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BRPI0708938A2 - composiÇço de combinaÇço farmacÊutica compreendendo pelo menos um inibidor de pkc e pelo menos um inibidor de cinase de jak3 para o tratamento de distérbios auto-imunes - Google Patents

composiÇço de combinaÇço farmacÊutica compreendendo pelo menos um inibidor de pkc e pelo menos um inibidor de cinase de jak3 para o tratamento de distérbios auto-imunes Download PDF

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BRPI0708938A2
BRPI0708938A2 BRPI0708938-4A BRPI0708938A BRPI0708938A2 BR PI0708938 A2 BRPI0708938 A2 BR PI0708938A2 BR PI0708938 A BRPI0708938 A BR PI0708938A BR PI0708938 A2 BRPI0708938 A2 BR PI0708938A2
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BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
methyl
formula
pharmaceutical combination
indol
Prior art date
Application number
BRPI0708938-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Axel Maibuecher
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BRPI0708938A2 publication Critical patent/BRPI0708938A2/pt

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Abstract

COMPOSIÇçO DE COMBINAÇçO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO PELO MENOS UM INIBIDOR DE PKC E PELO MENOS UM INIBIDOR DE CINASE DE JAK3 PARA O TRATAMENTO DE DISTéRBIOS AUTO-IMUNES. A presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica compreendendo pelo menos um inibidor de PKC, em particular derivados de indolilmaleimida, e pelo menos um inibidor de cinase de JAK3 e aos usos de tal combinação, por exemplo, em doenças auto-imunes, por exemplo, na prevenção ou tratamento de diabetes meilitus de tipo I e distúrbios associa- dos com a mesma, ou em transplante.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃODE COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO PELO MENOSUM INIBIDOR DE PKC E PELO MENOS UM INIBIDOR DE CINASE DE JAK3PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS AUTO-IMUNES".
A presente invenção refere-se a uma combinação farmacêuticacompreendendo pelo menos um inibidor de PKC1 em particular derivados deindolilmeleimida, e pelo menos um inibidor de cinase de JAK3 e aos usos detal combinação, por exemplo, em doenças auto-imunes, por exemplo, na pre-venção ou tratamento de diabetes mellitus de tipo 1 e distúrbios associadoscom a mesma, ou em transplante.
A presente invenção ulteriormente refere-se a uma combinaçãofarmacêutica compreendendo pelo menos um e pelo menos um inibidor decinase de JAK3 e aos usos de tal combinação, por exemplo, em doençasauto-imunes, por exemplo, na prevenção ou tratamento de diabetes mellitusde tipo I e distúrbios associados com a mesma, ou em transplante.
Apesar de numerosas opções de tratamento para os pacientesde doença auto-imune e de transplante de órgãos, permanece uma necessi-dade de agentes imunossupressivos eficazes e seguros e uma necessidadede seu uso preferencial em terapia de combinação.
Agora verificou-se que uma combinação compreendendo pelomenos um inibidor de PKC e um inibidor de Janus Cinase 3 (JAK3), por exem-plo, como definido abaixo, tem um efeito benéfico sobre as doenças auto-imunes, por exemplo, diabetes mellitus de tipo 1 e distúrbios associados coma mesma, ou rejeição de enxerto.
Os inibidores de PKC da invenção podem ser análogos de stau-roesporina ou derivados de maleimida. Por exemplo, eles podem ser da fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que Rpk é um ciclo aromático, por exemplo, em heterociclo aromático,opcionalmente fundido a um outro ciclo, por exemplo, um outro ciclo aromático,opcionalmente um heterociclo aromático; RPk e o ciclo fundido estando opcio-nalmente substituído; e os ciclos AeB estando opcionalmente substituídos.
Exemplos de inibidores de PCK apropriados são, por exemplo:- Compostos como descritos na EP1337527A1, e na EP 1490355A1,por exemplo, um composto da fórmula Il
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
Ra é H; C1-4 alquila; ou C1-4 alquila substituída por OH, NH2,NHC1-4 alquila ou N(di-C1-4 alquila)2;
Rb é H; ou C1-4 alquila; e
R é um radical da fórmula (a), (b), (c), (d), (e) ou (f)
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
cada um de Ri, R4 , R7, Re . Rn e Ri4 é OH; SH; um resíduo heterocíclico;NR16R17 em que cada um de R^e R17, independentemente, é H ouCi-4alqui-la
ou R16 e R17 formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão ligados um resíduo heterocíclico; ou um radical da fórmula alfa
-X-Rc-Y (alfa)
em que X é uma ligação direta, O, S ou NRi8 em que Ri8 é H ou C1-4 alquila,Rc é C1-4 alquileno ou C1-4 alquileno em que um CH2 está substi-
tuído por CRxRy em que um de Rx e Ry é H e o outro é CH3i cada um de Rx eRy é CH3 ou Rx e Ry formam juntos -CH2-CH2-, e
um resíduo heterocíclico e -NR19R2O em que cada um de R19 e R20 indepen-dentemente é H1 C3-6 cicloalquila, C3.6 cicloalquil-Ci-4 alquila, aril-Ci-4 alquilaou C1-4 alquila opcionalmente substituída no átomo de carbono terminal porOH, ou Rige R2O formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão ligados um resíduo heterocíclico;
cada um de R2, R3, R5, Re, Rg, R10, R12, R13, R15 e R115, indepen-dentemente é H, halogênio, C1^alquila, CF3, OH, SH, NH2, C1^alcoxi, C1^alquiltio, NHC1-4 alquila, Nidi-C1^ alquila)2 ou CN;
ou E é -N= e G é -CH= ou E é -CH= e G é -N=; eanel A está opcionalmente substituído,
ou um seu hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável.Y é ligado ao átomo de carbono terminal e é selecionado de OH,
- Compostos da fórmula (III)
em que
R41 é um grupo da fórmula (g), (h) ou (i)
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que cada um de ν e w independentemente é 1, 2, 3, ou 4;s é Ο, 1, 2 ou 3;
t é 1 ou 2;
u é 0 ou 1; e
R412 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, acetila, arila, -CH(arila)2, amino, monoalquilamino, dialquilamino, guanidino, —C(=N(alcoxicar-bonila))NH(alquiloxicarbonila), amidino, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila ouheterocíclila;
R14 1 é hidrogênio, C1-4 alquila, aminoalquila, monoalquilaminoal-quila, ou dialquilaminoalquila, cada um de R42 e R'42, independentemente, éhidrogênio, alquila, alcoxialquila, hidroxialquila, C1-C3 alquiltio, S(O)C1-C3alquila, CF3;
R43 é hidrogênio ou CH3CO-; e
cada um de R44, R44, R45> R'45, R46, R'46, R47 e R'47, independen-temente, é hidrogênio, halogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, -COO(C1-C3 alqui-la), CF3, nitro, amino, acetilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio,C1-C3 alquiltio, ou S(O)C1-C3 alquila, ou um seu solvato, hidrato ou sal far-maceuticamente aceitável.
