantagem considerável.

Portanto, a menor carga possível do sistema com a Buprenorfi- na que pertence aos agentes anestésicos e o menor residual possível resul- tante da mesma após a aplicação nos sistemas utilizados é, além disso, mui- to desejável sob o aspecto da segurança.

Por esta razão, o objetivo da presente invenção foi desenvolver um TTS que permita à substância ativa Buprenorfina, que somente é levada à absorção transdérmica com muita dificuldade, com utilização nitidamente mais elevada de substância ativa.

De acordo com a invenção, de modo surpreendente o objetivo é

atingido através de um sistema terapêutico transdérmico para administração de Buprenorfina na pele, no qual o TTS compreende uma camada posterior impermeável à substância ativa, pelo menos, uma camada matriz adesiva que contém a substância ativa Buprenorfina e, pelo menos, um ácido carbo- 20 xílico e, conforme o caso, uma camada de proteção que pode ser removida antes da utilização. A camada matriz está estruturada a base de polissiloxa- no ou poli-isobutileno. A Buprenorfina é dissolvida no ácido carboxílico ou nos ácidos carboxílicos e esta solução, em forma de gotículas, é dispersa na camada matriz. Isso é ainda mais surpreendente porque a Buprenorfina, em 25 razão de suas propriedades físico-químicas conhecidas, especialmente atra- vés de sua má solubilidade, o seu, comparativamente, alto ponto de fusão de 216°C e o seu alto peso molecular já mencionado, tende, facilmente, à cristalização. Por estas razões é utilizado um agente diluente com, pelo me- nos, um grupo ácido, para impedir a cristalização de Buprenorfina durante a 30 armazenagem do produto farmacêutico. Tanto a própria Buprenorfina bem como o ácido carboxílico em polissiloxanos ou poli-isobutilenos apresentam uma solubilidade extremamente baixa. Por isso é possível diluir a Buprenor- fina em um ácido carboxílico e esta solução em forma de gotículas é disper- sa em um dimetilpolissiloxano, de preferência resistente à amina, a base de polissiloxano, especialmente preferível uma mistura de um dimetilpolissilo- xano resistente à amina e um dimetilpolissiloxano não-resistente à amina, no qual está contido o dimetilpolissiloxano não resistente á amina, no máximo, em 40% por peso, de preferência de 2 até 20% por peso, ou poli-isobutileno como camada matriz produzida como polímero básico. Sendo que nisso é importante que a mistura de Buprenorfina e ácido ou ácidos carboxílicos es- teja presente na forma líquida.

Normalmente, os ácidos carboxílicos utilizados nos agentes di- Iuentes orgânicos dos adesivos são de difícil solução. Por esta razão, a mis- tura líquida de Buprenorfina e ácido carboxílico pode ser dispersa na solução do adesivo, no qual a dispersão é mantida após a remoção do agente diluen- te. A solubilidade da Buprenorfina em uma camada matriz deste tipo depen- de praticamente somente da quantidade de ácido carboxílico ou ácidos car- boxílicos. A quantidade da solução dispersa pode ser de até 40% por peso, na qual, de preferência, não devem ser ultrapassados 20% por peso. O pró- prio tamanho das gotículas, de preferência, não deve ultrapassar 50 μιτι. A- lém disso, o tamanho preferido depende da espessura da camada matriz.

A figura 1 apresenta uma representação esquemática de tal sis- tema autoadesivo de uma camada. Na figura 2 está apresentado um sistema com camada em contato com a pele, a figura 3 apresenta um sistema de múltiplas camadas com sobreadesivo. Em que:

1 Camada posterior

2 Camada matriz a base de polissiloxanos com gotículas dispersas de uma solução de ácido carboxílico e Buprenorfina

3 Camada de proteção a ser removida antes da utilização

4 Camada de contato com a pele a base de um adesivo de

poliacrilato

5 Camada adesiva sem Buprenorfina

6 Camada posterior (por exemplo, da cor da pele)

Visto que os ácidos carboxílicos também podem ser absorvidos pela pele, reduz-se a sua quantidade no sistema durante o tempo de aplica- ção e com isso também a solubilidade de saturação da Buprenorfina. Por esta razão, é compensada a redução da atividade termodinâmica causada pela liberação da Buprenorfina. A seleção do ácido carboxílico orienta-se de 5 acordo com a absorção pela pele, a qual, quando comparada com a Bupre- norfina, é na mesma rapidez, de preferência, mais rápida. De preferência, são utilizados ácidos carboxílicos líquidos na temperatura da pele. O ácido ou ácidos carboxílicos são selecionados a partir do grupo que consiste em ácido oleico, ácido lavulínico e ácido linoleico. Em uma execução apropriada 10 é possível atingir estados superssaturados durante o tempo de aplicação. Em sistemas superssaturados, a atividade termodinâmica da substância ati- va é elevada e com isso também o índice de permeação por unidade de á- rea correspondente ao fator de superssaturação. Com isso, vantajosamente, podem ser minimizadas a área de liberação e também a área do sistema. 15 Durante a armazenagem, tanto a Buprenorfina quanto a ácido permanecem na camada matriz, de modo que o sistema durante este período fica satura- do no mais alto grau e fica excluída uma recristalização da substância ativa.

Outro aspecto da invenção refere-se ao efeito que a elevação da atividade termodinâmica em tais sistemas, em uma liberação excessivamen- 20 te rápida do ácido, pode fazer com que o índice de permeação após a apli- cação eleve-se excessivamente. A conseqüência é que o TTS através de uma liberação muito rápida esgote-se antes do tempo. E então foi descober- to que um efeito deste tipo poderia ser evitado com a introdução de uma camada adicional a base de poliacrilatos. Esta camada situa-se, de prefe- 25 rência, entre a camada matriz de polímero que contém a substância ativa e a pele ou entre a camada matriz e a camada posterior. Esta camada adicional é produzida, de preferência, como camada autoadesiva de contato com a pele.

A solubilidade da Buprenorfina em poliacrilatos é nitidamente mais elevada do que em polissiloxanos ou poli-isobutilenos e atinge, depen- dendo da exatidão da composição, até aproximadamente 10 percentuais de peso. Visto que com isso o sistema completo apresenta uma solubilidade de saturação mais elevada para Buprenorfina, é reduzido o grau de superssatu- ração ocasionado pela liberação do ácido através da redistribuição da Bu- prenorfina da camada matriz para a camada de poliacrilato. A liberação de substância ativa forma-se de um modo mais uniforme e é evitado um esgo- 5 tamento antes do tempo. Revelou-se que em uma forma de configuração vantajosa com uma carga de camada matriz com aproximadamente 0,4 mg de Buprenorfina e a utilização do ácido lavulínico do ácido carboxílico, para atingir o efeito desejado é suficiente uma camada de contato com a pele com um peso de aplicação de 15 - 30 g/m2 por cm2.

No que diz respeito aos monômeros utilizados para a produção

do adesivo de poliacrilato não há quaisquer restrições básicas. Com base em considerações teóricas, certamente são preferidos os adesivos sem gru- pos isentos de carboxila, visto que estes não podem imobilizar a Buprenorfi- na básica através da formação de sais.

A figura 2 apresenta uma representação esquemática de um sis-

tema deste tipo e a fabricação está descrita no exemplo 1. A espessura da camada matriz e da camada em contato com a pele deve sempre ser otimi- zada em conformidade com a concentração selecionada de substância ativa na camada matriz ou a quantidade de substância ativa por unidade de área. 20 A quantidade ou a concentração do ácido na camada matriz depende de sua capacidade de solubilidade para a Buprenorfina. Na utilização preferencial do ácido lavulínico são utilizadas a Buprenorfina e o ácido nas mesmas pro- porções de peso. Comprovou-se como apropriada a concentração selecio- nada para as duas substâncias de 7 até 9% por peso, porém também pode 25 ser selecionada de outro modo mediante consideração correspondente na seleção do peso da camada sem impacto sobre a capacidade do TTS.

Os sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com o exem- plo 1 foram comparados em um estudo farmacocinético em humanos com TTS já comercializados como sistemas de referência. Revelou-se que um 30 sistema com a dimensão de 17 cm2, de acordo com o exemplo 1, com um conteúdo de 6,3 mg de Buprenorfina corresponde a um TTS de referência na dimensão de 25 cm2 com um conteúdo de substância ativa de 20 mg. Le- vando em consideração a liberação declarada do TTS produto de referência de 35 pg/h, resulta com isso uma utilização de substância ativa de 17% para o produto de referência e uma utilização de substância ativa de 53% para um TTS de acordo com o exemplo 1. Isso demonstra claramente que foi a- 5 tingida uma utilização de substância ativa consideravelmente aperfeiçoada com os sistemas transdérmicos de acordo com o exemplo 1. Com o TTS de acordo com a invenção com Buprenorfina como substância ativa, conse- quentemente, podem ser previstas utilizações in vivo de substâncias ativas de, pelo menos, 30%, de preferência, pelo menos 40% e, especialmente pre- 10 ferenciais, pelo menos, 50%. Além disso, determina-se a vantagem de que estes sistemas, devido ao mais alto índice de permeação de acordo com a área, podem ser utilizados em dimensões menores de aproximadamente 30% do que os sistemas de referência.

