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BRPI0717829A2 - Métodos e aparelhos de liofilização - Google Patents

Métodos e aparelhos de liofilização Download PDF

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Publication number
BRPI0717829A2
BRPI0717829A2 BRPI0717829-8A BRPI0717829A BRPI0717829A2 BR PI0717829 A2 BRPI0717829 A2 BR PI0717829A2 BR PI0717829 A BRPI0717829 A BR PI0717829A BR PI0717829 A2 BRPI0717829 A2 BR PI0717829A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
primary drying
temperature
drying step
chamber pressure
product
Prior art date
Application number
BRPI0717829-8A
Other languages
English (en)
Inventor
Serguei A Tchessalov
Nick Warne
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of BRPI0717829A2 publication Critical patent/BRPI0717829A2/pt

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    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
    • F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
    • F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS E APARELHOS DE LIOFILIZAÇÃO".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se à área de liofilização ou 5 secagem por congelamento para a conservação de materiais biológicos e farmacêuticos. Mais especificamente, a invenção refere-se a um método de liofilização em que uma temperatura de produto desejada é mantida durante a etapa de secagem primária do método de liofilização através da modificação da temperatura de armazenamento e/ou da pressão de câmara 10 da câmara de liofilização.
Antecedentes da Invenção
A liofilização, ou secagem por congelamento, é um processo amplamente utilizado na indústria farmacêutica para a conservação de materiais biológicos e farmacêuticos. Na liofilização, a água presente em um 15 material é convertida em gelo durante uma etapa de congelamento, e então removida do material através de sublimação direta sob condições de baixa pressão durante uma etapa de secagem primária. Durante o congelamento, no entanto, nem toda a água é transformada em gelo. Uma porção da água fica presa em uma matriz de sólidos que contém, por exemplo, componentes 20 da fórmula e/ou ingredientes ativos. A água em excesso que fica presa na matriz pode ser reduzida a um nível desejado de umidade residual durante uma etapa de secagem secundária.
Todas as etapas da liofilização - congelamento, secagem primária e secagem secundária - são determinantes das propriedades finais 25 do produto. Entretanto, a etapa de secagem primária costuma ser a etapa mais longa e mais cara do processo. Portanto, a otimização da etapa de secagem primária melhora significativamente os aspectos econômico e de eficiência do processo de liofilização.
Sumário da Invenção A liofilização é um processo para a conservação de materiais
biológicos e farmacêuticos muito eficaz, mas também muito dispendioso. A liofilização inclui as etapas seqüenciais de congelamento, secagem primária e secagem secundária. A etapa de secagem primária é não só a etapa mais longa do processo de liofilização, como também a mais sensível a desvios nos parâmetros de processo, inclusive nos parâmetros de processo referentes à temperatura de armazenamento e à pressão de câmara.
Os métodos atuais de liofilização de materiais biológicos e farmacêuticos mantêm uma temperatura de armazenamento constante e uma pressão de câmara constante durante toda a etapa de secagem primária. A operação dos Iiofilizadores de escala de laboratório, escala piloto 10 e escala comercial é simplificada quando uma temperatura de armazenamento e uma pressão de câmara constantes são mantidas ao longo de toda a etapa de secagem primária.
É desejável diminuir a duração e, assim, os custos, da etapa de secagem primária. De acordo com várias modalidades da invenção, a duração da etapa de secagem primária é diminuída através da manutenção da temperatura do produto do material à temperatura-alvo do material, ou um pouco abaixo desta.
Em um aspecto, a invenção é um método de liofilização de um material. O método inclui a etapa de modificação, durante a etapa de secagem primária, tanto de uma pressão de câmara como de uma temperatura de armazenamento de acordo com um ciclo de secagem primário projetado.
Em uma modalidade, o método inclui ainda uma etapa de geração de um ciclo de secagem primário projetado para um material com 25 base em um perfil de temperatura de produto para aquele material. Em outra modalidade, o método compreende ainda a etapa de cálculo do perfil de temperatura do produto para o material com base na resistência da torta de filtragem do material. Em ainda outra modalidade, o método compreende também a etapa de cálculo do perfil de temperatura do produto para o 30 material com base em um coeficiente de transferência de calor do frasco. Em outra modalidade, o perfil de temperatura do produto é calculado utilizando os dados de temperatura do produto obtidos durante uma etapa de secagem primária conduzida em um Iiofilizador de laboratório, piloto ou comercial.
Em uma modalidade, o ciclo de secagem primário projetado mantém a temperatura do material a uma temperatura-alvo do material, ou 5 abaixo desta. Em outra modalidade, o ciclo de secagem primário projetado mantém a temperatura do material a cerca de 15°C da temperatura-alvo do material. Em ainda outra modalidade, o ciclo de secagem primário projetado mantém a temperatura do material a cerca de 5°C da temperatura-alvo do material. Em outra modalidade, a pressão de câmara e a temperatura de O armazenamento são modificadas simultaneamente.
Em outras modalidades, o material que passa pelo ciclo de secagem primário projetado inclui um agente biológico, um agente farmacêutico, um soluto com uma concentração de proteína em solução na faixa de cerca de 1 mg/ml a 150mg/ml, um soluto com uma concentração de 5 proteína em solução na faixa de cerca de 1 mg/ml a 50 mg/ml, um agente de volume selecionado a partir do grupo que consiste em sacarose, glicina, cloreto de sódio, Iactose e manitol, um estabilizador selecionado a partir do grupo que consiste em sacarose, trehalose, arginina e sorbitol, e/ou um buffer selecionado a partir do grupo que consiste em tris, histidina, citrato, 0 acetato, fosfato e succinato.
