BRPI0707701A2 - trialquilsililbenzilaminocarboxiindàis, indazàis e uso dos mesmos em tratamento de distérbios mediados por cetp - Google Patents

Abstract

Patente de Invenção: "TRIALQUILSILILBENZILAMINOÇARBOXIINDàIS, INDAZàIS E USO DOS MESMOS EM TRATAMENTO DE DISTéRBIOS MEDIADOS POR CETP. Compostos de fórmula I sua fabricação, composições contendo os mesmos e seus usos como medicamentos no tratamento e/ou profilaxia de doenças mediadas por proteína de transferência do éster cdesteril (CETP).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRIALQUIL-SILILBENZILAMINOCARBOXIINDÓIS, INDAZÓIS E USO DOS MESMOSEM TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS MEDIADOS POR CETP".

A presente invenção refere-se aos novos derivados de 1H-indol-7-carboxamido, 1 H-indazol-7-carboxamido ou 1 H-indolina-7-carboxamido,fabricação dos mesmos, composições farmacêuticas contendo-os e uso dosmesmos como medicamentos.

Em um primeiro aspecto a presente invenção refere-se a umcomposto de fórmula I

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que

.χ.γ. é -CRa=CRc- OU -CRa=N- ou -CRaRb-CRcRd-,

em que Ra, Rb, Rc e Rd são independentemente um do outro selecionadosdo grupo consistindo em hidrogênio e C1-C8alquila;

R1, R2, R4 e R5 são independentemente um do outro selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, C1-C8alquila, C1-C8alcóxi, halogênio e halogeno-C1-C8alquila;

R3 é Si(C1-Calquila)3;

R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-C8alquila;

R7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C8alquila,hidróxi e halogênio;

R8 é selecionado do grupo consistindo em C1-C6alquila, C2-C8alquenila, halogeno-C1-C8alquila, heterociclila, heteroarila que é não subs-tituída ou substituída por um ou dois grupos independentemente seleciona-dos de C1-C8alquila, C1-C8alcóxi, halogeno-C1-C8alquila, halogeno-C1-C8alcóxi e halogênio, .fenila que é não substituída ou substituída por um oudois grupos independentemente selecionados de CrC8alquila, Ci-C8alcóxi,halogeno-CrC8alquila, halogeno-Ci-C8alcóxi e halogênio, -OR12, em que R12é CrC8alquila ou fenila que é não substituída ou substituída por um ou doisgrupos independentemente selecionados de CrC8alquila, CrC8alcóxi, halo-geno-CrC8alquila, halogeno-CrC8alcóxi e halogênio, -NR13R141 em que R13e R14 independentemente um do outro são selecionados de hidrogênio, CrC8alquila, e fenila que é não substituída ou substituída por um ou dois gru-pos independentemente selecionados de CrC8alquila, CrC8alcóxi, haloge-no-CrC8alquila, halogeno-CrC8alcóxi e halogênio, e -C(O)-OR15, em queR15 é hidrogênio ou CrC8alquila;

R91 R10 e R11 independentemente um do outro são selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, CrC8alquila, cicloalquila, CrC8alcóxi, halogeno-CrC8alquila, e halogênio;

η é 1,2 ou 3;

e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um com-posto da fórmula I

em que

-X-Y- é -CRa=CRc- ou -CRa=N- ou -CRaRb-CRcRd-,

em que Ra1 Rb, Rc e Rd são independentemente um do outro se-lecionados do grupo consistindo em hidrogênio e CrC8alquila;R1, R2, R4 e R5 são independentemente um do outro selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, CrC8alquila, CrC8alcóxi, halogênio e halogeno-Ci-C8alquila;

R3 é Si(CrC6alquila)3;

R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e CrC8alquila;

R7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, CrC8alquila,hidróxi e halogênio;

R8 é selecionado do grupo consistindo em CrC8alquila, C2-C8alquenila, halogeno-CrC8alquila, heterociclila, heteroarila que é não subs-tituída ou substituída por um ou dois grupos independentemente seleciona-dos de C1-C8alquila, C1-C8alcóxi, halogeno-C1-C8alquila, halogeno-C1-C8alcóxi e halogênio, fenila que é não substituída ou substituída por um oudois grupos independentemente selecionados de C1-C8alquila, C1-C8alcóxi,halogeno-C1-C8alquila, halogeno-C1-C8alcóxi e halogênio, -OR121 em que R12é C1-C8alquila ou fenila que é não substituída ou substituída por um ou doisgrupos independentemente selecionados de C1-C8alquila, C1-C8alcóxi, halo-geno-Ci-C8alquila, halogeno-C1-C8alcóxi e halogênio, -NR13R14, em que R13e R14 independentemente um do outro são selecionados de hidrogênio, C1-C8alquila, e fenila que é não substituída ou substituída por um ou dois gru-pos independentemente selecionados de C1-C8alquila, C1-C8alcóxi, haloge-no-C1-C8alquila, halogeno-C1-C8alcóxi e halogênio, e -C(O)-OR151 em queR15 é hidrogênio ou C1-C8alquila;

R9, R10 e R11 independentemente um do outros são selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, C1-C8alquila, C3-C8cicloalquila, C1-C8alcóxi, halo-geno-Ci-C8alquila, e halogênio;

η é 1, 2 ou 3;

e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

A menos que de outro modo indicado, as seguintes definiçõessão apresentadas para ilustrar e definir o significado e escopo de vários ter-mos usados para descrever a invenção inclusa.

O termo "C1-C8-alquila", sozinho ou em combinação, significa umgrupo alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 a 8 átomos decarbono, por exemplo, um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com 1a 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo alquila de cadeia linear ouramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos C1-C8 alquilade cadeia linear e ramificada são metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, terc-butila, as pentilas isoméricas, as hexilas isoméricas, as heptilasisoméricas e as octilas isoméricas, por exemplo, metila, etila e terc-butila.

O termo "C2-8-alquenila", sozinho ou em combinação, significaum radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada compreendendouma ligação olefínica e até 8, por exemplo, até 6, por exemplo, até 4 átomosde carbono. Exemplos de grupos alquenila são etenila, 1-propenila, 2-propenila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenilae isobutenila.

O termo "cicloalquila" ou "C3-7-cicloalquila" significa um grupocarbocícliclo saturado contendo de 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila, por exemplo, ciclo-propila, ciclobutila e ciclopentila.

O termo alcóxi refere-se ao grupo R'-0-, em que R' é CrC8alquila e o termo CrC8alquila tem o significado anteriormente menciona-do. Exemplos de grupos CrC8alcóxi são, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi, por exemplo,metóxi e etóxi, por exemplo, metóxi.

O termo "Ci-8-alcóxi-Ci.8-alquila" refere-se aos grupos CrC8alquila como acima definido em que pelo menos um dos átomos de hidro-gênio dos grupos CrC8alquila é substituído por um grupo alcóxi, por exem-pio, metóxi ou etóxi. Exemplos de grupos CrC8alcóxi-Ci-C8alquila incluem2-metoxietila, 3-metoxipropila e 1 -metóxi-1 -metil-etila.

O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.

O termo "halogeno-CrC8alquila" refere-se a grupos CrC8alquilacomo acima definido em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dogrupo CrC8alquila é substituído por um átomo de halogênio, por exemplo,flúor ou cloro. Exemplos de grupos CrC8alquila halogenados incluem trifluo-rometila, difluorometila, fluorometila e clorodifluorometila.

O termo "halogeno-CrC8alcóxi" refere-se a grupos CrC8alcóxicomo acima definido em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dogrupo CrC8alcóxi é substituído por um átomo de halogênio, por exemplo,flúor ou cloro. Exemplos de grupos CrC8alquila halogenados incluem trifluo-rometóxi, difluorometóxi, fluorometóxi e clorodifluorometóxi.

O termo "Ci-C8alcóxi-halogeno-CrC8alquila" refere-se a gruposhalogeno-CrC8alquila como acima definido em que pelo menos um dos á-tomos de hidrogênio do grupo halogeno-CrC8alquila é substituído por umgrupo alcóxi. Um exemplo de um grupo CrC8alcóxi-halogeno-CrC8alquila é-2,2,2-triflúor-1 -metóxi-1 -trifluorometil-etila.O termo "heteroarila" refere-se a um anel de 5 ou 6 membrosaromáticos que pode compreender um, dois ou três átomos selecionados denitrogênio, oxigênio e/ou enxofre. Exemplos de grupos heteroarila são, porexemplo, furila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tienila, isoxazolila,tiazolila, isotiazolila, oxazolila, imidazolila, ou pirrolila, por exemplo, furila,tienila, tiazolila e piridila.

O termo "heterociclila" refere-se a um anel de 5 ou 6 membrossaturado ou parcialmente insaturado compreendendo um, dois ou três áto-mos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de heterocicli-Ia incluem piperidinila, piperazinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imi-dazolinila, imidazolidinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidinila, iso-xazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, tiadiazolilidinila, diidrofuri-la, tetraidrofurila, diidropiranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila e tiamor-folinila, por exemplo, tetraidrotiopiranila.

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se àquelessais que retêm as propriedades e eficácias biológicas das bases livres ouácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis.Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico, por exem-pio, ácido clorídrico, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propi-ônico, ácido glicólico, ácidos pirúvico, ácido oxílico, ácido maléico, ácido ma-lônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácidocítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossul-fônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína e similares. Além disso, estes sais podem ser preparados apartir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido li-vre. Sais derivados de uma base inorgânica incluem, porém não estão limi-tados aos, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio e simila-res. Sais derivados de bases orgânicas incluem, porém não estão limitadas,aos sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídasincluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resi-nas permutadoras de íon básico, tais como resinas de isopropilamina, trime-tilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina,N-etilpiperidina, piperidina, polimina e similares. O composto de fórmula Ipode também estar presente na forma zwitteríons.

