MX2008012186A - Portador bioadhesivo mucosal de liberacion retardada para el suministro del principio activo. - Google Patents

Abstract

Un portador de liberación prolongada bioadhesivo en mucosa comprende un principio activo y carecen de almidón, lactosa, que puede liberar el principio activo por una duración de no más de 20 horas. Este portador bioadhesivo contiene un diluyente, un alquilosulfato de metal alcalino, un agente enlazador, al menos un polímero bioadhesivo y al menos un polímero de liberación sostenida, así como un método para su preparación.

Description

PORTADOR BIOADHESIVO MUCOSAL DE LIBERACION RETARDADA PARA EL SUMINISTRO DEL PRINCIPIO ACTIVO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un portador bioadhesivo de liberación retardada para la liberación controlada y extendida de un principio activo que puede utilizarse en superficies mucosales. También se describen, un proceso para fabricar el sistema bioadhesivo, un método para el suministro de un ingrediente activo a un mamífero, así como métodos para el tratamiento, curación o prevención de varias condiciones médicas. Antecedentes de la Invención Las membranas mucosas son revestimientos de origen ectodérmico, cubiertas por el epitelio, y están involucradas en la absorción y secreción. Recubren varias cavidades del cuerpo que están expuestas al ambiente externo así como órganos internos, tales como fosas nasales, labios, oídos, área genital, zona digestiva y ano. Las partes del cuerpo que caracterizan a las membranas mucosas incluyen la mayoría del tracto respiratorio y del aparato gastrointestinal completo, así como la vagina, cerviz, clítoris, la cubierta del glande del pene y el interior del prepucio. Muchos de las membranas mucosas antes mencionadas secretan el moco, que es un coloide viscoso que contiene enzimas antisépticas tales como lisozimas e inmunoglobulinas y se componen de mucinas y sales inorgánicas suspendidas en agua. Uno de los problemas asociados a un sistema de suministro de un fármaco bioadhesivo para las membranas mucosas es que la naturaleza lubricante de las membranas mucosas permite que la sustancia activa sea lavada lejos o diluida bajando la biodiponibilidad de los fármacos de modo que el fármaco administrado no trata con eficacia la condición médica presente. Otro problema es que en la cavidad oral, comiendo, bebiendo y hablando y el reemplazo constante de saliva efectúa con frecuencia el suministro de la sustancia activa. Los sistemas de suministro bioadhesivo de la mucosa oral son también bien conocidos en la técnica y son utilizados para tratar varias condiciones médicas. Estos sistemas de suministro son hechos generalmente de los carbómeros solubles en agua o polímeros insolubles que pueden contener almidón de maíz como un agente y/o lactosa de desintegración como un diluyente o aglutinante. El suministro del principio activo es generalmente durante un período de menos de 11 horas. Así, en estos sistemas de suministro del fármaco el portador tiene que ser sustituido por lo menos dos veces al día. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,643,603 describe una composición de un portador bioadhesivo de suministro prolongado para la administración del fármaco, cuya composición se compone de una mezcla de algodón pregelatinizado y un polímero sintético tal como ácido poliacrílico, celulosa hidroxietílica, celulosa de carboximetilo, PVA, PVP y PEG (95 %) y un fármaco (0.1 a 5 %). Este bioadhesivo puede adherirse a la mucosa o dientes y fue considerado para suministrarse al fármaco durante un período de siete horas. Otra forma de una tableta bioadhesiva se describe en la Patente Norteamericana No. 6,248,358 en la cual el ingrediente activo se protege contra agua y ambiente circundante. Esta tableta contiene de 5 a 50 % en peso de metil hidroxipropil celulosa, de 0.5 a 25 % en peso de almidón de maíz, de 1 a 50 % en peso de lactosa, de 0.5 a 10 % en peso de policarbofil reticulado insoluble en agua y de 1 a 75 % en peso de carbómeros o carbómeros 974P. Esta tableta de liberación prolongada hidratada puede suministrar el ingrediente activo en la corriente sanguínea vía la cavidad vaginal o bucal del paciente. Una forma de dosis sólida bioadhesiva se describe en la Patente Norteamericana No. 6,303,147, que tiene 0.001 a 10 % de un ingrediente activo, 80 a 98 % de almidón pregelatinizado, de 1 a 10 % de una matriz hidrofílica que forma el polímero tal como ácido poliacrílico, carbómeros, celulosa hidroxietílica, HPMC, carboximetilcelulosa, PVA o mezclas de estos polímeros hidrofilicos, 0.2 a 5 % de fumarato estearilo de sodio y de 0 a 1 % de un glidante. Puede utilizarse para la administración bucal, nasal, rectal o vaginal. El tiempo de adhesión de estas tabletas es de aproximadamente nueve horas. La Patente Norteamericana No. 6,916,485 describen un sistema terapéutico bioadhesivo de liberación prolongada que contiene de 10 a 2,000 mg de ingrediente activo, 50 % en peso de proteínas naturales, por lo menos 20 % en peso de concentrado de proteína de leche, 10 a 20 % en peso de un polímero hidrofílico, un excipiente de compresión tal como almidón de maíz, lactosa o poliol y 3.5 a 10 % en peso de alquilsulfato metal alcalino. Este sistema es una tableta mucoadhesiva para suministrar a la mucosa. Todas las patentes emitidas arriba utilizan almidón de maíz como un agente o agentes de desintegración que desempeña un papel en la liberación prolongada del ingrediente activo. También todas estas patentes describen el uso de lactosa como diluyente o como agente aglutinante en sus formulaciones. Las Patentes Norteamericanas Nos. 5,643,603, 6,303,147 y 6,916,485 describen el suministro del principio activo entre 7 a 13 horas. Sin embargo, mucha gente es intolerante a la lactosa o es alérgica al maíz. Por lo tanto, los sistemas de suministro mucosal que contienen lactosa o maíz son imposibles de utilizarse en esta población de gente. Por otra parte, en muchos de los sistemas bioadhesivos de liberación retardada, la formulación de los principios activos soluble o insolubles acuosos bajos son difíciles. Las varias categorías de agentes medicinales tales como antivirales, analgésicos, antiinflamatorios, antibióticos y antiséptico tienen miembros, que son duros de formular y administrar debido a su solubilidad o insolubilidad acuosa baja. Un ejemplo de un antiséptico con solubilidad acuosa baja es el yodo, que se cristaliza cuando está colocado en agua. Otro ejemplo de un analgésico insoluble que es difícil de formular es la base de fentanilo. Los agentes antivirales e inmunosupresivos numerosos tales como aciclovir son también difíciles de formular, tienen pobre penetración percutánea y tienen complicaciones que se presentan debido a la administración intramuscular en un pH fuertemente alcalino de 10-11. Por ejemplo, la absorción oral de aciclovir es altamente variable con una biodisponibiiidad que tiene un intervalo de 15 % y 30 %. En pacientes el régimen de tratamiento sistémico son tabletas de 200 mg, cinco veces al día. Por otra parte, después de la administración sistémica de aciclovir oral, las concentraciones pico de aciclovir se encuentran en la saliva en el extremo inferior de la dosis inhibitoria al 50 % del virus de herpes simplex-1. El tratamiento local de aciclovir como una crema es también pobre debido a la pobre absorción percutánea. Esta crema debe aplicarse por lo menos 5 veces al día durante un período de 5 días. Los pacientes que son tratados por enfermedades malignas o VIH tienen otras complicaciones orales asociadas a su enfermedad particular, debido a la inmunosupresión. Por ejemplo, algunas de las manifestaciones orales más comunes de la gente que está infectada con SIDA incluyen las infecciones bacterianas tales como enfermedad gingivo-periodontal, infecciones fungicidas tales como candidiasis, infecciones virales tales como virus Epstein-Barr, leucoplasia melenuda oral, virus de herpes simplex-1, virus de varicela-Zoster, virus de papiloma humano, citomegalovirus, neoplasmas tales como sarcoma de Kaposi y linfoma y otras lesiones orales incluyendo úlceras orales y agrandamiento de la glándula salival. El dolor oral puede asociarse con cada una de estas complicaciones. Asimismo, la gente que experimenta quimioterapia y radiación de cabeza/cuello también tiene complicaciones orales incluyendo mucositis, infección, disfunción de la glándula salival, disfunción del gusto, infecciones virales, fungicidas y bacterianas, xerostomia y mucositis gastrointestinal causados por las modificaciones secundarias en la cavidad bucal. En el 40 % de pacientes que experimentan quimioterapia sucede la mucositis oral ulcerativa. En pacientes que experimentan la irradiación del cuello les ocurre la mucositis oral ulcerativa en casi todos los casos. Por lo tanto, hay una necesidad de acomodar fármacos múltiples que tratan diferentes complicaciones en un sistema de de suministro de fármaco para evitar la administración múltiple de diferentes medicamentos. Además, cuando muchos de los fármacos son administrados para tratar las complicaciones orales, tienen que ser administradas muy frecuentemente ya que son liberadas generalmente del sistema de suministro bioadhesivo durante un período desde aproximadamente 7 a 13 horas. De esta forma el sistema de suministro bioadhesivo tiene que cambiarse con frecuencia, lo cual resulta en una carga agregada al mamífero que recibe tal tratamiento. Así, hay problemas asociados en la técnica anterior para el suministro mucosal que puede suministrar el principio activo para tratar varias complicaciones médicas en un período de tiempo largo y más específicamente mayor de 20 horas. Además hay problemas también asociados a la técnica anterior con respecto al suministro de los principios activos, que tienen solubilidad acuosa baja o son insolubles. Por otra parte, hay una necesidad en la técnica de disminuir la ingesta de fármacos múltiples para tratar diferentes condiciones médicas. Por lo tanto es un objetivo de la presente invención superar las deficiencias en los sistemas de suministro bioadhesivo de la técnica anterior. Es un objetivo de la presente invención proporcionar un portador bioadhesivo de liberación retardada para suministro mucosal de un ingrediente activo de por lo menos 20 horas de duración. Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un portador bioadhesivo de liberación retardada para el suministro mucosal de un principio activo soluble o insoluble. Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un portador bioadhesivo de liberación retardada para suministro mucosal en el cual el principio activo puede administrarse una vez al día Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada en el cual el principio activo puede liberarse inmediatamente y después liberarse en un período prolongado de tiempo de mayor de 20 horas. Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada que puede contener por lo menos dos diferentes principios activos. Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un proceso para la fabricación de un portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada sin lactosa o almidón de maíz. Es otro objetivo de la presente invención proporcionar el proceso de fabricación de un portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada que puede suministrar un principio activo soluble o insoluble. Otro objetivo de la presente invención es un método para suministrar un principio activo a un mamífero, especialmente los mamíferos que son inmunodepresivos. Los métodos de tratar, curar o prevenir varias condiciones y enfermedades médicas son también objetivos de la presente invención. Los métodos de tratar, curar o prevenir enfermedades mucosales tales como enfermedades bucales son también objetos de la presente invención. El uso del portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada para la fabricación de medicamentos para tratar, curar o prevenir ciertas enfermedades es también un objetivo de la presente invención. Éstos y otros objetos son alcanzados por la presente invención según lo evidenciado por el resumen de la invención, de la descripción de las modalidades y reivindicaciones preferidas. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona un portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada que comprende un agente humectante que comprende por lo menos un principio activo que comprende de 1 a 75 % en peso de un diluyente, y de 1 a 10 % en peso de un alquilsulfato de metal alcalino, y además comprende de 0.5 a 5 % en peso de un agente aglutinante y 5 a 80 % en peso de por lo menos un polímero bioadhesivo seleccionado del grupo de polímeros naturales en donde los polímeros naturales son polisacáridos o, proteínas naturales de origen animal u origen vegetal o polímeros sintéticos, y mezclas del mismo y 5 % a 80 % en peso de por lo menos un polímero que proporciona una liberación prolongada del principio activo. Por lo menos un polisacárido que puede utilizarse en la presente invención incluye chitosán, alginato, celulosa de carboximetilo, metil hidroxipropil celulosa, celulosa hidroxietílica, celulosa de hidroxipropilo, ciclodextrina, hialuronato de sodio y goma de xantum Por lo menos una proteína natural de origen vegetal o animal que puede utilizarse en la presente invención incluye la proteína de leche natural, proteína guisante natural, proteína de soja natural, proteína de papa natural, proteína de trigo natural y proteína gliadina. Por lo menos un polímero sintético que puede utilizarse en la presente invención incluye carbómeros, polivinilalcohol y polímeros de acrílico. Por lo menos un principio activo que puede utilizarse en la presente invención incluye analgésicos, anestésicos tales como lidocaina, antálgicos, agentes antivirus, agentes antiinflamatorios, agentes antieméticos, antibióticos y antisépticos. Dos o más principios activos diferentes además de los que ya están mencionados incluyen agentes antivirales con diferente espectro que los descritos arriba, un agente anti-hongos y un agente salival pueden también formularse en el portador bioadhesivo de la presente invención. En otro aspecto la presente invención también proporciona un método para preparar un portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada que comprende: a) granulación de una mezcla de por lo menos un principio activo con un alquilsulfato de metal alcalino, un diluyente y un agente aglutinante; b) mezclar la mezcla granulada con por lo menos un polímero bioadhesivo, por lo menos un polímero de liberación prolongada y por lo menos un agente de compresión; y c) comprimir la mezcla mezclada obtenida en b). En aún otro aspecto la presente invención proporciona un método para suministrar un principio activo a un mamífero, el método comprende administrar mucosalmente a un mamífero en necesidad del principio activo, un portador bioadhesivo de liberación retardada que comprende un agente de humectación que comprende por lo menos un principio activo, 1 a 75 % en peso de ün diluyente y 1 a 10 % en peso de un alquilsulfato de metal alcalino y además comprende 0.5 a 5 % en peso de un agente aglutinante y 5 a 80 % en peso de por lo menos un polímero bioadhesivo seleccionado del grupo de polímeros naturales en donde los polímeros naturales son polisacáridos o, proteínas naturales de origen animal u origen vegetal u polímeros sintéticos, y mezclas de los mismos y 5 a 80 % en peso de por lo menos un polímero que proporciona una liberación prolongada del principio activo. Los métodos de aliviar, tratar, prevenir o curar varias condiciones médicas también son una parte de la presente invención. Así, las condiciones o enfermedades médicas tales como virus de herpes-herpes simplex 1 orofacial (HSV-1), virus herpes-herpes genital simplex 2 (HSV-2), mucositis oral, infecciones fungicidas tales como Candidiasis, infecciones virales tales como virus de Epstein-Barr, leucoplasia melenuda oral, virus de varicela-Zoster, virus del papiloma humano, citomegalovirus, sarcoma de Kaposi debido al herpes humano V8 y verrugas genitales debido al virus de papiloma humano y a otras lesiones orales incluyendo úlceras orales y disturbios de la glándula salival, flora oral alterada (flora bacteriana disminuida), prueba de disfunción, periodontitis, xerostomia (disfunción de la glándula salival), mucositis gastrointestinal que causa cambios secundarios en el estado oral incluyendo inflamación, higiene y dietético intacto y dolor oral Los métodos de aliviar, tratar, prevenir o curar las condiciones médicas anteriores que usan el portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de la presente invención pueden utilizarse para tratar mamíferos inmunocompromidos. El uso del portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de la presente invención para la fabricación de un medicamento para aliviar, tratar, prevenir o curar enfermedades mucosales o enfermedades bucales o enfermedades genitales también se proporciona en la presente invención. Breve Descripción de los Dibujos La Fig. 1 es una representación esquemática del proceso de la presente invención. La fig. 2 es una gráfica que muestra el diámetro de la malla de los tamaños graduados obtenidos de la formulación de la presente invención comparada a la formulación descrita en el documento US 6,916,485. La fig. 3 es una gráfica que muestra que la disolución de aciclovir del portador bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención en un cierto tiempo de horas. Dosis de 50 mg a 100 mg fueron utilizadas. La fig. 4 es una gráfica que muestra la concentración de aciclovir en el plasma en un cierto plazo en horas usando el portador bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención comparada con la de una tableta de aciclovir oral. La fig. 5 es una gráfica que muestra la concentración de aciclovir en la saliva en un cierto plazo en horas usando el portador bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención comparada con la de una tableta de aciclovir oral. La fig. 6 es una gráfica que muestra la concentración de aciclovir en los labios en un cierto plazo en horas usando el portador bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención comparada con la de una tableta de aciclovir oral. La fig. 7 es una gráfica que muestra la fuerza de adhesión del portador bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención usando diferentes agentes bioadhesivos. Descripción de las Modalidades Preferidas de la Invención Como es utilizado en la presente el término "mucosal" comprende el suministro oral/ bucal, vaginal, esófago, nasal y rectal.