Em outras modalidades, a etapa de secagem primária do ciclo de secagem primário projetado é conduzida em um Iiofilizador de escala comercial, um Iiofilizador piloto ou um Iiofilizador de laboratório.
Em outro aspecto, a invenção é um aparelho de liofilização de 5 um material, aparelho este que consiste em uma mídia legível por computador adaptada para registrar um ciclo de secagem primário projetado, um processador em comunicação elétrica com a mídia legível por computador e adaptado para executar o ciclo de secagem primário projetado, uma câmara de pressão em comunicação elétrica com o 0 processador e adaptada para modificar a pressão de uma câmara de liofilização em resposta a uma instrução recebida do processador, e um módulo de temperatura de armazenamento em comunicação elétrica com o processador e adaptado para modificar uma temperatura de armazenamento de uma câmara de liofilização em resposta a uma instrução recebida do processador.
Descrição Breve dos Desenhos Nos desenhos, os caracteres de referência iguais geralmente
se referem às mesmas peças em todas as diversas visualizações. Os desenhos não estão necessariamente em escala, já que a ênfase está sendo dada á ilustração dos princípios da invenção. Na descrição a seguir, várias modalidades da invenção são descritas com referência às seguintes figuras, sendo que:
A figura 1 é uma ilustração gráfica dos parâmetros de processo e das características do material de uma etapa de secagem primária, fornecida como exemplo, de uma solução de 4,5% de sacarose na qual a temperatura de armazenamento permaneceu constante em cerca de -27°C e 15 a pressão de câmara permaneceu constante em cerca de 7,066 Pa (53 mTorr).
A figura 2 é uma ilustração gráfica dos parâmetros de processo e das características do material de uma etapa de secagem primária, fornecida como exemplo, de um material com uma concentração de proteína 20 de 10mg/ml, em que a temperatura de armazenamento permaneceu constante em 0°C e a pressão de câmara permaneceu constante em cerca de 6,666 Pa (50 mTorr).
A figura 3 é uma ilustração gráfica dos parâmetros de processo e das características do material de um exemplo de etapa de secagem 25 primária de um material com uma concentração de proteína de 50mg/ml, em escala de laboratório, e na qual a pressão de câmara permaneceu constante em cerca de 6,666 Pa (50 mTorr) e a temperatura de armazenamento foi ajustada durante a etapa de secagem primária de modo a manter a temperatura do produto abaixo do valor crítico.
A figura 4 é uma ilustração gráfica dos parâmetros de processo
e das características do material de um exemplo de etapa de secagem primária de um material com uma concentração de proteína de 10mg/ml, em que a pressão de câmara permaneceu constante em cerca de 50 mTorr e a temperatura de armazenamento foi ajustada durante a etapa de secagem primária de modo a manter a temperatura do produto abaixo do valor crítico. Um programa de temperatura de armazenamento em duas etapas foi projetado para implementação do ciclo de liofilização em escala comercial.
A figura 5 é uma ilustração gráfica dos parâmetros de processo e das características materiais de um exemplo de etapa de secagem primária de um material com uma concentração de proteína de 25mg/ml, na qual a temperatura de armazenamento permaneceu constante em cerca de 10 25°C e pressão de câmara foi ajustada durante a etapa de secagem primária.
A figura 6 é uma ilustração gráfica dos parâmetros de processo e das características do material de um exemplo de etapa de secagem primária de um material com uma concentração de proteína de 10mg/ml, na qual tanto a pressão de câmara como a temperatura de armazenamento foram ajustadas durante a etapa de secagem primária.
A figura 7 é uma ilustração gráfica de um exemplo de coeficientes de transferência de calor do frasco como uma função pressão de câmara em um exemplo de Iiofilizador piloto.
A figura 8 é uma ilustração gráfica de um exemplo de ciclo de
secagem primário projetado.
A figura 9 é uma ilustração gráfica de exemplos de efeitos de variações no processo em um perfil de temperatura estimado para uma solução de sacarose a 5% em um Iiofilizador piloto em escala comercial.
A figura 10 ilustra exemplos de dados dos efeitos de variações
no processo para a solução de sacarose a 5% em um Iiofilizador piloto em escala comercial ilustrado graficamente na figura 9.
A figura 11 é uma representação esquemática de um aparelho de liofilização de acordo com uma modalidade ilustrativa da invenção.
Descrição Detalhada da Invenção
A liofilização inclui as etapas seqüenciais de congelamento, secagem primária e secagem secundária. A etapa de secagem primária, que é a etapa mais longa e, portanto, a mais cara do processo de liofilização, é muito sensível a desvios nos parâmetros de processo, inclusive nos parâmetros de processo de temperatura de armazenamento e pressão de câmara.
5 Os métodos atuais de liofilização de materiais biológicos e
farmacêuticos mantêm uma temperatura de armazenamento constante e uma pressão de câmara constante durante toda a etapa de secagem primária, o que simplifica a etapa de secagem primária do processo de liofilização. Entretanto, os parâmetros de processo constantes de 10 temperatura de armazenamento e pressão de câmara ao longo de toda a duração da etapa de secagem primária diminuem a eficácia da etapa de secagem primária e aumentam os custos da etapa de secagem primária.