Os compostos de fórmula I podem também ser solvados, porexemplo, hidratados. A solvatação pode ser realizada no curso do processode fabricação ou pode acontecer, por exemplo, como uma conseqüência depropriedades higroscópicas de um composto anidroso inicialmente de fórmu-la I (hidratação). O termo sais farmaceuticamente aceitáveis também incluisolvatos fisiologicamente aceitáveis.

"Isômeros" são compostos que têm fórmulas moleculares idênti-cas, porém diferem na natureza ou a seqüência de ligação de seus átomosou na disposição de seus átomos no espaço. Isômeros que diferem na dis-posição de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros".Estereoisômeros que são imagens refletidas de um outro são denominados"diastereoisômeros", e estereoisômeros que são imagens refletidas não so-breponíveis são denominados "enantiômeros", ou algumas vezes isômerosóticos. Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos édenominado um "centro quiral".

Em uma modalidade, a presente invenção fornece um compostode fórmula I em que -X-Y- significa -CRa=CRc- e Ra e Rc são independente-mente um do outro selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e CrC8alquila. Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compostode fórmula I em que -X-Y- significa -CRa=CRc- e Ra e Rc são hidrogênio.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos defórmula I tendo a fórmula

<formula>formula see original document page 7</formula>em que

Ra e Rc são independentemente um do outro selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio e CrC8alquila;

R11 R21 R4 e R5 são independentemente um do outro selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, Ci-C8alquila, CrC8alcóxi, halogênio e halogeno-C1-C8alquila;

R3 é Si(Ci-C6alquila)3;

R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e CrC8alquila;

R7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, CrC8alquila,hidróxi e halogênio;

R8 é selecionado do grupo consistindo em Ci-C8alquila, C2-

C8alquenila, halogeno-CrC8alquila, heterociclila, heteroarila que é não subs-tituída ou substituída por um ou dois grupos independentemente seleciona-dos de CrC8alquila, CrC8alcóxi, halogeno-CrC8alquila, halogeno-CrC8alcóxi e halogênio, fenila que é não substituída ou substituída por um oudois grupos independentemente selecionados de CrC8alquila, CrC8alcóxi,halogeno-CrC8alquila, halogeno-CrC8alcóxi e halogênio, -OR12, em que R12é CrC8alquila ou fenila que é não substituída ou substituída por um ou doisgrupos independentemente selecionados de CrC8alquila, Ci-C8alcóxi, halo-geno-CrC8alquila, halogeno-CrC8alcóxi e halogênio, -NR13R14, em que R13e R14 independentemente um do outro são selecionados de hidrogênio, CrC8alquila, e fenila que é não substituída ou substituída por um ou dois gru-pos independentemente selecionados de CrC8alquila, CrC8alcóxi, haloge-no-CrC8alquila, halogeno-Ci-C8alcóxi e halogênio, e -C(O)-OR15, em queR15 é hidrogênio ou CrC8alquila;

R9, R10 e R11 independentemente um do outros são selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, CrC8alquila, C3-C8cicloalquila, CrC8alcóxi, halo-geno-CrC8alquila, e halogênio;n é 1, 2 ou 3;

e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em outra modalidade, a invenção também fornece compostos defórmula I, em que -X-Y- é -CRa=N- e Ra é hidrogênio ou CrC8alquila; dessemodo, significando compostos de fórmula I tendo a fórmula

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que

Ra é hidrogênio e CrC8alquila;

R1, R21 R4 e R5 são independentemente um do outro selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, CrC8alquila, CrC8alcóxi, halogênio e halogeno-CrC8alquila;

R3 é Si(Ci-C6alquila)3;

R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e CrC8alquila;

R7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, CrC8alquila,hidróxi e halogênio;

R8 é selecionado do grupo consistindo em CrC8alquila, C2-C8alquenila, halogeno-CrC8alquila, heterociclila, heteroarila que é não subs-tituída ou substituída por um ou dois grupos independentemente seleciona-dos de CrC8alquila, CrC8alcóxi, halogeno-CrC8alquila, halogeno-CrC8alcóxi e halogênio, fenila que é não substituída ou substituída por um oudois grupos independentemente selecionados de CrC8alquila, CrC8alcóxi,halogeno-CrC8alquila, halogeno-CrC8alcóxi e halogênio, -OR12, em que R12é CrCeaIquiIa ou fenila que é não substituída ou substituída por um ou doisgrupos independentemente selecionados de CrC8alquila, CrC8alcóxi, halo-geno-CrC8alquila, halogeno-CrC8alcóxi e halogênio, -NR13R14, em que R13e R14 independentemente um do outro são selecionados de hidrogênio, CrC8alquila, e fenila que é não substituída ou substituída por um ou dois gru-pos independentemente selecionados de CrC8alquila, CrC8alcóxi, haloge-no-C1-C8alquila, halogeno-C1-C8alcóxi e halogênio, e -C(O)-OR15, em queR15 é hidrogênio ou C1-C8alquila;

R91 R10 e R11 independentemente um do outro são selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, C1-C8alquila, C3-C8cicloalquiia, C1-C8alcóxi, halo-geno-C1-C8alquila, e halogênio;η é 1,2 ou 3;

e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece um compostode fórmula I-B em que Ra é hidrogênio.

Além disso, a invenção refere-se a compostos de fórmula I, emque -X-Y- significa -CRaRb-CRcRd- e Ra, Rb, Rc e Rd são independentementeum do outro selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-C8alquila; desse modo, significando compostos de fórmula I tendo a fórmula

em que

Ra, Rb, Rc e Rd são independentemente um do outro selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio e C1-C8alquila;

R1, R2, R4 e R5 são independentemente um do outro selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, C1-C8alquila, C1-C8alcóxi, halogênio e halogeno-C1-C8alquila;

R3 é Si(C1-C6alquila)3;

R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-C8alquila;

R7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C8alquila,hidróxi e halogênio;

R8 é selecionado do grupo consistindo em C1-C8alquila, C2-C8alquenila, halogeno-Ci-C8alquila, heterociclila, heteroarila que é não subs-tituída ou substituída por um ou dois grupos independentemente seleciona-dos de Ci-C8alquila, CrC8alcóxi, halogeno-CrC8alquila, halogeno-CrC8alcóxi e halogênio, fenila que é não substituída ou substituída por um oudois grupos independentemente selecionados de CrC8alquila, CrC8alcóxi,halogeno-Ci-C8alquila, halogeno-CrC8alcóxi e halogênio, -OR12, em que R12é CrC8alquila ou fenila que é não substituída ou substituída por um ou doisgrupos independentemente selecionados de CrC8alquila, CrC8alcóxi, halo-geno-CrC8alquila, halogeno-CrC8alcóxi e halogênio, -NR13R14, em que R13e R14 independentemente um do outro são selecionados de hidrogênio, CrC8alquila, e fenila que é não substituída ou substituída por um ou dois gru-pos independentemente selecionados de CrC8alquila, CrC8alcóxi, haloge-no-CrC8alquila, halogeno-CrC8alcóxi e halogênio, e -C(O)-OR15, em queR15 é hidrogênio ou CrC8alquila;

R9, R10 e R11 independentemente um do outro são selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, C1-Cealquila, cicloalquila, CrC8alcóxi, halogeno-CrC8alquila, e halogênio;

η é 1, 2 ou 3;

e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos defórmula I-C1 em que Ra, Rb1 Rc e Rd são hidrogênio.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos-to de fórmula I em que R1, R2, R4 e R5 são hidrogênio.

Ainda em outra modalidade, a presente invenção fornece com-postos de fórmula I em que R1 é CrC8alcóxi ou halogênio e R2, R4 e R5 sãohidrogênio. Ainda em outra modalidade, a presente invenção fornece com-postos de fórmula I, em que R2 é halogênio e R1, R4 e R5 são hidrogênio.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos defórmula I, em que R3 é Si(CH3)3 ou Si(CH3)2CH(CH3)2. Ainda em outra moda-lidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula I, em que R3 éSi(CH3)3.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostosem que R6 é hidrogênio.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos defórmula I, em que R7 é hidrogênio.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostosde fórmula I em que R8 é selecionado do grupo consistindo em CrC8alquila,C2-C8alquenila, e halogeno-Ci-C8alquila.