El término "bioadhesivo" se refiere a cualquier pegamento que interfiere con el tejido vivo y/o fluido biológico. Por el término "portador" significa cualquier objeto que pueda transportar por lo menos un principio activo, Según lo utilizado en la presente el término "principio activo", "fármaco" e "ingrediente activo" se utilizan alternativamente. El principio activo se utiliza para aliviar, tratar o prevenir una condición o enfermedad médica. En algunos casos el principio activo puede utilizarse para curar una condición o enfermedad médica. La "condición médica" y "enfermedad" también se utilizan alternativamente en la presente y se refieren a cualquier condición en un mamífero o una de sus partes que deterioren el funcionamiento normal en un mamífero. Este deterioro puede conducir a la afección o enfermedad caracterizada por ciertos síntomas y resultados físicos sufridos por un mamífero. El término "mamífero" comprende cualquiera de los varios animales vertebrados de sangre caliente de la clase Mamífera, que incluyen humanos, caracterizados por una cubierta de pelo en la piel y, en la hembra, glándulas mamarias que producen leche para alimentar a los jóvenes. Según lo utilizado en la presente los medios "bucales" significan, con relación a, implica o cae en la boca. Según lo utilizado en la presente el término "diluyente" , significa un agente de dilución y comprende tales agentes que son diluyentes insolubles y diluyentes solubles. El término "aglutinante" cuando es utilizado en la presente se refiere a cualquier película farmacéuticamente aceptable que pueda utilizarse para unir juntos los componentes activos e inertes del portador junto para mantener porciones cohesivas y discretas. Los aglutinantes proporcionan la matriz de la cual el principio activo es secretado gradualmente. Según lo utilizado en la presente, la expresión "tiempo de residencia" se referirá al tiempo durante el cual el portador colocado en la superficie mucosal objetiva permanecerá sustancialmente intacto. Similarmente, a través del texto, la expresión "libración retardada" o "liberación prolongada" son utilizadas alternativamente y significan que el principio activo es liberado inmediatamente después de 30 minutos y después de un período prolongado de tiempo de por lo menos 15 horas o por lo menos 18 horas o por lo menos 20 horas o por lo menos 24 horas y hasta 36 horas. Por término "insoluble" cuando se refiere al principio activo significa que el fármaco puede ser totalmente insoluble en un medio acuoso o tiene solubilidad limitada en un medio acuoso. Por "solubilidad limitada" significa que el principio activo tiene una solubilidad debajo de 10 mg/ml en 250 mi de agua en un intervalo de pH 1.0 a 7.5. Las clases de fármacos que pueden tener "solubilidad limitada" son los fármacos que son hidrofóbicos o los que son clasificados en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) siendo fármacos tipo III o tipo IV. Más específicamente, la presente invención se refiere a un portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada que puede suministrar un principio activo durante un periodo de tiempo de por lo menos 20 horas y hasta de 36 horas. Más específicamente el principio activo puede suministrarse de 30 minutos a 15 horas, 30 minutos a 18 horas, 30 minutos a 20 horas ó 30 minutos a 24 horas ó 30 minutos a 36 horas. Así, este portador tiene la ventaja que proporciona un tiempo de residencia eficaz para el principio activo de modo que únicamente una sola dosis diaria es necesaria. Por otra parte, debido a su biodisponibilidad aumentada del principio activo, una dosis reducida del principio activo es factible usando este sistema de suministro de fármaco ya que, según lo evidenciado en los ejemplos, el suministro del principio activo es más alto que la concentración inhibitoria mínima en un período de tiempo prolongado. Más específicamente, el portador bioadhesivo de liberación de la invención puede utilizarse para prevenir, aliviar, curar o tratar enfermedades mucosales, bucales, esofágico o infecciones vaginales en mamíferos. Aún más específicamente, el portador bioadhesivo de liberación retardada de la invención puede utilizarse para prevenir, aliviar, curar o tratar infecciones de herpes bucales simplex 1 (HSV-1), especialmente en mamíferos inmunodepresivos tales como los mamíferos que tienen SIDA o SIV o se han sometido a radioterapia o quimioterapia. La presente invención no se limita a tratar únicamente humanos, sino también comprende aplicaciones veterinarias, especialmente ya que es bien conocido que los animales también pueden tener complicaciones médicas orales. El proceso para formular el portador bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención permite el uso de un principio activo, que puede ser soluble, insoluble o tienen solubilidad limitada en una solución acuosa tal como agua. Es conocido en la técnica que los fármacos insolubles o de solubilidad limitada presentan problemas en su formulación y hay opción limitada para un sistema de suministro. En muchos sistemas de suministro hay biodisponibilidad disminuida del principio activo, liberación incompleta de la forma de dosis y de la variación más alta en el interpaciente. Así, en muchos casos el principio activo debe administrarse más frecuentemente y supervisado de forma más cercana. La presente invención supera estas dificultades. El portador de la presente invención puede ser en forma de una tableta, microesferas y similares. Pueden ser formulados en cualquier forma tal como rectangular, circular, cuadrada, óvalo y similares. Deberá apreciarse que las dimensiones del portador dependen del modo del suministro que es utilizado. Por ejemplo, para el suministro gingival, el portador tiene una superficie plana y una superficie curvada. El portador puede también cubrirse con un principio activo descrito en la presente más adelante. El portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de la presente invención comprende por lo menos un principio activo, un diluyente, un alquilsulfato de metal alcalino, un agente aglutinante, por lo menos un polímero bioadhesivo y por lo menos un polímero que proporciona la liberación prolongada del principio activo. Más específicamente, el portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada comprende un agente humectante que comprende por lo menos un principio activo, 1 a 75 % en peso de un diluyente y 1 a 10 % en peso de un alquilsulfato de metal alcalino y otros que comprenden 0.5 a 5 % en peso de un agente aglutinante y 5 a 80 % en peso de por lo menos un polímero bioadhesivo seleccionado del grupo de polímeros naturales en donde los polímeros naturales son polisacáridos o proteínas naturales de origen animal u origen vegetal o polímeros sintéticos y mezclas del mismo y de 5 % a 80 % en peso de por lo menos un polímero que proporciona una liberación retardada del principio activo. Por lo menos uno de los polisacáridos que puede utilizarse en la presente invención incluye por ejemplo chitosán, alginato, celulosa de carboximetilo, metil hidroxipropil celulosa, celulosa hidroxietílica, celulosa de hidroxipropilo, hialuronato de sodio, ciclodextrina y goma de xantum. Por lo menos una proteína natural de origen vegetal u origen animal que puede utilizarse en la presente invención incluye la proteína de leche natural, proteína guisante natural, proteína de soja natural, proteína de papa natural, proteína de trigo natural y proteína de gliadina. Por lo menos un polímero sintético que puede utilizarse en la presente invención incluye carbomeros, polivinillalcohol y los polímeros acrílicos. Más específicamente, el principio activo que se incorpora en el portador bioadhesivo de liberación incluye agentes antivirales, antihongos, analgésicos, anestésicos, antálgicos, agéntes antiinflamatorios, antieméticos, antibióticos y antisépticos. Más de un principio activo puede utilizarse dependiendo de la aplicación necesaria. Por ejemplo, uno puede prever visualizar el tratamiento de herpes simplex 1 usando un antiviral tal como aciclovir, así como un antiinflamatorio para dolor en el mismo portador bioadhesivo. Los ejemplos de agentes antivirales que pueden utilizarse en el portador bioadhesivo incluyen, por ejemplo, vidarbina, aciclovir, ganciclovir, cidovir, valganciclovir, inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósido tales como zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleósido tales como nevirapina y delavridina, inhibidores de proteasa tales como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, ribavirin, amantadina, rimantadina, releenza, tamiflu, pleconatil, penciclovir, famciclovir, foscarnet, ¡nterferonas tales como IFN-a y similares. El agente antiviral está presente en el portador bioadhesivo en una concentración entre 10 mg a 200 mg. Puede también estar presente en una concentración entre 50 mg a 100 mg. Será apreciado que la cantidad del antiviral puede variar dependiendo del mamífero que es tratado así como la condición médica del mamífero. Los ejemplos de agentes antihongos que pueden utilizarse en el portador bioadhesivo incluyen, por ejemplo, antimicótico de polieno e imidazol y triazol tal como clotrimazol. La dosis de antihongos varía en el portador bioadhesivo con el antihongos utilizado. Generalmente la dosis está entre 10 mg y 150 mg. Los lactamos beta, fármacos Sulfa y análogos de ácidos fólicos, incluyen penicilinas, vancomicina, ampicilina y amoxicilinas y cefalosporinas, aminoglicósidos tales como estreptomicina, canamicina, neomicina y gentamicina, tetraciclinas tales como doxiciclina, macrólidos, licosamidas, estreptograminas, fluoroquinolinas tales como ciprofloxacina, levofloxacina y moxifloxacina, polimixinas, rifampina, mupirocina, cicloserina, aminociclitoles, glicopéptidos y oxazolidinonas son ejemplos de antibióticos que pueden utilizarse en el portador bioadhesivo de liberación retardada.

