[go: up one dir, main page]

BRPI0707989A2 - métodos para preparar um derivado de ácido fenilpropiÈnico, um derivado de benzofenona, um derivado de 6-metil-1, 2-benzisoxazol-3(2h) -ona e ácido 2-oxo-2h-cromeno carboxìlico, derivado de 6-(halometil) -1, 2-benzisoxazol-3(2h) -ona, e, derivado de benzofenona ou um sal do mesmo - Google Patents

métodos para preparar um derivado de ácido fenilpropiÈnico, um derivado de benzofenona, um derivado de 6-metil-1, 2-benzisoxazol-3(2h) -ona e ácido 2-oxo-2h-cromeno carboxìlico, derivado de 6-(halometil) -1, 2-benzisoxazol-3(2h) -ona, e, derivado de benzofenona ou um sal do mesmo Download PDF

Info

Publication number
BRPI0707989A2
BRPI0707989A2 BRPI0707989-3A BRPI0707989A BRPI0707989A2 BR PI0707989 A2 BRPI0707989 A2 BR PI0707989A2 BR PI0707989 A BRPI0707989 A BR PI0707989A BR PI0707989 A2 BRPI0707989 A2 BR PI0707989A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
salt
group
derivative
general formula
Prior art date
Application number
BRPI0707989-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenji Yonezawa
Tamotsu Takamatsu
Naokatu Aoki
Tomohiro Hashimoto
Masahiro Takebayashi
Yoshiaki Suzuki
Yuji Oonishi
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of BRPI0707989A2 publication Critical patent/BRPI0707989A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/303—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by hydrogenation of unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

MéTODOS PARA PREPARAR UM DERIVADO DE áCIDO FEMLPROPIÈNICO, UM DERIVADO DE BENZOFENONA, UM DERIVADO DE 6-METIL-1,2-BENZISOXAZOL-3(2H)-ONA E áCIDO 2-OXO-2H-CROMENO CARBOXìLICO, DERIVADO DE 6-(HALOMETIL)-1,2-BENZISOXAZOL-3(2H)-ONA, E, DERIVADO DE BENZOFENONA OU UM SAL DO MESMO. Um método de preparação usando um derivado de 6- (halometil)- 1 ,2-benzisoxazol-3-(2H)-ona como intermediário representado pela fórmula geral em que R^5^ é um grupo metila que é substituído com um ou mais grupos fenila opcionalmente substituidos, ou um grupo heterocíclico contendo oxigénio opcionalmente substituído; X representa um átomo de halogênio, pode ser usado como um método para seguramente e facilmente preparar ácido 3- { 5- [4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil] -2-(3 -hidróxi-1,2-benzisoxazol-6- il)metóxi]fenil}propiónico, o qual é útil como um agente anti-reumático, com um alto rendimento.

Description

"MÉTODOS PARA PREPARAR UM DERIVADO DE ÁCIDOFENILPROPIÔNICO, UM DERIVADO DE BENZOFENONA, UMDERIVADO DE 6-METIL-l,2-BENZISOXAZOL-3(2H)-ONA E ÁCIDO 2-OXO-2H-CROMENO CARBOXÍLICO, DERIVADO DE 6-(HALOMETIL)-1,2-BENZISOXAZOL-3(2H)-ONA, E, DERIVADO DE BENZOFENONAOU UM SAL DO MESMO"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção se refere a um método para preparar éster deácido 3-{5-[4^cicÍopentilóxi)-2-Wdroxibenl,2-benzisoxa2oÍ-6-il)metóxi]fenil}propiônico e um intermediário do mesmo.
FUNDAMENTO DA TÉCNICA
Ácido 3 - { 5 - [4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil] -2- [(3 -oxo-2-substituído-2,3-diidro-1,2-benzisoxazol-6-il)metóxi]fenil}propiônico (daquiem diante referido como T-5224) tem uma ação anti-artrítica excelente e temuma ação supressora osteoclástica, além disso, ele é muito seguro, temexcelente farmacocinética e é valioso como um agente anti-reumático(documento não de patente 1).
T-5224 é preparado desprotegendo preparar éster de ácido 3-{5-[4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3-oxo-2-substituído-2,3-diidro-l,2-benzisoxazol-6-il)metóxi]fenil}propiônico (daqui em diante, referidocomo intermediário de T-5224) (documento de patente 1).
Intermediário de T5224 é preparado reagindo 6-(bromometil)-2-(metoximetil)-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona (daqui em diante referido comointermediário 1-1 de preparação) ou 6-(bromometil)-3-(metóxi)-l,2-benzisoxazol (daqui em diante referido como intermediário 1-2 depreparação) com éster de metila de ácido 3-{5-[4-ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2-hidroxifenil}propiônico (daqui em diante referido comointermediário 2 de preparação) (documento de patente 1).
Entretanto, intermediário 1-1 de preparação e intermediário 1-2 de preparação ambos têm desvantagens tais como que eles ambos (a) sãosubstâncias oleosas e (b) têm baixas pureza e estabilidade.
Os métodos de preparação para o intermediário 1-1 depreparação e intermediário 1-2 de preparação ambos têm desvantagens tais comoque eles (c) requerem procedimentos complexos tal como cromatografia emcoluna com sílica gel, (d) têm baixo rendimento e (e) usam matérias-primas asquais são perigosas e têm uma alta toxicidade (clorometil metil éter).
O método de preparação para intermediário 2 de preparaçãotem desvantagens tais como que ele (f) requer procedimentos complicadostais como destilação e cromatografia em coluna e (g) usa reagentesextremamente caros, inflamáveis e auto-reativos (compostos deazodicarbonila tais como azodicarboxilato de dietila e azodicarboxilato dediisopropila), e (h) uma grande quantidade de solução residual de cloreto dealumínio a qual requer tratamentos complexos é gerada.
Reagindo intermediário 1-1 de preparação ou intermediário 1-2 de preparação com intermediário 2 de preparação, os intermediários de T-5224 que são preparados têm desvantagens tais como aquelas em que eles sãotodos (i) substâncias oleosas, (j) e para isolar esses, procedimentos complexostal como cromatografia em coluna com sílica gel são requeridos.
Usando intermediário 1-1 de preparação, intermediário 1-2 depreparação, e intermediário 2 de preparação, o método para prepararintermediário de T-5224 não é satisfatório.
Produto intermediário 2 pode ser preparado de ácido 2-oxo-2H-cromeno carboxílico ou um sal do mesmo. Exemplos do método de preparação deácido 2-oxo-2H-cromeno carboxílico ou um sal do mesmo incluem, por exemplo,(A) um método em que após brominar 6-metil-2H-cromen-2-ona e reagir comhemxametilenotetramina, hidrólise e oxidação são conduzidas (documento depatente 2); (B) um método de fechar o anel de um éster de ácido cinâmico o qual éobtido por vários processos de ácido p-hidroxibenzóico ou um éster do mesmo(documento não de patente 2); (C) um método de fechar o anel de ácido p-hidroxibenzóico ou um éster do mesmo (documento não de patente 3); (D) ummétodo em que após conduzir condensação de Knoevenagel de ácido 3-formil-4-hidroxibenzóico e ácido maleico, aquecimento de descarboxilação são conduzidas(documento não de patente 4).
Entretanto, o método de preparação (A) tem desvantagens taiscomo aquelas em que ele (K) requer procedimentos complexos, (1) existemmuitos tipos de reagentes e eles são caros.
O método de preparação (B) tem desvantagens tais como aquelas(m) a reação de fechamento de anel está em altas temperaturas, (n) existem muitasetapas, e (o) existem muitos tipos de reagentes e eles são caros.
Método de preparação (C) tem desvantagens tais como aquela(p) em que ele tem baixo rendimento.
Método de preparação (D) tem desvantagens tais como aquelasem que (q) a substância de partida é cara e (r) a reação de descarboxilaçãoestá em altas temperaturas.
Métodos para preparação industrial de ácido 2-oxo-2H-cromeno carboxílico ou um sal do mesmo não têm sido satisfatórios.
Documento de patente 1: publicação internacional do WO03/042150.
Documento de patente 2: publicação internacional do WO2004/050082
Documento não de patente 1: Artritis Rheum, 2006 Vol. 54(9), S232
Documento não de patente 2: Chem. Farm. Bull., 1994, Vol.42, p.2170-2173
Documento não de patente 3: J. Org. Chem. 1951, Vol. 16, p.253-261.
Documento não de patente 4: Annali di Chimica (Rome) 1966Vol. 56 (6), ρ. 700-716.
Existe um forte desejo de um método de preparação que possafacilmente preparar em massa T-5224 usando matérias-primas baratas e queseja seguro para o corpo humano e não tenha um grande impacto ambiental.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Sob essas condições, os presentes inventores conduziram umapesquisa intensa, e como resultado, eles revelaram que
(1) um derivado de benzofenona representado pela fórmula [1]:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R1 representa um átomo de hidrogênio e R2 representa um grupoalcóxi, ou R1 e R2 tomados juntos representam uma ligação; R3 representa umgrupo cicloalquila e R4 representa um átomo de hidrogênio, ou R3 e R4 são osmesmos e cada representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila,desde que quando R1 seja um átomo de hidrogênio e R2 seja um grupo alcóxi,R3 represente um grupo cicloalquila e R4 represente um átomo de hidrogênio,ou um sal do mesmo, é um intermediário da preparação importante napreparação do intermediário da preparação 2;
(2) um derivado de benzofenona representado pela fórmulageral [2]:
<formula>formula see original document page 5</formula>em que R2a representa um grupo alcóxi; e R3b representa um grupocicloalquila, ou um sal do mesmo, pode ser preparado facilmente submetendoum derivado de benzofenona representado pela fórmula geral [la]:
[Fórmula 2]
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R3a e R4a representam um grupo alquila, para uma reaçãodesalquilação para fornecer um derivado de benzofenona representado pelafórmula [lb]:
[Fórmula 3]
<formula>formula see original document page 6</formula>
ou um sal do mesmo, então submetendo o derivado de benzofenona ou um saldo mesmo a uma reação de alquilação na presença de uma base para fornecerum derivado de benzofenona representado pela fórmula geral [lc]:
[Fórmula 4]
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R é como definido acima, ou um sal do mesmo, então submetendo oderivado de benzofenona ou um sal do mesmo a uma reação de abertura doanel na presença de uma base para fornecer um derivado de benzofenonarepresentado pela fórmula geral [ld]:[Fórmula 5]
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R2a e R3b são como definidos acima, ou um sal dos mesmos, e entãosubmetendo o derivado de benzofenona ou um sal do mesmo a uma reação deredução;
(3) um derivado de 6-(halometil)-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona representadopela fórmula [3]:
[Fórmula 7]
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R5 representa um grupo metila que é substituído com um ou maisgrupos fenila opcionalmente substituídos, ou um grupo heterocíclico contendooxigênio opcionalmente substituído; e X representa um átomo de halogênio, évalioso como um intermediário de preparação para T-5224, e, em particular,um composto em que R5 é um grupo trifenilmetila ou tetrahidróxi-2H-pira-2-ila opcionalmente substituídos (a) é um sólido que pode ser manuseadofacilmente, (b) tem uma alta pureza e estabilidade, (c) é preparado sem usarprocedimentos complexos tal como cromatografia em coluna usando sílicagel, (d) é preparado em alto rendimento, (e) é seguro para o corpo humano,(g) não tem um grande impacto ambiental, (h) pode ser preparado em massausando matérias-primas baratas, e é superior ao intermediário 1-1 depreparação e intermediário 1-2 de preparação conhecidos;
(4) um derivado de 6-(halometil)-l,2-benzisoxazol-3(2H)-onarepresentado pela fórmula geral [3]:[Fórmula 9]
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R5 e X são como definidos acima, pode ser preparado facilmenteprotegendo a posição 2 de 6-metil-l,2-benzisoxazol-3-ol com um grupometila que é substituído com um ou mais grupos fenila opcionalmentesubstituídos, ou um grupo heterocíclico contendo oxigênio opcionalmentesubstituído para fornecer um derivado de 6-metil-l,2-benzisoxazol-3(2H)-onarepresentado pela fórmula geral [4]:
[Fórmula 8]
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R5 é como descrito acima, seguida pela halogenação;(5) um derivado de 6-(halometil)-l,2-benzisoxazol-3(2H)-onarepresentado pela fórmula geral [3]
[Fórmula 13]
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
R3 e X são como descritos acima, pode ser preparado facilmentereagindo um derivado de éster de ácido (hidroximetil)benzóico representadopela fórmula geral [5]:
[Fórmula 10]
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R6 representa um grupo alquila, ou um sal do mesmo, comhidroxilamina ou um sal do mesmo para fornecer um derivado de ácido(hidroximetil)benzhidroxâmico representado pela fórmula [6]:[Fórmula 11]
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal do mesmo, então reagindo o derivado de ácido(hidroximetil)benzhidroxâmico ou um sal do mesmo com haleto de tionila,então submetendo o composto resultante ou um sal do mesmo a uma reaçãode ciclização intramolecular na presença de uma base para fornecer umderivado de 6-(halometil)-l,2-benzisoxazol-3-ol representado pela fórmulageral [7]:
[Fórmula 12]
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que X é como descrito acima, ou um sal do mesmo, e então protegendo aposição 2 do derivado de -(halometil)-l,2-benzisoxazol-3-ol ou um sal domesmo com um grupo metila que é substituído com um ou mais grupos fenilaopcionalmente substituídos, ou um grupo heterocíclico contendo oxigênioopcionalmente substituído;
(6) o intermediário de T-5224 preparado do composto defórmula geral [2] ou um sal do mesmo e um composto da fórmula geral [3] éum sólido que é manuseado facilmente;
(7) ácido 2-oxo-2H-cromeno carboxílico representado pelafórmula geral [10]
[Fórmula 16]
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal do mesmo, pode ser preparado facilmente oxidando metil-2H-cromen-2-ona representado pela fórmula geral [8]:[Fórmula 14]
<formula>formula see original document page 10</formula>
com dióxido de manganês para fornecer 2-oxo-2H-cromeno carbaldeídorepresentado pela fórmula geral [9]:
[Fórmula 15]
<formula>formula see original document page 10</formula>
e então oxidando o composto com um sal de halo-ácido, e em particular,oxidando o composto de fórmula geral [8] com dióxido de manganês napresença de ácido sulfurico e água, o composto de fórmula geral [9] épreparado em alto rendimento, e porque manganês o qual é um produtosecundário é dissolvido pelo solvente da reação, nenhum procedimentoespecial é necessário para remover manganês, e, além disso, o composto defórmula geral [10] ou um sal do mesmo de alta pureza é preparado por umsimples procedimento sem ter de isolar o composto de fórmula geral [9], e apresente invenção estava completa.
Com o composto da presente invenção e o método depreparação da presente invenção, T-5224 é preparado facilmente e em umaescala industrial.
O método de preparação da presente invenção tem acaracterística que (1) procedimentos de purificação complexa tais comodestilação e cromatografia em coluna não são necessários, (2) reagentes quesão perigosos e tem toxicidade (compostos de azodicarbonila tais comoazodicarboxilato de dietila e azodicarboxilato de diisopropila; clorometil metiléter) não são usados, (3) procedimentos de reação são simples, e osemelhante. Em outras palavras, o método de preparação da presente invençãoé seguro para o corpo humano e tem um baixo impacto ambiental e é útilcomo um simples método de preparação para preparação em massa de T-5224.
O composto da presente invenção (1) é um sólido que éfacilmente manuseado, (2) tem alta pureza e estabilidade, (3) é preparado semnecessidade de procedimentos complexos tal como cromatografia em colunacom sílica gel, (4) é preparado com alto rendimento, e é capaz de serpreparado em massa usando matérias-primas baratas.
Usando o composto da presente invenção, T-5224 pode serpreparado facilmente.
MELHOR MANEIRA DE REALIZAR A INVENÇÃO
A presente invenção é descrita em detalhe abaixo.Como usado aqui, a menos que estabelecido de outra forma,um átomo de halogênio significa um átomo de cloro, um átomo de bromo eum átomo de iodo; um grupo alquila significa um grupo alquila C1-6 de cadeiareta ou ramificada tais como metil, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila,isobutila, terc-butila e pentila; um grupo cicloalquila significa um grupocicloalquila C3-8 tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila;um grupo alcóxi significa um grupo alcóxi C1-6 de cadeia reta ou ramificadatais como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi,terc-butóxi, pentilóxi e isopentiloxi; um grupo alquilsulfonilóxi significa umgrupo alquilsulfonilóxi C1-6, tais como metilsulfonilóxi,trifluorometilsulfonilóxi e etilsulfoniloxi; um grupo arilsulfonilóxi significa,por exemplo, um grupo benzenosulfonilóxi e toluenosulfonilóxi.
Exemplos do grupo que deixa incluem um átomo dehalogênio, um grupo alquilsulonilóxi e um grupo arilsulfonilóxi.