Ainda em outra modalidade, a presente invenção fornece com-postos de fórmula I em que R8 é heterociclila ou heteroarila que é não substi-tuída ou substituída por um ou dois grupos independentemente selecionadosde CrC8alquila, CrC8alcóxi, halogeno-CrC8alquila, halogeno-CrC8alcóxi ehalogênio. Ainda em outra modalidade, a presente invenção fornece com-postos de fórmula I em que heterociclila é tetraidrotiopiranila e heteroarila éselecionada de furanila, piridila, tiazolila ou tienila.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos defórmula I em que R8 é -OR12, e R12 é Ci-C8alquila ou fenila que é não substi-tuída ou substituída por um ou dois grupos independentemente selecionadosde CrC8alquila, CrC8alcóxi, halogeno-CrC8alquila, halogeno-CrC8alcóxi ehalogênio.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos defórmula I, em que R8 é -NR13R14, em que R13 e R14 independentemente umdo outro são selecionados de hidrogênio, CrC8alquila, e fenila que é nãosubstituída ou substituída por um ou dois grupos independentemente sele-cionados de CrC8alquila, CrC8alcóxi, halogeno-CrC8alquila, halogeno-CrC8alcóxi e halogênio.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos defórmula I em que R8 é -C(O)-OR151 em que R15 é hidrogênio ou CrC8alquila.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostosde fórmula I em que R8 é fenila que é não substituída ou substituída por umou dois grupos independentemente selecionados de CrCeaIquiIa, CrC8 al-cóxi, halogeno-CrC8alquila, halogeno-CrC8alcóxi e halogênio. Ainda emoutra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula l-A,em que R8 é fenila que é substituída por um ou dois grupos independente-mente selecionados de halogeno-Ci-C8alquila, halogeno-CrC8alcóxi e halo-gênio. Ainda em outra modalidade, a presente invenção fornece compostosde fórmula I-A em que R8 é selecionado de 3-trifluorometoxifenila, 3-trifluorometila, 3-cloro-4-fluorometila, 4-flúor-3-trifluorometilfenila, 3-difluorometoxifenila, ou 3,4-diclorofenila. Ainda em outra modalidade, a pre-sente invenção fornece compostos de fórmula I em que R8 é selecionado de3-trifluorometoxifenila, 3-trifluorometila, 3-cloro-4-fluorometila, 4-flúor-3-trifluorometilfenila, 3-difluorometoxifenila, 3-trifluorometilfenila e 3,4-diclorofenila. Ainda em outra modalidade, a presente invenção fornece com-postos de fórmula I em que R8 é 3-trifluorometilfenila.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostosde fórmula I, em que pelo menos um de R9, R10 e R11 é selecionado do gru-po consistindo em CrC8alquila, halogeno-Ci-C8alquila ou halogênio. Aindaem outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula Iem que um de R9, R10 e R11 é selecionado de halogeno-CrC8alquila ou ha-logênio.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostosde fórmula I, em que R10 é halogênio. Ainda em outra modalidade, a presen-te invenção fornece compostos de fórmula I em que halogênio significa cloro.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos defórmula I, em que dois de R9, R10 e R11 são halogênio e o outro é hidrogênio.Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos de fórmula I,em que R9 e R10 são halogênio e R11 e hidrogênio. Ainda em outra modali-dade, a presente invenção fornece compostos de fórmula I, em que R9 é flú-or, R10 é cloro e R11 é hidrogênio.

O número inteiro η é 1 ou 2. Em uma modalidade, a presenteinvenção fornece compostos de fórmula I, em que η é 1.

Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compos-tos de fórmula I e os ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostosde fórmula I individualmente constituem também modalidades da presenteinvenção.

Compostos de fórmula I podem formar sais de adição de ácidocom ácidos, tais como ácidos farmaceuticamenste aceitáveis convencionais,por exemplo, cloridrato, hidrobrometo, fosfato, acetato, fumarato, maleato,salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartarato, e metanos-sulfonato, por exemplo, os sais de cloridrato. Também solvatos e hidratosdos compostos de fórmula I e seus sais formam parte da presente invenção.

Compostos de fórmula I podem ter um ou mais átomos de car-bono assimétricos e podem existir na forma de enantiômeros puros, misturasde enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diastereoisômeros op-ticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisomé-ricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. As formas opticamenteativas podem ser obtidas, por exemplo, por resolução dos racematos, porsíntese assimétrica ou cromatografia assimétrica (cromatografia com umeluente ou absorvente quiral), A invenção abrange todas estas formas.

Será apreciado que os compostos da fórmula geral I nesta in-venção possam ser derivatizados em grupos funcionais para fornecer deri-vados que são capazes de conversão novamente no composto origem invivo. Derivados fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente lábis, que sãocapazes de produzir os compostos origem de fórmula geral de fórmula geralI in vivo, estão também no escopo desta invenção.

Um outro aspecto da presente invenção é o processo para a fa-bricação de compostos de fórmula I como acima definido, cujo processocompreende

a) reagir um ácido da fórmula Il

<formula>formula see original document page 14</formula>)

em que -X-Y-, R9, R10 e R11 são como anteriormente definidos aqui e R éhidrogênio ou CrC8alquila,com uma amina de fórmula Ill<formula>formula see original document page 15</formula>

em que R1 a R8 e η são como anteriormente definidos aqui, na presença deum agente de acoplamento;

ou, alternativamente,

b) reagir um derivado de halogênio de fórmula IV

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que -X-Y-, R91 R10 e R11 são como anteriormente definidos aqui e Halsignifica halogênio,

com uma amina de fórmula Ill na presença de um catalisador adequado emonóxido de carbono,

e se desejado, converter o composto obtido em um sal de adição de ácidofarmaceuticamente aceitável.

Exemplos de reagentes de acoplamento incluem 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropiI)-carbodiimida (EDC) ou seu cloridrato (EDCDHCI), N,N-dicicloexil-carbodiimida (DCC) ou 0-(benzotriazol-1-il)-/V,/V,/V,/V-tetrametil-urônio-tetrafluoroborato (TBTU).

Em maiores detalhes, os compostos de fórmula I podem ser fa-bricados pelos métodos fornecidos abaixo, pelos métodos fornecidos nosexemplos ou por métodos análogos. Condições de reação apropriadas paraas etapas de reação individuais são conhecidas por uma pessoa versada natécnica. Materiais de partida são comercialmente disponíveis ou podem serpreparados por métodos análogos aos métodos fornecidos abaixo, por mé-todos descritos em referências citadas no texto ou nos exemplos, ou por mé-todos conhecidos na técnica.

De acordo com o esquema de reação 1, os compostos de fórmu-la I podem ser preparados pelo acoplamento de um derivado de ácido Il comum derivado de amina secundária apropriado III.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 16</formula>

Se os ácido (R=H) de fórmula Il forem usados neste processo,reagentes de acoplamento de peptídeo padrão podem ser aplicados paraativar o ácido antes da reação de acoplamento. Tipicamente, o derivado deácido Il (R=H) é misturado com um reagente de acoplamento tal como EDCou EDCDHCI, DCC ou TBTU em um solvente inerte tal como dimetilforma-mida (DMF), dimetilacetamida (DMA) ou diclorometano (DCM) juntamentecom o derivado de amina secundária apropriado III. Opcionalmente uma ba-se (por exemplo, A/,/V-diisopropiletilamina, trietilamina, A/-metil morfolina)e/ou 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) podem ser adicionadas. A mistura reacio-nal é agitada durante 1 a 24 h em uma temperatura de cerca de -30°C a cer-ca 70°C (por exemplo, temperatura ambiente).

Alternativamente, ésteres de fórmula Il (R=CH3 ou C2H5) podemser usados no processo de acoplamento. Em tal caso, o derivado de aminaIll é tratado com trimetilalumínio em um solvente inerte tal como DCM outolueno em temperatura ambiente antes da adição do derivado de éster II.

Derivados de ácido de fórmula Il são comercialmente disponíveisou podem ser preparados seguindo uma síntese de indol, indolina ou indazolpadrão como, por exemplo, descrito nos esquemas gerais 4 a 7.

Possíveis vias para sintetizar os derivados de amina secundáriaIll são delineadas nos esquemas gerais 8 a 11 ou são fornecidas na seçãode exemplo.

De acordo com o esquema 2, compostos da fórmula geral I po-dem também ser preparados por acoplamento de um derivado de halogênioIV com um derivado de amina secundária apropriado Ill na presença de umcatalisador adequado (por exemplo, Pd(dppf)CI2) e monóxido de carbono(por exemplo, 1 a 100 atmosferas) em um solvente inerte (por exemplo, umamistura de metanol e tolueno) em uma temperatura de cerca de 50°C a cer-ca 150°C. Possíveis vias para síntese dos derivados de halogênio necessá-rias IV são delineadas nos esquemas gerais 4, 5 e 9.

ESQUEMA 2

<formula>formula see original document page 17</formula>

Uma possível síntese de compostos da fórmula geral I em queR8 representa um grupo OR12 é descrita no esquema geral 3. Em uma pri-meira etapa, um derivado de ácido Il é acoplado com um derivado de aminaV aplicando-se condições de acoplamento de peptídeo padrão (como descri-to pelo esquema 1). A eterificação do grupo hidróxi do intermediário Vl parapreparar os compostos finais pode ser realizada usando métodos padrão(por exemplo, condições Mitsunobu).

Se os substituintes apropriados Ra e Rc em compostos de fórmu-la I em que -X-Y- representa -CRa=CRc- não estiverem anteriormente pre-sentes no derivado de ácido Il ou derivado de halogênio IV que é usado nareação de acoplamento, eles podem também ser introduzidos por transfor-mação de um grupo -CH=CRc-, -CRa=CH- ou -CH=CH- em -CRa=CRc-U-sando química padrão.

Os compostos de fórmula I, em que -X-Y- representa -CRaRb-CRcRd-, podem ser preparados usando-se derivado de ácido apropriado Il ouderivado de halogênio IV na reação de acoplamento com a amina Ill ou portransformação de um grupo -CRa=CRc- em -CRaRb-CR0Rd- em qualquer es-tágio da síntese. Por exemplo, esta pode ser realizada por boroidreto de só-dio em ácido acético.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 18</formula>

Compostos de fórmula Il e formula IV em que -X-Y- é -CH=CH-podem ser preparados como delineado nos esquemas 4 e 5.Esquema 4

<formula>formula see original document page 19</formula>

De acordo com o esquema 4, compostos da fórmula geral Vllpodem ser convertidos em indóis de fórmula IVa em uma etapa. Desse mo-do, compostos de fórmula Vll são submetidos a um excesso de um agenteGrignard de vinila (por exemplo, 3 equivalentes) em baixa temperatura (porexemplo, em ou abaixo de -40°C) em tetraidrofurano (THF) para prepararcompostos de bromo-indol da estrutura geral IVa. Bromo-indóis IVa podemser convertidos em derivados de ácido Ila por reação de permuta de halogê-nio-metal (por exemplo, usando reagentes de alquillítio) e captura do inter-mediário organometálico com um eletrófilo adequado tal como dióxido decarbono ou um cloroformiato de alquila. Bromo-indóis IVa podem tambémser reagidos com monóxido de carbono (por exemplo, 1 a 100 atmosferas) eum álcool na presença de um catalisador de paládio (por exemplo,Pd(dppf)CI2) para obter compostos de fórmula lia.