É desejável diminuir a duração e, assim, os custos da etapa de secagem primária. De acordo com diversas modalidades da invenção, a 15 duração da etapa de secagem primária é diminuída através da modificação dos parâmetros de processo de temperatura de armazenamento e pressão de câmara para manter a temperatura do produto do material à temperaturaalvo do material, ou um pouco abaixo desta, durante toda a etapa de secagem primária. A temperatura do produto de um material é a temperatura 20 do material em um dado momento qualquer da liofilização. Quando é medida temporalmente usando um Iiofilizador piloto ou um Iiofilizador de laboratório, a temperatura do produto de um material é muitas vezes medida em uma posição no material um pouco acima do fundo do frasco. A temperatura-alvo de um material é a temperatura desejada do material em um dado momento 25 qualquer durante a liofilização, e é de cerca de 2 a 3°C abaixo da temperatura de colapso do material. A temperatura de colapso de um material é a temperatura que resulta, durante o congelamento, no colapso da integridade estrutural do material.
A relação entre equilíbrio de massa e calor durante a etapa de secagem primária é descrita pela equação a seguir: Equação 1
θί R(H)1 AHs
em que
dm - taxa de sublimação,
dt
Kv - coeficiente de transferência de calor do frasco,
Tsheif- temperatura de armazenamento (em geral a temperatura do líquido de transferência de calor no ponto de entrada),
Tproduct — temperatura do produto (em geral medida um pouco acima do fundo do frasco),
AHs - calor específico da sublimação,
S0Ut - área da superfície externa do frasco,
Sjn — área da superfície interna do frasco,
Psubi - pressão do vapor d’água sobre a superfície de
sublimação,
Pchamber- pressão de câmara, e
R(h)i - resistência da torta de filtragem seco na altura da camada seca (h),.
Durante a etapa de secagem primária, o calor específico da 20 sublimação (AHs), a superfície externa do frasco (Sout), a superfície interna do frasco (Sjn) e o coeficiente de transferência de calor do frasco (Kv) permanecem relativamente constantes. Entretanto, à medida que a água é removida do material e a frente de sublimação se desloca gradativamente do topo do frasco para o fundo do frasco, a resistência da torta de filtragem total 25 aumenta gradativamente devido ao desenvolvimento de uma camada seca no interior do material. v
A resistência da torta de filtragem é a resistência do material poroso seco ao fluxo de vapor d’água gerado durante a sublimação. Em geral, a resistência da torta de filtragem depende da concentração de sólidos no material e da natureza do material que está passando pela liofilização. A resistência da torta de filtragem aumenta à medida que a concentração de sólidos no material aumenta.
Entretanto, a concentração de sólidos não é o único fator que afeta a resistência da torta de filtragem. Os materiais submetidos à liofilização, inclusive, por exemplo, agentes biológicos (por exemplo, 5 proteínas, peptídeos e ácidos nucléicos) e agentes farmacêuticos (por exemplo, moléculas pequenas), muitas vezes incluem agentes de volume, estabilizadores, buffers e outros componentes da fórmula do produto, além de um solvente. Exemplos de agentes de volume incluem a sacarose, glicina, cloreto de sódio, Iactose e manitol. Exemplos de estabilizadores 10 incluem a sacarose, trehalose, arginina, e sorbitol. Exemplos de buffers incluem tris, histidina, citrato, acetato, fosfato e succinato. Exemplos de componentes adicionais de fórmulas incluem antioxidantes, agentes ativos de superfície e componentes de tonicidade. Os componentes da fórmula podem afetar a resistência da torta de filtragem de um material e, portanto, 15 os parâmetros de processo necessários para Iiofilizar de maneira eficaz um material selecionado. Exemplos de solventes incluem a água, solventes orgânicos e solventes inorgânicos. Como exemplo, um material como uma solução de sacarose a 5% possui uma resistência de torta de filtragem relativa inferior à de uma solução buffer de manitol-sacarose com a mesma 20 concentração de sólidos. A sacarose é suscetível ao colapso parcial a temperaturas próximas a -32°C, o que resulta na formação de poros maiores e, portanto, menor resistência ao fluxo de vapor d’água. Esta é uma possível explicação para a resistência de torta de filtragem relativamente pequena de uma solução de sacarose a 5% em comparação com uma formulação à 25 base de manitol. Como resultado, a temperatura do produto de uma solução de sacarose a 5% não aumenta mais do que 5°C durante a etapa de secagem primária da liofilização.
A figura 1 é uma ilustração gráfica dos parâmetros de processo e características do material de uma etapa de secagem primária, fornecida a título de exemplo, de uma solução de sacarose a 4,5% em que a temperatura de armazenamento permaneceu constante em -27°C e a pressão de câmara permaneceu constante em 7,066 Pa (53 mTorr). De acordo com o exemplo de etapa de secagem primária ilustrado na figura 1, a temperatura do produto do material contido no frasco posicionado no centro da prateleira aumentou de -44°C para -39°C, e a temperatura do produto do material contido no frasco posicionado na borda da prateleira aumentou de 5 -A2°C a -39°C. O aumento de 5°C na temperatura do exemplo é considerado pequeno. No caso do aumento de 5°C na temperatura do produto, o aumento da complexidade trazido pela modificação da temperatura de armazenamento e/ou pressão de câmara do Iiofilizador pode anular os benefícios de se diminuir a duração da etapa de secagem primária. Portanto, 10 os parâmetros de processo de temperatura de armazenamento constante e pressão de câmara constante são razoáveis para este material.