O grupo "metila que é substituído com um ou mais gruposfenila opcionalmente substituídos" de R5 é um grupo benzila, difenilmetila etrifenilmetila em que o grupo fenila pode ser opcionalmente substituído comum ou mais grupos selecionados de um átomo de halogênio, um grupo nitro,um grupo alquila, um grupo alcóxi, o semelhante.O "grupo heterocíclico contendo oxigênio opcionalmentesubstituído" de R5 é um grupo heterocíclico que contem átomo de oxigêniocomo um heteroátomo de formação de anel tais como tetraidro-2H-piran-2-ilae tetraidro-2H-fiiran-2-ila que pode ser opcionalmente substituído com um oumais grupos selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila, e umgrupo alcóxi, e o semelhante.
Com relação ao composto representado pela a fórmula geral[1] ou um sal do mesmo, exemplos de compostos preferidos são os compostosa seguir.
Compostos em que R é um átomo de hidrogênio e R é umgrupo metóxi ou um grupo etóxi assim como compostos em que R1 e R2tomados juntos formam uma ligação são preferidos. Compostos em que R1 éum átomo de hidrogênio e R é um grupo metóxi e compostos em R e Rtomados juntos formam uma ligação são mais preferíveis.
Compostos em que R3 e R4 são os mesmos e cada é um átomode hidrogênio, um grupo metila, ou um grupo etila assim como compostos emque R3 é um grupo cicloalquila e R4 é um átomo de hidrogênio são preferidos.
Compostos em que R3 e R4 são os mesmos e cada é um átomode hidrogênio ou um grupo metila e compostos em que R é um grupociclopentila e R4 é um átomo de hidrogênio são mais preferidos.
Quando R é um átomo de hidrogênio e R é um grupo alcóxi,compostos em que R3 é um grupo cicloalquila e R4 é um átomo de hidrogêniosão preferidos. Quando R é um átomo de hidrogênio e R é um grupo metóxiou um grupo etóxi, compostos em que R3 é um grupo ciclopentila e R4 é umátomo de hidrogênio são mais preferidos.
Com relação ao composto representado pela fórmula geral [1]ou um sal do mesmo, sais preferíveis incluem sais de sódio.
Exemplos do método de preparação preferido do composto defórmula geral [2] ou um sal do mesmo incluem os métodos a seguir.No método de preparação preferido, R3a e R4a do composto dafórmula geral [la] são os mesmos e cada é um grupo alquila; R doscompostos da fórmula geral [lc] e [ld] é um grupo cicloalquila; R2a docomposto da fórmula geral [ld] é um grupo alcóxi.
Em um método de preparação preferido, R3a e R4a do compostoda fórmula geral [la] são os mesmos e cada é um grupo metila ou um grupoetila; R dos compostos da fórmula geral [lc] e [ld] é um grupo cicloalquila;R2a do composto da fórmula geral [ld] é um grupo metóxi ou um grupo etóxi.
Em um método de preparação preferido, R3a e R4a do compostoda fórmula geral [la] são os mesmos e cada é um grupo metila; R doscompostos da fórmula geral [lc] e [ld] é um grupo cicloalquila; R2a docomposto da fórmula geral [ld] é um grupo metóxi ou um grupo metóxi.
Com relação ao composto representado pela fórmula geral [3],os compostos preferidos incluem os exemplos a seguir.
O composto em que R5 é um grupo trifenilmetila substituídoou um tetraidro-2H-piran-2-ila opcionalmente substituído é preferido. Umcomposto em que R5 é um grupo trifenilmetila opcionalmente substituído émais preferido. Um composto em que R5 é um grupo trifenilmetila que podeser opcionalmente substituído com um átomo de halogênio ou um grupometóxi é mais preferido. Um composto em que R5 é um grupo trifenilmetila éainda mais preferido.
Um composto em que X é um átomo de cloro ou um átomo debromo é preferido.
Com relação ao método preferido de preparar o composto defórmula geral [3], os exemplos a seguir são fornecidos.
Em um método de preparação, um composto em que R5 é umgrupo trifenilmetila opcionalmente substituído ou um tetraidro-2H-piran-2-ilaopcionalmente substituído é usado. Em um método de preparação preferido,um composto em que R5 é um grupo trifenilmetila opcionalmente substituídoé usado. Em um método de preparação ainda mais preferido, um composto emque R5 é um grupo trifenilmetila que pode ser opcionalmente substituído comum átomo de halogênio ou um grupo metóxi é usado. Em um método depreparação ainda mais preferido, um composto em que R5 é um grupotrifenilmetila é usado. Em um método de preparação preferido, um compostoem que X é um átomo de cloro ou átomo de bromo é usado.
Com relação ao método de preparação preferido para ocomposto de fórmula geral [10] ou um sal do mesmo, os exemplos a seguirsão fornecidos.
Em um método de preparação preferido, o composto defórmula geral [8] é oxidado com dióxido de manganês na presença de ácidosulfurico e água, e após produzir o composto da fórmula geral [9], isso éoxidado com sal de halo-ácido.
O método de preparação é preferivelmente um método em queo dióxido de manganês que é usado é um dióxido de manganês ativado.
O método de preparação é preferivelmente um método em quea concentração de ácido sulfurico com relação ao ácido sulfurico e água é 10-99% (peso/peso), e mais preferivelmente é 35-75% (peso/peso), e ainda maispreferivelmente 45-65% (peso/peso).
O método de preparação é preferivelmente um método em queo composto de fórmula [8] é metil-2H-cromen-2-ona ou 7-metil-2H-cromen-2-ona, e mais preferivelmente um método em que o composto é 6-metil-2-oxo-2H-cromeno.
O composto da fórmula geral [9] pode ser isolado e purificado,mas preferivelmente, ele avança para a próxima reação sem ser isolado.
Com relação ao método em que cristais do composto dafórmula geral [10] ou um sal do mesmo são isolados, um método de cristalizarde um solvente misturado de cetonas tal como metil isobutil cetona e osemelhante e água, ou um solvente misturado de sulfóxidos tal comosulfóxido de dimetila e o semelhante e água é preferível. Um método decristalização de um solvente misturado de metanol e água ou um solventemisturado de sulfóxido de dimetila e água é mais preferido.
Com relação ao método de preparação preferido para ointermediário de T-5224, os exemplos a seguir são fornecidos.
Em um método de preparação preferido, R2a do composto dafórmula geral [2] é um grupo alcóxi, R3b é um grupo cicloalquila; R5 docomposto de fórmula geral [3] é um grupo trifenilmetila opcionalmentesubstituído ou tetraidro-2H-piran-2-ila.
Em um método de preparação mais preferido, R2a do compostoda fórmula geral [2] é um grupo metóxi ou um grupo etóxi, R3b é um grupocicloalquila; R5 do composto de fórmula geral [3] é um grupo trifenilmetilaopcionalmente substituído.
Em um método de preparação ainda mais preferido, R2a docomposto de fórmula geral [2] é um grupo metóxi, R3b é um grupociclopentila; R5 da fórmula geral [3] é um grupo trifenilmetila.
Em um método de preparação preferido, X do composto dafórmula geral [3] é um átomo de cloro ou átomo de bromo.
A seguir, o método para preparar a presente invenção serádescrito.
<formula>formula see original document page 15</formula>
Na fórmula, L representa um grupo que deixa; e R2a, R3a, R3b, eR4a são como descritos acima.
(1-1)
O composto de fórmula [lb] ou um sal do mesmo é preparadoconduzindo uma reação de desalquilação no composto de fórmula geral [Ia].
Essa reação é conduzida, por exemplo, por um método descritoem Protective Groups In Organic Syntesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons,Inc. 1999, terceira edição, p. 249-276 ou um método correspondente a essemétodo.
Exemplos do solvente usado para essa reação, mas nãoparticularmente limitado contanto que ele não afete a reação, incluemhidrocarbonetos alifáticos tais como hexano e ciclohexano; hidrocarbonatosaromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno; hidrocarbonetoshalogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano,clorobenzeno, e diclorobenzeno; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano,etileno glicol dimetil éter, e dietileno glicol dimetil éter; sulfóxidos tal comosulfóxido de dimetila; ésteres tais como acetato de metila e acetato de etila;amidas tais como l-metil-2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida, e N,N-dimetilacetamida; cetonas tais como acetona e 2-butanona; álcoois tais comometanol, etanol, 2-propanol, e 2-metil-2-propanol; e nitrilas tal comoacetonitrila. Esses solventes podem ser usados sozinhos ou dois ou maissolventes podem ser usados em combinação. Solventes preferíveis incluemsolventes misturados de amidas e hidrocarbonetos aromáticos. Um solventemisturado de l-metil-2-pirrolidona e tolueno é mais preferido. A quantidadehabitual do solvente é, mas não particularmente limitada a, preferivelmente 1-50 vezes (v/p), mais preferivelmente 1-15 vezes (v/p) a quantidade docomposto da fórmula geral [la].
Exemplos do agente de desalquilação usado para essa reaçãoincluem um sal de um ácido mineral e uma base orgânica. Exemplos do ácidomineral incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácido iodídrico.Exemplos da base orgânica incluem dimetilaminopiridina, trietilamina epiridina. Agentes de desalquilação preferíveis incluem sais de um ácidomineral e piridina, e um sal de ácido clorídrico e piridina é preferida. O sal éusado em uma relação molar de 2-10 vezes, mais preferivelmente 4-10 vezescom relação ao composto de fórmula geral [la].
Além disso, o sal do ácido mineral e a base orgânica podemser gerados dentro do sistema de reação. O ácido mineral é usado em umarelação molar de 2 a 10 vezes, mais preferivelmente 4 a 10 vezes com relaçãoao composto da fórmula geral [la]. A base orgânica é usada em uma relaçãomolar de 2 a 10 vezes, e mais preferivelmente 4 a 10 vezes com relação aocomposto da fórmula geral [la].
A temperatura da reação é, mas não é particularmente limitadaa, 150-250°C, e preferivelmente 180-220°C. O tempo da reação não éparticularmente limitado, mas é 10 minutos a 50 horas, preferivelmente 30minutos a 24 horas.
O composto da fórmula [lb] obtido nessa maneira ou um saldo mesmo pode ser usado na reação a seguir sem isolamento.
O composto da fórmula geral [lc] ou um sal do mesmo épreparado conduzindo uma reação de alquilação em um composto de fórmula[lb] ou um sal do mesmo com um composto de fórmula geral [11] napresença de uma base.
Para o composto de fórmula geral [11], como um exemplo,brometo de ciclopentila ou semelhante está comercialmente disponível.
Exemplos do solvente usado para essa reação, mas nãoparticularmente limitado contanto que ele não afete a reação, incluemhidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno; éteres taiscomo dioxano, tetraidrofurano, etileno glicol dimetil éter, e dietileno glicoldimetil éter; amidas tais como l-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida,e Ν,Ν-dimetilacetamida; cetonas tais como acetona e 2-butanona; ehidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, e diclorobenzeno. Esses solventes podem serusados sozinho ou dois ou mais solventes podem ser usados em combinação.Solventes preferíveis incluem amidas, e Ν,Ν-dimetilformamida é aindapreferida. A quantidade habitual do solvente é, mas não particularmentelimitada a, preferivelmente 1-50 vezes (v/p), mais preferivelmente 1-15 vezes(v/p) a quantidade do composto de fórmula [lb] ou um sal do mesmo.
Exemplos da base usada para essa reação incluem uma baseorgânica tais como dimetilaminopiridina, trietilamina, e piridina; hidreto demetal alcalino tal como hidreto de sódio; e carbonato de metal alcalino taiscomo carbonato de potássio e carbonato de sódio. Bases preferíveis incluemcarbonato de metal alcalino tais como carbonato de potássio e carbonato desódio, e carbonato de potássio é mais preferido. A base é usada em umarelação molar de 0,5-20 vezes, preferivelmente 0,5-5 vezes com relação aocomposto de fórmula [lb] ou um sal do mesmo.
O composto de fórmula [11] é usado para essa reação em umarelação molar de 1-20 vezes, preferivelmente 1-5 vezes com relação aocomposto de fórmula [lb] ou um sal do mesmo.
A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas é0 a 120°C, preferivelmente 50 a 120°C.
O tempo de reação não é particularmente limitado, mas é 10minutos a 50 horas e é preferivelmente 30 minutos a 24 horas.
O composto de fórmula geral [lc] obtido nessa maneira ou umsal do mesmo pode ser isolado e purificado, mas ele é preferivelmente usadona reação a seguir sem isolamento.
O composto da fórmula geral [ld] ou um sal do mesmo épreparado pela reação de abertura de anel do composto de fórmula geral [lc]ou um sal do mesmo na presença de uma base.
Exemplos do solvente usado para essa reação, mas nãoparticularmente limitados contanto que ele não afete a reação incluemhidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno; éteres taiscomo dioxano, tetraidrofurano, etileno glicol dimetil éter, e dietileno glicoldimetil éter; ésteres tais como acetato de metila e acetato de etila; cetonas taiscomo acetona e 2-butanona; álcoois tais como metanol, etanol, 2-propanol, e2-metil-2-propanol; nitrilas tal como acetonitrila; amidas tais como l-metil-2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida e Ν,Ν-dimetilacetamida; hidrocarbonetoshalogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano,clorobenzeno, e diclorobenzeno. Esses solventes podem ser usados sozinhosou dois ou mais solventes podem ser usados em combinação. Solventespreferíveis incluem solventes misturados de álcoois e hidrocarbonetosaromáticos, e um solvente misturado de metanol e tolueno é ainda preferido.A quantidade habitual do solvente é, mas não particularmente limitado a,preferivelmente 1-50 vezes (v/p), mais preferivelmente 1-15 vezes (v/p) aquantidade do composto de fórmula geral [lc] ou um sal do mesmo.
Exemplos da base usada para essa reação incluem alcóxidos demetal tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido depotássio, e terc-butóxido de sódio. Bases preferidas incluem metóxido desódio e etóxido de sódio, e metóxido de sódio é mais preferido. A base éusada em uma relação molar de 1-20 vezes, preferivelmente 1-5 vezes comrelação ao composto de fórmula geral [lc] ou um sal do mesmo. A base podeser dissolvida em um solvente orgânico e usada. Se a base a ser usada émetóxido de sódio, ela é preferivelmente dissolvida em metanol e usada.Quando a base que é usada é etóxido de sódio, ela é preferivelmentedissolvida em etanol e usada.
A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas é0 a 100°C, preferivelmente 30 a 80°C.
O tempo de reação não é particularmente limitado, mas é 10minutos a 50 horas e é preferivelmente 30 minutos a 24 horas.O composto da fórmula geral [ld] obtido nessa maneira ou umsal do mesmo é preferivelmente isolado como um sal de sódio, mas ele podeser usado na reação a seguir sem isolamento.
O composto de fórmula geral [2] ou um sal do mesmo épreparado por uma reação de redução conduzida no composto da fórmulageral [ld] ou um sal do mesmo.
Para a reação de redução, exemplos incluem umahidrogenação catalítica usando um catalisador na presença de uma fonte dehidrogênio.
Exemplos do solvente usado para essa reação, mas nãoparticularmente limitado contanto que ele não afete a reação, incluem álcoois taiscomo metanol, etanol, 2-propanol, e 2-metil-2-propanol; amidas tais como 1-metil-2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida, e N,N-dimetilacetamida;hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, e diclorobenzeno; hidrocarbonetos aromáticos taiscomo benzeno, tolueno, e xileno; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, etilenoglicol dimetil éter, e dietileno glicol dimetil éter; nitrilas tal como acetonitrila;cetonas tais como acetona e 2-butanona; ésteres tais como acetato de metila eacetato de etila; ácidos carboxílicos tal como ácido acético e água. Esses solventespodem ser usados sozinho ou dois ou mais solventes podem ser usados emcombinação. Solventes preferíveis incluem um solvente misturado de água e umou mais solventes selecionados do grupo que consiste de álcoois, cetonas, e éteres.
Um solvente misturado de 2-propanol e água é mais preferido. A quantidadehabitual do solvente é, mas não é particularmente limitado a, preferivelmente 1-50vezes (v/p), mais preferivelmente 1-15 vezes (v/p) a quantidade do composto defórmula geral [ld] ou um sal do mesmo.
Exemplos do catalisador usado para essa reação incluemcatalisadores de paládio tais como carbono de paládio, cloreto de paládio,acetato de paládio, e negro de paládio; catalisadores de níquel tais comoníquel Raney; e óxido de platino. A quantidade de catalisador a ser usado é0,01-1 vezes (p/p), preferivelmente 0,01 a 0,5 vezes (p/p) a quantidade docomposto de fórmula geral [ld] ou um sal do mesmo.
Exemplos da fonte de hidrogênio a ser usada para essa reaçãoincluem hidrogênio; ácido fórmico; formatos tais como formato de sódio eformato de amônio, e hipofosfito de sódio. Hidrogênio, ácido fórmico eformatos são fontes de hidrogênio preferidas. Ácido fórmico e formatos sãomais preferidos. Acido fórmico, formato de sódio,e formato de amônio sãoainda mais preferidos.
