BRPI0718168A2

BRPI0718168A2 - Formas de sal de compostos de benzotienila substituída

Info

Publication number: BRPI0718168A2
Application number: BRPI0718168-0A
Authority: BR
Inventors: Luigi Anzalone; Frank John Villani Jr; Penina Feibush
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2006-10-20
Filing date: 2007-10-19
Publication date: 2013-11-26
Also published as: UY30648A1; CA2667197A1; KR20090069331A; MX2009004206A; NI200900060A; NO20091971L; EP2081430A4; CN101583272A; ECSP099267A; JP2010506933A; AR063342A1; EA200900574A1; TW200821291A; PE20081463A1; EP2081430A2; WO2008051489A2; IL198224A0; AU2007309463A1; CL2007003011A1; US20080097110A1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS DE SAL DE COMPOSTOS DE BENZOTIENILA SUBSTITUÍDA".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Pa- tente Provisório US 60/853.407 depositado em 20 de outubro de 2006, que é aqui incorporado a título de referência na íntegra e para todos os propósitos. CAMPO DA INVENÇÃO

série de compostos de benzotienila substituída e processos para sua prepa- ração.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A Publicação de Pedido de Patente US 2005/0176769 (publica- do em 11 de agosto de 2005) refere-se a uma classe de compostos, e novas formas de sais destes, que inibem seletivamente a ligação ao receptor de quimase.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a compostos de benzotienila substituída de Fórmula (I):

e novas formas de sal destes, em que Ri e R2 são como definidos aqui.

É desejável ter o composto de Fórmula (I) presente como uma forma de sal. As formas de sal são geralmente mais solúveis em água, mais biodisponíveis e de mais fácil manuseio quando da produção de comprimi- dos ou de outras formas de dosagem.

A presente invenção refere-se a novas formas de sal de uma

R

NH A presente invenção é também direcionada a formas de sal do composto de Fórmula (I), tais como sal de benzatina, t-butilamina, magnésio, cálcio, colina, cicloexilamina, dietanolamina, etilenodiamina, L-lisina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potássio, procaína, quinina, sódio, trietanolamina, imidazol ou de tris(hidroximetil)metilamina (trometamina).

A presente invenção refere-se ainda a um processo para a pre- paração das ditas formas de sal do composto de Fórmula (I).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção é direcionada a formas de sal de compos- tos de benzotienila substituída de fórmula (I):

M

)

NH

em que

Ri é um ou dois substituintes de halogênio; e

R2 é Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, pivalilóxi-Ci.4alcóxi ou hidróxi.

Um exemplo da presente invenção inclui formas de sal de um

composto de fórmula (I) em que

Ri representa dois substituintes de halogênio, em que o halogênio é selecio- nado de flúor ou cloro; e R2 é C1^alquila, pivalilóxi-Ci.4alcóxi ou hidróxi.

Exemplos da presente invenção incluem um sal de um composto

de fórmula (I) selecionado de: F F F F F F NH \) NH °K_j?/°H NH nA o sYl Q-/ O Aqh W/^C| \ ILo η ^---\ /P Koh o--- sTk /\ Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 ci Cl Cl NH ci-0 ci~0 O=/ ° NH NH ^OH O=/ 0 O^ 9 wA 0 ) u AOH r=U X0H ,o sXXci S k O V^/^CI /\ Comp. 4 Comp. 5 Comp. 6 Na Publicação de Pedido de Patente US 2005/0176769: ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-diflúor-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-metil- fosfínico (Composto 1, acima) foi descrito como Composto 17 e a prepara-