Alternativamente, compostos de fórmula IVa e Ila podem serpreparados iniciando de anilinas com a estrutura geral VIII. A iodação decompostos de fórmula Vlll (por exemplo, com iodo ou /V-iodossuccinimida)pode fornecer iodo-anilinas IX que podem ser convertidas nos compostos defórmula X usando uma reação de acoplamento Sonogashira. Desse modo,compostos de fórmula IX são reagidos com etiniltrimetilsilano na presençade um catalisador de paládio (por exemplo, Pd(PPh3)2CI2), cobre(l)iodeto euma base de amina tal como trietilamina. Os acetilenos protegidos por trime-tilsilila X podem tanto ser primeiro desprotegidos (por exemplo, com fluoretode tetrabutil-amônio em THF) e em seguida ciclizados para compostos defórmula IVa quanto diretamente ciclilizados para compostos de fórmula Ivausando uma base tal como terc-butóxido de potássio em um solvente polartal como /V-metilpirrolidona (NMP).

Compostos de fórmula Ila e IVa podem também ser preparadosa partir de derivados de cloroacetofenona XI. Desse modo, derivados de ani-Iina Vlll são tratados com cloroacetonitrila na presença de uma mistura detricloreto de boro e tricloreto de alumínio em um solvente inerte para obtercompostos de fórmula Xl que são em seguida ciclizados para indóis IVa pelaação de boroidreto de sódio em dioxano.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 20</formula>

Uma via alternativa para a síntese de compostos de fórmula Il efórmula IV em que -X-Y- é -CH=CH- e R9 é flúor é delineada no esquema 5.Flúor-anilinas Xll podem ser convertidas em compostos de iodo Xlll (R=H)usando um reagente de iodação tal como /V-iodossuccinimida. Alternativa-mente, um grupo de proteção adequado R tal como um grupo alcoxicarboni-la pode ser introduzido no nitrogênio de anilina antes da etapa de iodação. Ogrupo de proteção R pode ser introduzido por tratamento de um compostode fórmula Xll em que R=H com um cioroformiato de alquila apropriado (porexemplo, cioroformiato de metila ou etila) em um solvente inerte na presençade uma base (por exemplo, bicarbonato de sódio). A reação Sonogashira decompostos de fórmula Xlll com etiniltrimetilsilano resulta na formação de a-cetilenos XIV. Compostos de fórmula XIV em que o grupo de proteção R éum grupo alcoxicarbonila podem ser ciclizados para derivados de indol XVpor tratamento com uma base (por exemplo, NaOEt em etanol) ou um rea-gente de fluoreto tal com fluoreto de tetrabutilamônio em um solvente tal co-mo THF. Para compostos de fórmula XIV em que R é hidrogênio, a cicliza-ção para indóis de fórmula XV pode ser realizada usando uma base tal comoterc-butóxido de potássio em NMP. Alternativamente, o grupo de proteçãode trimetilsilila da porção acetileno pode ser clivado antes da ciclização (porexemplo, com fluoreto de tetrabutilamônio em THF).

Indóis de fórmula XV podem também ser sintetizados iniciandode compostos de fórmula XVI. Desse modo, derivados XVI são tratados pri-meiro com dimetilacetal de A/,/\/-dimetilformamida na presença de uma base(por exemplo, pirrolidina) e em uma segunda etapa com hidrogênio na pre-sença de um catalisador adequado (por exemplo, paládio sob carbono vege-tal) em um solvente prótico tal como metanol.

Além disso, indóis de fórmula XV podem ser preparados de deri-vados de anilina Xll (R=H) por reação por cloroacetonitrila na presença deuma mistura de tricloreto de boro e tricloreto de alumínio e subseqüente ci-clização usando boroidreto de sódio em dioxano em analogia à conversãode derivados de anilina Vlll em compostos de fórmula IVa como descrito noesquema 4.

Tratamento de indóis de fórmula XV com um excesso de n-butilítio e terc-butóxido de potássio em baixa temperatura (por exemplo, a-baixo de -70°C) resulta na formação de um intermediário organometálico quepode ser reagido com eletrófilos tais como dióxido de carbono ou um cloro-formiato de alquila para formar derivados de ácido llb.

Esquema 6

<formula>formula see original document page 22</formula>

De acordo com o esquema 6 derivados de indol de fórmula Il emque -X-Y- é -CH=CRc- podem ser preparados iniciando de derivados de ani-drido isatóico da fórmula geral XVII. Por exemplo, compostos de fórmulaXVII podem ser primeiro convertidos em ésteres de ácido antranílico XVIII(por exemplo, com metóxido de sódio ou com metanol na presença deDMAP) e em seguida nos derivados halogenados XIX por tratamento comum agente de halogenação tal como iodo ou /V-iodossuccinimida. Compos-tos XIX podem ser reagidos com os acetilenos substituídos apropriados(condições Sonogashira) para fornecer compostos de fórmula XX que sãosubseqüentemente ciclizados para derivados de indol llc. A etapa de cicliza-ção pode ser realizada usando uma base tal como terc-butóxido de potássioem um solvente tal como NMP ou usando-se paládio(ll)cloreto em um sol-vente tal como acetonitrila. Compostos de fórmula Ilc com R = alquila podemser convertidos nos ácidos correspondentes (R=H) por tratamento com hi-dróxido aquoso (por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio) em um solventepolar (por exemplo, metanol e/ou THF).Esquema 7

<formula>formula see original document page 23</formula>

Derivados de ácido de fórmula Il em que -X-Y- é -CR12=N- po-dem ser sintetizados como descrito no esquema 7. Anilinas XXI podem serbromadas para obter compostos de fórmula XXII que podem ser ciclizadospara derivados de indazol XXIII por tratamento com nitrito de sódio em áci-dos acético.

Aminas secundárias da fórmula geral Ill podem ser sintetizadaspor métodos padrão. Elas podem ser sintetizadas como delineado nos Es-quemas 8 a 11.

Esquema 8

<formula>formula see original document page 23</formula>

O Esquema 8 ilustra uma possível síntese de compostos Illa(R6=H) por amidação redutiva de derivados de benzaldeído XXIV com ami-nas XXV ou por amidação redutiva de aldeídos XXVII com derivados de a-mina benzílica XXVI. Os aldeídos e aminas de partida necessários são co-mercialmente disponíveis ou são sintetizados usando métodos padrão, porexemplo, como descrito na seção de Exemplos.

Aminas secundárias Illa podem alternativamente ser sintetizadasa partir de derivados de amina XXIX ou XXXII como delineado no Esquema9.

Esquema 9

<formula>formula see original document page 24</formula>

Enquanto os derivados de amida de fórmula XXIX são disponí-veis pelo acoplamento de derivados de ácido benzóico XXVIII com aminasXXV, amidas de fórmula XXXII podem ser sintetizadas acoplando-se aminasbenzílicas XXVI com ácidos XXXI. Estes acoplamentos de amida podem serrealizados usando condições e reagentes de acoplamento padrão (comodescrito por esquema 1). Os ácidos e aminas de partida necessários sãocomercialmente disponíveis ou são sintetizados usando condições padrão,por exemplo, como descrito na seção de Exemplos. Alternativamente, deri-vados de amida de fórmula XXIX podem ser obtidos a partir de compostosde fórmula XXX em que X é um átomo de halogênio ou um triflato. Dessemodo, compostos de fórmula XXX são tratados com monóxido de carbonona presença de um derivado de amina XXV e um catalisador adequado (porexemplo, Pd(OAc)2 e dppf).

Esquema 10

<formula>formula see original document page 25</formula>

Aminas de fórmula Illa podem também ser preparadas por alqui-lação de derivados de amida XXXIV com haletos benzílicos XXXIII (X=CI1 Br,I) e clivagem subseqüente da ligação de amida dos intermediários XXXVcomo descrito no esquema 10. Por exemplo, derivados de trifluoroacetamidaXXXIV (R=CF3) podem ser reagidos com uma base tal como hidreto de só-dio e em seguida um haleto benzílico XXXIII em um solvente inerte tal comoDMF para obter compostos de fórmula XXXV (R=CF3). Uma possível manei-ra para clivar o grupo trifluoroacetila dos compostos de fórmula XXXV(R=CF3) é a reação com boroidreto de sódio em etanol.

Esquema 11

<formula>formula see original document page 25</formula>

Aminas secundárias Ill podem também ser sintetizadas a partirde iminas XXXVI pela reação com um reagente de alquillítio R6Li (por exem-pio, metillítio) na presença de um ácido Lewis tal como estearato de etila detrifluoreto de boro. As iminas XXXVI são acessíveis a partir de aldeídos XXIVe aminas XXV por métodos padrão.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção.

Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido é baseada emAUTONOM® v.4.0, um sistema computadorizado do Beilstein Institute para ageração de nomenclatura sistemática IUPAC.

