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BRPI0709057A2 - veìculo mucoso bioadesivo de lenta liberação, método para preparar um veìculo mucoso bioadesivo de lenta liberação, e, uso do véiculo mucoso bioadesivo de lenta liberação - Google Patents

veìculo mucoso bioadesivo de lenta liberação, método para preparar um veìculo mucoso bioadesivo de lenta liberação, e, uso do véiculo mucoso bioadesivo de lenta liberação Download PDF

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BRPI0709057A2
BRPI0709057A2 BRPI0709057-9A BRPI0709057A BRPI0709057A2 BR PI0709057 A2 BRPI0709057 A2 BR PI0709057A2 BR PI0709057 A BRPI0709057 A BR PI0709057A BR PI0709057 A2 BRPI0709057 A2 BR PI0709057A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
bioadhesive
vehicle
slow release
active ingredient
mucous
Prior art date
Application number
BRPI0709057-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Dominique Costantini
Caroline Lemarchand
Original Assignee
Bioalliance Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Bioalliance Pharma filed Critical Bioalliance Pharma
Publication of BRPI0709057A2 publication Critical patent/BRPI0709057A2/pt
Publication of BRPI0709057B1 publication Critical patent/BRPI0709057B1/pt
Publication of BRPI0709057B8 publication Critical patent/BRPI0709057B8/pt
Publication of BRPI0709057C1 publication Critical patent/BRPI0709057C1/pt

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Abstract

VEìCULO MUCOSO BIOADESIVO DE LENTA LIBERAçãO, MéTODO PARA PREPARAR UM VEìCULO MUCOSO BIOADESIVO DE LENTA LIBERAçãO, E, USO DO VEìCULO MUCOSO BIOADESIVO DE LENTA LIBERAçãO. Um veículo de liberação lenta bioadesivo mucoso, compreendendo um princípio ativo e desprovido de amido, lactose, que pode liberar o princípio ativo por uma duração de mais do que 20 horas. Este veículo bioadesivo contém um diluente, um alquilsulfato de metal alcalino, um agente de aglutinação, pelo menos um polímero bioadesivo e pelo menos um polímero de liberação prolongada, bem como um método para sua preparação.

Description

"VEÍCULO MUCOSO BIOADESIVO DE LENTA LIBERAÇÃO,MÉTODO PARA PREPARAR UM VEÍCULO MUCOSO BIOADESIVODE LENTA LIBERAÇÃO, E, USO DO VEÍCULO MUCOSOBIOADESIVO DE LENTA LIBERAÇÃO"
1. Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a um veículo bioadesivo de lentaliberação, para a liberação prolongada e controlada de um princípio ativo, quepode ser usado em superfícies mucosas. Um processo para manufaturar osistema bioadesivo, um método para suprir um ingrediente ativo a ummamífero, bem como métodos de tratar, curar ou evitar várias condiçõesmédicas são também descritos.
2. Fundamentos da Invenção e Técnica Anterior Relacionada
As membranas mucosas são revestimentos de origemectodérmicas, cobertas com epitélio, e estão envolvidas na adsorção esecreção. Elas revestem várias cavidades corporais que são expostas aoambiente externo, bem como órgãos internos, tais como as narinas, os lábios,orelhas, área genital, trato digestivo e o ânus. As partes do corpocaracterizando membranas mucosas incluem a maior parte do tratorespiratório e o inteiro trato gastrintestinal, bem como a vagina, cérvix, oclitóris, a cobertura da glande peniana e o lado interno do prepúcio. Muitasdas membranas mucosas antes mencionadas secretam muco, que é um colóideviscoso contendo enzimas anti-sépticas, tais como lisozimas eimunoglobulinas e é produzido de mucinas e sais inorgânicos suspensos emágua.
Um dos problemas associados com um sistema de suprimentobioadesivo para membranas mucosas é que a natureza lúbrica das membranasmucosas permite que a substância ativa seja retirada por lavagem ou diluída,diminuindo a biodisponibilidade dos medicamentos, de modo que omedicamento administrado não trata eficazmente a condição médica à mão.Outro problema é que, na cavidade oral, comer, beber e falar e a constantesubstituição da saliva com freqüência realizam o suprimento da substânciaativa.
Os sistemas de suprimento bioadesivo da mucosa oral são também bem conhecidos na técnica e são usados para tratar várias condiçõesmédicas. Estes sistemas de suprimento são geralmente feitos de carbômerossolúveis em água ou polímeros insolúveis, que podem conter amido de milhocomo um agente desintegrante e/ou lactose como um diluente ou aglutinante.Geralmente, o suprimento do princípio ativo é um durante um período demenos do que 11 horas. Assim, nestes sistemas de suprimento demedicamento o veiculo tem que ser substituído pelo menos duas vezes pordia.
Por exemplo, a Patente U.S. No. 5.643.603 descreve umacomposição de um veículo de suprimento sustentado bioadesivo para administração de medicamento, composição esta é composta de uma misturade amido pré-gelatinizado e um polímero sintético, tal como ácidopoliacrílico, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, PVA, PYP e PEG(95%) e um medicamento (0,1 a 5%). Este bioadesivo pode ser aderido àmucosa ou dentes e foi julgado suprir o medicamento durante um período de sete horas.
Outra forma de um tablete bioadesivo é descrita na PatenteU.S. No. 6.248.358, em que o ingrediente ativo é protegido da água e domeio-ambiente circundante. Este tablete contém 5 a 50% em peso dehidroxipropilmetilcelulose, 0,5 a 25% em peso de amido de milho, 1 a 50%em peso de lactose, 0,5 a 10% em peso de policarbofil reticulado insolúvel emágua ela 75% em peso de carbômero ou carbômero 974P. Este tablete deliberação prolongada hidratado pode suprir o ingrediente ativo à correntesangüínea via a cavidade vaginal ou bucal do paciente.
Uma forma de dosagem sólida bioadesiva é descrita na PatenteU.S. No. 6.303.147, que tem 0,001 a 10% de um ingrediente ativo, 80 a 98%de amido pré-gelatinizado, 1 a 10% de um polímero formador de matrizhidrofílica, tal como ácido poliacrílico, carbômero, hidroxietilcelulose,HPMC, carboximetilcelulose, PVA ou misturas destes polímeros hidrofílicos,0,2 a 5%> de estearil fumarato de sódio e 0 a 1% de um deslizante. Ela podeser usada para administração bucal, nasal, retal ou vaginal. O tempo de adesãodestes tabletes é de cerca de nove horas.
A Patente U.S. No. 6.916.485 descreve um sistema terapêuticobioadesivo de liberação prolongada, contendo de 10 a 2000 mg de ingredienteativo, 50% em peso de proteínas naturais, pelo menos 20% em peso deconcentrado de proteína de leite, 10 a 20% em peso de um polímerohidrofílico, um excipiente de compressão, tal como amido de milho, lactoseou poliol e 3,5 a 10% em peso de alquilsulfato de metal alcalino. Este sistemaé um tablete mucoadesivo para suprimento à mucosa.
Todas as patentes emitidas acima utilizam amido de milhocomo um agente ou agentes desintegrantes, que representam um papel naliberação prolongada do ingrediente ativo. Também todas estas patentesdescrevem o uso de lactose como um diluente ou como um agente deaglutinação em suas formulações. As Patentes U.S. Nos. 5.643.603, 6.303.147e 6.916.485 descrevem o suprimento do princípio ativo entre 7 a 13 horas.
Entretanto, muitas pessoas são intolerantes à lactose ou sãoalérgicas ao milho. Portanto, sistemas de suprimento mucoso contendo lactoseou milho são impossíveis de usar por esta população de pessoas.
Além disso, em muitos dos sistemas bioadevivos de liberaçãolenta acima mencionados a formulação de princípios ativos de baixasolubilidade ou insolúveis em água é difícil. Várias categorias de agentesmedicinais, tais como antivirais, analgésicos, antiinflamatórios, antibióticos eanti-sépticos têm membros que são de difícil formulação e administraçãodevido a sua baixa solubilidade ou insolubilidade em água. Um exemplo deum anti-séptico com baixa solubilidade aquosa é iodo, que se cristalizaquando colocado em água. Outro exemplo de um analgésico insolúvel que édifícil de formular é base de fentanila. Numerosos agentes antivirais eimunossupressores, tais como aciclovir, são também de difícil formulação,têm fraca penetração percutânea e têm complicações surgindo devido àadministração intramuscular em um pH fortemente alcalino de 10 - 11.
Por exemplo, a absorção oral do aciclovir é altamente variável,com uma biodisponibilidade variando de 15% e 30%. Em pacientes o regimede tratamento sistêmico é de tabletes de 200 mg, cinco vezes por dia. Alémdisso, após administração sistêmica do aciclovir oralmente, concentraçõespico de aciclovir são encontradas na saliva na extremidade mais baixa da doseinibitória de 50% do vírus do herpes simples-1. O tratamento local deaciclovir como um creme é também fraco, devido à fraca absorçãopercutânea. Este creme deve ser aplicado pelo menos 5 vezes por dia duranteum período de 5 dias.