Na prática, um aumento de 5°C na temperatura do produto durante a etapa de secagem primária da liofilização é um exemplo de um aumento razoável de temperatura. Portanto, no caso de uma solução de 15 sacarose a 5%, por exemplo, não é necessário modificar os parâmetros de processo de temperatura de armazenamento e/ou a pressão de câmara durante a etapa de secagem primária da liofilização. De modo semelhante, não é necessário modificar os parâmetros de processo de temperatura de armazenamento e/ou pressão de câmara durante a etapa de secagem 20 primária de materiais similares com concentração de proteína semelhantemente baixa e concentração de sólidos relativamente pequena, por exemplo, de menos de 5%.
Entretanto, conforme a concentração de sólidos de um material aumenta - por exemplo, conforme a concentração de proteína aumenta - a 25 resistência da torta de filtragem do material também aumenta. Uma concentração de sólidos maior também resulta em um aumento maior na temperatura do produto durante uma etapa de secagem primária em que a temperatura de armazenamento e a pressão de câmara permaneçam constantes.
A figura 2 é uma ilustração gráfica dos parâmetros de processo
e características do material de um exemplo de etapa de secagem primária de um material com uma concentração de proteína de 10 mg/ml, em que a temperatura de armazenamento permaneceu constante em 0°C e a pressão de câmara permaneceu constante em 50 mTorr. De acordo com o exemplo de etapa de secagem primária do material com concentração de proteína maior, a temperatura de armazenamento do material aumentou de -40°C 5 para -18°C. O exemplo de aumento de temperatura do produto em 22°C é considerado bastante alto e economicamente inaceitável. Além disso, a temperatura do produto do material subiu para um nível acima de sua temperatura-alvo de -20°C. Portanto, a manutenção dos valores constantes dos parâmetros de processo escolhidos é considerada economicamente 10 inaceitável para este material com alta concentração de proteína.
A temperatura do produto do exemplo de material com alta concentração de proteína ilustrado na figura 2 pode ser mantida abaixo da temperatura-alvo de -20°C durante a etapa de secagem primária da liofilização reconfigurando-se os parâmetros de processo de temperatura de armazenamento e pressão de câmara para valores constantes, porém relativamente mais baixos. Os parâmetros de processo constantes de temperatura de armazenamento e pressão de câmara podem ser calculados através da Equação 1, de modo que a temperatura do produto nunca exceda a temperatura-alvo durante a etapa de secagem primária. Embora a seleção de uma temperatura de armazenamento constante e uma pressão de câmara constante para a liofilização de materiais com maior concentração de proteína ou materiais com maior resistência da torta de filtragem seja uma solução segura e simples do ponto de vista da fabricação, este método resulta em uma etapa de secagem primária muito longa, e, portanto, muito dispendiosa.
A análise da Equação 1 sugere, entretanto que a manutenção de uma temperatura de armazenamento constante e uma pressão de câmara constante não é o método mais econômico de se conduzir a etapa de secagem primária para materiais com maior concentração de proteína ou 30 materiais com maior resistência da torta de filtragem. Alternativamente, qualquer um dos parâmetros de processo de temperatura de armazenamento ou pressão de câmara, ou mesmo ambos, podem ser modificados durante o curso da etapa de secagem primária de modo a manter a temperatura mais eficaz do produto de um material durante a etapa de secagem primária.
Um modelo matemático pode ser construído com base na 5 Equação 1. Um exemplo de modelo matemático descreve a relação entre os parâmetros de processo de pressão de câmara e temperatura de armazenamento, a resistência da torta de filtragem do produto seco, o coeficiente de transferência de calor do frasco e a temperatura do produto. O modelo matemático pode ser usado para calcular um perfil de temperatura 10 de produto para um material selecionado. Primeiramente, o modelo matemático pode ser utilizado para estimar a temperatura do produto de um material específico com propriedades do produto conhecidas em cada uma das medições, feita em dados momentos, dos parâmetros de processo durante a etapa de secagem primária. Após a efetuação da estimativa da 15 temperatura do produto, a taxa de sublimação em cada momento da etapa de secagem primária pode ser calculada utilizando o modelo matemático, e mapeada como uma função de tempo. A massa total de água sublimada em cada ponto do processo pode ser estimada integrando-se o perfil da taxa de sublimação até que o valor calculado da água sublimada alcance o conteúdo 20 total de água do material. Pode-se manter o perfil da temperatura do produto otimizado durante todo o curso da etapa de secagem primária de um material específico através da manipulação dos parâmetros de processo de temperatura de armazenamento e/ou pressão de câmara durante a etapa de secagem primária.
De acordo com uma modalidade preferível, o modelo
matemático baseado na Equação 1 descrita acima é utilizado para calcular um perfil de temperatura para um material selecionado. Qualquer modelo matemático que descreva suficientemente o perfil de temperatura do produto durante a etapa de secagem primária pode ser usado para gerar o ciclo de 30 secagem primário projetado. É preferível um modelo matemático que calcule um perfil de temperatura do produto que fique a 1°C da temperatura real do produto e a 2°C ou menos abaixo da temperatura-alvo do material durante o curso da etapa de secagem primária.