La dosis del antibiótico varía en el portador bioadhesivo con el antibiótico utilizado. Generalmente la dosis está entre 10 mg a 150 mg. Los ejemplos de fármacos antiinflamatorios que pueden utilizarse en el portador bioadhesivo incluyen aspirina, salsalato, diflunisal, ibuprofeno, cetoprofeno, nabumetona, piroxicam, naproxeno, diclofenaco, indometacina, sulindac, tolmetina, etodolac, cetorolac, oxaprozina, trisalicilato, acetaminofeno, suprofeno, corticoides, celecoxib y talidomida. La dosis del presente antiinflamatorio en el portador bioadhesivo de liberación retardada está entre 25 y 1,500 mg o entre 50 y 500 mg dependiendo del antiinflamatorio utilizado. El laurilsulfato de sodio, iodoforo, yodo, gluconato de clorhexidina, compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de cetilpiridina, antisépticos fenólicos tales como Listerine®, povidona yodada, hexetidina, triclosan, delmopinol, salifluor, sanguinarina, aquilsulfatos de metal alcalino y propolios son antisépticos que pueden utilizarse en la presente invención. Entre 0 a 5 % del antiséptico es utilizado en el portador bioadhesivo de la invención. Los fármacos antieméticos que pueden utilizarse para tratar náusea y vomito, especialmente después de la quimioterapia incluye granisetron, ondansetron, dexametasona y metoclopramida, inhibidores 5-hidroxitriptanina (serotonina), dronabinol y procloperazina y tropisetron. Estos fármacos y combinaciones del mismo pueden utilizarse en el portador bioadhesivo. El antiemético está generalmente presente en una dosis entre 1 a 100 mg en el portador. Además el principio activo, portador bioadhesivo de liberación retardada tiene un sistema adhesivo, que permite que el portador se adhiera a la superficie mucosal en un período de tiempo prolongado. El sistema adhesivo comprende un diluyente, alquilsulfato de metal alcalino, agente aglutinante, por lo menos un polímero bioadhesivo y por lo menos un polímero de liberación prolongada. El diluyente usado en la presente invención puede ser insoluble o soluble. El diluyente usado es insoluble cuando el principio activo es soluble y el diluyente es soluble cuando el principio activo es insoluble. Los ejemplos de diluyentes insolubles incluyen celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, hidroximetilcelulosa, fosfato dicálcico, carbonato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de magnesio, fosfato tricálcio y similares. Los ejemplos de diluyentes solubles incluyen manitol, glucosa, sorbitol, dextratos de maltosa, dextrinas, dextrosa y similares. El diluyente está presente en una cantidad entre 1 y 75 % en peso en el portador bioadhesivo de liberación retardada.

Un alquilsulfato de metal alcalino es también un componente del portador bioadhesivo de la presente invención. Este sulfato de metal alcalino aumenta la granulación del principio activo que actúa como un agente de solubilidad. El alquilsulfato de metal alcalino que puede utilizarse en la formulación incluye lauriisulfato de magnesio, lauriisulfato de potasio, lauriisulfato de sodio y dietilsulfosuccinato. Está generalmente presente en el portador bioadhesivo en una concentración de entre 1 a 10 % en peso o 2 a 10 % en peso. El portador bioadhesivo mUcosal de liberación retardada usado en la presente invención permite la liberación local inmediata del principio activo, así como la liberación prolongada del principio activo. Los aglutinantes usados en la presente invención pueden seleccionarse del polímero de vinilo de carboxi, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosa de hidroxipropilo, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y similares. Los aglutinantes están presentes en la cantidad de 0.5 a 5 % en peso en el portador bioadhesivo de liberación retardada. Los polímeros bioadhesivos se seleccionan del grupo de polímeros naturales, polisacáridos, chitosán, alginato, celulosa de carboximetilo, metil hidroxipropil celulosa, celulosa hidroxietílica, celulosa hidroxipropilo, ciclodextrina, hialuronato de sodio, goma de xantum, proteínas naturales de origen animal u origen vegetal, proteínas de leche naturales, proteínas guisantes naturales, las proteínas de soja naturales, proteínas de papa naturales, proteínas de trigo naturales, proteínas de gliadina, polímeros sintéticos, carbómeros, polivinilalcohol, polímeros acrílicos y mezclas de los mismos. Están presentes en el portador bioadhesivo en una concentración de 5 a 80 % en peso. El bote también esté presente en una cantidad de 10 % a 40 % en peso. Con respecto a las proteínas de leche natural, éstos se describen en EP 0 542 824. Pueden obtenerse de la leche cruda pasteurizada e incluye proteínas de leche, concentrados de proteína de caseína y concentrados de proteína totales de suero.

Las proteínas de leche totales son revestidas de leché desnatada después de la ultrafiltración. Los productos de la proteína de caseína son obtenidos insolubilizando la caseína en leche en su punto isoeléctrico, y lavado adicional y secado de caseína. Los concentrados de la proteína de suero son obtenidos después de coagular el queso con las enzimas y separar fuera el residuo líquido de color verde-amarillo, cuyo residuo es suero. El suero es entonces además concentrado por ultrafiltración, la cromatografía de intercambio de ion o precipitación térmica. El ejemplo de las proteínas de leche son los que titulan un mínimo de 85 % de proteínas tales como Prosobel L85, 1180, 1380 o 1395 o Promilk852A vendido por Armor Proteins o de la gama de Alaplex (4850, 1180, 1380 ó 1395) de NZMP (París, Francia).

Con respecto a las proteínas vegetales, pueden obtenerse del guisante, soja, patata, trigo o gliadina. El método para producir la proteína del guisante se describe en WO 2007/017571.