Os pacientes sendo tratados de doenças malignas ou HIV têmmais complicações orais associadas com sua doença particular, devido àimunossupressão. Por exemplo, algumas das mais comuns manifestaçõesorais em pessoas que são infectadas com AIDS incluem infecções bacterianas,tais como doença gengivo-periodontal, infecções fungicas tais comoCandidíase, infecções virais tais como vírus de Epstein-Barr, leucoplaquiapilosa oral, vírus do herpes simples-1, vírus da varicela-zoster, vírus dopapiloma humano, citomegalovírus, neoplasmas tais como sarcoma e linfomade Karposi e outras lesões orais, incluindo úlceras orais e dilatação daglândula salivar. A dor oral pode ser associada com cada uma destascomplicações.
Igualmente, as pessoas sofrendo quimioterapia e radiação dacabeça/pescoço também têm complicações orais, incluindo mucosite,infecção, disfunção da glândula salivar, disfunção de gosto, infecções virais,füngicas e bacterianas, xerostomia e mucosite gastrintestinal, causada pelasmodificações secundárias da cavidade oral. Em cerca de 40% dos pacientessofrendo quimioterapia ocorre mucosite oral ulcerativa. Em pacientessofrendo irradiação do pescoço, ocorre mucosite oral ulcerativa em quase todos os casos.
Portanto, há necessidade de acomodarem-se múltiplosmedicamentos tratando diferentes complicações médicas em um únicosistema de suprimento de medicamento, para evitar-se a múltiplaadministração de diferentes medicamentos.
Além disso, quando muitos dos medicamentos sãoadministrados para tratar as complicações orais, eles têm que seradministrados muito freqüentemente, uma vez que eles são geralmenteliberados pelo sistema de suprimento bioadesivo durante um período detempo de cerca de 7 a 13 horas. O sistema de suprimento bioadesivo assim tem que ser mudado freqüentemente, o que pode resultar em carga adicionadaao mamífero recebendo tal tratamento.
Assim, há problemas associados na técnica anterior parasuprimento mucoso que pode suprir o princípio ativo para tratar váriascomplicações médicas durante um longo período de tempo e, mais especificamente, maior do que 20 horas. Além disso, há problemas tambémassociados com a técnica anterior com respeito ao suprimento de princípiosativos, que têm baixa solubilidade aquosa ou são insolúveis. Além disso, háuma necessidade na técnica de diminuir a ingestão de múltiplosmedicamentos para tratar diferentes condições médicas.
Portanto, é um objetivo da presente invenção superar asdeficiências dos sistemas de suprimento de bioadesivo da técnica anterior.
É um objetivo da presente invenção fornecer um veículo deliberação lenta bioadesivo para suprimento mucoso de um ingrediente ativopor pelo menos 20 horas de duração.É outro objetivo da presente invenção fornecer um veículo deliberação lenta de bioadesivo para suprimento mucoso de um princípio ativosolúvel ou insolúvel.
É ainda outro objetivo da presente invenção fornecer umveículo de liberação lenta de bioadesivo de suprimento mucoso, em que oprincípio ativo pode ser administrado uma vez por dia.
Outro objetivo da presente invenção é fornecer um veículomucoso bioadesivo de lenta liberação, em que o princípio ativo possa serliberado imediatamente e em seguida liberado durante um período prolongadode tempo maior do que 20 horas.
É ainda outro objetivo da presente invenção fornecer umveículo mucoso bioadesivo de lenta liberação, que possa conter pelo menosdois diferentes princípios ativos.
É ainda outro objetivo da presente invenção fornecer umprocesso para manufaturar um veículo mucoso bioadesivo de lenta liberaçãosem lactose ou amido de milho.
É outro objetivo da presente invenção fornecer um processopara manufaturar um veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação, que possasuprir um princípio ativo solúvel ou insolúvel.
Ainda outro objetivo da presente invenção é um método parasuprir um princípio ativo a um mamífero, especialmente mamíferos que sejamimunodepressivos.
Métodos de tratar, curar ou evitar várias condições médicas edoenças são também objetivos da presente invenção.
Métodos de tratar, curar ou evitar doenças relativas à mucosa,tais como doenças bucais, são também objetivos da presente invenção.
O uso do veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação para amanufatura de medicamentos para tratar, curar ou evitar certas doenças étambém um objetivo da presente invenção.Estes e outros objetivos são alcançados pela presente invenção,como evidenciado pelo resumo da invenção, descrição das formas derealização preferidas e as reivindicações.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece um veículo mucoso bioadesivo delenta liberação, compreendendo um agente umectante compreendendo pelomenos um princípio ativo compreendendo 1 a 75% em peso de um diluente e1 a 10% em peso de um alquilsulfato de metal alcalino e, ainda,compreendendo 0,5 a 5% em peso de um agente de aglutinação e 5 a 80% empeso de pelo menos um polímero bioadesivo, selecionado do grupo depolímeros naturais, em que ditos polímeros naturais são polissacarídeos ouproteínas naturais de origem animal ou origem vegetal ou polímeros sintéticose suas misturas e 5% a 80% em peso de pelo menos um polímero que forneceuma liberação prolongada do princípio ativo.
O pelo menos um polissacarídeo que pode ser usado napresente invenção inclui quitosana, alginato, carboximetilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose,ciclodextrina, hialuronato de sódio e goma xantana.
A pelo menos uma proteína natural de origem vegetal ouorigem animal que pode ser usada na presente invenção inclui proteína naturaldo leite, proteína natural da ervilha, proteína natural de soja, proteína naturalda batata, proteína natural do trigo e proteína gliadina.
O pelo menos um polímero sintético que pode ser usado napresente invenção inclui carbômero, álcool polivinílico e polímeros acrílicos.
O pelo menos um princípio ativo que pode ser usado napresente invenção inclui analgésicos, anestésicos tais como lidocaína,antálgicos, agentes antivirais, agentes antiinflamatórios, agentes antieméticos,antibióticos e anti-sépticos. Dois ou mais diferentes princípios ativos além dosmencionados acima, incluindo agentes antivirais com diferente espectro doque aqueles descritos acima, um agente antifungico e um agente salivarpodem também ser formulados no veículo bioadesivo da presente invenção.
Em outro aspecto, a presente invenção também fornece ummétodo para preparar um veículo mucoso bioadesivo de lenta liberaçãocompreendendo:
a) granular uma mistura de pelo menos um princípio ativocom um alquilsulfato de metal alcalino, um diluente e um agente deaglutinação;
b) misturar dita mistura granulada com pelo menos umpolímero bioadesivo, pelo menos um polímero de liberação prolongada e pelo
menos um agente de compressão; e
c) comprimir a mistura misturada obtida em b).
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece ummétodo para suprir um princípio ativo a um mamífero, dito métodocompreendendo administrar mucosalmente a um mamífero em necessidade dedito princípio ativo um veículo bioadesivo de lenta liberação, compreendendoum agente umectante compreendendo pelo menos um princípio ativo, 1 a 75%em peso de um diluente ela 10% em peso de um alquilsulfato de metalalcalino e ainda compreendendo 0,5 a 5% em peso de um agente aglutinante e5 a 80% em peso de pelo menos um polímero bioadesivo selecionado dogrupo de polímeros naturais, em que ditos polímeros naturais sãopolissacarídeos ou proteínas naturais de origem animal ou origem vegetal oupolímeros sintéticos e suas misturas e 5 a 80% em peso de pelo menos umpolímero que fornece uma liberação prolongada do princípio ativo.
Métodos de aliviar, tratar, evitar ou curar várias condiçõesmédicas também são uma parte da presente invenção. Assim, condições oudoenças médicas tais como herpes orofacial-vírus do herpes simples 1 (HSV-1), herpes genital-vírus do herpes simples 2 (HSV-2), mucosite oral, infecçõesfungicas tais como candidíase, infecções virais tais como vírus Epstein-Barr,leucoplaquia pilosa oral, vírus da varicela-zoster, vírus do papiloma humano,citomegalovírus, sarcoma de Kaposi devido ao herpes humano V8 e verrugasgenitais devidas ao vírus do papiloma humano e outras lesões orais incluindoúlceras orais e perturbação da glândula salivar, flora oral alterada (florabacteriana diminuída), disfunção do gosto, periodontite, xerostomia(disfunção da glândula salivar), mucosite gastrintestinal causando mudançassecundárias no status oral, incluindo inflamação, dor intacta e oral higiênica edietética podem ser tratados usando-se o veículo mucoso bioadesivo de lentaliberação da presente invenção.
Os métodos de aliviar, tratar, evitar ou curar as condiçõesmédicas acima empregando-se o veículo mucoso bioadesivo de lentaliberação da presente invenção podem ser usados para tratar mamíferosimunocomprometidos.
O uso de veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação dapresente invenção para a manufatura de um medicamento para aliviar, tratar,evitar ou curar doenças relativas à mucosa ou doenças bucais ou doençasgenitais é também provido na presente invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Fig. 1 é uma representação esquemática do processo dapresente invenção.
A Fig. 2 é um gráfico mostrando o diâmetro da malha detamanhos graduados obtidos pela formulação da presente invenção, emcomparação com a formulação descrita na U.S. 6.916.485.