Os compostos da fórmula (I), (II) e (III) podem ser sintetizadoscomo conhecido na técnica, por exemplo, como descritos na patente U.S. n26.645.970 ou na EP 1490355A1 (para os compostos da fórmula II), na EP1490355A1 (para os compostos da fórmula II), na patente U.S. n2 5.545.636(para compostos da fórmula III).
Os inibidores de PKC da invenção podem inibir várias isoformasdo PKC, em particular eles podem seletivamente inibir isoformas PKC espe-cíficas, isto é, ser inibidores de PKC seletivos, isto é, inibidores de PKC sele-tivos de isozima. De preferência, os inibidores de PKC da invenção são ca-pazes de seletivamente inibir isoformas de PKC que são selecionadas dasisoformas (alfa, betai, beta2, γ) de PKC clássicas e novas isoformas (ε, η, δ,θ) de PKC, mais de preferência selecionadas das isoformas alfa, beta (iso-formas betai e beta2) e θ de PKC. Inibidores de PKC preferidos da invençãosão capazes de seletivamente inibir isoformas alfa, beta, e opcionalmente dePKC.Por exemplo, o inibidor de PKC da invenção pode possuir umaseletividade para uma ou mais isoformas de PKC1 por exemplo, PKC alfa ouPKC alfa, beta e opcionalmente theta, sobre as outras isoformas de PKC depelo menos 20 vezes, por exemplo, 100, 500, 1000 ou 2000 vezes.
A atividade de inibição de PKC dos inibidores de PKC da inven-ção pode ser determinada em um ensaio de Reação de Linfócito Misto Alo-gênica (MLR). Ensaio de MLR pode ser feito de acordo com os métodos co-nhecidos, por exemplo, camundongo de ensaio de MLR humano, por exem-plo, como descritos na EP 1337527A1, o conteúdo com referência ao ensaiode MLR sendo incorporado aqui por referência.
Em uma concretização preferida, os inibidores de PKC da inven-ção mostram um valor de IC5o, por exemplo, para as isoformas alfa e beta eopcionalmente θ de PKC1 de 1 μΜ ou menos, de preferência 10 nM ou me-nos no ensaio mencionado aqui mais acima.
Na fórmula II, qualquer alquila ou porção de alquila em, por e-xemplo, alcóxi pode ser linear ou ramificado. Halogênio pode ser F, Cl, Br ouI, de preferência F ou Cl. Qualquer arila pode ser fenila ou naftila, de prefe-rência fenila.
Por resíduo heterocíclico como Rpk, Ri, R4, R7, Re, R11, R14OU Y ou formado, respectivamente, NRi6Ri7 ou NR19R2O, significa um anel hetero-cíclico saturado ou insaturado de três a oito, de preferência cinco a oitomembros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos, de preferência selecionadosde Ν, O e S, e opcionalmente substituído.
Exemplos de resíduo heterocíclico adequados como Rr, R4, R7,Re, R11, R14 ou Y ou formados, respectivamente, por NR16R17 ou NR19R20,incluem, por exemplo, piridila, por exemplo, 3- ou 4-piridila, piperidila, porexemplo, piperidin-1-ila, 3- ou 4-piperidila, homopiperidila, piperazinila, porexemplo, 1-piperazinila, homopiperazinila, morfolin-4-ila, imidazolila, imida-zolidinila, pirrolila ou pirrolidinila, opcionalmente substituída, por exemplo,mono- ou polissubstituída.
Exemplos de resíduo heterocíclico adequados como Rn incluempor exemplo, 4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-ila.Quando o resíduo heterocíclico está substituído, esse pode estarem um ou mais átomos de carbonos no anel e/ou em um átomo de nitrogê-nio no anel quando presentes. Exemplos de um substituinte em um átomode carbono no anel incluem, por exemplo, Ci-4alquila por exemplo, CH3;
C3-6Cicloalquila por exemplo, ciclopropila, opcionalmente ulteri-ormente substituída por C1-4 alquila; (CH2)» em que ρ é 1,2 ou 3, de prefe-rência 1; CF3; halogênio; OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH; piperidin-1-ila; oupirrolidinila. Exemplos de um substituinte em um átomo de nitrogênio no anelsão, por exemplo, Ci-6 alquila; acila, por exemplo, R1x-CO em que R1x é H, Ci-6alquila ou fenila opcionalmente substituída por C1-4 alquila, Ci.4alcóxi ou a-mino, por exemplo, formila; C3.6cicloalquila; C3.6cicloalquil-Ci-4 alquila; fenila;fenil-Ci-4 alquila, por exemplo, benzila; um resíduo heterocíclico, por exem-plo, como descrito acima, por exemplo, um resíduo heterocíclico aromáticocompreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio; ou um resíduo da fórmula beta-R21-Y1 (beta)
em que R2I é C1-4 alquileno ou C2.4 alquileno interrompido por O e Y1 é OH,NH2, NH(Ci-4 alquila) ou N(Ci-4alquila)2.
Na fórmula Il C2.4 alquileno interrompido por O pode ser, por e-xemplo, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-.
Na fórmula II, quando o substituinte em um nitrogênio cíclico éum resíduo heterocíclico, pode ser um anel heterocíclico aromático saturado,insaturado ou aromático de cinco ou seis membros compreendendo 1 ou 2heteroátomos, de preferência selecionados de Ν, O e S. Exemplos incluem porexemplo, 3- ou 4-piridila, piperidila, por exemplo, piperidin-1-ila, 3- ou 4-pipe-ridila, homopiperidila, piperazinila, homopiperazinila, pirimidinila, morfolin-4-ila, imidazolila, imidazolidinila, pirrolila ou pirrolidinila, na fórmula II, quandoRa é Ci-4 alquila substituída, o substituinte está de preferência no átomo decarbono terminal.
Quando o anel A está substituído, ele pode estar mono- ou po-lissubstituído, de preferência monossubstituído, o(s) substituinte(s) sendoselecionado(s) do grupo que consiste em, por exemplo, halogênio, OH, C1-4alcóxi, por exemplo, OCH3, C1-4 alquila, por exemplo, CH3, NO2, CF3, NH2,NHC1-4 alquila, N(di-C1-4 alquila)2 e CN. Por exemplo, o anel A pode ser umresíduo da fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula>
Rd é H; C1-4 alquila; ou halogênio; e
Re é OH; NO2; NH2; NHC1-4 alquila; ou N(di-C1-4alquila)2.
De preferência Rd está na posição 1; de preferência Re na posição 3.
Quando Rc tem um CH2 substituído por CRxRy, ele é de prefe-rência o CH2 que porta Y.
Exemplos de resíduo heterocíclico como R1, R4, R7, R8, R11, Rmou Y ou formados, respectivamente, por NR16Ri7 ou NR19R20, incluem porexemplo, um resíduo da fórmula (γ)
em que
o anel D é um anel aromático saturado ou insaturado de 5, 6 ou 7 membros;
Xb é -N-, -C= ou -CH-;
Xc é -N=, -NRf-, -CRf'= ou -CHRf'- em que Rf é um substituintecomo indicado acima para um átomo de nitrogênio no anel, e Rf' é um substi-tuinte como indicado acima para um átomo de carbono no anel;a ligação entre C1 e C2 é ou saturada ou insaturada;
cada um de C1 e C2, independentemente, é um átomo de carbo-no que está opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecio-nados entre aqueles indicados acima para um anel átomo de carbono; e
em que
a linha entre C3 e Xb e entre C1 e Xb, respectivamente, represen-ta o número de átomos de carbonos quando exigido para se obter um anel Dde 5, 6 ou 7 membros.