El ejemplo de las proteínas guisantes son los que titulan un mínimo de 85 % de proteínas tales como Nutralys® vendido por Roquette (Francia). Los polímeros de liberación prolongada que pueden utilizarse en el portador bioadhesivo incluyen polímeros hidrofílicos que incluyen polisacáridos tales como éteres de celulosa, goma de xanto, escleroglucan, goma garrofin, goma Arábica, goma de tragacanto, carob, ácido algínico, alginatos, carragenatos, agar-agar y goma guar ya sea sola o en mezclas de la misma. Otros polímeros que pueden utilizarse en la presente invención incluyen polímeros basados en celulosa tales como hidromelosa, acetato de celulosa, ésteres de celulosa, celobiosa, resinas de celulosa sola o en mezclas de los mismos. Los polímeros de liberación prolongada están presentes en una concentración de 5 % a 80 % en peso. Pueden también estar presentes en una cantidad de 10 % a 40 % en peso. El alquilsulfato de metal alcalino está presente en una concentración de 1 a 10 % en peso. Pueden también estar presentes en una cantidad de 2 % a 6 % en peso. Los agentes de salivación tales como pilocarpina y betanecol y agentes saborizantes pueden también agregarse. Los agentes saborizantes incluyen citrato de calcio, Safrola, y agentes dulcificantes tales como aspartame, ciclamatos, sacarina y xilitol. Adicionalmente los excipientes de compresión tales como auxiliares de fluido que incluye talco, dióxido de silicón coloidal, silicona coloidal y lubricantes que incluye estearato de magnesio, ácido esteárico, polietilenglicol pueden también agregarse al portador bioadhesivo de liberación retardada en la etapa de mezclado. Estos agentes adicionales pueden agregarse al portador en el intervalo de concentración de 0.1 a 10 % en peso del peso total de los componentes en el portador. En una modalidad los portadores bioadhesivos de liberación retardada están deseados para prevenir y tratar HSV-1, HSV-2, virus de varicela de zoster (VZV), virus de Epstein-Barr, virus de herpes 8 humano, influenza aviar, paperas, VIH, virus sincitial respiratoria, influenza, parainfluenza e infecciones de citomegalovirus. Un principio activo preferido es un compuesto del espectro de los antivirales de nucleósidos seleccionados preferiblemente de aciclovir, valaciclovir, ganciclovir o zidovudina. Así en un aspecto del compuesto antiviral del nucleósido usado en el bioadhesivo es aciclovir, presente en una dosis de 10 a 200 por portador. En aún otra modalidad la presente invención se refiere a un portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada que comprende un agente humectante que comprende de 10 a 200 mg de un agente antiviral seleccionado del grupo de aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y zidovudina, 1 a 75 % en peso de un diluyente de celulosa microcristalina y 2 a 10 % en peso de laurilsulfato de sodio y comprende adicionalmente de 0.5 a 5 % en peso de un polivinilpirrolidina y 10 a 40 % en peso de por lo menos un polímero bioadhesivo seleccionado del grupo de proteínas de leche natural y mezclas del mismo y 10 % a 40 % en peso de hipromelosa. Además, y especialmente en el caso de tratar dos diferentes condiciones médicas el principio activo descrito arriba puede combinarse con un antiviral, antihongos, analgésico, anestésico, antálgico, antiemético, agente de salivación, antiséptico, antiinflamatorio, antibiótico y mezclas del mismo. Por ejemplo, si un paciente tiene virus de herpes simplex 1 y dolor el uso combinado de aciclovir con un analgésico por ejemplo ibuprofen es particularmente ventajoso ya que la infección HSV-1 es acompañada algunas veces por el dolor labial o bucal. Así, la presente invención proporciona un portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada que comprende un agente humectante que comprende por lo menos dos principios activos seleccionados del grupo de agentes antivirales, analgésicos, anestésicos, antálgicos, agentes antiinflamatorios, antieméticos, antibióticos, antiséptico, antivirus, antihongos, un agente de salivación, 1 a 75 % en peso de un diluyente y de 1 a 10 % en peso de un alquilsulfato de metal alcalino y otros que comprenden de 0.5 a 5 % en peso de un agente aglutinante y de 5 a 80 % en peso de por lo menos un polímero bioadhesivo seleccionado del grupo de polímeros naturales en donde los polímeros naturales son polisacáridos o proteínas naturales de origen animal u origen vegetal o polímeros sintéticos, y mezclas de los mismos y de 5 % a 80 % en peso de por lo menos un polímero que proporciona una liberación prolongada del principio activo. La combinación de por lo menos dos principios activos es también importante en el tratamiento de complicaciones orales que se presentan de la quimioterapia y radiación de cabeza y cuello debido al daño mortal y subletal directo a los tejidos orales. Por otra parte, muchos pacientes han disminuido los sistemas inmunes, que conducen a los problemas en la curación de tejidos orales. De esta forma las complicaciones que se presentan con los pacientes que experimentan el tratamiento de radioterapia y quimioterapia incluyen mucositis oral, viral oral, bacteriana e infecciones fungicidas, flora oral alterada por las disfunciones de la glándula salival, disfunciones de gusto, xerostomia y mucositis gastrointestinal, que causa cambios secundarios en el estado oral que incluyen el gusto, higiene e intacto dietético. La mucositis gastrointestinal causa náusea y vomito. Estas complicaciones requieren el tratamiento con más de un fármaco. Por ejemplo, uno puede utilizar la base de fentanilo analgésico, citrato de fentanilo o sulfentanilo que son importantes en tratar la resistencia severa al dolor en particular asociado con cáncer, y un antiemético para tratar náusea y vomito. Será apreciado que las combinaciones de los diferentes principios activos utilizados están basadas en las condiciones médicas que el paciente/mamífero tiene y el tratamiento que es necesario. Por lo tanto la presente invención proporciona un portador bioadhesivo de liberación retardada que puede utilizarse en el tratamiento de complicaciones orales debido al tratamiento de quimioterapia o radiación que comprende un agente humectante que contiene por lo menos dos ingredientes activos seleccionados del grupo de agentes antivirales, analgésicos, anestésicos, antálgicos, agentes antiinflamatorios, antieméticos, antibióticos, antisépticos, antivirales, antihongos, un agente de salivación, 1 a 75 % en peso de un diluyente y 1 a 10 % en peso de un alquilsulfato de metal alcalino y además comprende 0.5 a 5 % en peso de un agente aglutinante y 5 a 80 % en peso de por lo menos un polímero bioadhesivo seleccionado del grupo de polímeros naturales en donde los polímeros naturales son polisacáridos o proteínas naturales de origen animal u origen natural o polímeros sintéticos, y mezclas de los mismos y 5 % a 80 % en peso de por lo menos un polímero que proporciona una liberación prolongada del principio activo. Las propiedades únicas del portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada son debido a su formulación. Generalmente el proceso de la presente invención se refiere al uso de una técnica de granulación húmeda en su formulación. En los métodos de la técnica anterior hay generalmente un agente humectante usado tal lactosa en las etapas iniciales en el proceso de formulación. En el proceso de la lactosa de la presente invención no es utilizada. Preferiblemente, la combinación del principio activo, diluyente y alquilsulfato de metal alcalino actúa como el agente humectante en el proceso. En un aspecto la presente invención también proporciona un método para preparar un bioadhesivo mucosal de liberación retardada que comprende: a) granular una mezcla por lo menos de un principio activo con un alquilsulfato de metal alcalino, un diluyente y un agente aglutinante; b) mezclar la mezcla granulada con por lo menos un polímero bioadhesivo, por lo menos un polímero de liberación prolongada y por lo menos un agente de compresión; y c) comprimir la mezcla mezclada obtenida en b). En otro aspecto, la presente invención también se refiere a un método de preparar un portador bioadhesivo, el método comprende: a) mezclar por lo menos un principio activó con un alquilsulfato de metal alcalino y un diluyente para formar una mezcla; b) humedecer la mezcla con un agente aglutinante; c) secar y calibrar la mezcla; d) mezclar la granulación para formar gránulos primarios; e) mezclar los gránulos primarios con por lo menos un polímero bioadhesivo y por lo menos un polímero de libración prolongada y por lo menos un agente de compresión; y f) comprimir la mezcla mezclada obtenida en e). Más específicamente, el principio activo, diluyente y el alquilsulfato de metal alcalino son primero pesados individualmente, tamizados y premezclados en un mezclador. El agente aglutinante es pesado y solubilizado usando el agua purificada. El agente aglutinante solubilizado es después agregado a la mezcla que contiene el ingrediente activo y agitado para formar la granulación húmeda. La mezcla es granulada usando un mezclador o granulador farmacéutico tal como un mezclador planetario o un mezclador altamente quemante después secada y calibrada. El polímero bioadhesivo, el polímero de liberación prolongada y excipientes de compresión después son pesados y pesan y tamizados. Estos ingredientes fueron después agregados a la mezcla granulada primaria para formar una mezcla mezclada final, la cual fue después además comprimida usando una prensa conveniente de la tableta tal como una prensa giratoria. El principio activo que puede utilizarse en el método de la presente invención es descrito arriba, así como los diluyentes particulares, agentes aglutinantes, alquilsulfatos de metal alcalino, polímeros bioadhesivo y polímeros de liberación retardada usados en el presente método. En otra modalidad la presente invención proporciona un método de preparar un portador bioadhesivo, el método comprende: a) mezclar por lo menos un principio activo seleccionado de: un antiviral, analgésico, antiinflamatorio, antibiótico, antiséptico, antiemético y mezclas de los mismos con 1 a 10 % en peso de un alquilsulfato de metal alcalino y 1 a 75 % en peso de un diluyente; b) humedecer la mezcla con 0.5 a 5 % en peso por el agente aglutinante que ha sido solubilizado; c) secar y calibrar la mezcla; d) granular la mezcla para formar gránulos primarios; e) mezclar los gránulos primarios con 5 a 80 % en peso de por lo menos un polímero bioadhesivo seleccionado del grupo de polímeros naturales tales como polisacáridos o proteínas naturales de origen animal o de origen vegetal o de polímeros sintéticos, y mezclas del mismo y 5 % a 80 % en peso de por lo menos un polímero que proporciona una liberación prolongada del principio activo y por lo menos un agente de compresión; y f) comprimir la mezcla mezclada obtenida en e). En otro aspecto la presente invención se refiere al uso del portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de acuerdo con la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades mucosales.

En este respecto las enfermedades mucosales pueden ser enfermedades bucales que incluyen virus de herpes simplex 1 (HSV-1), virus de herpes simplex 2 (HSV-2), mucositis oral, candidiasis oral, leucoplasia melenuda oral, úlceras orales, disturbio de la glándula salival, flora oral alterada (flora bacteriana disminuida), disfunción del gusto, periodontitis, xerostomia, mucositis gastrointestinal que causa cambios secundarios en el estado oral que incluyen inflamación, higiene y dolor oral e intacto dietético. Estas enfermedades pueden tratarse con por lo menos un principio activo o por lo menos dos diferentes principios activos. En otro aspecto de la presente invención, las enfermedades mucosales pueden ser enfermedades genitales incluyendo el virus de herpes simplex 2 (HSV-2), virus de herpes simplex 1 (HSV-1) o virus del papiloma humano. Estas enfermedades pueden tratarse con por lo menos un principio activo o por lo menos dos diferentes principios activos. En aún otro aspecto la presente invención se refiere con el uso del portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para tratar el virus de herpes simplex 1 (HSV-1), virus de herpes simplex 2 (HSV-2), virus Epstein-Barr, virus de papiloma humano, citomegalovirus, virus de varicela-Zoster, sarcoma de Kaposi debido al herpes humano V8 y verrugas genitales debido al virus de papiloma humano.

