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BRPI0707869A2 - ariltienopirimidinonas substituÍdas com azaciclil, processo para a sua preparaÇço e seus usos como medicamentos - Google Patents

ariltienopirimidinonas substituÍdas com azaciclil, processo para a sua preparaÇço e seus usos como medicamentos Download PDF

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BRPI0707869A2
BRPI0707869A2 BRPI0707869-2A BRPI0707869A BRPI0707869A2 BR PI0707869 A2 BRPI0707869 A2 BR PI0707869A2 BR PI0707869 A BRPI0707869 A BR PI0707869A BR PI0707869 A2 BRPI0707869 A2 BR PI0707869A2
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BR
Brazil
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alkyl
formula
independently
group
alkoxy
Prior art date
Application number
BRPI0707869-2A
Other languages
English (en)
Inventor
Lothar Schwink
Siegfried Stengelin
Matthias Gossel
Gerhard Hessler
Torten Haack
Petra Lennig
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
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Abstract

ARILTIENOPIRIMIDINONAS COMO MEDICAMENTOS. A presente invenção refere-se a ariltienopirimidifloflaS substituidas com azaciclil e seus derivados de fórmula (I), e seus sais fisiologicamente tolerados e derivados fisiologicamente funcionais, suas preparações, medicamentos compreendendo pelo menos uma ariltienopirimidinoria substituida com azaciclil da invenção ou seu derivado, e o uso das ariltienopirimidinonas substituidas com azaciclil da invenção e seus derivados como antagonistas do MCH.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ARILTIENO-PIRIMIDINONAS SUBSTITUÍDAS COM AZACICLIL, PROCESSO PARA ASUA PREPARAÇÃO E SEUS USOS COMO MEDICAMENTOS".
A invenção se refere a ariltienopirimidinonas substituídas comazaciclil e seus derivados, e seus sais fisiologicamente tolerados e derivadosfisiologicamente funcionais, suas preparações, medicamentos compreen-dendo pelo menos uma ariltienopirimidinona substituídas com azaciclil dainvenção ou seu derivado, e o uso das ariltienopirimidinonas substituídascom azaciclil da invenção e seus derivados como medicamentos.
Compostos similares nas suas estruturas globais com as ariltie-nopirimidinonas substituídas com azaciclil e seus derivados descritos nopresente pedido e com um efeito farmacológico foram descritos na técnicaanterior. Dessa forma, por exemplo, W02005/042541 descreve derivados da3-(4-aminofenil)tienopirimid-4-ona como antagonistas do MCH R1 para otratamento da obesidade, diabetes, depressões e estados de ansiedade.WO 03/033476 revela derivados da pirimidona bicíclicos com um efeito an-tagonista MCH R1 para o tratamento da obesidade, e WO 03/033480 reveladerivados lactâmicos adequados como antagonistas do MCH R1.
Outros compostos com um efeito antagonístico MCH para o tra-tamento da obesidade estão descritos na técnica anterior (exemplos:W02005047293, W02004092181, W02005103039, W02004024702,W02001021577, W02003035624, W02002089729, W02002006245,W02002002744, W02002057233, W02003045313, W02003097047,W02002010146, WO 2003087044). A invenção foi baseada no objeto deproporcionar compostos os quais efetuem uma redução de peso em mamífe-ros, e os quais sejam adequados para a prevenção e tratamento de obesi-dade e diabetes e de suas diversas seqüelas.
Surpreendentemente, uma série de compostos os quais modu-lam a atividade dos receptores de MCH foram descobertos. Particularmente,os compostos são notórios por um antagonismo do MCH1R.
A invenção, dessa forma, se refere aos compostos de fórmula I,no qual os significados são
R1, R1\ R1", R1'", independentemente um do outro, são H1 F,Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquil CrC6, O-alcóxi Ci-C4-alquil CrC4, S-alquil CrC6, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, cicloalquil C3-C8, O-cicloalquilC3-C8, cicloalquenil C3-C8, alquinil C2-C6, alquileno C0-C8-aril, S-aril,N(R3)(R4), SO2-CH3, COOH, COO-alquil CrC6, CON(R5)(R6),N(R7)CO(R8), N(R9)S02(R10), C0(R11), (C(R12)(R13))X-0(R14);
preferivelmente H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN1 OCF3, O-alquilC1-C6, alcóxi CrC4-alquil Ci-C4, S-alquil CrC6, alquil Ci-C6l alquenil C2-C6,cicloalquil C3-C8l O-cicloalquil C3-C8, alquinil C2-C6l O-alquileno Co-C8-aril,CO-alquil CrC6;
particularmente preferivelmente H, F1 Cl1 Br1 CF3, CN1 OCF3l O-alquil CrC6, alcóxi CrC4-alquil CrC4, alquil CrC6;
muito particularmente preferivelmente H, F, Cl, O-alquil CrC6,alquil CrC6;
onde preferivelmente pelo menos dois, particularmente preferi-velmente pelo menos três ou todos os radicais R1, R1', R1" e R1'" são H;
R3, R4, R5, R6, R7, R9
independentemente um do outro, H1 alquil CrC8;
ou
R3 e R4, R5 e R6
formam, independentemente um do outro, opcionalmente junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel de 5 a6 membros o qual, além do átomo de nitrogênio, também pode compreenderde O a 1 heteroátomos adicionais do grupo de NH, N-alquil CrC6, oxigênio eenxofre;R8, R10, R11
independentemente um do outro, H, alquil C1-C8, aril; preferivel-mente independentemente um do outro H, alquil C1-C8;
R12, R13
independentemente um do outro, H1 alquil C1-C8, preferivelmenteindependentemente um do outro H;
R14 H, alquil C1-C6, aril; preferivelmente independentementeum do outro H, alquil C1-C6;
χ 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R2 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquil C1-C6, O-alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, S-alquil C1-C6, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, cicloal-quil C3-C8, O-cicloalquil C3-C8, cicloalquenil C3-C8, alquinil C2-C6, alquilenoC0-C8-aril, O-alquileno C0C8-aril, S-aril, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH,COO-alquil C1-C6, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)S02(R22),CO(R23), (C(R24)(R25))X-0(R26);
Preferivelmente H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilCrC6, alcóxi CrC4-alquil CrC4, alquil CrC6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6;
Particularmente preferivelmente H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-alquil C1-C6, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, alquil C1-C6;
Muito particularmente preferivelmente H, F, Cl, O-alquil C1-C6,alquil C1-C6;
em particular, muito particularmente, preferivelmente H;
R15, R16, R17, R18, R19, R21
independentemente um do outro, H, alquil C1-C8;
ou
R15 e R16, R17 e R18
formam independentemente um do outro, e opcionalmente juntamente com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um anel de 5 a 6 membros oqual, além do átomo de nitrogênio, podem também compreender de O a 1heteroátomos adicionais do grupo de NH, N-alquil C1-C6, oxigênio e enxofre;
R20, R22, R23
independentemente um do outro, H1 alquil C1-C8, aril; preferivelmente inde-pendentemente um do outro H, alquil C1-C8;
R24, R25
independentemente um do outro, H, alquil CrC8;
R26 H, alquil C1-C6, aril; preferivelmente H, alquil Ci-C8;
x' 0,1,2,3,4,5,6;
R27 H, alquil CrC8, preferivelmente H;
X S, O, C(R30)=C(R30'); preferivelmente S, O; particular-mente preferivelmente S;
R30, R30'
independentemente um do outro H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-alquil CrC6l O-alcóxi Ci-C4-alquil CrC4, S-alquil CrC6, alquil Ci-C6, alquenilC2-C8, cicloalquil C3-C8, O-cicloalquil C3-C8, cicloalquenil C3-C8, alquinil C2-C8, aril, opcionalmente substituído com F, Cl, Br, O-alquil Ci-C8, alquil CrC6;
preferivelmente H, F, Cl, Br, CF3, O-alquil CrC 6, alcóxi Ci-C4-alquil CrC4, alquil CrC8;
particularmente preferivelmente H, F, Cl, O-alquil Ci-C6, alquilC1-C6;
muito particularmente preferivelmente H;
A uma ligação ou um Iigante com de 1 a 8 membros, onde osmembros são selecionados do grupo consistindo de O, S, SO2, N(R31), CO,C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), cicloalquileno, prferivelmente ciclopropileno,C=C1 resultando num radical quimicamente aceitável;
preferivelmente uma ligação ou um Iigante com de 1 a 6 mem-bros, onde os membros são selecionados do grupo consistindo de O, SO2,N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), C=C, resultando num radicalquimicamente aceitável;
particularmente preferivelmente uma ligação ou Iigante com de 1a 5 membros, onde os membros são selecionados do grupos consistindo deO, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C^ C, resultando num radical quimica-mente aceitável;
muito particularmente preferivelmente uma ligação ou Iigantecom de 1 a 5 membros, onde os membros são selecionados do grupo con-sistindo de O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C= C, resultando num radicalquimicamente aceitável, onde o Iigante não contém grupos O-CO ou CO-O;R31, R34, R34'
independentemente um do outro, H1 alquil C1-C8;R32, R33
independentemente um do outro, H, alquil C1-C6, OH, O-alquilC1-C6;
B H, N(R35)(R36), hidroxialquil C1-C4, alquil C1-C8l alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, alquenil C2-C8, alquinil C2-C8, um anel mono-, bi-, tri- ou es-pirocíclico de 3 a 10 membros, o qual pode compreender de O a 4 heteroá-tomos selecionados do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sis-tema de anel pode adicionalmente ser substituído por um ou mais dos se-guintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquil C1-C6l O-alquil C1-C81alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39),hidróxi, C00(R4()), N(R41)C0-alquil C1-C6, N(R42)(R43), SO2CH3l SCF3 ouS-alquil C1-C6;
preferivelmente H1 hidroxialquil C1-C4l alquil C1-C8, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, alquenil C2-C8, alquinil C2C8, um anel mono-, bi- ou espirocíclicode 3 a 10 membros o qual pode compreender de O a 4 heteroátomos sele-cionados do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anelpode ser adicionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquil C1-C6,O-alquil C1-C8, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4l hidroxialquil C1-C4l oxo, CO(R37),CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)C0-alquil C1-C6, N(R42)(R43)ou SO2CH3;
particularmente preferivelmente H1 alquil C1-C81 alcóxi C1-C4-alquil C1-C4l um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10 membros o qualpode compreender de O a 4 heteroátomos selecionados do grupo de oxigê-nio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode ser adicionalmentesubstituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquil C1-C6, O-alquil C1-C 8, alcóxiC1-C4-alquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hi-dróxi, COO(R40), N(R41 )CO-alquil C1-C6, N(R42)(R43) ou SO2CH3;muito particularmente preferivelmente H, alquil C1-C 8, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10 membros oqual pode compreender de 0 a 3 heteroátomos selecionados do grupo deoxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode ser adicional-mente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquil C1-C6, O-alquil C1-C8,alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, hidroxialquil CrC4, oxo, CO(R37), hidróxi,N(R41 )CO-alquil C1-C6, N(R42)(R43) ou SO2CH3;
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43independentemente um do outro, H, alquil C1-C8;
ou
R38 e R39, R42 e R43
formam independentemente um do outro, opcionalmente junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um anel de 5 a6 membros o qual, além do átomo de nitrogênio, podem também compreen-der 0 a 1 outros heteroátomos do grupo de NH, N-alquil C1-C6, oxigênio eenxofre; onde
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43
são preferivelmente independentemente um do outro H, alquilC1-C8;
Q estrutura de anel saturado ou parcialmente insaturadomono-, bi-, tri- ou espirocíclico com um átomo de nitrogênio e de 0 a 3 outrosheteroátomos selecionados do grupo de Ν, O e S, onde os anéis da estrutu-ra podem ser espiro ligados, fundidos ou "em ponte" (bridged), e onde osistema de anel pode ser substituído por um ou mais dos seguintes substitu-intes: F, OH, CF3, CN, OCF3, oxo, O-alquil C1-C8, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4,alquil C1-C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, CO(R44), (C(R45)(R46))0-R47,CO(C(R45)(R46))p-R48, onde Q compreende no total pelo menos dois áto-mos de N;
Q é preferivelmente ligado ao grupo<formula>formula see original document page 8</formula>
através de um átomo de nitrogênio do anel dogrupo Q;
R44 H, alquil C1-C8;
R45, R46
independentemente um do outro H, alquil C1-C8, OH, cicloalquilC3-C8, alcóxi C1-C4aIquiI C1-C4; preferivelmente H, alquil C1-C6; particular-mente preferivelmente H;
o, ρ independentemente um do outro O, 1,2, 3, 4, 5, 6; preferi-velmente O, 1, 2, 3, 4;
R47, R48
independentemente um do outro OH, F, O-alquil C1C8,CON(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), C02(R55), SO2Me, CN, umsistema de anel de 3 a 10 membros com de 0 a 3 heteroátomos seleciona-dos do grupo de Ν, O e S, o qual pode ser substituído por um ou mais dosseguintes substituintes: F, Cl, BR, CF3, alquil CrC8, O-alquil CrC8, alcóxiC1-C4-alquil CrC4, CO(R56), oxo, OH;
R49, R50, R51, R52, R55, R56
independentemente um do outro H, alquil C1-C8;
ou
R49 e R50
formam opcionalmente juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados um anel de 5 a 6 membros o qual, além do átomo denitrogênio, também pode compreender O a 1 outros heteroátomos do grupode NH, N-alquil CrC6, oxigênio e enxofre;
R53, R54
independentemente um do outro H, alquil CrC8, alcóxi CrC4-alquil CrC4, alquenil C3-C8, alquinil C3-C8, CO(R57), (C(R58)(R59))q-R60,CO(C(R61)(R62))r-R63, CO-O-alquil C1-C8; ou R53 e R54 foram juntamentecom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel mono-, bi- ouespirocíclico de 4 a 10 membros o qual, além do átomo de nitrogênio, com-preende de 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo de Ν, O eSe pode ser adicionalmente substituído por um ou mais dos seguintes subs-tituintes: F, Cl, Br, CF3, O-alquil C1-C8, alquil CrC6, CO(R64), oxo, OH, alcó-xi Ci-C4-alquil CrC4, hidroxialquil CrC4, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68),N(R69)(R70), C02(R71), S02-alquilCi-Cé;
R53 é preferivelmente:
H, alquil CrC8, (C(R58)(R59))q-R60, alcóxi CrC4-alquil Ci-C4,alquenil C3-C8, alquinil C3-C8, CO-alquil Ci-C8, CO-O-alquil Ci-C8,CO(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77);
R54 é preferivelmente:
alquil C1-C8, (C(R58)(R59))q-R60, alcóxi C1-C^alquil C1-C4, al-quenil C3-C8, alquinil C3-C8;
ou
R53 e R54 formam preferivelmente juntamente com o átomo denitrogênio ao qual eles estão ligados um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4a 10 membros o qual, além do átomo de nitrogênio, pode compreender de 0a 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo de oxigênio, nitrogênio eenxofre, onde o sistema de anel heterocíclico pode ser adicionalmente subs-tituído por F, Cl, Br, CF3, alquil C1-C8, O-alquil C1-C8, alcóxi C1-C^alquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidróxi, COO(R71),N(R67)CO-alquil C1-C6, N(R69)(R70) ou S02-alquil C1-C6;
R53, R54 são muito particularmente preferivelmente:
alquil C1-C8, (C(R58)(R59))q-R60, alcóxi CrC4-alquil C1-C4; ouR53 e R54 formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membros o qual, alémdo átomo de nitrogênio, pode compreender de 0 a 2 heteroátomos adicionaisselecionados do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema deanel heterocíclico pode ser adicionalmente substituído por F1 Cl, Br, CF3,alquil C1-C6, O-alquil C1-C8, alcóxi CrC4-alquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4, o-xo, CO(R64), hidróxi, N(R67)CO-alquil C1-C6 ou S02-alquil C1-C6;R58, R59
independentemente um do outro, H, alquil C1--C6, OH;R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71independentemente um do outro H, alquil C1-C6;
ou
R6 e R70
formam opcionalmente juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados um anel de 5 a 6 membros o qual, além do átomo denitrogênio, pode também compreender O a 1 outro heteroátomo do grupo deNH1 N-alquil C1-C6, oxigênio e enxofre;
q, r independentemente um do outro 1, 2, 3, 4, 5, 6;R60, R63
independentemente um do outro OH1 F, )-alquil C1-C6, CN1 CO-O(R78), N(R74)CO-alquil C1-C6, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), S02-alquilC1-C6, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 12 membros o qual pode com-preender um ou mais heteroátomos do grupo de N, O e S, e o anel de 3 a 12membros pode compreender outros substituintes tais como F, Cl, BR, OH,CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquil C1-C6, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, S-alquilC1-C6, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, cicloalquil C3-C8l O-cicloalquil C3-C8l ci-cloalquenil C3-C8, O-cicloalquenil C3-C8, alquinil C2-C6l N(R76)(R77), CO-O(R78), S02-alquil C1-C6 e COOH;
preferivelmente OH, F, O-alquil C1-C6, N(R74)CO-alquil C1-C6,SO2-alquil C1-C6, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 12 membros o qualpode compreender um ou mais heteroátomos do grupo de N1 O e S1 e o anelde 3 a 12 membros pode compreender outros substituintes tais como F1 C11BR, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquil C1-C6, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4,alquil C1-C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, N(R76)(R77) e SO2-alquil C1-C6;
R72, R73, R74, R76, R77, R78independentemente um do outro N1 alquil C1-C8;
ou
R72 e R73, R76 e R77formam independentemente um do outro, opcionalmente juntamente com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um anel de 5 a 6 membros oqual, além do átomo de nitrogênio, pode também compreender 0 a 1 outrosheteroátomos do grupo de NH, N-alquil CrC6, oxigênio e enxofre;no caso onde
Q é uma estrutura de anel de 6 a 7 membros saturado mono-cíclico com um átomo de nitrogênio e um outro átomo de nitrogênio, onde ogrupo Q está ligado ao grupo
<formula>formula see original document page 11</formula>
através de um átomo de nitrogênio no anel dogrupo Q;
B é um anel não-aromático, onde os outros significados de Btêm os significados mencionados acima para B;e
no caso onde
Q é uma estrutura de anel de 5 7 membros monocíclico saturadocom um átomo de nitrogênio e nenhum heteroátomo adicional, onde a estru-tura do anel é substituída por um substituinte (C(R45)(R46))0-R47,onde
R47 é N(R53)(R54), e
o grupo Q é ligado ao grupo <formula>formula see original document page 11</formula> através de um
átomo de nitrogênio do grupo Q;
B não é um anel fenil não-substituído.
Os compostos de Fórmula I são notórios por exibir uma solubili-dade melhorada em comparação com os compostos de estrutura similar emmeio aquoso com ao mesmo tempo uma atividade elevada. Compostos pre-feridos da invenção são notórios, particularmente, por um baixo bloqueio docanal Herg. Compostos preferidos da invenção ainda exibem uma estabili-dade metabólica melhorada em comparação com os compostos da técnicaanterior.
Os radicais alquil, alquenil ou alquinil nos substituintes R1, R2,R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18,R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R27', R28, R28' R29, R29'R30, R30' R31, R32, R33, R34, R34', R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41,R42, R43, R43', R44, R45, R46, R47, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57,R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71,R72, R73, R74, R76, R77 e R78 podem ser ou de cadeia linear, ramificadose/ou opcionalmente substituídos pelos substituintes tais como alcóxi C1-C4ou halogênio. Isso também se aplica quando os radicais alquil, alquenil ealquinil são parte de outro grupo, por exemplo, parte de um grupo alcóxi (talcomo alcóxi Ci-C4-alquil C1-C4). Halogênios adequados são flúor, cloro,bromo e iodo, preferivelmente flúor, cloro e bromo, particularmente preferi-velmente flúor.
Exemplos de grupos alquil são: metil, etil, propil, butil, pentil, he-xil, heptil e octil. Aqui incluídos são tanto os isômeros η desses radicaisquanto os isômeros ramificados, tais como isopropil, isobutil, isopentil, sec-butil, terc-butil, neopentil, 3,3-dimetilbutil, etc. A não ser que seja descrito deoutra forma, o termo alquil adicionalmente também inclui radicais alquil, osquais são não substituídos ou opcionalmente substituídos por um ou maisoutros radicais, por exemplo, por 1, 2, 3 ou 4 radicais idênticos ou diferentestais como alcóxi CrC4 ou halogênio. Exemplos de grupos alquil substituídospor halogênio são grupos alquil fluorados tais como CF3, CHF2, CH2F, 3-fluoroprop1-il, 2,2,1,1-tetrafluoroetil. É além disso possível para os substituin-tes adicionais aparecer em qualquer posição desejada do radical alquil. Anão ser que seja definido de outra forma, os radicais alquil são preferivel-mente não-substituídos.
Cicloalquil significa no contexto do presente pedido cicloalquil ecicloalquilalquil (alquil o qual é, por sua vez, substituído por cicloalquil), ondecicloalquil tem pelo menos 3 átomos de carbono.
Exemplos de radicais cicloalquil são: ciclopropil, ciclobutil, ciclo-pentil, cicloexil, cicloeptil, cicloctil, ciclononil e ciclodecil. Sistemas de anéispolicíclicos também são possíveis onde apropriado, tais como decalinil, nor-bornanil, bornanil ou adamantanil. Os radicais cicloalquil podem ser não-substituídos ou opcionalmente substituídos por um ou mais outros radicaisconforme listado, a título de exemplo, acima para os radicais alquil. A nãoser que seja definido de outra forma, os radicais cicloalquil são preferivel-mente não-substituídos.
Exemplos de grupos alquenil e alquinil são: vinil, 1-propenil, 2-propenil (allil), 2-butenil, 2-metil-2-propenil, 3-metil-2-butenil, etinil, 2-propinil(propargil), 2-butinil ou 3-butinil.
Cicloalquenil significa no contexto do presente pedido radicaiscicloalquenil e radicais cicloalquenilalquil (alquil o qual é substituído por ci-cloalquenil), o qual compreende pelo menos três átomos de carbono. Exem-plos de cicloalquenil são: ciclopentenil, cicloexenil, cicloeptènil e cicloctenil.
Os radicais alquenil e os radicais cicloalquenil podem ter de umaa três duplas ligações conjugadas ou não-conjugadas (isto é, também radi-cais alq-dienil e alq-trienil), preferivelmente uma dupla ligação numa cadeialinear ou ramificada. O mesmo se aplica às triplas ligações para radicais al-quinil. Os radicais alquenil e alquinil podem ser não-substituídos ou opcio-nalmente substituídos por um ou mais outros radicais conforme listado, atítulo de exemplo acima para os radicais alquil. A não ser que seja definidode outra forma, os radicais alquenil e alquinil são preferivelmente não-substituídos.
Aril se refere na presente invenção a radicais os quais são deri-vados de compostos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos sem compreen-der heteroátomos no anel. Onde aril se refere a sistemas os quais não sãomonocíclicos, a forma saturada (forma peridro) ou a forma parcialmente in-saturada (por exemplo, a forma diidro ou a forma tetraidro) também é possí-vel para o segundo anel quando as respectivas formas são conhecidas eestáveis. O termo aril também inclui na presente invenção, por exemplo, ra-dicais bicíclicos nos quais ambos os anéis são aromáticos e radicais bicícli-cos nos quais somente um anel é aromático. Exemplos de aril são: fenil, naf-til, indanil, 1,2-diidronaftenil, 1,4-diidronaftenil, indenil ou 1,2,3,4-tetraidro-naftil. A não ser que seja definido de outra forma, os radicais aril são preferi-velmente não-substituídos. A não ser que seja definido de outra forma, osradicais aril são preferivelmente não-substituídos. Aril é particularmente pre-ferivelmente fenil ou naftil.
Radicais heteroaril significa radicais derivados de compostos a-romáticos monocíclicos ou bicíclicos os quais compreendem heteroátomosno anel, preferivelmente Ν, O ou S. De outro modo, essas declarações feitasacera dos radicais aril também se aplicam aos radicais heteroaril.
Um "triciclo" significa estruturas com 3 anéis, as quais estão li-gadas juntas por mais de uma ligação. Exemplos de tais sistemas são sis-temas fundidos com 3 anéis e espirociclos com um sistema fundido no anel.
Um grupo policíclico (estrutura de anel bi-, tri- ou espirocíclica)significa, no contexto do presente pedido, um grupo o qual é derivado deespiranos, sistemas de anel fundido ou sistemas de anel em ponte. Os espi-ranos são notáveis por dois anéis tendo somente um átomo de carbono emcomum e os planos dos dois anéis sendo perpendiculares um em relação aooutro. Nos sistemas de anéis fundidos, dois anéis são unidos de tal modoque eles têm dois átomos em comum. Esse tipo de ligação envolve uma "fu-são orto". Sistemas de anéis em ponte são sistemas de anéis com uma pon-te de átomos de carbono e/ou de heteroátomos entre dois átomos não-adjacentes de um anel.