Um resíduo preferido da fórmula (γ) é um em que o anel D formaum anel de 1,4-piperazinila opcionalmente C- e/ou N-substituído como indi-cado.
Exemplos representativos de um resíduo da fórmula (γ) são, porexemplo, 3- ou 4- piridila; piperidin-1-ila; 1-N-(Ci-4 alquil)- ou -(oo-hidróxi-C-Malquil)-3-piperidila; morfolin-4-ila; imidazolila; pirrolidinila; 1-piperazinila; 2-C1-4alquil- ou -C3-6Cicloalquil-1-piperazinila; 3-Ci-4 alquil- ou -C3.6 cicloalquil-1-piperazinila; 2,2- ou 3,5- ou 2,5- ou 2,6-di(C1.4 alquil)-1 -piperazinila; 3,4,5-tri-(C1-4 alquil)-1 -piperazinila; 4-N-(Ci-4 alquil)- ou -(o>hidróxi-Ci-4 alquil)- ou -(o>dimetilamino-Ci-4 alquil)-1 -piperazinila; 4-N-piridin-4-il-1 -piperazinila; 4-N-fenil- ou -C3-6Cicloalquil-1-piperazinila; 4-N-(Ci-4 alquil)- ou -(co-hidróxi-Ci-4 alquil)-3-Ci.4 alquil- ou -3,3—di(Ci-4 alquil)-1 -piperazinila; 4-N-(1-C1.4alquil-C3-6ciclo-alquil)-1-piperazinila; 4-N-formil-1 -piperazinila; 4-N-pirimidin-2-il-1 -piperazi-nila; 4,7-diaza-spiro[2.5]oct-7-ila ou 4-N-Ci-4alquil-1-homopiperazinila.
Os compostos das fórmulas I e Il podem existir em forma livreem forma de sal, por exemplo, sais de adição com, por exemplo, ácidos or-gânicos ou inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido acético, quandoR1, R4, R7, R8, R11 ou R14 e/ou R2, R3, R5, Re, Rg1 R10, R12, R13 ou R15 com-preendem um grupo amino opcionalmente substituído ou um resíduo hetero-cíclico que pode formar sais de adição de ácido.
Será apreciado que os compostos da fórmula I, fórmula Il e for-mula Ill podem existir na forma de isômeros, racemates ou diastereoisôme-ros óticos. Por exemplo, um anel átomo de carbono que porta um substituin-te no resíduo heterocíclico como R1, R4, R7, Re, Rn, R14Ou Y ou formado,respectivamente, por NR16R17 ou NR19R2O, é assimétrico e pode ter a confi-guração D ou L. Deve ser entendido que a presente invenção inclui todos osenantiômeros e suas misturas. Considerações similares se aplicam em rela-ção a materiais de partida que exibem átomos de carbono assimétricos co-mo mencionados.
Nos compostos da fórmula II, os seguintes significados são pre-feridos individualmente ou em qualquer subcombinação:
1. Ra é H ou CH3;
2. Rb é H;
3. Anel A está não-substituído; ou está substituído por metila naposição 7;
4. Resíduos heterocíclicos preferidos como formados porNRi6Ri7 é, por exemplo, piperazin-1-ila opcionalmente N-substituída, porexemplo, por C1-4 alquila, co-hidróxi-C1-4 alquila, oodimetilamino-C1-4 alquila,C5-6Cicloalquila, C1-4 alquil-C5-6cicloalquila, um resíduo heterocíclico aromáti-co compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, por exemplo, piridila ou pi-rimidin-2-ila, ou um resíduo da fórmula beta como definido acima e/ou opcio-nalmente C-substituído, por exemplo, por CH3 por exemplo, nas posições 2,e/ou 3 e/ou 5 e/ou 6 e/ou 2,2 ou 3,3 ou por , por exemplo, na posição 2ou 3; piperidin-1-ila opcionalmente C-substituída, por exemplo, na posição 4,por NH2, -CH2-NH2 ou piperidin-1-ila, ou na posição 3, por exemplo, por OHou NH2; ou pirrolidinila opcionalmente C-substituída na posição 3 por OH ouNH2;
5. R18 é H ou CH3;
6. Rc é C1-4 alquileno ou C1-4 alquileno em que o CH2 terminalestá substituído por CRxRy em que Rx e Ry formam juntos -CH2-CH2-;
7. X é O;
8. O radical da fórmula (alfa) é -O-CH2-CH2-Y;
9. Cada um de R-ig e R2O é H, C-|.4 alquila, por exemplo, metila,C1-4 alquila substituída no átomo de carbono terminal por OH, por exemplo, - CH2-CH2-OH, ou ciclopropila;
10. Resíduo heterocíclico preferido como formado por NR19R20é, por exemplo, piperazin-1-ila opcionalmente N-substituída por C1^ alquilaou um resíduo da fórmula beta; piperidin-1-ila; 1-(Ci-4 alquil)-piperidin-3-ila;3- ou 4-piridila; imidazolila; pirrolidinila; ou morfolin-4-ila;
11. Cada um de R1, R4, R7, Re, Rn ou R14, independentemente,e 1 -N-metil-piperidin-4-ila;
4-metil-piperazin-1 -ila; 4-metil-1 -homopiperazinila; 4-(2-hidroxi-etil)- piperazin-1-ila; ou -X1-Cii2 ou 3-alquileno-NR19R20 em que X1 é uma liga-ção direta, O ou NH;
12. No resíduo da fórmula (a) ou cada um de R2 e R3 é H ou umde R2 e R3 é H e o outro é F, Cl, CH3, OH, OCH3 ou CF3;
13. No resíduo da fórmula (a) R2 é OH;
14. No resíduo da fórmula (b) ou cada um de R5 e R6 é H ou umde R5 e R6 é H e o outro é F, Cl1 CH3, OCH3 ou CF3;
15. No resíduo da fórmula (b) R4 é um radical da fórmula (alfa)ou NRi6Ri7;
16. No resíduo da fórmula (d) ou cada um de R9 e Ri0 é H ou umde R9 e Rio é H e o outro é F, Cl, CH3, OCH3 ou CF3; de preferência Ri0 é He R9 está na posição 5, 6, 7 ou 8, de preferência na posição 6;
17. No resíduo da fórmula (d), cada um de R9 e Ri0 é H, R8 épiperazina opcionalmente substituído, por exemplo, R8 é 4-metil-piperazin-1-ila.
18. No resíduo da fórmula (e) cada um de Ri2 e Ri3 é H;
19. No resíduo da fórmula (e) um de Ri2 e Ri3 é H e o outro é F,Cl, CH3, OCH3 ou CF3;
quando E é -N= e G é -CH=, de preferência Ri3 é H e Ri2 estána posição 6 ou 7;
quando E é -CH= e G é -N=, de preferência Ri3 é H e R i2 estána posição 7;
20. No resíduo da fórmula (e), cada um de Ri2 e Ri3 é Η; E é -CH= e G é -N=, Rn é 4,7-diaza-espiro [2.5] oct-7-ila; ou piperazin-1-ila subs-tituída na posição 3 por metila ou etila e opcionalmente na posição 4 por metila.