En otro aspecto la presente invención proporciona un método de suministrar por lo menos un principio activo a un mamífero en necesidad del principio activo que comprende administrar el portador bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención, que se describe detalladamente arriba. En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un método de tratar una enfermedad mucosal en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, el método comprende administrar el portador bioadhesivo de liberación retarda de la presente invención, que sé describe detalladamente arriba. Las enfermedades mucosales se describen arriba. Un número de modalidades de la invención se han descrito. Sin embargo, será entendido que las varias modificaciones pueden ser hechas sin salirse del ámbito y alcance de la invención. EJEMPLOS Ejemplo 1 - Preparación del Portador Bioadhesivo de Liberación Retardada de la Presente Invención 100 mg de aciclovir, 15 % en peso de celulosa microcristalina y 45 % en peso de laurilsulfato de sodio fueron pesados y tamizados con 0.7 a 2 mm de tamiz antes de premezclarse en un mezclador para proporcionar la "mezcla inicial" Al mismo tiempo, 0.4 % en peso de polivinilpirrolidona fueron disueltos en agua purificada: La solución resultante fue agregada a la mezcla inicial y además agitada. La mezcla húmeda después fue granulada usando un mezclador o un granulador farmacéutico tal como un mezclador planetario o mezclador altamente quemante y después calibrada a 500 pm. Los granulos resultantes formaron los "gránulos primarios". 20 % de la proteína concentrada de leche, 15 % hipromelosa, 1 % de estearato de magnesio y 0.4 % de silicona coloidal fueron pesados y tamizados usando 500 pm de tamiz. Estos ingredientes fueron después agregados a la granulación primaria para formar la mezcla "mezclado final". La mezcla mezclada final fue después comprimida usando una prensa de tableta tal como una prensa giratoria para producir los portadores comprimidos de acuerdo a la invención. El tamaño de las tabletas fue de aproximadamente 10 mm de diámetro. La dimensión fue elegida para ser cómoda en el fosa canina. El método descrito anteriormente fue conveniente para la producción de lotes de portadores comprimidos de 2 a 23 kg. Ejemplo 2 - Distribución de Tamaño de Partícula de los Gránulos Primarios Los gránulos primarios obtenidos del procedimiento en el ejemplo 1, después de granular, secar y calibrar, fueron después evaluados por el análisis de tamiz basado en el procedimiento descrito en la Farmacopea Europea. También un análisis fue tomado para determinar el contenido de aciclovir en las diferentes fracciones de las granulaciones o en el gránulo entero. El contenido de aciclovir en el gránulo fue ensayado usando el amortiguador de fosfato en pH 6. Dos diferentes formulaciones fueron comparadas. La primera formulación corresponde a las obtenidas en el ejemplo 1 de la presente invención, mientras que la "formulación de control" fue descrita en la Patente Norteamericana 6,916,485, para obtener el "grano primario" establecido en la figura 1 en la misma. Los resultados se presentan en la figura 2. Cuando las granulaciones fueron preparadas de acuerdo a la formulación descrita en la Patente Norteamericana 6,916,485 (barras blancas), el tamaño de distribución de los gránulos revela una heterogeneidad fuerte, con la presencia de dos poblaciones extremas predominantes con un diámetro de gránulo mayor de 1000 µ?t? o menos de 125 µ?t?, respectivamente. Apareció también -que el contenido de aciclovir de los gránulos que tienen un tamaño de distribución de menos de 125 µ?t? está por debajo de lo dosificado. Por el contrario, cuando los gránulos fueron preparados de acuerdo al método de la presente invención (las barras oscuras en la figura 2), la fracción predominante de los gránulos tuvo un diámetro de menos de 125 m. El tamaño de distribución es homogéneo con el de los excipientes que fueron agregados en la fase externa. Además, las propiedades del flujo de los gránulos hechos de acuerdo al ejemplo 1 arriba fueron totalmente compatibles con la etapa de compresión, y el mezclado final poseyó una capacidad de compresión muy buena. Finalmente, los gránulos resultantes de la presente invención contuvieron el 100 % del contenido deseado de aciclovir, así como el portador comprimido correspondiente, de tal modo demostrando la homogeneidad del mezclado y la contabilidad del proceso de fabricación. Ejemplo 3: Evaluación in vitro de un portador bioadhesivo de liberación retardada de aciclovir Los portadores bioadhesivos de liberación retardada obtenidos por el proceso descrito en el ejemplo 1 fueron probados para liberar aciclovir a través de un método de disolución. La prueba fue conducida de acuerdo a la prueba de disolución presente descrita en la U.S. Pharmacopoeia, 23rd edition, páginas 1791-1793 Capítulo 711 (Dissolution). Más específicamente, recipientes muestra fueron sumergidos en un baño de agua a 37°C, en un medio de disolución conveniente del amortiguador de fosfato en un pH de 6 y el contenido de los recipientes fue agitado usando una "bote giratorio" unido a un eje que también se une a otro eje. Los portadores bioadhesivos sólidos de liberación retardada de la presente invención fueron colocados en el recipiente lleno del medio en el tiempo cero. El baño de agua fue mantenido a 37°C a través del experimento, así como la velocidad que es mezclada de 60 rpm. 1 mi alícuotas fueron tomadas de los recipientes cada hora durante las primeras ocho horas, después en 10, 11, 12, 15 y 24 horas y la cantidad de aciclovir liberado en el medio de disolución fue medida por HPLC.

El perfil de la disolución resultante es establecido en la figura 3. Según lo demostrado en este gráfico, el aciclovir liberado del portador bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención es progresivo y prolongado durante 24 horas, con una cantidad predominante de aciclovir (80 %) liberado después de 10 horas. Ejemplo 4: Farmacocinéticos del portador bioadhesivo de liberación retardada de aciclovir La meta principal de este estudio farmacocinético fue evaluar el paso sistémico del aciclovir que sigue a la aplicación del portador bioadhesivo de liberación retardada en el nivel de la fosa canina (gingiva superior) en voluntarios sanos. Las metas adicionales fueron evaluar las concentraciones loco-regionales de aciclovir en la saliva, que representa un sitio de depósito del virus, y en el nivel labial, que constituye el sitio de expresión para una infección de herpes simplex 1. Para evaluar el nivel de absorción de aciclovir a través del nuevo modo de administración de la presente invención, los datos fueron obtenidos con el portador bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención y comparado a la administración oral de 200 mg de tabletas de aciclovir. Además, para evaluar el potencial terapéutico de los portadores bioadhesivos de liberación retardada de la presente invención, plasma y concentraciones loco-regionales fueron comparadas con la concentración inhibitoria mínima (MIC) de aciclovir hacía el virus HSV-1, que es 22.5 ng/ml. El estudio fue tomado usando 12 voluntarios sanos y fue una evaluación monocéntrica, aleatoria, cruce y abierta. Dos portadores bioadhesivos de liberación retardada de aciclovir sintetizados de acurdo al ejemplo 1 fueron probados, conteniendo ya sea 50 mg o 100 mg de aciclovir. Las muestras de plasma, salivales y labiales (labio) fueron tomadas antes de la administración del tratamiento, y después regularmente en 24 horas, 36 horas y 48 horas después de la administración. El muestreo labial fue logrado utilizando un método de separación; es decir, un disco adhesivo fue utilizado para recoger las capas celulares superficiales del labio. Para evitar la contaminación del labio con saliva, el muestreo labial fue realizado antes del muestreo de la saliva después de que los labios fueran limpiados cuidadosamente. El aciclovir después fue extraído y medido por HPLC. El límite de la cuantificación fue fijado en 10 ng/ml para las muestras de plasma y saliva, y en 6.5 ng/cm2 para las muestras labiales. Ejemplo 5: Evaluación de la transferencia sistémica de aciclovir Los perfiles de concentración de plasma son presentados en la figura 4.