Um "radical quimicamente aceitável" significa, no contexto dapresente invenção, um radical o qual é estável em temperatura ambiente epressão atmosférica. No contexto da presente invenção, um "radical quimi-camente aceitável" na definição do grupo A nos compostos de fórmula I pre-ferivelmente significa grupos os quais não têm ligações heteroátomo-heteroátomo entre os membros individuais dos grupos.
Um anel "não-aromático" significa, no contexto do presente pe-dido, preferivelmente um anel o qual é saturado ou parcialmente insaturado.Nessa seqüência lógica, um anel parcialmente insaturado de acordo com opresente pedido tem um ou , onde apropriado, uma pluralidade de duplasligações, porém o anel parcialmente insaturado não é aromático. O termo"não-aromático" no contexto da presente invenção também inclui anéis "não-heteroaromáticos".
Os compostos de Fórmula I podem ter um ou mais centros deassimetria. Os compostos de Fórmula I podem, conseqüentemente, existirna forma de seus racematos, misturas enriquecidas com enantiômeros, e-nantiômeros puros, diastereoisômeros e misturas de diastereoisômeros. Apresente invenção engloba todas essas formas isoméricas dos compostosde Fórmula I. Essas formas isoméricas podem ser obtidas por métodos co-nhecidos, mesmo se não expressamente descritos em alguns casos.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são, devido à sua solubilida-de em água ser maior do que aquela dos compostos iniciais ou básicos, par-ticularmente adequados para aplicações médicas. Esses sais devem ter umânion ou cátion farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido far-maceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são sais de ácidosinorgânicos tais como ácido clorídrico, ácidos bromídrico, fosfórico, metafos-fórico, nítrico e sulfúrico, e dos ácidos orgânicos tais como, por exemplo,ácido acético, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fumári-co, glucônico, glicólico, isetiônico, lático, lactobiônico, maléico, málico, meta-nossulfônico, succínico, p-toluenossulfônico e tartárico. Sais de base farma-ceuticamente aceitáveis adequados são sais de amônio, sais de metais alca-inos (tais como sais de sódio e sais de potássio), sais de metais alcalino-terrosos (tais como sais de magnésio e cálcio) e sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, Iisina ou etilenodiami-na.
Sais com um ânion farmaceuticamente não aceitável, tais como,por exemplo, trifluoracetato, do mesmo modo pertencem à estrutura da in-venção como intermediários úteis para a preparação ou purificação de saisfarmaceuticamente aceitáveis e/ou para o uso em aplicações não-terapêuticas, por exemplo, in vitro.O termo "derivado fisiologicamente funcional" usado aqui se refe-re a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto de fórmulaI da invenção, por exemplo um éster, o qual na administração a um mamífe-ro tal como, por exemplo, um humano, é capaz de formar (diretamente ouindiretamente) um composto de Fórmula I ou um metabólito ativo seu.
Derivados fisiologicamente funcionais também incluem promedi-camentos dos compostos da invenção, conforme descrito, por exemplo, emH. Okada et al., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57 a 61. Tais promedicamen-tos podem ser metabolizados in vivo num composto da invenção. Essespromedicamentos podem PR si só ser ativos ou não.
Os compostos da invenção podem também existir em váriasformas polimórficas, por exemplo, como formas polimórficas amorfas e cris-talinas. Todas as formas polimórficas dos compostos da invenção pertencemà estrutura da invenção e são outro aspecto da invenção.
Todas as referências a "compostos de fórmula I" a seguir se re-ferem ao(s) composto(s) de fórmula I conforme descrito acima, e seus sais,solvatos e derivados fisiologicamente funcionais conforme aqui descrito.
Se radicais ou substituintes podem ocorrer mais de uma vez noscompostos de Fórmula I, eles também podem ter os significados estabeleci-dos independentemente um do outro e ser idênticos ou diferentes.
Os símbolos no Composto I preferivelmente têm, independente-mente um do outro, os seguintes significados:
no caso onde
Q é uma estrutura de anel de 6 a 7 membros monocíclico sa-turado com um átomo de nitrogênio e um outro átomo de nitrogênio, onde o
nitrogênio do anel do grupo Q;
grupo Q está ligado ao grupo
<formula>formula see original document page 16</formula>
através de um átomo de
B é um anel não-aromático, onde os outros significados paraB têm os significados mencionados acima para B;
e
no caso onde
Q é uma estrutura de anel de 5 a 7 membros monocíclico sa-
turado com um átomo de nitrogênio e nenhum outro heteroátomo, onde aestrutura do anel é substituída por um substituinte (C(R45)(R46))0-R47,onde
átomo de nitrogênio do anel do grupo Q;
B não é um anel fenil não-substituído.R1, R1', RV', RV", independentemente um do outro, são H, F1Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquil C1-C6, alcóxi CrC4-alquil CrC4, S-alquil CrC6, alquil Ci-C6, alquenil C2-C6, cicloalquil C3-C8, O-cicloalquil C3-C8, alquinil C2-C6, O-alquileno C0-C8-aril, CO-alquil CrC6;
particularmente preferivelmente H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-alquil Ci-C6, alcóxi CrC4-alquil CrC4, alquil CrC6;
muito particularmente preferivelmente H, F, Cl, O-alquil C1-C6,alquil C1-C6;
onde preferivelmente pelo menos dois, particularmente preferi-velmente pelo menos três ou todos os radicais R1, R1', R1" e R1"' são H.
R2 H, F1 Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquil C1-C6, al-cóxi CrC4-alquil C1-C4, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6;
Particularmente preferivelmente H1 F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-alquil C1-C6, alcóxi CrC4-alquil C1-C4, alquil C1-C6;
Muito particularmente preferivelmente H, F, Cl, O-alquil C1-C6,alquil C1-C6;
em particular, muito particularmente, preferivelmente H.
R47 é N(R53)(R54), e
o grupo Q está ligado ao grupoR27 é Η.
X S, O; particularmente preferivelmente S;
A uma ligação ou um Iigante com de 1 a 6 membros, onde osmembros são selecionados do grupo consistindo de O1 S, SO2, N(R31), CO1C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), C= C, resultando num radical quimicamenteaceitável;
particularmente preferivelmente uma ligação ou Iigante com de 1a 5 membros, onde os membros são selecionados do grupos consistindo deO, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C= C, resultando num radical quimica-mente aceitável;
muito particularmente preferivelmente uma ligação ou Iigantecom de 1 a 5 membros, onde os membros são selecionados do grupo con-sistindo de O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C= C, resultando num radicalquimicamente aceitável, onde o Iigante não contém grupos O-CO;particularmente preferivelmente uma ligação ou um Iigante com
de 1 a 5 membros, onde os membros são selecionados do grupo consistindode O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C= C, resultando num radical quimi-camente aceitável, onde o Iigante não contém grupos O-CO ou CO-O;
Particularmente preferivelmente em particular uma ligação ou umelemento selecionado do grupo consistindo de O, CH2, CO, O-CH2, CHOH,CH2-CH2, CH=CH, C(CH3)=CH, C=C, CH2-O, N(CH3)CO, NH-CO, CH2-O-CH2, O-CH=CH, C(OH)(CH3)-CH2-CH2, C(OH)(CH3)-CsC;
em particular, muito particularmente preferivelmente um elemen-to selecionado do grupo consistindo de O, CH2, CO, O-CH2, CHOH, CH2-CH2, CH=CH, C(CH3)=CH, C=C, CH2-O, N(CH3)CO, NH-CO, CH2-O-CH2,O-CH=CH, C(OH)(CH3)-CH2-CH2, C(OH)(CH3)-CeC; onde
R31, R34, R34'são independentemente um do outro H, alquil CrCe;
R32, R33
são independentemente um do outro H, alquil Ci-Ce, OH, O-alquil CrC6.
Numa modalidade da presente invenção, A é:A um ligante com de 1 a 8 membros, onde os membros sãoselecionados do grupo consistindo de O, S1 SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33),C(R34)=C(R34), cicloalquileno, preferivelmente ciclopropeno, C=C, resul-tando num radical quimicamente aceitável;particularmente preferivelmente um ligànte com de 1 a 5 mem-
bros, onde os membros são selecionados do grupos consistindo de O, SO2,N(R31), CO, C(R32)(R33), C= C, resultando num radical quimicamente acei-tável;
muito particularmente preferivelmente um Iigante com de 1 a 5membros, onde os membros são selecionados do grupo consistindo de O,N(R31), CO, C(R32)(R33), C= C, resultando num radical quimicamente acei-tável, onde o Iigante não contém grupos O-CO;
particularmente preferivelmente uma ligação ou um elemento se-lecionado do grupo consistindo de O, CH2, CO, O-CH2, CHOH, CH2-CH2,CH=CH, C(CH3)=CH, C=C, CH2-O, N(CH3)CO, NH-CO, CH2-O-CH2, O-CH=CH, C(OH)(CH3)-CH2-CH2, C(OH)(CH3)-CsC;
no qual os radicais R31, R32, R33, R34 e R34' têm os significa-dos anteriormente mencionados.
B H, hidroxialquil C1-C4, alquil C1-C8, alcóxi C1-C4-alquil CrC4, alquenil C2-C8, alquinil C2-C8, um anel mono-, bi-, tri- ou espirocíclico de3 a 10 membros, o qual pode compreender de O a 4 heteroátomos selecio-nados do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anelpode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquil CrC6, O-alquil C1-C8, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4, oxo,CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)C0-alquil C1-C6,N(R42)(R43) ou SO2CH3; ou onde o sistema de anel pode estar ligado ao apor =C(R43');
particularmente preferivelmente H, hidroxialquil C1-C4, alquil CrC8, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10membros o qual pode compreender de O a 3 heteroátomos selecionados dogrupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode seradicionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquil C1-C6, O-alquilC1-C8, alcóxi Ci-C4-alquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4, oxo, CO(R37),CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)CO-alquil C1-C6, N(R42)(R43)ou SO2CH3; ou onde o sistema de anel pode estar ligado ao A por =C(R43');
muito particularmente preferivelmente H, alquil C1-Ce, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10 membros oqual pode compreender de O a 3 heteroátomos selecionados do grupo deoxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode ser adicional-mente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN1 alquil C1-C6, O-alquil C1-C8,alcóxi C1-Oralquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4, oxo, CO(R37), hidróxi,N(R41)C0-alquil C1-C6, N(R42)(R43) ou SO2CH3; onde
R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 sãoindependentemente um do outro H, alquil C1-C8;
ou
R38 e R39, R42 e R43
formam independentemente um do outro opcionalmente junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel de 5 a6 membros o qual, além do átomo de nitrogênio, pode também compreenderde O a 1 outros heteroátomos do grupo de NH1 N-alquil C1-C6, oxigênio eenxofre.
Numa modalidade preferida, B é:
B H, N(R35)(R36), hidroxialquil C1-C4, alquil C1-C8, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, alquenil C2-C8, alquinil C2-C8, um anel mono-, bi-, tri- ou es-pirocíclico de 3 a 10 membros não-aromático, o qual pode compreender de Oa 4 heteroátomos selecionados do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre,onde o sistema de anel pode adicionalmente ser substituído por um ou maisdos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquil C1-C6, O-alquilC1-C8, alcóxi CrC4-alquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4, oxo, CO(R37),CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)C0-alquil C1-C6, N(R42)(R43),SO2CH3, SCF3 ou S-alquil C1-C6; ou onde o sistema de anel pode estar Iiga-do a A por =C(R43*);
preferivelmente H, hidroxialquil C1-C4, alquil C1-C8, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, alquenil C2-C8, alquinil C2C8, um anel mono-, bi- ou espirocícliconão-aromático de 3 a 10 membros o qual pode compreender de 0 a 4 hete-roátomos selecionados do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde osistema de anel pode ser adicionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2,CN, alquil CrC6, O-alquil Ci-C8, alcóxi Ci-C4-alquil CrC4, hidroxialquil CrC4,oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)C0-alquil CrC6,N(R42)(R43) ou SO2CH3; ou onde o sistema de anel pode estar ligado ao Apor =C(R43');
particularmente preferivelmente hidroxialquil Ci-C4, alquil CrC8,alcóxi CrC4-alquil CrC4, um anel mono-, bi- ou espirocíclico não-aromáticode 3 a 10 membros o qual pode compreender de 0 a 3 heteroátomos sele-cionados do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anelpode ser adicionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN1 alquil CrC6, O-alquil Ci-C8, alcóxi Ci-C4-alquil CrC4, hidroxialquil Ci-C4, oxo,CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)C0-alquil CrC6,N(R42)(R43) ou SO2CH3;
muito particularmente preferivelmente alquil CrC8, alcóxi CrC4-alquil CrC4, um anel mono-, bi- ou espirocíclico não-aromático de 3 a 10membros o qual pode compreender de O a 3 heteroátomos selecionados dogrupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode seradicionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3, alquil CrC6, O-alquil CrC8,alcóxi CrC4-alquil CrC4, hidroxialquil CrC4, oxo, CO(R37), hidróxi,N(R41)C0-alquil CrC6 ou SO2CH3;
particularmente preferivelmente hidroxialquil CrC4, alquil CiC8,alcóxi CrC4-alquil CrC4, alquenil C2C8, alquinil C2-C8, anel monocíclico não-aromático de 3 a 6 membros selecionados do grupo:<image>image see original document page 22</image>
onde ο sistema de anel pode ser adicionalmente substituído pormetil, etil, OH, oxo;
em particular, particularmente preferivelmente hidroxialquil C1-C4, alquil CrC8, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, alquenil C2-C8, alquinil C2-C8, anelmonocíclico não-aromático de 3 a 6 membros selecionados do grupo:
<image>image see original document page 22</image>
onde o sistema de anel pode ser adicionalmente substituído pormetil, etil, OH, oxo;
onde
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43independentemente um do outro H, alquil C1-C8;
ou
R38 e R39, R42 e R43
formam independentemente um do outro, opcionalmente junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel de 5 a6 membros o qual, além do átomo de nitrogênio, também pode compreenderde O a 1 heteroátomos adicionais do grupo de NH1 N-alquil C1-C6, oxigênio eenxofre; onde
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43
são preferivelmente independentemente um do outro H, alquilC1-C8;
Q estrutura de anel saturado ou parcialmente insaturado mo-no-, bi-, tri- ou espirocíclico com um átomo de nitrogênio e de O a 3 outrosheteroátomos selecionados do grupo de Ν, O e S1 onde os anéis da estrutu-ra podem ser espiro ligados, fundidos ou "em ponte", e onde o sistema deanel pode ser substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: F, OH,CF3, CN, OCF3, oxo, O-alquil C1-C8, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, alquil C1-C6,alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, CO(R44), (C(R45)(R46))0-R47, CO(C(R45)(R46))p-R48, onde Q compreende no total pelo menos dois átomos de N;
Q é preferivelmente ligado ao grupo
<formula>formula see original document page 23</formula>
através de um átomo de nitrogênio do anel dogrupo Q;
R44 é H, alquil C1-C8;
R45, R46
são independentemente um do outro H, alquil CrC8; particular-mente preferivelmente H;
o, p são independentemente um do outro 0,1,2, 3, 4;
R47, R48
são independentemente um do outro OH, F, O-alquil C1-C8,CON(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), C02(R55), SO2Me, CN, umsistema de anel de 3 a 10 membros com de 0 a 3 heteroátomos seleciona-dos do grupo de Ν, O e S, o qual pode ser substituído por um ou mais dosseguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, alquil C1-C8, O-alquil C1-C8, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, CO(R56), oxo, OH;R49, R50, R51, R52, R55, R56são independentemente um do outro H, alquil C1-C8;ou
R49e R50
formam opcionalmente juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados um anel de 5 a 6 membros o qual, além do átomo denitrogênio, também pode compreender O a 1 outros heteroátomos do grupode NH1 N-alquil C1-C6, oxigênio e enxofre;
R53 é H, alquil C1-C8, (C(R58)(R59))q-R60, alcóxi C1-OralquilC1-C4, alquenil C3-C8, alquinil C3-C8, CO-alquil C1-C8, CO-O-alquil C1-C8,C0(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77);
R54 é alquil C1-C81 (C(R58)(R59))q-R60, alcóxi CrC4-alquil C1-C4, alquenil C3-C81 alquinil C3-C8;
ou R53 e R54 formam preferivelmente juntamente com o átomode nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel mono-, bi- ou espirocíclicode 4 a 10 membros o qual, além do átomo de nitrogênio, pode compreenderde 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo de oxigênio, nitro-gênio e enxofre, onde o sistema de anel heterocíclico pode ser adicional-mente substituído por F, Cl, Br, CF3, alquil C1-C6, O-alquil C1-C8, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidróxi,COO(R71), N(R67)CO-alquil C1-C6, N(R69)(R70) ou S02-alquil C1-C6;R53, R54 são muito particularmente preferivelmente:alquil C1-C8, (C(R58)(R59))q-R60, alcóxi C1-Oralquil C1-C4; ouR53 e R54 formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membros o qual, alémdo átomo de nitrogênio, pode compreender de O a 2 heteroátomos adicionaisselecionados do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema deanel heterocíclico pode ser adicionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3,alquil C1-C6, O-alquil C1-C8, alcóxi C1-Oralquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4, 0-xo, CO(R64), hidróxi, N(R67)CO-alquil C1-C6 ou S02-alquil C1-C6;R58, R59
são independentemente um do outro, H, alquil C1-C6, OH;R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71são independentemente um do outro H, alquil C1-C6;ou
R69e R70
formam opcionalmente juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão ligados um anel de 5 a 6 membros o qual, além do átomo de nitrogê-nio, pode também compreender O a 1 outro heteroátomo do grupo de NH, N-alquil C1-C6, oxigênio e enxofre;
q, r são independentemente um do outro 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R60 é OH, F, O-alquil C1-C6, CN, COO(R78), N(R74)CO-alquilC1-C6, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), S02-alquil C1-C6, anel mono-, bi- ouespirocíclico de 3 a 12 membros o qual pode compreender um ou mais hete-roátomos do grupo de N, O e S, e o anel de 3 a 12 membros outros substitu-intes tais como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquil C1-C6, alcó-xi CrC4-alquil C1-C4, S-alquil C1-C6, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, cicloalquilC3-C8, O-cicloalquil C3-C8, cicloalquenil C3-C8, O-cicloalquenil C3-C8, alquinilC2-C6, N(R76)(R77), COO(R78), S02.alquil C1-C6 e COOH;
preferivelmente OH, F, O-alquil C1-C6, N(R74)CO-alquil C1-C6,S02-alquil C1-C6, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 12 membros o qualpode compreender um ou mais heteroátomos do grupo de N, O e S, e o anelde 3 a 12 membros pode compreender outros substituintes tais como F, Cl,Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquil C1-C6, alcóxi CrC4-alquil C1-C4,alquil C1-C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, N(R76)(R77) e S02-alquil C1-C6;
R72, R73, R74, R76, R77, R78
são independentemente um do outro H, alquil C1-C8;
ou
R72 e R73, R76 e R77
formam independentemente um do outro, opcionalmente junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um anel de 5 a6 membros o qual, além do átomo de nitrogênio, pode também compreenderO a 1 outros heteroátomos do grupo de NH, N-alquil C1-C6, oxigênio e enxo-fre;Q um grupo de fórmula geral
no qual o anel D tem os seguintes significados:
azaciclo de 5 a 7 membros monocíclico saturado, o qual com-preende um elemento N(R53) ou C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54)); azabiciclo ouespirociclo de 6 a 11 membros saturado o qual compreende um elementoN(R53) ou C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54));
Q é preferivelmente:onde os grupos podem, além de R53 e R54, opcionalmente sersubstituídos por um ou mais dos substituintes selecionados de F1 OH1 oxo,alquil Ci-C6, O-alquil Ci-C6, alcóxi CrC4-alquil Ci-C4; os grupos anteriormen-te mencionados Q preferivelmente não têm substituintes adicionais;
Q é particularmente preferivelmente:
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde os grupos podem, além de R53 e R54, opcionalmente sersubstituídos por um ou mais dos substituintes selecionados de F, OH1 oxo,alquil Ci-Ce, O-alquil C-I-C6, alcóxi CrC4-alquil Ci-C4; os grupos anteriormen-te mencionados Q preferivelmente não têm substituintes adicionais;
Q é particularmente preferivelmente:
<formula>formula see original document page 28</formula>onde os grupos podem, além de R53 e R54, opcionalmente sersubstituídos por um ou mais dos substituintes selecionados de F1 OH1 oxo,alquil C1-C6, O-alquil C1-C6, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4; os grupos anteriormen-te mencionados Q preferivelmente não têm substituintes adicionais;Q é muito particularmente preferivelmente:
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde os grupos podem, além de R53, opcionalmente ser substi-tuídos por um ou mais dos substituintes selecionados de F1 OH, oxo, alquilC1-C6, O-alquil C1-C6, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4; os grupos anteriormentemencionados Q preferivelmente não têm substituintes adicionais;
Ainda numa modalidade muito particularmente preferida, Q temo significado:
<formula>formula see original document page 29</formula> onde o grupo pode, além de R53 e R54, opcionalmente sersubstituído por um ou mais dos substituintes selecionados de F, OH, oxo,alquil C1-C6, O-alquil C1-C6, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4; os grupos anteriormen-te mencionados Q preferivelmente não têm substituintes adicionais;
Numa outra modalidade muito particularmente preferida, Q tem osignificado:
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde o grupo pode, além de R53, opcionalmente ser substituídopor um ou mais dos substituintes selecionados de F, OH, oxo, alquil CrC6,O-alquil C1-C6, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4; os grupos anteriormente menciona-dos Q preferivelmente não têm substituintes adicionais;
onde os radicais e grupos R45, R53, R54 e o têm os significadosanteriormente mencionados.
As condições se aplicam queno caso onde
Q é uma estrutura de anel de 6 a 7 membros saturado monocí-clico com um átomo de nitrogênio e um outro átomo de nitrogênio, onde o
grupo Q está ligado ao grupo
<formula>formula see original document page 30</formula>
através de um átomo de nitrogênio no anel dogrupo Q;
B é um anel não-aromático, com os significados menciona-dos acima para B;
e
no caso onde
Q é uma estrutura de anel de 5 a 7 membros monocíclico satu-rado com um átomo de nitrogênio e nenhum heteroátomo adicional, onde aestrutura do anel é substituída por um substituinte (C(R45)(R46))0-R47,onde
R47 é N(R53)(R54), e
o grupo Q é ligado ao grupoum átomo de nitrogênio do anel do grupo Q;
B não é um anel fenil não-substituído.através deNuma modalidade preferida, a presente invenção se refere aoscompostos de fórmula geral I, nos quais X tem o significado X ou O.