21. No resíduo da fórmula (f) Ri5 é H, CH3 ou Cl, por exemplo,na posição 5 ou 6;
22. No resíduo da fórmula (f) RS5 é H ou CH3, por exemplo, naposição 5, de preferência H;
23. R é um radical da fórmula (d), (e) ou (f).
Nos compostos da fórmula III, os seguintes significados são pre-feridos:
cada um de R44, R44, R45, R45, R46> R46. R47 e R47 é hidrogênio;
R41 é
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que ou s' é 0 e R'12 é hidrogênio ou C1-4alquila; ou s' é 1 e R'412 é piridila,de preferência 2-piridila, e
R41' é H; ou C1-4alquila.
Compostos preferidos da fórmula Il são 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona (chamado aqui em segui-da como Composto A), 3-(1.H.-indol-3-il)-4-[2-(piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona (chamado aqui em seguida como Composto B), 3-[3-(4,7-Diaza-spiro[2.5]oct-7-il)-isoquinolin-1-il]-4-(7-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona(Composto C), em forma livre ou em um seu sal farmaceuticamente aceitá-vel, por exemplo, o seu sal de acetato.
Compostos preferidos da fórmula II são 3-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-4-[1-{(1-piridin-2-ilmetil)-piperidin-4-il}-1 H-indol-3-il]-pirrol-2,5-diona (CompostoD), 3-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-4-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]-pirrol-2,5-diona(Composto E), ou um seu solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável.
JAK3 é uma enzima que é principalmente expressa em células Te B e desempenha um papel crítico na função ou desenvolvimento de célulaT. Inibidores de cinase de JAK3 são, por exemplo, compostos tendo um va-lor de IC50 < 5 μΜ, de preferência < 1 μΜ, mais de preferência <0,1 μΜ nosseguintes ensaios:
Ensaios de proliferação dependentes de interleucina-2 (IL-2)com células de CTL/L e HT-2.
As linhas de células T CTL/L e HT-2 de camundongo dependen-tes de IL-2 são cultivadas em RPMI 1640 (Gibco 52400-025) suplementadascom 10% de Clone I Fetal (HiCIone), 2-mercaptoetanol a 50 μΜ (31350-010), 50 Mg/ml de gentamicina (Gibco 15750-037), piruvato de sódio a 1 mM(Gibco 11360-039), aminoácidos não-essenciais (Gibco 11140-035; 100x) e250U/ml de IL-2 de camundongo (sobrenadante de células transfectadascom X63-Ag8 contendo 50,000 U/ml de IL-2 de camundongo de acordo comGenzyme standard). Culturas são separadas duas vezes por semana 1:40.
Antes do uso as células são lavadas duas vezes com meio decultura sem IL-2 de camundongo. O ensaio de proliferação é realizado com4000 CTL/L de células/cavidade ou 2500 HT-2 células/cavidade nas placasde culutra de tecido de fundo plano de 96 cavidades contendo diluições a-propriadas de compostos de teste no meio de cultura com 50U/ml de IL-2 decamundongo. Culutras de CTL/L são incubadas a 37°C por 24 h e culturasde HT-2 são incubadas depois de 48 h. Depois da adição de 1 pCi de 3H-timidina e outras células de incubação de um dia para o outro são coletadassobre filtros de fibra e radioatividade é contada.
Proliferação dependente de interleucina-2 de células mononu-cleares de sangue periférico humanas.
Células mononucleares de sangue periférico humano são isola-das em Ficoll de revestimentos de camadas leucocitárias com tipo HLA des-conhecido (Blutspendezentrum, Kantonsspital, Basel, Suíça). Células sãomantidas a 2 χ 107 células/ml (90% de FCS, 10% de DMSO) em criotubos(Nunc) em nitrogênio líquido até o uso.
As células são incubadas por quatro dias a 37°C em um incuba-dor de CO2 umidificado (7%) em frascos de costar na concentração de 7 χ105 células/ml em meio de cultura contendo RPMI 1640 (Gibco, Pacely, En-gland) suplementado com piruvato de Na (1 mM; Gibco), aminoácidos não-essenciais de MEM e vitaminas (Gibco), 2-mercaptoetanol (50 μΜ), L-glutamina (2 mM), gentamicina e penicilina/estreptomicina (100 pg/ml; Gib-co), bacto asparagina (20 μg/ml; Difco), insulina humana (5 μg/ml; Sigma),transferrina humana (40 μg/ml; Sigma), soro de bezerro fetal selecionado(10%, Hiclone Laboratories, Logan, UT) e 100 pg/ml de fitoemaglutinina. Cé-lulas são lavadas duas vezes em meio de RPMI 1640 contendo 10% de FCSe são incubadas por 2 horas. Depois da centrifugação as células são colo-cadas no meio de cultura mencionado acima (sem fitoemaglutinina) conten-do interleucina-2 (Chiron 200 U/ml), distribuída em triplicatas em placas decultura de tecido de 96 cavidades de fundo plano (Costar #3596) a uma con-centração de 5 χ 104 células/0,2 ml na presença de concentrações apropria-das de compostos de teste e são incubadas a 37°C por 72 horas. 3H-timidina(1 μ0ί/0,2 ml) foi adicionada para as últimas 16 horas de cultura. Célulassubseqüentes são coletadas e são contadas em um contador de cintilação.