5 ção do ácido livre e do sal de trometano foi descrita no Exemplo 6; ácido [(5- cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-diflúor-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-metil- fosfônico (Composto 2, acima) foi descrito como Composto 2 e a preparação do ácido livre descrita no Exemplo 11; éster {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2- (3,4-diflúor-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-hidróxi-fosfinoiloximetílico do ácido 10 2,2-dimetil-propiônico (Composto 3, acima) foi descrito como Composto 187 e a preparação do ácido livre foi descrita no Exemplo 51; ácido {(5-cloro- benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-metil-fosfinico (Composto 4, acima) foi descrito como Composto 170 e o ácido livre foi pre- parado usando o procedimento do Exemplo 6; ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen- 3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-fosfônico (Composto 5, acima) foi descrito como Composto 207 e o ácido livre pode ser preparado usando- se o procedimento do Exemplo 11; e o éster {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)- {20(3,5-dicloro-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-hidróxi-fosfinoiloximetílico do ácido 5 2,2-dimetil-propiônico (Composto 6, acima) foi descrito como o Composto 261 e o ácido livre pode ser preparado usando os procedimentos do Exem- plo 51 e do Exemplo 11.

A presente invenção é também direcionada às formas de sal do composto de Fórmula (I), tais como sal de benzatina, t-butilamina, magnésio, cálcio, colina, cicloexilamina, dietanolamina, etilenodiamina, L-lisina, NH3, NH4OH, N-dimetil-D-glucamina, piperidina, potássio, procaína, quinina, só- dio, trietanolamina, imidazol ou de tris(hidroximetil)metilamina.

As modalidades da presente invenção incluem sais tais como sal de benzatina, mono-t-butilamina, monomagnésio, monocálcio, monocolina, 15 monocicloexilamina, monodietanolamina, monoetilenodiamina, mono-L- lisina, ITiono-NH3, mono-NH4OH, mono-N-metil-D-glucamina, monopiperidi- na, monopotássio, monoprocaína, monoquinina, monossódio, monotrietano- lamina, monoimidazol ou de mono-tri(hidroximetil)metilamina do composto de Fórmula (I).

As modalidades da presente invenção incluem sais tais como sal

de monomagnésio, monocálcio, monocolina, mono-N-metil-D-glucamina, monopotássio, monossódio ou mono-tris(hidroximetil)metilamina do compos- to de Fórmula (I).

As modalidades da presente invenção incluem formas cristalinas 25 dos sais de monobenzatina, mono-t-butilamina, monomagnésio, monocálcio, monocolina, monocicloexilamina, monodietanolamina, monoetilenodiamina, mono-L-lisina, mono-NH3, Imono-NH4OH, mono-N-metil-D-glucamina, mono- piperidina, monopotássio, monoprocaína, monoquinina, monossódio, mono- trietanolamina, monoimidazol ou mono-tris(hidroximetil)metilamina (trome- 30 tamina) do composto de Fórmula (I).

Exemplos da presente invenção incluem formas cristalinas dos sais de monomagnésio, monocálcio, monocolina, mono-N-metil-D- glucamina, monopotássio, monossódio ou de mono-tris(hidroximetil)me- tilamina do composto de Fórmula (I).

As modalidades da presente incluem o sal de monocolina como uma forma anidra ou de diidrato.

As modalidades da presente incluem o sal de monocolina ou de

mono-N-metil-D-glucamina como uma forma não solvatada, uma forma sol- vatada ou uma forma amorfa.

As modalidades da presente invenção incluem o sal de monoco- lina como uma forma não solvatada, uma forma solvatada ou uma forma amorfa.

As modalidades da presente invenção incluem o sal de monoco- lina de um composto selecionado do grupo que consiste em: ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-diflúor-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-metil-fosfínico,

ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-diflúor-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-fosfônico

éster {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-diflúor-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-hidróxi-fosfinoiloximetílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico, ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-metil-fosfínico,

ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,5'dicloro-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-fosfônico, e

éster {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-hidróxi-fosfinoiloximetílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico.

Uma modalidade da presente invenção é o sal de monocolina do ácido [(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-diflúor-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}- metil-fosfínico.

A presente invenção é ainda direcionada a um processo para a preparação das ditas formas de sal do composto de Fórmula (I).