A Fig. 3 é um gráfico mostrando a dissolução de aciclovir doveículo bioadesivo de lenta liberação da presente invenção durante o tempoem horas. Dosagens de 50 mg e 100 mg foram usadas.
A Fig. 4 é um gráfico mostrando a concentração de aciclovirno plasma durante o tempo em horas, empregando-se o veículo bioadesivo delenta liberação da presente invenção, em comparação com aquela de umtablete de aciclovir oral.
A Fig. 5 é um gráfico mostrando a concentração de aciclovirna saliva durante o tempo em horas, usando-se o veículo bioadesivo de lentaliberação da presente invenção, em comparação com aquela de um tablete deaciclovir oral.
A Fig. 6 é um gráfico mostrando a concentração de aciclovirnos lábios durante o tempo em horas, usando-se o veículo bioadesivo de lentaliberação da presente invenção, em comparação com aquela de um tablete deaciclovir oral.
A Fig. 7 é um gráfico mostrando a força de adesão do veículobioadesivo de lenta liberação da presente invenção, usando-se diferentesagentes bioadesivos.
DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS DAINVENÇÃO
Como aqui usado, o termo "mucoso" abrange suprimento oral/ bucal, vaginal, esofágico, nasal e retal.
O termo "bioadesivo" refere-se a qualquer adesivo queinterfaceie com o tecido vivo e/ou fluido biológico.
Pelo termo "veículo" pretendemos significar qualquer objetoque possa transportar pelo menos um princípio ativo.
Como aqui usados, as expressões e termo "princípio ativo","medicamento" e "ingrediente ativo" são usados intercambiavelmente. Oprincípio ativo é usado para aliviar, tratar ou evitar uma condição ou doençamédica. Em alguns exemplos, o princípio ativo pode ser usado para curar umacondição ou doença médica.
"Condição médica" e "doença" são também usadosintercambiavelmente aqui e referem-se a qualquer condição em um mamíferoou uma de suas partes que deteriore o funcionamento normal do mamífero.Esta deterioração pode resultar em enfermidade ou doença caracterizada porcertos sintomas e descobertas físicas sofridas por um mamífero.
O termo "mamífero" abrange qualquer um dos vários animaisvertebrados de sangue quente da classe Mamíferos, incluindo humanos,caracterizado por uma cobertura de cabelo na pele e, na fêmea, glândulasmamárias produtoras de leite, para nutrição do recém-nascido.
Como aqui usado, o termo "bucal" significa da, relativo à,envolvendo a ou situando-se na boca.
Como aqui usado, o termo "diluente" significa um agente dediluição e abrange tais agentes que são diluentes insolúveis e diluentes solúveis.
O termo "aglutinante", quando aqui usado, refere-se aqualquer película farmaceuticamente aceitável que possa ser usada para ligarentre si os componentes ativos e inertes do veículo, para manter partescoesivas e distintas. Os aglutinantes fornecem a matriz de que o princípio ativo é gradualmente secretado.
Como aqui usada, a expressão "tempo de residência" referir-se-á ao tempo durante o qual o veículo colocado na superfície mucosa alvopermanecerá substancialmente intacto.
Similarmente, por todo o texto, a expressão "liberação lenta" ou "liberação prolongada" é usada intercambiavelmente e significa que oprincípio ativo é liberado imediatamente pós 30 minutos e então durante umperíodo prolongado de tempo de pelo menos 15 horas ou pelo menos 18 horasou pelo menos 20 horas ou pelo menos 24 horas e até 36 horas.
Pelo termo "insolúvel", quando referindo-se ao princípio ativo,pretendemos significar que o medicamento pode se totalmente insolúvel emum meio aquoso ou tem solubilidade limitada em um meio aquoso.
Por "solubilidade limitada" pretendemos significar que oprincípio ativo tem uma solubilidade abaixo de 10 mg/ml em 250 ml de águaem uma faixa de pH de 1,0 a 7,5. Classes de medicamentos que podem ter"solubilidade limitada" são aqueles medicamentos que são hidrofóbicos ouaqueles que são classificados no Biopharmaceutical Classification System(BCS) como sendo medicamentos tipo III ou tipo IV.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a veículomucoso bioadesivo de lenta liberação, que pode suprir um princípio ativodurante um período de tempo de pelo menos 20 horas e até 36 horas. Maisespecificamente, o princípio ativo pode ser suprido de 30 minutos a 15 horas,30 minutos a 18 horas, 30 minutos 20 horas ou 30 minutos a 24 horas ou 30minutos a 36 horas. Assim, este veículo tem a vantagem de prover um tempode residência eficaz para o princípio ativo, de modo que somente uma únicadosagem diária é necessária.
Além disso, devido a sua aumentada biodisponibilidade doprincípio ativo, uma dosagem reduzida do princípio ativo é exeqüível usando-se este sistema de suprimento de medicamento, uma vez que, comoevidenciado nos Exemplos, o suprimento do princípio ativo é mais elevado doque a concentração inibitória mínima durante um período de tempoprolongado.
Mais especificamente, o veículo bioadesivo de lenta liberaçãoda invenção pode ser usado para evitar, aliviar, curar ou tratar doençasrelativas à mucosa, infecções bucais, esofágicas ou vaginais em mamíferos.
Ainda mais especificamente, o veículo bioadesivo de lentaliberação da invenção pode ser usado para evitar, aliviar, curar ou tratarinfecções bucais por herpes simples 1 (HSV-1), especialmente em mamíferosimunodeprimidos, tais como aqueles mamíferos que têm AIDS ou SIV ouforam submetidos a quimioterapia ou terapia de radiação.
A presente invenção não é limitada a tratar somente humanos,porém também abrange aplicações veterinárias, especialmente uma vez que ébem sabido que os animais podem também ter complicações médicas orais.
O processo para formular o veículo bioadesivo de lentaliberação da presente invenção permite o uso de um princípio ativo, que podeser solúvel, insolúvel ou ter limitada solubilidade em uma solução aquosa, talcomo água. É sabido na técnica que medicamentos insolúveis ou desolubilidade limitada apresentam problemas em sua formulação e há escolhalimitada para um sistema de suprimento. Em muitos sistemas de suprimentohá biodisponibilidade diminuída do princípio ativo, liberação incompleta daforma de dosagem e variação mais elevada interpacientes. Assim, em muitosexemplos o princípio ativo deve ser administrado mais freqüentemente emonitorado mais rigorosamente. A presente invenção supera estasdificuldades.
O veículo da presente invenção pode ser na forma de umtablete, microesferas e similares. Ele pode ser formulado em qualquerformato, tal como retangular, circular, quadrado, oval e similares. Deve serobservado que as dimensões do veículo dependem do modo de suprimentoque é usado. Por exemplo, para suprimento gengival, o veículo tem umasuperfície plana e uma superfície curva. O veículo pode também ser revestidocom um princípio ativo descrito a seguir.
O veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação da presenteinvenção compreende pelo menos um princípio ativo, um diluente, umalquilsulfato de metal alcalino, um agente de aglutinação, pelo menos umpolímero bioadesivo e pelo menos um polímero que forneça liberaçãoprolongada do princípio ativo.
Mais especificamente, o veículo mucoso bioadesivo de lentaliberação compreende um agente umectante compreendendo pelo menos umprincípio ativo, 1 a 75% em peso de um diluente e 1 a 10% em peso de umalquilsulfato de metal alcalino e ainda compreendendo 0,5 a 5% em peso deum agente de aglutinação e 5 a 80% em peso de pelo menos um polímerobioadesivo selecionado do grupo de polímeros naturais, em que ditospolímeros naturais são polissacarídeos ou proteínas naturais de origem animalou origem vegetal ou polímeros sintéticos e suas misturas e 5% a 80% empeso de pelo menos um polímero que forneça uma liberação prolongada doprincípio ativo.
O pelo menos um polissacarídeo que pode ser usado napresente invenção inclui, por exemplo, quitosana, alginato,carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose,hidroxipropilcelulose, hialuronato de sódio, ciclodextrina e goma xantana.
A pelo menos uma proteína natural de origem vegetal ouorigem animal que pode ser usada na presente invenção inclui proteína deleite natural, proteína de ervilha natural, proteína de soja natural, proteína debatata natural, proteína de trigo natural e proteína gliadina.
O pelo menos um polímero sintético que pode ser usado napresente invenção inclui carbômero, álcool polivinílico e polímeros acrílicos.
Mais especificamente, o princípio ativo que é incorporado noveículo bioadesivo de lenta liberação inclui agentes antivirais, antifungicos,analgésicos, anestésicos, antálgicos, agentes antiinflamatórios, antieméticos,antibióticos e anti-sépticos. Mais do que um princípio ativo pode ser usado,dependendo da aplicação necessária. Por exemplo, pode-se imaginar tratarherpes simples 1 usando-se um antiviral, tal como aciclovir, bem como umantiinflamatório para dor no mesmo veículo bioadesivo.