Numa outra modalidade preferida, a presente invenção se refereaos compostos de fórmula geral Ia
<formula>formula see original document page 31</formula>
no qual
Q
Q e um grupo de formula geral
<image>image see original document page 31</image>
no qual o anel D tem os seguintes significados:
azaciclo de 5 a 7 membros monocíclico saturado, o qual com-preende um elemento N(R53) ou C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54)); azabiciclo ouespirociclo de 6 a 11 membros saturado o qual compreende um elementoN(R53) ou C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54));
Q é preferivelmente:<formula>formula see original document page 32</formula>
onde os grupos podem, além de R53 e R54, opcionalmente ser substituídospor um ou mais dos substituintes selecionados de F, OH1 oxo, alquil CrC6,O-alquil CrC6, alcóxi CrC4-alquil CrC4; os grupos anteriormente menciona-dos Q preferivelmente não têm substituintes adicionais;
Q é particularmente preferivelmente:
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde os grupos podem, além de R53 e R54, opcionalmente sersubstituídos por um ou mais dos substituintes selecionados de F, OH, oxo,alquil Ci-C6, O-alquil CrC6, alcóxi Ci-C4-alquil C1-C4; os grupos anteriormen-te mencionados Q preferivelmente não têm substituintes adicionais;
Q é particularmente preferivelmente:
<formula>formula see original document page 33</formula>onde os grupos podem, além de R53 e R54, opcionalmente sersubstituídos por um ou mais dos substituintes selecionados de F, OH1 oxo,alquil C1-C6, O-alquil C1-C6, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4; os grupos anteriormen-te mencionados Q preferivelmente não têm substituintes adicionais;
Q é muito particularmente preferivelmente:
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde os grupos podem, além de R53, opcionalmente ser substi-tuídos por um ou mais dos substituintes selecionados de F, OH, oxo, alquilC1-C6, O-alquil C1-C6, alcóxi C1-C4alquil C1-C4; os grupos anteriormentemencionados Q preferivelmente não têm substituintes adicionais;
R45 H, alquil Ci-C6; preferivelmente H
o O, 1, 2, 3, 4, 5, 6; preferivelmente O, 1, 2; preferivelmente O, 1; muito particularmente preferivelmente 0;
R53, R54
independentemente um do outro H, alquil C1-C6, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, alquenil C3-C8, alquinil C3-C8, CO(R57), (C(R58)(R59))q-R60,CO(C(R61)(R62))r-R63, CO-O-alquil C1-C8; ou R53 e R54 foram juntamentecom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel mono-, bi- ouespirocíclico de 4 a 10 membros o qual, além do átomo de nitrogênio, com-preende de O a 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo de Ν, O eS1 e pode ser adicionalmente substituído por um ou mais dos seguintessubstituintes: F1 Cl1 Br, CF3, O-alquil C1-C8, alquil C1-C6, CO(R64), oxo, OH1alcóxi CrC4-alquil C1-C4l hidroxialquil C1-C4l CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70), C02(R71), SOalquilC1-C6;
R53 é preferivelmente:
H, alquil C1-C8, (C(R58)(R59))q-R60, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4,alquenil C3-C8, alquinil C3-C8, CO-alquil C1-C8, CO-O-alquil C1-C8, CO(C(R61) (R62))rN(R76)(R77);R54 é preferivelmente:
alquil C1-C8, (C(R58)(R59))q-R60, alcóxi Ci-C4-alquil CrC4, al-quenil C3-C8, alquinil C3-C8;
ou
R53 e R54 formam preferivelmente juntamente com o átomo denitrogênio ao qual eles estão ligados um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4a 10 membros o qual, além do átomo de nitrogênio, pode compreender de Oa 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo de oxigênio, nitrogênio eenxofre, onde o sistema de anel heterocíclico pode ser adicionalmente subs-tituído por F, Cl, Br, CF3, alquil C1-C6, O-alquil C1-C8, alcóxi CrC4-alquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4, oxo, CO(R64), C0N(R65)(R66), hidróxi, C00(R71),N(R67)CO-alquil C1-C6, N(R69)(R70) ou S02-alquil C1-C6;
R53, R54 são muito particularmente preferivelmente:
alquil C1-C8, (C(R58)(R59))q-R60, alcóxi C1-Oralquil C1-C4; ouR53 e R54 formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membros o qual, alémdo átomo de nitrogênio, pode compreender de O a 2 heteroátomos adicionaisselecionados do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema deanel heterocíclico pode ser adicionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3,alquil C1-C6, O-alquil C1-C8, alcóxi C1-C^alquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4, o-xo, CO(R64), hidróxi, N(R67)CO-alquil C1-C6 ou S02-alquil C1-C6;
R58, R59
independentemente um do outro, H, alquil C1-C6, OH;
R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71independentemente um do outro H, alquil C1-C6;ou
R69e R70
formam opcionalmente juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados um anel de 5 a 6 membros o qual, além do átomo denitrogênio, pode também compreender O a 1 outro heteroátomo do grupo deNH, N-alquil C1-C6, oxigênio e enxofre;
q, r independentemente um do outro O, 1,2, 3, 4, 5, 6;R60, R63
independentemente um do outro OH1 F, 0-alquil CrC6, CN,COO(R78), N(R74)CO-alquil C1-C6, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2-alquil C1-C6, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 12 membros o qual podecompreender um ou mais heteroátomos do grupo de N, O e S, e o anel de 3a 12 membros pode compreender outros substituintes tais como F, Cl, Br,OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquil C1-C6, alcóxi CrC4-alquil C1-C4, S-alquil C1-C6, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, cicloalquil C3-C8, O-cicloalquil C3-C8, cicloalquenil C3-C8, O-cicloalquenil C3-C8, alquinil C2-C6, N(R76)(R77),COO(R78), SO^aIquiI C1-C6 e COOH;
preferivelmente OH1 F, O-alquil C1-C6, N(R74)CO-alquil C1-C6,S02-alquil C1-C6, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 12 membros o qualpode compreender de um a três heteroátomos do grupo de N, O e S, e oanel de 3 a 12 membros pode compreender outros substituintes tais como F,Cl1 Br1 OH1 CF3, NO2, CN1 OCF3, oxo, O-alquil C1-C6, alcóxi CrC4-alquil C1-C4l alquil C1-C6l alquenil C2-C6l alquinil C2-C6, N(R76)(R77) e S02-alquil C1-C6;
R72, R73, R74, R76, R77, R78independentemente um do outro H, alquil C1-C8;ou
R72 e R73, R76 e R77
formam independentemente um do outro, opcionalmente junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um anel de 5 a6 membros o qual, além do átomo de nitrogênio, pode também compreenderO a 1 outros heteroátomos do grupo de NH, N-alquil C1-C6, oxigênio e enxofre;
Os radicais e grupos R2 e B nos compostos de fórmula geral Iaparticularmente preferivelmente têm os seguintes significados:
R2 é H, F, Cl, Br, O-alquil C1-C6, preferivelmente H1 F, Cl, alquilC1-C6; particularmente preferivelmente H; e
B H, N(R35)(R36), hidroxialquil C1-C4l alquil C1-C8l alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, alquenil C2-C8, alquinil C2-C8, um anel mono-, bi-, tri- ou es-pirocíclico de 3 a 10 membros, o qual pode compreender de 0 a 4 hetèroá-tomos selecionados do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sis-tema de anel pode adicionalmente ser substituído por um ou mais dos se-guintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquil C1-C6, O-alquil C1-C8,alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39),hidróxi, COO(R40), N(R41)CO-alquil C1-C6, N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 ouS-alquil C1-Ce; ou onde o sistema de anel pode estar ligado ao A por=C(R43');
preferivelmente H, hidroxialquil C1-C4, alquil C1-C8, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, alquenil C2-C8, alquinil C2-C8, um anel mono-, bi- ou espirocícli-co de 3 a 10 membros não-aromático o qual pode compreender de 0 a 4 he-teroátomos selecionados do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde osistema de anel pode ser adicionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2,CN1 alquil C1-C8, O-alquil C1--C8, alcóxi C1-C4-Blquil C1-C4, hidroxialquil C1--C4,oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)CO-alquil C1-C6,N(R42)(R43) ou SO2CH3; ou onde o sistema de anel pode estar ligado ao Apor =C(R43'); particularmente preferivelmente hidroxialquil C1-C4, alquil C1-C8, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10membros o qual pode compreender de O a 3 heteroátomos selecionados dogrupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode seradicionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquil C1-C6, O-alquilC1-C8, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4, oxo, oxo, CO(R37), hi-dróxi, N(R41)C0-alquil C1-C6, ou SO2CH3;
muito particularmente preferivelmente H, alquil C1-C8, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10 membros oqual pode compreender de O a 3 heteroátomos selecionados do grupo deoxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode ser adicional-mente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN1 alquil C1-C6l O-alquil C1-C8,alcóxi CrC4-alquil CrC4, hidroxialquil C1-C4, oxo, CO(R37), hidróxi,N(R41 )CO-alquil C1-C6, N(R42)(R43) ou SO2CH3;
particularmente preferivelmente hidroxialquil C1-C4l alquil C1-C8,alcóxi C1-C^alquil C1-C4, alquenil C2-C8, alquinil C2-C8, um anel monocícliconão-aromático de 3 a 6 membros, selecionado do grupo:
<formula>formula see original document page 38</formula>
onde o sistema do anel pode ser adicionalmente substituído pormetil, etil, OH, oxo;
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R43'independentemente um do outro H, alquil CrC8;ou
R38 e R39, R42 e R43
formam independentemente um do outro, opcionalmente junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um anel de 5 a6 membros o qual, além do átomo de nitrogênio, podem também compreen-der O a 1 outros heteroátomos do grupo de NH1 N-alquil C1-C6, oxigênio eenxofre; onde
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R43'são preferivelmente independentemente um do outro H, alquilC1-C8;
onde os outros radicais e grupos no composto de fórmula Ia têmos significados acima mencionados.
Os compostos da invenção de fórmula geral I podem ser prepa-rados em analogia aos processos conhecidos pelo profissional versado natécnica. Processos adequados para preparar os compostos da invenção defórmula geral I são mencionados, a título de exemplo, abaixo (ver particular-mente os métodos A, B1 C, D, E, F, G, Η, I, J, K, L, Μ, Ν, O, P, Q, R, S, T, U,V, W, Χ, Υ, Z, AA1 BA, e os esquemas de 1 a 10).
Uma seqüência reacional para preparar os compostos da inven-ção de fórmula geral I, onde R27 é H, inclui os seguintes passos:
resultando nos compostos de fórmula I:
i) reação de um éster carboxílico orto-amino aromático defórmula geral (II) com dimetilformamidodimetilacetal paraproduzir o aminal correspondente de fórmula geral (III):
<formula>formula see original document page 39</formula>
ii) reacao do aminal resultante (III) com uma amina aromaticaprimária substituída para produzir uma pirimidinona fundi-da, e
iii) onde apropriado uma reação adicional,resultando nos compostos de Fórmula I:
<formula>formula see original document page 39</formula>
Os símbolos usados nos compostos de fórmulas II, Ill e IV têmos significados mencionados acima em relação à fórmula geral I.
Dependendo do padrão de substituição dos compostos de fór-mula geral I, os compostos desejados são obtidos diretamente depois dareação no passo ii), ou uma outra reação (passo iii)) é necessária onde a-propriado para obter os compostos desejados de fórmula geral I. Condiçõesreacionais adequadas para executar os passos individuais do processo aci-ma mencionado são conhecidas pelos profissionais versados.
Modalidades preferidas dos referidos passos, assim como a pre-paração das substâncias de partida empregadas nos passos, são conheci-das pelo profissional versado abaixo e mencionadas a título de exemplo nosreferidos esquemas e métodos, e exemplos.
Essa invenção ainda se refere ao uso dos compostos de fórmulaI e de suas composições farmacêuticas como Iigantes do receptor MCH. OsIigantes do receptor MCH da invenção são particularmente adequados comomoduladores da atividade do MCH1R.
O papel do MCH na regulação do balanço de energia tem sidoagora bem documentado (Qu, D. et al. Nature 1996, 380, 243 a 7; Shimada,M. et al. Nature 1998, 396, 670 a 4; Chen, Y et al. Endocrinology 2002, 143,2469 a 77; Endocrinology 2003, 144, 4831 a 40; Review: G. Hervieu, ExpertOpin. Ther. Targéts 2003, 7, 495 a 511; Shi, Y., Peptides 2004, 25, 1605 a 11).
Também existem indicações de que os antagonistas do MHCpodem ter uma influência benéfica em distúrbios centralmente relacionadostais como, por exemplo, estados de ansiedade, depressões (Borowsky, B.etal. Nature Medicine 2002, 8, 825 a 30; Review: G. Hervieu, Expert Opin.Ther. Targets 2003, 7, 495 a 511; Chaki, S. et al., Drug Dev. Res. 2005, 65,278 a 290; Dyck, B., Drug Dev. Res. 2005, 65, 291 a 300).
Compostos desse tipo são particularmente adequados para otratamento e/ou prevenção de
1. Obesidade
2. Diabetes mellitus, especialmente diabetes tipo 2, incluindo aprevenção das seqüelas associadas com ela.
Aspectos particulares nesta seqüência lógica são:
- hiperglicemia,- melhora na resistência à insulina,
- melhora na tolerância à glicose,
- proteção das células β-pancreáticas,
- prevenção de distúrbios macro e microvasculares.
3. Dislipidemias e suas seqüelas tais como, por exemplo, ate-rosclerose, doença cardíaca coronária, distúrbios cerebrovasculares, etc.,especialmente aqueles (porém não restritos a eles) os quais são caracteri-zados por um ou mais dos seguintes fatores:
- elevadas concentrações de triglicerídeos plasmática, altas con-centrações de triglicerídeos plasmática pós-prandial;
- baixa concentração de colesterol HDL.
4, Várias outras condições, as quais podem estar associadascom a síndrome metabólica, tais como:
- tromboses, estágios hipercoagulável e protrombótico (arterial evenoso);
- elevada pressão sangüínea;
- falência cardíaca tal como, por exemplo (porém não restrito aisso), após o enfarte do miocárdio, doença cardíaca hipertensiva ou cardio-miopatia.
5. Indicações psiquiátricas tais como
- depressões
- estados de ansiedade
- distúrbios do ritmo circadiano
- distúrbios afetivos
- esquizofrenia
- distúrbios de dependência
Formulações
A quantidade de um composto de fórmula I necessária para al-cançar o efeito biológico desejado depende de uma variedade de fatores,por exemplo, do composto específico escolhido, do uso pretendido, do modode administração e da condição clínica do paciente. A dose diária está ge-ralmente na faixa de 0,001 mg até 100 mg (tipicamente de 0,01 mg até 50 mg)por dia e por quilograma de peso corporal, por exemplo, de 0,1 a 10mg/Kg/dia. Uma dose intravenosa pode estar, por exemplo, na faixa de0,001 mg até 1,0 mg/Kg, a qual pode ser adequadamente administrada co-mo infusão de 10 ng a 100 ng por quilograma por minuto. Soluções de infu-são adequadas para esses propósitos podem conter, por exemplo, de 0,1 nga 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Doses individuais podemconter, por exemplo, de 1 mg a 10 g do ingrediente ativo. Deste modo, am-polas para injeções podem conter, por exemplo, de 1 mg a 100 mg, e formu-lações de doses individuais, as quais podem ser administradas oralmente,tais como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, podem conter,por exem-plo, de 0,05 a 1000 mg, tipicamente de 0,5 a 600 mg. Para a terapia dascondições acima mencionadas, os compostos de fórmula I podem ser usa-dos como o próprio composto, porém eles estão preferivelmente na forma deuma composição farmacêutica com um veículo aceitável. O veículo deve, éclaro, ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientesda Composição, e de não ser danoso para a saúde do paciente. O veículopode ser um sólido ou um líquido ou ambos, e é preferivelmente formuladocom o composto como uma dose individual, por exemplo como um compri-mido, o qual pode conter de 0,05% até 95% em peso do ingrediente ativo.
Outras substâncias farmaceuticamente ativas podem do mesmo modo estarpresentes, incluindo outros compostos de fórmula I. As composições farma-cêuticas da invenção podem ser produzidas por um dos métodos farmacêu-ticos conhecidos, o qual consiste essencialmente da mistura de ingredientescom veículos e/ou excipientes farmacologicamente aceitáveis.
Composições farmacêuticas da invenção são aquelas adequa-das para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo sublingual) eparenteral (por exemplo subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intrave-nosa), embora o modo mais adequado de administração dependa em cadacaso individual da natureza e severidade da condição a ser tratada e da na-tureza do composto de fórmula I usado em cada caso. Formulações revesti-das e formulações de liberação lenta revestidas também pertencem à estru-tura da invenção. É dada preferência às formulações resistentes ao ácido eao suco gástrico. Revestimentos adequados resistentes ao suco gástricocompreendem ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila,ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos do ácido metacríli-co e de metacrilato de metila.
Preparações farmacêuticas adequadas para administração oralpodem estar na forma de unidades separadas tais como, por exemplo, cáp-sulas, cápsulas em forma de selo (cachets), comprimidos chupáveis oucomprimidos, cada um dos quais contém uma quantidade definida de pelomenos um composto de fórmula I; como pós ou grânulos; como solução oususpensão num líquido aquoso ou não-aquoso; ou como uma emulsão óleoem água ou água em óleo. Essas composições podem, conforme já mencio-nado, ser preparadas por qualquer método farmacêutico adequado, o qualinclui o passo no qual o ingrediente ativo e o veículo (o qual pode consistirde um ou mais ingredientes adicionais) são colocados em contato. As com-posições são geralmente produzidas pela mistura uniforme e homogênea doingrediente ativo com um líquido e/ou um veículo sólido finamente dividido,depois do que o produto é moldado, caso necessário. Deste modo, por e-xemplo, um comprimido pode ser produzido pela compressão ou moldagemde um pó ou de grânulos do composto, onde apropriado, com um ou maisingredientes adicionais. Comprimidos prensados podem ser produzidos pelacompressão do composto na forma de fluxo livre tal como, por exemplo, umpó ou grânulos, onde apropriado misturados com um ligante, glidante, dilu-ente inerte e/ou um (ou mais) agente(s) ativos de superfície/dispersantesnuma máquina adequada. Comprimidos moldáveis podem ser produzidospela modelagem do composto, o qual está na forma de pó e é umidificadocom um diluente líquido inerte, numa máquina adequada.
Composições farmacêuticas, as quais são adequadas para ad-ministração peroral (sublingual) compreendem comprimidos chupáveis, osquais contêm pelo menos um composto de fórmula I com um flavorizante,normalmente sacarose, e goma arábica ou tragacanto, e pastilhas, as quaiscompreendem o composto numa base inerte tal como gelatina e glicerol ousacarose e goma arábica.Composições farmacêuticas adequadas para administração pa-renteral compreendem preferivelmente preparações aquosas estéreis depelo menos um composto de fórmula I, as quais são preferivelmente isotôni-cas com o sangue do receptor tencionado. Essas preparações são preferi-velmente administradas intravenosamente, embora a administração possatambém ocorrer por injeção subcutânea, intramuscular ou intradérmica. Es-sas preparações podem preferivelmente ser produzidas pela mistura docomposto com água e tornando a solução resultante estéril e isotônica como sangue. Composições injetáveis da invenção geralmente contêm de 0,1 a5% em peso do composto ativo.
Composições farmacêuticas adequadas para administração retalestão preferivelmente na forma de supositórios de dose individual. Essespodem ser produzidos pela mistura de pelo menos um composto de fórmulaI com um ou mais veículos sólidos convencionais, por exemplo manteiga decacau, e moldando a mistura resultante.
Composições farmacêuticas adequadas para uso tópico na peleestão preferivelmente na forma de ungüento, creme, loção, pasta, borrifo,aerossol ou óleo. Veículos, os quais podem ser usados são petrolato, Ianoli-na, polietilenoglicóis, alcoóis e combinações de duas ou mais dessas subs-tâncias. O ingrediente ativo está geralmente presente numa concentração de0,1 a 15% em peso da composição, por exemplo, de 0,5 a 2%.
Também é possível a administração transdérmica. Composiçõesfarmacêuticas adequadas para usos transdémricos podem estar na forma deemplastros individuais, os quais são adequados para o contato íntimo delonga duração com a epiderme do paciente. Tais emplastros adequadamen-te contêm o ingrediente ativo numa solução aquosa, a qual é tamponadaonde apropriado, dissolvida e/ou dispersa num adesivo ou dispersa num po-límero. Uma concentração de ingrediente ativo adequada é de cerca de 1%até 35%, preferivelmente de cerca de 3% até 15%. Uma possibilidade parti-cular é que o ingrediente ativo seja liberado por eletrotransporte ou iontofo-rese conforme descrito, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6):318 (1986).Os compostos de fórmula I são distinguidos pelos efeitos benéfi-cos no metabolismo lipídico, e eles são particularmente adequados para re-dução de peso e para manutenção do peso reduzido depois de ocorrer umaredução de peso em mamíferos e como agentes anoréxicos. Os compostossão distinguidos como antagonistas do MCH 1R seletivos por sua baixa toxi-cidade, o pequeno efeito nas enzimas metabolizantes e por seus poucosefeitos colaterais. Particularmente, compostos preferidos da invenção sãonotórios pelo baixo bloqueio do canal hERG. Além disso, compostos preferi-dos de fórmula I são notoriamente solúveis em sistemas aquosos e, destemodo, particularmente adequados para o desenvolvimento farmacêutico. Oefeito farmacológico é, além disso, alcançado em modelos de teste in vivodepois da administração oral a partir de veículos bem tolerados.
Os compostos podem ser empregados sozinhos ou em combi-nação com outros ingredientes ativos anoréxicos ou redutores de peso. Ou-tros ingredientes ativos anoréxicos desse tipo são mencionados, por exem-plo, em Rote Liste, capítulo 01, sob agentes redutores de peso/supressoresdo apetite, e também podem incluir ingredientes ativos os quais aumentem o"turnover" de energia do organismo e, desta forma, leve a uma redução depeso ou senão as substâncias as quais influenciam no metabolismo geral doorganismo de tal forma que uma ingestão de caloria aumentada não leve aum aumento dos depósitos de gordura e uma ingestão de caloria normal le-ve a uma redução dos depósitos de gordura do organismo. Os compostossão adequados para a profilaxia e, particularmente, pára o tratamento de 'peso excessivo ou obesidade. Os compostos são adicionalmente adequadospara a profilaxia e, particularmente, para o tratamento de diabetes tipo II, dearteriosclerose e para normalizar o metabolismo lipídico e para o tratamentode pressão sangüínea elevada.
Combinações com outros medicamentos
Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhosou em combinação com uma ou mais outras substâncias farmacologicamen-te ativas as quais têm, por exemplo, efeitos benéficos em distúrbios ou de-sordens metabólicas freqüentemente associadas com isso. Exemplos de taismedicamentos são:
1. Medicamentos os quais reduzem a glicose sangüínea, antidi-abéticos,
2. Ingredientes ativos para o tratamento de dislipidemias,
3. Medicamentos antiateroscleróticos,
4. Agentes antiobesidade,
5. Ingredientes ativos antiinflamatórios,
6. Ingredientes ativos para o tratamento de tumores malignos,
7. Ingredientes ativos antitrombóticos,
8. Ingredientes ativos para o tratamento de pressão sangüíneaelevada,
9. Ingredientes ativos para o tratamento de falência cárdica e
10. Ingredientes ativos para o tratamento e/ou prevenção decomplicações causadas por diabetes ou associadas com diabetes,
11. Ingredientes ativos para o tratamento de condições neurode-generativas,
12. Ingredientes ativos para o tratamento de doenças do sistemanervoso central,
13. Ingredientes ativos para o tratamento de vício a medicarhen-tos, nicotina ou álcool,
14. Analgésicos.
Eles podem ser combinados com os compostos da invenção defórmula I, particularmente por uma melhoria sinergística no efeito. A adminis-tração da combinação de ingrediente ativo pode ocorrer ou pela administra-ção separada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma de produtosde combinação, nos quais uma pluralidade de ingredientes ativos estão pre-sentes numa preparação farmacêutica.
Exemplos de ingredientes ativos adequados para os produtos decombinação estão listados abaixo:
Todos os antidiabéticos, os quais são mencionados na Rote Lis-te 2006, capítulo 12; todos os agentes redutores de peso/supressores doapetite, os quais são mencionados na Rote Liste 2006, capítulo 1; todos osagentes redutores de lipídeos, os quais são mencionados na Rote Liste20.06, capítulo 58. A maioria dos ingredientes ativos mencionados a seguirsão revelados no Dicionário USP de USAN e em International Drug Names,Farmacopéia Americana, Rockville 2001.
Antidiabéticos incluem insulina e derivados da insulina tais co-mo, por exemplo, Lantus® (ver www.lantus.com) ou Apidra® (HMR 1964) ouaqueles descritos na WO2005005477 (Novo Nordisk), insulinas de ação emjejum (ver US 6.221.633), insulinas inaláveis tais como, por exemplo, Exube-ra® ou insulinas orais tais como, por exemplo, exenatide, Iiraglutide ou aque-las as quais foram reveladas na WO98/08871 ou WO2005027978 de NovoNordisk A/S, na WO01/04156 de Zealand ou na WO00/34331 de Beaufour-Ipsen, Acetato de pramlintide (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), e ingredien-tes ativos hipoglicêmicos oralmente eficazes.
Os ingredientes ativos incluem preferivelmente
sulfoniluréias,
biguanidinas,
meglitinidas,
oxadiazolidindionas,
tiazolidindionas,
inibidores da glicosidase,
inibidores da glicogênio fosforilase,
antagonistas do glucagon,
ativadores da glicoquinase,
inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase,
moduladores do transportador de glicose 4 (GLUT4),
inibidores da glutaminofrutose-6-fosfatoamidotransferase (GFAT),antagonistas GLP-1, abridores dos canais de potássio tais como,por exemplo, aqueles os quais foram revelados na WO 97/26265 e na WO99/03861 de Novo Nordisk A/S,
inibidores da dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV),
sensibilizadores de insulina,
inibidores das enzimas hepáticas envolvidas na estimulação dagliconeogênese e/ou na glicogenólise, moduladores da captação de glicose,do transporte de glicose e da reabsorção de glicose,inibidores da 11p-HSD1,
inibidores da proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B),moduladores do transportador de glicose dependente de sódio 1ou 2 (SGLT1, SGLT2),
compostos os quais alterem o metabolismo lipídico tais comoingredientes ativos antiiperlipidêmicos e ingredientes ativos antilipidêmicos,compostos os quais reduzem a ingestão de alimentos,
compostos os quais aumentam a termogênese,moduladores RXR e PPAR e
ingredientes ativos os quais ajam no canal de potássio depen-dente de ATP das células beta.
Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto deFórmula I é administrado juntamente com um inibidor da HMGCoA redutasetal como sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina,cerivastatina, rosuvastatina ou L-659699.
Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto deFórmula I é administrado em combinação com um inibidor da absorção decolesterol tal como, por exemplo, ezetimibe, tíqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol/fosfato de ascorbil campesterol; Forbes Medi-Tech,W02005042692), MD-0727 (Microbia Inc., W02005021497) ou com com-postos conforme descritos na W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.), W02005062824 (Merck & Co.) ou W02005061451 e W02005061452(AstraZeneca AB).
Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto defórmula I é administrado juntamente com um agonista PPAR gama tal como,por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483 ou CS-011 (rivoglitazona).
Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto deFórmula I é administrado juntamente com um agonista PPAR alfa tal como,por exemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 ou DRF-10945.
Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto deFórmula I é administrado juntamente com um agonista PPAR alfa/gama talcomo, por exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929,ONO-5129, E-3030 ou conforme descrito em WOOO/64888, WOOO/64876,W003/020269, W02004075891, W02004076402, W02004075815,W02004076447, W02004076428, W02004076401, W02004076426,W02004076427, W02006018118, W02006018115, e W02006018116 ouem J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244 a251,2005.
Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto deFórmula I é administrado juntamente com um agonista PPAR delta tal como,por exemplo, GW-501516 ou conforme descrito em W02005097762,W02005097786, W02005097763, e W02006029699.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com metaglidasen ou com MBX-2044 ou outrosagonistas/antagonistas parciais PPAR gama.
Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto deFórmula I é administrado juntamente com fibrato tal como, por exemplo, fe-nofibrato, clofibrato ou bezafibrato.
Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto deFórmula I é administrado juntamente com um inibidor MTP tal como, por e-xemplo, implitapide, BMS-201038, R-103757 ou aqueles descritos emW02005085226.
Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto deFórmula I é administrado juntamente com um inibidor de CETP tal como, porexemplo, torcetrapib ou JTT-705.
Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto deFórmula I é administrado juntamente com um inibidor da absorção do ácidobiliar (ver, por exemplo, US 6.245.744, US 6.221.897 ou WOOO/61568), taiscomo, por exemplo, HMR 1741 ou aqueles conforme descrito em DE 102005 033099.1 e em DE 10 2005 033100.9.Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto deFórmula I é administrado juntamente com um absorvente de ácido biliar po-limérico tal como, por exemplo, colestiramina ou colesevelam.
Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto deFórmula I é administrado juntamente com um indutor do receptor de LDL(ver US 6.342.512) tal como, por exemplo, HMR1171, HMR1586 ou aquelesconforme descritos na W02005097738.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com Omacor® (ácidos graxos ômega 3; ésteres deetila altamente concentrados de ácido eicosapentaenóico e de ácido doco-saexaenóico).
Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto deFórmula I é administrado juntamente com um inibidor da ACAT tal como, porexemplo, avasimibe.
Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto deFórmula I é administrado juntamente com um antioxidante tal como, por e-xemplo, OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ou se-lênio.
Numa modalidade da invenção, pelo 'menos um composto deFórmula I é administrado juntamente com uma vitamina tal como, por exem-plo, vitamina B6 ou vitamina B12.
Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto deFórmula I é administrado juntamente com um modulador da lipoproteína Ii-pase tal como, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).
Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto deFórmula I é administrado juntamente com um inibidor da ATP citrato Iiase talcomo, por exemplo, SB-204990.
Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto deFórmula I é administrado juntamente com um inibidor da esqualeno sintasetal como, por exemplo, BMS-188494 ou conforme descrito emW02005077907.
Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto deFórmula I é administrado juntamente com um antagonista de lipoproteína talcomo, por exemplo, gemcabeno (CI-1027).
Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto deFórmula I é administrado juntamente com um agonista do receptor daHM74A tal como, por exemplo, ácido nicotínico.
Numa modalidade da invenção, pelo menos um composto deFórmula I é administrado juntamente com um inibidor da lípase tal como, porexemplo, orlistat ou cetilistat (ATL-962).
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com insulina.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com uma sulfoniluréia tal como, por exemplo, tolbu-tamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com uma biguanida tal como, por exemplo, met-formina.
Em outra modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com uma meglitinida tal como, por exemplo, repa-glinida ou nateglininda.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com uma tiazolidinodiona tal como, por exemplo,troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos revela-dos em WO 97/41097 de Dr. Reddy1S Research Foundation, particularmente5-[[4-[(3,4-diidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com um inibidor da α-glucosidase tal como, porexemplo, miglitol ou acarbose.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com um ingrediente ativo, o qual age no canal depotássio dependente de ATP das células beta, tais como, por exemplo, tol-butamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com mais de um dos compostos anteriormentemencionados, por exemplo, juntamente com uma sulfoniluréia ou metformi-na, uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e umasulfoniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e Iovasta-tina, etc.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com substâncias as quais influenciam na produçãode glicose hepática tal como, por exemplo, um inibidor da glicogênio fosfori-lase, tal como, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900, os aqueles conformedescritos na W02003084922, W02004007455, W02005073229-31 ouW02005067932.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com os antagonistas do receptor de glucagon taiscomo, por exemplo, A-770077, NNC-25-2504 ou conforme descrito emW02004100875 OU W02005065680.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com ativadores da glicoquinase tais como, por e-xemplo, RO-4389620, LY-2121260 (W02004063179), PSN-105, PSN-110,GKA-50 ou tais como descrito em W02004072031, W02004072066, WO05103021, WO 06016178, WO 00058293, WO 00183465, WO 00183478,WO 00185706, WO 00185707, WO 01044216, GB 02385328, WO02008209, WO 02014312, WO 0246173, WO 0248106, DE 10259786, WO03095438, US 04067939, WO 04052869, EP 1532980, WO 03055482, WO04002481, WO 05049019, WO 05066145, WO 05123132, WO 03080585,W003097824, WO 04081001, WO 05063738, WO 05090332, WO04063194, WO 01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774,WO 04045614, WO 04046139, WO 05044801, WO 05054200, WO05054233, WO 05056530, WO 05080359, WO 05080360 ou WO 05121110.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com um inibidor da gliconeogênese, tal como, porexemplo, FR-225654.Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com inibidores da frutose-1,6-bisfosfato (FBPase),tal como, por exemplo, CS-917.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com moduladores do transportador de glicose 4(GLUT4) tais como, por exemplo, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch.Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com inibidores da glutaminofrutose-6-fosfatoamidotransferase (GFAT), tais conforme são descritos, por exemplo,em W02004101528.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com inibidores da dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV)tais como, por exemplo, vildagliptin (LAF-237), sitagliptin (MK-0431), saxa-gliptin (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X ou conforme são descritos emW02003074500, W02003106456, W0200450658, W02005058901,W02005012312, W02005012308, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005,PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE10 2005 012874.2 ou DE 10 2005 012873.4.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com inibidores da 11-betaidroxiesteróide desidro-genase 1 (Ιΐβ-HSDI) tais como, por exemplo, BVT-2733 ou aqueles con-forme são descritos, por exemplo, na W0200190090-94, W0200343999,W02004112782, W0200344000, W0200344009, W02004112779,W02004113310, W02004103980, W02004112784, WO 2003065983,W02003104207, W02003104208, W02004106294, W02004011410,W02004033427, W02004041264, W02004037251, W02004056744,W02004065351, W02004089367, W02004089380, W02004089470-71,W02004089896, W02005016877 ou W02005097759.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com inibidores da proteína tirosina fosfatase 1B(ΡΤΡ1Β), tais conforme são descritos, por exemplo, em W0200119830-31,W0200117516, W02004506446, W02005012295, PCT/EP2005/005311,PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/ ou DE 10 2004060542.4.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com moduladores do transportador de glicose de-pendente de sódio 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2) tais como, por exemplo, KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 e SAR 7226 ou como são descritos, porexemplo, em W02004007517, W0200452903, W0200452902, W02005121161,PCT/EP2005/005959, W02005085237, JP2004359630 ou por A. L. Handlonem Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com moduladores de GPR40.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com inibidores da lípase sensível a hormônio (HSL)conforme descrito, por exemplo, em W001/17981, W001/66531, W02004035550,W02005073199 ou W003/051842.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com inibidores da acetil-CoA carboxilase (ACC) taiscomo, por exemplo, aqueles conforme descritos em W0199946262,W0200372197, W02003072197 ou W02005044814.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com um inibidor da fosfoenolpiruvatocarboxiquina-se (PEPCK) tais como, por exemplo, aqueles conforme descritos emW02004074288.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com um inibidor da glicogênio sintase quinase 3beta (GSK-3 beta), conforme descrito, por exemplo, em US2005222220,W02005085230, W02005111018, PCT/EP2005/005346, W02003078403,W02004022544, W02003106410, W02005058908, US2005038023,W02005009997, US2005026984, W02005000836, W02004106343,EP1460075, WQ2004014910, WQ2003076442, WQ2005087727 ouW02004046117.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com um inibidor da proteína quinase C beta (PKCbeta) tais como, por exemplo, ruboxistaurina.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com um agonista do receptor de endotelina A talcomo, por exemplo, avosentan (SPP-301).
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com inibidores da Ί-capaB quinase" (inibidoresIKK) como são descritos, por exemplo, em W02001000610, W02001030774,W02004022553 ou W02005097129. Numa modalidade, pelo menos umcomposto de Fórmula I é administrado juntamente com moduladores do re-ceptor de glicocorticóide, como aqueles descritos, por exemplo, emW02005090336.
Numa outra modalidade, pelo menos um composto de Fórmula Ié administrado juntamente com moduladores CART (ver "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety andgastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Rese-arch (2001), 33(9), 554 a 558).
Antagonistas NPY1 tais como , por exemplo, cloridrato da {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]cicloexilmetil}amida do ácido naftaleno010sulfônico (CGP 71683A); peptídeo YY 3-36 (PYY 3-36) ou compostos análo-gos, tais como, por exemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado com albuminade soro humano via Cys34), CJC-1643 (derivado da PYY3-36, o qual se con-juga in vivo com a albumina de soro) ou aqueles os quais são conforme des-crito na W02005080424; antagonistas do receptor canabionóide 1 (tais co-mo, por exemplo, rimonabant, SR147778 ou aqueles como são descritos, porexemplo, na EP 0656354, WO 00/15609, W002/076949, W02005080345,W02005080328, W02005080343, W02005075450, W02005080357,W0200170700, W02003026647-48, W0200302776, W02003040107,W02003007887, W02003027069, US6,509,367, W0200132663,W02003086288, W02003087037, W02004048317, W02004058145,W02003084930, W02003084943, W02004058744, W02004013120,W02004029204, W02004035566, W02004058249, W02004058255,W02004058727, W02004069838, US20040214837, US20040214855,US20040214856, W02004096209, W02004096763, W02004096794,W02005000809, W02004099157, US20040266845, W02004110453,W02004108728, W02004000817, W02005000820, US20050009870,W0200500974, W02004111033-34, W0200411038-39, W02005016286,W02005007111, W02005007628, US20050054679, W02005027837,W02005028456, W02005063761-62, W02005061509 ou W02005077897);
Agonistas MC4 (por exemplo, [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida do ácido 1-amino-1,2,3,4-tetraidronaftaleno-2-carboxílico (WO01/91752)) ou LB53280, LB53279, LB53278 OU THIQ, MB243, RY764,CHIR-785, PT-141 ou aqueles que estão descritos em W02005060985,W02005009950, W02004087159, W02004078717, W02004078716,W02004024720, US20050124652, W02005051391, W02004112793,WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636,US20050130988, US20040167201, W02004005324, W02004037797,W02005042516, W02005040109, W02005030797, US20040224901,W0200501921, W0200509184, W02005000339, EP1460069,W02005047253, W02005047251, EP1538159, W02004072076 ouW02004072077;
antagonistas do receptor de orexina (por exemplo, cloridrato de1-(2-metilbnzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia (SB-334867-A) ou aquelesos quais estão descritos, por exemplo, na W0200196302, W0200185693,W02004085403 ou W02005075458);
agonistas do receptor H3 de histamina (por exemplo, ABT-834,ABT-239, sal do ácido 3-cicloexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-onaoxálico (WO 00/63208) ou aqueles os quais estãodescritos em W0200064884, W02005082893, FR2870846 W02005037810,Celanire, S., et al. Drug Discovery Today 2005, 10,1613 a 1627);
Antagonistas do CRF (por exemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfe-nil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]diproplamina (WO 00/66585));
Antagonistas de CRF BP (por exemplo, urocortina);
Antagonistas da urocortina;
Agonistas β3 (tais como, por exemplo, cloridrato de 1-(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol(WO 01/83451));
Agonistas do MSH (hormônio estimulador de melanócito);
Antagonistas do receptor de MCH (hormônio concentrador demelanina) (tais como, por exemplo, NGD-4715, AMG-076, NBI-845, A-761,A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 ou compostostais como os que são descritos em W02003/15769, W02005085200,W02005019240, W02004011438, W02004012648, W02003015769,W02004072025, W02005070898, W02005070925, W02004039780,W02003033476, W02002006245, W02002002744, W02003004027 ouFR2868780);
Agonistas CCK-A (tais como, por exemplo, sal do ácido trifluora-cético do ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-cicloexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525), SR-146131 (WO0244150) ou SSR-125180);
Inibidores da recaptação de serotonina (por exemplo, dexfenflu-ramina);
Compostos serotoninérgicos e noradrenérgicos misturados (porexemplo, WO 00/71549);
Antagonistas do receptor de 5-HT, por exemplo, sal do ácido 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (WO 01/09111);
Agonistas do receptor de 5-HT2C (tais como, por exemplo, APD-356, BVT-933 ou aqueles os quais estão descritos em W0200077010,W020077001 -02, W02005019180, W02003064423, W0200242304 ouW02005082859);
Antagonistas do receptor de 5-HT6, como estão descritos, porexemplo, em W02005058858;
Agonistas do receptor de bombesina (agonistas BRS-3);Antagoistas do receptor de galanina;
Hormônio do crescimento (por exemplo, hormônio do crescimen-to humano ou AOD-9604);
Compostos de liberação do hormônio de crescimento (6-benzilóxi-1 -(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolino-2-carboxilato de butila terciário (WO 01/85695));
antagonistas do receptor de secretagogo do hormônio do cres-cimento (antagonistas da grelina) tais como, por exemplo, A-778193 ou a-queles conforme são descritos na W02005030734;
Agonistas do TRH (ver, por exemplo, EP O 462 884);
Moduladores da proteína de desacoplamento 2 ou 3;Agonistas da Ieptina (ver, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung,Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonistsas a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future(2001), 26(9), 873 a 881);
Agonistas da DA (bromocriptina ou Doprexin);Inibidores da lípase/amilase (como aqueles descritos, por exem-plo, em WO 00/40569);
Inibidores das diacilglicerol-O-aciltransferases (DGATs) conformedescrito, por exemplo, na US2004/0224997, W02004094618, W0200058491,W02005044250, W02005072740, JP2005206492 ou W02005013907;
inibidores da ácido graxo sintase (FAS) tais como, por exemplo,C75 ou aqueles conforme descritos na W02004005277;
Oxyntomodulina;
Oleoil-estrona;
ou agonistas do receptor do hormônio da tireóide tais como, porexemplo: KB-2115 ou aqueles conforme descritos em W020058279,W0200172692, W0200194293, W02003084915, W02004018421 ouW02005092316.
Numa modalidade, o ingrediente ativo adicional é leptina;ver, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin",Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinionon Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615 a 1622.
Numa modalidade, o ingrediente ativo adicional é dexanfetaminaou anfetamina.
Numa modalidade, o ingrediente ativo adicional é fenfluraminaou dexfenfluramina.
Em outra modalidade, o ingrediente ativo adicional é sibutramina.
Numa modalidade, o ingrediente ativo adicional é mazindol oufentermina.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com agentes de volume, preferivelmente agentesde volume insolúveis (ver, por exemplo, Carob/Caromax® (Zunft H J; et al.,Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCESIN THERAPY (Setembro - Outubro de 2001), 18(5), 230 a 6). CAromax é umproduto contendo carob da Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredi-ente GmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt/Main. É possível a com-binação com Caromax® numa preparação ou pela administração separadados compostos de Fórmula I e Caromax®. Caromax® pode, nesse raciocíniológico, também ser administrado na forma de produtos alimentícios tais co-mo, por exemplo, em produtos de panificação ou em barras de musli.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com inibidores da PDE (fosfodiesterase) tais como,por exemplo, descrito em W02003/077949 ou W02005012485.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com agonistas NAR-1 (nicotínico e receptor) taiscomo, por exemplo, descritos em W02004094429.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com agonistas CB2 (do receptor canabinóide 2) taiscomo, por exemplo, descritos na US 2005/143448.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com agonistas H1 (receptor de histamina 1) tal co-mo, por exemplo, descrito na W02005101979.Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com Bupropion, tal como, por exemplo, descrito naWO2006017504.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com antagonistas do receptor Opiat tal como, porexemplo, descrito em WOP2005107806 ou WO2004094429.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com inibidores da Endopeptidase neutra tal como,por exemplo, descrito em W0200202513, WO2002/06492, WO 2002040008,WO2002040022 ou WO2002047670.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com moduladores do NPY (neuropeptídeo Y) talcomo, por exemplo, descrito na WO2002047670.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com um inibidor da proteína de substituição de só-dio/hidrogênio tal como descrito, por exemplo, em WO2003092694.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com moduladores do receptor de glicocorticóide talcomo, por exemplo, descrito em WO2005090336.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com agonistas do receptor de nicotina tal como, porexemplo, em WO2004094429.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com NRIs (inibidor de recaptação de norepinefrina)tal como, por exemplo, descrito em WO2002053140.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com MOA (E-beta-metoxiacrilato) tal como, por e-xemplo, segelina, ou tal como, por exemplo, descrito na WO2002053140.
Numa modalidade, pelo menos um composto de Fórmula I éadministrado juntamente com um ingrediente ativo antitrombótico tal como,por exemplo, Clopidrogel.<formula>formula see original document page 61</formula><formula>formula see original document page 62</formula><formula>formula see original document page 63</formula><formula>formula see original document page 64</formula><formula>formula see original document page 65</formula>
Numa modalidade, os compostos de Fórmula I são administra-dos juntamente com medicamentos com efeitos na circulação coronariana eno sistema vascular, tais como, por exemplo, inibidores da ACE (por exem-plo, ramipril), medicamentos os quais agem no sistema renina-angiotensina,antagonistas de cálcio, beta bloqueadores, etc.
Numa modalidade, os compostos de Fórmula I são administra-dos juntamente com medicamentos com um efeito antiinflamatório.
Numa modalidade, os compostos de Fórmula I são administra-dos juntamente com medicamentos os quais são empregados para terapiade câncer e prevenção de câncer.
Será percebido que cada contaminação adequada dos compos-tos da invenção com um ou mais dos compostos anteriormente menciona-dos e opcionalmente uma ou mais outras substâncias farmacologicamenteativas é considerada como caindo dentro da proteção conferida pela presen-te invenção.
Modelos de teste
A adequabilidade dos compostos da invenção como ingredientesfarmacêuticos ativos pode ser testada através de vários modelos de teste.
As descrições são dadas de tais modelos de teste a título dos exemplos a-baixo.
Influência do receptor de MHC in vitrcr, determinação de valoresde IC50 funcionais do antagonistas de MCH1R.
A clonagem do DNAc para o receptor de MHC humano, a prepa-ração de uma linhagem celular de células HEK293 recombinante a qual ex-pressa o receptor de MHC humano, e medições funcionais com a linhagemcelular recombinante ocorreram em analogia à descrição de Audinot et ai. (J.Biol. Chem. 276, 13554 a 13562, 2001). Uma diferença da referência foi,entretanto, o uso do plasmídeo pEAK8 da EDGE Biosystems (EUA) para aconstrução do vetor de expressão. O hospedeiro usado para a transfecçãofoi uma linhagem celular HEK transformada chamada de "PEAK Stable Cel-Is" (do mesmo modo da EDGE Biosystems). Medições funcionais do fluxo decálcio celular depois da adição do agonista (MCH) na presença do Iigante dainvenção ocorreram com a ajuda do aparelho FLIPR da Molecular Devices(EUA), usando protocolos do fabricante do aparelho. Os compostos da in-venção apresentam uma inibição significativa (> de 30%) do sinal induzidopelo agonista numa concentração de 100 μΜ, preferivelmente a 10 μΜ, par-ticularmente preferivelmente a 1 μΜ, muito particularmente preferivelmente a100 nM e muito muito particularmente preferivelmente a 10 nM.
Além da atividade funcional também é possível determinar a afi-nidade pelo MCH1R de acordo com Audinot et al. (Br. J. Pharmacol. 2001,133, 371 a 378). Compostos preferidos da invenção apresentam uma IC50de menos do que 1 μΜ, particularmente preferivelmente de menos de 100nM, muito particularmente preferivelmente de menos do que 10 mM e muitomuito particularmente preferivelmente de menos do que 1 nM.
Ingestão de leite por camundongos NMRI fêmeas.
O efeito anoréxico foi testado em camundongos NMRI fêmeas.Depois da retirada da alimentação por 24 horas, a substância de teste [eadministrada intraperitonealmente ou preferivelmente oralmente por gava-gem. Os animais são alojados individualmente com acesso livre a beber á-gua e, 30 minutos depois da administração do produto, é oferecido leite con-densado. O consumo de leite condensado é determinado a cada meia horapor 7 horas, e a condição geral dos animais é observada. O consumo deleite medido é comparado com os animais de controle tratados com veículo.
O veículo por si só não tem influência na ingestão de alimentos.Veículos tolerados preferidos para a administração são, por exemplo, hidro-xietilcelulose (0,5% em água) ou Solutol HS15 (5% em hidroxietilcelulose(0,5% em água)).
Ingestão de alimentos e água de ratos Wistar fêmeas
Como uma alternativa para testar o efeito anoréxico em camun-dongos NMRI, também é possível de modo análogo para usar ratos Wistarfêmeas pesando cerca de 220 a 250 g. Os animais são acostumados com oambiente experimental antes do início do estudo. Numa modalidade, os ani-mais têm livre acesso a comida e água até o início do experimento. Em outramodalidade, o acesso dos animais à comida é retirado 24 horas antes daadministração. Para a investigação da substância de teste, os animais sãoalojados individualmente com livre acesso a comida e água. A ingestão decomida e a ingestão de água são medidas continuamente a cada 30 minutosdurante um período de 22 horas usando um sistema auxiliado por computa-dor (TSE Drinking & Feeding monitor). O consumo de comida e água medidoé comparado com o dos animais de controle tratados com veículo.
Ganho de peso corporal de camundongos obesos induzidos pordieta e com alimentação padrão.
Para essas investigações, camundongos C57BL6J machos de 5semanas de idade (idade de desmame) são acostumados ou com uma dietade manutenção padrão ou com elevado teor de gordura e, deste modo, umadieta ricamente energética. Depois de 12 semanas, os camundongos ma-gros, alimentados normalmente, tinham alcançado tipicamente um peso cor-poral de cerca de 25 g, e os camundongos alimentados com gordura tinhamalcançado cerca de 35 g. Os animais foram alojados individualmente, e aingestão de alimentos e a ingestão de água foram determinadas individual-mente. Houve livre acesso a comida e água durante o experimento.
As substâncias de teste são administradas oralmente num veícu-lo e sempre testadas por comparação com o controle de veículo, o qual éincluído em paralelo. O veículo por si só não teve influência na ingestão dealimentos, e é normalmente hidroximetilcelulose (0,5% em água) ou SolutolHS15 (5% em hidroxietilcelulose (0,5% em água)). Um grupo corresponden-te de camundongos magros foi mantido para cada grupo de camundongosobesos induzidos por dieta.
O consumo de com,ida e o consumo de alimentos são determi-nados a cada dia na primeira semana e, a seguir, uma vez por semana pelarepesagem da comida e do alimento oferecido, respectivamente. O pesocorporal é medido a cada dia.Amostras de sangue foram tomadas antes e no final do trata-mento para determinar os parâmetros do soro, os quais proporcionam infor-mação acerca das alterações no metabolismo intermediário. É adicionalmen-te possível determinar o conteúdo de gordura corporal no animal vivo atra-vés de uma medição de impedância (método TOBEC).
Teste de micronúcleos (in vitro).
O objetivo do teste de micronúcleos (in vitro) é examinar se umcomposto de teste tem o potencial de eliciar a formação de micronúcleos(fragmentos de DNA ligados à membrana pequenos) em várias linhagenscelulares ou culturas primárias, com ou sem a ativação metabólica por ho-mogenato de fígado S9. O sistema de teste permite a diferenciação entre opotencial clastogênico e aneugênico de um composto de teste por uma mar-cação imunoquímica dos cinetócoros ou pelo manchamento de fragmentosde DNA pelo método FISH (hibridização in situde fluorescência).
Breve descrição: as células são tratadas numa placa de microti-tulação de 96 poços com o composto de teste. O tempo de tratamento é detipicamente 3 horas com ativação metabólica ou 24 horas sem ativação me-tabólica. Vinte e quatro horas depois do fim do tratamento, as células sãoisoladas, fixadas e manchadas. A citotoxicidade do composto de teste é ava-liada de acordo com o crescimento celular relativo expresso como cresci-mento porcentual ou levando em consideração a duplicação de tempo comoa duplicação populacional em comparação com o controle negativo. A maisalta concentração de teste não deve apresentar menos do que 30% de célu-las sobreviventes, ou deve ser a concentração na qual um precipitado docomposto de teste é observado. Determinações em duplicata devem ser e-xecutadas com cada concentração de teste. Uma descrição detalhada preci-sa do experimento será encontrada em Kirsch-Volders et al. (Mutation Res.2003, 540, 153 a 163).