O perfil de temperatura do produto, obtido no ciclo de secagem primário comercial, piloto ou de laboratório, é utilizado para gerar um ciclo de secagem primário projetado (com base nos coeficientes de resistência da torta de filtragem e transferência de calor do frasco) em que a temperatura do produto do material é mantida a uma temperatura substancialmente constante e à temperatura-alvo do material selecionado, ou um pouco abaixo desta, durante o curso da etapa de secagem primária. De acordo com uma modalidade preferível, o ciclo de secagem primário projetado mantém a temperatura do produto do material a cerca de 1°C da temperatura-alvo durante o curso da etapa de secagem primária. De acordo com outra modalidade, o ciclo de secagem primário projetado mantém a temperatura do produto do material com uma temperatura de colapso baixa, por exemplo, uma temperatura de colapso de cerca de -30°C, no máximo a 5°C da temperatura-alvo. Um exemplo de material com temperatura de colapso baixa é a sacarose. De acordo com outra modalidade, o ciclo de secagem primário projetado mantém a temperatura do produto do material com uma temperatura de colapso relativamente alta, por exemplo, uma temperatura de colapso de cerca de -5°C a -20°C, no máximo a cerca de 15°C da temperatura-alvo.
A temperatura-alvo é descrita também como a temperatura crítica do material, uma temperatura cerca de 2 a 3°C abaixo da temperatura de colapso do material. A temperatura crítica de um material é a temperatura acima da qual as fases gás e líquida distintas não existem. Conforme o 25 material se aproxima da temperatura crítica, as propriedades das fases gás e líquida se tornam as mesmas, resultando em uma única fase: o fluido supercrítico. Acima da temperatura crítica, um líquido não pode ser formado através de um aumento da pressão, mas com uma pressão suficientemente grande, pode-se formar um sólido. Dependendo do material, a temperatura 30 crítica de um material pode ser igual à temperatura de colapso do material. A manutenção do material à temperatura-alvo do material, ou um pouco abaixo desta, resulta na mais curta e mais eficiente etapa de secagem primária. De acordo com uma modalidade, a temperatura do produto é mantida à temperatura-alvo do material, ou um pouco abaixo desta, primeiramente através do aumento da temperatura de armazenamento até a temperatura máxima permitida pelo liofilizador. De acordo com um exemplo 5 de modalidade, a temperatura máxima permitida pelo liofilizador está na faixa de cerca de -30°C a 60°C, devendo estar na faixa de cerca de O0C a 60°C, ou, preferivelmente, na faixa de cerca de 20°C a 60°C.
No início da etapa de secagem primária, a resistência da torta de filtragem não é um fator significativo para a eficiência da taxa de secagem primária ou a taxa de sublimação; a temperatura do produto é relativamente baixa e a temperatura do produto depende, em grande parte, da pressão de câmara. Conforme a água é removida do material, a camada seca do produto começa a se formar. A partir do ponto em que a camada seca do produto começa a se formar, a temperatura do produto começa a aumentar gradativamente até a temperatura do produto alcançar a temperatura-alvo do material. No ponto em que o material alcança sua temperatura-alvo, os parâmetros de processo de temperatura de armazenamento ou de pressão de câmara, ou ambos, são ajustados simultaneamente a fim de manter o material a uma temperatura que seja igual ou um pouco inferior à temperatura-alvo do material.
Durante o restante da etapa de secagem primária, a temperatura de armazenamento e a pressão de câmara são monitoradas e, opcionalmente e quando necessário, ajustadas ou modificadas de modo a manter a temperatura do produto igual ou um pouco inferior à temperatura25 alvo do material. Os termos “ajustar” ou “modificar”, quando aplicados a um parâmetro de processo, implicam o aumento do valor do parâmetro e/ou a diminuição do valor do parâmetro.
A figura 3 é uma ilustração gráfica dos parâmetros de processo e das características do material de um exemplo de etapa de secagem primária de um material com concentração de proteína a 50 mg/ml, em que a pressão de câmara permaneceu constante em cerca de 6,666 Pa (50 mTorr) e a temperatura de armazenamento foi ajustada durante a etapa de secagem primária. De acordo com o exemplo de etapa de secagem primária em que a pressão de câmara permaneceu constante e a temperatura de armazenamento foi modificada, a temperatura de armazenamento foi gradativamente aumentada até cerca de 20°C a uma taxa de cerca de 1 5 grau/min. Quando a temperatura de armazenamento se aproximou da temperatura alta inicial de cerca de 20°C, a temperatura de armazenamento foi mantida a esta temperatura por cerca de três horas. Após este período de secagem, a temperatura de armazenamento foi gradativamente diminuída de modo a manter a temperatura-alvo do material em -10°C, ou um pouco 10 abaixo.
A figura 4 é uma ilustração gráfica dos parâmetros de processo e das características do material de um exemplo de etapa de secagem primária de um material com concentração de proteína a 10 mg/ml, em que a pressão de câmara permaneceu constante em cerca de 6,666 Pa (50 15 mTorr) e a temperatura de armazenamento foi ajustada durante a etapa de secagem primária. De acordo com o exemplo de etapa de secagem primária em que a pressão de câmara permaneceu constante e a temperatura de armazenamento foi modificada, a temperatura de armazenamento foi gradativamente aumentada até cerca de 0°C. Quando a temperatura do 20 produto se aproximou da temperatura-alvo de cerca de -20°C, a temperatura de armazenamento foi diminuída gradativamente até chegar a -10°C e mantida a esta temperatura até o final da etapa de secagem primária. A temperatura do produto foi mantida à temperatura-alvo, ou um pouco abaixo desta, durante a etapa de secagem primária.