La tableta de control que corresponde al aciclovir oral administrado exhibe un perfil de liberación inmediata, caracterizado por una fase rápida de absorción, con una concentración máxima de 254 ng/ml en 1.5 horas. Según lo visto en la figura 4, la tableta de control permite que la concentración de plasma de aciclovir permanezca más alta que la concentración inhibitoria mínima (MIC) durante 14 horas. Por el contrario, los portadores bioadhesivos de liberación retardada de aciclovir de la presente invención exhiben un perfil de liberación prolongada con 6 horas de retraso en la absorción del aciclovir, y una concentración máxima de 45.9 pg/ml en 12 horas. Después de una fase de aumento de absorción, que significa que las concentraciones de plasma permanecen constantes entre 30.9 y 37.8 mg/ml por un período de 8 horas. Adicionalmente, ahora la concentración de plasma de aciclovir es mantenida en la concentración inhibitoria mínima (MIC) durante 16 horas. De los resultados de la tableta de control, la biodisponibilidad relativa de aciclovir liberado en el portador bioadhesivo podría calcularse. Esta biodisponibilidad fue de 35 %, pero para una dosis que fue dos veces menos que el control. Cuando es calculada con la misma dosis que el control, la biodisponibilidad es 70 %. Este ejemplo prueba que la transferencia sistémica de aciclovir puede ocurrir por la ruta transmucosal, siguiendo la impregnación de la mucosis oral vascular fuerte o por la ruta oral, después de tragar la saliva enriquecida en aciclovir solubilizado.

Ejemplo 6: Evaluación de la concentración de saliva con aciclovir La figura 5 ilustra los perfiles de concentración salival de aciclovir obtenida ya sea con la tableta de control o con el portador bioadhesivo de liberación retardada de acuerdo a la presente invención. Según lo considerado en la figura 5, cuando se administra la tableta de control, aciclovir apareció en la saliva aproximadamente 30 minutos después de la administración, con un pico correspondiendo a una concentración máxima de 112 ng/ml. La concentración de la saliva con aciclovir permanece más alta que la concentración mínima inhibitoria (MIC) durante 4 horas, pero disminuye rápidamente después del pico que se vuelve indetectable en 10 horas después de la administración. Por el contrario, el portador bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención tenía niveles muy altos de concentraciones de saliva de aciclovir, incluso después de la primera muestra tomada en 30 minutos después de la administración. Por ejemplo, la concentración de saliva de aciclovir fue estimada en 6.8 pg/ml después de la administración de 50 mg del portador bioadhesivo de liberación retardada, y en 20 Mg/ml después de la administración de 100 mg del portador bioadhesivo de liberación retardada después de 30 minutos. Las concentraciones de aciclovir permanecieron muy altas durante 24 horas a 36 horas, con valores de concentración máxima de 387 Mg/ml y 471 pg /mi respectivamente para 50 y 100 mg de los portadores bioadhesivos de liberación retardada. Esto demostró que los portadores bioadhesivos de liberación retardada de la presente invención permiten la liberación de aciclovir muy rápidamente (30 minutos) y por una duración larga de tiempo (36 horas) en el sitio del virus de herpes simplex 1. Estas concentraciones son mucho más altas que la concentración inhibitoria mínima de aciclovir (MIC) requerida para tratar el virus de herpes simplex 1, ya que son respectivamente 17,000 (para el portador de 50 mg) a 21,000 (para el portador de 100 mg) veces más grande que la concentración inhibitoria mínima requerida (MIC). Además, el portador bioadhesivo de la invención alcanza (área debajo de la concentración inhibitoria curva/mínima) una relación AUC/MIC de 103,000 a 216,000 en saliva local, mientras que el presente portador de liberación proporciona únicamente una relación AUC/MIC de 8. Estas relaciones excepcionalmente altas muestran la presencia muy alta de aciclovir en la saliva, que está en una proximidad cercana al sitio de infección y por lo tanto favorece considerablemente su eficacia local. Tomados juntos, estos resultados demuestran que el portador bioadhesivo de liberación retardada de aciclovir de la invención favorece una liberación muy temprana y prolongada de aciclovir en el sitio del depósito del virus. Además, las cantidades muy importantes de aciclovir en saliva pueden contribuir a limitar la contaminación intra e interindividual, ya que es' bien conocido que el potencial del depósito del virus de la saliva desempeña un papel dominante en la extensión viral. Ejemplo 7: Evaluación de la concentración labial de aciclovir Según lo descrito en la figura 6, aciclovir no es perceptible en las muestras labiales después de la administración de la tableta de control. Por el contrario, cuando el portador bioadhesivo de liberación retardada de aciclovir de la presente invención fue administrado, la cantidad de aciclovir medida en los labios alcanzó concentraciones de hasta como 1 mg/ml. Esta presencia fuerte de aciclovir en sitios labiales es mantenida durante por lo menos 24h. Los resultados presentados en la presente muestran así que los portadores de acuerdo a la invención favorecen la persistencia de cantidades muy altas de aciclovir en los labios es decir, en el sitio de la expresión de la enfermedad. Esto implica una presión aumentada ejercida contra el virus HSV-1, especialmente en el nivel epidérmico, y sugiere una mayor eficacia del aciclovir contra herpes labiales. Ejemplo 8: Preparación del Portador Bioadhesivo Liberación Retardada de con diferente polímero bioadhesivo 50 mg de aciclovir, 15 % en peso de celulosa microcristalina y 4.5 % en peso de lauriisulfato de sodio fue pesado y tamizado con un tamiz de 0.7 a 2 mm antes de premezclar en un mezclador para proporcionar la "mezcla inicial". Al mismo tiempo, 0.4 % en peso de polivinilpirrolidona fue disuelto en agua purificada: La solución resultante fue agregada a la mezcla inicial y además agitada. La mezcla húmeda fue después granulada usando un mezclador farmacéutico o granulador tal como un mezclador planetario o mezclador altamente quemante y secada y después calibrada en 500 µ??. Los gránulos resultantes formaron "gránulos primarios". 20 % del agente mucoadhesivo (proteína concentrada de leche o proteína guisante o carbopol 974 o chitosán), 15 % de hipromelosa, 1 % de estearato de magnesio y 0.4 % de silicona coloidal fueron pesados y tamizados usando 500 pm de tamiz. Estos ingredientes fueron después agregados a la granulación primaria para formar la mezcla "mezclado final". La mezcla de mezclado final fue después comprimida usando una prensa de tableta tal como una prensa giratoria para producir los portadores comprimidos de acuerdo a la invención. El tamaño de las tabletas fue de aproximadamente 8 mm de diámetro. La dimensión fue elegida para ser cómoda en la fosa canina. El método descrito arriba fue conveniente para la producción de lotes comprimidos del portador que tienen un intervalo desde 2 a 23 kg. Ejemplo 9: Evaluación in vitro de la habilidad de adhesión del portador bioadhesivo de liberación retardada aciclovir La capacidad de adhesión del portador bioadhesivo de liberación retardada de acuerdo al ejemplo 8 fue medido usando un equipo de texturómetro. El portador aciclovir fue fijado en una sonda de plástica. La sonda viene a sumergirse en un banco inoxidable, parada, y después sube. La capacidad de adhesión fue expresada como la "fuerza de adhesión" (g), fuerza máxima necesaria para separar la tableta, fijada en la sonda, de las partes centrales inoxidables. Los resultados de la fuerza de adhesión para diferente agente mucoadhesivo son presentados en la figura 7. Los resultados han demostrado que los diferentes agentes mucoadhesivos son capaces de conferir las propiedades adhesivas similares. Ejemplo 10: Evaluación in vivo de la última adhesión del portador bioadhesivo de liberación retardada de aciclovir Para evaluar el tiempo de adhesión del portador bioadhesivo de liberación retardada de acuerdo a la presente invención, este portador de aciclovir fue aplicado en 12 voluntarios sanos dentro del labio superior. La presencia del portador fue checado en varias horas hasta 48 horas. Los voluntarios comprobaron en una base regular para la pérdida de su portador justo hasta 24 horas después de la aplicación. Los resultados de esta evaluación son descritos en la siguiente tabla 1.

Tabla 1 TIEMPO DE ADHESION (horas) Estos resultados demuestran que la adhesión del portador es totalmente compatible con "una vez al día" la forma de administración. De hecho, mientras que el portador permanece en el sitio de la aplicación, el aciclovir es localmente liberado en la proximidad cercana al sitio de infección dirigido. Por lo tanto, el portador bioadhesivo de liberación retardada de aciclovir obtenido con el método descrito en el ejemplo 1 ahora rinde posiblemente "una vez al día" la administración local de aciclovir, mientras que alcanza las concentraciones loco-regionales eficientes del principio activo con respecto al MIC. Ejemplo 11- Preparación del portador bioadhesivo de liberación retardada con Fentanilo 2,000 de citrato de fentanilo, 30 % en peso de celulosa microcristalina y 2 % en peso de laurilsulfato de sodio son pesados y tamizados usando un tamiz de 0.7 a 2 mm, antes de premezclar en un mezclador para proporcionar la "mezcla inicial" Al mismo tiempo, 0.5 % en peso de polivinilpirrolidona es disuelto en agua purificada: La solución .resultante es agregada a la mezcla inicial y además agitada.