Exemplos de agentes antivirais que podem ser usados noveículo bioadesivo incluem, por exemplo, vidarbina, aciclovir, ganciclovir,cidovir, valganciclovir, inibidores da transcriptase reversa análoga denucleosídeo, tais como zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina,lamivudina, inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídeo, tais comonevirapina e delavridina, inibidores da protease tais como saquinavir,ritonavir, indinavir, nelfinavir, ribavirina, amantadina, rimantadina, releenza,tamiflu, pleconatila, penciclovir, fanciclovir, foscarnet, interferons tais comoIFN-α e similares.O agente antiviral está presente no veículo bioadesivo em umaconcentração entre 10 a 200 mg. Pode também estar presente em umaconcentração entre 50 a 100 mg. Observamos que a quantidade do antiviralpode variar, dependendo do mamífero sendo tratado, bem como da condição médica do mamífero.
Exemplos de agentes antifungicos que podem ser usados noveículo bioadesivo incluem, por exemplo, antimicótico de polieno e imidazole triazol, tais como clotrimazol.
A dosagem de antifungico varia no veículo bioadesivo com oantifungico utilizado. Geralmente a dose é entre 10 mg a 150 mg.
Medicamentos de sulfa e análogos do ácido fólico, os beta-lactamas incluindo penicilinas, vancomicina, ampicilina e amoxicilinas ecefalosporinas, aminoglicosídeos, tais como estreptomicina, canamicina,neomicina e gentamicina, tetraciclinas tais como doxiciclina, macrolídeos,licosamidas, estreptograminas, fluoroquinolinas tais como ciprofloxacina,levofloxacina e moxifloxacina, polimixinas, rifampina, mupirocina,cicloserina, aminociclitóis, glicopeptídeos e oxazolidinonas são exemplos deantibióticos que podem ser usados no veículo bioadesivo de lenta liberação.
A dosagem do antibiótico varia no veículo bioadesivo com oantibiótico utilizado. Geralmente, a dose é entre 10 mg a 150 mg.
Exemplos de medicamentos antiinflamatórios que podem serusados no veículo bioadesivo incluem aspirina, salsalato, diflunisal,ibuprofeno, cetoprofeno, nabumetona, piroxicam, naproxeno, diclofenac,indometacina, sulindac, tolmetina, etodolac, cetorolac, oxaprozina,trissalicilato, acetaminofeno, suprofeno, corticóides, celecoxib e talidomida.
A dose do antiinflamatório presente no veículo bioadesivo delenta liberação é entre 25 e 1500 mg ou entre 50 e 500 mg, dependendo doantiinflamatório utilizado.
Lauril sulfato de sódio, iodóforo, iodo, gliconato declorexidina, compostos de amônio quaternário tais como cloreto decetilpiridínio, anti-sépticos fenólicos tais como Listerinew, povidona-iodo,hexetidina, triclosano, delmopinol, saliflúor, sanguinarina, alquilsulfatos demetal alcalino e própolis são anti-sépticos que podem ser usados na presenteinvenção.
Entre 0 a 5% do anti-séptico são usados no veículo bioadesivoda invenção.
Medicamentos antieméticos que podem ser usados para tratarnáusea e vomito, especialmente após quimioterapia, incluem granisetrona,ondasetrona, dexametasona e metocloparamida, inibidores da 5-hidroxitriptanina (serotonina), dronabinol e procloperazina e tropisetrona.Estes medicamentos e suas combinações podem ser usados no veículobioadesivo.
O antiemético está geralmente presente em uma dose entre 1 a100 mg no veículo.
Além do princípio ativo, o veículo bioadesivo de lentaliberação tem um sistema adesivo, que permite que o veículo adira àssuperfícies mucosas durante um período de tempo prolongado. O sistemaadesivo compreende um diluente, um alquilsulfato de metal alcalino, umagente de aglutinação, pelo menos um polímero bioadesivo e pelo menos umpolímero de liberação prolongada.
O diluente usado na presente invenção pode ser insolúvel ousolúvel. O diluente usado é insolúvel quando o princípio ativo é solúvel e odiluente é solúvel quando o princípio ativo é insolúvel.
Exemplos de diluentes insolúveis incluem celulosemicrocristalina, celulose microcristalina silicificada, hidroximetilcelulose,fosfato de dicálcio, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, carbonato demagnésio, fosfato tricálcico e similares.
Exemplos de diluentes solúveis incluem manitol, glicose,sorbitol, dextratos de maltose, dextrinas, dextrose e similares.
O diluente está presente em uma quantidade entre 1 e 75% empeso no veículo bioadesivo de lenta liberação.
Um alquilsulfato de metal alcalino é também um componentedo veículo bioadesivo da presente invenção. Este sulfato de metal alcalinoaumenta a granulação do princípio ativo atuando como um agente desolubilização. O alquilsulfato de metal alcalino que pode ser usado naformulação inclui lauril sulfato de magnésio, lauril sulfato de potássio,laurilsulfato de sódio e dietilsufossuccinato. Geralmente está presente noveículo bioadesivo em uma concentração entre 1 a 10% em peso ou 2 a 10%em peso.
O veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação usado napresente invenção permite a imediata liberação local do princípio ativo, bemcomo a prolongada liberação do princípio ativo.
Os aglutinantes usados na presente invenção podem serselecionados de carbóxi vinil polímero, metilcelulose, hidroxietilcelulose,hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e similares. Osaglutinantes estão presentes na quantidade de 0,5 a 5% em peso no veículobioadesivo de lenta liberação.
Os polímeros bioadesivos são selecionados do grupo depolímeros naturais, polissacarídeos, quitosana, alginato, carboximetilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose,ciclodextrina, hialuronato de sódio, goma xantana, proteínas naturais deorigem animal ou origem vegetal, proteínas naturais de leite, proteínasnaturais de ervilha, proteínas naturais de soja, proteínas naturais de batata,proteínas naturais de trigo, proteínas de gliadina, polímeros sintéticos,carbômero, álcool polivinílico, polímeros acrílicos e suas misturas.
Eles estão presentes no veículo bioadesivo em umaconcentração de 5 a 80% em peso. Eles podem também estar presentes emuma quantidade de 10% a 40% em peso.
Com referência a proteínas naturais do leite, estas são descritasna EP 0 542 824. Elas podem ser obtidas de leite cru pasteurizado e incluemproteínas totais do leite, concentrados de proteína de caseína e concentradosde proteína de soro do leite.
As proteínas totais do leite são recuperadas de leite desnatadoapós ultrafiltragem. Os produtos de proteína de caseína são obtidosinsolubilizando-se a caseína no leite em seu ponto isoelétrico e ainda lavando-se e secando-se a caseína. Os concentrados de proteína de soro do leite sãoobtidas após coagular-se o queijo com enzimas e separar-se o resíduo líquidoverde amarelado, resíduo este sendo o soro do leite. O soro do leite é entãoainda concentrado por ultrafiltragem, cromatografia de troca iônica ouprecipitação térmica.
Exemplo de proteínas do leite são aquelas titulando-se por ummínimo de 85% de proteínas, tais como Prosobel L85, 1180, 1380 ou 1395 ouPromilk852A vendidas por Armor Proteins ou da faixa de Alaplex (4850,1180, 1380 ou 1395) da NZMP (Paris, França).
Com referência às proteínas vegetais, elas podem sr obtidas deervilha, soja, batata, trigo ou gliadina. O método para produzir proteína deervilha é descrito no WO 2007/017572.
Exemplo de proteínas de ervilha são aquelas titulando-se porum mínimo de 85% de proteínas, tais como Nutralysw vendida pela Roquette(França).
Os polímeros de liberação prolongada que podem ser usadosno veículo bioadesivo incluem polímeros hidrofílicos incluindopolissacarídeos, tais como éteres de celulose, goma xantana, escleroglicano,goma de alfarroba, goma arábica, goma tragacanto, caroba, ácido algínico,alginatos, carregenatos, ágar-ágar e goma guar, sozinhos ou em suas misturas.Outros polímeros que podem ser usados na presente invenção incluempolímeros baseados em celulose, tais como hidromelose, acetato de celulose,ésteres de celulose, celobiose, resinas de celulose sozinhas ou em suasmisturas.
Os polímeros de liberação prolongada estão presentes em umaconcentração de 5% a 80% em peso. Eles podem também estar presentes emuma quantidade de 10% a 40% em peso.
O alquilsulfato de metal alcalino está presente em umaconcentração de 1 a 10% em peso. Ele pode também estar presente em umaquantidade de 2% a 6% em peso.
Agentes de salivação tais como pilocarpina e betanecol eagentes aromatizantes podem também ser adicionados. Os agentesaromatizantes incluem citrato de cálcio, Safrol e agentes adoçantes tais comoaspartame, ciclamatos, sacarina e xilitol. Adicionalmente excipientes decompressão, tais como auxiliares de fluxo, incluindo talco, bióxido de siliconecoloidal, sílica coloidal e lubrificantes incluindo estearato de magnésio, ácidoesteárico, polietileno glicol podem também ser adicionados ao veículobioadesivo de lenta liberação no estágio de mistura.
Estes agentes adicionais podem ser adicionados ao veículo nafaixa de concentração de 0,1 a 10% em peso do peso total dos componentesdo veículo.