Especialmente vantajoso é que através desta utilização melho- rada de substância ativa a carga do sistema com a Buprenorfina que perten- ce aos agentes anestésicos pode ser adicionalmente reduzida e com isso o conteúdo residual remanescente em Buprenorfina nos sistemas utilizados após a utilização pode ser adicionalmente minimizado.

Os sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com a inven- ção podem ser preparados com perfis diferenciados de liberação e em con- centrações diferenciadas de doses. Conforme já descrito acima, por exem- plo, através de correspondente variação de espessura de camada da matriz com conteúdo de substância ativa e/ou da camada em contato com a pele ou por meio de modificação da concentração de substância ativa na matriz pode-se exercer influência sobre o perfil de liberação de substância ativa. A concentração da dose do TTS de acordo com a invenção pode, por exemplo, assim ser adequada de modo que, em composição e espessura de camada da matriz e camada em contato com a pele igual, possa ser variada a área da matriz que contém a substância ativa, para obter assim concentrações diferenciadas de doses. De preferência, podem ser obtidos sistemas tera- pêuticos transdérmicos, de modo que apresentem propriedades compará- veis aos sistemas terapêuticos transdérmicos já existentes no mercado. Através da preparação de TTS dosados com concentrações di- ferenciadas é possível ajustar individualmente a quantidade de substância ativa necessária para um paciente. Além disso, deste modo é possível ajus- tar a liberação de substância ativa ao paciente de modo que a mesma, por 5 meios em princípio conhecidos através de um esquema correspondente, seja submetida à titulação na quantidade de substância ativa necessária pa- ra o mesmo. Com isso, a quantidade de substância ativa administrada ao paciente é, por exemplo, equivalentemente aumentada por meio de adminis- tração seqüencial de sistemas terapêuticos transdérmicos com concentra- 10 ções diferenciadas de doses. Através do aumento seqüencial da dose de substância ativa podem ser ainda mais reduzidos os conhecidos efeitos cola- terais para a substância ativa Buprenorfina que, conforme os casos podem ocorrer na sua administração. Nos pedidos de patente WO 2006/030030 A2 e EP 1572167, por exemplo, estão descritos exemplos da adequação se- 15 quencial da liberação da substância ativa a um paciente através do corres- pondente esquema de dosagem estão. Com isso, a presente invenção a- brange também sistemas, por exemplo Kits, que abrangem vários TTS de acordo com a invenção com concentrações diferenciadas de dosagem.

Os sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com a inven- 20 ção podem ser formados de modo que possibilitem uma subdivisão dos TTS em subunidades diferenciadas. Através de uma divisibilidade deste tipo tam- bém torna-se possível uma adequação adicional dos TTS à necessidade de substância ativa individual de um paciente ou a utilização de um TTS para colocar em execução um correspondente esquema de dosagem. Neste ca- 25 so, de maneira vantajosa, apresentam-se nos TTS divisíveis uma multiplici- dade de áreas de matrizes de polímeros que estão separadas, em relação ao espaço, por meio de áreas isentas de substância ativa. A divisão dos TTS pode então ocorrer ao longo das áreas isentas de substância ativa, por e- xemplo, através de cortes, de modo que uma ou mais áreas de matriz de

polímero sejam separadas do restante do TTS. Exemplos para a preparação das variantes de TTS divisíveis estão, por exemplo, descritas nos pedidos de patentes WO 2003/079962 A2 e WO 02/41878 A2. Os sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com a inven- ção podem ser utilizados ou adequados para períodos de tempo de aplica- ção diferenciados. Os TTS de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser aplicados, respectivamente, para, no mínimo, 12 horas ou 24 horas. De preferência, cada um dos TTS de acordo com a invenção pode, no entanto, também ser utilizado por um período de tempo de aplicação respectivo de, pelo menos, 72 horas, 84 horas ou 96 horas. No entanto, períodos mais pro- longados de tempo de aplicação também são possíveis, como, por exemplo, 120 horas, 144 horas ou 168 horas.