Quando ácido fórmico ou formatos é usado como a fonte dehidrogênio, o ácido fórmico ou formatos é usado em uma relação molar de 1-20 vezes, preferivelmente 1-5 vezes com relação ao composto de fórmulageral [ld] ou um sal do mesmo.
Quando hidrogênio é usado como a fonte de hidrogênio, apressão do hidrogênio é 1-30 atm e é preferivelmente 1-10 atm.
Além disso, um ácido é preferivelmente adicionado nessareação de modo a suprimir subprodutos.
Exemplos do ácido incluem ácidos orgânicos tais como ácidoacético e ácido fórmico e ácidos minerais tais como ácido clorídrico e ácidosulfurico. O ácido é usado em uma relação molar de 1-20 vezes, preferivelmente1-5 vezes com relação ao composto de fórmula geral [ld] ou um sal do mesmo.
A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas é0 a IOO0C, preferivelmente 30 a 80°C.
O tempo de reação não é particularmente limitado, mas é 10minutos a 50 horas e é preferivelmente 30 minutos a 24 horas.
[Método de preparação 2]
<formula>formula see original document page 21</formula>Na fórmula, R5 e X são como definidos acima.
(2-1)
O composto de fórmula geral [4] é preparado protegendo aposição 2 do composto de fórmula [12] ou um sal do mesmo com um grupometila que é substituído com um ou mais grupos fenila opcionalmentesubstituídos ou com um grupo heterocíclico contendo oxigênio opcionalmentesubstituído.
O composto de fórmula [12] ou um sal do mesmo é preparadopor um método descrito na publicação internacional do WO 03/042150 oupublicação do pedido de patente U.S n° 2005/0143434, por exemplo. Alémdisso, o composto de fórmula [12] ou um sal do mesmo pode ser preparadopelo método de preparação A descrito posteriormente.
Quando R5 é um grupo trifenilmetila que pode ser substituído,o composto de fórmula geral [4] é, por exemplo, preparado pelo métododescrito em Protective Groups In Organic Syntesis, T.W. Greene, John Wiley& Sons Inc., 1999, 3a edição, p. 86-113, 573-586.
Estabelecido mais concretamente, na presença de uma base, ocomposto de fórmula [12] ou um sal do mesmo é reagido com um haleto detrifenilmetila.
Exemplos da base usada para essa reação incluem basesorgânica tais como dimetilaminopiridina, trietilamina, piridina, e N-metilmorfolina, e carbonatos de metal alcalino tais como carbonato depotássio e carbonato de sódio. Para a base, a base orgânica é preferida, epiridina é mais preferida. A base é usada em uma relação molar de 1-20vezes, preferivelmente 1-10 vezes com relação ao composto de fórmula [12]ou um sal do mesmo.
Exemplos do haleto de trifenilmetila a ser usado para essareação incluem cloreto de trifenilmetila, brometo de trifenilmetila, cloreto de(4-metoxifenila)difenilmetila, cloreto de (4,4'-dimetoxifenila)fenilmetila ecloreto de (2-clorofenil)difenilmetila. Cloreto de trifenilmetila e brometo detrifenilmetila são preferidos, e cloreto de trifenilmetila é mais preferido. Ohaleto de trifenilmetila é mais preferido. O haleto de trifenilmetila é usado emuma relação molar de 1-10 vezes, mais preferivelmente 1-3 vezes com relaçãoao composto de fórmula [12] ou um sal do mesmo.
Exemplos do solvente usado para essa reação, mas nãoparticularmente limitado contanto que ele não afete a reação, incluem nitrilastal como acetonitrila; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno,xileno, e mesitileno; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, etilenoglicol dimetil éter, e dietileno glicol dimetil éter; hidrocarbonetos alifáticostais como hexano e ciclohexano; hidrocarbonetos halogenados tais comoclorofórmio, cloreto de metileno, clorobenzeno, e diclorobenzeno; ésteres taiscomo acetato de metila, acetato de etila, e acetato de butila; amidas tais comoΝ,Ν-dimetilformamida, e Ν,Ν-dimetilacetamida; e sulfóxido tal comosulfóxido de dimetila. Esses podem ser usados em combinação. Solventespreferíveis incluem hidrocarbonetos halogenados, e cloreto de metileno émais preferido. A quantidade habitual é, mas não é particularmente limitada a,preferivelmente 1-50 vezes (v/p), mais preferivelmente 1-15 vezes (v/p) aquantidade do composto de fórmula [12] ou um sal do mesmo.
A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas é-50 a 150°C, preferivelmente -30 a 100°C.
O tempo de reação não é particularmente limitado, mas é 5minutos a 50 horas e é preferivelmente 5 minutos a 24 horas.
Quando R5 é um grupo tetraidro-2H-piran-2-ila que pode sersubstituído, o composto de fórmula geral [4] é, por exemplo, preparado porum método descrito em Protective Groups In Organic Syntesis, T.W. Greene,John Wiley & Sons Inc., 1999, 3a edição, p. 27-58, 249-280.
Estabelecido mais concretamente, por exemplo, o composto defórmula [12] ou um sal do mesmo é reagido com um diidropurano napresença de um catalisador.
Exemplos de um catalisador usado para essa reação incluemácidos tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico, e ácido p-toluenosulfônico;sais tais como p-toluenosulfonato de piridínio, hidrobrometo detrifenilfosfina, cloreto de cobre (I), sulfato de alumínio, e zeólito.Catalisadores preferíveis incluem sais, e p-toluenosulfonato de piridínio émais preferido. O catalisador é usado em uma relação molar de 0,01-10 vezes,preferivelmente 0,01-3 vezes com relação ao composto de fórmula [12] ou umsal do mesmo.
Exemplos de um diidropirano usado para essa reação incluem3,4-diidro-2H-pirano, 3,4-diidro-2-metóxi-2H-pirano, e 5,6-diidro-4-metóxi-2H-pirano. 3,4-diidro-2H-pirano é preferido. O diidropirano é usado em umarelação molar de 1-20 vezes, preferivelmente 1-5 vezes com relação aocomposto de fórmula [12] ou um sal do mesmo.
Exemplos do solvente usado para essa reação, mas nãoparticularmente limitado contanto que ele não afete a reação, incluemhidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, e mesitileno;éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, etileno glicol dimetil éter, edietileno glicol dimetil éter; ésteres tais como acetato de metila, acetato deetila, e acetato de butila; nitrilas tal como acetonitrila; amidas tais como N,N-dimetilformamida, e Ν,Ν-dimetilacetamida; e hidrocarbonetos halogenadostais como clorofórmio, cloreto de metileno, clorobenzeno e diclorobenzeno, eo semelhante. Esses podem ser usados em combinação. Solventes preferíveisincluem hidrocarbonetos halogenados, e cloreto de metileno é mais preferido.
A quantidade habitual do solvente é, mas não particularmente limitada a,preferivelmente 1-50 vezes (v/p), mais preferivelmente 1-15 vezes (v/p) aquantidade do composto da fórmula [12] ou um sal do mesmo.
A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas é-50 a 100°C, preferivelmente -30 a 50°C.O tempo de reação não é particularmente limitado, mas é 5minutos a 50 horas e é preferivelmente 5 minutos a 24 horas.
O composto de fórmula geral [4] obtido nessa maneira podeser usado na reação seguinte sem isolamento.(2-2)
O composto de fórmula geral [3] é preparado halogenando ocomposto de fórmula geral [4].
Exemplos de agente de halogenação usado para a reação, masnão particularmente limitado contanto que ele seja um agente de halogenaçãoque possa ser usado para halogenar a cadeia lateral alquila de um compostoaromático, incluem halogênios elementares tais como cloro, bromo, e iodo;imidas tais como N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-cloroftalimida, e N-bromoftalimida; hidantoinas tais como l,3-dibromo-5,5-dimetil hidantoína e l,3-dicloro-5,5-dimetil hidantoína; e cloreto de sulfurila.Agentes de halogenação preferidos incluem imidas, e N-bromosuccinimida émais preferida. O agente de halogenação é usado, mas não particularmentelimitado, em uma relação molar de 1 ou mais vezes, preferivelmente 1-3vezes com relação ao composto de fórmula geral [4].
Essa reação é preferivelmente conduzida na presença de uminiciador de radical. Exemplos de iniciador de radical, mas não limitadocontanto que ele seja um iniciador de radical comum, incluem peróxidos dedialquila tais como peróxido de di-terc-butila, peróxido de di-terc-amila, eperóxido de di(2-metil-2-pentila); peróxidos de diacila tais como peróxido dedibenzoila, peróxido de dicumila, e peróxido de diftaloila; hidroperóxidos dealquila tais como hidroperóxido de terc-butila e hidroperóxido de cumila;ácidos percarboxílicos, tais como ácido perbenzóico, ácidomonoperoxiftálico, ácido perfórmico, e ácido peracético; compostos peroxoinorgânicos tal como ácido persulfurico; e compostos azo orgânicos tais como2,2'-azobisisobuironitrila, 2,2'-azobis(2,4-dimetil valeronitrila), 2,2'-azobis(2-metil butironitrila), 2,2'-azobisisovaleronitrila, l,r-azobis(ciclohexanocarbonitrila), 2,2'-azobis(4-metóxi-2,4-dimetil valeronitrila), 2,2'-azobis(2-amidinopropano)diidrocloreto, e dimetil 2,2'-azobisisobutirato. Compostosazo orgânicos são os iniciadores de radical preferidos, e mais preferido é 2,2'-azobisisobutironitrila, 2,2'-azobis(2,4-dimetil valeronitrila), e 2,2'-azobis(4-metóxi-2,4-dimetil valeronitrila). Os iniciadores de radical são usados,mas não limitados, em uma relação molar de 0,01 ou mais vezes,preferivelmente 0,05-1 vez com relação ao composto da fórmula geral [4].
Exemplos do solvente usado para essa reação, mas nãoparticularmente limitado contanto que ele não afete a reação, incluemhidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, ciclohexano e heptano; éterestais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, etileno glicol dimetil éter, edietileno glicol dimetil éter; ésteres tais como acetato de metila, acetato deetila, e acetato de butila; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio,cloreto de metileno, clorobenzeno e diclorobenzeno. Esses podem ser usadosem combinação. Solventes preferidos incluem ésteres e hidrocarbonetoshalogenados. Cloreto de metileno e clorobenzeno são mais preferidos. Aquantidade habitual do solvente é, mas não particularmente limitada a,preferivelmente 1-50 vezes (v/p), mais preferivelmente 1-15 vezes (v/p) aquantidade do composto da fórmula [4] ou um sal do mesmo.
A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas é0 a 200°C, preferivelmente 0 a IOO0C.
O tempo de reação não é particularmente limitado, mas é 5minutos a 50 horas e é preferivelmente 5 minutos a 24 horas.
Nessa reação, pode haver compostos residuais em que o grupometila do composto de fórmula geral [4] é di-halogenado e tri-halogenado.Nesse caso, por exemplo, com o método descrito em Syntesis, 2001, Vol. 14,p. 2078-2080 e estabelecido mais concrentamente, reagindo um éster de ácidodialquil fosfônico na presença de uma base, o composto em que o grupometila é di-halogenado ou tri-halogenado pode ser convertido em umcomposto de fórmula geral [3].
Exemplos da base usada para essa reação incluem basesorgânicas tais como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina; hidróxidos demetais alcalinos ou metais alcalinos terrosos tais como hidróxido de sódio,hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de césio, e hidróxido debário; carbonatos de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos tais comocarbonato de sódio, carbonato de potássio, e carbonato de bário. Basespreferidas incluem carbonatos de metais alcalinos ou metais alcalinosterrosos, e carbonato de potássio é mais preferido. A base é usada em umarelação molar de 0,5 ou mais vezes, preferivelmente 0,5-10 vezes com relaçãoao composto da fórmula geral [4].
Exemplos do éster de ácido dialquil fosfônico usado para essareação incluem éster de ácido dimetil fosfônico, éster de ácido dietilfosfônico, éster de ácido diisopropil fosfônico, e éster de ácido dibutilfosfônico, éster de ácido dimetil fosfônico e éster de ácido dietil fosfônico sãopreferidos. O éster de ácido dialquil fosfônico é usado em uma relação molarde 0,5 ou mais vezes, preferivelmente 0,5-10 vezes com relação ao compostode fórmula geral [4].
Exemplos do solvente usado para essa reação, mas nãoparticularmente limitado contanto que ele não afete a reação, incluem éterestais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, etileno glicol dimetil éter, edietileno glicol dimetil éter; e hidrocarbonetos halogenados tais como cloretode metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, e diclorobenzeno.
Esses podem ser usados em combinação. Solventes preferidos incluemhidrocarbonetos halogenados. Cloreto de metileno é mais preferido. Aquantidade habitual do solvente é, mas não particularmente limitada a,preferivelmente 1-50 vezes (v/p), mais preferivelmente 1-20 vezes (v/p) aquantidade do composto da fórmula geral [4].A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas é0 a 200°C, preferivelmente 0 a 100°C.
O tempo de reação não é particularmente limitado, mas é 1 ahoras e é preferivelmente 1 minuto a 24 horas.
[Método de preparação 3]
<formula>formula see original document page 19</formula>
Na fórmula, R5, R6, e X são como definidos acima.
Como um exemplo do composto de fórmula geral [5] ou umsal do mesmo, éster de metila de ácido 2-hidróxi-4-(hidroximetil)benzóico éconhecido. Além disso, o composto de fórmula geral [5] ou um sal do mesmoé preparado por, por exemplo, um método descrito na publicaçãointernacional do WO 2004/113281 ou patente japonesa n° 3197011.
Além disso, o composto de fórmula geral [5] ou um sal domesmo é preparado por um método de preparação B descrito posteriormente.(3-1)
O composto de fórmula [6] ou um sal do mesmo é preparadoreagindo o composto de fórmula geral [5] ou um sal do mesmo comhidroxilamina ou um sal do mesmo na presença de ou na ausência de umabase.
Exemplos da hidroxilamina ou um sal do mesmo usados paraessa reação incluem hidroxilamina, hidrossulfato de hidroxilamina,hidrocloreto de hidroxilamina, e oxalato de hidroxilamina. Hidrocloreto dehidroxilamina é preferido. Hidroxilamina ou um sal da mesma pode serdissolvida em um solvente tal como água e metanol e usada. A hidroxilaminaou um sal da mesma é usada em uma relação molar de 1 ou mais vezes,preferivelmente 1-5 vezes com relação ao composto de fórmula geral [5] ouum sal do mesmo.
Essa reação é preferivelmente conduzida na presença de umabase. Exemplos da base incluem hidróxidos de metais alcalinos ou metaisalcalinos terrosos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio,hidróxido de lítio, hidróxido de césio, e hidróxido de bário;hidrogencarbonatos de metais alcalinos tais como hidrogencarbonato de sódioe hidrogencarbonato de potássio; carbonatos de metais alcalinos ou metaisalcalinos terrosos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio,carbonato de bário; compostos de aluminato tais como aluminato de sódio ealuminato de potássio; alcóxidos de metal tais como metóxido de sódio,etóxido de sódio, e terc-butóxido de potássio. Com esses, dois ou mais tipospodem ser usados em combinação. Além disso, se necessário, a base pode serdissolvida em um solvente tais como água e metanol e usada. Basespreferíveis incluem alcóxidos de metal. Metóxido de sódio é mais preferido.Quando metóxido de sódio é usado como a base, isso é preferivelmente usadocomo uma solução de metanol. A base é usada em uma relação molar de 1 oumais vezes, preferivelmente 1-10 vezes com relação ao composto de fórmulageral [5] ou um sal do mesmo.
Exemplos do solvente usado para essa reação, mas nãoparticularmente limitado contanto que ele não afete a reação, incluemhidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, e mesitileno;éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, etileno glicol dimetil éter, edietileno glicol dimetil éter; hidrocarbonetos halogenados tais comoclorofórmio, cloreto de metileno, clorobenzeno e diclorobenzeno; álcoois taiscomo metanol, propanol, 2-propanol, e butanol; amidas tais como N5N-dimetilformamida e Ν,Ν-dimetilacetamina; e água. Esses podem ser usadosem combinação. Solventes preferidos incluem álcoois, e metanol é maispreferido, A quantidade habitual do solvente é, mas não particularmentelimitada a, preferivelmente 1-50 vezes (v/p), mais preferivelmente 1-15 vezes(v/p) a quantidade do composto da fórmula [5] ou um sal do mesmo.
A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas é0 a 200°C, preferivelmente 0 a 100°C.
O tempo de reação não é particularmente limitado, mas é 5 a50 horas e é preferivelmente 5 minutos a 24 horas.
O composto de fórmula [6] ou um sal do mesmo obtido nessamaneira pode ser usado na reação seguinte sem isolamento, mas ele épreferivelmente isolado.