Exemplo 1: Preparação de [2-(3-trifluorometóxi-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amida de ácido 5-cloro-6-flúor-1 H-indol-7-carboxílico

A uma solução de ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico(64 mg, 0,3 mmol), (4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometóxi-fenil)-etil]-amina(92 mg, 0.25 mmol) e N-metil morfolina (76 mg, 0,75 mmol) em DMF (3 ml)foi adicionado HBTU (142 mg, 0,375 mmol). Após agitar a mistura reacionaldurante a noite em temperatura ambiente, ela foi diluída com água e extraídaduas vezes com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram lavadasduas vezes com solução de NaOH aquosa de 1N, duas vezes com soluçãode HCI aquosa de 1N e uma vez com solução de NaCI aquosa saturada,secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O óleorestante foi purificado por HLPC preparativa para fornecer [2-(3-trifluorometóxi-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amida de ácido 5-cloro-6-flúor-1 H-indol-7-carboxílico (36 mg, 26%) como um sólido branco. MS (ISP)563,4 (M+H)+.

Preparação de ácido 5-cloro-6-flúor-1 H-indol-7-carboxílico:

4-Cloro-3-flúor-fenilamina (10 g, 68,7 mmol) foi dissolvida emdiclorometano (38 ml) e tratada com bicarbonato de sódio (6,82 g, 72,1mmols) em água (100 ml). Em temperatura ambiente cloroformiato de metila(8 ml, 103,0 mmols) foi adicionado gota a gota durante um período de 25minutos (a temperatura eleva-se de 22 para 28°C). Após 1,5 horas agitandoem temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com diclorometano(100 ml). Após separação, a fase orgânica foi lavada com solução de NaCIsaturada aquosa (45 ml), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e diluídacom hexano (140 ml). O diclorometano foi em seguida removido sob vácuo ea suspensão resultante filtrada induzindo ao éster metílico de ácido (4-cloro-3-flúor-fenil)-carbâmico (13 g, 92%) como um pó branco. MS (El) 203,1 (M)+.

Éster metílico de ácido (4-Cloro-3-flúor-fenil)-carbâmico (5,34 g,26,2 mmols) foi dissolvido em acetonitrila (50 ml) e tratado com N-iodossuccinimida (6,49 g, 28,9 mmols) e ácido trifluorometanossulfônico(0,23 ml, 2,6 mmols) sob nitrogênio e agitado em temperatura ambiente du-rante 3 horas. A mistura reacional foi em seguida despejado em solução debicarbonato de sódio saturada aquosa (50 ml), extraída duas vezes comacetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram em seguida lavadascom solução de NaCI saturada aquosa, secadas sobre sulfato de magnésio,filtradas e concentradas em vácuo, induzindo ao éster metílico de ácido (4-cloro-5-flúor-2-iodo-fenil)-carbâmico (8,2 g, 95%) como um pó azul escuro.MS (El) 328,9 (M)+.

Pd(PF3)2CI2 (153 mg, 0,22 mmol) e cobre(l)iodeto (42 mg, 0,22mmol) foram dissolvidos em trietilamina (40 ml) e refluxado sob argônio du-rante 20 minutos. A mistura reacional foi em seguida resfriada para 0°C eéster metílico de ácido (4-cloro-5-flúor-2-iodo-fenil)-carbâmico (7,2 g, 21mmols) foi adicionado. Após 10 minutos agitando em temperatura ambiente,etiniltrimetilsilano (3,45 ml, 24,9 mmols) foi adicionado gota a gota (exotérmi-ca, a temperatura eleva-se de 18 a 33°C) e a mistura reacional foi agitadadurante uma hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi em se-guida despejada em solução de HCI aquosa de 1N (180 ml) e gelo e extraídaduas vezes com acetato de etila (180 ml). As fases orgânicas combinadasforam lavadas com água e solução de NaCI saturada aquosa, secadas sobresulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo para produzir o éstermetílico de ácido (4-cloro-5-flúor-2-trimetilsilaniletinil-fenil)-carbâmico bruto.

O éster metílico de ácido (4-cloro-5-flúor-2-trimetilsilaniletinil-fenil)-carbâmico bruto (ca 21 mmols) foi dissolvido em THF (200 ml) e trata-do com fluoreto de tetrabutilamônio (43,3 ml, 1M em THF, 43,3 mmols) emtemperatura ambiente. Após 5 minutos agitando em temperatura ambiente, amistura reacional foi refluxada durante uma hora sob argônio. A mistura rea-cional foi em seguida resfriada para temperatura ambiente e concentrada emvácuo. O óleo resultante foi tratado com água (55 ml), agitada durante 10minutos e finalmente extraída duas vezes com acetato de etila (100 ml). Asfases orgânicas combinadas foram seqüencialmente lavadas com soluçãode HCI aquosa de 1M (50 ml), solução de bicarbonato de sódio saturada a-quosa (50 ml), solução de NaCI saturada aquosa (50 ml) e finalmente seca-das sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. O resí-duo foi agitado com hexano (200 ml) sob refluxo, resfriado para 5°C e filtradoinduzindo a 5-cloro-6-flúor-1 H-indol (3,15 g, 85 %) como um sólido marromclaro. MS(EI) 169,1 (M)+.

THF (35 ml) foi resfriado para -75°C sob argônio e uma soluçãode 1,6M de n-butillítio em hexano (19,05 ml, 30,5 mmols) foi adicionado. Emseguida uma solução de 5-cloro-6-fluor-1 H-indol (2,35 g, 13,7 mmols) emTHF (9 ml) foi adicionada durante 15 minutos gota a gota mantendo a tem-peratura entre -70 e -75°C. Após 5 minutos adicionais agitando nesta tempe-ratura uma solução de terc-butilato de potássio (3,7g) em THF (15 ml) foiadicionada durante 10 minutos mantendo a temperatura entre -70 e -75°C. Asolução marrom foi agitada 2 horas na mesma temperatura e em seguidatratada com um grande excesso de dióxido de carbono sólido. A temperaturafoi em seguida elevada para 10°C durante um período de 75 minutos, e areação foi tratada com água (30 ml). Após separação da fase orgânica, afase orgânica foi extraída duas vezes com dietiléter (20 ml), tratada com so-lução de HCI aquosa concentrada até o pH 1. A suspensão foi em seguidafiltrada, o sólido lavado com água e secado em vácuo elevado. O resíduo foiagitado com hexano/dietiléter (9/1, 10 ml) durante 15 minutos e filtrado, Ia-vado com a mesma mistura de solvente (5 ml) e o sólido coletado secadoem vácuo elevado, induzindo a ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico(2,2 g, 75%) como um sólido marrom claro. MS (ISP): 212,2 (M-H)".Preparação de 4-trimetilsilanil-benzaldeído:

1-Bromo-4-(trimetilsilil)benzeno (1,15 g, 5 mmols) foi dissolvidoem THF (30 ml) e resfriado para -78°C. Sob argônio uma solução de 1,6 Mde n-butillítio em hexano (3,13 ml, 5 mmols) foi adicionada gota a gota man-tendo a temperatura abaixo de -70°C. A solução incolor clara foi agitada a -78°C durante 15 minutos e DMF (1,16 ml, 15 mmols) foi rapidamente adicio-nado. A temperatura de reação elevada para -68°C. A reação foi agitada du-rante 15 minutos adicionais a -78°C, extinguida com solução de HCI aquosade 1N e extraída duas vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas com-binadas foram lavadas duas vezes com água e uma vez com solução deNaCl saturada aquosa, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solventefoi evaporado para produzir 4-trimetilsilanil-benzaldeído (920 mg, 100 %)como um óleo incolor. O produto foi puro bastante para ser usado na etapaseguinte. MS (ISP): 179,2 (M+H) 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): □ 10,02 (s,1H) 7,84 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 0,31 (s, 9H).

Preparação de [2-(3-trifluorometóxi-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amina:

(3-Trifluorometóxi-fenil)-acetonitrila (10,4 g, 52 mmols) foi dissol-vido em THF (83 ml) e resfriado para 0°C sob nitrogênio. Solução de com-plexo de borano-THF de 1M em THF (274 ml, 274 mmols) foi em seguidaadicionada gota a gota durante 55 minutos mantendo a temperatura entre 0-2°C. Após adição a mistura reacional foi agitada em temperatura ambientedurante 45 minutos adicionais, e em seguida refluxada durante 17 horas. Amistura reacional foi em seguida resfriada para 0°C e tratada entre 2 e 5°Ccom metanol (62 ml) durante um período de 30 minutos. Após 1 hora reflu- xando a mistura reacional foi concentrada em vácuo, o resíduo resultantedissolvido em cloreto de metileno e a mistura foi extraída duas vezes comsolução de HCI aquosa de 1N. As fases aquosas combinadas foram em se-guida tratadas com solução de NaOH aquosa concentrada para ajustar o pHpara 12, e em seguida extraídas duas vezes com cloreto de metileno. Asfases orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com água, secadassobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo induzindo aum óleo incolor (8,6g). Este foi dissolvido em dietiléter (200 ml), tratado comsolução de HCI de 2,6N em dietiléter (20 ml), agitado em temperatura ambi-ente durante 1 hora adicional, filtrado, lavado com dietiléter e secado sobvácuo, induzindo um cloridrato de 2-(3-trifíuorometóxi-fenil)-etilamina (2,34 g,65%) como um sólido branco. MS (ISP) 206,1 (M+H)+.