em que
cada um de R2j e R3j independentemente é selecionado do grupo que con-siste em H, amino, halogênio, OH1 nitro, carbóxi, C2-6alquenila, C2^alquinila1CF3, trifluorometoxi, Cv6 alquila, Ci-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila em que os gruposalquila, alcóxi ou cicloalquila estão opcionalmente substituídos por um a trêsgrupos selecionados de halogênio, OH, carbóxi, amino, Ci-6 alquiltio, Ci-6alquilamino, (Ci-6 alquila)2amino, C5-9 heteroarila, C2.9 heterocicloalquila, C3.9cicloalquila ou C6-ioarila; ou cada um de R2j e R3j independentemente é C3-I0cicloalquila,. C3-10 cicloalcóxi, C-i-6 alquilamino, (C-|.6 alquila)2amino, C6-io ari-lamino, C1-6 alquiltio, C6-Io ariltio, C1-6 alquilsulfinila, Ce-io arilsulfinila, Ci^alquil-sulfonila, C6-io arilsulfonila, Ci-6 acila, Ci-6 alcóxi-CO-NH-, Ci-6 alquilamino-CO-, C5 -9 heteroarila, C2.g heterocicloalquila ou C6-ioarila em que os gruposheteroarila, heterocicloalquila e arila estão opcionalmente substituídos porum a três halogênios, C1-6 alquila, C1-6 alquil-CO-NH-, C1-6 alcóxi-CO-NH-, C1-6alquil-CO-NH-Ci-6 alquila, C1^ alcóxi-CO-NH—Ci-6 alquila, C1 -6 alcóxi-CO-NH—C1-6 alcóxi, carbóxi, carbóxi-Ci-6 alquila, carbóxi-Ci-6 alcóxi, benzilo-xicarbonil-Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcoxicarbonil-Ci-6 alcóxi, C6-io arila, amino, amino
Inibidores de cinase de JAK3 adequados incluem por exemplo,- Compostos como descritos na USP 2003/0073719A1, por e-xemplo, um composto da fórmula IV
<formula>formula see original document page 14</formula>C1-6 alquila, C2-7 alcoxicarbonilamino, C6-io aril-C2-7 alcoxicarbonilamino, C1-6alquilamino, (C1-6 alquila)2amino, C1-6 alquilamino-C1-6 alquila, (C1-6 alquila)2amino-C1-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, carbóxi, carbóxi-C1-6 alquila, C2 7 alco-xicarbonila, C2-7alcoxicarbonil-C1-6 alquila, Ci-6alcóxi-CO-NH-, Ci-6alquil-CO-NH-, ciano, C5-9 hetero-cicloalquila, amino-CO-NH-, Ci-6alquilamino-CO-NH-,(C1-6 alquila)2amino-CO-NH-, C6-io arilamino-CO-NH-, C5.9 heteroarilamino-CO-NH-, C1-6 alquilamino-CO-NH—Ci-6 alquila, (Ci-6alquila)2amino-CO-NH—C1-6 alquila, C6-io arilamino-CO-NH—Ci-6 alquila, C5-g heteroarilamino-CO-NH—C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila, Ci-6alquilsulfonilamino, C1-6 alquilsulfoni-laminoC1-6 alquila, C6-io arilsulfonila, C6-Ioarilsulfonilamino, C6-io arilsulfonila-mino-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino-C1-6 alquila,C5-9 heteroarila ou C2-9 heterocicloalquila; por exemplo metil-[(3R,4R)-4-metil-1 -(propano-1 -sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina; ésterde metila de ácido (3R,4R)-)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2-,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1 -carboxílico; 3,3,3-trifluoro-1 -{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- -4-il)-amino]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; dimetilamidade ácido (3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-pipe-ridina-1-carboxílico; éster de etila de ácido {(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-acético; 3-{(3R,4R)-4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-^^oxo-propionitrila; 3,3,3-trifluoro-1 -{(3R,4R)-4-metil-3-[-metil-(5-metil-7H-pirro-lo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]piperidin-1 -il}-but-3-in-1 -ona; 1 -{(3R,4R)-3-[(5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-pipe-ridin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{(3R,4R)-3-[(5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; (3R,4R)-N-ciano-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-N'-propil-piperidina-1-carboxa-midina; ou (3R,4R)-N-ciano-4,N',N'-trimetil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimi-din-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxamidina;
- Compostos como descritos na WO 01/042246, por exemplo,
um composto da fórmula IVb<formula>formula see original document page 16</formula>
- Compostos como descritos na WO 02/092571, por exemplo,um composto da fórmula V
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que
Ar1 é selecionado de fenila, tetraidronaftenila, indolila, pirazolila,diidroindenila, 1-oxo-2,3-diidroindenila ou indazolila, cada uma das quaispode estar opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionadosde halogênio, hidróxi, ciano, Ci-8 alcóxi, CO2Rek, CONR9kR10k, Ci-8alquil-0-Ci-8 alquila, Ci-8 alquil-NR8k-Ci-8alquila, Ci-8 alquil-CONR8-Ci-8 alquila, Ci-8alquil-CONR9kRiok, NR8kCOCi-8 alquila, Ci-8 tioalquila, Ci-8 alquila (ela própriaopcionalmente substituída por um ou mais OH ou ciano ou fluorina) ou Ci-8alcóxi;
Xk é NR3k ou O; nk é O ou 1;
cada grupo Rk independentemente é hidrogênio ou Ci-8 alquila;cada um de Rik e R2k independentemente é selecionado de H, halogênio,nitro, ciano, Ci-8 alquila, Ci-8 alcóxi, OH, arila, Yk(CRnk2)PkNR4kRsk, Yk(CR1 ik2)pkC0NR4kR5kYk(CR11k2)pkC02R6k, Yk(CRi1k2)pkOR8k; Yk(C R11k2)pkR6k;ou Rike R2k estão ligados entre si como -OCHO- ou -OCH2CH2O-;
cada R1-Ik independentemente é H1C1-Salquila, hidróxi ou halogê-nio; pk é O, 1, 2, 3, 4 ou 5;
R3k é H ou C1-S alquila;
Yk é oxigênio, CH2 ou NR7kR3k é hidrogênio ou C1-Salquila;
cada um de R4 k e Rsk independentemente é H, Ci-8 alquila ouR4k e R5k juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligadosformam um sistema de anel heterocíclico saturado ou aromático de 4 a 7membros opcionalmente contendo um outro O, S ou NR6K, ou um de R4k eR5k é H ou C1-8 alquila e o outro é um sistema de anel heterocíclico de 5 ou 6membros opcionalmente contendo um outro átomo de O, S ou N;
R6k é H, C-i-8 alquila, fenila ou benzila;
R7R é H ou C-i-8 alquila ;
R8k é H ou C-i-8 alquila; cada um de R9k e Ri0 independentementeé hidrogênio ou Ci-8 alquila;
- Compostos como descritos na US 2002/0055514A1, por exem-pio, um composto da fórmula Vl
em que
X0 é NH, NRno, S, O CH2 ou RnoCH;
R110 é H, C1-4 alquila ou Ci-4alcanoíla;
cada um de Ri0 a R8o, independentemente, é H, halogênio, OH,mercapto, amino, nitro, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi ou C1-4 alquiltio; em que 2 deR10-R50 juntamente com o anel de fenila ao qual eles estão ligados podemopcionalmente formar um anel fundido, por exemplo, formação de um anelde naftila ou tetraidronaftila; e outro em que o anel formado pelos dois gru-pos adjacentes de R10-R50 podem opcionalmente estar substituídos por 1, 2,3 ou 4 halogênios, hidróxi, mercapto, amino, nitro, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi ouCi-4 alquiltio; e com a condição de que pelo menos um de R20-R50 seja OH, e
cada um de R90 e Ri0 independentemente é H, halogênio, C1.4alquila, C1.4 alcóxi ou C1^alcanoila; ou R9O e R10 juntos são metilenodióxi;
- Compostos como descritos na WO 04/052359, por exemplo,um composto da fórmula VH<formula>formula see original document page 18</formula>
R1p é Η, CH3 ou CH2N(CH3)2; eR3p é CH2N(CH3)2em forma livre ou em um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da fórmulas IV a Vll podem existir em forma desal ou livre. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostosdas fórmulas IV a Vl incluem sais com ácidos inorgânicos, tal como cloridra-to, sais com ácidos orgânicos, tal como acetato ou ácido cítrico, ou, quandoapropriado, sais com metais tal como sódio ou potássio, sais com aminas,tais como trietilamina e sais com aminoácidos dibásicos, tal como lisina.