(3-2)
O composto de fórmula geral [13] ou um sal do mesmo épreparado reagindo o composto de fórmula [6] ou um sal do mesmo com umhaleto de tionila.
Exemplos do haleto de tionila a ser usado para essa reaçãoincluem cloreto de tionila e brometo de tionila, e cloreto de tionila é preferido.O haleto de tionila é usado em uma relação molar de 1 ou mais vezes,preferivelmente 1-10 vezes com relação ao composto de fórmula [6] ou umsal do mesmo.
Exemplos do solvente usado para essa reação, mas nãoparticularmente limitado contanto que ele não afete a reação, incluemhidrocarbonatos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, e mesitileno;éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, etileno glicol dimetil éter, edietileno glicol dimetil éter; hidrocarbonetos halogenados tais comoclorofórmio, cloreto de metileno, clorobenzeno, e diclorobenzeno; esulfolano. Esses podem ser usados em combinação. Solventes preferidosincluem hidrocarbonetos halogenados, e cloreto de metileno é mais preferido.A quantidade habitual do solvente é, mas não particularmente limitada a,preferivelmente 1-50 vezes (v/p), mais preferivelmente 1-15 vezes (v/p) aquantidade do composto da fórmula geral [6] ou um sal do mesmo.
Essa reação é preferivelmente conduzida na presença de umcatalisador. Exemplos do catalisador incluem Ν,Ν-dimetilformamida. Ocatalisador é usado em uma relação molar de 0,001-1 vez, preferivelmente0,01-0,5 vez com relação ao composto de fórmula [6] ou um sal do mesmo.
A temperatura da reação não é particularmente limitada, mas éOa 100°C, preferivelmente 0 a 50°C.
O tempo de reação não é particularmente limitado, mas é 5minutos a 50 horas e é preferivelmente 5 minutos a 24 horas.
O composto de fórmula geral [13] ou um sal do mesmo obtidonessa maneira é preferivelmente usado na reação seguinte sem isolamento.(3-3)
O composto de fórmula geral [7] ou um sal do mesmo épreparado reagindo o composto de fórmula geral [13] ou um sal do mesmocom um haleto de tionila e então conduzindo uma reação de ciclizaçãointramolecular na presença de uma base.
Exemplos do haleto de tionila a ser usado para essa reaçãoincluem cloreto de tionila e brometo de tionila, e cloreto de tionila é preferido.O haleto de tionila é usado em uma relação molar de 1 ou mais vezes,preferivelmente 1-10 vezes com relação ao composto de fórmula [13] ou umsal do mesmo.
Exemplos da base usada para essa reação incluem basesorgânicas tais como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, piridina,dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, e l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno(DBU); e bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, carbonato de sódio, e carbonato de potássio. Bases preferíveis sãobases orgânicas, e piridina é mais preferida. A base é usada em uma relaçãomolar de 1 ou mais vezes, preferivelmente 1-5 vezes com relação aocomposto de fórmula geral [13] ou um sal do mesmo.
Exemplos do solvente usado para reação, mas nãoparticularmente limitado contanto que ele não afete a reação, incluemhidrocarbonatos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, e mesitileno;éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, etileno glicol dimetil éter, edietileno glicol dimetil éter; hidrocarbonetos halogenados tais comoclorofórmio, cloreto de metileno, clorobenzeno, e diclorobenzeno; esulfolano. Esses podem ser usados em combinação. Solventes preferidosincluem hidrocarbonetos halogenados, e cloreto de metileno é mais preferido.
A quantidade habitual do solvente é, mas não particularmente limitada a,preferivelmente 1-50 vezes (v/p), mais preferivelmente 1-15 vezes (v/p) aquantidade do composto da fórmula geral [13] ou um sal do mesmo.
A temperatura da reação não é particularmente limitada, mas é0 a IOO0C, preferivelmente 0 a 50°C.
O tempo de reação não é particularmente limitado, mas é 5minutos a 50 horas e é preferivelmente 5 minutos a 24 horas.
O composto de fórmula geral [7] ou um sal do mesmo obtidonessa maneira é preferivelmente usado na reação seguinte sem isolamento.
(3-4)
O composto de fórmula geral [3] é preparado protegendo aposição 2 do composto de fórmula geral [7] ou um sal do mesmo com umgrupo metila que é substituído com um ou mais grupos fenila opcionalmentesubstituídos ou com um grupo heterocíclico contendo oxigênio opcionalmentesubstituído. Essa reação é conduzida de acordo com o método de preparação.
[Método de preparação 4]
<formula>formula see original document page 31</formula>
O composto de fórmula geral [9] é preparado oxidando ocomposto de fórmula geral [8] com dióxido de manganês na presença deácido sulfurico e água.
Com relação ao composto de fórmula geral [8], 6-metil-2H-cromen-2-ona está comercialmente disponível, por exemplo.
A quantidade de ácido sulfurico e água a ser usados para essareação não é particularmente limitada, mas preferivelmente é 1-50 vezes(v/p), mais preferivelmente 3-15 vezes (v/p) a quantidade do composto defórmula geral [8]. A concentração de ácido sulfurico com relação ao ácidosulfurico e água é preferivelmente 10-99% (p/p), mais preferivelmente 35-75% (p/p), e ainda mais preferivelmente 45-65% (p/p).
O solvente que não afeta a reação pode ser adicionado.Exemplos do solvente, mas não limitado contanto que ele não afete a reação,incluem hidrocarbonetos halogenados alifático tais como cloreto de metileno,clorofórmio, e dicloroetano; e hidrocarbonetos halogenados aromáticos taiscomo clorobenzeno e diclorobenzeno. Esses podem ser usados emcombinação. Solventes preferidos incluem hidrocarbonetos halogenadosaromáticos, e clorobenzeno é mais preferido. A quantidade habitual dosolvente é, mas não particularmente limitada a, preferivelmente 0,1 a 10 vezes(v/p), e mais preferivelmente 0,5 a 3 vezes (v/p) a quantidade do composto defórmula geral [8].
O dióxido de manganês usado para essa reação não éparticularmente limitado, mas dióxido de manganês ativado é preferido.Dióxido de manganês ativado pode ser obtido por métodos conhecidos emque, por exemplo, sulfato de manganês e permanganato de potássio sãoreagidos. Além disso, dióxido de manganês ativado comercialmentedisponível pode ser usado, e aquele que é industrialmente preparado emmassa para uso em baterias pode ser usado.
A quantidade habitual do dióxido de manganês é 0,5 a 10vezes (p/p), e mais preferivelmente 1 a 3 vezes (p/p) a quantidade docomposto de fórmula geral [8].
O dióxido de manganês pode ser adicionado em uma vez, maspreferivelmente ele é adicionado e 2-50 alíquotas, e mais preferivelmente, eleé adicionado em 8-20 alíquotas.
A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas é0 a 150°C, preferivelmente 50 a 90°C.
O tempo de reação não é particularmente limitado, mas é 10minutos a 50 horas e é preferivelmente 30 minutos a 20 horas.
O composto de fórmula geral [9] obtido nessa maneira épreferivelmente usado na reação seguinte sem isolamento.(4-2)
O composto de fórmula geral [10] ou um sal do mesmo épreparado oxidando o composto de fórmula geral [9] com um sal de halo-ácido.
Exemplos do solvente usado para essa reação, mas nãoparticularmente limitado contanto que ele não afete a reação, incluemhidrocarbonetos halogenados aromáticos tais como clorobenzeno ediclorobenzeno; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, etileno glicoldimetil éter, e dietileno glicol dimetil éter; amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, e l-metil-2-pirrolidona; sulfóxidostal como sulfóxido de dimetila; álcoois tais como metanol, etanol, propanol,2-propanol, e butanol; cetonas tais como acetona e 2-butanona; nitrilas talcomo acetonitrila; éteres tais como acetato de metila e acetato de etila;compostos nitro tais como nitrometano e nitrobenzeno; hidrocarbonetosaromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno; e água. Esses solventespodem ser usados em combinação. Solventes preferidos incluem um solventemisturado de cetonas, sulfóxidos e água, e um solvente misturado de 2-butanona, sulfóxido de dimetila, e água é mais preferida. A quantidadehabitual do solvente é, mas não particularmente limitada a, preferivelmente 1-50 vezes (v/p), e mais preferivelmente 3-30 vezes (v/p) a quantidade docomposto de fórmula geral [9].
Exemplos do sal de halo-ácido usado para essa reação incluemclorita, bromita, e iodita. Exemplos do sal incluem sais de metal alcalino taiscomo de sódio e potássio e sais de metal alcalino terroso tal como cálcio.Estabelecido mais concretamente, clorita é preferida, e uma clorita de metalalcalino é mais preferida e clorita de sódio é ainda mais preferida. Esses saispodem ser usados como uma solução aquosa.
O sal de halo-ácido é usado em uma relação molar de 1 oumais vezes, preferivelmente 1-2 vezes com relação ao composto de fórmulageral [9].
Em geral, essa reação é preferivelmente conduzida na presençade um ou mais removedores de halogênio selecionados do grupo de sulfóxidode dimetila, ácido sulfâmico, peróxido de hidrogênio e 2-metil-2-buteno e osemelhante. Removedores de halogênio preferíveis incluem sulfóxido dedimetila.
A quantidade de removedor de halogênio a ser usado é 0,4vezes a quantidade (v/p), preferivelmente 0,4 a 4 vezes (v/p) ou mais vezescom relação ao composto de fórmula geral [9].
Além disso, essa reação é preferivelmente conduzida sobcondições ácidas adicionando um ácido ou agente de tamponamento e é maispreferivelmente conduzida em f 4,0 a 7,0. Para o ácido, exemplos incluemácidos orgânicos tais como ácido acético e ácido fórmico e ácidos mineraistais como ácido clorídrico e ácido sulfurico. Ácidos minerais tais como ácidoclorídrico e ácido sulfurico são preferidos, e ácido clorídrico é mais preferido.Para o agente de tamponamento, exemplos incluem diidrogenofosfato desódio ou diidrogenofosfato de potássio.
Além disso, quando o composto de fórmula geral [9] é usadopara essa reação sem ser isolado, essa reação pode ter uma base adicionada eé conduzida em pH 5,0 a 7,0. Para a base, exemplos incluem bases orgânicastais como trietilamina e Ν,Ν-diisopropiletilamina; hidróxidos de metaisalcalinos ou metais alcalinos terrosos tais como hidróxido de sódio, hidróxidode potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de césio, e hidróxido de bário; eágua-amônia. As bases preferidas incluem hidróxido de sódio, hidróxido depotássio e água-amônia, e água-amônia é mais preferida.
A temperatura da reação não é particularmente limitada, mas é-20 a 120°C, preferivelmente 0 a 5O0C,
O tempo de reação não é particularmente limitado, mas é 10minutos a 50 horas e é preferivelmente 30 minutos a 20 horas.
[Método de preparação 5]
<formula>formula see original document page 36</formula>
Na formula, R3a e R4a sao como descritos acima.
Com relação ao composto de fórmula geral [14], 1,3-dimetoxibenzeno e 1,3-dietoxibenzeno estão comercialmente disponíveis, porexemplo.
(5-1)
O composto de fórmula geral [la] é preparado reagindo ocomposto de fórmula [10a] ou um sal do mesmo com o composto de fórmulageral [14] na presença de um ácido.
Exemplos do ácido a ser usado para essa reação incluemácidos orgânicos fortes tais como ácido metanossulfônico, ácidotrifluorometanossulfônico, e uma mistura de ácido metanossulfônico epentóxido de difósforo. A mistura de ácido metanossulfônico e pentóxido dedifósforo é mais preferida. Com a mistura de ácido metanossulfônico epentóxido de difósforo, a quantidade de ácido metanossulfônico que é usado é1-50 vezes (v/p), preferivelmente 2-20 vezes (v/p) a quantidade do compostode fórmula [10a] ou um sal do mesmo. O pentóxido de difósforo é usado emuma relação molar de 0,5-10 vezes, preferivelmente uma relação molar de0,5-4 vezes com relação ao composto de fórmula [10a] ou um sal do mesmo.
Um solvente que não afeta a reação pode ser adicionado. Osolvente não é particularmente limitado contanto que ele afete a reação.
Entretanto, exemplos incluem hidrocarbonetos halogenados tais como cloretode metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, e diclorobenzeno;hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano e ciclohexano; compostos nitrotais como nitrometano e nitrobenzeno; e dissulfeto de carbono. Com essessolventes, um tipo pode ser usado ou dois ou mais podem ser usados emcombinação. Solventes preferidos incluem hidrocarbonetos halogenados, eclorobenzeno é mais preferido. A quantidade habitual do solvente é, mas nãoparticularmente limitado a, preferivelmente 0,05-10 vezes (v/p) e maispreferivelmente 0,1-3 vezes (v/p) a quantidade do composto de fórmula [10a]ou um sal do mesmo.
O composto de fórmula geral [14] é usado em uma relaçãomolar de 1 a 10 vezes, preferivelmente 1 a 2 vezes com relação ao compostode fórmula [10a] ou um sal do mesmo.
A temperatura da reação não é particularmente limitada, mas é30 a 150°C, preferivelmente 50 a 100°C.
O tempo de reação não é particularmente limitado, mas é 10minutos a 50 horas e é preferivelmente 30 minutos a 20 horas.
O composto de fórmula geral [la] obtido nessa maneira podeser usado na reação seguinte sem isolamento.(5-2)
O composto de fórmula geral [la] é preparado realizando umareação de Friedel-Crafts entre um derivado reativo do composto de fórmula[10a] ou um sal do mesmo e um composto de fórmula geral [14]
Exemplos do solvente usado para essa reação, mas nãoparticularmente limitado contanto que ele não afete a reação, incluemhidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno e diclorobenzeno; hidrocarbonetos alifáticos taiscomo hexano e ciclohexano; compostos nitro tais como nitrometano enitrobenzeno; e dissulfeto de carbono. Com esses solventes, um tipo pode serusado ou dois ou mais podem ser usados em combinação. Solventespreferidos incluem compostos nitro e hidrocarbonetos halogenados, enitrometano e cloreto de metileno são mais preferidos. A quantidade habitualdo solvente é, mas não particularmente limitado a, preferivelmente 1-50 vezes(v/p) e mais preferivelmente 1-15 vezes (v/p) a quantidade do composto defórmula [10a] ou um sal do mesmo.
Com relação ao derivado reativo do composto de fórmula[10a] ou um sal do mesmo usado para essa reação, exemplos incluem haletosácidos ou anidridos ácidos.
O haleto ácido ou anidrido ácido do composto de fórmula[10a] ou um sal do mesmo é preparado reagindo o composto de fórmula [10a]ou um sal do mesmo com um ativador tais como cloreto de tionila, cloreto deoxalila, pentacloreto de fósforo, anidrido acético, e éster de etila de ácidocarbonoclorídrico. O ativador é usado em uma relação molar de 1 a 10 vezes,preferivelmente 1 a 3 vezes com relação ao composto de fórmula [10a] ou umsal do mesmo. Além disso, na reação que resulta em um haleto ácido docomposto de fórmula [10a] ou um sal do mesmo, Ν,Ν-dimetilformamida éadicionada como um catalisador em uma relação molar de 0,001-1 vez,preferivelmente 0,001-0,5 vezes com relação ao composto de fórmula [10a]ou um sal do mesmo.
Para o ácido usado nessa reação, exemplos incluemtetracloreto de estanho, cloreto de alumínio, trifluoroborano, e cloreto dezinco. O ácido é usado em uma relação molar de 1 a 10 vezes,preferivelmente 1 a 5 vezes com relação ao composto de fórmula [10a] ou umsal do mesmo.
O composto de fórmula geral [14] é usado em uma relaçãomolar de 1 a 10 vezes, preferivelmente 1 a 2 vezes com relação ao compostode fórmula [10a] ou um sal do mesmo.
A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas é-78 a 100°C, preferivelmente -50 a 70°C.
O tempo de reação não é particularmente limitado, mas é 10minutos a 50 horas e é preferivelmente 10 minutos a 24 horas.
[Método de preparação 6]
Na fórmula R2a, R3b, R5 e X são como descritos acima.
O composto de fórmula geral [20] ou um sal do mesmo épreparado reagindo o composto de fórmula geral [2] ou um sal do mesmocom o composto de fórmula geral [3].
O composto de fórmula geral [20] ou um sal do mesmo épreparado realizando uma reação de alquilação entre o composto de fórmulageral [2] ou um sal do mesmo e o composto de fórmula geral [3].
Exemplos do solvente usado para essa reação, mas nãoparticularmente limitado contanto que ele não afete a reação, incluemhidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno; éteres taiscomo dioxano, tetraidrofurano, etileno glicol dimetil éter, e dietileno glicoldimetil éter; amidas tais como 1-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida,e Ν,Ν-dimetilacetamida; cetonas tais como acetona e 2-butanona;hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, e diclorobezeno. Esses solventes podem serusados sozinhos ou dois ou mais solventes podem ser usados em combinação.Solventes preferíveis incluem cetonas, e acetona e 2-butanona são maispreferidos. A quantidade habitual do solvente é, mas não particularmentelimitada a, preferivelmente 1-50 vezes (v/p), mais preferivelmente 1-15 vezes(v/p) a quantidade do composto de fórmula geral [2] ou um sal do mesmo.