4-Trimetilsilanil-benzaldeído (178 mg, 1 mmol), cloridrato de 2-(3-trifluorometóxi-fenil)-etilamina (241 mg, 1.1 mmol) e trietila amina (151mg, 1.5 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 ml) e a solução foi agitadaem temperatura ambiente durante 5 minutos. Boroidreto de sódio (37 mg, 1mmol) foi adicionado sob nitrogênio e a mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada e metanol foi e-vaporado em vácuo. A reação foi extraída duas vezes com éter dietílico e ascamadas ,orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com água e umavez com solução de NaCI saturada aquosa, secadas com sulfato de sódio,filtradas e concentradas em vácuo para produzir [2-(3-trifluorometóxi-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amina (370 mg, 100%) como um óleo incolor. MS(ISP) 368,2(100) (M+H)+.

Exemplo 2: Preparação de [2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amida de ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico

[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amida de ácido5-cloro-6-flúor-1 H-indol-7-carboxílico foi preparado em analogia ao exemplo1 de ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico e [2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amina. MS (ISP) 547,2/549,3/551,3 (96/100/37)(M+H)+.

Preparação de [2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amina:

4-Trimetilsilanil-benzaldeído (800 mg, 4,5 mmols) e 2-(3,4-dicloro-fenil)-etilamina (1023 mg, 5,4 mmols) foram dissolvidos em metanol(5 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos.Boroidreto de sódio (166 mg, 4,5 mmols) foi adicionado sob nitrogênio e amistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Águafoi adicionada e metanol foi evaporado a vácuo. A reação foi extraída duasvezes com éter dietílico e as camadas orgânicas combinadas foram lavadasuma vez com água e uma vez com solução de NaCI saturada aquosa, seca-das com sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para produzir[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amina (1640 mg, 100%) co-mo um óleo incolor. MS (ISP): 352,2/354,2 (100/74) (M+H) +. 1H RMN (CD-Cl3, 300 MHz): □ 7,48 (d, 2H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,02 (dd, 2H), 3,79 (s, 2H),2,75-3,00 (m, 4H), 0,26 (s, 9H).Exemplo 3: Preparação de [2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amida de ácido 5-cloro-6-flúor-1 H-indol-7-carboxílico

[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanii-benzil)-amida deácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico foi preparado em analogia aoexemplo 1 de ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico e [2-(3-írifluorometil-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amina. MS (ISP) 547,3/549,4(100/33) (M+H)+.

Preparação de [2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amina:

[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amina foipreparada em analogia ao exemplo 1 de 4-trimetilsilanil-benzaldeído e 2-(3-trifluorometil-fenil)-etilamina. MS (ISP): 352,3 (M+H) RMN (CDCI3, 300MHz): □ 7,48 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,27 (d, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,80-3,00 (m,4H), 0,26 (s, 9H).

Exemplo 4: Preparação de [2-(4-cloro-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amida de ácido 5-cloro-6-flúor-1 H-indol-7-carboxílico

[2-(4-cloro-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amida de ácido 5-cloro-6-flúor-1 H-indol-7-carboxílico foi preparado em analogia ao exemplo 1de ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxí!ico e [2-(4-cloro-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amina. MS (ISP) 513,3/515,3 (100/69) (M+H)+.

Preparação de [2-(4-cloro-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amina:

[2-(4-cloro-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amina foi preparadoem analogia ao exemplo 1 de 4-trimetilsilanil-benzaldeído e 2-(4-cloro-fenil)-etilamina. MS (ISP): 318,1/320,3 (100/39) (M+H) 1" RMN (CDCI3, 300MHz): □ 7,47 (d, 2H), 7,23-7,28 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,75-3,00(m, 4H), 0,26 (s, 9H).

Exemplo 5: Preparação de [2-(4-flúor-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amidade ácido 5-cloro-6-flúor-1 H-indol-7-carboxílico

[2-(4-flúor-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amida de ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico foi preparado em analogia ao exemplo 1de ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico e [2-(4-flúor-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amina. MS (ISP) 497,4/499.3 (100/48) (M+H)+.

Preparação de [2-(4-flúor-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amina:[2-(4-flúor-fenil)-etil]-(4-trimetilsilanil-benzil)-amina foi preparadaem analogia ao exemplo 1 de 4-trimetilsilanil-benzaldeído e 2-(4-flúor-fenil)-etilamina. MS (ISP): 302,2 (100) (M+H) RMN (CDCI3, 300 MHz): □ 7,47(d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,15 (dd, 2H), 6,97 (dt, 2H) 3,79 (s, 2H), 2,75-3,00 (m,4H), 0,26 (s, 9H).

Exemplo 6: Preparação de [4-(isopropil-dimetil-silanil)-benzil]-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida de ácido 5-cloro-6-flúor-1 H-indol-7-carboxílico[4-(isopropil-dimetil-silanil)-benzil]-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida de ácido 5-cloro-6-flúor-1 H-indol-7-carboxílico foi preparado em ana-Iogia ao exemplo 1 de ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico e [4-(isopropil-dimetil-silanil)-benzil]-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amina. MS (ISP)575,3/576,4/577,3 (100/46/40) (M+H)+.

Preparação de 4-(isopropil-dimetil-silanil)-benzaldeído:

1,4-Dibromo-benzeno (1,18 g, 5 mmols) foi dissolvido em THF(15 ml) e resfriado para -78°C. Sob argônio uma solução de 1,6 M de n-butillítio em hexano (3,13 ml, 5 mmols) foi adicionado lentamente sob agita-ção mantendo a temperatura abaixo de -70°C. Após adição completa a rea-ção foi agitada a -78°C durante 30 minutos e dimetil-isopropil-sililcloreto (683mg, 5 mmol) foi adicionado cuidadosamente mantendo a temperatura nova-mente abaixo de -70°C. A reação foi agitada a -78°C durante 30 minutos euma solução de 1,6 M de n-butilítio em hexano (3,13 ml, 5 mmols) foi adicio-nado nesta temperatura mantendo a temperatura abaixo de -70°C. Após agi-tar durante 30 minutos a -78°C DMF (1,1 g, 15 mmols) foi adicionado emuma porção e a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Á-gua foi adicionada e o solvente foi evaporado. A reação foi extraída duasvezes com dietiléter. As camadas orgânicas combinadas foram secadas so-bre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi evaporado, para produzir 4-(isopropil-dimetil-silanil)-benzaldeído (900 mg, 87%) como um óleo incolor. Oproduto foi puro suficiente para ser usado diretamente na etapa seguinte.MS (ISP): 207,1 (M+H)+, 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): □ 10,0 (s, 1H), 7,84 (d,J=8,1 Hz1 2H), 7,67 (d, J=8,1 Hz, 2H), 0,93-0,99 (m, 7H), 0,28 (s, 6H).Preparação de [4-(isopropil-dimetil-silanil)-benzil]-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amina:

[4-(lsopropil-dimetil-silanil)-benzil]-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amina foi preparada em analogia ao exemplo 1 de 4-(isopropil-dimetil-silanil)-benzaldeído e 2-(3-trifluorometil-fenil)-etilamina. MS (ISP): 380,2 (100)(M+H) +. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): □ 7,52-7,42 (m, 6H), 7,26 (d, J=7,8 Hz,2H), 3,81 (s, 2H), 2,88-2,96 (m, 4H), 0,95 (m, 7H), 0,23 (s, 6H).

Os compostos de fórmula I são inibidores de Proteína de Trans-ferência de Éster de colesterila (CETP).

Aterosclerose e sua doença cardíaca coronária associada é acausa induzida de morte no mundo industrializado. O risco para desenvolvi-mento de doença cardíaca coronária tem sido mostrado ser fortemente cor-relacionado com certos níveis de lipídeo de plasma. Os lipídeos são trans-portados no sangue por lipoproteínas. A estrutura geral de lipoproteínas éum núcleo de lipídeos neutros (éster de colesterol e triglicerídeo) e um enve-lope de lipídeos polares (fosfolipídeos e colesterol não esterificado). Existemtrês diferentes classes de lipoproteínas de plasma com teores de lipídeo denúcleo diferentes: a lipoproteína de baixa densidade (LDL) que é éster decolesterila (CE) rica; lipoproteína de alta densidade (HDL) que é tambéméster de colesterila (CE) rica; e a lipoproteína de densidade muito baixa(VLDL) que é triglicerídeo (TG) rico. As diferentes lipoproteínas podem serseparadas com base em seu tamanho ou densidade de flotação.

Níveis de triglicerídeos e Colesterol LDL elevados (LDL-C) e sãopositivamente correlacionados, enquanto níveis elevados de Colesterol HDL(HDL-C) são negativamente correlacionados com o risco para desenvolvi- mento de doenças cardiovasculares.

Metabolismo de lipoproteína de plasma pode ser descrito comoum fluxo de colesterol entre o fígado e outros tecidos. A série de reação deLDL corresponde à secreção de VLDL do fígado para liberar colesterol porLDL para os tecidos. Qualquer alteração no catabolismo de LDL pode induzirà captação de excesso de colesterol na parede do vaso formando célulasespumosas e ate rose Ie rose. A série de reação oposta é a mobilização decolesterol livre de tecidos periféricos por HDL para liberar o colesterol aofígado para ser eventualmente excretado com a bílis. Em humanos uma par-te significante de éster de colesterila (CE) é transferida de HDL para série dereação de LDL1 VLDL. Esta transferência é mediada por uma glicoproteínade plasma de 70,000 dálton, a Proteína de Transferência de Éster de coles-terila (CETP).

Mutações no gene de CETP associadas com deficiência deCETP são caracterizadas por níveis elevados de Colesterol HDL (>60mg/dL) e risco cardiovascular reduzido. Tais descobertas são consistentescom estudos de inibição farmacologicamente mediada de CETP no coelho,que implica fortemente em favor de inibição de CETP como um método tera-pêutico válido [Le Goff e outro, Farmacology & Therapeutics 101:17-38(2004); Okamoto e outro, Nature 406:203-207 2000)].