A invenção é explicada em mais pormenores por meio dos se- guintes exemplos, sem, no entanto, com isso limitar a sua abrangência: Exemplo 1:

A Em um recipiente de aço inoxidável suspende-se 3,65 kg de Bu-

prenorfina em 3,65 kg de ácido lavulínico e 2,6 kg de etanol. Sob agitação são adicionados 60,6 kg de um adesivo de polissiloxano como solução em n- heptano com um conteúdo de substância sólida de 74% por peso e 9,72 kg de heptano. Agita-se até a completa solução da base de Buprenorfina e se obtém 80,22 kg de uma solução adesiva de teor de buprenorfina com 4,55% de Buprenorfina em um teor de substância sólida de 64,8% (solução adesiva 1)·

B Para a camada em contato com a pele é utilizado um adesivo de

poliacrilato produzido a partir de 2-etil-hexilacrilato, acetato de vinila e 2- hidroxietilacrilato. A 31,87 kg de uma solução deste adesivo com um teor de substância ativa de 51% por peso adiciona-se 6,5 kg de acetato de etila e 1,81 kg de ácido oleico em forma pura ou como mistura com outros ácidos carboxílicos e se obtém após homogeneização, aproximadamente, 40 kg de solução de poliacrilato isenta de substância ativa (solução adesiva 2).

C Com os meios auxiliares conhecidos pelo especialista aplica-se,

para o adesivo selecionado, uma película preparada não-adesiva com a so- lução adesiva 1 com teor de Buprenorfina. A espessura da camada é sele- cionada de modo que após a remoção do agente diluente resulta um peso de revestimento da camada matriz de 55 g/m2. A concentração de Buprenor- fina e ácido lavulínico nesta camada é de 7 até 9% por peso. Na camada matriz "seca" é então laminada a camada posterior do sistema futuro. A so- lução adesiva 2 também é aplicada sobre uma película preparada não- adesiva (futura película protetora a ser removida antes da utilização do sis-

5 tema) e o agente diluente orgânico removido. A espessura resultante do re- vestimento da camada em contato com a pele, após a remoção do agente diluente, deve constituir-se de aproximadamente 20 g/m2. Então, da camada matriz previamente produzida é removida a película preparada não-adesiva e a camada matriz é laminada na camada em contato com a pele. A partir do 10 laminado total resultante podem ser então estampados os sistemas individu- ais.

Em formas especiais de configuração, um TTS pode, conforme acima descrito, estar provido de um sobreadesivo maior em área de superfí- cie, de preferência com cantos arredondados, abrangendo uma camada ma- 15 triz adesiva isenta de substância ativa com camada posterior, preferencial- mente, da cor da pele. Isso é vantajoso quando a camada em contato com a pele, em razão de suas propriedades físicas, por si própria não adere sufici- entemente na pele e/ou quando a camada matriz com teor de Buprenorfina apresenta cantos marcados para evitar que descole (por exemplo, formas 20 quadradas ou retangulares).

Exemplo 2-5

A fabricação ocorre de forma análoga ao exemplo 1, somente a con- centração e espessura da camada matriz foram variadas de acordo com a tabela 1.

Exemplo 6

Como exemplo 6 foi utilizado o produto comercial Transtec® da Gru- nenthal GmbH. Tabela 1: Composição do TTS com teor de Buprenorfina com referência à

matriz com teor de subst ância ativa. Exem¬ Peso de área Conteúdo de Bu- Conteúdo Conteúdo de áci¬ plo de camada prenorfina na de Bupre- do lavulínico La¬ matriz [g/m2] camada matriz norfina minado 1 [% por [% por peso] [mg/cm2] peso] 1 55 7 0,385 7 2 60 7 0,42 7 3 65 8,4 0,546 8,4 4 80 7 0,56 7 Com este TTS foram efetuados ensaios in vitro com a célula de difusão de acordo com Franz conhecida do especialista mediante utilização 5 de epiderme de pele total humana. Para isso foram estampadas amostras de estampagem com uma área de 2,54 cm2 de laminados e testados em rela- ção a amostras de estampagem do produto comercial Transtec®. O produto Transtec® pode ser obtido no mercado em três concentrações de dosagem; no entanto as mesmas são proporcionais às áreas. Foram medidas as con- 10 centrações de Buprenorfina em meio de aceitação de célula-Franz (tabela 2). Adicionalmente foram analisados os TTS de acordo com o experimento quanto ao seu teor de Buprenorfina e ácido lavulínico. Os resultados das análises do exemplo 1 estão apresentados em forma de tabelas e gráficos em comparação aos dos demais exemplos.