Em uma forma de realização, os veículos bioadesivos de lentaliberação são destinados a evitar e tratar infecções por HSV-1, HSV-2, vírus-varicela zoster (VZV), vírus Epstein-Barr, vírus do herpes humano 8,influenza aviário, caxumba, HIV, vírus sincial respiratório, influenza, para-influenza e citomegalovírus. Um princípio ativo preferido é um composto doespectro de nucleosídeos antivirais, preferivelmente selecionados de aciclovir,valaciclovir, ganciclovir ou zidovudina. Assim, em um aspecto o compostoantiviral de nucleosídeo usado no bioadesivo é aciclovir, presente em umadose de 10 a 200 mg por veículo.Em ainda outra forma de realização, a presente invençãorefere-se a um veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação, compreendendoum agente umectante compreendendo 10 a 200 mg de um agente antiviralselecionado do grupo de aciclovir, valaciclovir, ganciclovir e zidovudina, 1 a75% em peso de um diluente de celulose microcristalina e 2 a 10% em pesode lauril sulfato de sódio e ainda compreendendo 0,5 a 5% em peso de umapolivinilpirrolidona e 10 a 40% em peso de pelo menos um polímerobioadesivo selecionado do grupo de proteínas naturais do leite e suas misturase 10% a 40% em peso de hipromelose.
Além disso e especialmente no caso de tratar duas diferentescondições médicas, o princípio ativo descrito acima pode ser combinado comum antiviral, um antifüngico, um analgésico, um anestésico, um antálgico, umantiemético, um agente de salivação, um anti-séptico, um antiinflamatório,um antibiótico e suas misturas.
Por exemplo, se um paciente tiver o vírus do herpes simples 1e dor, o uso combinado de aciclovir com um analgésico tal como ibuprofeno éparticularmente vantajoso, uma vez que a infecção por HSV-I é às vezesacompanhada por dor labial ou bucal.
Assim, a presente invenção fornece um veículo mucosobioadesivo de lenta liberação compreendendo um agente umectante,compreendendo pelo menos dois princípios ativos selecionados do grupo deagentes antivirais, analgésicos, anestésicos, antálgicos, agentesantiinflamatórios, antieméticos, antibióticos, anti-sépticos, um antiviral, umantifüngico, um agente de salivação, 1 a 75% em peso de um diluente ela10% em peso de um alquilsulfato de metal alcalino e ainda compreendendo0,5 a 5% em peso de um agente de aglutinação e 5 a 80% em peso de pelomenos um polímero bioadesivo selecionado do grupo de polímeros naturais,em que ditos polímeros naturais são polissacarídeos ou proteínas naturais deorigem animal ou origem vegetal ou polímeros sintéticos e suas misturas e 5%a 80% em peso de pelo menos um polímero que fornece uma liberaçãoprolongada do princípio ativo.
A combinação de pelo menos dois princípios ativos é tambémimportante no tratamento de complicações orais que surgem da quimioterapiae radiação de cabeça e pescoço, devido a avaria letal e sub-letal direta dostecidos orais. Além disso, muitos pacientes têm diminuídos sistemas imunes,que resulta em problemas de cura de tecidos orais. Assim, complicaçõessurgindo com pacientes sofrendo quimioterapia e tratamento de radiaçãoincluem mucosite oral, infecções orais, virais, bacterianas e fungicas, floraoral alterada por disfunções da glândula salivar, disfunções de gosto,xerostomia e mucosite gastrintestinal, que provocam mudanças secundáriasno status oral, incluindo gosto, higiene e dietéticos. A mucosite gastrintestinalprovoca náusea e vômitos. Estas complicações requerem tratamento com maisdo que um medicamento. Por exemplo, pode-se usar a base de fentanilaanalgésica, citrato de fentanila ou sulfentanila, que são importantes notratamento de dor resistente severa, em particular associada com câncer, e umantiemético para tratar náusea e vômitos. Observamos que as combinaçõesdos diferentes princípios ativos utilizados são baseadas nas condições médicasque o paciente/mamífero tem e no tratamento que é necessário.
Uma vez que a presente invenção fornece um veículobioadesivo de lenta liberação que pode ser usado no tratamento decomplicações orais devidas a quimioterapia ou tratamento por radiaçãocompreendendo um agente umectante contendo pelo menos dois ingredientesativos selecionados do grupo de agentes antivirais, analgésicos, anestésicos,antálgicos, agentes antiinflamatórios, antieméticos, antibióticos, anti-sépticos,um antiviral, um antifungico, um agente de salivação, 1 a 75% em peso de umdiluente ela 10% em peso de um alquilsulfato de metal alcalino e aindacompreendendo 0,5 a 5% em peso de um agente de aglutinação e 5 a 80% empeso de pelo menos um polímero bioadesivo selecionado do grupo depolímeros naturais, em que ditos polímeros naturais são polissacarídeos ouproteínas naturais de origem animal ou origem vegetal ou polímeros sintéticose suas misturas e 5% a 80% em peso de pelo menos um polímero que supreuma liberação prolongada do princípio ativo.
As propriedades únicas do veículo mucoso bioadesivo de lentaliberação são devidas a sua formulação. Geralmente o processo da presenteinvenção diz respeito à utilização de uma técnica de granulação úmida em suaformulação.
Nos métodos da técnica anterior há geralmente um agenteumectante usado, tal como lactose, nas etapas iniciais do processo deformulação. No processo da presente invenção, lactose não é suada. Maisexatamente, a combinação do princípio ativo, diluente e alquilsulfato de metalalcalino atua como o agente umectante no processo.
Em um aspecto a presente invenção também fornece ummétodo para preparar um veículo mucoso bioadesivo de lenta liberaçãocompreendendo:
a) granular uma mistura de pelo menos um princípio ativocom um alquilsulfato de metal alcalino, um diluente e um agente deaglutinação;
b) misturar dita mistura granulada com pelo menos umpolímero bioadesivo, pelo menos um polímero de liberação prolongada e pelomenos um agente de compressão; e
c) comprimir a mistura combinada obtida em b).
Em outro aspecto, a presente invenção também refere-se a ummétodo de preparar um veículo bioadesivo, o método compreendendo:
a) misturar pelo menos um princípio ativo com umalquilsulfato de metal alcalino e um diluente, para formar uma mistura;
b) umectar dita mistura com um agente de aglutinação;
c) secar e calibrar dita mistura;d) granular dita mistura para formar grânulos primários;
e) misturar ditos grânulos primários com pelo menos umpolímero bioadesivo e pelo menos um polímero de liberação prolongada epelo menos um agente de compressão; e
f) comprimir a mistura combinada obtida em e).
Mais especificamente, o princípio ativo, o diluente e oalquilsulfato de metal alcalino são primeiro individualmente pesados,peneirados e pré-misturados em um misturador. O agente de aglutinação épesado e solubilizado usando-se água purificada. O agente de aglutinaçãosolubilizado é então adicionado à mistura contendo o ingrediente ativo eagitado para formar uma granulação úmida. A mistura é granulada usando-seum misturador ou granulador farmacêutico, tal como um misturadorplanetário ou um misturador de elevado cisalhamento, então secada ecalibrada.
O polímero bioadesivo, o polímero de liberação prolongada eos excipientes são então pesados e peneirados. Estes ingredientes foram entãoadicionados à mistura granulada primária para formar uma mistura decombinação, que foi então ainda comprimida usando-se uma prensa detabletes adequada, tal como uma prensa rotativa.
São descritos acima o princípio ativo que pode ser usado nométodo da presente invenção, bem como os diluentes particulares, agentes deaglutinação, alquilsulfatos de metal alcalino, polímeros bioadesivos epolímeros de liberação prolongada usados no presente método.
Em outra forma de realização a presente invenção fornece ummétodo de preparar um veículo bioadesivo, o método compreendendo:
a) misturar pelo menos um princípio ativo selecionado de:um antiviral, um analgésico, um antiinflamatório, um antibiótico, um anti-séptico, um antiemético e suas misturas com 1 a 10% em peso de umalquilsulfato de metal alcalino ela 75% em peso de um diluente;b) umedecer dita mistura com 0,5 a 5% em peso de agente deaglutinação que tenha sido solubilizado;
c) secar e calibrar dita mistura;
d) granular dita mistura para formar grânulos primários;
e) combinar ditos grânulos primários com 5 a 80% em pesode pelo menos um polímero bioadesivo selecionado do grupo de polímerosnaturais, tais como polissacarídeos ou proteínas naturais de origem animal ouorigem vegetal ou polímeros sintéticos e suas misturas e 5% a 80% em pesode pelo menos um polímero que forneça uma liberação prolongada doprincípio ativo e pelo menos um agente de compressão; e
f) comprimir a mistura combinada obtida em e).
Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se ao usodo veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação de acordo com a presenteinvenção, para a manufatura de um medicamento para tratar doenças relativasà mucosa.