Quando os compostos das fórmulas IV a Vll têm um ou maiscentros assimétricos na molécula, a presente invenção deve ser entendidacomo incluindo o vários isômeros óticos, bem como racematos, diastereoi-sômeros e suas misturas são incluídas. Quando os compostos das fórmulasIV a Vll compreendem uma ligação dupla, os compostos podem existir comoconfigurações eis ou trans ou as suas misturas.
Na fórmula IV Ce-ιο arila é fenila ou naftila. C2.g heterocicloalquilapode ser, por exemplo, pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidro-piranila, piranila, tiopiranila, aziridinila, oxiranila, metilenodióxi, isoxazolidinila,1,3-oxazolidin-3-ila, isotiazolidinila, 1,3-tiazolidin-3-ila, 1,2-pirazolidin-2-ila,1,3-pirazolidin-1-ila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, etc. Tal grupo estaráligado ou por um átomo de C ou de N. C2.g Heteroarila pode ser, por exem-plo, furila, tienila, tiazolila, pirazolila, isotizolila, oxazolila, isoxazolila, pirrolila,triazolila, tetrazolila, imidazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridila, pirimidila,pirazinila, piridazinila, triazinila, pirazolo[3,4-b]piridinila, cinolinila, pteridinila,purinila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzofuranila, isoindolila, indolila, in-dolizinila, indazolila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, quinoxalinila, quinazoli-nila, benzoxazinila, etc.. Tal grupo estará ligado ou por um átomo de C ou de N.Inibidores de cinase de JAK3 preferidos incluem, por exemplo,N-benzil-3,4-diidróxi-benzilideno-cianoacetamida alfa-ciano-(3,4-diidróxi)-]N-benzilcinamamida (Tyrophostin AG 490), prodigiosin 25-C (PNU156804), [4-(4'-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P131), [4-(3'-bromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P154), [4-(3l,5,-dibromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] WHI-P97, e 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrila, em forma livre ou em um seu sal farmaceuticamente aceitável,por exemplo, monocitrato, ou um composto da fórmula IVb, em forma livreou em um seu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, monocitrato(também chamado CP-690.550) ou um composto da fórmula VII.
Em cada caso onde citações de pedidos de patente são dadosacima, a matéria objeto que refere-se aos compostos é aqui incorporada nopresente pedido por referência. Compreendidos são do mesmo modo osseus sais farmaceticamente aceitáveis, os racematos, diastereoisômeros,enantiômeros, tautômeros bem como as modificações de cristal correspon-dentes de compostos descritos acima onde presentes, por exemplo, solva-tos, hidratos e polimorfos, que são descritos aqui. Os compostos usadoscomo ingredientes ativos nas combinações da invenção podem ser prepara-dos e administrados como descrito nos documentos citados, respectivamen-te. Também dentro do escopo dessa invenção é a combinação de mais doque dois ingredientes ativos separados como indicado acima, isto é, umacombinação farmacêutica dentro do escopo dessa invenção poderia incluirtrês ou mais ingredientes ativos.
De acordo com as constatações particulares da presente invenção, é provido
1. Uma combinação farmacêutica compreendendo:
a) pelo menos um inibidor de PKC, e
b) pelo menos um inibidor de cinase de JAK3.
2. Um método de tratamento ou prevenção de doença ou distúr-bio auto-imune, ou rejeição de enxerto de célula, de tecido ou de órgão emum indivíduo que necessita do mesmo, compreendendo co-administração aodito indivíduo, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência, da quan-tidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de PKC1 e de pre-ferência pelo menos um inibidor de cinase de JAK3, por exemplo, como des-crito acima.
Exemplos de doença auto-imune incluem, por exemplo, sarcoi-dose, pulmão fibróide, pneumonia intersticial idiopática, doenças das viasaéreas obstrutivas, incluindo condições tal como asma, asma intrínsica, as-ma extrínsica, asma de poeira, particularmente asma crônica ou invetrada(por exemplo, asma tardia e hiperresponsividade da via área), bronquite,incluindo asma brônquica, asma infantil, artrite reumatóide alérgica, lúpuseritematoso sistêmico, lúpos de síndrome nefrótica, tiroidite de Hashimoto,esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes mellitus de tipo I e complica-ções associadas com a mesma, diabetes mellitus de início adulto de tipo II,uveite, síndrome nefrótica, nefrose resistente a esteróide e dependente deesteróide, pustulose palmoplantar, encefalomielite alérgica, glomureolonefri-te, psoríase, artrite psoriática, eczema atópico (dermatite atópica), dermatitede contato e outras dermatites eczematosas, dermatite seborréica, líquenplana, pênfigo, pênfico bolhoso, epidermólise bolhosa, urticária, angioede-mas, vasculite, eritema, eosinofilias cutâneas, acne, alopecia em áreas, fas-cite eosinofílica, ateroesclerose, conjuntivite, ceratoconjuntivide, ceratite,conjuntivite vernal, uveite associada a doença de Behcet1S, ceratite herpéti-ca, córnea crônica, córneas epiteliais de distrofia, ceratoleucoma, pênfiguosocular, úlcera de Mooren, esclerite, oftalmopatia Grave, inflamação intraocu-lar severa, inflamação da mucosa ou vasos sangüíneos tais como doençamediada por Ieucotrieno B4, úlcera gástrica, dano vascular causado por do-ença isquêmica e trombose, doença de intestino isquêmica, doença de intes-tino inflamatória (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerative), entero-colite necrozante, doenças renais incluindo nefrite intersticial, síndrome deGoodpasture, síndrome urêmica hemolítica e nefropatia diabética, doençanervosa selecionada de miosite crônica, síndrome de Guillain-Barre, doençade Meniere, e radiculopatia, doença de colágeno incluindo escleroderma,granuloma de Wegener, e síndrome de Sjogren, doenças de fígado auto-imunes crônicas incluindo hepatite auto-imune, cirrose biliar primária e co-Iangite esclerosante), ressecção parcial do fígado, necrose de fígado aguda(por exemplo, necrose causada por toxinas, hepatite viral, choque ou anó-xia), hepatite de vírus B, hepatite de não A/de não B e cirrose, hepatite ful-minante, psoríase pustular, doença de Behcet, hepatite crônica ativa, sín-drome de Evans, polinose, hipoparatiroidismo idiopático, doença de Addison,gastrite atrófica auto-imune, hepatite lupóide, nefrite tubulointestinal, nefritemembranosa, esclerose lateral amiotrófica ou fibre reumática.
Por rejeição de enxerto quer se dizer rejeição aguda e crônicade células, alo- ou xenoenxertos de tecido ou órgão sólido de, por exemplo,ilhotas pancreáticas, células tronco, medula óssea, músculo, tecido de cór-nea, tecido neuronal, coração, pulmão, coração-pulmão combinados, rim,fígado, baço, pâncreas, traquéia ou esôfago ou doenças de enxerto versushospedeiro. Rejeição crônica pode ser chamada doenças de vaso de enxer-to ou vaculopatias de enxerto.
3. Uma combinação farmacêutica como definida sob 1) acima,por exemplo, na forma de um kit que pode ulteriormente compreender ins-truções para a administração, por exemplo, por uso em um método comodefinido sob 2) acima.
4. Uma combinação farmacêutica como definida sob 1) acimapara o uso na preparação de um medicamento para o uso em um métodocomo definido sob 2) acima.