Avaliação: O dano cromossomal numérico ou estrutural é repor-tado como o aumento na quantidade de células com micronúcleos numa to-talidade de 1000 células em três concentrações de teste analisáveis. O testeé considerado como positivo nos seguintes casos:a) o aumento na quantidade de células com micronúcleos ésignificativo em comparação com o controle negativo (sol-vente ou não-tratado), ou
b) a quantidade de micronúcleos é aumentada até uma ex-tensão biologicamente relevante, dependente de concen-tração por comparação com o controle negativo.
um controle positivo deve apresentar um efeito claro estatistica-mente significativo por comparação com o controle negativo.
Compostos preferidos da invenção são negativos no teste demicronúcleois.
Teste AMES Il
O objetivo do teste AMES Il é examinar se um composto de tes-te tem potencial mutagênico.
Breve descrição: uma cepa bacteriana misturada (cepas mistu-radas, 6 diferentes cepas de Salmonella typhimuríum com em cada casouma mutação de ponto de sentido incorreto no operon de histidina) e a cepaTA98 de Salmonella typhimuríum para detectar mutações de mudança deestrutura é tratada numa placa de microtitulação de 384 poços com váriasconcentrações da substância de teste com ou sem ativação metabólica atra-vés da adição de homogenato de fígado S9 (descrições detalhadas do expe-rimento são para serem encontradas na literatura: P. Gee, D.M. Maron, B.N.Ames; Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1994, 91, 11606 e Flückiger-lsler et al.;Mutation Res. 2004, 558, 181 e lit. cit.).
Compostos de teste mutagênicos causam mutações reversas e,desta forma, restabelecem a funcionalidade da biossíntese da histidina en-dógena. As bactérias modificadas são, deste modo, capazes de se dividir eexpandir para colônias bacterianas.
Avaliação: Se houver crescimento bacteriano aumentado devidoàs mutações da bactéria, então as enzimas são digeridas no meio de cres-cimento. Como resultado, o pH no meio cai e a cor do indicador adicional(púrpura de bromocresol) muda de violeta pálido para amarelo. O teste éconsiderado como positivo se uma quantidade de poços nos quais uma alte-ração de cor é observada por concentração aumentar significativamente porcomparação com o controle.
Compostos preferidos da invenção são negativos no teste AMESII.
Testes de citotoxicidade
a) Liberação de LDH
O objetivo do teste para liberação de LDH (lactato desidrogena-se) é examinar se um composto danifica a integridade da parede celular epode, desta forma, causar a morte celular.
Breve descrição: A atividade da LDH, a qual entra no sobrena-dante celular a partir do citosol devido ao dano celular, é medida por colori-metria. As células são tratadas com o composto de teste. Cinqüenta microli-tros do sobrenadante da cultura são removidos e misturados com a soluçãoreacional (kit de LDH, Roche, Manheim) de acordo com a informação do fa-bricante. LDH catalisa a conversão de lactato em piruvato. Durante isso,NAD+ é reduzido para NADH/H+. O último, por sua vez, reduz, sob a influ-ência da diaforase adicionada, um sal de tetrazólio amarelo adicionado damesma forma no formazan vermelho.
Avaliação: O formazan é quantificado pela medição da absorçãoa 492 nm (por exemplo, com TECAN SPECTRAFIuor Plus).
Compostos preferidos da invenção não aumentam significativa-mente a atividade de LDH em concentrações abaixo de 10 μΜ. Compostosparticularmente preferidos não apresentam aumento abaixo de uma concen-tração de 50 μΜ. Compostos ainda mais preferidos não apresentam aumen-to abaixo de uma concentração de 250 μΜ.
b) conteúdo de ATP intracelular.
O objetivo do teste é de determinar o conteúdo de ATP intracelu-lar total, o qual é uma medida do nível de energia e, deste modo, da vitalida-de de uma célula.
Breve descrição: 100 μί de meio de cultura celular são mistura-dos num poço de uma placa de microtitulação com 100 μί. do reagente ellti-ter-GIo (seguindo as instruções do fabricante: Promega Technical BulletinNo. 228, CeIITiter-GIo Luminesent Cell Viability Assay). As culturas são agi-tadas em temperatura ambiente PR 2 horas e, a seguir, incubadas por 10minutos até o sinal de luminescência se estabilizar.
Avaliação: A luminescência é registrada, integrando num segun-do (por exemplo, com TECAN SPECTRAFIuor Plus).
Compostos preferidos da invenção não apresentam reduçãosignificativa nos níveis de ATP em concentrações abaixo de 10 μΜ. Com-postos particularmente preferidos não apresentam redução abaixo de umaconcentração de 50 μΜ. Compostos ainda mais preferidos não apresentamredução abaixo de uma concentração de 250 μΜ.
c) Captação de vermelho neutro
O objetivo do teste é medir a captação de vermelho neutro (NR)nos lisossomas/endossomas e vacúolos das células vivas, a qual é uma me-dição quantitativa da quantidade e vitalidade das células.
Breve descrição: As células são lavadas com 150 μΙ_ de uma so-lução tampão fosfato pré-aquecida (PBS) e incubada em 100 μΙ_ do meio NRa 37SC numa atmosfera umidificada com 7,5% de dióxido de carbono por 3horas. Depois da incubação, o meio NR é removido e as células são lavadascom 150 μΐ_ de PBS. A remoção do PBS é seguida pela adição de exata-mente 150 μΙ_ de uma solução de etanol/ácido acético glacial. Depois de agi-tar por 10 minutos, o corante é extraído das células para produzir uma solu-ção de corante homogênea. Uma descrição exata do teste é encontrada naliteratura (E. Borenfreund, J.A. Puerner, Toxicol. Lett. 1985, 24(2-3), 119 a124).
Avaliação: A absorção da solução corante é determinada a 540nm usando um leitor de placa de microtitulação como a diferença da absor-ção da solução de etanol/ácido acético glacial.Bloqueio do canal HERG
O objetivo do teste é determinar a faixa de concentração na qualo composto de teste bloqueia o canal hERG cardíaco. O bloqueio do canalhERG, o qual é responsável pela corrente Ikr no coração humano, está as-sociado com arritmias potencialmente fatais.Para a expressão do DNAc que codifica o canal hERG, ele foiclonado no vetor pCDNA3 (Invitrogen). Oócitos de hâmster chinês (CHO,American Type Culture Collection, Rockville1 MD) foram transfectados usan-do Iipofectamina (GIBCO/BRL, Grand Island, NY) com o DNAc de hERG eselecionado usando G418 (GIBCO/BRL, Grand Island1 NY; 500 pg/mL). Ascélulas CHO com expressão estável do canal hERG foram cultivadas nummeio HAM F-12 o qual foi suplementado com 10% de soro bovino natural,1X penicilina/estreptomicina e 500 de G418 numa atmosfera de 95%de ar/5% de dióxido de carbono.
As células selecionadas para o experimento de fita de emplastrosão semeadas num suporte sólido 18 a 24 horas antes do experimento. Ascorrentes do canal HERG são registradas em temperatura ambiente pelavariante de célula inteira da técnica da fita de emplastro usando um amplifi-cador Axopatch 200B (Axon Instruments, Foster City, CA). Os eletrodos (3 a6 megaohms de resistência) são preparados a partir de capilares de vidroTW 150F (World Precision Instruments, Sarasota, FL) e preenchidos com asolução de pipeta (aspartato de potássio 120 mM, KC 20 mM, Na2ATP 4mM, HEPES 5 mM, MgCI2 1 mM; ajustado para pH 7,2 com KOH). As cor-rentes do canal hERG são induzidas por um pulso de voltagem positivo (20mV) seguido por um pulso negativo (-40 mV) e são registrados para análiseposterior. Tão logo a corrente do canal hERG da célula esguichada com so-lução de controle (NaCI 130 mM, KCI 5 mM, NaOAc 2,8 mM, MgCI2 1 mM,HEPES 10 mM; glicose 10 mM, CaCI2 1 mM; ajustada para pH 7,4 com Na-OH) se estabiliza, a célula é perfundida com o composto de teste dissolvidona solução de controle acima (por diluição de uma solução de DMSO 10 ou100 mM do composto de teste, de modo que o conteúdo de DMSO não fos-se maior do que 0,1%). A corrente é acompanhada continuamente até quenão ocorram mais alterações adicionais. O mesmo procedimento é repetidocom concentrações crescentes do composto de teste. A amplitude máximada corrente hERG é medida em picoamperes (PA) para cada concentração epara cada célula. A amplitude máxima em PA para cada concentração docomposto de teste é comparada com aquela da solução de controle pura namesma célula e calculada como a % do valor de controle.
Avaliação: O composto de teste é testado em várias concentra-ções em células CHO 3-5 as quais expressam o canal hERG. A IC50 é obti-da pelo uso da regressão dos mínimos quadrados não-linear (GraphPADSoftware, San Diego, CA).
Seletividade geral
Para minimizar o risco de efeitos colaterais indesejáveis, é dese-jável manter o efeito não-seletivo de unidades funcionais biologicamente im-portantes (por exemplo, receptores, canais iônicos e enzimas; para listasver, por exemplo, Whitebread, S. et al.; Drug Discovery Today 2005, 10,1421 a 33 e Rolland, C. et al.; J. Med. Chem. 2005, 48, 6563 a 6574) por umingrediente farmacêutico possível o tão pequeno quanto possível. Testes deseletividade geral numa grande quantidade de sistemas de teste in vitro po-dem ser executados por vários serviços especializados (por exemplo, Cerep,Panlabs).
Os compostos da invenção de fórmula I exibem, como antago-nistas de MCH1R seletivos, fatores de seletividade de pelo menos 30, prefe-rivelmente de 100, mais preferivelmente de 300 e ainda mais preferivelmentede 1000 em comparação com a afinidade de outras proteínas. Exemplos detais proteínas são subtipos do receptor de serotonina (por exemplo, o recep-tor de 5-HT2a), subtipos do receptor de muscarina (por exemplo, o receptorM1), subtipos do receptor adrenérgico (por exemplo, AR alfa 1ê), canais decálcio e sódio (por exemplo, o canal de cálcio tipo L).
Solubilidade em sistemas aquosos
A solubilidade adequada de uma substância em sistemas desolventes aquosos é um pré-requisito importante para um efeito farmacológi-co (reprodutível). Solubilidades em sistemas aquosos pode ser determinadapor vários métodos. Exemplos adequados de métodos de precipitação desolução ("solubilidade cinética") e métodos os quais investigam a dissoluçãode uma amostra sólida até o estabelecimento de um equilíbrio ("solubilidadetermodinâmica").
a) Solubilidade cinéticaUma solução de DMSO do composto de teste (2,5 mM; 0,5 μL) épipetada em 200 μL de uma solução de teste aquosa (por exemplo, salinatamponada com fosfato, 10x, 1M, Sigma, ajustada para 10 mM, pH 7,4) nu-ma placa de microtitulação de 96 poços, e a turbidez é medida na concen-tração teórica resultante para o composto de teste de 6,25 μΜ usando umnefelômetro (por exemplo, Nephelostar Galaxy, BMG Labtech). A concentra-ção do composto de teste na solução de teste aquosa é, a seguir, aumenta-da até um valor de 12,5 μΜ teórico pela adição de mais DMSO (2,5 mM; 0,5μL), e a medição de turbidez foi repetida. Outras adições de soluções deDMSO (1 pL, 2,5 mM; 0,5 μL, 10 mM; a seguir 9x 1 μL, 10 mM resultandoem concentrações teóricas de 25 μΜ, 50 μΜ, 100 μΜ, 150 μΜ, 200 μΜ,250 μΜ, 300 μΜ, 350 μΜ, 400 μΜ, 450 μΜ e 500 μΜ) com medição de turbi-dez no meio completa o processo de medição.
Avaliação: os valores de turbidez do nefelômetro são marcadoscontra a concentração teórica do composto de teste na solução de teste a-quosa. Tão logo uma turbidez significativa é detectada (por exemplo, 5 ve-zes acima do valor de controle da solução de teste aquosa) numa concen-tração teórica, o nível de concentração abaixo deste é estabelecido comosendo o limite de solubilidade do composto de teste na solução de teste.Deste modo, a faixa de medição possível máxima aparece como valores <do que 6,25 μΜ, de 6,25 a 500 μΜ e > do que 500 μΜ.
Compostos preferidos da invenção apresentam uma solubilidadecinética em tampão fosfato (pH 7,4) de pelo menos 12,5 μΜ: mais preferi-velmente de pelo menos 50 μΜ, e ainda mais preferivelmente de pelo menos250 μΜ.
b) Solubilidade termodinâmica
A absorção de UV integrada da medição de UV HPLC de dilui-ções em série do composto de teste em DMSO (500 μΜ, 100 μΜ, 50 μΜ,10 μΜ e 1 μΜ) apresenta uma correlação linear com a concentração de umacurva de calibração. O composto de teste (500 μg) é agitado juntamentecom a solução de teste aquosa (250 μL) num recipiente fechado (capacida-de: 1,5 mL) por 16 horas (termoagitador Eppendorf, 1400 rpm, a 25 °C, co-brindo para proteger da luz). A amostra é, a seguir, centrifugada na veloci-dade rotacional máxima, e o sobrenadante é finalmente filtrado. Uma amos-tra do sobrenadante filtrado é analisada diretamente por medição de UV H-PLC (ver acima). Uma outra amostra é analisada depois da diluição (1 parteem volume de sobrenadante, 39 partes em volume de solução de teste).
Avaliação: A concentração do composto de teste no sobrena-dante não-diluído é calculada a partir das absorções em UV integrado resul-tantes das amostras de sobrenadante com base nas curvas de calibraçãoconstruídas e estabelecida como a solubilidade do composto de teste narespectiva solução de teste aquosa.
Exemplos de soluções de teste aquosas são água deionizada outampão fosfato aquoso com vários valores de pH (por exemplo, pH 1,2;pH 4,0; pH 6,8; pH 7,4; pH 9,0), as quais podem ser preparadas a partir desolução comercial (salina tamponada em fosfato, 10x, Sigma) por diluição eajuste com solução de ácido fosfórico ou hidróxido de sódio por métodospadrões.
Compostos preferidos da invenção apresentam uma solubilidadeem tampão fosfato (pH 7,4) de pelo menos 12,5 μΜ; mais preferivelmente depelo menos 50 μΜ, e ainda mais preferivelmente de pelo menos 250 μΜ.
Permeabilidade
O teste para a permeabilidade é executado em células CACO-2/TC7, as quais foram cultivadas (DMEM/glutamax l/Gibco com alto conteú-do de glicose, HEPES 25 mM, NEAA 1%, FBS 10%, gentamicina 40 μg/mL;temperatura ambiente de 37 eC; 95% de umidade e 10% de conteúdo deCO2) em filtros Becto Dickinson (24 poços, não-cobertos) por 21 dias. Apermeabilidade é testada numa concentração de 20 μΜ do composto de tes-te (DMSO 1% em HBSS) com um gradiente de pH (apical: pH 6,5 e BSA0,5%; basolateral: pH 7,4 e BSA 5%). A análise ocorre através de LCMS/MS.
Descrições adicionais do sistema de teste e referências para o procedimentoexperimental serão encontradas em Balimane, P.V.; Drug Discovery Today2005, 10(5), 335 a 343.
Inibicão das enzimas CYPA inibição das enzimas CYP é determinada em enzimas recom-binantes (obtidas da Becton Dickinson) e substratos fluorescentes(BD/Gentest) conforme recomendado pelo fabricante (ver o sítio da rede emhttp://bdbiosciences.com). Outras descrições do sistema de teste e referên-cias para o procedimento experimental serão encontradas em Zlokarnik, G.;Drug Discovery Today 2005, 10(21), 1443 a 1450.
Estabilidade metabólica
A estabilidade metabólica é determinada pela incubação docomposto de teste (5 μΜ com frações de fígado microssomais (1 mg/mL deproteína com BAS 0,1% p/v); NADPH 1 mM, DMSO 0,5%) a 37 2C. A análisenum tempo de incubação de 0 e 20 minutos ocorre através de LCMS/MS.Outras descrições do sistema de teste e referências para o procedimentoexperimental serão encontradas em Plant, N.; Drug Discovery Today 2004,9(7), 328-336 and Lau, Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res. 2002, 19(11), 1606 a1610.
Exemplos
Os exemplos e métodos de preparação detalhados abaixo ser-vem para ilustrar a invenção sem, entretanto, restringi-la.
Os compostos da invenção de Fórmula I podem ser preparadosatravés de reações conhecidas em princípio. Por exemplo, os compostos deacordo com os seguintes esquemas reacionais geais foram obtidos.
<formula>formula see original document page 76</formula>
Método D
para R2 = NBoc
<formula>formula see original document page 76</formula>Esquema 1
Outros compostos da invenção podem ser obtidos por outrasvias as quais estão esboçadas a título de exemplo no seguinte esquema.<formula>formula see original document page 77</formula>
Esquema 2
Outros exemplos novamente foram obtidos conforme indicadono seguinte esquema.
<formula>formula see original document page 77</formula>
Outros exemplos novamente foram obtidos conforme indicado
no esquema a seguir,
<formula>formula see original document page 77</formula>
Esquema 4
Outros exemplos novamente foram obtidos conforme indicadono seguinte esquema.<formula>formula see original document page 78</formula>
Trad. para "method" = métodoTrad. para "phenol" = fenol
Esquema 5
Outros exemplos novamente foram obtidos conforme indicadono seguinte esquema.
<formula>formula see original document page 78</formula>
Trad. para "method" = métodoTrad. para "phenol" = fenol
Esquema 6
Outros exemplos novamente foram obtidos conforme indicadono seguinte esquema.
<formula>formula see original document page 78</formula>
Trad. para "method" = métodoTrad. para "phenol" = fenol
Esquema 7
Outros exemplos novamente foram obtidos conforme indicadono seguinte esquema.
<formula>formula see original document page 79</formula>
Trad. para "method" = método
Trad. para "phenol" = fenol
Esquema 8
Outros exemplos novamente foram obtidos conforme indicadono seguinte esquema.
<formula>formula see original document page 79</formula>
Trad. para "method" = método
Trad. para "phenol" = fenol
Esquema 9
Outros exemplos novamente foram obtidos conforme indicadono seguinte esquema.<formula>formula see original document page 80</formula>Trad. para "method" = métodoTrad. para "phenol" = fenol
EsquemaIO
Descrições dos métodos gerais usados estão descritos a títulode exemplo nos seguintes lugares:
Métodos A1, B, C e D no Exempo 1;Métodos A2, E, F e G no Exemplo 2;Métodos Η, I, J1 K, L, M e N de acordo com a Tabela 1;Método O no Exemplo 19;Método P no Exemplo 21;Método Q no Exemplo 24;Método R no Exemplo 66;Métodos S, T e U no Exemplo 69;Métodos V e W no Exemplo 74;Método X no Exemplo 75;Método Y no Exemplo 76;Método Z no Exemplo 79;Método AA no Exemplo 85;Método BA no Exemplo 93.Explicações gerais
a) Modo de desenhar as fórmulas estruturais.Somente átomos que não sejam hidrogênio são demonstradospor clareza nas fórmulas estruturais dos dados exemplos.
b) Formas de sal.
Muitos dos compostos da invenção são bases e podem formarsais com ácidos apropriadamente fortes. Os compostos podem, particular-mente, estar na forma de hidrotrifluoracetatos depois da purificação por cro-matografia de HPLC usando uma fase móvel contendo ácido trifluoracético.Esses podem ser convertidos nas bases livres mostradas pelo simples tra-tamento de uma solução dos sais, por exemplo, com solução de carbonatode sódio.
c) Unidades de dados caracterizantes
A unidade dos pesos moleculares indicados é "g/mol". Os picosobservados nos espectros de massa são estabelecidos como o quocienteintegral da massa iônica molecular molar e da carga do íon molecular (m/z).
Exemplo 1.
6-(4-clorofenil)-3-[4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-2-metilfenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma mistura de éster metílico do ácido 5-(4-clorofenil)-3-(dime-tilaminometilenoamino)tiofeno-2-carboxílico (100 mg), [1-(4-amino-3-metilfe-nil) pirrolidin-3-il]dimetilamina (68 mg) e fenol (29 mg) foi aquecida a 80°Cpor 2 horas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativo.
(Uma possibilidade alternativa também é diluir a mistura reacio-nal com um pouco de acetato de etila e isolar o produto cristalino por filtra-ção). O produto com o peso molecular de 465,02 (C25H25CIN40S) foi obti-do dessa forma; MS (ESI): 465 (M+H+).
Método B
Éster metílico do ácido 5-(4-clorofenil)-3-(dimetilaminometile-noamino)tiofeno-2-carboxpilico
Uma solução de éster metílico do ácido 3-amino-5-(4-clorofenil)tiofeno-2-carboxílico (5,0 g) em DMF (30 mL) foi misturada com dimetoxime-tildimetilamina (5 mL) e foi agitada por 36 horas. A solução reacional foi divi-dida entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi seca em sulfato demagnésio e concentrada. O produto com o peso molecular de 322,82(C15H15CIN202S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 323 (M+H+).
Método C
[1-(4-amino-3-metilfenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina
Uma suspensão de dimetil-[1-(3-metiI-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]amina (200 mg) e paládio (10% em carbono, 10 mg) em metanol (10 mL)foi vigorosamente agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão at-mosférica por 5 horas. O catalisador foi, a seguir, removido por filtração comsucção e o filtrado foi concentrado. O produto com o peso molecular de219,33 (C13H21N3) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 220 (M+H+).
Método D
Dimetil-[1-(3-metil-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]aminaUma mistura de 4-fluoro-2-metil-1 -nitrobenzeno (13,6 g), dimetil-pirrolidin-3-ilamina (10,0 g), carbonato de potássio (12 g) e DMF (100 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura reacional foi dividi-da entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi seca e concentrada. Oproduto com o peso molecular de 249,32 (C13H19N302) foi obtido dessaforma; MS (ESI): 250 (M+H+).
Exemplo 2
7-butóxi-3-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1 -il)-2-metilfenil]-3H-quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 82</formula>
Método A2
Uma mistura de ácido 2-amino-4-butoxibenzóico (70 mg), [(R)-1-(4-amino-3-metilfenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina (73,4 mg), triflato de itérbio(III) (2,1 mg) e ortoformato de etila (49,6 mg) foi aquecida a 100 sC por 7 ho-ras. O produto bruto foi purificado diretamente por HPLC preparativo. O pro-duto com o peso molecular de 420,56 (C25H32N402) foi obtido dessa for-ma; MS (ESI): 421 (M+H+).
Éster metílico do ácido 4-butóxi-2-(dimetilaminometilenoamino)benzóico
Éster metílico do ácido 2-amino-4-butoxibenzóico reagiu comdimetoximetildimetilamina pelo método Β. O produto com o peso molecularde 278,35 (C15H22N203) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 279 (M+H+).
Método E
Éster metílico do ácido 2-amino-4-butoxibenzóico
Uma mistura de ácido 2-amino-4-butoxibenzóico (2,0 g), cloretode tionila (1,2 g) e metanol (33 mL) foi levada á ebulição sob refluxo por 24horas. A solução reacional foi diluída com MTBE e lavada com solução dehidróxido de sódio. A fase orgânica foi seca e concentrada. O produto com opeso molecular de 223,27 (C12H17N03) foi obtido dessa forma; MS (ESI):224 (M+H+).
Ácido 2-amino-4-butoxibenzóico
Ácido 4-butóxi-2-nitrobenzóico foi hidrogenado pelo método C1.O produto com o peso molecular de 209,25 (C11H15N03) foi obtido dessaforma; MS (ESI): 210 (M+H+).
Método F
Ácido 4-butóxi-2-nitrobenzóico
Permanganato de potássio (9,8 g) foi adicionado em porçõesnuma mistura de 4-butóxi-1 -metil-2-nitrobenzeno (13,0 g), piridina (100 mL) eágua (100 mL) a 100°C. A mesma quantidade de permanganato de potássiofoi adicionada mais quatro vezes depois de 1,5 hora em cada ocasião. Amistura reacional esfriada foi filtrada com sucção para remover os sólidos, eo filtrado foi dividido entre água e MTBE. A fase aquosa foi acidificada e ex-traída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca e concentrada. O produ-to com o peso molecular de 239,23 (C11H13N05) foi obtido dessa forma;MS (ESI): 240 (M+H+).Método G
4-butóxi-1-metil-2-nitrobenzeno
Uma mistura de 4-metil-3-nitrofenol (10,0 g), brometo de butila(9,4 g), carbonato de sódio (6,9 g) e DMF (50 mL) foi aquecida a 80°C por 7horas.