A este respeito, as doenças relativas à mucosa podem serdoenças bucais incluindo o vírus do herpes simples 1 (HSV-1), vírus doherpes simples (HSV-2), mucosite oral, Candidíase oral, leucoplaquia pilosaoral, úlceras orais, perturbação da glândula salivar, fora oral alterada (florabacteriana diminuída), disfunção do gosto, periodontite, xerostomia, mucositegastrintestinal, provocando mudanças secundárias no status oral, incluindoinflamação, higiene e dietética intacta e dor oral. Estas doenças podem sertratadas com pelo menos um princípio ativo ou pelo menos dois diferentesprincípios ativos.
Em ainda outro aspecto da presente invenção, as doençasrelativas à mucosa podem ser doenças genitais, incluindo vírus do herpessimples 2 (HSV-2), vírus do herpes simples 1 (HSV-1) ou papiloma vírushumano. Estas doenças podem ser tratadas com pelo menos um princípioativo ou pelo menos dois diferentes princípios ativos.Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se ao usodo veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação, de acordo com a presenteinvenção, para a manufatura de um medicamento par tratar vírus do herpessimples 1 (HSV-1), vírus do herpes simples 2 (HSV-2), vírus Epstein-Bar,vírus do papiloma humano, citomegalovírus, vírus da varicela-Zoster,sarcoma de Kaposi devido ao herpes humano V8 e verrugas genitais devidasao papiloma vírus humano.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método desuprir pelo menos um princípio ativo a um mamífero em necessidade de ditoprincípio ativo, compreendendo administrar o veículo bioadesivo de lentaliberação da presente invenção, que é descrito em detalhes acima.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método detratar uma doença relativa à mucosa em um mamífero em necessidade de ditotratamento, dito método compreendendo administrar o veículo bioadesivo delenta liberação da presente invenção, que é descrito em detalhes acima. Asdoenças relativas à mucosa são descritas acima.
Numerosas formas de realização da invenção foram descritas.Contudo, deve ser entendido que várias modificações podem ser feitas semdesvio do espírito e escopo da invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Preparação do veículo bioadesivo de lenta liberação dapresente invenção
100 mg de aciclovir, 15% em peso de celulose microcristalinae 45% em peso de lauril sulfato de sódio foram pesados e peneirados comuma peneira de 0,7 a 2 mm, antes da pré-mistura em um misturador, parafornecer a "mistura inicial".
Ao mesmo tempo, 0,4% em peso de polivinilpirrolidonasforam dissolvidos em água purificada. A solução resultante foi adicionada àmistura inicial e ainda agitada. A mistura umedecida foi então granuladausando-se um misturador farmacêutico ou granulador, tal como ummisturador planetário ou misturador de elevado cisalhamento, secada e entãocalibrada a 500 μιη. As pelotas resultantes formaram os "grânulos primários".
20% de proteína concentrada de leite, 15% de hipromelose,1% de estearato de magnésio e 0,4% de sílica coloidal foram pesados epeneirados utilizando-se uma peneira de 500 μηι. Estes ingredientes foramentão adicionados à granulação primária para formar a mistura de"combinação final". A mistura de combinação final foi então comprimidausando-se uma prensa de tablete, tal como uma prensa rotativa para produziros veículos comprimidos de acordo com a presente invenção.
O tamanho dos tabletes foi de cerca de 10 mm de diâmetro. Adimensão foi escolhida para ser confortável na fossa canina.
O método acima descrito era adequado para a produção debateladas de veículo comprimidas, variando de 2 a 23 kg.
Exemplo 2 - Distribuição de Tamanho de Partícula dos GrânulosPrimários
Os grânulos primários obtidas pelo procedimento do Exemplo1, após granulação, secagem e calibração, foram então avaliados por análisede peneira baseada no procedimento descrito na European Pharmacopoeia.Uma análise foi também realizada para determinar o conteúdo de aciclovirnas diferentes frações das granulações ou no grânulo inteiro. O teor deaciclovir no grânulo foi ensaiado usando-se tampão de fosfato em pH 6. Duasdiferentes formulações foram comparadas. A primeira formulaçãocorrespondeu àquelas obtidas no Exemplo 1 da presente invenção, enquanto a"formulação de controle" foi aquela descrita na Patente U.S. No. 6.916.485,para obter-se o "grão primário" exposto na Figura 1 ali.
Os resultados são apresentados na Figura 2. Quandogranulações eram preparadas de acordo com a formulação descrita na PatenteU.S. No. 6.916.485 (barras brancas), a distribuição de tamanho dos grânulosrevelava uma forte homogeneidade, com a presença de duas predominantespopulações extremas com um diâmetro de grânulo maior do que 1000 μηι oumenos do que 125 μηι, respectivamente. Pareceu ainda que o teor de aciclovirdos grânulos tendo uma distribuição de tamanho menor do que grânulos de125 μηι era sub-dosada.
Ao contrário, quando os grânulos foram preparados de acordocom o método da presente invenção (barras escuras na Figura 2), a fraçãopredominante de grânulos tinha um diâmetro menor do que 125 μιη. Adistribuição de tamanho é homogênea com aquela dos excipientes que foramadicionados na fase externa. Além disso, as propriedades de fluxo dosgrânulos produzidos de acordo com o Exemplo 1 acima eram totalmentecompatíveis com a etapa de compressão e a combinação final possuía umacapacidade de compressão muito boa. Finalmente, os grânulos resultantes dapresente invenção continham 100% do teor de aciclovir desejado, bem comoo correspondente veículo comprimido, desse modo demonstrando ahomogeneidade da combinação e a confiabilidade do processo de fabricação.Exemplo 3: Avaliação in vitro de um veículo bioadesivo de lentaliberação de aciclovir
Os veículos bioadesivos de lenta liberação, obtidos peloprocesso descrito no Exemplo 1, foram testados quanto à liberação deaciclovir através de um método de dissolução. O teste foi conduzido deacordo com o atual teste de dissolução descrito na U.S. Pharmacopoeia, 23a.edição, Capítulo 711 (Dissolução), páginas 1791 - 1793. Maisespecificamente, recipientes de amostra foram submersos em um banho deágua a 37 °C, em um meio de dissolução adequado de tampão de fosfato emum pH de 6 e o conteúdo dos vasos foi agitado usando-se uma "cesta rotativa"fixada a um eixo, que é também fixado a outro eixo. Os veículos bioadesivosde lenta liberação da presente invenção foram colocados no recipienteenchido com meio no tempo zero. O banho de água foi mantido a 37 °C portodo o experimento, bem como a velocidade de mistura de 60 rpm. Alíquotasde 1 ml foram retiradas dos recipientes a cada hora pelas primeiras oito horas,em seguida 10, 11, 12, 15 e 24 horas e a quantidade de aciclovir liberada nomeio de dissolução foi medida por HPLC.
O resultante perfil de dissolução é exposto na Figura 3. Comodemonstrado neste parágrafo, o aciclovir liberado pelo veículo bioadesivo delenta liberação da presente invenção é progressivo e sustentado durante 24horas, com uma quantidade de aciclovir (80%) liberada após 10 horas.
Exemplo 4: Farmacocinética do veículo bioadesivo de lenta liberação deaciclovir
O principal objetivo deste estudo farmacocinético foi avaliar apassagem sistêmica do aciclovir em seguida a aplicação do veículo bioadesivode lenta liberação no nível da fossa canina (gengiva superior) em voluntáriossaudáveis. Os objetivos adicionais foram avaliar as concentrações Ioco-regionais do aciclovir em na saliva, o que representa um sítio reservatório devírus, e no nível labial, que constitui o sítio de expressão para uma infecçãopor herpes simples 1.
A fim de avaliar o nível de absorção de aciclovir através donovo modo de administração da presente invenção, os dados foram obtidoscom o veículo bioadesivo de lenta liberação da presente invenção ecomparados com a administração oral de tabletes de 200 mg de aciclovir.
Além disso, para avaliar o potencial terapêutico dos novos veículosbioadesivos de lenta liberação da presente invenção, plasma e concentraçõesloco-regionais foram comparados com a concentração inibitória mínima(MIC) de aciclovir em relação ao vírus HSV-1, que é de 22,5 ng/ml.
O estudo foi empreendido utilizando-se 12 voluntáriossaudáveis e foi uma avaliação monocêntrica, aleatorizada, cruzada e aberta.
Dois veículos bioadesivos de lenta liberação de aciclovirsintetizado de acordo com o Exemplo 1 foram testados, contendo 50 mg ou100 mg de aciclovir.
Amostras de plasma, salivar e labial (lábio) foram retiradasantes da administração do tratamento e então regularmente a 24 horas, 36horas e 48 horas após administração. A amostragem labial foi realizadautilizando-se um método de extração; isto é, um disco adesivo foi usado paracoletar as camadas de célula superficiais do lábio. Para evitar contaminaçãodo lábio com saliva, a amostragem labial foi realizada antes da amostragemde saliva, após os lábios terem sido cuidadosamente enxugados.
O aciclovir foi então extraído e medido por HPLC. O limite dequantificação foi ajustado a 10 ng/ml para amostras de plasma e saliva e a 6,5ng/cm2 para amostras labiais.
Exemplo 5: Avaliação da transferência sistêmica de aciclovir
Os perfis de concentração de plasma são apresentados naFigura 4.