A preparação das formas de sal do composto de Fórmula (I) está genericamente descrita no Esquema A.

Esquema A Um equivalente de uma forma de um ácido livre solvatada de um composto A1 (em um solvente tais como metanol, etanol e similares) em uma quantidade adicional adequada de um primeiro solvente (tais como me- 5 tanol, etanol e similares) é preparado em um frasco de fundo redondo equi- pado com um agitador mecânico, um funil de adição e um condensador de destilação sob atmosfera inerte (usando gás, tal como nitrogênio). A mistura resultante é reagida com um equivalente de um sal solvatado (em um sol- vente orgânico polar tais como metanol, etanol, acetato de etila, álcool iso-

propílico, e similares ou misturas destes), então o produto de reação é enve- lhecido e filtrado. O primeiro solvente é removido por destilação e um se- gundo solvente (tal como acetato de etila) é adicionado. A mistura é semea- da com cristais do sal e então trabalhada para dar uma forma de sal de um Composto A2.

O equivalente do sal usado no Esquema A para reação com o

Composto A1 está na faixa de cerca de 0,96 a cerca de 1,16 equivalente molar, uma faixa de cerca de 0,99 a cerca de 1,13 equivalente molar, uma faixa de cerca de 1,02 a cerca de 1,1 equivalente molar, ou uma faixa de cerca de 1,04 a cerca de 1,08 equivalente molar.

A reação de um equivalente de um sal solvatado com a solução

de uma mistura de ácidos livres descritos no Esquema A pode ser efetuada usando-se um sal que está na forma ou de um sólido ou de um gás e inclui, sem limitação, sais em uma forma que é conhecida daqueles versados na técnica para uso conforme descrito aqui.

Os solventes descritos para uso no Esquema A são apenas para

fins ilustrativos e incluem, sem limitação, aqueles que são conhecidos de técnicos versados para uso conforme descrito aqui, mas são preferivelmente anidros.

Os meios de se trabalhar para obter a forma de sal de um Com- posto A2 referido no Esquema A incluem, sem limitação, precipitar o sal por 5 semeadura da mistura de sal em um solvente com cristais da forma de sal, precipitar o sal por resfriamento, o uso de um antissolvente ou cristalização por difusão de vapor com um antissolvente, formar o sal por evaporação rá- pida do solvente da mistura de sal, preparar e finalizar um fundido da forma de sal (por exemplo, vertendo-se o fundido sobre uma chapa gelada), aque- 10 cer uma forma de sal para uma temperatura adequada e permitir que a a- mostra resfrie à temperatura ambiente, evaporar lentamente o solvente da mistura de sal (por exemplo, por permitir que o solvente evapore sob a tem- peratura ambiente).

Quando se recupera o sal por cristalização com um antissolven- te, pares de solvente-antissolvente incluem metanol:acetona, água:acetona, etanol:acetato de etila e metanol:acetato de etila.

Quando se recupera o sal por cristalização por difusão de vapor com um antissolvente, pares de solvente:antissolvente adequados incluem diclorometano.acetona, diclorometano:éster dietílico, diclorometano:hexa- nos, diclorometano.tetraidrofurano e N,N-dimetilformamida:tolueno.

Definições

O termo "mono" sal do composto de Fórmula (I) significa uma forma de sal do composto de Fórmula (I), em que a razão molar do compos- to de Fórmula (I) para o íon sal é de 1:1.

A abreviação "KF" significa percentagem em peso de água em

um produto, conforme determinado pelo teste de Karl-Fischer.

O termo "antissolvente" significa um solvente que não dissolve uma substância específica e é adicionado a uma solução da substância, di- retamente ou por difusão de vapor, para fazer com que a dita substância precipite.

O termo "Ci.4alquila, se usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte refere-se a cadeias de carbono lineares e ramificadas ten- do de 1 a 4 átomos de carbono ou qualquer número dentro desta faixa. E- xemplos incluem metila, etila, 1-propila, 2-propila, t-butila, 1-butila, 2-butila, ter-butila e similares.