A figura 5 é uma ilustração gráfica dos parâmetros de processo
e das características do material de um exemplo de etapa de secagem primária de um material com concentração de proteína a 25 mg/ml, em que a temperatura de armazenamento permaneceu constante em cerca de -25°C e a pressão de câmara foi ajustada durante a etapa de secagem primária. De 30 acordo com o exemplo de etapa de secagem primária em que a temperatura de armazenamento permaneceu constante e a pressão de câmara foi modificada, a pressão de câmara foi estabelecida inicialmente em cerca de 9,999 Pa (75 mTorr). No início da etapa de secagem primária, quando a taxa de sublimação tem o maior valor, foi escolhida uma pressão de câmara maior do que cerca de 6,666 Pa (50 mTorr). Foi escolhida uma temperatura de armazenamento relativamente baixa, de cerca de -25°C, no início da 5 etapa de secagem primária, quando a resistência da torta de filtragem é relativamente baixa, de modo a manter a temperatura do produto abaixo da temperatura-alvo do material, de cerca de -31,4°C. Quando a temperatura do produto se aproximou de cerca de -34°C, a pressão de câmara foi diminuída para cerca de 6,666 Pa (50 mTorr) a fim de manter a temperatura do 10 produto abaixo da temperatura-alvo. Durante a parte final da etapa de secagem primária, a pressão de câmara foi novamente diminuída até cerca de 5,332 Pa (40 mTorr), a fim de manter a temperatura do produto abaixo da temperatura-alvo durante o restante da etapa de secagem primária.
A figura 6 é uma ilustração gráfica dos parâmetros de processo 15 e das características do material de um exemplo de etapa de secagem primária de um material com concentração de proteína a 10 mg/ml, em que a pressão de câmara e a temperatura de armazenamento foram ajustadas durante a etapa de secagem primária. De acordo com o exemplo de etapa de secagem primária em que a pressão de câmara e a temperatura de 20 armazenamento foram modificadas, ambos os parâmetros de processo foram modificados simultaneamente em três momentos específicos. De acordo com outra modalidade, a temperatura de armazenamento é modificada antes e/ou depois da modificação da pressão de câmara.
Devido às exigências referentes à esterilização e à automação 25 dos processos de carga e descarga em instalações de liofilização de materiais biológicos e farmacêuticos comerciais, não é possível introduzir sensores temporais de temperatura nos Iiofilizadores modernos de escala comercial. Portanto, não é possível monitorar a temperatura do produto e modificar a temperatura de armazenamento e/ou a pressão de câmara em 30 resposta ao monitoramento a fim de manter um perfil otimizado de temperatura do produto. Entretanto, o modelo matemático pode ser usado para calcular e/ou validar um ciclo de secagem primário projetado para um material específico. Um liofilizador de escala comercial ou piloto pode ser então programado de acordo com o ciclo de secagem primário projetado para modificar a temperatura de armazenamento e/ou a pressão de câmara através de uma mudança predeterminada do valor em um ou mais 5 momentos específicos no ciclo de secagem primário, de modo a otimizar a etapa de secagem primária para o material selecionado.
Durante o ciclo de secagem primário, três parâmetros programados - temperatura de armazenamento, pressão de câmara e tempo - produzem o perfil resultante de temperatura do produto. Estes 10 parâmetros programados também afetam o desempenho do liofilizador, inclusive a taxa de sublimação e a taxa e eficiência da transferência de calor da prateleira para o frasco. Os parâmetros de processo mais eficazes podem ser medidos e/ou calculados utilizando um liofilizador de laboratório com um sensor temporal de temperatura de produto a fim de criar um ciclo de 15 secagem primário projetado para a liofilização em escala comercial ou piloto de um material selecionado.
De acordo com uma modalidade, antes da geração das medidas temporais dos parâmetros de processo, as propriedades do produto do material selecionado podem ser definidas. Alguns exemplos de 20 propriedades de produto são o conteúdo de água, densidade do produto líquido, densidade do produto congelado, e resistência da torta de filtragem do produto como função da altura do produto seco. Também podem ser definidas as propriedades dos frascos. Alguns exemplos de propriedades dos frascos são o volume de enchimento do frasco, geometria do frasco, e 25 coeficientes de transferência de calor do frasco como função da pressão. Também podem ser definidas propriedades da câmara de liofilização. Alguns exemplos de propriedades da câmara de liofilização são a irradiação de calor das paredes do liofilizador ou da porta do produto, também conhecida como efeito de borda.
Conhecendo algumas ou todas as propriedades do produto,
frasco e/ou câmara, identificadas acima, pode-se calcular outras propriedades do processo de liofilização utilizando equações conhecidas por aqueles que são versados na técnica. Alguns exemplos de propriedades adicionais que podem ser calculadas são o fluxo de calor através da camada de material congelado em qualquer momento específico, o fluxo de calor total para a sublimação, a taxa de sublimação para um frasco individual, a 5 taxa de sublimação como uma função do tempo de secagem primária, a pressão sobre a superfície de sublimação, a temperatura da superfície de sublimação em vários momentos específicos do ciclo, a espessura da camada congelada no início da secagem primária e em vários outros momentos do ciclo (também chamada de altura da torta) e o tempo total do 10 ciclo de sublimação.
De acordo com uma modalidade preferível, um ciclo de secagem primário projetado é criado através da medição dos parâmetros de processo e das propriedades do produto de um material selecionado, utilizando um sensor temporal de temperatura em um liofilizador de 15 laboratório no decorrer de pelo menos um ciclo de secagem primário, seguida da otimização dos parâmetros de processo de acordo com o modelo matemático cuja descrição detalhada é fornecida acima. O ciclo de secagem primário é otimizado quando a temperatura do produto do material é mantida à temperatura-alvo do material, ou um pouco abaixo (no máximo 1°C) desta, 20 durante a etapa de secagem primária.