La mezcla húmeda es después granulada usando un mezclador o granulador farmacéutico tal como un mezclador planetario o mezclador altamente caliente, y secado y después calibrado a 500 µ? . La forma de los gránulos resultantes de la " granulación primaria". 30 % del concentrado de proteína de lecha, 20 % de hipermelosa, 0.2 % de estearato de magnesio y 0.2 % de silicona coloidal fueron pesados y tamizados usando un tamiz de 500 µ?t?. Estos ingredientes son después agregados a la granulación primaria para formar la mezcla del "mezclado final". La mezcla del mezclado final es después comprimido usando una prensa de tableta tal como una prensa giratoria para producir los portadores comprimidos de acuerdo a la invención. El mismo procedimiento que arriba es seguido para preparar una dosis de 800 g de fentanilo. Ejemplo 12: Evaluación in vivo de la última adhesión del portador bioadhesivo de liberación retardada de fentanilo Para evaluar el tiempo de adhesión del portador bioadhesivo de liberación de acuerdo a la presente invención, este portador de fentanilo será aplicado en 12 voluntarios sanos dentro del labio superior después del mismo procedimiento que en el ejemplo 8. Los resultados de esta evaluación se disponen en la tabla siguiente 2.

Tabla 1 TIEMPO DE ADHESION (horas) Portador 80 pg Portador 2,000 pg Promedio 20 24 Mínimo 17 19 Máximo 36 38 Ejemplo 13- Preparación del portador Bioadhesivo de Liberación Retardada usando tres principios activos Siguiendo el ejemplo 1, el mismo portador bioadhesivo de liberación retardada es preparado usando 70 mg de aciclovir, 80 pg fentanilo y 5 % en peso de pilocarpino. Para evaluar la adhesión de este portador, el mismo procedimiento es tomado como en el ejemplo 8. El tiempo de adhesión resultante es similar al ejemplo 10. Mientras que la invención ha sido descrita en términos de varias modalidades preferidas, el experto apreciará que las varias modificaciones, sustituciones, omisiones y cambios puedan ser realizados sin salirse del alcance de la misma. Por consiguiente, se desea que el alcance de la presente invención sea limitado por el alcance de las siguientes reivindicaciones, incluyendo equivalentes de la misma.

Claims (33)

REIVINDICACIONES

1. Portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada que comprende un agente humectante que comprende por lo menos un principio activo, de 1 a 75 % en peso de un diluyente y de 1 a 10 % en peso de un alquilsulfato de metal alcalino y además comprende de 0.5 a 5 % en peso de un agente aglutinante y de 5 a 80 % en peso de por lo menos un polímero bioadhesivo seleccionado del grupo de polímeros naturales en donde los polímeros naturales son polisacáridos o proteínas naturales de origen animal tal como proteína de leche o proteína de origen vegetal tal como proteína guisante o polímeros sintéticos y mezclas de las mismas y 5 % a 80 % en peso de por lo menos un polímero que proporciona una liberación prolongada del principio activo

2. Portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con la reivindicación 1, en donde por lo menos un principio activo se selecciona de: un antiviral, analgésico, anestésico, antálgico, antiinflamatorio, antibiótico, antiséptico, antiemético y mezclas de los mismos.

3. Portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el alquilsulfato de metal alcalino es laurilsulfato de sodio.

4. Portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente aglutinante es polivinilpirrolidona.

5. Portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, en donde por lo menos un polímero adhesivo comprende proteínas de leche natural en una concentración de 10 a 40 % en peso.

6. Portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, en donde por lo menos un polímero que proporciona una liberación prolongada de por lo menos un principio activo es hidrofílico y preferiblemente un polímero de celulosa.

7. Portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con la reivindicación 6, en donde el polímero de celulosa es hipromelosa.

8. Portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde por lo menos un principio activo es un antiviral seleccionado de aciclovir, valaciclovir, zidovudina, ganciclovir, penciclovir, famciclovir, foscarnet, ribavirin, lamiduvina, amantadina, IFNa, cidofovir o rimantadina.

9. Portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con la reivindicación 8, en donde el antiviral es aciclovir.

10. Portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con la reivindicación 9, en donde aciclovir está presente en una cantidad de 10 a 500 mg en el portador.

11. Portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con la reivindicación 9, en donde aciclovir está presente en una cantidad de 50 a 100 mg en el portador.

12. Portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde por lo menos un principio activo es fentanilo o citrato de fentanilo o sulfentanilo y está presente en una cantidad de 50 a 1600 pg en el portador.

13. Portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con la reivindicación 12, en donde el fentanilo o citrato de fentanilo o sulfentanilo y está presente en una cantidad de 200 a 1200 pg en el portador.

14. Portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde está por lo menos un principio activo es un antiinflamatorio.

15. Portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con la reivindicación 14, en donde el antiinflamatorio es un corticoide.

16. Portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con la reivindicación de 1 a 15, en donde el portador es desprovisto de lactosa y almidón de maíz.

17. Portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde por lo menos un principio activo es un antiviral que es activo por los virus herpes simplex (HSV), virus de varicela zoster (VZV), virus Epstein-Barr, virus de herpes humano 8, influenza aviar, paperas, VIH, virus sincitial respiratorio, influenza, parainfluenza y citomegalovirus.

18. Portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde por lo menos un principio activo está asociado con por lo menos dos principios activos seleccionados de: un antiviral, antihongos, analgésico, anestésico, antálgico, antiemético, agente de salivación, antiséptico, antiinflamatorio, antibiótico y mezclas de los mismos.

19. Portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con la reivindicación 2, en donde el antiséptico es laurilsulfato de sodio en una concentración mínima de 2 a 10 % en peso.

20. Método para preparar un portador bioadhesivo mucosal de liberación retardadada que comprende: a) granular una mezcla de por lo menos un principio activo con un alquilsulfato de metal alcalino, un agente aglutinante y un diluyente; b) mezclar la mezcla granulada con por lo menos un polímero bioadhesivo, por lo menos un polímero que proporciona sostenido una liberación prolongada y por lo menos un agente de compresión; y c) comprimir la mezcla mezclada obtenida en b).

21. Método de conformidad con la reivindicación 20, en donde, la mezcla es primero granulada y secada antes de la calibración.

22. Método de conformidad con la reivindicación 20, en donde por lo menos un principio activo es un principio activo hidrosoluble y en donde por lo menos un diluyente es un diluyente insoluble.

23. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en donde por lo menos un principio activo es un principio activo insoluble y en donde por lo menos un diluyente es un diluyente hidrosoluble.

24. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, en donde el agente aglutinante es polivinilpirrolidona.

25. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, en donde por lo menos un polímero bioadhesivo comprende proteínas naturales seleccionadas del grupo de proteínas de leche natural, carbómeros, alginato, chitosán, goma xantum, celulosa de hidroxipropilo, polivinilalcohol, celulosa de carboximetilo, metil hidroxipropil celulosa, celulosa hidroxietílica, hialuronato de sodio, polímeros de acrílico y mezclas de los mismos.

26. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 25, en donde por lo menos un polímero de liberación prolongada es un polímero de celulosa o un derivado de un polímero de celulosa.

27. Método de conformidad con la reivindicación 26, en donde el polímero de celulosa es hipromelosa.

28. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 27, en donde por lo menos un principio activo es seleccionado de: un antivirus, antihongos, analgésico, anestésico, antálgico, antiemético, agente de salivación, antiséptico, antiinflamatorio, antibiótico, y mezclas de los mismos.

29. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28, en donde por lo menos un principio activo está asociado con un principio activo adicional seleccionado de: un antiviral; antihongos, analgésico, anestésico, antálgico, antiemético, agente de salivación, antiséptico, antiinflamatorio, antibiótico y mezclas del mismo.

30. Uso del portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades mucosales.

31. Uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde las enfermedades mucosales son enfermedades bucales.

32. Uso de conformidad con la reivindicación 31, en donde las enfermedades bucales son seleccionadas de: complejo de herpes simplex 1 (HSV-1), herpes genital simplex 2 (HSV-2), mucositis oral, Candidiasis oral, leucoplasia melenuda oral, úlceras orales, disturbios de la glándula salival, flora oral alterada (flora bacteriana disminuida), prueba de disfunción, periodontitis, xerostomia (disfunción de la glándula salival), mucositis gastrointestinal que causa cambios secundarios en el estado oral incluyendo inflamación, higiene y dietético intacto y dolor oral

33. Uso del portador bioadhesivo mucosal de liberación retardada de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento que trata complejo de herpes simplex 1 (HSV-1), herpes genital simplex 2 (HSV-2), virus Epstein-Barr, virus del papiloma humano, citomegalovirus, virus de variacella-Zoster, sarcoma de Kaposi debido al herpes V8humano y verrugas genitales debido al virus del papiloma humano.