Exemplos da base para essa reação incluem bases orgânicastais como dimetilaminopiridina, trietilamina, e piridina; hidretos de metalalcalino tal como hidreto de sódio; carbonatos de metal alcalino tais comocarboneto de potássio e carbonato de sódio. Bases preferíveis incluemcarbonatos de metal alcalino tais como carbonato de potássio e carbonato desódio e o semelhante, e carbonato de potássio é mais preferido. A base éusada em uma relação molar de 0,5-20 vezes, preferivelmente 0,5-5 vezescom relação ao composto de fórmula geral [2] ou um sal do mesmo.
O composto de fórmula geral [3] é usado para essa reação emuma relação molar de 1-20 vezes, e preferivelmente 1-5 vezes com relação aocomposto de fórmula geral [2] ou um sal do mesmo.
A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas é0 a 120°C, preferivelmente 50 a 120°C.
O tempo de reação não é particularmente limitado, mas é 10minutos a 50 horas e é preferivelmente 30 minutos a 24 horas.
A seguir, o método para preparação dos compostos de fórmula[5] e fórmula [12] ou seus sais os quais são usados na preparação da presenteinvenção irá ser descrito. Esses compostos são preparados combinandométodos que são conhecidos, mas, por exemplo, eles podem ser preparadospelo método de preparação a seguir.
[Método de preparação A]
<formula>formula see original document page 40</formula>
O composto de fórmula [15] ou um sal do mesmo é preparadopor, por exemplo, métodos descritos na publicação internacional do WO03/042150 ou pedido de patente US n° 2005/0143434.
O composto de fórmula [12] ou um sal do mesmo é preparadoreagindo o composto de fórmula [15] ou um sal do mesmo com um haleto detionila, e então, na presença de uma base, conduzindo uma reação deciclização intramolecular.
Para o haleto de tionila usado para essa reação, exemplosincluem cloreto de tionila e brometo de tionila, e cloreto de tionila é preferido.O haleto de tionila é usado em uma relação molar de 1 ou mais vezes,preferivelmente 1-10 vezes com relação ao composto de fórmula [15] ou umsal do mesmo.
Exemplos da base usada para essa reação incluem basesorgânicas tais como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, tributilamina,piridina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); e bases inorgânicas tais comohidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, e carbonato depotássio. Bases preferíveis são bases orgânicas, e tributilamina é maispreferida. A base é usada em uma relação molar de 1 ou mais vezes,preferivelmente 1-5 vezes com relação ao composto de fórmula [15] ou umsal do mesmo.
Exemplos do solvente usado para essa reação, mas nãoparticularmente limitado contanto que ele não afete a reação, incluemhidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno e mesitileno;éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, terc-butil metil éter, ciclopentilmetil éter, anisol, etileno glicol dimetil éter, e dietileno glicol dimetil éter;hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, cloreto de metileno,clorobenzeno e diclorobenzeno. Esses solventes podem ser usados emcombinação. Solventes preferíveis incluem éteres, e terc-butil metil éter émais preferido. A quantidade habitual do solvente é, mas não particularmentelimitada a, preferivelmente 1-50 vezes (v/p), mais preferivelmente 1-15 vezes(v/p) a quantidade do composto de fórmula geral [15] ou um sal do mesmo.
A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas é-30 a 30°C, preferivelmente -20 a 20°C.
O tempo de reação não é particularmente limitado, mas é 5minutos a 50 horas e é preferivelmente 5 minutos a 24 horas.
O composto de fórmula [12] ou um sal do mesmo obtido dessamaneira pode ser usado na reação seguinte sem isolamento, maspreferivelmente ele é isolado, por exemplo, pelos métodos usuais tais comoextração e cristalização.
[Método de preparação B]
Na fórmula, R6 é como descrito acima.
Com relação ao composto de fórmula geral [16] ou um sal domesmo, éster de metila de ácido 2-hidróxi-4-metil benzóico é conhecido, porexemplo.
(B-I)
O composto de fórmula geral [17] pode ser preparado, porexemplo, por um método descrito em Protective Groups In Organic Syntesis,T.W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3a edição, p. 149-179, 276-280.Estabelecido mais concretamente, ele é preparado, por exemplo, reagindo ocomposto de fórmula geral [16] ou um sal do mesmo com um haleto debenzoila na presença de uma base.
Exemplos da base usada para essa reação incluem basesorgânicas tais como dimetilaminopiridina, trietilamina, piridina, e N-metilmorfolina; e carbonatos de metal alcalino tais como carbonato depotássio e carbonato de sódio. Bases preferidas são bases orgânicas, etrietilamina é mais preferida. A base é usada em uma relação molar de 1-20vezes, preferivelmente 1-5 vezes com relação ao composto de fórmula geral[16] ou um sal do mesmo.
Com relação ao haleto de benzoila usado para essa reação,exemplos incluem cloreto de benzoila e brometo de benzoila, e cloreto debenzoila é preferido. O haleto de benzoila é usado em uma relação molar de1-10 vezes, preferivelmente 1-3 vezes com relação ao composto de fórmulageral [16] ou um sal do mesmo.
Exemplos do solvente usado para essa reação, mas nãoparticularmente limitado contanto que ele não afete a reação, incluem nitrilastal como acetonitrila; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno,xileno, e mesitileno; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, etilenoglicol dimetil éter, e dietileno glicol dimetil éter; hidrocarbonetos alifáticos,tais como hexano e ciclohexano; hidrocarbonetos halogenados tais comoclorofórmio, cloreto de metileno, clorobenzeno e diclorobenzeno; ésteres taiscomo acetato de metila, acetato de etila, e acetato de butila; amidas tais comoΝ,Ν-dimetilformamida, e Ν,Ν-dimetilacetamida; e sulfóxidos tais comosulfóxido de dimetila. Esses podem ser usados em combinação. Solventespreferíveis incluem hidrocarbonetos aromáticos, e tolueno é mais preferido. Aquantidade habitual do solvente é, mas não particularmente limitado, apreferivelmente 1-50 vezes (v/p), mais preferivelmente 1-15 vezes (v/p) aquantidade do composto de fórmula geral [16] ou um sal do mesmo.
A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas é-50 a 150°C, preferivelmente -30 a IOO0C.
O tempo de reação não é particularmente limitado, mas é 5minutos a 50 horas e é preferivelmente 5 minutos a 24 horas.
(B-2)
O composto de fórmula geral [18] é preparado bromando ocomposto de fórmula geral [17]. Essa reação é conduzida de acordo com ométodo de preparação (2-2).
(B-3)
O composto de fórmula geral [19] é preparado por, porexemplo, reagindo o composto de fórmula geral [18] com acetato.
Com relação ao acetato usado para essa reação, exemplosincluem acetato de potássio e acetato de sódio, e acetato de potássio épreferido. O acetato é usado em uma relação molar de 1-10 vezes,preferivelmente 1-3 vezes com relação ao composto de fórmula geral[18].
Além disso, o acetato pode ser preparado in situ.
Exemplos do solvente usado para essa reação, mas nãoparticularmente limitado contanto que ele não afete a reação, incluem nitrilastal como acetonitrila; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno,xileno, e mesitileno; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, etilenoglicol dimetil éter, e dietileno glicol dimetil éter; hidrocarbonetos alifáticos,tais como hexano e ciclohexano; hidrocarbonetos halogenados tais comoclorofórmio, cloreto de metileno, clorobenzeno e diclorobenzeno; ésteres taiscomo acetato de metila, acetato de etila, e acetato de butila; amidas tais comoΝ,Ν-dimetilformamida, e Ν,Ν-dimetilacetamida; e sulfóxidos tal comosulfóxido de dimetila. Esses podem ser usados em combinação. Solventespreferíveis incluem solventes misturados de ésteres e amidas, e um solventemisturado de acetato de etila e Ν,η-dimetilformamida é mais preferido. Aquantidade habitual do solvente é, mas não particularmente limitado, apreferivelmente 1-50 vezes (v/p), mais preferivelmente 1-15 vezes (v/p) aquantidade do composto de fórmula geral [18].
A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas é0 a 200°C, preferivelmente 0 a 100°C.
O tempo de reação não é particularmente limitado, mas é 5minutos a 50 horas e é preferivelmente 5 minutos a 24 horas.(Β-4)
O composto de fórmula geral [5] ou um sal do mesmo épreparado pela hidrólise do composto de fórmula geral [19]. Estabelecidomais concretamente, ele é preparado, por exemplo, reagindo o composto defórmula geral [19] com um alcóxido de metal.
Para o alcóxido de metal usado para essa reação, exemplosincluem metóxido de sódio e etóxido de sódio, e metóxido de sódio épreferido. Quando o alcóxido de metal que é usado é metóxido de sódio, ele épreferivelmente usado como uma solução de metanol. O alcóxido de metal éusado em uma relação molar de 2-10 vezes, preferivelmente 2-3 vezes comrelação ao composto de fórmula geral [19].
Exemplos do solvente usado para essa reação, mas nãoparticularmente limitado contanto que ele não afete a reação, incluem nitrilastal como acetonitrila; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno,xileno, e mesitileno; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, etilenoglicol dimetil éter, e dietileno glicol dimetil éter; hidrocarbonetos alifáticos,tais como hexano e ciclohexano; hidrocarbonetos halogenados tais comoclorofórmio, cloreto de metileno, clorobenzeno e diclorobenzeno; álcoois taiscomo metano, etanol, propanol, 2-propanol, e butanol; amidas tais como NjN-dimetilformamida, e Ν,Ν-dimetilacetamida; e sulfóxidos tal como sulfóxidode dimetila; e água. Esses podem ser usados em combinação. Solventespreferíveis incluem um solvente misturado de hidrocarbonetos aromáticos eálcoois, e um solvente misturado de tolueno e metanol é mais preferido. Aquantidade habitual do solvente é, mas não particularmente limitado, apreferivelmente 1-50 vezes (v/p), mais preferivelmente 1-15 vezes (v/p) aquantidade do composto de fórmula geral [19].
A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas é0 a 150°C, preferivelmente 0 a 100°C.
O tempo de reação não é particularmente limitado, mas é 5minutos a 50 horas e é preferivelmente 5 minutos a 24 horas.
Os compostos obtidos pelos métodos de preparação descritosacima podem ser isolados e purificados pelos métodos usuais tais comoextração, cristalização, destilação, e cromatografia em coluna.
Em adição, com os compostos usados nos métodos depreparação descritos acima, quando isômeros estão presentes (por exemplo,isômeros ópticos, isômeros geométricos, e tautômeros), todos esses isômerospodem ser usados, e em adição sais de metal, hidratos, solvatos, e todasformas de cristal podem ser usadas.
A seguir, a presente invenção será descrita citando exemplos eexemplos de preparação, mas a presente invenção não é limitada a esses.
Para a sílica gel, se não estabelecido de outra forma, B.W.Silica gel BW-127ZH (Fuji Silysia Chemical Ltd.) foi usada.
A relação da mistura no eluente é uma relação em volume.
Para cada exemplo e exemplo de preparação, cada dasabreviações é definida como se segue:
Me: metila; TP: tetraidropiranila; Tr: trifenilmetila; DMSO-Ci6:dimetil sulfóxido deuterado.
Exemplo 1-1
171 de água foram adicionados em gota em 79 1 de ácidosulfurico a 62,5%, e após adicionar 13,0 kg de 6-metil-2H-cromen-2-ona e 131 de clorobenzeno, 20,8 kg de dióxido de manganês foram dissolvidos em 8partes e adicionados a 70-90°C. Outros 10 1 de ácido sulfurico a 62,5% foramadicionados em gota a 70-90°C, e isso foi agitado por 1 hora a 80-90°C. Apósresfriar a mistura de reação, 75 1 de água foram adicionados, e 22 1 de água-amônia a 25% foram adicionados. A seguir, 26 1 de acetato de etila e 52 1 de2-butanona foram adicionados, e a camada aquosa foi removida. Para amistura da reação resultante, 111 1 de 2-butanona e 13 1 de água foramadicionados, e a camada orgânica foi separada, e 7,8 1 de dimetil sulfóxido e3,9 1 de ácido clorídrico foram adicionados. 26 1 de solução aquosa de cloretode sódio foram adicionados em gotas a 15-40°C, e isso foi agitado por 30minutos na mesma temperatura. Após agitar a mistura de reação a 74-80°Cpor 15 minutos, a camada orgânica foi separada. 65 1 de água foramadicionados à camada orgânica, e 13 1 de água-amônia a 25% foramadicionados em gota a 30-40°C, e a camada aquosa foi separada. 52 1 dedimetil sulfóxido foram adicionados à camada aquosa, e 8 1 de ácidoclorídrico foram adicionados em gota a 30-40°C, e após outros 8 1 de ácidoclorídrico foram adicionados em gota a 65-75°C, isso foi agitado na mesmatemperatura por 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada, e o sólido foifiltrado, e 9,03 kg de um sólido amarelado claro-marrom de ácido 2-oxo-2H-cromeno-6-carboxílico foram obtidos.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.59 (1H, d, J=9.6Hz), 7.49 (1H, d, J=8.6Hz), 8.12(1H, dd, J=8.6, 1.9Hz), 8.20 (1H, d, J=9.6Hz), 8.36 (1H, d, J=1.9Hz), 13.22(1H, brs)
Exemplo 1-2
260 ml de água foram adicionados em gota em 1220 ml deácido sulfurico, e após adicionar 200 g de 6-metil-2H-cromen-2-ona e 200 mlde clorobenzeno, 320 g de dióxido de manganês foram divididos em 8 partese adicionados a 70-90°C. Outros 160 ml de ácido sulfurico a 62,5% foramadicionados em gota a 70-90°C, e isso foi agitado por 30 minutos a 80-90°C.Após resfriar a mistura de reação, 1160 ml de água foram adicionados, e 340ml de água-amônia a 25% foram adicionados em gota. A seguir, 400 ml deacetato de etila e 800 ml de 2-butanona foram adicionados, e a camada aquosafoi removida. Para a mistura da reação resultante, 1700 ml de 2-butanona e200 ml de água foram adicionadas, e a camada orgânica foi separada, e 120ml de dimetil sulfóxido e 800 ml de água foram adicionados. 80 ml de água-amônia a 25% foram adicionados em gotas. 360 ml de solução aquosa decloreto de sódio a 25% foram adicionados em gotas a 25-40°C, e isso foiagitado por 1 hora na mesma temperatura. A seguir, 108 ml de água-amônia a25% foram adicionados em gotas na mistura de reação a 25-35°C, e a camadaaquosa foi separada. 600 ml de metanol foram adicionados à camada aquosa,e 40 ml de ácido clorídrico foram adicionados em gotas. A seguir, 15,7 g desulfito de sódio foram adicionados em duas partes a 25-30°C, e isso foiagitado por 30 minutos. Após verter outros 200 ml de ácido clorídrico a 40-50°C, a mistura de reação foi resinada, e o sólido foi filtrado e coletado, e 144g de um sólido amarelado claro-marrom de ácido 2-oxo-2H-cromeno-6-carboxílico foram obtidos.
O 1H-NMR no DMSO-dô era o mesmo conforme os valoresdos exemplos 1-1.
Exemplo 2
7 ml de água foram adicionados em gotas em 31 ml de ácidosulfurico a 62,5%, e após adicionar 5,00 g de 7-metil-2H-cromen-2-ona e 5ml de clorobenzeno, 8,00 g de dióxido de manganês foram divididos em 8partes e adicionados a 70-90°C. Outros 4 ml de ácido sulfurico a 62,5% foramadicionados em gotas a 70-90°C, e isso foi agitado por 1 hora a 80-90°C.Após resfriar a mistura de reação, 29 ml de água foram adicionados, e 9 ml deágua-amônia a 25% foram adicionados em gotas. A seguir, 10 ml de acetatode etila e 20 ml de 2-butanona foram adicionados, e a camada aquosa foiremovida. Para a mistura de reação resultante, 43 ml de 2-butanona e 5 ml deágua foram adicionados, e a camada orgânica foi separada, e 3 ml de dimetilsulfóxido e 2 ml de ácido clorídrico foram adicionados. 10 ml de soluçãoaquosa de cloreto de sódio foram adicionados em gotas a 15-40°C, e isso foiagitado por 30 minutos na mesma temperatura. A mistura de reação foiagitada a 74-80°C, e a camada orgânica foi separada. 40 ml de água e 15 mlde 2-butanona foram adicionados à camada orgânica. 5 ml de água-amônia a25% foram adicionados em gotas a 30-40°C, e a camada aquosa foi separada. ml de dimetil sulfóxido foram adicionados à camada aquosa, e 3 ml deácido clorídrico foram adicionados em gotas a 30-40°C. Após verter outros 5ml de ácido clorídrico a 65-75°C, isso foi agitado por 30 minutos na mesmatemperatura. A mistura de reação foi resfriada, e o sólido foi filtrado ecoletado, e 1,67 g de um sólido amarelado claro-marrom de ácido 2-oxo-2H-cromeno-7-carboxílico foram obtidos.