Utilizando o modelo matemático, é criada uma estimativa do perfil de temperatura do produto para os ciclos subsequentes como uma função dos parâmetros de processo e das propriedades do produto durante todo o curso da etapa de secagem primária para o material selecionado. 25 Usando a estimativa do perfil de temperatura do produto e as características conhecidas do liofilizador de escala comercial ou piloto, inclusive o coeficiente de transferência de calor do frasco e o efeito de borda, pode-se projetar um ciclo de secagem primário para um liofilizador de escala comercial ou piloto de modo a Iiofilizar eficazmente um material selecionado. 30 De acordo com uma modalidade, a pressão de câmara de um
liofilizador é ajustada para valores conhecidos de pressão durante o curso de pelo menos um ciclo de secagem primário, e um perfil de temperatura do produto é criado através da otimização de uma temperatura de armazenamento apropriada e opcionalmente ajustável utilizando o modelo matemático. De acordo com outra modalidade, a temperatura de armazenamento de um liofilizador é ajustada para valores conhecidos de 5 temperatura durante o curso de pelo menos um ciclo de secagem primário, e um perfil de temperatura do produto é criado através da otimização de uma pressão de câmara apropriada e opcionalmente ajustável utilizando o modelo matemático. De acordo com outra modalidade, um perfil de temperatura do produto é criado através da otimização de uma pressão de
câmara e de uma temperatura de armazenamento apropriadas e opcionalmente ajustáveis utilizando o modelo matemático em que somente as propriedades do produto do material e do frasco são conhecidas.
Os coeficientes de transferência de calor do frasco são calculados a partir da perda de peso durante a sublimação durante um
período de tempo curto. Os coeficientes de transferência de calor do frasco podem ser calculados utilizando a seguinte equação:
Equação 2
iml
em que
Kv - coeficiente de transferência de calor do fluido de
transferência de calor para o produto do frasco;
ΔHs - calor da sublimação do gelo;
Am - média de perda de peso do frasco devido à sublimação
do gelo;
Sout - área da superfície do fundo do frasco;
STi - gradiente de temperatura real entre o produto e a prateleira no momento /; e
tr qualquer momento específico (registrado) durante a sublimação do gelo.
De acordo com um exemplo de liofilizador, os coeficientes de
transferência de calor do frasco como uma função da pressão de câmara foram medidos para três tamanhos de frascos de tubo comumente usados, tanto como frascos do centro do liofilizador de escala piloto quanto como frascos da borda do liofilizador. A figura 7 é uma ilustração gráfica de exemplos de coeficientes de transferência de calor do frasco como uma 5 função da pressão de câmara de um exemplo de liofilizador piloto. Em todos os casos dos exemplos de testes, os coeficientes de transferência de calor nos Iiofilizadores de escala piloto foram mais baixos do que os coeficientes de transferência de calor medidos nos Iiofilizadores de laboratório.
Um exemplo de ciclo de secagem primário projetado foi criado 10 através da inserção de valores medidos no modelo matemático baseado na Equação 1, cuja descrição detalhada é fornecida acima. A figura 8 é uma ilustração gráfica de um exemplo de ciclo de secagem primário. O perfil de temperatura do produto previsto com base no ciclo de secagem primário projetado do liofilizador piloto de escala comercial estava de acordo com os 15 valores medidos da temperatura do produto durante a liofilização de laboratório do mesmo material selecionado, o que validou o ciclo de secagem primário projetado.
O modelo matemático baseado na Equação 1 foi utilizado também para avaliar o impacto de desvios no processo no perfil de temperatura do produto durante o ciclo de secagem primário projetado, a fim de avaliar a robustez do ciclo de secagem primário projetado. A figura 9 é uma ilustração gráfica de exemplos de efeitos de variações no processo sobre um perfil estimado de temperatura do produto para uma solução de sacarose a 5% em um liofilizador piloto. De acordo com os exemplos de modalidades, supôs-se que o fluxo de calor para a borda dos frascos fosse duas vezes maior do que nos frascos centrais. Supondo que o material possa tolerar um desvio máximo na temperatura de armazenamento de 5°C e um desvio máximo na pressão de câmara de 2,666 Pa (20 mTorr), foram ilustradas duas das piores condições possíveis na figura 9. O exemplo de perfil de temperatura do produto é ilustrado pela curva central. A curva superior ilustra exemplos de frascos de borda, que secam a uma temperatura substancialmente superior à temperatura-alvo ou de colapso. A curva inferior ilustra exemplos de frascos centrais, que não completam a etapa de secagem primária no final do ciclo de secagem primário projetado. A figura 10 ilustra exemplos de dados dos efeitos de variações nos processos para a solução de sacarose a 5% em um liofilizador piloto 5 ilustrado graficamente na figura 9.
De acordo com uma modalidade, o ciclo de secagem primário projetado modifica a temperatura de armazenamento pelo menos uma vez durante o curso da etapa de secagem primária. De acordo com outra modalidade, o ciclo de secagem primário projetado modifica a pressão de 10 câmara pelo menos uma vez durante o curso da etapa de secagem primária. De acordo com ainda outra modalidade, o ciclo de secagem primário projetado modifica tanto a temperatura de armazenamento como a pressão de câmara pelo menos uma vez durante o curso da etapa de secagem primária.