A solução reacional esfriada foi diluída com MTBE e lavada duasvezes cada com água e solução de hidróxido de sódio. A fase orgânica foiseca e concentrada. O produto com o peso molecular de 209,25(C11H15N03) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 210 (M+H+).
Os compostos exemplares na Tabela 1 foram obtidos pelo mé-todo A1 ou A2 a partir dos ésteres e das anilinas apropriadas.
Tabela 1
<table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table>
A reação dos ácidos aminocarboxílicos apropriados com dimeto-ximetildimetilamina resultou nos seguintes compostos:
Éster metílico do ácido 5-(4-clorofenil)-3-(dimetilaminometile-noamino)-furan-2-carboxílico;
Éster metílico do ácido 2-(dimetilaminometilenoamino)-5-meto-xibenzóico;
Éster metílico do ácido 5-butóxi-2-(dimetilaminometilenoamino)-benzóico;
Éster metílico do ácido 4'-cloro-4-(dimetilaminometilenoamino)-bifenil-3-carboxílico;
Éster metílico do ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-(5-fluo-ropiridin-2-il)-tiofeno-2-carboxílico..
Método HÉster metílico do ácido 3-amino-5-(4-clorofenil)-furan-2-carboxíIico
Di-terc-butiiazodicarboxilato (8,98 g) foi adicionado numa misturade 3-(4-clorofenil)-3-oxopropionitrila (5,0 g), éster etílico do ácido hidroxiacé-tico (4,06 g), trifenilfosfina (10,2 g) e THF (100 mL). Depois de 15 horas, hi-dreto de sódio (55% em óleo; 3,4 g) foi adicionado. Depois de 5 horas, amistura reacional foi cautelosamente hidrolisada com água e extraída comacetato de etila. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico, seca e con-centrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativo. O éster metílico foipreparado pelo tratamento com metanolato de sódio em metanol. O produtocom o peso molecular de 251,67 (C12H10CIN03) foi obtido dessa forma;MS (ESI): 252 (M+H+).
Éster metílico do ácido 2-amino-5-butoxibenzóico
Éster metílico do ácido 5-butóxi-2-nitrobenzóico foi reduzido pelométodo C. O produto com o peso molecular de 223,27 (C12H17N03) foi ob-tido dessa forma; MS (ESI): 224 (M+H+).
Método I
Éster metílico do ácido 5-butóxi-2-nitrobenzóico
Hidreto de sódio (302,4 mg) foi adicionado a uma solução de 1 -butanol (0,634 mL) em DMF (15 mL). A mistura reacional foi agitada até quenão houvesse mais evolução de C02 e, a seguir, éster metílico do ácido 5-flúor-2-nitrobenzóico (1,15 g) foi adicionado e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente de um dia para o outro. A reação foi, a seguir, misturadacom acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio 10% e solução deácido cítrico a 10%, seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto brutofoi purificado por HPLC preparativo. O produto com o peso molecular de253,26 (C12H15N05) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 254 (M+H+).
Éster metílico do ácido 5-flúor-2-nitrobenzóico
Ácido 5-flúor-2-nitrobenzóico foi esterificado pelo Método Ε. Oproduto com o peso molecular de 199,14 (C8H6FN04) foi obtido dessa for-ma; MS (ESI): 200 (M+H+).
3-[4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)fenil]-6-metóxi-3H-quinazolin-4-ona
[1-(4-aminofenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina reagiu com éster metí-Iico do ácido 5-butóxi-2-[2-metilprop-(Z)-ilidenoamino]benzóico, o qual foipreviamente rinsado com metanol, pelo método A1. Resíduos de metanolresultaram numa transesterificação, resultando no produto.
Método J
Éster metílico do ácido 4-amino-4'-clorobifenil-3-carboxílico
Uma solução de éster metílico do ácido 2-amino-5-bromo-benzóico (460,1 mg) em tolueno degaseificado foi misturada com tetra-quis(trifenilfosfino)paládio (0) (62,4 mg) e agitada em temperatura ambientepor 10 min. A seguir o ácido 4-clorofenilborônico (344 mg) em etanol (0,76mL) e solução de carbonato de sódio 2 M (1,34 mL) foram adicionados, e amistura reacional foi aquecida a 100 sC de um dia para o outro. A reação foi,a seguir, misturada com acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraídavárias vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foramsecas em sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto foi purificado porHPLC preparativo. O produto com o peso molecular de 261,71(C14H12CIN02) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 262 (M+H+).
Método K
Éster metílico do ácido 3-amino-5-(5-fluorpiridin-2-il)tiofeno-2-carboxílico
Uma solução de éster metílico do ácido 3-terc-butoxicarbo-nilamino-5-(5-fluorpiridin-2-il)-tiofeno-2-carboxílico (80 mg) em diclorometano(1,35 mL) foi misturada com ácido trifluoracético (0,15 mL) e agitada emtemperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi, a seguir, remo-vido in vácuo e o resíduo foi resusspenso novamente em diclorometano elavado duas vezes com solução de NaHCOa saturada e uma vez com água.A fase de diclorometano foi seca em sulfato de sódio e concentrada. O pro-duto com peso molecular de 252,27 (C11H9FN202S) foi obtido deste modo;MS (ESI): 253 (M+H+).
Método L
Acetato de paládio (II) do éster metílico do ácido 3-terc-buto-xicarbonilamino-5-(5-fluorpiridin-2-il)tiofeno-2-carboxílico foi adicionado numasolução de éster metílico do ácido 5-bromo-3-terc-butoxicarbonilaminotio-feno-2-carboxílico (300 mg), 2-bromo-5-fluorpiridina (235,5 mg), bis(pinaco-lato) diboro (462,2 mg), tetrafluorborato de tri-t-butilfosfônio (77,64 mg) ecarbonato de césio (871,9 mg) em dioxano/água (6 mL/1,5 mL). A soluçãofoi aquecida a 90-C por 3 h. A solução reacional foi, a seguir, misturada comacetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída várias vezes com acetatode etila. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio econcentradas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativo. O produ-to com o peso molecular de 352,39 (C16H17FN204S) foi obtido desta for-ma; MS (ESI): 353 (M+H+).
Método M
Éster metílico do ácido 5-bromo-3-terc-butoxicarbonilamino-tiofeno-2-carboxílico
Uma solução 1,6 M de n-butil-lítio em hexano (7,4 mL) foi adicio-nada numa solução de diisopropilamina (1,27 g) em THF (18 mL) a -78 -Cnum frasco o qual foi seco por aquecimento e esguichado com argônio. Asolução foi aquecida até 0 -C e agitada nesta temperatura por 10 min. A so-lução reacional foi, a seguir, esfriada até -78 -C novamente e uma soluçãode éster metílico do ácido 3-terc-butoxicarbonilaminotiofeno-2-carboxílico(0,93 g) em THF (10 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78 -C por 30min. 1,2-dibromotetrafluoretano (5,61 g) foi a seguir adicionado à soluçãoreacional, a qual foi agitada a -78 -C por mais uma hora. Depois da adiçãoda solução de cloreto de amônio saturado, a solução foi deixada aquecer atéa temperatura ambiente. A solução reacional foi extraída duas vezes comacetato de etila e, a seguir, as fases orgânicas combinadas foram lavadascom água e solução de cloreto de sódio saturada, secas em sulfato de sódioe concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel. Oproduto com o peso molecular de 336,21 (C11H14BrN04S) foi obtido dessaforma; MS (ESI): 335, 337 (M+H+).
Método N
Éster metílico do ácido 3-terc-butoxicarbonilaminotiofeno-2-carboxílico
Di-terc-butildicarbonato (41,6 g) e 4-dimetilaminopiridina (0,77 g)foram adicionados numa mistura de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metila(20 g) em diclorometano (350 ml_). A reação foi agitada em temperatura am-biente por 1 h, e a seguir o solvente foi removido in vácuo. O resíduo foi res-suspenso em acetato de etila e lavado com solução de bicarbonato de sódiosaturada, solução de ácido cítrico de 10% de força e solução de cloreto desódio saturado. A fase de acetato de etila foi, a seguir, seca em sulfato desódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel.
O produto com o peso molecular de 257,31 (C11H15N04S) foi obtido dessaforma; MS (ESI): 158 (M-Boc+H+).
As seguintes anilinas foram preparadas pelo Método D e C1 apartir dos 4-fluornitrobenzenos apropriados e das aminas apropriadas:
[(R)-1-(4-amino-3-metilfenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina;
[(R)-1 -(4-amino-2-fluorfenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina;
[(R)-1-(4-amino-3-fluorfenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina (a partir de 2-cloro-1,3-diflúor-4-nitrobenzeno e dimetil-(R)-pirrolidin-3-ilamina);
[(R)-1 -(4-aminofenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina;
4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina;
4-(4-metil[1,4]diazepan-1 -il)fenilamina;
[1-(4-aminofenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina;
[1-(4-amino-3-fluorfenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina (a partir de 2-cloro-1,3-diflúor-4-nitrobenzeno e dimetilpirrolidin-3-il-amina);
4-((3aS,6aS)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1-il)fenilamina;
[1 -(4-amino-2-fluorfenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina;
4-(3-dimetilaminometilpirrolidin-1-il)-2-metilfenilamina;
Éster terc-butílico do ácido (3aS,6aS)-1-(4-amino-2-fluorfenil)hexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-carboxílico;
4-(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)fenilamina;
(3R)-4-[1,3']bipirrolidinil-1 *-il-3-metilfenilamina.
[(R)-1-(4-aminofenil)pirrolidin-3-il]-(2-metanossulfoniletil)metilamina[(R)-1-(2-cloro-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]-(2-metanossulfoniletil)metilamina foidescorada e o grupo nitro foi reduzido para a amina sob as condições dométodo C1. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativo. O produtocom o peso molecular de 297,42 (G14H23N302S) foi obtido dessa forma;
MS (ESI): 298 (M+H+).
[(R)-1-(2-cloro-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]-(2-metanossulfoniletil)metilamina
Uma mistura de [(R)-1-(2-cloro-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]metilamina (384 mg), metanossulfonileteno (318 mg) e metanol (5 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 12 horas, os voláteis foram removidospor evaporação e o resíduo foi purificado por HPLC preparativo. O produtocom o peso molecular de 361,85 (C14H20CIN304S) foi obtido dessa forma;
MS (ESI): 362 (M+H+).
[(R)-1-(2-cloro-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]metilamina
Éster terc-butílico do ácido [(R)-1-(2-cloro-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]metilcarbâmico foi desbloqueado pelo Método Κ. O produto com o pesomolecular de 255,71 (C11H14CIN302) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 256(M+H+).
Éster terc-butílico do ácido [(R)-1 -(2-cloro-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]metilcarbâmico foi obtido a partir do éster terc-butílico do ácido metil-(R)-pirrolidin-3-il-carbâmico e de 2-cloro-1-flúor-4-nitrobenzeno pelo Método D.
(R)-[1,3']bipirrolidinil
Cloreto de metanossulfonila foi adicionado numa mistura de és-ter terc-butílico do ácido (S)-3-hidroxipirrolidino-1-carboxílico (40 g) e de piri-dina (17,4 g) em diclorometano (400 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi agi-tada nesta temperatura por 15 min e, a seguir, aquecida a 50 9C por 8 h. Amistura reacional foi subseqüentemente misturada com acetato de etila eágua, e a fase de acetato de etila foi lavada com solução de HCI diluído. Afase de acetato de etila foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi removi-do in vácuo; O éster terc-butílico do ácido (R)-3-metanossulfoniloxipirrolidino-1-carboxílico obtido desta forma foi dissolvido em pirrolidina (18,2 mL) e amistura reacional foi aquecida até 100 °C. A mistura reacional foi, a seguir,misturada com acetato de etila e água. A fase de acetato de etila foi lavadavárias vezes com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e o sol-vente foi removido in vácuo.
Éster terc-butílico do ácido (R)-[1,3']bipirrolidinil-1'-carboxílico foidesbloqueado pelo Método Κ. O produto com o peso molecular de 140,13(C8H16N2) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 141 (M+H+).
Exemplo 19
7-butóxi-3-[2-flúor-4-((R)-3-metilaminopirrolidin-1-il)fenil]-3H-quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 91</formula>
Éster terc-butílico do ácido {(R)-1-[4-(7-butóxi-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-3-fluorfenil]pirrolidin-3-il}metilcarbâmico foi tratado pelo Méto-do Κ. O produto como peso molecular de 410,50 (C23H27FN402) foi obtidodeste modo; MS (ESI): 411 (M+H+).
Éster terc-butílico do ácido {(R)-1-[4-(7-butóxi-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-3-fluorfenil]pirrolidin-3-il}metilcarbâmico
Ácido 2-amino-4-butoxibenzóico reagiu com o éster terc-butílicodo ácido [(R)-1-(4-amino-3-fluorfenil)pirrolidin-3-il]metilcarbâmico pelo Méto-do A2. O produto com o peso molecular de 510,61 (C28H35FN404) foi obti-do desta forma; MS (ESI): 511 (M+H+).
Éster terc-butílico do ácido [(R)-1-(4-amino-3-fluorfenil)pirrolidin-3-il]metilcarbâmico
Éster terc-butílico do ácido [(R)-1 -(3-flúor-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]metilcarbâmico foi hidrogenado sob as condições do Método C1. O produtocom o peso molecular de 309,39 (C16H24FN302) foi obtido desta forma;MS (ESI): 310 (M+H+).
Método O
Éster t-butílico do ácido [(R)-1-(3-flúor-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]metilcarbâmico
Hidreto de sódio (0,6 g) foi adicionado em porções numa soluçãode éster terc-butílico do ácido [(R)-1-(3-flúor-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]carbâ-mico (4,09 g) em DMF (10 mL). Depois de cessada a evolução de gás, io-dometano (2,37 mL) foi adicionado em gotas. Depois de 12 horas, a misturafoi dividida entre água e acetato de etila/hexano (1:1) e a fase orgânica foiseca e concentrada. O produto com o peso molecular de 339,37(C16H22FN304) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 340(M+H+).
Éster terc-butílico do ácido [(R)-1 -(3-flúor-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]carbâmico foi obtido pelo método D a partir de 1,3-diflúor-4-nitrobenzeno ede éster terc-butílico do ácido (R)-pirrolidin-3-ilcarbâmico.Exemplo 20
6-(4-clorofenil)-3-((3aS,6aS)-3-flúor-4-hexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 -il-fenil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
Éster terc-butílico do ácido (3aS,6aS)-1-{4-[6-(4-clorofenil)-4-oxo-4H-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il]-2-fluorfenil}hexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-carboxílicofoi tratado pelo Método Κ. O produto do peso molecular de 466,97(C24H20CIFN40S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 467 (M+H+).
Exemplo 21
6-(3-hidroxibut-1 -inil)-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1 -il)fenil]-3H-tieno [3,2-d] pirimidin-4-ona
Método P
6-bromo-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1 -il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]piri-midin-4-ona (33,6 mg), paládio bis(tri-terc-butilfosfina) (4,1 mg), iodeto decobre (1,5 mg) foram introduzido num frasco o qual foi seco com aquecimen-to e ventilado com argônio, e uma solução de 3-metil-1-buteno (28,0 mg),morfolina (0,469 mL) em dioxano/água (0,47 ml_/0,011 mL) foi adicionada. Amistura reacional foi agitada em temperatura ambiente e um dia para o ou-tro. O solvente foi a seguir removido in vácuo e o resíduo foi ressuspensonovamente em acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída várias ve-zes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas emsulfato de sódio e concentradas. As fases orgânicas combinadas foram se-cas em sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto foi purificado porHPLC preparativo. O produto com o peso molecular de 408,52(C22H24N40S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 409 (M+H+).
Os compostos na Tabela 2 foram sintetizados de maneira análo-ga.
6-bromo-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1 -il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]piri-midin-4-ona
Éster metílico do ácido 5-bromo-3-(dimetilaminometilenoamino)tiofeno-2-carboxílico reagiu com 4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenilamina pelométodo A1 com a adição de isopropanol além disso O produto com o pesomolecular de 419,34 (C18H19BrN40S) foi obtido dessa forma; MS (ESI):419,421 (M+H+).
Tabela 2.
<table>table see original document page 93</column></row><table>
Exemplo 24
6-(1 -hidroxiciclopentiletinil)-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1 -il)fenil]-3H-pirimidin-4-ona (50,3 mg), trifenilfosfina (6,3 mg), 1-etinilciclopentanol (66,1 mg),<formula>formula see original document page 93</formula>cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (4,2 mg) foram introduzidos em NMP(1,5 mL) num frasco o qual foi seco por aquecimento e ventilado com argô-nio, e iodeto de cobre (4,6 mg) foi adicionado. A mistura reacional foi agitadaa 85 eC por 4 h. O solvente foi, a seguir, removido in vácuo e o resíduo foiressuspenso novamente em acetato de etila e água. A fase aquosa foi Iiofili-zada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativo. O produto com opeso molecular de
448,59 (C25H28N402S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 449 (M+H+).
Os compostos na Tabela 3 foram sintetizados de maneira análoga.
Tabela 3.
<table>table see original document page 94</column></row><table>
Exemplo 29
6-ciclopropiletinil-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
Éster metílico do ácido 5-ciclopropiletinil-3-(dimetilaminometi-lenoamino) tiofeno-2-carboxílico reagiu com 4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il) feni-Iamina pelo método A1. O produto com o peso molecular de 404,53(C23H24N40S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 405 (M+H+).
Éster metílico do ácido 5-ciclopropiletinil-3-(dimetilaminometi-lenoamino) tiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 3-amino-5-ciclopropiletiniltiofeno-2-carbo-xílico reagiu pelo método Β. O produto com o peso molecular de 276,35(C14H16N202S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 277 (M+H+).
Éster metílico do ácido 3-amino-5-ciclopropiletiniltiofeno-2-carboxílico
Cloreto de estanho (11, g) foi adicionado numa solução de éstermetílico do ácido 5-ciclopropiletinil-3-nitrotiofeno-2-carboxílico (6,26 g) emetanol (250 ml), e a mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 4 h. Osolvente foi, a seguir, removido in vácuo e o resíduo foi novamente ressus-penso em acetato de etila e lavado com solução de sal de Rochelle satura-da. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi removido invácuo. O produto com o peso molecular de 221,27 (C11H11N02S) foi obtidodessa forma; MS (ESI): 222 (M+H+).
Éster metílico do ácido 5-ciclopropiletinil-3-nitrotiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 95</formula>
Éster metílico do ácido 5-bromo-3-nitrotiofeno-2-carboxílico rea-giu com etinilciclopropano pelo método Q. O produto com peso molecular de251,26 (C11H9N04S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 252 (M+H+).
Exemplo 30
3-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il)fenil]-6-(3-hidroxibut-1-inil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 95</formula>
6-bromo-3-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-ilfenil]-3H-tieno[3,2-d] pirimidin-4-ona reagiu com but-3-in-2-ol pelo método Ρ. O produto com opeso molecular de 408,52 (C22H24N402S) foi obtido dessa forma; MS (E-Sl): 409 (M+H+).Os compostos na Tabela 4 foram preparados de maneira análoga.
6-bromo-3-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
Éster metílico do ácido 5-bromo-3-(dimetilaminometilenoamino)tiofeno-2-carboxílico reagiu com [(R)-1-(4-aminofenil)pirrolidin-3-il]dimetila-mina pelo Método A1. O produto com o peso molecular de 418,05(C18H19BrN40S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 419 (M+H+).
Tabela 4.
<table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table>
Exemplo 44
6-ciclopropiletinil-3-{4-[4-(2-metanossulfoniletil)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 97</formula>
Éster metílico do ácido 5-ciclopropiletinil-3-(dimetilaminometi-lenoamino)-tiofeno-2-carboxílico reagiu com 4-[4-(2-metanossulfoniletil)-[1,4]diazepan-1-il]-fenilamina pelo Método A1.0 produto com o peso molecu-lar de 496.64 (C25H28N403S2) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 497(M+H+).
4-[4-(2-metanossulfoniletil)-[1,4]diazepan-1 -il]-fenilaminaC1 wurde 1-(2-metanossulfoniletil)-4-(4-nitrofenil)-[1,4]diazepanfoi reduzido pelo Método C1. O produto com o peso molecular de 297,42(C14H23N302S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 298 (M+H+).
1 -(2-metanossulfoniletil)-4-(4-nitrofenil)-[1,4]diazepam
Uma mistura de 1 -(4-nitrofenil)-[1,4]diazepan (4,90 g), Metanos-sulfonileten (2,35 g) e metanol (50 mL) foi agitada por 2 h em temperaturaambiente. Os voláteis foram removidos in vácuo. O produto com o peso mo-lecular de 327,40 (C14H21N304S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 328(M+H+).
1 -(4-nitrofenil)-[1,4]diazepamÉster terc-butílico do ácido 4-(4-nitrofenil)-[1,4]diazepan-1 -carbo-xílico reagiu pelo Método K
Umgesetzt. O produto com o peso molecular de 221,26(C11H15N302) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 222 (M+H+).
Éster terc-butílico do ácido 4-(4-nitrofenil)-[1,4]diazepan-1-carboxílico
Éster terc-butílico do ácido [1,4]diazepan-1-carboxílico reagiucom 1-flúor-4-nitrobenzeno a 60 9C pelo método D. O produto com o pesomolecular de 321,38 (C16H23N304) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 322 (M+H+).
Exemplo 45
6-ciclopropiletinil-3-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
Éster metílico do ácido 5-ciclopropiletinil-3-(dimetilaminometile-noamino)-tiofeno-2-carboxílico reagiu com [(R)-1-(4-aminofenil)-pirrolidin-3-il]-dimetilamina pelo Método A1. O produto com o peso molecular de 404,53(C23H24N40S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 405 (M+H+).
Os compostos na Tabela 5 foram sintetizados de maneira análoga.
Tabela 5.
<table>table see original document page 98</column></row><table>Os precursores foram obtidos a partir dos alquinos correspon-dentes pela reação com éster metílico do ácido 5-bromo-3-nitrotiofeno-2-carboxílico pelo Método Q e pela subseqüente redução do grupo nitropeloMétodo C2 e pela reação adicional pelo Método B (análogo ao exemplo 29).
Exemplo 50
6-(2-ciclopropiletil)-3-(4-{(R)-3-[(2-metanossulfoniletil)metilamino]pirrolidin-1 -il}fenil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 99</formula>
Éster metilico do ácido 5-(2-ciclopropiletil)-3-(dimetilaminometile-noamino)tiofeno-2-carboxílico reagiu com [(R)-1-(4-aminofenil)pirrolidin-3-il]-(2-metanossulfoniletil)metilamina pelo Método A1. O produto com o pesomolecular de 500,57 (C25H32N403S2) foi obtido dessa forma: MS (ESI):501 (M+H+).
Éster metílico do ácido 5-(2-ciclopropiletil)-3-dimetilaminometile-noamino)tiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 3-amino-5-(2-ciclopropiletil)tiofeno-2-carboxílico reagiu pelo Método Β. O produto com o peso molecular de280,39 (C14H20N202S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 281 (M+H+).
Éster metílico do ácido 3-amino-5-(2-ciclopropiletil)tiofeno-2-carboxílico
Método C3
Uma suspensão de éster metílico do ácido 5-ciclopropiletinil-3-nitrotiofeno-2-carboxílico (1,0 g) e paládio (5% em carbono) (170 mg) emmetanol (50 mL) foi vigorosamente agitada sob uma atmosfera de hidrogênionuma pressão atmosférica de 5 h. O catalisador foi removido por filtraçãousando kieselguhr, e o solvente foi removido in vácuo. O produto com o pesomolecular de 225,31 (C11H15N02S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 226(M+H+).
Os compostos na Tabela 6 foram preparados de maneira análo-ga.Tabela 6.
<table>table see original document page 100</column></row><table>
Os precursores foram obtidos a partir dos alquinos correspon-dentes pela reação com éster metílico do ácido 5-bromo-3-nitrotiofeno-2-carboxílico pelo Método Q e pela subseqüente redução do grupo nitro peloMétodo C3 e pela reação adicional pelo Método B (análogo ao exemplo 50).
Exemplo 65<formula>formula see original document page 101</formula>3-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1 -il)fenil]-6-piperidin-1-il-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
Uma mistura de 6-bromo-3-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (40 mg) e de piperidina (492 mg) foiaquecida a 100 -C por 2 dias. Água e acetato de etila fora, a seguir, adicio-nados, e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água. A fase de acetatode etila foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi removido in vácuo. Oresíduo foi purificado por HPLC preparativo. O produto com o peso molecu-lar de 423,58 (C23H29N50S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 424 (M+H+).