Tabela 2: Quantidades médias acumuladas em Buprenorfina em microgra- mas/hora que foram liberadas na célula-Franz a partir dos TTS de acordo com a invenção. _______

Exemplo 2 h 4 h 8 h 24 h 32 h 48 h 56 h 72 h 1 < NG 0,015 0,118 1,79 3,40 7,56 13,6 21,1 2 < NG 0,007 0,062 0,87 1,72 5,3 9,63 19,3 3 0,013 0,027 0,076 0,689 1,36 4,7 9,15 21,5 4 0,035 0,071 0,184 1,64 3,27 8,86 12,9 25,9 Transtec® n.b. 0,061 0,167 2,35 n.b 11,4 n.b. 25,4 Ao comparar os índices de fluxo acumulados da tabela 2 entre si, revela-se que os índices de permeação dos TTS de acordo com a inven- ção situam-se na ordem de grandeza do preparado comercial Transtec®. Além disso, quando a célula-Franz não serve para ser utilizada para testes 5 clínicos, mas é utilizada para a discriminação entre as diferentes fórmulas TTS, os resultados apresentados na tabela 2 podem ser avaliados no senti- do de que sob as condições in vitro o TTS de acordo com o exemplo 1 libera a Buprenorfina de modo equivalente a Transtec®. Conforme anteriormente descrito, o TTS de acordo com o exemplo 1 foi comparado em um estudo 10 farmacocinético em humanos com o TTS já comercializado como sistema de referência e para o TTS produto de referência foi comprovada uma utilização de substância ativa de 17% em comparação com uma utilização de substân- cia ativa de 53% de um TTS de acordo com o exemplo 1.

Todos os TTS exemplo de acordo com a invenção foram examinados em conformidade com os estudos de permeação em relação aos teores re- siduais de ácido lavulínico. As quantidades residuais e as quantidades relati- vas liberadas a partir das mesmas em ácido lavulínico estão reproduzidas na tabela 3.

Tabe a 3: Liberação de ácido lavulínico Exemplo Teor de ácido Residual de ácido lavu¬ Ácido lavulínico lavulínico línico no TTS [mg/cm2] liberado [%] [mg/cm2] 1 0,385 0,025 93,5 2 0,42 0,026 93,8 3 0,546 0,033 94 4 0,56 0,039 93 A tabela 2 indica que, conforme a doutrina de acordo com a in-

venção, os TTS durante a utilização perdem ácido lavulínico e com isso con- dicionam a surpreendentemente alta utilização de substância ativa em Bu- prenorfina.

Claims

1. Sistema terapêutico transdérmico para administração de Bu- prenorfina na pele que abrange uma camada posterior impermeável à subs- tância ativa, pelo menos uma camada matriz adesiva que contém a substân- cia ativa Buprenorfina e, pelo menos, um ácido carboxílico e, conforme o caso, uma camada protetora que pode ser removida antes da utilização, ca- racterizado pelo fato de que a camada matriz é preparada a base de polissi- Ioxano ou poli-isobutileno, a Buprenorfina é diluída no ácido carboxílico ou nos ácidos carboxílicos e esta solução é dispersa na camada matriz e a ca- mada matriz está em contato de difusão com uma camada a base de polia- crilato.

2. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que o polissiloxano é um dimetilpolissiloxa- no resistentes à amina.

3. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizado pelo fato de que o polissiloxano é uma mistura a par- tir de dimetilpolissiloxano resistente à amina e um dimetilpolissiloxano não resistente à amina, no qual o dimetilpolissiloxano não resistente à amina es- tá contido até a 40% por peso.

4. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou mais reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o ácido car- boxílico apresenta uma difusão mais rápida na pele do que a substância ati- va Buprenorfina.

5. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou mais reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a quantida- de da solução dispersa é de até 40% por peso, de preferência até 20% por peso.

6. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou mais reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o ácido car- boxílico é líquido na temperatura da pele.

7. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindica- ção 6, caracterizado pelo fato de que o ácido carboxílico é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido oleico, ácido lavulínico e ácido Iinolei- co.

8. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindica- ção 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que a Buprenorfina e o ácido lavulíni- co apresentam-se em uma proporção de peso igual.

9. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que o adesivo de poliacrilato não dispõe de quaisquer grupos isentos de carboxila.

10. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou mais reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a utilização da substância ativa sob condições in vivo é atingida, pelo menos, em 30%, de preferência, pelo menos 40% e, especialmente preferencial, pelo menos, 50%.

11. Utilização de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou mais reivindicações precedentes na terapia da dor.