Não existe terapias de elevação HDL de satisfatórias. Niacinapode aumentar significantemente HDL, porém tem sérios problemas de tole-rância o que reduz a submissão. Fibratos e os inibidores de HMG CoA re-ductase elevam o colesterol HDL apenas modestamente (-10-12%). Comoresultado, existe uma necessidade médica não satisfeita de um agente bemtolerado que pode significantemente elevar os níveis de HDL de plasma. Oresultado líquido de atividade de CETP é uma redução de HDL-C e um au-mento em LDL-C. Este efeito sobre o perfil de lipoproteína é acreditado serpró-aterogênico, especialmente em indivíduos cujo perfil de lipídeo constituium risco aumentado para doença cardíaca coronária. Portanto, inibindo-se aatividade de CETP existe o potencial para inverter esta relação para um ris-co menor e finalmente proteger contra doenças cardíacas coronárias e mor-talidade associada.

Desse modo, inibidores de CETP são úteis como medicamentospara o tratamento e/ou profilaxia de aterosclerose, doença vascular periféri-ca, dislipidemia, hiperbeta-lipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperco-lesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios car-diovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cere-bral, infarto do miocárdio, lesão de reperfusão, restenose angioplásica, hi-pertensão, e complicações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxe-mia.

Além disso, inibidores de CETP podem ser usados em combina-ção com outro composto, o referido composto sendo um inibidor de HMG-CoA reductase, uma proteína de transferência de triglicerídeo microssômica(MTP)/inibidor de secreção de ApoB, um ativador de PPAR1 um inibidor derecaptação de ácido, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor desíntese de colesterol, um fibrato, niacina, uma resina permutadora de íon,um antioxidante, um inibidor de ACAT ou um seqüestrante de ácido bile.

Como acima descrito, os compostos de fórmula I da presenteinvenção podem ser usados como medicamentos para o tratamento e/ouprofilaxia de doenças que são mediadas por CETP. Exemplos de tais doen-ças são aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetali-poproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceri-demia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, is-quemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio,lesão de reperfusão, restenose angioplásica, hipertensão, e complicaçõesvasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia. O uso como medica-mento para o tratamento e/ou prevenção de dislipidemia é preferido.

A invenção, portanto, também refere-se às composições farma-cêuticas compreendendo um composto como acima definido e um veículoe/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.

Também, a invenção refere-se a compostos como acima defini-do para uso como substâncias terapeuticamente ativas, particularmente co-mo substâncias terapêuticas ativas para o tratamento e/ou profilaxia de do-enças que são mediadas por CETP. Exemplos de tais doenças são ateros-clerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia,hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercoles-terolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemiacardíaca, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, lesão de reperfu-são, restenose angioplásica, hipertensão, e complicações vasculares de dia-betes, obesidade ou endotoxemia.

Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método para otratamento e/ou profilaxia de doenças que são mediadas por CETP. Exem-plos de tais doenças são aterosclerose, doença vascular periférica, dislipi-demia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterole-mia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovascu-lares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infar-to do miocárdio, lesão de reperfusão, restenose angioplásica, hipertensão, ecomplicações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia. Um mé-todo para o tratamento e/ou profilaxia de dislipidemia é preferido.

A invenção também refere-se ao uso de compostos de fórmula Icomo acima definido para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que sãomediadas por CETP. Exemplos de tais doenças são aterosclerose, doençavascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoprotei-nemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar,distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidentevascular cerebral, infarto do miocárdio, lesão de reperfusão, restenose angi-oplásica, hipertensão, e complicações vasculares de diabetes, obesidade ouendotoxemia. O uso de compostos de fórmula I como acima definido para otratamento e/ou profilaxia de dislipidemia é preferido.

Além disso, a invenção refere-se ao uso de compostos de fórmu-la I como acima definido para a preparação de medicamentos para o trata-mento e/ou profilaxia de doenças que são mediadas por CETP. Exemplos detais doenças são aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hi-perbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiper-trigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, an-gina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infarto do mi-ocárdio, lesão de reperfusão, restenose angioplásica, hipertensão, e compli-cações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia. O uso de com-postos de fórmula I como acima definido para a preparação de medicamen-tos para o tratamento e/ou profilaxia de dislipidemia é preferido.

Além disso, inibidores de CETP são úteis em combinação comoutro composto, o referido composto sendo um inibidor de HMG-CoA reduc-tase, proteína de transferência de triglicerídeo microssômica (MTP)/inibidorde secreção de ApoB1 um ativador de PPAR, um inibidor de recaptação deácido bile, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de síntese decolesterol, um fibrato, niacina, uma resina permutadora de íon, um antioxi-dante, um inibidor de ACAT ou um seqüestrante de ácido bile.

A invenção, portanto, também refere-se às composições farma-cêuticas compreendendo um composto de fórmula I como acima definido emcombinação com um inibidor de HMG-CoA reductase, proteína de transfe-rência de triglicerídeo microssômica (MTP)/inibidor de secreção de ApoB1um ativador de PPAR, um inibidor de recaptação de ácido bile, um inibidorde absorção de colesterol, um inibidor de síntese de colesterol, um fibrato,niacina, uma resina permutadora de íon, um antioxidante, um inibidor deACAT ou um seqüestrante de ácido bile, bem como um adjuvante e/ou veí-culo farmaceuticamente aceitável.

A invenção também refere-se ao uso de compostos de fórmula Icomo acima definido em combinação com um inibidor de HMG-CoA reducta-se, uma proteína de transferência de triglicerídeo microssômica(MTP)/inibidor de secreção de ApoB, um ativador de PPAR, um inibidor derecaptação de ácido bile, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidorde síntese de colesterol, um fibrato, niacina, uma resina permutadora de íon,um antioxidante, um inibidor de ACAT ou um seqüestrante de ácido bile parao tratamento e/ou profilaxia de doenças tais como aterosclerose, doençavascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoprotei-nemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar,distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidentevascular cerebral, infarto do miocárdio, lesão de reperfusão, restenose angi-oplásica, hipertensão, e complicações vasculares de diabetes, obesidade ouendotoxemia, bem como ao uso de uma tal combinação para a preparaçãode medicamentos correspondentes.

Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especialmente, des-cobriu-se que os compostos da presente invenção são inibidores da proteínade transferência de éster de colesterila (CETP).Os seguintes testes foram realizados a fim de determinar a ativi-dade dos compostos de fórmula I.

A atividade de inibidores de CETP foi determinada usando umsistema de tampão de ensaio. Éster de colesterila radiorotulada transferidade CETP parcialmente purificado de partículas doadoras de HDL para partí-culas receptoras de LDL rotuladas por biotina. A reação foi interrompida poradição de contas de ensaio de proximidade de cintilação (SPA) acopladas àestreptavidina. Estas contas capturaram as partículas receptoras biotiniladase a radioatividade transferida foi avaliada. O sistema de ensaio foi adquiridoe realizado de acordo com as recomendações do fabricante (Amersham Bi-osciences). Atividade inibidora de compostos foi determinada como porcen-tagem de atividade de controle positiva contendo CETP juntamente com par-tículas receptoras e doadoras. Diluição serial de compostos foi realizada afim de determinar os valores de IC50·

A atividade dos compostos foi subseqüentemente avaliada napresença de plasma usando o mesmo ensaio como acima descrito, excetoque a fonte de CETP foi soro privado de lipoproteína humana (LPDS). A ati-vidade inibidora de compostos foi determinada como porcentagem de ativi-dade de controle positivo contendo todos os componentes de ensaio excetoo composto. Diluição serial de compostos foi realizada a fim de determinaros valores de IC50·

Sob as últimas condições de ensaio, os compostos da presenteinvenção exibem valores de IC50 dentro da faixa de cerca de 1 nM a cerca10 μΜ, por exemplo, de cerca de 1 nM a cerca 1 μΜ, por exemplo, de cercade 1 nM a cerca 200 nM. A seguinte tabela mostra valores avaliados paraalguns compostos selecionados da presente invenção.

<table>table see original document page 38</column></row><table>

A atividade in vivo dos compostos de fórmula I foi determinadaem hamster usando o seguinte protocolo:Hamsters golden Syrian machos (6 semanas de idade, 100-130g) sob dieta de comida padrão receberam compostos pela manhã por gava-gem oral usando veículo apropriado, sangue foi tirado 2 horas depois porsangramento retroorbital sob anestesia de isofluran e 7 horas depois em a-nimais sacrificados. O plasma foi separado do sangue usando centrifugaçãode baixa velocidade e atividade de CETP foi avaliada em plasma usando oensaio de atividade de CETP radioativo como acima descrito, exceto que oplasma diluído substituiu LPDS. A inibição de CETP in vivo foi expressa co-mo atividade de CETP que permanece no plasma de animais tratados quan-do comparado à atividade de CETP de plasma de animais tratados por pla-cebo.