Exemplo 66
3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1 -il)fenil]-6-(2-oxopirrolidin-1 -il)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma mistura de 6-bromo-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (100 mg), carbonato de césio (116,6 mg) e detri(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0)- aducto de clorofórmio (0,25 mg) foiintroduzida num frasco seco por aquecimento numa caixa de luva (glovebox). 2-pirrolidona (24,4 mg), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosino)xanteno(0,27 mg) em dioxano (2,5 mL) foram adicionados a isso. A reação foi agita-da a 100 sC por 22 h. O precipitado resultante foi, a seguir, removido por fil-tração. O produto com o peso molecular de 423,53 (C22H25N502S) foi obti-do dessa forma; MS (ESI): 424 (M+H+).
Os compostos na Tabela 7 foram sintetizados de modo análogo.Tabela 7.
<table>table see original document page 102</column></row><table>
1 -etilimidazolidin-2-ona
1-etil-1,3-diidroimidazol-2-ona foi hidrogenada pelo Método C1.
O produto com o peso molecular de 114,15 (C5H10N20) foi obtido destaforma; MS (ESI): 115 (M+H+).
1-etil-1,3-diidroimidazol-2-ona foi obtida de acordo com a refe-rência: O. Wong et al., Heterocycles 1987, 26(12), 3153 a 8.
Exemplo 69
3-[4-(4-metilperidro-1,4-diazepin-1 -il)fenil]-6-(pirrolidino-1 -carbo-nil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
Método S
HATU (39,9 mg), HOAt (13,6 mg) e trietilamina (0,028 mL) foramadicionados a uma mistura de ácido 3-[4-(4-metilperidro-1,4-diazepin-1-il)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[3,2-d]pirimidino-6-carboxílico (38,5 mg) e pirroli-dina (7,2 mg) em NMP (1 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatu-ra ambiente de um dia para o outro. A mistura foi, a seguir, misturada comacetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída várias vezes com acetatode etila. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e osolvente foi removido in vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC pre-parativo. O produto com o peso molecular de 437,56 (C23H27N502S) foiobtido dessa forma; MS (ESI): 438 (M+H+).Ácido 3-[4-(4-metilperidro-1,4-diazepin-1 -il)fenil]-4-oxo-3,4-diidro-tieno [3,2-d]-pirimidino-6-carboxílico
Método T
Uma solução de LiOH 2 M (1,2 mL) foi adicionada numa soluçãode éster metílico do ácido 3-[4-(4-metilperidro-1,4-diazepin-1 -il)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[3,2-d]pirimidino-6-carboxílico (477,8 mg) em THF (5 mL) eágua (5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. Osolvente foi, a seguir, removido in vácuo e o produto bruto foi purificado porHPLC preparativo. O produto com o peso molecular de 384,45(C19H20N403S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 385 (M+H+).
Éster metílico do ácido 3-[4-(4-metilperidro-1,4-diazepin-1 -il)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[3,2-d]-pirimidino-6-carboxílico
Método U
Cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (84,2 mg) e trietilamina(0,25 mL) foram adicionados numa mistura de 6-bromo-3-[4-(4-metilperidro-1,4-diazepin-1-il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (503,2 mg) em metanol(15 mL) e acetonitrila (15 mL). A mistura reacional foi agitada sob uma pres-são de 5 bar de CO a 60 sC por 24 h. A mistura reacional foi, a seguir, remo-vida por filtração através de Celite e o solvente foi removido in vácuo. O pro-duto bruto foi purificado por HPLC preparativo. O produto com o peso mole-cular de 398,48 (C20H22N403S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 399(M+H+).
Os exemplos na Tabela 8 foram preparados de maneira análoga.
Tabela 8.
<table>table see original document page 103</column></row><table>Exemplo 74
6-((Z)-2-etoxivinil)-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]-pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 104</formula>
Uma solução de etoxietino (85 mg) e de hidreto de tributilesta-nho (236 mg) em n-heptano (2 mL) foi agitada a 80 -C por 5 h. A solução foiconcentrada. 6-bromo-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1 -il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]piri-midin-4-ona (85 mg), tetraquis(trifenilfosfona)paládio (0) (12 mg) e DMF(1 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80-C por 2 h. O solventefoi removido. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativo. O produtocom o peso molecular de 410,54 (C22H26N402S.C2HF302) foi obtido des-sa forma; MS (ESI): 411 (M+H+).
Exemplo 75
6-(2-etoxietil)-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pi-rimidin-4-ona.
<formula>formula see original document page 104</formula>
6-((Z)-2-etoxivinil)-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona foi removida pelo Método C1. O produto com o pesomolecular de 412,56 (C22H28N402S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 413(M+H+).
Exemplo 76
6-ciclopentanocarbonil-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1 -il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona<formula>formula see original document page 105</formula>
Éster metílico do ácido 5-ciclopentanocarbonil-3-(dimetilami-nometilenoamino)tiofeno-2-carboxílico e 4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenilami-na reagiram pelo Método A1. O produto com o peso molecular de 436,58(C24H28N402S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 437 (M+H+).
Éster metílico do ácido 5-ciclopentanocarbonil-3-(dimetilamino-metilenoamino)tiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 3-amino-5-ciclopentanocarboniltiofeno-2-carboxílico e dimetoximetildimetilamina reagiram pelo Método Β. O produtocom o peso molecular de 308,40 (C15H20N203S) foi obtido dessa forma;MS (ESI): 309 (M+H+).
Éster metílico do ácido 3-amino-5-ciclopentanocarboniltiofeno-2-carboxílico
Método X
Carbonato de potássio (2,275 g) foi adicionado numa solução deéster metílico do ácido 5-ciclopentanocarbonil-3-(2,2,2-trifluoracetilamino)tiofeno-2-carboxílico (1,150 g) em metanol (17 mL) e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente por 2 h. Água e acetato de etila foram adiciona-dos. A fase orgânica foi removida por separação e a fase aquosa foi re-extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadasforam secas em sulfato de magnésio e concentradas. O produto com o pesomolecular de 253,32 (C12H15N03S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 254(M+H+).
Éster metílico do ácido 5-ciclopentanocarbonil-3-(2,2,2-trifluo-racetilamino)tiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 3-(2,2,2-trifluoracetilamino)tiofeno-2-car-boxílico e metoximetilamida do ácido ciclopentanocarboxílico reagiram peloMétodo Μ. O produto com o peso molecular de 349,33 (C14H14F3N04S) foiobtido desta forma; MS (ESI): 350 (M+H+).
Exemplo 77
3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-6-(tetraidropiran-4-carbonil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
Método I
Boroidreto de sódio (100 mg) foi adicionado em porções a umasolução de 6-ciclopentanocarbonil-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (180 mg) em metanol (30 mL). Depois de 1 h, me-tanol (150 mL) foi adicionado, e o solvente foi removido in vácuo. Solução debicarbonato de sódio e diclorometano foram adicionadas. A fase orgânica foiremovida por separação e a fase aquosa foi re-extraída duas vezes com di-clorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato demagnésio e concentradas. O produto bruto foi purificado por HPLC prepara-tivo. O produto com o peso molecular de 438,60 (C24H30N402S) foi obtidodesta forma; MS (ESI): 439 (M+H+).
Exemplo 78
3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-6-(tetraidropiran-4-carbonil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-onaÉster metílico do ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-(tetrai-dropiran-4-carbonil)tiofeno-2-carboxílico e 4-(4-metil[1,4]diazepan-1 -il)feni-Iamina reagiram pelo Método A1. O produto com peso molecular de 452,58(C24H28N403S) foram obtidos desta forma; MS (ESI): 453 (M+H+).
Éster metílico do ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-(tetraidropiran-4-carbonil)tiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 3-amino-5-(tetraidropiran-4-carbonil) tio-feno-2-carboxílico e dimetoximetildimetilamina reagiram pelo Método Β. Oproduto com o peso molecular de 324,40 (C15H20N204S) foi obtido destaforma; MS (ESI): 325 (M+H+).
Éster metílico do ácido 3-amino-5-(tetraidropiran-4-carbonil) tio-feno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 5-(tetraidropiran-4-carbonil)-3-(2,2,2-trifluoracetilamino)tiofeno-2-carboxílico e carbonato de potássio reagirampelo Método X. O produto com o peso molecular de 269,32 (C12H15N04S)foi obtido desta forma; MS (ESI): 270 (M+H+).
Éster metílico do ácido 5-(tetraidropiran-4-carbonil)-3-(2,2,2-trifluoracetilamino)tiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 3-(2,2,2-trifluoracetilamino)tiofeno-2-carboxílico e metoximetilamida do ácido tetraidropiran-4-carboxílico reagirampelo Método Μ. O produto com o peso molecular de 365,33(C14H14F3N05S) foi obtido desta forma; MS (ESI): 366 (M+H+).
Exemplo 79
3-[4.(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-6-vinil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 107</formula>
Método Z
Uma solução de 6-bromo-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (300 mg), viniltributilestanho (339 mg) e tetra-quis(trifenilfosfono)paládio (0) (41 mg) em DMF (2 mL) foi agitada a 80 sCpor 30 min. A solução reacional foi, a seguir, misturada com acetato de etilae água. A fase aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etila. As fa-ses orgânicas combinadas forma secas em sulfato de magnésio e concen-tradas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativo. O produto com opeso molecular de 366,49 (C20H22N40S) foi obtido desta forma; MS (ESI):367 (M+H+).
Exemplo 80
6-(4-hidroxitetraidropiran-4-il)-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1 -il) fe-nil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 108</formula>
Éster metílico do ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-(4-hidroxitetraidropiran-4-il)tiofeno-2-carboxílico e 4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenilamina reagiram pelo Método A1. O produto com o peso molecular de440,57 (C23H28N403S) foi obtido desta forma; MS (ESI): 441 (M+H+).
Éster metílico do ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-(4-hidroxitetraidropiran-4-il)tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 108</formula>
Éster metílico do ácido 3-amino-5-(4-hidroxitetraidropiran-4-il)tiofeno-2-carboxílico e dimetoximetildimetilamina reagiram pelo Método B.
O produto com o peso molecular de 321,39 (C14H20N204S) foi obtido destaforma; MS (ESI): 313 (M+H+).
Éster metílico do ácido 3-amino-5-(4-hidroxitetraidropiran-4-il)tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 108</formula>
Éster metílico do ácido 5-(tetraidropiran-4-carbonil)-3-(2,2,2-trifluoracetilamino)tiofeno-2-carboxílico e carbonato de potássio reagira peloMétodo X. O produto com o peso molecular de 257,31 (C11H15N04S) foiobtido deste modo; MS (ESI): 258 <M+H+).
Éster metílico do ácido 5-(tetraidropiran-4-carbonil)-3-(2,2,2-trifluoracetilamino)tiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 3-(2,2,2-trifluoracetilamino)tiofeno-2-carboxílico e tetraidropiranona reagiram pelo Método Μ. O produto com opeso molecular de 353,32 (C13H14F3N05S) foi obtido desta forma; MS (E-Sl): 354 (M+H+).
Exemplo 81
6-(3-hidróxi-2-metiltetraidrofuran-3-il)-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 109</formula>
Éster metílico do ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-(3-hidróxi-2-metiltetraidrofuran-3-il)tiofeno-2-carboxílico e 4-(4-metil[1,4] diaze-pan-1-il)fenilamina reagiram pelo Método A1. O produto com o peso molecu-lar de 440,57 (C23H28N403S) foi obtido desta forma; MS (ESI): 441(M+H+).
Éster metílico do ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-(3-hidróxi-2-metiltetraidrofuran-3-il)tiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 3-amino-5-(3-hidróxi-2-metiltetraidro-furan-3-il)tiofeno-2-carboxílico e dimetoximetildimetilamina reagiram peloMétodo Β. O produto co o peso molecular de 312,39 (C14H20N204S) foiobtido desta forma; MS (ESI): 313 (M+H+).
Éster metílico do ácido 3-amino-5-(3-hidróxi-2-metiltetraidro-furan-3-il)tiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 5-(3-hidróxi-2-metiltetraidrofuran-3-il)-3-(2,2,2-trifluoracetilamino)tiofeno-2-carboxílico e carbonato de potássio reagi-ram pelo Método X. O produto com o peso molecular de 257,31(C11H15N04S) foi obtido desta forma; MS (ESI): 258 (M+H+).
Éster metílico do ácido 5-(3-hidróxi-2-metiltetraidrofuran-3-il)-3-(2,2,2-trifluoracetilamino)tiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 3-(2,2,2-trifluoracetilamino)tiofeno-2-carboxílico e 2-metildiidrofuran-3-ona reagiram pelo Método Μ. O produtocom o peso molecular de 353,32 (C13H14F3N05S) foi obtido desta forma;MS (ESI): 354 (M+H+).Exemplo 82
6-[hidróxi(tetraidropiran-4-il)metil]-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 110</formula>
3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-6-(tetraidropiran-4-carbonil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona e boroidreto de sódio reagiram pelo Método Y.O produto com o peso molecular de 454,60 (C24H30N403S) foi obtido destaforma; MS (ESI): 455 (M+H+).
Exemplo 83
6-lsobutiril-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 110</formula> Éster metílico do ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-isobu-tiriltiofeno-2-carboxílico e 4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenilamina reagirampelo Método A1. O produto como peso molecular de 410,54(C22H26N402S) foi obtido desta forma; MS (ESI): 411 (M+H+).
Éster metílico do ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-isobu-tiriltiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 3-amino-5-isobutiriltiofeno-2-carboxílico edimetoximetildimetilamina reagiram pelo Método Β. O produto com o pesomolecular de 382,36 (C13H18N203S) foi obtido desta forma; MS (ESI): 383(M+H+).Éster metílico do ácido 3-amino-5-isobutiriltiofeno-2-carboxílicoÉster metílico do ácido 5-isobutiril-3-(2,2,2-trifluoracetilamino)tiofeno-2-carboxílico e carbonato de potássio reagiram pelo Método X. Oproduto com o peso molecular de 227,28 (C10H13N03S) foi obtido destaforma; MS (ESI): 228 (M+H+).
Éster metílico do ácido 5-isobutiril-3-(2,2,2-trifluoracetila-mino)tiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 3-(2,2,2-trifluoracetilamino)tiofeno-2-carboxílico e N-metóxi-N-metilisobutiramida reagiram pelo Método Μ. O pro-duto com o peso molecular de 323,29 (C12H12F3N04S) foi obtido destaforma; MS (ESI): 324 (M+H+).
Exemplo 84
6-(1 -hidróxi-2-metilpropil)-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1 -il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 111</formula>
6-isobutiril-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-3H-tieno[3,2-d] pi-rimidin-4-ona e boroidreto de sódio reagiram pelo Método Υ. O produto como peso molecular de 412,56 (C22H28N402S) foi obtido desta forma; MS (E-Sl): 411 (M+H+).
Exemplo 85
3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1 -il)fenil]-6-(tetraidropiran-4-ilidenometil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 111</formula>
Método AA
Ácido p-toluenossulfônico (200 mg) foi adicionado a uma sus-pensão de 6-[hidróxi(tetraidropiran-4-il)metil]-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (114 mg) em tolueno (5 mL), e a misturafoi aquecida até o refluxo por 30 h. Depois do esfriamento, NaOH 1 N (50mL) foi adicionado e a mistura foi extraída co diclorometano e seca em sulfa-to de magnésio. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativo. O pro-duto com o peso molecular de 436,58 (C24H28N402S) foi obtido dessa for-ma; MS (ESI): 437 (M+H+).
Exemplo 86
3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-6-(tetraidropiran-4-ilmetil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
til)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona foi reduzida pelo Método C1. O produtocom o peso molecular de 438,60 (C24H30N402S) foi obtido dessa forma;MS (ESI): 439 (M+H+).
Exemplo 87
3.[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-6-(2-metil-2,5-diidrofuran-3-il)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
1-il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona e ácido p-toluenossulfônico reagirampelo Método AA. O produto como peso molecular de 422,55(C23H26N402S) foi obtido dessa forma. MS (ESI): 423 (M+H+).
Exemplo 88
3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-6-(2-metil-4,5-diidrofuran-3-il)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-6-(tetraidropiran-4-ilidenome-
6-(3-hidróxi-2-metiltetraidrofuran-3-il)-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-<formula>formula see original document page 113</formula>
6-(3-hidróxi-2-metiltetraidrofuran-3-il)-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona e ácido p-toluenossulfônico reagirampelo Método AA. O produto com o peso molecular de 422,55(C23H26N402S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 423 (M+H+).
Exemplo 89
6-(3,6-diidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fe-nil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 113</formula>
6-[hidróxi(tetraidropiran-4-il)metil]-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona e ácido p-toluenossulfônico reagirampelo Método AA. O produto com o peso molecular de 436,58(C24H28N402S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 437 (M+H+).
Exemplo 90
3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-6-(2-metilpropenil)-3H-tieno[3,2-d] pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 113</formula>
6-(1-hidróxi-2-metilpropil)-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1 -il)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona e ácido p-toluenossulfônico reagiram pelo mé-todo AA. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativo. O produto como peso molecular de 394,54 (C22H26N40S) foi obtido dessa forma; MS (E-Sl): 395 (M+H+).
Exemplo 91
6-lsobutil-3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1 -il)fenil]-3H-tieno[3,2-d] piri-midin-4-ona
3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1 -il)fenil]-6-(2-metilpropenil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona foi reduzida pelo Método C1. O produto com o pesomolecular de 396,56 (C22H28N40S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 397(M+H+).
Exemplo 92
3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-6-(2-metiltetraidrofuran-3-il)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
3-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-6-(2-metil-4,5-diidrofuran-3-il)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona foi reduzida pelo Método C1. O produtocom o peso molecular de 424,57 (C23H28N402S) foi obtido dessa forma;MS (ESI): 425 (M+H+).
Exemplo 93
3-[4-(4-metilperidro-1,4-diazepin-1 -il)fenil]-6-piperidin-1 -ilmetil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona<formula>formula see original document page 115</formula>
Método BA
Triacetoxiboroidreto de sódio (143,8 mg) foi adicionado numamistura de 3-[4-(4-metilperidro-1,4-diazepin-1-il)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[3,2-d]pirimidino-6-carbaldeído (50 mg) e piperidina (11,6 mg) em cloreto demetileno (5 ml_). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambientepor 2 h. Água foi, a seguir, adicionada. A fase aquosa foi extraída várias ve-zes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foram secasem sulfato de sódio e o solvente foi removido in vácuo. O produto bruto foipurificado por HPLC preparativo. O produto com o peso molecular de 437,22(C24H31N50S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 438 (M+H+).
3-[4-(4-metilperidro-1,4-diazepin-1-il)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[3,2-d] pirimidino-6-carbaldeído
Éster metílico do ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-formil-tiofeno-2-carboxílico reagiu com 4-(4-metilperidro-1,4-diazepin-1-il)fenilaminapelo Método A1. O produto com o peso molecular de 368,46(C19H20N402S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 369 (M+H+).
Éster metílico do ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-formil-tiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 3-amino-5-formiltiofeno-2-carboxílico edimetoximetildimetilamina reagiram pelo Método Β. O produto com o pesomolecular de 308,40 (C15H20N203S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 309(M+H+).
Éster metílico do ácido 3-amino-5-formiltiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 5-formil-3-(2,2,2-trifluoracetilamino) tiofe-no-2-carboxílico foi desbloqueado pelo Método X. O produto com o peso mo-lecular de 185,01 (C7H7N03S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 186(M+H+).
Éster metílico do ácido 5-formil-3-(2,2,2-trifluoracetilamino) tiofe-no-2-carboxílico
Uma solução de n-BuLi 1,6 M em hexano (12 mL) foi adicionadagota a gota numa solução de idiisopropilamina (2,9 mL) em THF (30 mL) a -78 sC. A mistura reacional foi agitada a 0 9C por 10 min e, a seguir, esfriadaaté -78°C e uma solução de éster metílico do ácido 3-(2,2,2-trifluorace-tilamino)tiofeno-2-carboxílico (1,5 g) em THF (15 mL) foi adicionada. A mistu-ra reacional foi agitada a -78°C por 30 min e, a seguir, 1-formilpiperidina(4 g) foi adicionada, e a mistura foi novamente agitada nessa temperaturapor 1,5 h. Subseqüentemente, solução de cloreto de amônio saturada foiadicionada e a mistura reacional foi deixada alcançar a temperatura ambien-te. A fase aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etila. As fasesorgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e o solvente foi re-movido in vácuo. O produto com o peso molecular de 281.0 (C9H6F3N04S)foi obtido dessa forma; MS (ESI): 282 (M+H+).
A reação também pode ser empregada com o composto protegi-do por Boc.
Exemplo 94
3-[4-(4-metilperidro-1,4-diazepin-1 -il)fenil]-6-pirrolidin-1 -ilmetil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 116</formula>
3-[4-(4-metilperidro-1,4-diazepin-1 -il)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[3,2-d] pirimidino-6-carbaldeído reagiu com pirrolidina pelo Método BA. Oproduto com o peso molecular de 423,58 (C23H29N50S) foi obtido dessaforma; MS (ESI): 424 (M+H+).
Exemplo 95
3-[4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-fenil]-6-propoximetil-3H-tieno[3,2-d] pirimidin-4-onaUma mistura de 3-[4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-fenil]-6-hidro-ximetil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (50,0 mg), hidreto de sódio (5,24 mg) eDMF (1 mL) foi agitada a 0 9C por 15 min. A seguir 1-bromopropano (22,0mg) foi adicionado, a solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agi-tada por 2 h. Água e acetato de etila foram adicionados e a fase aquosa foiextraída com acetato de etila várias vezes. A fase orgânica combinada foiseca em sulfato de sódio e o solvente foi removido in vácuo. O produto brutofoi purificado por HPLC preparativo. O produto com o peso molecular de412,55 (C22H28N402S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 413 (M+H+).
3-[4-(3-dimetilaminopirrolidin-1 -il)-fenil]-6-hidroximetil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 117</formula>
Uma mistura de 6-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-3-[4-(3-dimetila-minopirrolidin-1-il)-fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (1,4 g) e uma solução1 M de fluoreto de tetra-N-butilaamônio em THF (2,7 mL) em THF (20,0 mL)foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. wurde für 3 Stunden bei Raum-temperatur gerührt. O solvente foi removido in vácuo e o produto bruto foipurificado por HPLC preparativo. O produto com o peso molecular de 370,47(C19H22N402S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 371 (M+H+).
6-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-3-[4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 117</formula>
Éster metílico do ácido 5-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-3-(dimetilaminometilenoamino)-tiofeno-2-carboxílico reagiu com [1-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetilamina pelo Método A1. O produto com o peso mo-lecular de 608,87 (C35H40N402SSÍ) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 609(M+H+).
Éster metílico do ácido 5-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-3-(dimeti-laminometilenoamino)-tiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 3-amino-5-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-tiofeno-2-carboxílico reagiu pelo método B umgesetzt. O produto com o pesomolecular de 480,70 (C26H32N203SSÍ) foi obtido dessa forma; MS (ESI):481 (M+H+).
Éster metílico do ácido 3-amino-5-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-tiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-(terc-butil-difenilsilaniloximetil)-tiofeno-2-carboxílico foi desbloqueado pelo Método Κ. Oproduto com o peso molecular de 425,62 (C23H27N03SSÍ) foi obtido dessaforma; MS (ESI): 426 (M+H+).
Éster metílico do ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-(terc-butildi-fenilsilaniloximetil)-tiofeno-2-carboxílico
Uma solução de terc-butildifenilclorossilano (1,66 g) em cloretode metileno (5 mL) foi adicionada a uma mistura de éster metílico do ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-hidroximetiltiofeno-2-carboxílico (1,42 g), DIPEA(1,26 mL), DMAP (30,21 mg) e cloreto de metileno (25 mL) durante 10 min.
A mistura foi agitada por 6 h em temperatura ambiente. Cloreto de metilenofoi adicionado e lavado com solução de cloreto de amônio saturada e água.As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e o solven-te foi removido in vácuo. O produto com o peso molecular de 525,74(C28H35N05SSÍ) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 426 (M-BOC+H+).
Éster metílico do ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-hidroxime-tiltiofeno-2-carboxílico
Numa suspensão de éster metílico do ácido 3-terc-butoxicar-bonilamino-5-formiltiofeno-2-carboxílico (1,49 g) em etanol/água (95 mL/95mL) Natrioboroidreto (105,8 mg) foi adicionado a OsC. A mistura foi agitadapor 1 h essa temperatura. A seguir acetato de etila e água foram adiciona-dos. A fase aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etila, as fasesorgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e o solvente foi re-movido in vácuo. O produto com o peso molecular de 287,33(C12H17N05S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 288 (M+H+).
Exemplo 96
6-ciclopropilmetoximetil-3-[4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 119</formula>
Uma mistura de 3-[4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-fenil]-6-hidroximetil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (20,0 mg) e de terc-butilato depotássio (7,65 mg) em DMF (0,3 mL) foi agitada a 0 °C por 5 min. A seguirbrometo de ciclopropilmetila (11,28 mg) foi adicionado. A solução foi aqueci-da até a temperatura ambiente e agitada por 2 h. A seguir acetato de etila eágua foram adicionados. A fase aquosa foi extraída várias vezes com aceta-to de etila, as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódioe o solvente foi removido in vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLCpreparativo. O produto com o peso molecular de 424,56 (C23H28N402S) foiobtido dessa forma; MS (ESI): 425 (M+H+).