O termo "Ci-4alcóxi" refere-se a um substituinte da fórmula: o

grupo substituinte -O-alquila. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi e si- milares.

O termo "pivaloilóxi-C-Malcóxi" refere-se a um substituinte da fórmula: -O-C-MaIquiI-O-C(CH3)3.

O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.

Os seguintes exemplos descrevem a invenção em mais detalhes

e têm como objetivo ilustrara invenção, mas não limitá-la.

EXEMPLO 1

colina do ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-diflúor-fenil)-vinilcarba- moil]-metil}-fosfinico (Composto 1a)

do com agitador mecânico, um funil de adição, e um condensador de desti- lação, foi adicionado o Composto 1 (393 g, 0,83 mol, 1 eq.) do ácido livre (metanol solvatado) e 3,4 L de metanol sob N2. A lama resultante foi tratada

com (237 g, 0,88 mol, 1,06 eq.) de 45% em peso de hidróxido de colina em metanol adicionado de uma vez(exoterma leve, de 16°C a 20°C). Uma solu- ção homogênea foi obtida imediatamente depois da adição. A solução foi obtida à temperatura ambiente por cerca de 1 h e então clarificada por filtra- ção através de um vidro sinterizado (meio).

Uma quantidade de 2,0 L de metanol foi removida por destilação

15

composto Ia

A uma frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 5,0 L equipa- (cerca de 63°C) e substituída com 2,0 L de acetato de etila, adicionada len- tamente por um período de 15 minutos, a cerca de 30 minutos para manter a temperatura. A solução transparente foi semeada com cristais de sal de coli- na, e então resfriada lentamente para a temperatura ambiente sob agitação 5 moderada. A precipitação começou durante esse período. A lama resultante foi envelhecida à temperatura ambiente, durante a noite, e então filtrada. O sólido foi lavado com 80 mL de EtoAc gelado e secado em um forno a vácuo a 60°C (O/N) para render o Composto 1a (18,2 g, 79,1%) de sólido branco. KF: 0,18%; início do ponto de fusão utilizando DSC/máximo do pico: 10 249,1 °C/252,00C.

Usando o procedimento do Exemplo 1, e vários outros materiais de partida, reagentes e solventes e condições conhecidas daqueles versa- dos na técnica, as seguintes formas de sal podem ser preparadas:

Comp. Name_

2 colina do ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-diflúor-fenil)- vinilcarbamoil]-metil}-fosfônico

3 éster {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-diflúor-fenil)- vinilcarbamoil]-metil}-hidróxi-fosfinoiloximetílico do ácido 2,2- dimetil-propiônico

4 colina do ácido{(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)- vinilcarbamoil]-metil}-metil-fosfínico

5 colina do ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)- vinilcarbamoil]-metil}-fosfônico

6 éster {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)- vinilcarbamoil]-metil}-hidróxi-fosfinoiloximetílico de colina do ácido 2,2-dimetil-propiônico

As formas de sal do Composto 1 podem ser caracterizadas por um padrão de difração de raios X (pXRD).

O padrão pXRD para o Composto 1 é listado na Tabela 1 e foi retrocarregado em um Porta Raios X e analisado conforme recebido, usando o detector X-Celerator. A amostra foi varrida de 3 a 35 °2Θ em um tamanho de etapa de 0,0165 °2Θ e um tempo por etapa de 10,16 segundos. Uma ve- Iocidade de varredura eficaz é de 0,2067°/s. Voltagem do instrumento e con- figurações de corrente de 45kV e 40 mA foram empregadas.