O tablete de controle, correspondendo ao aciclovir oralmenteadministrado, exibe um perfil de liberação imediata, caracterizado por umafase de rápida absorção, com uma concentração máxima de 254 ng/ml a 1,5horas. Como visto na Figura 4, o tablete de controle permite que aconcentração de plasma de aciclovir permaneça mais elevada do que aconcentração inibitória mínima (MIC) durante 14 horas.
Ao contrário, os veículos bioadesivos de lenta liberação deaciclovir da presente invenção exibem um perfil de liberação prolongada comum retardo de 6 horas na absorção do aciclovir e uma concentração máximade 45,9 μg/ml a 12 horas. Após uma fase de absorção crescente, asconcentrações mínimas de plasma permanecem constante entre 30,9 e 37,8ng/ml por um período de 8 horas. Adicionalmente, a concentração de plasmade aciclovir é agora mantida acima da concentração inibitória mínima (MIC)durante 16 horas. Pelos resultados dos tabletes de controle, abiodisponibilidade relativa do aciclovir liberado no veículo bioadesivo pôdeser calculada. Quando calculada com a mesma dosagem que a do controle, abiodisponibilidade é de 70%.
Este exemplo prova que a transferência sistêmica do aciclovirpode ocorrer pela via transmucosa, em seguida à impregnação da fortemucosa oral vascular ou por via oral, em seguida à deglutição de salivaenriquecida de aciclovir solubilizado.
Exemplo 6: Avaliação da concentração de saliva de aciclovir
A Figura 5 ilustra os perfis de concentração salivar deaciclovir, obtidos com o tablete de controle ou com o veículo bioadesivo delenta liberação de acordo com a presente invenção. Como visto na Figura 5,quando o tablete de controle é administrado, o aciclovir apareceu na saliva emtorno de 30 minutos após a administração, com um pico correspondendo auma concentração máxima de 112 ng/ml. A concentração de saliva deaciclovir permanece mais elevada do que a concentração inibitória mínima(MIC) para 4 horas, porém diminui rapidamente após o pico tornar-seindetectável 10 horas após a administração.
Ao contrário, o veículo bioadesivo de lenta liberação dapresente invenção tinha níveis muito elevados de concentrações de saliva deaciclovir, mesmo após a primeira amostra tomada a 30 minutos após aadministração. Por exemplo, a concentração de saliva de aciclovir foiestimada a 6,8 μg/ml após administração do veículo bioadesivo de lentaliberação de 50 mg e a 20 μg/ml após adicionalmente do veículo bioadesivode lenta liberação de 100 mg após 30 minutos.
As concentrações de aciclovir permaneceram muito elevadasdurante 24 horas a 36 horas, com valores máximos de concentração de 387μg/ml e 471 μg/ml, respectivamente, para os veículos bioadesivos de lentaliberação de 50 e 100 mg. Isto demonstrou que os veículos bioadesivos delenta liberação da presente invenção permitem a liberação de aciclovir muitorapidamente (30 minutos) e por uma longa duração de tempo (36 horas) nosítio do vírus do herpes simples-1. Estas concentrações são muito maiselevadas do que a concentração inibitória mínima (MIC) de aciclovirrequerida para tratar vírus do herpes simples-1, uma vez que elas sãorespectivamente 17000 (para veículo de 50 mg) a 21000 (para o veículo de100 mg) vezes maior do que a concentração inibitória mínima (MIC)requerida.
Além disso, o veículo bioadesivo da invenção alcança umarelação AUC / MIC (área sob a curva / concentração inibitória mínima) de103.000 a 216.000 da saliva local, enquanto o veículo de liberação instantâneasomente forneça uma relação AUC / MIC de 8. Estas relaçõesexcepcionalmente elevadas demonstram a presença muito elevada doaciclovir na saliva, que está em uma estreita proximidade do sítio de infecçãoe, portanto, favorece consideravelmente sua eficiência local.
Tomados juntos, estes resultados demonstram que o veículobioadesivo de lenta liberação de aciclovir da invenção favorece uma muitocedo e sustentada liberação do aciclovir no sítio de reservatório do vírus.Além disso, as quantidades muito importantes de aciclovir na saliva podemcontribuir para limitar a intra e inter-individual contaminação, uma vez que ébem sabido que o potencial do reservatório do vírus da saliva representa umapapel chave no espalhamento viral.
Exemplo 7: Avaliação das concentrações labiais de aciclovir
Como descrito na Figura 6, o aciclovir não é detectável nasamostras labiais, após administração do tablete de controle.
Ao contrário, quando o veículo bioadesivo de lenta liberaçãode aciclovir da presente invenção foi administrado, a quantidade de aciclovirmedida nos lábios alcançou concentrações tão elevadas quanto 1 mg/ml. Estaforte presença de aciclovir nos sítios labiais é mantida durante pelo menos 24h.
Os resultados apresentados aqui demonstram, assim, que osveículos de acordo com a presente invenção favorecem a persistência dequantidades muito elevadas de aciclovir nos lábios, isto é, no sítio deexpressão da doença. Isto implica em uma pressão aumentada, exercida contrao vírus HSV-1, especialmente no nível epidêmico, e sugere uma maioreficiência de aciclovir contra o herpes labial.
Exemplo 8: Preparação do veículo bioadesivo de lenta liberação comdiferente polímero bioadesivo
50 mg de aciclovir, 15% em peso de celulose microcristalina e4,5% em peso de lauril sulfato de sódio foram pesados e peneirados com umapeneira de 0,7 a 2 mm antes de pré-misturar em um misturador, para prover a"mistura inicial".
Ao mesmo tempo, 0,4% em peso de polivinilpirrolidona foramdissolvidos em água purificada: A solução resultante foi adicionada à misturainicial e mais agitada. A mistura umedecida foi então granulada usando-se ummisturador ou granulador farmacêutico, tal como um misturador planetário oumisturado de elevado cisalhamento e secada e então calibrada a 500 μηι. Aspelotas resultantes formaram os "grânulos primários".
20% de agente mucoadesivo (proteína de concentrado de leiteou proteína de ervilha ou carbopol 974 ou quitosana), 15% de hipromelose,1% de estearato de magnésio e 0,4% de sílica coloidal foram pesados epeneirados usando-se uma peneira de 500 μηι. Estes ingredientes foram entãoadicionados à granulação primária para formar a mistura de "combinaçãofinal". A mistura de combinação final foi então comprimida usando-se umaprensa de tablete, tal como uma prensa rotativa, para produzir os veículoscomprimidos de acordo com a presente invenção.
O tamanho dos tabletes era de cerca de 8 mm de diâmetro. Adimensão foi escolhida para ser confortável na fossa canina.
O método acima descrito era adequado para a produção debateladas de veículo comprimido, variando de 2 a 23 kg.Exemplo 9: Avaliação in vitro da capacidade de adesão do veículobioadesivo de lenta liberação de aciclovir.
A capacidade de adesão do veículo bioadesivo de lentaliberação de acordo com o exemplo 8 foi medido usando-se um equipamento texturômetro. O veículo de aciclovir foi fixado em uma sonda plástica. Asonda desceu para a banca de aço inoxidável emergida, parou e então voltoupara cima.
A capacidade de adesão foi expressa como a "força de adesão"(g), a força máxima necessária para separar o tablete, fixado na sonda, daspartes centrais de aço inoxidável.
Os resultados da força de adesão para diferente agentemucoadesivo são apresentados na Figura 7.
Os resultados mostraram que os diferentes agentesmucoadesivos são capazes de conferir propriedades adesivas similares.
Exemplo 10: Avaliação in vivo da duração de adesão do veículobioadesivo de lenta liberação de aciclovir
Para avaliar o tempo de adesão do veículo bioadesivo de lentaliberação de acordo com a presente invenção, este veículo aciclovir foiaplicado em 12 voluntários saudáveis até 48 horas. Os voluntários foramverificados em uma base regular quanto à perda de seu veículo exatamente até24 horas após a aplicação. Os resultados desta avaliação são descritos naseguinte Tabela 1.
Tabela 1 - TEMPO DE ADESÃO (horas)
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Estes resultados demonstram que a adesão do veículo écompletamente compatível com uma forma de administração de "uma vez-diariamente". Na realidade, contanto que o veículo permaneça no sítio deaplicação, o aciclovir é localmente liberado em estreita proximidade com osítio de infecção objetivado. Portanto, o veículo bioadesivo de lenta liberaçãoaciclovir obtido com o método descrito no Exemplo 1 agora torna possível aadministração local de "uma vez diariamente" de aciclovir, enquanto obtendoeficiente concentrações loco-regionais do princípio ativo com respeito à MIC.
Exemplo 11 - Preparação do veículo bioadesivo de lenta liberação comFentanila
2000 μg de citrato de fentanila, 30% em peso de celulosemicrocristalina e 2% em peso de lauril sulfato de sódio são pesados epeneirados usando-se uma peneira de 0,7 a 2 mm, antes de pré-misturar emum misturador para fornecer a "mistura inicial".