Em outro aspecto, a invenção é um liofilizador de escala
comercial, um liofilizador piloto ou um liofilizador de laboratório programado para executar um ciclo de secagem primário projetado para um material selecionado. A figura 11 é uma representação esquemática de um liofilizador 10 de acordo com uma modalidade ilustrativa da invenção.
Com referência à figura 11, de acordo com uma modalidade, o
liofilizador 10 é adaptado para realizar a liofilização de um material biológico ou farmacêutico selecionado (não representado) em uma câmara de liofilização 40, e compreende uma mídia legível por computador 12, um processador 14, um módulo de pressão de câmara 16 e um módulo de 25 temperatura de armazenamento 18. A mídia legível por computador 12 é adaptada para registrar um ciclo de secagem primário projetado. O processador 14 está em comunicação elétrica 22 com a mídia legível por computador 12 e é adaptado para executar o ciclo de secagem primário projetado. O módulo de pressão de câmara 16 está em comunicação elétrica 30 24 com o processador 14 e em comunicação elétrica 28 com a câmara de liofilização 40. O módulo de pressão de câmara 16 é adaptado para modificar a pressão da câmara de liofilização 40 em resposta a uma instrução recebida do processador 14. O módulo de temperatura de armazenamento 18 está em comunicação elétrica 26 com o processador 14 e em comunicação elétrica 30 com a câmara de liofilização 40. O módulo de temperatura de armazenamento 18 é adaptado para modificar a temperatura 5 de armazenamento da câmara de liofilização 40 em resposta a uma instrução recebida do processador 14.
De acordo com uma modalidade do liofilizador programado, o liofilizador é programado para modificar a temperatura de armazenamento pelo menos uma vez durante a etapa de secagem primária. De acordo com
0 outra modalidade, o liofilizador é programado para modificar a pressão de câmara pelo menos uma vez durante a etapa de secagem primária. De acordo com ainda outra modalidade, o liofilizador é programado para modificar tanto a temperatura de armazenamento como a pressão de câmara pelo menos uma vez durante a etapa de secagem primária.
A invenção pode ter outras modalidades com características
específicas sem divergir de seu espírito ou de suas características essenciais. As presentes modalidades devem, portanto, ser consideradas ilustrativas e não restritivas, sendo que o escopo da invenção é indicado pelas reivindicações anexas, e não pela descrição acima, e todas as
0 mudanças que se encontram dentro do significado e da faixa de equivalência das reivindicações devem ser consideradas como abrangidas pelas mesmas.

Claims (20)

1. Método de liofilização de um material que compreende a etapa de modificação tanto de uma pressão de câmara como de uma temperatura de armazenamento de acordo com um ciclo de secagem primário projetado, durante uma etapa de secagem primária.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda a etapa de geração de um ciclo de secagem primário para o material com base em um perfil de temperatura do produto para o material.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, que compreende ainda a etapa de cálculo do perfil de temperatura do produto para o material com base na resistência da torta de filtragem do material.
4. Método, de acordo com a reivindicação 2, que compreende ainda a etapa de cálculo do perfil de temperatura do produto para o material com base em um coeficiente de transferência de calor do frasco.
5. Método, de acordo com a reivindicação 2, em que o perfil de temperatura do produto é calculado usando dados de temperatura do produto obtidos durante uma etapa de secagem primária conduzida em um Iiofilizadorde laboratório, piloto ou comercial.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de1 a5, em que o ciclo de secagem primário projetado mantém a temperatura do material à temperatura-alvo do material, ou abaixo desta.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de1 a5, em que o ciclo de secagem primário projetado mantém a temperatura do material a cerca de 15°C de uma temperatura-alvo do material.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, em que o ciclo de secagem primário projetado mantém a temperatura do material a cerca de5°C da temperatura-alvo do material.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações d1 a8, em que a pressão de câmara e a temperatura de armazenamento são modificadas simultaneamente.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, em que o material compreende um agente biológico.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, em que o material compreende um agente farmacêutico.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, em que o material compreende um soluto com uma concentração de proteína em solução na faixa de cerca de 1 mg/ml a 150 mg/ml.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, em que o material compreende um soluto com uma concentração de proteína em solução na faixa de cerca de 1 mg/ml a 50 mg/ml.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, em que o material compreende um agente de diluição selecionado a partir do grupo que consiste em sacarose, glicina, cloreto de sódio, Iactose e manitol.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, em que o material compreende um estabilizador selecionado a partir do grupo que consiste em sacarose, trealose, arginina e sorbitol.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, em que o material compreende um buffer selecionado a partir do grupo que consiste em tris, histidina, citrato, acetato, fosfato e succinato.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, em que a etapa de secagem primária é conduzida em um liofilizador de escala comercial.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, em que a etapa de secagem primária é conduzida em um liofilizador piloto.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, em que a etapa de secagem primária é conduzida em um liofilizador de laboratório.
20. Aparelho para liofilização de um material que compreende: a) uma mídia legível por computador adaptada para gravar um ciclo de secagem primário projetado; b) um processador em comunicação elétrica com a mídia legível por computador e adaptado para executar o ciclo de secagem primário projetado; c) um módulo de pressão de câmara em comunicação elétrica com o processador e adaptado para modificar a pressão de uma câmara de liofilização em resposta a uma instrução recebida do processador; e d) um módulo de temperatura de armazenamento em comunicação elétrica com o processador e adaptado para modificar a temperatura de armazenamento de uma câmara de liofilização em resposta a uma instrução recebida do processador.
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