Acido 2-oxo-2H-cromeno-7-carboxílico foi obtido.IH-NMR (DMSO-d6) δ: 6.63 (1H, d, J=9.5Hz), 7.80-7.90 (3H, m), 8.14 (1H,d, J=9.5Hz)Exemplo 3
6,85 kg de pentóxido de difósforo foram adicionados a 46 1 deácido metanossulfônico, e após agitar por 1 hora a 70-80°C, 17,0 kg de ácido2-oxo-2H-cromeno-6-carboxílico e 1,7 1 de clorobenzeno foram adicionados,e 1,30 kg de 1,3-dimetoxibenzeno foram adicionados em gotas a 70-80°C, eisso foi agitado por 3 horas na mesma temperatura. Após resfriar a mistura dereação, 94 1 de 2-butanona foram adicionados, e 34 1 de água e então 55 1 deágua-amônia a 25% foram adicionados em gotas. A seguir, a mistura dereação foi aquecida para 65-75°C, e a camada orgânica foi separada. 26 1 de 2-butanona e 34 1 de água foram adicionados à camada orgânica, e 2,6 1 deágua-amônia a 25% foram adicionados em gotas. A mistura de reação foiaquecida para 65-75°C, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicafoi aquecida, e 77 1 de solvente foram destilados sob pressão atmosférica. 17 1de 4-metil-2-pentanona foram adicionados à mistura de reação, e 60 1 demetanol e então 120 1 de água foram adicionados em gotas a 40-65°C. Apósagitar a mistura de reação por 30 minutos a 10-25°C, o sólido foi filtrado ecoletado, e 19,0 kg de um sólido amarelo-branco claro de 6-(2,4-dimetoxibenzoil)-2H-cromen-2-ona foram obtidos.
IH-NMR (CDC13) δ: 3.69 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.47 (1H, d, J=9.8Hz), 6.52(1H, d, J=2.2Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.35 (1H, d, J=8.5Hz), 7.45(1H, d, J=8.5Hz), 7.74 (1H, d, J=9.8Hz), 7.91 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.95(1H, d, J=2.0Hz)
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 50</formula>
478 g de -(2,4-dimetoxibenzoil)-2H-cromen-2-ona foramadicionados a uma solução de mistura de 480 ml de piridina, 240 ml de 1-metil-2-pirrolidona e 480 ml de tolueno. A seguir, 454 ml de ácido clorídricoforam adicionados em gotas. A mistura de reação foi aquecida, e enquantoconduzia a desidratação azeotrópica, isso foi agitado por 2 horas a 200-210°C.
Após resfriar a mistura de reação para 85-1IO0C, 480 ml de N,N-dimetilformamida foram adicionados, 2,4 1 de água foram adicionados emgotas a 85-95°C. Após resfriar a mistura de reação por 30 minutos a 10-25°C,o sólido foi filtrado e coletado. 421 g de um sólido amarelado claro-marromde 6-(2,4-dimetoxibenzoil)-2H-cromen-2-ona foram obtidos.IH-NMR (DMSO-d6) δ: 6.38-6.42 (2H, m), 6.60 (1H, d, J=9.5Hz), 7.41 (1H,d, J=8.8Hz), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.86-7.88 (1H, m), 8.06 (1H, d, J=2.0Hz),8.18 (1H, d, J=9.5Hz), 10.69 (1H, s), 11.82 (1H, s)
Exemplo 5-1
<formula>formula see original document page 50</formula>
9,25 kg de carbonato de potássio, 21,0 kg de 6-(2,4-dimetoxibenzoil)-2H-cromen-2-ona e 16,6 kg de brometo de ciclopentilaforam adicionados a 63 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, e isso foi agitado por 2horas a 90-100°C. Após resfriar a mistura de reação, 63 1 de tolueno, 21 1 de2-butanona e 84 1 de água foram adicionados. A seguir, 1,26 kg de carbonatode potássio foram adicionados, e a camada orgânica foi separada. Apósadicionar 11 1 de metanol e 21 1 de tolueno para a camada orgânica, 63 1 desolvente foram destilados sob pressão atmosférica. 33,0 kg de solução demetanol/metóxido de sódio a 28% foram adicionados em gotas na mistura dereação resultante a 55-65°C. Isso foi agitado por 1 hora na mesmatemperatura. A mistura de reação foi resfriada, e após seqüencialmenteadicionar 16 1 de ácido clorídrico e 32 1 de tolueno, 63 1 de água foramadicionados em gotas a 60-70°C. A camada orgânica foi separada, e apósadicionar 211 de tolueno, 42 1 de solvente foram destilados sob pressãoatmosférica. Após agitar a mistura de reação por 30 minutos a 75-85°C, 42 1de ciclohexano e 42 1 de água foram adicionados em gotas a 10-25°C. Apósagitar por 30 minutos na mesma temperatura, o sólido foi filtrado e coletado,e 20,3 kg de um sólido amarelado claro-marrom de éster de metila de ácidoE)-3-{5-[4-ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2-hidroxifenil} acrílico foramobtidos.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.80 (6H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 3.72 (3H, s),4.85-4.95 (1H, m), 6.48-6.50 (2H, m), 6.68 (1H, d, J=16.1Hz), 7.05 (1H, d,J=8.5Hz), 7.44-7.47 (1H, m), 7.59-7.61 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=16.1Hz), 7.92(1H, d, J=2.2Hz), 11.20 (1H, brs), 11.94 (1H, s)
Exemplo 5-2
<formula>formula see original document page 51</formula>
8,81 g de carbonato de potássio, 20,0 kg de 6-(2,4-dimetoxibenzoil)-2H-cromen-2-ona e 15,8 kg de brometo de ciclopentilaforam adicionados a 60 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, e isso foi agitado por2,5 horas a 90-100°C. Após resfriar a mistura de reação, 63 ml de tolueno e 80ml de água foram adicionados. A seguir, 2,40 kg de carbonato de potássioforam adicionados, e a camada orgânica foi separada. Após adicionar 10 mlde metanol e 30 ml de tolueno para a camada orgânica, 60 ml de solventeforam destilados sob pressão atmosférica. 31,4 g de solução demetanol/metóxido de sódio a 28% foram adicionados em gotas a 55-65°C namistura de reação resultante. Após agitar por 1 hora na mesma temperatura,10 ml do solvente foram destilados sob pressão atmosférica. A mistura dereação foi resfriada, e 100 ml de 2-butanona foram adicionados em gotas a10-25°C. Após agitar por 30 minutos na mesma temperatura, o sólido foifiltrado e coletado. A seguir, esse sólido foi adicionados a uma solução damistura de 80 ml de 2-propanol, 5,44 g de ácido fórmico, 7,23 g de ácidoacético e 16 ml de água. Além disso, uma suspensão de 1,50 g de paládio emcarbono a 10% em 10 ml de água foram adicionados, e isso foi agitado por 3horas a 40-45°C. Após resfriar a mistura de reação para 25-35°C, 1,0 g decelita foi adicionado, e após agitação por 5 minutos na mesma temperatura, amatéria insolúvel foi filtrada. O bolo foi lavado com uma solução da misturade 20 ml de 2-propanol e 14 ml de água. O filtrado e a solução de lavagemforam misturados, e após adicionar 30 ml de água e 20 mg de éster de metilade ácido 3-{5-[4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2-hidroxifenil}propiônico,isso foi agitado por 1 hora a 10-20°C. 100 ml de água foram adicionados emgotas a 10-25°C para a mistura de reação, e após agitar por 30 minutos a 10-20°C, o sólido foi filtrado, e 15,7 g de um sólido amarelado claro-marrom deéster de metila de ácido 3-{5-[4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2-hidroxifenil}propiônico foram obtidos.
O 1H-NMR em DMSOd6 era idênticos aos valores dosexemplos 8.
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 52</formula>
13,3 ml de brometo de ciclopentila e 17,1 g de carbonato depotássio foram adicionados a 75 ml de solução de Ν,Ν-dimetilformamida de25,0 g de 6-(2,4-diidroxibenzoil)-2H-cromen-2-ona. Isso foi agitado por 4horas a 78-82°C. Após resfriar a mistura de reação, 125 ml de água e 50 ml detolueno foram adicionados, e isso foi aquecido para 40-5O0C, e a camadaorgânica foi separada. Após adicionar 125 ml de 2-propanol à camadaorgânica, o sólido foi aquecido e dissolvido. Após agitar a mistura de reaçãopor 30 minutos a 40-45°C e por 1 hora a IO0C, o sólido foi filtrado e coletadoe 22,8 g de um sólido amarelado claro-marrom de 6-[4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2H-cromen-2-ona foram obtidos.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.80 (6H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 4.85-5.00(1H, m), 6.50-6.53 (2H, m), 6.59 (1H, d, J=9.5Hz), 7.45 (1H, d, J=8.8Hz),7.54 (1H, d, J=8.5Hz), 7.87-7.90 (1H, m), 8.08 (1H, d, J=2.2), 8.18 (1H, d,J=9.5), 11.67 (lH,brs)
Exemplo 7
<formula>formula see original document page 53</formula>
33,0 g de solução de metanol/metóxido de sódio a 28% foramadicionados a uma suspensão de 30,0 g de 6-[4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2H-cromen-2-ona em 60 ml de tolueno e 60 ml de metanol.Isso foi aquecido sob refluxo por 3 horas. Após resfriar a mistura de reação,90 ml de água foram adicionados, e isso foi ajustado para f 1,2 com ácidoclorídrico. A seguir, 90 ml de acetato de etila foram adicionados, e a camadaorgânica foi separada. Após adicionar 30 ml de acetato de etila à camadaorgânica, 140 ml de solvente foram destilados sob pressão atmosférica. 90 mlde ciclohexano foram adicionados em gotas a 70-75°C na mistura de reação.Após agitar isso por 30 minutos a 65-70°C e por 1 hora a 10°C, o sólido foifiltrado e coletado, e 24,2 g de um sólido amarelado claro-marrom de éster demetila de ácido E)-3-{5-[4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2-hidroxifenil}acrílico foram obtidos.O 1H-NMR em DMSOd6 era idêntico aos valores dosexemplos 5-1.
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 54</formula>
20,5 kg de éster de metila de ácido E)-3-{5-[4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2-hidroxifenil} acrílico, 5,47 kg de ácido acético e 5,47 kgde formato de sódio foram adicionados a 62 l de 2-propanol. Uma suspensãode 3,08 kg de paládio em carbono a 5% em 21 l de água foi adicionada, e issofoi agitado por 7 horas a 40-45°C. Após resfriar a mistura de reação para 25-35°C, 2 kg de celita foram adicionados. Após agitar por 5 minutos na mesmatemperatura, a matéria insolúvel foi filtrada, e o bolo foi lavado com umasolução de mistura de 41 l de 2-propanol e 20 l de água. O filtrado e a soluçãode lavagem foram misturados, e a camada orgânica foi separada. Apósadicionar 31 l de água à camada orgânica, isso foi agitado por 1 hora a 10-20°C. 82 1 de água foram adicionados em gotas a 10-25°C na mistura dereação, e após agitar por 1 hora a 10-20°C, o sólido foi filtrado e coletado, e18,0 kg de um sólido amarelado claro-marrom de éster de metila de ácido E)-3-{5-[4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2-hidroxifenil} acrílico foramobtidos.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.80 (6H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.61 (2H, t,J=7.6Hz), 2.83 (2H, t, J=7.6Hz), 3.58 (3H, s), 4.85-4.95 (1H, m), 6.45-6.49(2H, m), 6.92 (1H, d, J=8.3Hz), 7.42-7.47 (3H, m), 10.40 (1H, brs), 12.07(1H, s)
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 54</formula>
20,0 g de 6-metil-l,2-benzisoxazol-3-ol, 9,93 g de piridina e35,0 g de cloreto de trifenilmetila foram adicionados a 100 ml de cloreto demetileno, e isso foi agitado por 1 hora a 35-45°C. 40 ml de água e 24 ml desolução aquosa de hidróxido de sódio a 20% foram adicionados à mistura dereação, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com20 ml de cloreto de metileno, e as camadas orgânicas foram combinadas, e 70ml do solvente foram destilados sob pressão atmosférica, e 100 ml de 2-propanol foram adicionados, e 40 ml do solvente forma destilados sob pressãoatmosférica. 40 ml de água foram adicionados à mistura de reação, e apósagitar por 30 minutos a 10-25°C, o sólido foi filtrado e coletado, e 46,0 g deum sólido amarelo claro de 6-metil-2-trifenilmetil-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona foram obtidos.
IH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.36 (3H, s), 7.03 (1H, d, J=8.0Hz), 7.18-7.33 (10H,m), 7.43-7.47 (7H, m)Exemplo 10
18,6 kg de N-bromosuccinimida foram adicionados a 48 1 de clorobenzeno. Umasolução de 0,30 kg de 2,2'-azobis(2,4-dimetilvaleronitrila) em 4,8 1 de cloreto demetileno foram adicionados em gotas cinco vezes a cada 1 hora a 70-80°C. Apóscompletar a instilação, isso foi agitado por 1 hora na mesma temperatura. 96 1 decloreto de metileno, 2,40 kg de celita, 24 1 de solução aquosa de hidróxido desódio a 20%, 0,77 kg de sulfito de sódio e 48 1 de água foram adicionados àmistura de reação. A matéria insolúvel foi filtrada, e o bolo foi lavado com 72 1de cloreto de metileno. O filtrado e solução de lavagem foram combinados, e acamada orgânica foi separada. 24 1 de cloreto de metileno, 12,7 kg de carbonatode potássio e 6,07 kg de éster de dimetila de ácido fosfônico foram adicionados àcamada orgânica, e isso foi agitado por 4 horas a 40-5 O0C. 48 1 de água e 14 1 desolução aquosa de hidróxido de sódio a 20% foram adicionados à mistura de24,0 kg de 6-metil-2-trifenilmetil-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona ereação, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com 24 1de cloreto de metileno, e as camadas orgânicas foram combinadas, e 24 1 decloreto de metileno foram adicionados, e 210 1 de solvente foram destilados sobpressão atmosférica. 24 1 de acetona foram adicionados à mistura de reação, e 401 do solvente foram destilados sob pressão atmosférica. 96 1 de 2-propanol e 24 1de água foram adicionados em gotas, e o sólido foi filtrado e coletado, e 25,2 kgde um sólido branco de 6-(bromometil)-2-trifenilmetil-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona foram obtidos.
IH-NMR (DMSO-d6) δ: 4.72 (2H, s), 7.22-7.49 (17H, m), 7.58 (1H, d,J=8.0Hz)Exemplo 11<formula>formula see original document page 56</formula>
350 g de éster de metila de ácido 2-hidróxi-4-(hidroximetil)benzóico e 160 g de hidrocloreto de hidroxilamina foramadicionados a 700 ml de metanol. Sob refluxo sob aquecimento, 1,11 kg desolução de metanol/metóxido de sódio a 28% foram adicionados em gotas, e issofoi agitado por 3 horas. Para isso, 2,1 1 de água foram adicionados e 850 ml desolvente foram destilados sob pressão atmosférica. Então, 196 ml de ácidoclorídrico foram adicionados a 40-5 O0C. O resultado foi agitado por 30 minutosna mesma temperatura, e 116 ml de ácido clorídrico foram adicionados emgotas. Após filtrar sólidos, 291 g de N,2-diidróxi-4-(hidroximetil)benzamidaforam obtidos na forma de um sólido branco-amarelado claro.
IH-NMR (DMSO-d6) δ: 4.46 (2H, d, J=5.8Hz), 5.26 (1H, t, J=5.8Hz), 6.78(1H, d, J=8.2Hz), 6.85 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=8.2Hz), 9.28 (1H, s), 11.39 (1H,s), 12.25 (1H, s)Exemplo 12<formula>formula see original document page 56</formula>Em 50 ml de cloreto de metileno foram suspensos IO5O g de
N,2-diidróxi-4-(hidroximetil)benzamida. Para isso, 0,21 ml de N5N-dimetilformamida foi adicionado. Isso foi resfriado e 8,36 ml de cloreto detionila foram adicionados em gotas sob resfriamento. Após 2 horas deagitação sob refluxo sob aquecimento, 13 ml de solvente foram destilados sobpressão atmosférica. Para a mistura de reação foram adicionados 13 ml decloreto de metileno, 4,64 ml de piridina foram adicionados em gotas a 20-30°C, e os resultados foram agitados por 1 hora na mesma temperatura. Apósadicionar 20 ml de água e 50 ml de acetona, 50 ml de solvente foramdestilados sob pressão atmosférica, sólidos foram filtrados, e 6,45 g de 6-(clorometil)-l,2-benzisoxazol-3-ol na forma de um sólido branco-amareladoclaro foram obtidos.