Exemplo 97
6-ciclobutilmetoximetil-3-[4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 119</formula>
O Exemplo 97 foi preparado de forma análoga ao exemplo 96usando (bromometil)ciclobutano. O produto com o peso molecular de 438,59(C24H30N402S) foi obtido dessa forma; MS (ESI): 439 (M+H+).
A Tabela 9 resume os resultados os quais foram obtidos peloensaio de imobilização de cálcio descrito acima.Tabela 9.
<table>table see original document page 120</column></row><table>

Claims (37)

1. Composto, de acordo com a Fórmula I<formula>formula see original document page 121</formula>no qual os significados sãoR1, R1', RV', RV", independentemente um do outro, são H, F,Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquil C1-C6, O-alcóxi CrC4-alquil C1-C4, S-alquil CrC6, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, cicloalquil C3-C8, O-cicloalquilC3-C8, cicloalquenil C3-C8, alquinil C2-C6, O-alquileno C0-C8-aril alquileno C0-Ce-aril, S-aril, N(R3)(R4), SO2-CH3, COOH, COO-alquil C1-C6, CON(R5)(R6),N(R7)CO(R8), N(R9)S02(R10), CO(R11), (C(R12)(R13))x-0(R14); R3, R4, R5, R6, R7, R9independentemente um do outro, H, alquil C1-C8;ouR3 e R4, R5 e R6formam, independentemente um do outro, opcionalmente junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel de 5 a-6 membros o qual, além do átomo de nitrogênio, também pode compreenderde O a 1 heteroátomos adicionais do grupo de NH, N-alquil C1-C6, oxigênio eenxofre;R8, R10, R11independentemente um do outro, H, alquil C1-C8R12, R13independentemente um do outro, H, alquil C1-C8R14 H, alquil C1-C6, aril;χ 0,1,2,3,4,5,6; R2 H1 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquil C1-C6, O-alcóxi CrC4-alquil C1-C4, S-alquil C1-C6, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, cicloal-quil C3-C8, O-cicloalquil C3-C8, cicloalquenil C3-C8, alquinil C2-C6, alquilenoC0-C8-aril, O-alquileno C0C8-aril, S-aril, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH,COO-alquil C1-C6, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)S02(R22),CO(R23), (C(R24)(R25))x-0(R26);R15, R16, R17, R18, R19, R21independentemente um do outro, H, alquil C1-C8;ouR15 e R16, R17 e R18formam independentemente um do outro, e opcionalmente jun-tamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um anel de 5a 6 membros o qual, além do átomo de nitrogênio, podem também compre-ender de O a 1 heteroátomos adicionais do grupo de NH, N-alquil C1-C6, oxi-gênio e enxofre;R20, R22, R23independentemente um do outro, H, alquil C1-C8,independentemente um do outro H, alquil C1-C8;R24, R25independentemente um do outro, H, alquil C1-C8;R26 H, alquil C1-C6, aril;x· 0,1,2,3,4,5,6;R27 H, alquil C1-C6;X S, O, C(R30)=C(R30');R30, R30'independentemente um do outro H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2,CN, OCF3, O-alquil C1-C6, O-alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, S-alquil C1-C6, alquilC1-C6, alquenil C2-C6, cicloalquil C3-C8, O-cicloalquil C3-C8, cicloalquenil C3-C8, alquinil C2-C6, aril, opcionalmente substituído com F, Cl, Br, O-alquil C1-C6, alquil C1-C6;A uma ligação ou um Iigante com de 1 a 8 membros, onde osmembros são selecionados do grupo consistindo de O, S, SO2, N(R31), CO,C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), ciclopropileno, C=C, resultando num radicalquimicamente aceitável;R31, R34, R34'independentemente um do outro, H, alquil C1-C8;R32, R33independentemente um do outro, H1 alquil CrC6, OH, O-alquilC1-C6;BH, N(R35)(R36), hidroxialquil C1-C4, alquil Ci-C8, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, alquenil C2-C8, alquinil C2-C8, um anel mono-, bi-, tri- ou es-pirocíclico de 3 a 10 membros, o qual pode compreender de 0 a 4 heteroá-tomos selecionados do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sis-tema de anel pode adicionalmente ser substituído por um ou mais dos se-guintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquil CrC6, O-alquil CrC8,alcóxi CrC4-alquil CrC4, hidroxialquil CrC4, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39),hidróxi, COO(R40), N(R41)CO-alquil C1-C6l N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3OUS-alquil C1-C6; ou onde o sistema de anel pode ser ligado a A por =C(R43');R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43independentemente um do outro, H, alquil C1-C8;ouR38 e R39, R42 e R43formam independentemente um do outro, opcionalmente junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um anel de 5 a-6 membros o qual, além do átomo de nitrogênio, podem também compreen-der 0 a 1 outros heteroátomos do grupo de NH, N-alquil C1-C61 oxigênio eenxofre; ondeQ estrutura de anel saturado ou parcialmente insaturado mo-no-, bi-, tri- ou espirocíclico com um átomo de nitrogênio e de O a 3 outrosheteroátomos selecionados do grupo de Ν, O e S, onde os anéis da estrutu-ra podem ser espiro ligados, fundidos ou "em ponte", e onde o sistema deanel pode ser substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: F, OH,CF3, CN, OCF3l oxo, O-alquil C1-C8, alcóxi CrC4-alquil C1-C4, alquil C1-C61alquenil C2-C61 alquinil C2-C61 CO(R44), (C(R45)(R46))0-R47, CO(C<R45)(R46))p-R48, onde Q compreende no total pelo menos dois átomos de N;R44 H1 alquil C1-C8;R45, R46independentemente um do outro H, alquil CrC8, OH1 cicloalquilC3-C8, alcóxi Ci-C4-alquil CrC4;o, ρ independentemente um do outro O, 1, 2, 3, 4, 5, 6;R47, R48independentemente um do outro OH, F, O-alquil CrC8,CON(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), C02(R55), SO2Me, CN1 umsistema de anel de 3 a 10 membros com de O a 3 heteroátomos seleciona-dos do grupo de Ν, O e S, o qual pode ser substituído por um ou mais dosseguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, alquil CrC8, O-alquil CrC8, alcóxi C1-C4-alquil CrC4, CO(R56), oxo, OH;R49, R50, R51, R52, R55, R56independentemente um do outro H, alquil CrC8;ouR49e R50formam opcionalmente juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados um anel de 5 a 6 membros o qual, além do átomo denitrogênio, também pode compreender O a 1 outros heteroátomos do grupode NH, N-alquil CrC6, oxigênio e enxofre;R53, R54independentemente um do outro H, alquil CrC8, alcóxi CrC4-alquil CrC4, alquenil C3-C8, alquinil C3-C8, CO(R57), (C(R58)(R59))q-R60,CO(C(R61)(R62))r-R63, CO-O-alquil CrC8; ou R53 e R54 foram juntamentecom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel mono-, bi- ouespirocíclico de 4 a 10 membros o qual, além do átomo de nitrogênio, com-preende de O a 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo de Ν, O eS e pode ser adicionalmente substituído por um ou mais dos seguintes subs-tituintes: F, Cl, Br, CF3, O-alquil CrC8, alquil CrC6, CO(R64), oxo, OH1 alcó-xi CrC4-alquil CrC4, hidroxialquil CrC4, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68),N(R69)(R70), C02(R71), S02.alquil CrC6;R58, R59independentemente um do outro, H, alquil CrC6, OH;R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71independentemente um do outro H, alquil CrC6;ouR69e R70formam opcionalmente juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados um anel de 5 a 6 membros o qual, além do átomo denitrogênio, pode também compreender O a 1 outro heteroátomos do grupode NH, N-alquil CrC6, oxigênio e enxofre;q, r independentemente um do outro 1,2,3, 4, 5, 6;R60, R63independentemente um do outro OH, F, O-alquil Ci-C6, CN,COO(R78), N(R74)CO-alquil CrC6, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2-alquil Ci-C6, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 12 membros o qual podecompreender um ou mais heteroátomos do grupo de N, O e S, e o anel de 3a 12 membros pode compreender outros substituintes tais como F, Cl, Br,OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquil C1-C6, alcóxi Ci-C4-alquil C1-C4, S-alquil C1-C6, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, cicloalquil C3-C8, O-cicloalquil C3-C8, cicloalquenil C3-C8, O-cicloalquenil C3-C8, alquinil C2-C6, N(R76)(R77),COO(R78), S02-alquil C1-C6 e COOH;R72, R73, R74, R76, R77, R78independentemente um do outro H, alquil C1-C8;ouR72 e R73, R76 e R77formam independentemente um do outro, opcionalmente junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um anel de 5 a-6 membros o qual, além do átomo de nitrogênio, pode também compreenderO a 1 outros heteroátomos do grupo de NH, N-alquil C1-C6, oxigênio e enxo-fre, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis;no caso ondeQ é uma estrutura de anel de 6 a 7 membros saturado mono-cíclico com um átomo de nitrogênio e um outro átomo de nitrogênio, onde ogrupo Q está ligado ao grupo<formula>formula see original document page 126</formula>através de um átomo de nitrogênio no anel dogrupo Q;B é um anel não-aromático, onde os outros significados de Btêm os significados mencionados acima para B;eno caso ondeQ é uma estrutura de anel de 5 a 7 membros monocíclico satu-rado com um átomo de nitrogênio e nenhum heteroátomo adicional, onde aestrutura do anel é substituída por um substituinte (C(R45)(R46))0-R47,ondeo grupo Q é ligado ao grupo <formula>formula see original document page 126</formula> através de umátomo de nitrogênio do anel do grupo Q;B não é um anel fenil não-substituído.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que B tem osseguintes significados:B H, N(R35)(R36), hidroxialquil C1-C4, alquil C1-C8, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, alquenil C2-C8, alquinil C2-C8, um anel mono-, bi-, tri- ou es-pirocíclico de 3 a 10 membros não-aromático, o qual pode compreender de 0a 4 heteroátomos selecionados do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre,onde o sistema de anel pode adicionalmente ser substituído por um ou maisdos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN1 alquil C1-C6, O-alquilC1-C8, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4, oxo, CO(R37),CON(R38)(R39), hidróxi, COQ(R40), N(R41)CO-alquil C1-C6, N(R42)(R43),SO2CH3, SCF3 ou S-alquil CrC6; ou onde o sistema de anel pode estar liga-do a A por =C(R43').
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que B tem osseguintes significados:BH, hidroxialquil CrC4, alquil Ci-C8, alcóxi CrC4-alquil C1-C4, alquenil C2-C8, alquinil C2-C8, um anel mono-, bi-, ou espirocíclico não-aromático de 3 a 10 membros, o qual pode compreender de O a 4 heteroá-tomos selecionados do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sis-tema de anel pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2,CN, alquil CrC6, O-alquil C1-C8, alcóxi Ci-C4-alquil CrC4, hidroxialquil CrC4,oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)C0-alquil C1-C6lN(R42)(R43) ou SO2CH3; ou onde o sistema de anel pode estar ligado ao Apor =C(R43');
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que B tem osseguintes significados:B hidroxialquil C1-C4, alquil C1-C8, alcóxi CrC4-alquil C1-C4,um anel não-aromático mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10 membros, oqual pode compreender de O a 3 heteroátomos selecionados do grupo deoxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode ser adicional-mente substituído por F1 Cl, Br1 CF3, NO2, CN, alquil C1-C6, O-alquil C1-C8,alcóxi CrC4-alquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39),hidróxi, COO(R40), N(R41)C0-alquil C1-C6, N(R42)(R43) ou SO2CH3
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que B tem osseguintes significados: alquil C1-C8, alcóxi CrC4-alquil C1-C4, um anel mono-,bi- ou espirocíclico de 3 a 10 membros não-aromático o qual pode compre-ender de O a 3 heteroátomos selecionados do grupo de oxigênio, nitrogênioe enxofre, onde o sistema de anel pode ser adicionalmente substituído por F,Cl, Br, CF3, alquil C1-C6, O-alquil C1-C8, alcóxi CrC4-alquil C1-C4l hidroxial-quil C1-C4l oxo, CO(R37), hidróxi, N(R41)C0-alquil C1-C6l N(R42)(R43) ouSO2CH3.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, no qual Q é:Q um grupo de fórmula geral:<image>image see original document page 128</image>no qual o anel D tem os seguintes significados:azaciclo de 5 a 7 membros monocíclico saturado, o qual com-preende um elemento N(R53) ou C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54)); azabiciclo ouespirociclo de 6 a 11 membros saturado o qual compreende um elementoN(R53) ou C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54));R45 H, alquil Ci-C6; preferivelmente Ho 0,1,2,3,4,5,6
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, no qual Q tem os significados:<formula>formula see original document page 128</formula><formula>formula see original document page 129</formula>Onde os grupos podem, além de R53 e R54, opcionalmente sersubstituídos por um ou mais dos substituintes selecionados de F, OH, oxo,alquil C1-C6, O-alquil C1-C6, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, no qual Q tem os significados:<formula>formula see original document page 129</formula>Onde os grupos podem, além de R53 e R54, opcionalmente sersubstituídos por um ou mais dos substituintes selecionados de F, OH1 oxo,alquil C1-C6, O-alquil C1-C6, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, no qual Q tem os significados:<formula>formula see original document page 130</formula>Onde os grupos podem, além de R53, ser opcionalmente substi-tuídos por um ou mais substituintes selecionados de F, OH, oxo, alquil C1-C6, O-alquil C1-C6, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, no qual Q tem o significado:<formula>formula see original document page 130</formula>Onde o grupo pode, além de R53 e R54, opcionalmente sersubstituídos por um ou mais dos substituintes selecionados de F, OH, oxo,alquil C1-C6, O-alquil C1-C6, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, no qual Q tem o significado:<formula>formula see original document page 130</formula>Onde o grupo pode, além de R53 e R54, opcionalmente sersubstituído por um ou mais substituintes selecionados de F, OH, oxo, alquilC1-C6, O-alquil C1-C6, alcóxi C1-C4-alquil C1-C4.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que os significados são:R53 Η, alquil Ci-C8, (C(R58)(R59))q-R60, alcóxi CrC4-alquil C1-C4, alquenil C3-C8, alquinil C3-C8, CO-alquil CrC8, CO-O-alquil Ci-C8,CO(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77);R54 alquil CrC8, (C(R58)(R59))q-R60, alcóxi Ci-C4-alquil C1-C4, alquenil C3-C8, alquinil C3-C8;ouR53 e R54 formam juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 mem-bros o qual, além do átomo de nitrogênio, pode compreender de 0 a 3 hete-roátomos adicionais selecionados do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxo-fre, onde o sistema de anel heterocíclico pode ser adicionalmente substituídopor F, Cl, Br, CF3, alquil C1-C6, O-alquil C1-C8, alcóxi C1-C^alquil C1-C4, hi-droxialquil C1-C4, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidróxi, COO(R71),N(R67)CO-alquil C1-C6, N(R69)(R70) ou S02-alquil C1-C6.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 12, em que os significados são:R53, R54, independentemente um do outro, alquil C1-C8,(C(R58)(R59))q-R60, alcóxi C1-C^alquil C1-C4; ou R53 e R54 formam junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel mono-,bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membros o qual, além do átomo de nitrogênio,pode compreender de 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados do grupode oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel heterocíclico podeser adicionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3, alquil C1-C6, O-alquil C1-C8lalcóxi C1-C^alquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4, oxo, CO(R64), hidróxi,N(R67)CO-alquil C1-C6 ou S02-alquil C1-C6.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 13, em que os significados são:R60, R63Independentemente um do outro OH, F, O-alquil C1-C6,N(R74)CO-alquil C1-C6, S02-alquil C1-C6, anel mono-, bi- ou espirocíclico de-3 a 12 membros o qual pode compreender um ou mais heteroátomos dogrupo de Ν, O e S, e o anel de 3 a 12 membros pode compreender outrossubstituintes tais como F, Cl, Br, OH, CF3l NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquil C1-C6, alcóxi CrC4-alquil C1-C4, alquil Ci-C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6,N(R76)(R77) e S02-alquil CrC6.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 14, em que os significados são:A uma ligação ou um Iigante com de 1 a 6 membros, onde osmembros são selecionados do grupo consistindo de O, SO2, N(R31), CO,C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), C= C, resultando num radical quimicamenteaceitável;R31, R34, R34'independentemente um do outro, H, alquil CrC8;R32, R33independentemente um do outro, H, alquil CrC6, OH, O-alquil Ci-C6;
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 15, em que R2 tem os significados:R2 H, F, Cl, O-alquil Ci-C6, alquil CrC6.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 16, em que X tem os significados:X S ou O.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 16, em queXéS.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 18, em que os significados são:RI1RriRIn1RI"'independentemente um do outro, H, F, Cl, OH, CN1 O-alquil C1-C6, alquil C1-C6;R2 H;R27 é H.X S, O, C(R30)=C(R30');R30, R30'Independentemente um do outro H, F, Cl, OH, CF3, NO2, CN,OCF3, 0-alquil C1-C6, alquil Ci-C6;A uma ligação ou um ligante com de 1 a 5 membros, onde osmembros são selecionados do grupo consistindo de O, N(R31), CO,C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), C=C, resultando num radical quimicamenteaceitável; onde o Iigante não contém grupos O-CO ou CO-O;R31, R34, R34'independentemente um do outro, H, alquil C1-C8;R32, R33independentemente um do outro, H, alquil Ci-C6, OH1 O-alquil CrC6;B H, hidroxialquil Ci-C4, alquil CrC8, alcóxi Ci-C4-alquil CrC4, alquenil C2-C8, alquinil C2-C8, um anel não-aromático monocíclico de 3 a-7 membros, o qual pode compreender de O a 2 heteroátomos selecionadosdo grupo de oxigênio e nitrogênio, onde o sistema de anel pode adicional-mente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, alquil C1-C6, O-alquil C1-C8, alcóxiC1-C4-alquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4, oxo, CO(R37), hidróxi;R37 H, alquil C1-C8;Q um grupo selecionado de<formula>formula see original document page 133</formula>R53, R54Independentemente um do outro , H, alquil CrC8, alcóxi CrC4-alquil Ci-C4, alquenil C3-C8, alquinil C3-C8, CO(R57), (C(R58)(R59))q-R60,CO(C(R61)(R62))r-R63, CO-O-alquil CrC8; ou R53 e R54 formam juntamen-te com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel mono-, bi-ou espirocíclico de 4 a 10 membros o qual, além do átomo de nitrogênio,compreende de 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados do grupo de N,OeSe pode ser adicionalmente substituído por um ou mais dos seguintessubstituintes: F, Cl, Br, CF3, alquil Ci-C8, O-alquil CrC6, alcóxi Ci-C4-alquilCrC4, hidroxialquil C1-C4, oxo, CO(R64), hidróxi, N(R67)CO-alquil CrC6 ouS02-alquilCi-C6;R58, R59independentemente um do outro, H, alquil C1-C6, OH;R57, R61, R62, R64, R67independentemente um do outro H, alquil CrC8;q, r independentemente um do outro 0, 1, 2;R60, R63independentemente um do outro OH1 F, O-alquil CrC6, N(R74)CO-alquil CrC6, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), S02-alquil CrC6, anel mono-, bi- ou espi-rocíclico de 3 a 12 membros o qual pode compreender de um a três heteroá-tomos do grupo de N1 O e S, e o anel de 3 a 12 membros pode compreenderoutros substituintes tais como F, Cl, Br1 OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquil CrC6, alcóxi CrC4-alquil CrC4, alquil CrC6l alquenil C2-C6l alquinilC2-C6l N(R76)(R77), e S02.alquil CrC6;R72, R73, R74, R76, R77independentemente um do outro H1 alquil CrC8;
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 19, em que os significados são:RI1RriRIn1Rr"independentemente um do outro, H, F1 Cl, O-metil, metil;R2 H;R27 H.X S, O, C(R30)=C(R30');R30, R30' HA uma ligação ou um elemento selecionado do grupo consis-tindo de O, CH2, CO, O-CH2, CHOH, CH2-CH2, CH=CH1 C(CH3)=CH, C=C1CH2-O, N(CH3)CO, NH-CO, CH2-O-CH2, O-CH=CH, C(OH)(CH3)-CH2-CH2,C(OH)(CH3)-CsC;B hidroxialquil C1-C4, alquil Ci-C8, alcóxi CrC4-alquil C1-C4,alquenil C2-C8, alquinil C2-C8, um anel monocíclico não-aromático de 3 a 6membros selecionado do grupo:<image>image see original document page 135</image>Onde o sistema de anel pode ser adicionalmente substituído pormetil, etil, OH, oxo.
21. Composto, de acordo com as reivindicações 19 ou 20, o qualX éS.
22. Processo para preparar compostos de Fórmula I, conformereivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, onde R27 é H, in-cluindo os passos:i) reação de um éster carboxílico orto-amino aromático defórmula geral (II) com dimetilformamidodimetilacetal para produzir o aminalcorrespondente de fórmula geral (III):primária substituída para produzir uma pirimidinona fundida, eiii) onde apropriado uma reação adicional,resultando nos compostos de Fórmula I:
23. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostosde Fórmula I1 conforme reivindicado em uma ou mais das reivindicações 1 a-21 ou preparado conforme reivindicado na reivindicação 22.
24. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostosde Fórmula I conforme reivindicado em uma ou mais das reivindicações 1 a-21 ou preparado conforme reivindicado na reivindicação 22 e um ou maisingredientes ativos os quais têm efeitos benéficos em distúrbios metabólicosou distúrbios associados com eles.
25. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostosde Fórmula I conforme reivindicado em uma ou mais das reivindicações 1 a-21 ou preparado conforme reivindicado na reivindicação 22 e um ou maisantidiabéticos.
26. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostosde Fórmula I conforme reivindicado em uma ou mais das reivindicações 1 a-21 ou preparado conforme reivindicado na reivindicação 22 e um ou maismoduladores lipídicos.
27. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostosde Fórmula I conforme reivindicado em uma ou mais das reivindicações 1 a-21 ou preparado conforme reivindicado na reivindicação 22 e um ou maismedicamentos anti-obesidade.
28. Uso dos compostos de Fórmula I, conforme reivindicado emuma ou mais das reivindicações 1 a 21, ou preparado conforme reivindicadona reivindicação 22 para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios do me-tabolismo de ácido graxo e distúrbios de uso de glicose.
29. Uso dos compostos de Fórmula I, conforme reivindicado emuma ou mais das reivindicações 1 a 21, ou preparado conforme reivindicadona reivindicação 22 para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios nosquais a resistência à insulina está envolvida.
30. Uso dos compostos de Fórmula I, conforme reivindicado emuma ou mais das reivindicações 1 a 21, ou preparado conforme reivindicadona reivindicação 22 para o tratamento e/ou prevenção de Diabetes mellitus ede seqüelas associadas com ele.
31. Uso dos compostos de Fórmula I, conforme reivindicado emuma ou mais das reivindicações 1 a 21, ou preparado conforme reivindicadona reivindicação 22 para o tratamento e/ou prevenção de dislipidemias e dasseqüelas delas.
32. Uso dos compostos de Fórmula I, conforme reivindicado emuma ou mais das reivindicações 1 a 21, ou preparado conforme reivindicadona reivindicação 22 para o tratamento e/ou prevenção de condições associ-adas com a síndrome metabólica.
33. Uso dos compostos de Fórmula I, conforme reivindicado emuma ou mais das reivindicações 1 a 21, ou preparado conforme reivindicadona reivindicação 22 para o tratamento e/ou prevenção de obesidade e se-qüelas associadas com ela.
34. Uso dos compostos, conforme reivindicado em uma ou maisdas reivindicações 1 a 21, ou preparado conforme reivindicado na reivindica-ção 22 juntamente com pelo menos um ingrediente ativo adicional para otratamento e/ou prevenção de distúrbios do metabolismo de ácido graxo edistúrbios do uso de glicose.
35. Uso dos compostos, conforme reivindicado em uma ou maisdas reivindicações 1 a 21, ou preparado conforme reivindicado na reivindica-ção 22 juntamente com pelo menos um ingrediente ativo adicional para otratamento e/ou prevenção de distúrbios nos quais a resistência à insulinaestá envolvida.
36. Uso dos compostos, conforme reivindicado em uma ou maisdas reivindicações 1 a 21, ou preparado conforme reivindicado na reivindica-ção 22 juntamente com pelo menos um ingrediente ativo adicional para otratamento e/ou prevenção de obesidade.
37. Processo para produzir um medicamento compreendendoum ou mais dos compostos conforme reivindicados em uma ou mais dasreivindicações 1 a 21 ou preparado conforme reivindicado na reivindicação 22, o qual compreende a mistura do ingrediente ativo com um veículo farma-ceuticamente adequado, e a conversão dessa mistura numa forma adequa-da para administração.
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