Ao mesmo tempo, 0,5% em peso de polivinilpirrolidona sãodissolvidos em água purificada. A solução resultante é adicionada à misturainicial e ainda agitada. A mistura umedecida é então granulada usando-se ummisturador ou granulador farmacêutico, tal como um misturador planetário oumisturador de elevado cisalhamento, e secada e então calibrada a 500 μιη. Aspelotas resultantes formam a "granulação primária".
30% de proteína de concentrado de leite, 20% de hipromelose,0,2% de estearato de magnésio e 0,2% de sílica coloidal são pesados epeneirados usando-se uma peneira de 500 μπι. Estes ingredientes são entãoadicionados à granulação primária para formar a mistura de "combinaçãofinal". A mistura de combinação final é então comprimida usando-se umaprensa de tablete, tal como uma prensa rotativa, para produzir os veículoscomprimidos de acordo com a presente invenção.
O mesmo procedimento como acima é seguido para prepararuma dose de 800 μg de fentanila.
Exemplo 12: Avaliação in vivo da duração de adesão do veículobioadesivo de lenta liberação de fentanila
Para avaliar o tempo de adesão do veículo bioadesivo de lentaliberação de acordo com a presente invenção, esta veículo de fentanila seráaplicado em 12 voluntários saudáveis dentro do lábio superior, observando-seo mesmo procedimento que no Exemplo 8. Os resultados desta avaliação sãodados na seguinte Tabela 2.
Tabela 1 - TEMPO DE ADESÃO (horas)
<table>table see original document page 36</column></row><table>
Exemplo 13 - Preparação do veículo bioadesivo de lenta liberaçãoempregando-se três princípios ativos
Em seguida ao Exemplo 1, o mesmo veículo bioadesivo delenta liberação é preparado usando-se 70 mg de aciclovir, 80 μg de fentanila e5% em peso de pilocarpina. Para avaliar a adesão deste veículo, o mesmoprocedimento e realizado que no Exemplo 8. O tempo de adesão resultante ésimilar àquele do Exemplo 10.
Embora a invenção tenha sido descrita em termos de váriasformas de realização preferidas, o artífice hábil apreciará que váriasmodificações, substituições, omissões e mudanças podem ser feitas semdesvio de seu escopo. Portanto, pretende-se que o escopo da presenteinvenção seja limitado pelo escopo das seguintes reivindicações, incluindoseus equivalentes.

Claims (33)

1. Veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação, caracterizadopelo fato de compreender um agente umectante compreendendo pelo menosum princípio ativo, 1 a 75 % em peso de um diluente e 1 a 10 % em peso deum alquilsulfato de metal alcalino e ainda compreendendo 0,5 a 5 % em pesode um agente de aglutinação e 5 a 80 % em peso de pelo menos um polímerobioadesivo selecionado do grupo de polímeros naturais, em que ditospolímeros naturais são polissacarídeos ou proteínas naturais de origemanimal, tais como proteína de leite ou proteína de origem vegetal, tal comoproteína de ervilha ou polímeros sintéticos e suas misturas e 5 % a 80 % empeso de pelo menos um polímero que forneça uma liberação prolongada doprincípio ativo.
2. Veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de dito pelo menos umprincípio ativo ser selecionado de: um antiviral, um analgésico, umanestésico, um antálgico, um antiinflamatório, um antibiótico, um anti-séptico, um antiemético e suas misturas.
3. Veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação de acordocom a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato do alquilsulfato de metalalcalino ser lauril sulfato de sódio.
4. Veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato do agenteaglutinante ser polivinilpirrolidona.
5. Veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato do pelomenos um polímero adesivo compreender proteínas naturais de leite, em umaconcentração de 10 a 40 % em peso.
6. Veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato do pelomenos um polímero que fornece uma liberação prolongada do pelo menos umprincípio ativo ser polímero hidrofílico e preferivelmente de celulose.
7. Veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação de acordocom a reivindicação 6, caracterizado pelo fato do polímero de celulose serhipromelose.
8. Veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ditopelo menos um princípio ativo ser um antiviral selecionado de aciclovir,valaciclovir, zidovudina, ganciclovir, penciclovir, fanciclovir, foscarnet,ribavirina, lamiduvina, amantadina, IFNa5 cidofovir ou rimantadina.
9. Veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação de acordocom a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de dito antiviral ser aciclovir.
10. Veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação de acordocom a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de dito aciclovir estar presenteem uma quantidade de 10 a 500 mg em dito veículo.
11. Veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação de acordocom a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de dito aciclovir estar presenteem uma quantidade de 50 a 100 mg em dito veículo.
12. Veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ditopelo menos um princípio ativo ser fentanila ou citrato de fentanila ousulfentanila e estar presente em uma quantidade de 50 a 1600 μg em ditoveículo.
13. Veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação de acordocom a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de dita fentanila ou citrato defentanila ou sulfenatanila estar presente em uma quantidade de 200 a 1200 μgem dito veículo.
14. Veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação de acordoqualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de dito pelomenos um princípio ativo ser um antiinflamatório.
15. Veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação de acordocom a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de dito antiinflamatório serum corticóide.
16. Veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de ditoveículo ser desprovido de lactose e de amido de milho.
17. Veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato dito pelomenos um princípio ativo ser um antiviral que é ativo para vírus do herpessimples (HSV), vírus da varicela zoster (VZV), vírus Epstei-Barr5 vírus doherpes simples 8, influenza aviário, caxumba, HTV5 vírus sincicialrespiratório, influenza, para-influenza e citomegalovírus.
18. Veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de pelomenos um princípio ativo ser associado com pelo menos dois outrosprincípios ativos selecionados de: um antiviral, um antifungico, umanalgésico, um anestésico, um antálgico, um antiemético, um agente desalivação, um anti-séptico, um antiinflamatório, um antibiótico e suasmisturas.
19. Veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação de acordocom a reivindicação 2, caracterizado pelo fato do anti-séptico ser lauril sulfatode sódio em uma concentração mínima de 2 a 10 % em peso.
20. Método para preparar um veículo mucoso bioadesivo delenta liberação, caracterizado pelo fato de compreender:a) granular uma mistura de pelo menos um princípio ativocom um alquilsulfato de metal alcalino, um agente de aglutinação e umdiluente;b) combinar dita mistura granulada com pelo menos umpolímero bioadesivo, pelo menos um polímero que forneça uma liberaçãoprolongada e pelo menos um agente de compressão; ec) comprimir a mistura combinada obtida em b).
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de dita mistura ser primeiro granulada e secada antes da calibração.
22. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de dito pelo menos um princípio ativo ser um princípio ativohidrossolúvel e dito pelo menos um diluente é um diluente insolúvel.
23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-20 a 22, caracterizado pelo fato de dito pelo menos um princípio ativo ser umprincípio ativo insolúvel e dito pelo menos um diluente ser um diluentehidrossolúvel.
24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-20 a 23, caracterizado pelo fato do agente de aglutinação serpolivinilpirrolidona.
25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-20 a 24, caracterizado pelo fato do pelo menos um polímero bioadesivocompreender proteínas naturais selecionadas do grupo de proteínas naturaisdo leite, carbômero, alginato, quitosana, goma xantana, hidroxipropilcelulose,álcool polivinílico, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose,hidroxietilcelulose, hialuronato de sódio, polímeros acrílicos e suas misturas.
26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-20 a 25, caracterizado pelo fato do pelo menos um polímero de liberaçãoprolongada ser um polímero de celulose ou um derivativo de polímero decelulose.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de dito polímero de celulose ser hipromelose.
28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-20 a 27, caracterizado pelo fato de dito pelo menos um princípio ativo serselecionado de: um antiviral, um antifungico, um analgésico, um anestésico,um antálgico, um antiemético, um agente de salivação, um anti-séptico, umantiinflamatório, um antibiótico, e suas misturas.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato do pelo menos um princípio ativo ser associado com um outroprincípio ativo selecionado de: um antiviral; um antifungico, um anti-séptico,um antiinflamatório, um antibiótico e suas misturas.
30. Uso do veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação comodefinido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a manufaturade um medicamento para tratar doenças relativas à mucosa.
31. Uso de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelofato das doenças relativas à mucosa serem doenças bucais.
32. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelofato das doenças bucais serem selecionadas de: complexo de herpes simples 1(HSV-1), herpes genital (HSV-2), mucosite oral, Candidíase oral,leucoplaquia pilosa oral, úlceras orais, perturbação da glândula salivar, floraoral alterada (flora bacteriana diminuída), disfunção de gosto, periodontite,xerostomia, mucosite gastrintestinal provocando mudanças secundárias nostatus oral, incluindo inflamação, higiene e dietética intacta e dor oral.
33. Uso do veículo mucoso bioadesivo de lenta liberação comodefinido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a manufaturade um medicamento para tratar o complexo do herpes simples 1 (HSV-1),herpes genital (HSV-2), vírus Epstein-Barr, vírus do papiloma humano,citomegalovírus, vírus da varicela-Zoster, sarcoma de Kaposi devido a herpeshumano V 8 e verrugas genitais devidas ao papiloma vírus humano.
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