IH-NMR (DMSO-d6) δ: 4.91 (2H, s), 7.39 (IH5 dd5 J=8.1, 1.1Hz), 7.65 (1H,s), 7.76 (1H, d, J=8.1Hz), 12.41 (1H, s)
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 57</formula>
(1) em 20 ml de cloreto de metileno foram suspensos 1,00 g de6-(clorometil)-l,2-benzisoxazol-3-ol, e para isso foram adicionados 27,0 mgde p-toluenosulfonato de piridínio e 0,596 ml de 3,4-diidro-2H-pirano. Issofoi agitado por 24 horas em temperatura ambiente. Solvente foi destilado sobpressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia emcoluna com sílica gel (eluente; hexano:acetato de etila = 3:1). Comoresultado, 1,10 g de 6-(clorometil)-2-(tetraidro-2H-piran-2-il)-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona na forma de um sólido branco. Isso serviu comosementes cristalinas.
(2) em 75 ml de cloreto de metileno, 5,00 g de 6-(clorometil)-l,2-benzisoxazol-3-ol foram suspensos, e para isso foi adicionado 0,137 g deácido piridínio p-toluenosulfônico e 2,98 ml de 3,4-diidro-2H-pirano. Isso foiagitado por 8 horas em temperatura ambiente. Para a mistura de reação foramadicionados 30 ml de água e uma camada orgânica foi separada. Uma camadaaquosa foi extraída com 10 ml de cloreto de metileno, e isso junto com acamada orgânica foi lavado com uma solução de cloreto de sódio saturada esecado com sulfato de sódio anidro. Solvente foi destilado sob pressãoreduzida, e 20 ml de diisopropil éter foram adicionados ao resíduo obtido.Uma semente cristalina foi adicionada e, após 30 minutos de agitação emtemperatura ambiente, sólidos foram filtrados para obter 6,65 g de 6-(clorometil)-2-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona na formade um sólido branco-amarelado claro.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.55 (2H, m), 1.62-1.77 (1H, m), 1.85-2.00(2H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 3.89-3.93 (1H, m), 4.89 (2H,s), 5.47-5.50 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, s), 7.83 (1H, d,J=8.0Hz)
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 58</formula>
Em 50 ml de cloreto de metileno, 5,00 g de 6-(clorometil)-l,2-benzisoxazol-3-ol, 7,59 g de cloreto de trifenilmetila e 2,20 ml depiridina foram suspensos e agitados por 5 horas em temperatura ambiente.Para a mistura de reação, 15 ml de água e 15 ml de cloreto de metilenoforam adicionados, e o resultado foi agitado por 5 minutos sob refluxo eaquecimento. Após resfriar a mistura de reação, 2,50 g de sílica gel foramadicionadas. Após matéria insolúvel ter sido filtrada, o bolo foi lavadocom 10 ml de cloreto de metileno. O filtrado e a solução de lavagemforam combinados e, após adicionar 8 ml de cloreto de metileno e 15 mlde água, 45 ml de solvente foram destilados sob pressão atmosférica. Paraa mistura de reação, 35 ml de acetona foram adicionados e 33 ml desolvente foram destilados sob pressão atmosférica. Após adicionar 20 mlde água, sólidos foram filtrados e 11,3 g de 6-(clorometil)-2-trifenilmetil-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona foram obtidos na forma de um sólido branco-amarelado claro.
1H-NMR (DMS0-d6) δ: 4.79 (2H, s), 7.19-7.50 (17H, m), 7.60 (1H, d,J=8.0Hz)
Exemplo 15
<formula>formula see original document page 59</formula>
10,5 kg de N,2-diidróxi-4-(hidroximetil) benzamida e 0,10 kgde Ν,Ν-dimetilformamida foram adicionados a 105 l de cloreto de metileno.Para isso, 14,3 kg de cloreto de tionila foram adicionados em gota sob refluxosob aquecimento, e então o resultado foi agitado por 6 horas na mesmatemperatura. Então, 11 l de solvente foram destilados sob pressão atmosféricae, a 20-30°C, 24 l de cloreto de metileno e 13,6 kg de cloreto de trifenilmetilaforam adicionados. Para isso, 4,31 kg de piridina foram adicionados em gotase agitados por 4 horas na mesma temperatura. Para a mistura de reação, 21 lde água foram adicionados, e uma camada orgânica foi separada. Umacamada aquosa foi extraída com 11 l de cloreto de metileno. Para isso, juntocom a camada orgânica foram adicionados 21 l de água e 2,10 kg de celita.
Então a 20-30°C, 12,6 1 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20%foram adicionados em gotas. Após matéria insolúvel ter sido filtrada, o bolofoi lavado com 21 1 de cloreto de metileno. O filtrado e a solução de lavagemforam combinados e 57 l de solvente foram destilados sob pressãoatmosférica. Pra a mistura de reação foram adicionados 53 l de 2-propanol, e53 l de solvente foram destilados sob pressão atmosférica. Para a mistura dereação foram adicionados 53 l de 2-propanol. Após 46 l de solvente ter sidodestilados sob pressão atmosférica, o resultado foi agitado por 30 minutos a15-20°C. Sólidos foram então filtrados para obter 17,6 kg de 6-(clorometil)-2-trifenilmetil-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona na forma de um sólido branco-amarelado claro.
O 1H-NMR em DMSOd6 igualou-se ao valor do exemplo 14.Exemplo 16
<formula>formula see original document page 60</formula>
30,0 g de 6-(bromometil)-2-trifenilmetil-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona e 13,9 ml de dietilamina foram adicionados a 90 ml de N,N-dimetilformamida. Isso foi agitado por 50 minutos em temperatura ambiente.
Acetato de etila, cloreto de metileno e água foram adicionados à mistura dereação, e uma camada orgânica foi separada. Água e ácido clorídrico foramadicionados à camada orgânica, e uma camada aquosa foi separada. Umacamada orgânica foi extraída com água e, junto com a camada aquosa, 180 mlde acetona foram adicionados e 13 ml de uma solução aquosa de hidróxido desódio a 20% foram adicionados em gotas. Sólidos foram filtrados para obter22,2 g de 6-(dietilamino)metil-2-trifenilmetil-l,2-benzisoxazol-3(2H)-onaforam obtidos na forma de um sólido branco-amarelado claro.
IH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, t, J=7.1Hz), 2.42 (4H, q, J=7.1Hz), 3.56(2H, s), 7.18-7.34 (11H, m), 7.45-7.51 (7H, s)
Exemplo 17
<formula>formula see original document page 60</formula>
20,0 g de 6-(dietilamino)metil-2-trifenilmetil-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona e 5,1 ml de clorocarboneto de etila foramadicionados a 60 ml de cloreto de metileno. Isso foi então agitado por 3 horasem temperatura ambiente, e 140 ml de 2-propanol foram adicionados emgotas na mistura de reação durante um período de 30 minutos. O resultado foiagitado por 2 horas a 5-15°C e sólidos foram filtrados para obter 16,6 g de 6-(clorometil)-2-trifenilmetil-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona na forma de umsólido branco-amarelado claro.
IH-NMR (DMSO-d6) δ: 4.80 (2H, s), 7.18-7.50 (17H, m), 7.60 (1H, d,J=8.0Hz)Exemplo 18
<formula>formula see original document page 61</formula>
10,0 g de 6-(clorometil)-2-trifenilmetil-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona, 35 ml de bromoetano e 2,42 g de brometo de sódio foramadicionados a 80 ml de N-metil-2-pirrolidona, e isso foi agitado por 1,5 horasa 55-60°C. Após resfriar a mistura de reação, 20 ml de 2-propanol e 50 ml deágua foram adicionados em gotas e sólidos foram filtrados para obter umsólido branco. O sólido branco obtido, 35 ml de bromoetano e 2,42 g debrometo de sódio foram adicionados a 80 ml de N-metil-2-pirrolidona, e issofoi agitado por 1 hora a 55-60°C. Após resfria a mistura de reação, 20 ml de2-propanol e 50 ml de água foram adicionados em gotas e sólidos foramfiltrados para obter 9,04 g de 6-(bromometil)-2-trifenilmetil-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona na forma de um sólido branco.
IH-NMR (DMSO-d6) δ: 4.72 (2H, s), 7.20-7.51 (17H, m), 7.58 (1H, d,J=8.0Hz)
Exemplo 19
<formula>formula see original document page 61</formula>
50,0 g de N,2-diidróxi-4-metilbenzamida foram adicionados a350 ml de terc-butilmetiléter, e 38,1 g de cloreto de tionila foram adicionadosem gotas a -1-0°C. Isso foi agitado por 30 minutos na mesma temperatura.Então, 164 ml de tributilamina foram adicionados em gotas a -5—3°C, e issofoi agitado por 1,5 horas a -5-5°C. Para a mistura de reação, 200 ml desolução aquosa de hidróxido de sódio a 20% foram adicionados, uma camadaorgânica foi separada, e 100 ml de água, 42 ml de solução aquosa dehidróxido de sódio a 20% e 5,0 g de celita foram adicionados. Após matériainsolúvel ter sido filtrada, o bolo foi lavado com 100 ml de água. O filtrado ea solução de lavagem foram combinados e uma camada aquosa foi separada.Para a camada aquosa, 10 ml de acetona e 50 ml de ácido acético foramadicionados a 40-5O0C. Após agitar na mesma temperatura por 30 minutos,sólidos foram filtrados para obter 40,1 g de 6-metil-l,2-benzisoxazol-3-ol naforma de um sólido amarelo claro.
IH-NMR (CDCL3) δ: 2.51 (3H, s), 7.13 (1H, d, J=8.0Hz), 7.21 (1H, s), 7.65(1H, d, J=8.0Hz)
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 62</formula>
12,5 kg de éster de metila de ácido of 3-{5-[4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2-hidroxifenil}propiônico, 15,6 kg de 6-(bromometil)-2-trifenilmetil-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona e 4,49 kg de carbonato de potássioforam adicionados a 125 1 de acetona. Isso foi agitado por 5 horas sob refluxocom aquecimento. Após resfriar a mistura de reação, 29 1 de água foramadicionados, 2,9 1 de ácido clorídrico foram adicionados em gotas, e sólidosforam filtrados. Isso resultou em 19,7 kg de éster de metila de ácido of 3-{5-[4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3-oxo-2-trifenilmetil-2,3-diidro-l ,2-benzisoxazol-6-il)metóxi]fenil}propiônico na forma de um sólido branco-amarelo claro.
IH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.78 (6H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.63 (2H, t,J=7.6Hz), 2.93 (2H, t, J=7.6Hz), 3.49 (3H, s), 4.88-4.94 (1H, m), 5.33 (2H, s),6.46-6.51 (2H, m), 7.13 (1H, d, J=8.3Hz), 7.22-7.25 (3H, m), 7.30-7.34 (7H,m), 7.42-7.56 (10H, m), 7.63 (1H, d, J=8.0Hz), 12.00 (1H, s).
Exemplo de preparação 1
<formula>formula see original document page 62</formula>
(1) 300 g de éster de metila de ácido of 3-{5-[4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3-oxo-2-trifenilmetil-2,3-diidro-l,2-benzisoxazol-6-il)metóxi]fenil}propiônico foram adicionados a uma misturade 1200 ml de metil isobutil cetona e 600 ml de metanol. 43,5 ml de ácidosulfurico foram adicionados em gotas sob resfriamento. Isso foi agitado por 1hora em água gelada, e então agitado por 1 hora e 30 minutos em temperaturaambiente. Após adicionar 1200 ml de água e 200 ml de solução aquosa dehidróxido de sódio a 20%, o resultado foi agitado em temperatura ambientepor 30 minutos e sólidos foram filtrados para obter 167 g de éster de metila deácido 3-{5-[4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidróxi-l,2-benzisoxazol-6-il)metóxi]fenil}propiônico na forma de um sólido branco-amarelado claro.
(2) em 182 ml de metano, 26,0 g de éster de metila de ácido 3-{5 - [4-(ciclopenilóxi)-2-hidroxibenzoil] -2- [(3 -hidróxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metóxi]fenil}propiônico foram suspensos. Após verter 78 ml de água de10,5 de hidróxido de sódio em temperatura ambiente, o resultado foi agitadopor 30 minutos na mesma temperatura. A mistura de reação foi adicionada àágua. Após ajustar o pH 1,5 com 6 mol/1 de ácido clorídrico, sólidos foramfiltrados. Os sólidos obtidos foram dissolvidos em uma solução da mistura declorofórmio e metanol. Após lavar com água, solvente foi destilado sobpressão reduzida para obter 22,5 g de ácido 3-{5-[4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidróxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metóxi]fenil} propiônicona forma de um sólido amarelado claro.

Claims (20)

1. Método para preparar um derivado de ácido fenilpropiônicorepresentado pela fórmula geral[Fórmula 15] <formula>formula see original document page 64</formula> em que R2a representa um grupo alcóxi; R3b representa um grupo cicloalquila;e R5 representa um grupo metila o qual é substituído com um ou mais gruposfenila opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico contendooxigênio opcionalmente substituído, ou um sal do mesmo, caracterizado pelofato de compreender:reagir um derivado de benzofenona representado pela fórmula:[Fórmula 9] <formula>formula see original document page 64</formula> em que R2a e R3b são como definidos acima, ou um sal do mesmo, umderivado de 6-(halometil)-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona representado pelafórmula geral:[Fórmula 14] <formula>formula see original document page 64</formula> em que X representa um átomo de halogênio; e R5 é como definido acima;o derivado de benzofenona sendo preparado oxidando metil-2H-cromen-2-ona representado pela fórmula geral:[Fórmula 1]<formula>formula see original document page 65</formula>com dióxido de manganês na presença de ácido sulfurico e água para fornecer2-oxo-2H-cromeno carbaldeído representado pela fórmula geral:<formula>formula see original document page 65</formula>então oxidando o composto por um sal de halo-ácido para fornecer ácido 2-oxo-2H-cromeno carboxílico representado pela fórmula geral:<formula>formula see original document page 65</formula>ou um sal do mesmo, seguido pela conversão em um derivado reativo domesmo, então reagindo o derivado reativo com um composto representadopela fórmula geral:<formula>formula see original document page 65</formula>em que R3a e R4a representam um grupo alquila, para fornecer um derivado debenzofenona representado pela fórmula geral:<formula>formula see original document page 65</formula>em que R3a e R4a são como definidos acima, então submetendo o derivado debenzofenona a uma reação de desalquilação para fornecer um derivado debenzofenona representado pela fórmula:[Fórmula 6]<formula>formula see original document page 66</formula>ou um sal do mesmo, então submetendo o derivado de benzofenona ou um saldo mesmo a uma reação de alquilação na presença de uma base para fornecerum derivado de benzofenona representado pela fórmula geral:[Fórmula 7]<formula>formula see original document page 66</formula>em que R é como definido acima, ou um sal do mesmo, então submetendo oderivado de benzofenona ou um sal do mesmo a uma reação de abertura deanel na presença de uma base para fornecer um derivado de benzofenonarepresentado pela fórmula geral:[Fórmula 8]<formula>formula see original document page 66</formula>em que R2a e R3b são como definidos acima, ou um sal do mesmo, e entãosubmetendo o derivado de benzofenona ou um sal do mesmo a uma reação deredução; eo derivado de 6-(halometil)-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona sendo preparado deacordo com qualquer um dos métodos a seguir (1) ou (2):(1) um método compreendendo proteger a posição 2 de 6-metil-l,2-benzisoxazol-3-ol com um grupo metila que é substituído com umou mais grupos fenila opcionalmente substituídos, ou um grupo heterocíclicocontendo oxigênio opcionalmente substituído, para fornecer um derivado de-6-metil-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona representado pela fórmula geral:[Fórmula 10]<formula>formula see original document page 67</formula>em que R5 é como definido acima, seguido por uma halogenação;(2) um método compreendendo reagir um derivado de éster de ácido(hidroximetil)benzóico representado pela fórmula geral:[Fórmula 11]<formula>formula see original document page 67</formula>ou um sal do mesmo, então reagindo o derivado de ácido(hidroximetil)benzhidroxâmico ou um sal do mesmo com um haleto detionila, então submetendo o composto resultante ou um sal do mesmo a umareação de ciclização intramolecular na presença de uma base para fornecer umderivado de 6-(halometil)-l,2-benzisoxazol-3-ol representado pela fórmulageral:[Fórmula 13]<formula>formula see original document page 67</formula>em que X é como descrito acima, ou um sal do mesmo, e então protegendo aposição 2 do derivado de 6-(halometil)-l,2-benzisoxazol-3-ol com um grupometila que é substituído com um ou mais grupos fenila opcionalmentesubstituídos, ou um grupo heterocíclico contendo oxigênio opcionalmentesubstituído.