A utilidade da combinação da invenção em um método comoaqui mais acima especificado, pode ser demonstrado em métodos de testede animal bem como na clínica, por exemplo de acordo com os métodos a -qui em seguida descritos.
A. Transplante de coração de rato
A combinação de cepa usada: Lewis (haplotipo de RT1) e BNmachos (haplotipo de RT1). Os animais são anestesiados usando-se isofluo-rano inalacional. Após heparinisação do rato doador através da veia cavainferior abdominal com exsanguinação simultânea via a aorta, o tórax é aber-to e o coração é rapidamente resfriado. A aorta é ligada e é dividida distaiem relação À primeira ramificação e o tronco braquiocefálico é dividido naprimeira bifurcação. A artéria pulmonar esquerda é ligada e é dividida e olado direito é dividido mas é deixado aberto. Todos os outros vasos são dis-secados livres, são ligados e são divididos e o coração do doador é removi-do a partir de solução salina gelada.
O receptador é preparado por dissecação e pinçamento da aortaabdominal e veia cava. O enxerto é implantado com anastomoses de extre-midade-a-lateral, usando-se sutura de microfilamento de 10/0, entre o troncobraquiocefálico do doador e a aorta de receptor e a artéria pulmonar direitado doador à veia cava do receptor. Os grampos são removidos, o enxerto éamarrado retroabdominalmente, o conteúdo abdominal é lavado com solu-ção salina quente e o animal é fechado e é deixado se recuperar sob umalâmpada de aquecimento. Sobrevivência de enxerto é monitoradA por palpa-ção diária do batimento do coração do doador através da parede abdominal.Rejeição é considerada estar completa quando o batimento de coração para.Aumentos de sobrevivência de enxerto são obtidos nos animais tratadoscom uma combinação de acordo com a invenção, por exemplo, uma combi-nação do composto A, por exemplo, em forma de sal de acetato, e o com-posto CP-690.550 na forma de sal de monocitrato, cada componente dacombinação a ser administrado oralmente a uma dose diária de 0,1 a 50mg/kg. Assim o composto A na forma de acetato, quando administrado auma dose de 1 a 30 mg/kg/dia, e monocitrato de CP-690.550, quando admi-nistrado a uma concentração de EC5O (concentração de fármaco no sangueem que 50% dos animais mantêm seu enxerto por > 28 dias) de 60 ng/ml,significativamente aumenta a sobrevivência do enxerto.
B. Tratamento combinado
Estudos clínicos adequados são, por exemplo, estudos de esca-lada de dose, de rótulo aberto em pacientes com psoríase ou esclerose múl-tipla. Tais estudos provam em particular o sinergismo dos ingredientes ativosda combinação da invenção. Os efeitos benéficos na psoríase ou na escle-rose múltipla podem ser determinados através dos resultados desses estu-dos que são conhecidos como tais por uma pessoa versada na técnica. Taisestudos são, em particular, adequados para comparar os efeitos de monote-rapia usando-se os ingredientes ativos e uma combinação da invenção. Depreferência, a dose de agente (a) é aumentada progressivamente até que aDosagem Máxima Tolerada seja alcançada, e o agente (b) é administradocom uma dose fixa. Alternativamente, o agente (a) é administrado em umadose fixa e a dose do agente (b) é aumentada progressivamente. Cada pa-ciente recebe doses do agente (a) ou diariamente ou intermitente. A eficáciado tratamento pode ser determinada em tais estudos, por exemplo, depoisde 12, 18 ou 24 semanas por avaliação das classificações de sintomas acada 6 semanas.
Alternativamente, um estudo duplamente cego, controlado porplacebo pode ser usado a fim de provar os benefícios da combinação dainvenção mencionada aqui, por exemplo, no transplante de um órgão, tecidoou célula, por exemplo, células de ilhota de Langerhans.
A administração de uma combinação farmacêutica da invençãoresulta não apenas em um efeito benéfico, por exemplo, um efeito terapêuti-co sinérgico, por exemplo, com relação a alívio, atraso de progressão de ouinibição dos sintomas, mas também em outros efeitos supreendentementebenéficos, por exemplo, efeitos colaterais menores, uma qualidade de vidaaperfeiçoada ou uma morbidade diminuída, em comparação com uma mono-terapia de aplicação apenas de um dos ingredientes farmaceuticamente ati-vos usado na combinação da invenção.
Um outro benefício é que doses mais baixas dos ingredientesativos da combinação da invenção podem ser usadas, por exemplo, de queas dosagens não necessitam apenas freqüentemente serem menores massão também aplicadas menos freqüentemente, que podem diminuir a inci-dência ou severidade de efeitos colaterais. Isso é de acordo com os desejose exigências dos pacientes a serem tratados.
Os termos co-administração" ou "administração combinada" ousemelhantes como utilizados aqui destina-se a incluir a administração dosagentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e destina-se a inclu-ir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente ad-ministrados pelo mesma rota de administração ou ao mesmo tempo.
É um objetivo dessa invenção prover uma composição farma-cêutica compreendendo uma quantidade, que é conjuntamente terapeutica-mente eficaz contra rejeição de enxerto ou distúrbios ou doenças auto-imunes associadas com as mesmas compreendendo um combinação dainvenção. Nessa composição, o agente a) e o agente b) podem ser adminis-trados juntos, um após o outro ou separadamente em uma forma de dosa-gem unitária combinada ou em duas formas de dosagem unitárias separa-das. A forma de dosagem unitária pode também ser uma combinação fixa.
As composições farmacêuticas para a administração separadado agente a) e do agente b) ou para a administração em uma combinaçãofixa, isto é, uma composição galênica simples compreendendo pelo menosdois pares de combinação a) e b), de acordo com a invenção podem serpreparadas de um modo conhecido per se e são aquelas adequadas paraadministração enteral, por exemplo, oral e parenteral a mamíferos (animaisde sangue quente), incluindo seres humanos, compreendendo uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um par de combinação farma-cologicamente ativo sozinho, por exemplo, como indicado acima, ou emcombinação com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente acei-táveis, especialmente adequados para a aplicação enteral ou parenteral.