O sal de colina cristalino do Composto 1 foi caracterizado por pXRD, em que a posição é mostrada como °2Θ, espaçador d é mostrado como Â e intensidade relativa em porcentagem é mostrada como %, com- preendendo os picos:

Tabela 1

<E> A % CN o 8,328 10,6177 71,32 10,069 8,7850 13,18 12,064 7,3367 12,10 14,202 6,2364 77,83 16,382 5,4110 34,77 18,599 4,7708 10,95 19,206 4,6213 100,00 19,845 4,4740 53,54 19,955 4,4496 57,38 20,181 4,4002 60,89 20,584 4,3151 40,36 21,101 4,2104 11,74 21,300 4,1715 13,23 22,089 4,0243 83,79 22,833 3,8949 50,10 24,049 3,7006 26,09 25,257 3,5262 14,17 25,894 3,4409 11,04 26,713 3,3373 30,15 28,522 3,1296 36,20 29,733 3,0048 18,27 30,521 2,9266 19,90 31,579 2,8333 14,15 EXEMPLO 2

Usando o procedimento do Exemplo 1, um segundo Composto 1b de forma de sal de colina foi recristalizado da EtOH/MTBE. Solvente em traços: 2,50% de EtOH1 1,7% de MTBE; início de ponto de fusão utilizando DSC/máximo do pico: 244,5°C/248,3°C.

Uma comparação do pXRD do Composto 1a e do pXRD do Composto 1b mostrou uma resolução intensificada de características no Composto 1a com relação ao Composto 1b sob as mesmas condições de pXRD. Isso suporta a constataç que o perfil de solvente em traços foi menor para o Composto 1a que para o Composto 1b.

EXEMPLO 3

Usando o procedimento do Exemplo 1 e outros métodos con- vencionais conhecidos daqueles versados na técnica, formas de sais adicio- nais representativos da presente invenção foram preparadas e caracteriza-

das como mostradas na Tabela 2. Ponto de fusão utilizando Calorimetria de Varredura Diferencial (p.f.) é mostrado no início e no máximo do pico como início/max do pico.

Tabela 2

Forma KF Solvente p,f, (0C) Forma _em traços_

A

B1

ácido livre 0,34% 6,33% Me- 102,3/117,8 cristalina meta-

OH

Sal de tro- 0,17% 0,24% E-

nolato

cristalina

metano

tOH, 0,82% MTBE

B2

C1

C2

sal de trome- tano

sal de N- 2,19% 2,50% E- metil gluca- tOH, 2,0%

mina MTBE

Forma D recristalizada

185/188

115/120

cristalina

parcialmente

cristalina

parcialmente

cristalina Forma

KF

Solvente em traços

P.f. (0C)

Forma

D

sal de cálcio 5,25% nenhum

parcialmente

cristalina

amorfa

cristalina

E sal de sódio F1 sal de po- tássio F2 sal de po- tássio F3 sal de po- tássio H sal de mag- nésio EXEMPLO 4

O teste de Sorção Dinâmica de Vapor (DVS) foi realizado em várias formas de sal, e os resultados de sorção e dessorção sob várias con- dições de umidade relativa (UR) são mostrados na Tabela 3. Os resultados indicaram que o sal de colina foi o menos higroscópico das formas cristali- nas.

amorfa

parcialmente

cristalina

amorfa

Tabela 3

Forma

A 0-30 %UR: 90-30 %UR: 1,48% 0,34% 30-90 %UR: 30-0 %UR: 7,14% 2,60% 0-90 %UR: 2,94% Composto 1b 0-90 %UR: 90-0 %UR: 1,101% 1,308% B2 0-90 %UR: 90-0 %UR: 2,231% 2,085% Forma

Sorção

Dessorção

C2 0-80 %UR: 90-10 %UR: 3,91% 3,68% 80-90 %UR: 10-0 %UR: 2,75% 1,84% 0-90 %UR: 90-0 %UR: 6,66% 5,52% D 0-90 %UR: 90-0 %UR: 6,18% 4,62% F1,F2,F3

0-60

0,00%

60-70

0,30%

70-80

2,46%

80-90

8,59%

0-90

11,35%

%UR: 90-0 %UR: 16,81%

%UR:

EXEMPLO 5

Teste de solubilidade foi realizado em várias formas de sal e os resultados para composto livre (mg) nos meios (mL) (representado como mg/mL) em solubilidade de equilíbrio são mostrados na Tabela 4. SIF refere- se ao fluido intestinal estimulado.