A eficácia de compostos na modulação de níveis de lipídeo deplasma pode ser determinada em hamsters após 7 dias de administraçãodiária de compostos. Hamsters machos são aclimatizados durante 3-4 diaspara receber alimento como uma pasta feita de 10 g de comida e 10 g deágua por dia. Compostos são em seguida misturados com esta pasta e umaporção contendo a quantidade apropriada de compostos é fornecida a cadamanhã durante 7 dias. Alternativamente os compostos podem ser fornecidospor gavagem oral usando o veículo apropriado. Sangue é tirado antes dotratamento de composto por sangramento retroorbital e no término do trata-mento dos animais sacrificados. Plasma é separado do sangue por centrifu-gação de baixa velocidade e os órgãos selecionados são tirados (por exem-plo, fígado, gordura, cérebro, etc.). Efeitos de compostos sobre os níveis delipídeo de plasma são determinados avaliando-se o colesterol total, coleste-rol HDL, colesterol LDL e triglicerídeo usando ensaios enzimáticos colorimé-tricos (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Alemanha). HDL-C, LDL-C eVLDL-C são, por exemplo, quantificados usando cromatografia de exclusãode tamanho em coluna superpose-6 usando sistema SMARTD (Farmacia). Adistribuição de lipoproteína é calculada assumindo uma distribuição Gaussi-an para cada pico, usando um procedimento de ajuste de curva de quadra-dos mínimos, não linear para calcular a área sob a curva. As amostras deplasma são também usadas para quantificar a atividade de CETP como aci-ma descrito. A concentração de composto é também determinada em plas-ma e tecidos selecionados como fígado, gordura, coração, músculo e cérebro.

A eficácia de compostos em modulação de níveis de lipídeo deplasma pode ser também determinada em hamsters alimentados por coles-terol/gordura. O protocolo é idêntico como acima descrito exceto que os a-nimais forma alimentados com dieta de comida enriquecida com 10 % (pe-so/peso) de gordura saturada e 0,05 % (peso/peso) de colesterol. Animaisreceberam esta dieta de gordura elevada 2 semanas antes iniciando admi-nistração de composto e continuaram esta dieta durante todo o estudo. As 2semanas de pré-tratamento induzem um aumento nos níveis de triglicerídeoe colesterol de plasma permitindo uma melhor avaliação de diminuição detriglicerídeo e LDL-C.

A eficácia de compostos em sua capacidade de elevar aguda-mente o HDL-C é avaliada em macacos cinomolgos. Os animais forma ali-mentados com dieta de manutenção de primata padrão. Os compostos sãoformulados com veículos apropriados e administrados a animais por gava-gem oral. Sangue é tirado antes e em diversos pontos de tempo após admi-nistração de composto (geralmente 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 7horas e 24 horas). Plasma é separado do sangue por centrifugação de baixavelocidade e atividade de CETP e lipídeos de plasma são quantificados. Apotência e eficácia de composto podem ser avaliadas avaliando-se o aumen-to de HDL-C após esta administração de dose única. Em tal modelo farma-codinâmico a extensão juntamente com os cinéticos do efeito farmacológicopodem ser avaliados.

Os compostos de fórmula I e seus ésteres e sais farmaceutica-mente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, naforma de preparações farmacêuticas por administração entérica, parenteralou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, porexemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cáp-sulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões, retalmen-te, por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo, naforma de soluções de injeção ou soluções de infusão, ou topicamente, porexemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos.

A produção das preparações farmacêuticas pode ser realizadade uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnicatrazendo os compostos descritos de fórmula I e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, em uma forma administração galênica juntamente com materiaisveículos sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis, adequados, nãotóxicos inertes e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.

Materiais veículos adequados não são apenas materiais veículosinorgânicos, porém são também materiais veículos orgânicos. Desse modo,por exemplo, lactose, com amido de milho ou derivados destes, talco, ácidoesteárico ou seus sais podem ser usados como materiais veículos paracomprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura.Materiais veículos adequados para cápsulas de gelatina mole são, por e-xemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos(dependendo da natureza do ingrediente ativo nenhum veículo é, entretanto,requerido no caso de cápsulas de gelatina mole). Materiais veículos ade-quados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, po-lióis, sacarose, açúcar invertido e similares. Materiais veículos adequadospara soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, eóleos vegetais. Materiais veículos adequados para supositórios são, por e-xemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos ou líquidos. Materiais veículos adequados para preparações tópicassão glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados,ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietile-no glicóis e derivados de celulose.

Estabilizantes, conservantes, agentes emulsificantes e umectan-tes, agentes de melhora da consistência, agentes de melhora do sabor, saispara variar a pressão osmótica, substâncias tampão, agentes de mascara-mento, colorantes e solubilizantes e antioxidantes usuais considerados comoadjuvantes farmacêuticos.

A dosagem dos compostos de fórmula I pode variar dentro deamplos limites dependendo da doença a ser controlada, da idade e da con-dição individual do paciente e do modo de administração, e será, evidente,ajustada para os requerimentos individuais em cada caso particular. Parapacientes adultos uma dosagem diária de cerca de 1 mg a cerca 1000 mg,especialmente de cerca 1 mg a cerca 100 mg, é considerada. Dependendoda dosagem é conveniente administrar a dosagem diária em diversas unida-des de dosagem.

As preparações farmacêuticas convenientemente contêm cercade 0,1-500 mg, por exemplo, 0.5-100 mg, de um composto de fórmula I.

Os seguintes exemplos servem para ilustrar a presente invençãoem maiores detalhes. Eles não, entretanto, destinam-se limitar seu escopode modo algum.

Exemplo A: Comprimidos revestidos por película

<table>table see original document page 42</column></row><table>

O ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose micro-cristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona emágua. O granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearatode magnésio e prensado para produzir núcleos de 120 ou 350 mg respecti-vãmente. Os núcleos são Iaqueados com uma solução/suspensão aquosado revestimento de película acima mencionado.Exemplo B: Cápsulas

<table>table see original document page 43</column></row><table>

Os componentes são peneirados e misturados em cápsulas detamanho 2.

Exemplo C: Soluções de Injeção

<table>table see original document page 43</column></row><table>O ingrediente ativo é dissolvido em uma fusão quente dos outrosingredientes e a mistura é carregada em cápsulas de gelatina mole de tama-nho apropriado. As cápsulas de gelatina mole carregadas são tratadas deacordo com os procedimentos usuais.

Claims (10)

1. Composto de fórmula I<formula>formula see original document page 45</formula>em que-X-Y- é -CRa=CRc- ou -CRa=N- ou -CRaRb-CRcRd-,em que Ra, Rb, Rc e Rd são independentemente um do outro selecionadosdo grupo consistindo em hidrogênio e C1-C8 alquila;R1, R2, R4 e R5 são independentemente um do outro selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, C1-C8 alquila, C1-C8alcóxi, halogênio e halogeno-C1-C8alquila;R3 é Si(C1-C6alquila)3;R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-C8 alquila;R7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C8 alquila,hidróxi e halogênio;R8 é selecionado do grupo consistindo em CrC8alquila, C2-C8alquenila, halogeno-C1-C8alquila, heterociclila, heteroarila que é não subs-tituída ou substituída por um ou dois grupos independentemente seleciona-dos de C1-C8alquila, C1-C8alcóxi, halogeno-C1-C8alquila, halogeno-C1-C8alcóxi e halogênio, fenila que é não substituída ou substituída por um oudois grupos independentemente selecionados de C1-C8alquila, C1-C8alcóxi,halogeno-C1-C8alquila, halogeno-C1-C8alcóxi e halogênio, -OR12, em que R12é C1-C8alquila ou fenila que é não substituída ou substituída por um ou doisgrupos independentemente selecionados de C1-C8alquila, C1-C8alcóxi, halo-geno-C1-C8alquila, halogeno-C1-C8alcóxi e halogênio, -NR13R14, em que R13e R14 independentemente um do outro são selecionados de hidrogênio, C1-C8 alquila, e fenila que é não substituída ou substituída por um ou dois gru-pos independentemente selecionados de CrC8alquila, CrC8alcóxi, haloge-no-CrC8alquila, halogeno-CrC8alcóxi e halogênio, e -C(O)-OR151 em queR15 é hidrogênio ou CrC8alquila;R9, R10 e R11 independentemente um do outros são selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, CrC8 alquila, cicloalquila, CrC8aIcóxi, halogeno-C1-C8alquila, e halogênio;η é 1,2 ou 3;e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 éSi(CH3)3 ou Si(CH3)2CH(CH3)2.

3. Processo para a fabricação de compostos de fórmula I, comodefinido na reivindicação 1, cujo processo compreendea) reagir um ácido da fórmula Il<formula>formula see original document page 46</formula>em que -X-Y , R9, R10 e R11 são como definidos na reivindicação 1, e R éhidrogênio ou CrC8alquila,com uma amina de fórmula Ill<formula>formula see original document page 46</formula>em que R1 a R8 e η são como definidos na reivindicação 1, na presença deum agente de acoplamento;ou, alternativamente,b) reagir um derivado de halogênio de fórmula IV<formula>formula see original document page 47</formula>em que -X-Y-, R91 R10 e R11 são como definidos na reivindicação 1 e Hal sig-nifica halogênio,com uma amina de fórmula Ill na presença de um catalisador adequado emonóxido de carbono,e se desejado,converter o composto obtido em um sal de adição de ácido farmaceutica-mente aceitável.

4. Composições farmacêuticas compreendendo um composto nareivindicação 1 ou 2, bem como um adjuvante e/ou veículo farmaceutica-mente aceitável.

5. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 4,para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que são mediadas por CETP.

6. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para usocomo substâncias terapeuticamente ativas.

7. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para usocomo substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profilaxiade doenças que são mediadas por CETP.

8. Método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que sãomediadas por CETP, cujo método compreende administrar um compostocomo definido na reivindicação 1 ou 2, a um ser humano ou animal.

9. Uso de compostos como definido na reivindicação 1 ou 2, pa-ra a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia dedoenças que são mediadas por CETP.

10. Compostos, processos e métodos bem como o uso de taiscompostos substancialmente como descritos aqui anteriormente.