As composições farmacêuticas adequadas contêm, por exemplo,de cerca de 0,1% a cerca de 99,9%, de preferência de cerca de 1 a cerca de60% do(s) ingrediente(s) ativo(s). As preparações farmacêuticas para a tera-pia de combinação para a administração enteral ou parenteral são, por e-xemplo, aquelas em formas de dosagem unitária, tais como comprimidosrevestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios ou ampolas.Se não indicado de outra maneira, essas são preparadas de um modo co-nhecido per se, por exemplo, por meio de processos de misturação, granula-ção, revestimento com açúcar, dissolução ou liofilização convencionais. Seráapreciado que o teor unitário de um par de combinação contido em uma do-se individual de cada forma de dosagem não necessita em si próprio consti-tuir uma quantidade eficaz uma vez que a quantidade eficaz pode ser alcan-çada por administração de uma pluralidade de unidades de dosagem.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cadaum do par de combinação associada da combinação da invenção pode seradministrada simultaneamente ou seqüencialmente e em qualquer ordem, ométodo de prevenção ou tratamento de rejeição de enxerto ou de doençasauto-imunes de acordo com a invenção pode compreender (i) administraçãodo primeiro agente a) em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livree (ii) administração do agente b) em forma de sal farmaceuticamente aceitá-vel ou livre, simultaneamente ou seqüencialmente em qualquer ordem, emquantidades conjuntamente terapeuticamente eficazes, de preferência emquantidades sinergicamente eficazes, por exemplo, em dosagens diárias ouintermitentemente que correspondem às quantidades descritas aqui. Os pa-res de combinações individuais associadas da combinação da invenção po-dem ser administrados separadamente ou em horas diferentes durante ocurso da terapia ou concorrentemente em formas de combinação única oudividida. Além do mais, o termo administração também inclui o uso de umpró-fármaco de um par de combinação que converte-se in vivo na par decombinação associadad como tal. A presente invenção deve, portanto, serentendida como incluindo todos os regimes de tratamento simultâneos oualternantes e o termo "administração" deve ser interpretado assim.
A dose eficaz de cada um dos pares de combinações associa-das empregadas na combinação da invenção pode variar dependendo docomposto particular ou da composição farmacêutica particular empregada, omodo de administração, da condição a ser tratada, da severidade da condi-ção a ser tratada. Assim, o regime de dosagem da combinação da invençãoé selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo a rota deadministração e da função renal e hepática do paciente. Um médico, clínicoou veterinário de habilidade normal pode prontamente determinar e prescre-ver a quantidade eficaz dos ingredientes ativos simples exigidos para aliviar,agir ou interromper o progresso da condição. Ótima precisão no alcance daconcentração dos ingredientes ativos dentro da faixa que fornece eficáciasem exigências de toxicidade de um regime com base na cinética da dispo-nibilidade do ingrediente ativo a sítios alvo.
Doses diárias para o agente a) ou b) ou, naturalmente, variarãodependendo de uma variedade de fatores, por exemplo, o composto esco-lhido, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado. Em geral, noentanto, resultados satisfatórios são alcançados na administração do agentea) as taxas de dosagem diária da ordem de cerca de 0,1 a cerca de 100mg/kg por dia, como uma dose única ou em doses divididas. O inibidor dePKC, por exemplo, um composto das fórmulas I a III, por exemplo, o com-posto A, B, C, D ou E, pode ser administrado por qualquer rota convencional,em particular enteralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na formade comprimidos ou cápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma desoluções ou suspensões injetáveis, topicamente, por exemplo, na forma deloções, géis, pomadas ou cremes, ou em uma forma nasal ou de supositório.
Como indicado dosagem diária para a administração oral no mamífero mai-or, por exemplo, seres humanos, está na faixa de cerca de 0,5 mg a cercade 2000 mg de ingrediente ativo, por exemplo, composto A, B, C, D ou E,convenientemente administrado, por exemplo, nas doses divididas até qua-tro vezes por dia ou em forma retardada.
Agente b), por exemplo, CP-690.550 ou Um composto da fórmu-Ia XVII, pode ser administrado a um ser humano em um faixa de dosagemdiária de 0,5 a 1000 mg. Formas de dosagem unitária adequadas para aadministração oral compreendem de cerca de 0,1 a 500 mg de ingredienteativo, juntamente com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamenteaceitáveis para os mesmos.
A administração de uma combinação farmacêutica da invençãoresulta não apenas em um efeito benéfico, por exemplo, um efeito terapêuti-co sinérgico, por exemplo, com relação à inibição de rejeição de enxerto empacientes transplantados ou diminuição da velocidade ou interrupção de dis-túrbios auto-imunes, mas também em outros efeitos benéficos surpreenden-tes, por exemplo, menos efeitos colaterais, uma qualidade de vida aperfei-çoada ou uma morbidade diminuída, em comparação com uma monoterapiaque aplica apenas um dos ingredientes farmaceuticamente ativos usados nacombinação da invenção. Um outro efeito benéfico é que doses mais baixasdos ingredientes ativos da combinação da invenção podem ser usadas, porexemplo, que as dosagens não necessitam apenas freqüentemente ser me-nores mas são também aplicadas menos freqüentemente, ou podem ser u-sadas a fim de diminuir a incidência dos efeitos colaterais. Isso é de acordocom os desejos e exigências dos pacientes a serem tratados.
Uma combinação preferida é a combinação do composto A, B,C, D ou E, de preferência o composto A, ainda mais de preferência o com-posta na forma de sal de acetato, com monocitrato de CP-690.555.

Claims (10)

1. Combinação farmacêutica compreendendo:a) pelo menos um inibidor de PKC1 eb) pelo menos um inibidor de cinase de JAK3.
2. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o agente a) é um inibidor de PKC selecionado de um composto dasfórmulas I e Il como aqui mais acima descrito, seu hidrato ou sal farmaceuti-camente aceitável, um composto da fórmula Ill como aqui mais acima descri-to, um seu solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável.
3. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou-2, em que o agente b) é um inibidor de cinase de JAK3 tendo um valor deIC50 < 5 μΜ no ensaio de proliferação dependente de IL-2 com CTLA e célu-las de HT-2 e no ensaio de proliferação dependente de IL-2 de células mo-nonucleares de sangue periférico humanas.
4. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o agente b) é selecionado de um composto das fórmulas IV a Vllcomo aqui mais acima descrito, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o agente a) é 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin--4-il]-pirrol-2,5-diona; 3-(1 H-indol-3-il)-4-[2-(piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrol--2,5-diona; ou 3-[3-(4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-isoquinolin-1 -il]-4-(7-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona, na forma livre ou em uma forma de sal ou emforma de hidrato farmaceuticamente aceitável; 3-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-4-[1 -{(1 -piridin-2-ilmetil)-piperidin-4-il}-1 H-indol-3-il]-pirrol-2,5-diona ou 3-(1 -metil--1H-indol-3-il)-4-[1-(piperidin-4-il)-1H-indol-3-il]-pirrol-2,5-diona, ou um seusolvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável; de preferência em que oagente a) é o sal de acetato de 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona.
6. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou-5, em que o inibidor de cinase de JAK3 b) é 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino3-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrila ou um com-posto ou fórmula XVII como definido na reivindicação 5, na forma livre ou naforma de sal farmaceuticamente aceitável.
7. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 5, em que o inibidor de cinase de JAK3 b) é CP-690.550 na forma livre ouem uma forma de sal farmaceuticamente aceitável.
8. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,para o uso em um método para o tratamento ou prevenção de uma doençaou distúrbio auto-imune, ou rejeição de enxerto de célula, tecido ou órgão.
9. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,para o uso na preparação de um medicamento ou um kit para o tratamentoou prevenção uma doença ou distúrbio auto-imune, ou rejeição de enxertode célula, tecido ou órgão.
10. Método para o tratamento ou prevenção de uma doença oudistúrbio auto-imune, ou rejeição de enxerto de célula, tecido ou órgão emum indivíduo que necessita do mesmo, compreendendo co-adminsitração aodito indivíduo, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de PKC epelo menos um inibidor de cinase de JAK3.
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