A solubilidade de equilíbrio não pode ser determinada para N- metil-D-glucamina, Forma C2, que permaneceu em solução a 232 mg/mL. Tabela 4

Forma_Meio_pH mg/mL_

A

HCI 0,1 N SIF NaOH 0,1 N

1,50

4,78

4,47

5.7

18.7 46,5 Forma_Meio_pH mg/mL__

Composto 1b HCI 0,1 N 1,40 6,0 SIF 7,85 21,5

NaOH 11,78 45,2

0,1N

B1 HCI0.1N 1,51 1,7

SIF 7,65 14,6

NaOHO1IN 8,88 42,2 Embora o relatório descritivo acima ensine os princípios da pre- sente invenção, com exemplos proporcionados para fins de ilustração, será entendido que a prática da invenção engloba todas as variações usuais, a- daptações e/ou modificações como enquadradas no escopo das reivindica-

ções seguintes e seus equivalentes.

Claims

1. Forma de sal de um composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 16</formula> em que Ri é um ou dois substituintes de halogênio; e R2 é C-Malquila, C-|.4alcóxi, pivalilóxi-C-|.4alcóxi ou hidróxi.

2. Forma de sal, de acordo com a reivindicação 1, em que Ri representa dois substituintes de halogênio, em que o halogênio é selecio- nado de flúor ou cloro; e R2 é Ci-4alquila, pivalilóxi-C-|.4alcóxi ou hidróxi.

3. Forma de sal, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto conforme definido na reivindicação 1 é selecionado de: ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-diflúor-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-metil-fosfínico, ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-diflúor-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-fosfônico éster {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-diflúor-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-hidróxi-fosfinoiloximetílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico, ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-metil-fosfínico, ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinilcarbamoil]- metilj-fosfônico, e éster {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-hidróxi-fosfinoiloximetílico do ácido 2,2-dimetii-propiônico.

4. Forma de sal, de acordo com a reivindicação 1, em que a for- ma de sal é selecionada de um sal de benzatina, t-butilamina, magnésio, cálcio, colina, cicloexilamina, dietanolamina, etilenodiamina, L-Iisina1 NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potássio, procaína, quinina, sódio, trietanolamina, imidazol ou de tri(hidroximetil)metilamina.

5. Forma de sal, de acordo com a reivindicação 4, em que a for- ma de sal é selecionada de sal de magnésio, cálcio, colina, N-metil-D- glucamina, potássio, sódio ou de tris(hidroximetil)metilamina.

6. Forma de sal, de acordo com a reivindicação 4, em que a for- ma de sal é selecionada de um sal de colina, N-metil-D-glucamina ou de tris(hidroximetil)metilamina.

7. Forma de sal, de acordo com a reivindicação 4, em que a for- ma de sal é selecionada de um sal de colina ou de tris(hidroximetil)metilamina.

8. Forma de sal, de acordo com a reivindicação 4, em que a for- ma de sal é um sal de colina.

9. Forma de sal, de acordo com a reivindicação 4, em que a for- ma de sal é um mono-sal.

10. Forma de sal, de acordo com a reivindicação 4, em que o sal é uma forma cristalina.

11. Forma de sal, de acordo com a reivindicação 1, em que a forma de sal está presente em uma forma anidra ou de diidrato.

12. Forma de sal, de acordo com a reivindicação 1, em que a forma de sal está presente em uma forma não solvatada, uma forma solva- tada ou um forma amorfa.

13. Sal de mono-colina de um composto selecionado do grupo que consiste em: ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-diflúor-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-metil-fosfínico, ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-diflúor-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-fosfônico, éster {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-diflúor-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-hidróxi-fosfinoiloximetílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico, ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-metil-fosfínico, ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-fosfônico, e éster {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-hidroxi-fosfinoiloximetílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico.