2. Método para preparar um derivado de benzofenonarepresentado pela fórmula geral:[Fórmula 20] <formula>formula see original document page 68</formula> em que R2a representa um grupo alcóxi; e R3b representa um grupocicloalquila, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender:submeter um derivado de benzofenona representado pela fórmula geral:[Fórmula 16] <formula>formula see original document page 68</formula> em que R3a e R4a representam um grupo alquila, para uma reação dedesalquilação para fornecer um derivado de benzofenona representado pelafórmula:[Fórmula 17] <formula>formula see original document page 68</formula> ou um sal do mesmo, então submetendo o derivado de benzofenona ou um saldo mesmo a uma reação de alquilação na presença de uma base para fornecerum derivado de benzofenona representado pela fórmula geral:[Fórmula 18] <formula>formula see original document page 68</formula> em que R é como definido acima, ou um sal do mesmo, então submetendo oderivado de benzofenona ou um sal do mesmo a uma reação de abertura deanel na presença de uma base para fornecer um derivado de benzofenonarepresentado pela fórmula geral:[Fórmula 19]<formula>formula see original document page 69</formula>em que R e R são como definidos acima, ou um sal do mesmo, e entãosubmetendo o derivado de benzofenona ou um sal do mesmo a uma reação deredução.
3. Método para preparar um derivado de benzofenonarepresentado pela fórmula geral:[Fórmula 22]<formula>formula see original document page 69</formula>em que R2a representa um grupo alcóxi; e R3b representa um grupocicloalquila, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de compreendersubmeter um derivado de benzofenona representado pela fórmula geral:[Fórmula 21]<formula>formula see original document page 69</formula>em que R2a e R3b são como definidos como acima, ou um sal do mesmo, auma reação de redução.
4. Método para preparar um derivado de ácido fenilpropiônicorepresentado pela fórmula geral:<formula>formula see original document page 70</formula>em que R2a 1 representa um grupo alcóxi; R3b representa um grupo cicloalquila;e R5 representa um grupo metila o qual é substituído com um ou mais gruposfenila opcionalmente substituídos, ou um grupo heterocíclico contendooxigênio opcionalmente substituído, ou um sal do mesmo, caracterizado pelofato de compreender reagir um derivado de benzofenona representado pelafórmula geral:<formula>formula see original document page 70</formula>em que R2a e R3b são como definidos acima, ou um sal do mesmo, com umderivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona representado pelafórmula geral:<formula>formula see original document page 70</formula>em que R5 é como definido acima; e X é um átomo de halogênio.
5. Método de preparação de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2a é um grupo metóxi eR3b é um grupo ciclopentila.
6. Método para preparar um derivado de 6-(halometil)-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona representado pela fórmula geral:[Fórmula 27]<formula>formula see original document page 71</formula>em que X representa um átomo de halogênio; e R representa um grupo metilao qual é substituído com um ou mais grupos fenila opcionalmentesubstituídos, ou um grupo heterocíclico contendo oxigênio opcionalmentesubstituído, caracterizado pelo fato de compreender proteger a posição 2 de 6-metil-l,2-benzisoxazol-3-ol com um grupo metila que é substituído com umou mais grupos fenila opcionalmente substituídos, ou um grupo heterocíclicocontendo oxigênio opcionalmente substituído, para fornecer um derivado de-6-metil-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona representado pela fórmula geral:[Fórmula 26]<formula>formula see original document page 71</formula>em que R5 é como definido acima, seguido pela halogenação.
7. Método para preparar um derivado de 6-metil-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona representado pela fórmula geral:[Fórmula 31]<formula>formula see original document page 71</formula>em que R5 representa um grupo metila o qual é substituído com um ou maisgrupos fenila opcionalmente substituídos, ou um grupo heterocíclico contendooxigênio opcionalmente substituído; e X é um átomo de halogênio,caracterizado pelo fato de compreender reagir um derivado de éster de ácido(hidroximetil)benzóico representado pela fórmula geral:[Fórmula 28] <formula>formula see original document page 72</formula> em que R6 é um grupo alquila, ou um sal do mesmo, com hidroxilamina ouum sal da mesma para fornecer um derivado de ácido(hidroximetil)benzhidroxâmico representado pela fórmula:[Fórmula 29] <formula>formula see original document page 72</formula> ou um sal do mesmo, então reagindo o derivado de ácido(hidroximetil)benzhidroxâmico com um haleto de tionila, então submetendo ocomposto resultante ou um sal do mesmo a uma reação de ciclizaçãointramolecular na presença de uma base para fornecer um derivado de 6-(halometil)-l,2-benzisoxazol-3-ol representado pela fórmula geral:[Fórmula 30] <formula>formula see original document page 72</formula> em que X é como descrito acima, ou um sal do mesmo, e então protegendo aposição 2 do derivado de 6-(halometil)-l,2-benzisoxazol-3-ol ou um sal domesmo com um grupo metila que é substituído com um ou mais grupos fenilaopcionalmente substituídos, ou um grupo heterocíclico contendo oxigênioopcionalmente substituído.
8. Método de preparação de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 4, 5, 6 e 7, caracterizado pelo fato de que X é um átomo decloro ou um átomo de bromo
9. Método de preparação de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 4, 5, 6, 7 e 8, caracterizado pelo fato de que R5 é um grupotetraidro-2H-piran-2-ila ou trifenilmetila opcionalmente substituído.
10. Método para preparar ácido 2-oxo-2H-cromeno carboxílicorepresentado pela fórmula geral:[Fórmula 34]<formula>formula see original document page 73</formula>ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende oxidar metil--2H-cromen-2-ona representado pela fórmula geral:[Fórmula 32]<formula>formula see original document page 73</formula>com dióxido de manganês na presença de ácido sulfurico e água para fornecer-2-oxo-2H-cromeno carbaldeído representado pela fórmula geral:[Fórmula 33]<formula>formula see original document page 73</formula>e então oxidando o composto por um sal de halo-ácido.
11. Método de preparação de acordo com a reivindicação 1 oureivindicação 10, caracterizado pelo fato de que dióxido de manganês édióxido de manganês ativo; e uma concentração de ácido sulfurico comrelação ao ácido sulfurico e água é 35-75% (p/p).
12. Método de preparação de acordo com a reivindicação 10ou reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que metil-2H-cromen-2-ona é-6-metil-2H-cromen-2-ona ou 7-metil-2H-cromen-2-ona.
13. Derivado de 6-(halometil)-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona,caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula:[Fórmula 35]<formula>formula see original document page 73</formula>em que R é um grupo metila que é substituído com um ou mais grupos fenilaopcionalmente substituídos, ou um grupo heterocíclico contendo oxigênioopcionalmente substituído; e X é um átomo de halogênio.
14. Derivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona deacordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que X é um átomode cloro ou um átomo de bromo.
15. Derivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona deacordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que R5 é umgrupo tetraidro-2H-piran-2-ila ou trifenilmetila opcionalmente substituído.
16. Derivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona deacordo com qualquer uma das reivindicações 13, 14 e 15, caracterizado pelofato de que R5 é um grupo trifenilmetila opcionalmente substituído.
17. Derivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona deacordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R5 é um grupotrifenilmetila; e X é um átomo de cloro ou um átomo de bromo.
18. Derivado de benzofenona, caracterizado pelo fato de serrepresentado pela fórmula geral:<formula>formula see original document page 74</formula>em que R1 é um átomo de hidrogênio e R2 é um grupo alcóxi, ou R1 e R2tomados juntos formam uma ligação; R3 é um grupo cicloalquila e R4 é umátomo de hidrogênio ou R3 e R4 são os mesmos e cada é um átomo dehidrogênio ou um grupo alquila, já que quando R1 é um átomo de hidrogênioe R2 é um grupo alcóxi, R3 é um grupo cicloalquila e R4 é um átomo dehidrogênio, ou um sal do mesmo.
19. Derivado de benzofenona ou um sal do mesmo de acordocom a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R1 é um átomo dehidrogênio e R2 é um grupo metóxi ou um grupo etóxi ou R1 e R2 tomadosjuntos formam uma ligação; R3 é um grupo ciclopentila e R4 é um átomo dehidrogênio ou R3 e R4 são os mesmo e cada é um átomo de hidrogênio, umgrupo metila, ou um grupo etila, já que quando R1 é um átomo de hidrogênioe R2 é um grupo metóxi ou grupo etóxi, R3 é um grupo ciclopentila e R4 é umátomo de hidrogênio.
20. Derivado de benzofenona ou um sal do mesmo de acordocom a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R1 é um átomo dehidrogênio; R2 é um grupo metóxi ou um grupo etóxi; R3 é um grupociclopentila; e R4 é um átomo de hidrogênio.
BRPI0707989-3A 2006-02-21 2007-02-19 métodos para preparar um derivado de ácido fenilpropiÈnico, um derivado de benzofenona, um derivado de 6-metil-1, 2-benzisoxazol-3(2h) -ona e ácido 2-oxo-2h-cromeno carboxìlico, derivado de 6-(halometil) -1, 2-benzisoxazol-3(2h) -ona, e, derivado de benzofenona ou um sal do mesmo BRPI0707989A2 (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006043777 2006-02-21
JP2006-043777 2006-02-21
JP2006-121601 2006-04-26
JP2006121601 2006-04-26
JP2006121582 2006-04-26
JP2006-121582 2006-04-26
PCT/JP2007/052953 WO2007097279A1 (ja) 2006-02-21 2007-02-19 ３－｛５－［４－（シクロペンチルオキシ）－２－ヒドロキシベンゾイル］－２－［（３－オキソ－２－置換－２，３－ジヒドロ－１，２－ベンズイソオキサゾール－６－イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸エステルの製造法およびその中間体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0707989A2 true BRPI0707989A2 (pt) 2011-05-17

Family

ID=38437319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0707989-3A BRPI0707989A2 (pt) 2006-02-21 2007-02-19 métodos para preparar um derivado de ácido fenilpropiÈnico, um derivado de benzofenona, um derivado de 6-metil-1, 2-benzisoxazol-3(2h) -ona e ácido 2-oxo-2h-cromeno carboxìlico, derivado de 6-(halometil) -1, 2-benzisoxazol-3(2h) -ona, e, derivado de benzofenona ou um sal do mesmo

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8017789B2 (pt)
EP (2) EP1988085B8 (pt)
JP (1) JP5236456B2 (pt)
KR (1) KR101374592B1 (pt)
CN (1) CN102285931B (pt)
AU (1) AU2007218772B2 (pt)
BR (1) BRPI0707989A2 (pt)
CA (2) CA2643052C (pt)
CY (2) CY1115763T1 (pt)
DK (2) DK2562170T3 (pt)
ES (2) ES2524474T3 (pt)
IL (2) IL193508A (pt)
MX (1) MX2008010787A (pt)
NO (1) NO20083493L (pt)
NZ (2) NZ570634A (pt)
PL (2) PL2562170T3 (pt)
PT (2) PT2562170E (pt)
SG (1) SG179300A1 (pt)
SI (2) SI2562170T1 (pt)
WO (1) WO2007097279A1 (pt)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2522272C2 (ru) * 2008-03-27 2014-07-10 Тояма Кемикал Ко., Лтд. ПРИМЕНЕНИЕ БЕНЗОФЕНОНОВОГО ПРОИЗВОДНОГО ИЛИ ЕГО СОЛИ И ИНГИБИТОРА TNF-α В КОМБИНАЦИИ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ДАННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ИЛИ ЕГО СОЛЬ И ИНГИБИТОР
NZ588470A (en) 2008-04-22 2012-12-21 Toyama Chemical Co Ltd Pharmaceutical composition comprising a benzophenone derivative and an immunosuppressing agent for treating autoimmune diseases
CN103183606B (zh) * 2011-12-28 2016-09-14 天津市国际生物医药联合研究院有限公司 一种4,4'-二取代二苯甲酮类化合物及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2019335C (en) * 1989-06-27 2000-08-01 Mitoshi Konno Phenylalkan (en)oic acids
LU87821A1 (fr) 1990-10-12 1992-05-25 Cird Galderma Composes bi-aromatiques,et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
SE9501919L (sv) 1995-05-19 1996-07-01 Dimbis Ab Detektering och prediktion av trafikstörningar
CA2348763A1 (en) * 1998-11-05 2000-05-18 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel compounds and medicinal use thereof
CN1602291B (zh) * 2001-11-16 2010-05-12 富山化学工业株式会社 新二苯甲酮衍生物或其盐
CN1506359A (zh) * 2002-12-05 2004-06-23 �й�ҽѧ��ѧԺҩ���о��� 新的香豆素酰胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途
WO2004069788A1 (ja) * 2003-02-07 2004-08-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. カルボン酸化合物
CA2531543C (en) 2003-06-25 2010-10-12 Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions containing them
CN102010382A (zh) 2003-12-29 2011-04-13 塞普拉科公司 苯并[d]异噁唑-3-醇DAAO抑制剂
BRPI0712909A2 (pt) * 2006-05-26 2012-10-02 Toyama Chemical Co Ltd cristal de ácido 3-[5-[4-(ciclopentilóxi) 2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidróxi-1,2-benzisoxazol-6-il) metóxil]fenil]propiÈnico

Also Published As

Publication number Publication date
DK1988085T3 (en) 2014-12-01
IL193508A (en) 2013-10-31
MX2008010787A (es) 2008-10-27
SG179300A1 (en) 2012-04-27
PL1988085T3 (pl) 2015-04-30
EP1988085A4 (en) 2012-05-30
CN102285931B (zh) 2014-01-01
NZ570634A (en) 2011-08-26
CA2643052C (en) 2014-02-11
ES2524474T3 (es) 2014-12-09
IL219282A (en) 2013-10-31
IL193508A0 (en) 2009-05-04
US20110263866A1 (en) 2011-10-27
SI1988085T1 (sl) 2015-03-31
KR101374592B1 (ko) 2014-03-17
IL219282A0 (en) 2012-06-28
DK2562170T3 (en) 2014-11-24
CY1115787T1 (el) 2017-01-25
PL2562170T3 (pl) 2015-03-31
AU2007218772B2 (en) 2012-02-23
CA2817676A1 (en) 2007-08-30
EP2562170A1 (en) 2013-02-27
US8017789B2 (en) 2011-09-13
PT2562170E (pt) 2014-12-26
CY1115763T1 (el) 2017-01-25
CN102285931A (zh) 2011-12-21
ES2523822T3 (es) 2014-12-01
KR20080098666A (ko) 2008-11-11
PT1988085E (pt) 2015-02-05
CA2643052A1 (en) 2007-08-30
AU2007218772A1 (en) 2007-08-30
NO20083493L (no) 2008-08-14
US8153816B2 (en) 2012-04-10
NZ593062A (en) 2012-04-27
EP1988085A1 (en) 2008-11-05
US20090099369A1 (en) 2009-04-16
WO2007097279A1 (ja) 2007-08-30
SI2562170T1 (sl) 2015-03-31
EP2562170B1 (en) 2014-10-29
JPWO2007097279A1 (ja) 2009-07-16
JP5236456B2 (ja) 2013-07-17
EP1988085B8 (en) 2015-01-28
EP1988085B1 (en) 2014-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8124810B2 (en) Preparation of isoxazolin-3-ylacylbenzenes
JP5061138B2 (ja) ２−ヒドロキシアセトフェノンオキシム誘導体
BRPI0707989A2 (pt) métodos para preparar um derivado de ácido fenilpropiÈnico, um derivado de benzofenona, um derivado de 6-metil-1, 2-benzisoxazol-3(2h) -ona e ácido 2-oxo-2h-cromeno carboxìlico, derivado de 6-(halometil) -1, 2-benzisoxazol-3(2h) -ona, e, derivado de benzofenona ou um sal do mesmo
CN101389614B (zh) 3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-氧代-2-取代的-2,3-二氢-1,2-苯并异*唑-6-基)甲氧基]苯基]丙酸酯的制备方法和用于该方法的中间体
IL127196A (en) Process for preparing 3-(1-hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl) dioxazines
RU2434002C2 (ru) Способ получения сложного эфира 3-[5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-замещенный-2, 3-дигидро-1, 2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил]пропионовой кислоты и промежуточного продукта для данного способа
AU2012200254B2 (en) Process for the production of 3-[5-[4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxybenzoyl]-2-[(3-oxo-2-substituted-2,3-dihydro- 1,2-benzisoxazol-6-yl)methoxy]phenyl]propionate ester and intermediate for the process
JP4425373B2 (ja) ヒドロキシ−２−ハロゲノピリジン誘導体の製造方法
MX2007002317A (es) Derivados de acido 3-haloftalico quirales.
KR20040069361A (ko) 3-(1-하이드록시페닐-1-알콕스이미노메틸)디옥사진의제조방법
MXPA00011047A (en) Method for producing isoxazoline-3-yl-acyl benzene
KR20000015847A (ko) 3-(1-하이드록시페닐-1-알콕스이미노메틸)디옥사진의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 10A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]