14. Sal, de acordo com a reivindicação 13, em que o composto é o ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-diflúor-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-metil-fosfínico.

15. Processo para a preparação da forma de sal conforme defi- nida na reivindicação 1, que compreende a etapa de: <formula>formula see original document page 18</formula> a. reagir uma solução de um equivalente de uma forma de ácido livre de um Composto A1 com uma solução de um equivalente de um sal para proporcionar uma mistura reacional; b. destilar o solvente da mistura reacional para proporcionar um resíduo; c. solvatar o resíduo obtido na etapa b. por adição de um solvente para proporcionar uma solução; e d. precipitar uma forma de sal de um Composto A2 da solução.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, em que a forma de ácido livre de um Composto A1 está em um solvente selecionado de me- tanol, etanol ou misturas destes.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 15, em que o sal é um solvente orgânico polar selecionado de metanol, etanol, acetato de etila, álcool isopropílico ou misturas destes.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 15, em que o se- gundo solvente é acetato de etila.

19. Processo, de acordo com a reivindicação 15, em que o equi- valente do sal usado na etapa a. está em uma faixa de cerca de 0,96 a cerca de 1,16 equivalente molar, uma faixa de cerca de 0,99 a cerca de 1,13 equi- valente molar, uma faixa de cerca de 1,02 a cerca de 1,1 equivalente molar, ou uma faixa de cerca de 1,04 a cerca de 1,08 equivalente molar.

20. Processo, de acordo com a reivindicação 15, em que o sal usado na etapa a. está na forma ou de um sólido ou de um gás.

21. Processo, de acordo com a reivindicação 15, em que os sol- ventes são anidros.

22. Processo, de acordo com a reivindicação 15, em que o meio para precipitar a forma de sal é selecionado de semear a mistura de sal em um solvente com cristais da forma de sal, precipitar o sal por resfriamento, uso de um antissolvente ou por cristalização por difusão de vapor com um antissolvente, formar o sal por rápida evaporação do solvente da mistura de sal ou evaporar lentamente o solvente da mistura de sal.

23. Processo, de acordo com a reivindicação 22, em que os pa- res de solvente:antissolvente são selecionados de metanol.acetona, á- gua.acetona, etanol:acetato de etila e metanol.acetato de etila.

24. Processo, de acordo com a reivindicação 22, em que os pa- res de solvente:antissolvente adequados para recuperar o sal por cristaliza- ção por difusão de vapor com um antissolvente são selecionados de diclo- rometano.acetona, diclorometano:éter dietílico, diclormetano:hexanos, diclo- rometano.tetraidrofurano e N,N-dimetilformamida:tolueno.

25. Processo, de acordo com a reivindicação 15, em que as for- mas de sal precipitado são selecionadas de:_ colina do ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-diflúor-fenil)- vinilcarbamoin-metil)-fosfônico Colina do ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-(3,4-diflúor-fenil)- vinilcarbamoil]metil}-fosfônico éster {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-diflúor-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-hidróxi-fosfinoiloximetílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico colina do ácido{(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)- vinilcarbamoil]-metil}-metil-fosfínico colina do ácido {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)- vinilcarbamoil]-metil}-fosfônico, e éster {(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinilcarbamoil]- metil}-hidróxi-fosfinoiloximetílico de colina do ácido 2,2-dimetil-propiônico

26.

Sal de colina cristalino do ácido {(5-cloro-benzol[b]tiofen-3-il)- [2-(3,4-diflúor-fenil)-vinilcarbamoil]metil}-metil-fosfínico, que compreende os seguintes picos de difração de raio X:__

°<table>table see original document page 20</column></row><table>

°2Θ

A

% . 28,522 3,1296 36,20; . 29,733 3,0048 18,27; . 30,521 2,9266 19,90;e . 31,579 2,8333 14,15,