MX2008009918A - Trialquilsililbencilaminocarboxiindoles, indazoles e indolinas y su uso en el tratamiento de trastornos mediados por cetp - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de la fórmula I (ver fórmula (I)) su obtención, composiciones farmacéuticas que los contienen y utilización de los mismos como medicamentos.

Description

- - TRIALQUILSILILBENCILAMINOCARBOXIINDOLES , INDAZOLES E INDOLINAS Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS MEDIADOS POR CETP DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de lH-indol-7-carboxamido, lH-indazol-7-carboxamido e 1H-indolina-7-carboxamido, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos . En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I (I) en la que -X-Y- es -CRa=CRc- o -CRa=N- o -CRaRb-CRcRd- , en los que Ra, Rb, Rc y Rd se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci-C8; R1, R2, R4 y R5 se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-Cs, alcoxi Ci-Cg, halógeno y halogeno-alquilo Ci-Cs; No. Ref.: 195115 s Si (alquilo Ci-C6)3; se elige entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci-C8; se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-C8, hidroxi y halógeno; se elige entre el grupo formado por alquilo Ci-Cg, alquenilo C2-C8, halogeno-alquilo Ci-C8, heterociclilo, heteroarilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci-Cg, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci-C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, -0R12, en el que R12 es alquilo Ci-Cg o fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci~C8, halogeno-alquilo Ci-C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, -NR13R14, en el que R13 y R14 con independencia entre si se eligen entre hidrógeno, alquilo Ci-C8, y fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci~C8, alcoxi Ci~C8, halogeno-alquilo Ci-C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y - - halógeno, y -C(0)-OR , en el que R es hidrógeno o alquilo Ci-C8; R9, R10 y R11 con independencia entre si se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci-C8 y halógeno ; n es el número 1, 2 ó 3; y todas sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que -X-Y- es -CRa=CRc- o -CRa=N- o -CRaRb-CRcRd- , en los que Ra, Rb, Rc y Rd se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci-C8; R1, R2, R4 y R5 se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-C8, alcoxi Cx-Cs, halógeno y halogeno-alquilo Ci-C8; R3 es Si (alquilo Ci-C6)3; R6 se elige entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci-C8; R7 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-C8, hidroxi y halógeno; R8 se elige entre el grupo formado por alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, halogeno-alquilo Ci-C8, heterociclilo, heteroarilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci-C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci-C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, -0R12, en el que R12 es alquilo Ci-C8 o fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci~C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, -NR13R14, en el que R13 y R14 con independencia entre si se eligen entre hidrógeno, alquilo Ci-C8, y fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci~C8, halogeno-alquilo Ci-C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, y -C(0)-OR15, en el que R15 es hidrógeno o alquilo Ci-C8; 0 y R11 con independencia entre si se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci~C8, y halógeno; es el número 1, 2 ó 3; - - y todas sus sales farmacéuticamente aceptables. A menos que se indique lo contrario se establecen las definiciones siguientes para ilustrar y definir el significado y el alcance de los diversos términos que se emplean para describir la presente invención. El término "alquilo Ci-C8", solo o en combinación, significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 8 átomos de carbono, p.ej. un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, p.ej. un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de restos alquilo Ci-C8 de cadena lineal o ramificada el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo, p.ej. metilo, etilo y tert-butilo. El término "alquenilo C2-8 " , solo o en combinación, significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que contiene un enlace olefinico y hasta 8 átomos de carbono, p.ej., hasta 6, p.ej., hasta 4 átomos de carbono. Son ejemplos de restos alquenilo el etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo . El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo C3-7" denota un resto carbociclico saturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, - - ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Son especialmente preferidos el ciclopropilo, el ciclobutilo y el ciclopentilo.

El término "alcoxi" significa el resto R'-O-, en el que R' es alquilo Ci-C8 y el término "alquilo Ci-C8" tiene el significado definido anteriormente. Son ejemplos de restos alcoxi Ci-Ce el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, con preferencia el metoxi y etoxi y con preferencia especial el metoxi. El término "(alcoxi Ci-8 ) -alquilo Ci-8" significa restos alquilo Ci-C8 ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo Ci-C8 se ha sustituido por un grupo alcoxi, con preferencia el metoxi o el etoxi. Entre los restos alcoxi-alquilo inferior preferidos están el 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo o 1-metoxi-l-metil-etilo. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo . El término "halogeno-alquilo Ci_8" significa restos alquilo Ci~C8 ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo Ci-C8 se ha sustituido por un átomo de halógeno, p.ej. flúor o cloro. Los ejemplos de grupos alquilo Ci~C8 halogenado incluyen al trifluormetilo, difluormetilo, fluormetilo y clorodifluormetilo . El término "halogenoalcoxi Ci_g" significa restos alcoxi - - Ci-Ce ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alcoxi Ci-C8 está sustituido por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro. Entre los grupos alcoxi Ci-C8 halogenado preferidos están el trifluormetoxi , difluormetoxi , fluormetoxi y clorodifluormetoxi . El término "(alcoxi Ci_8 ) -halogenoalquilo Ci_8" significa restos halogeno-alquilo Ci-C8 ya definidos anteriormente, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto halogeno-alquilo Ci-C8 se ha sustituido por un resto alcoxi. Un ejemplo de resto (alcoxi Ci-C8 ) -halogeno-alquilo Ci-C8 es el 2,2, 2-trifluor-l-metoxi-l-trifluormetil-etilo . El término "heteroarilo" significa un anillo aromático de 5 ó 6 eslabones, que contiene uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxigeno y/o azufre. Son ejemplos de restos heteroarilo el furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo o pirrolilo, p.ej. el furilo, tienilo, tiazolilo y piridilo. El término "heterociclilo" significa un anillo de 5 ó 6 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, que contiene uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxigeno y azufre. Los ejemplos de heterociclilo incluyen al piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiadiazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y tiamorfolinilo, p.ej. el tetrahidrotiopiranilo . El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa aquellas sales que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres o de los ácidos libres y que no son molestas en sentido biológico ni en ningún otro. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, preferiblemente con ácido clorhídrico, y con ácido orgánicos, tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales pueden obtenerse por adición de una base inorgánica o una base orgánica sobre un ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: las sales sódica, potásica, lítica, amónica, cálcica, magnésica y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: las sales de aminas - ¬ primarías, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, de aminas cíclicas y de resinas básicas de intercambio iónico, como son la isopropilamina, trimetilamina , dietilamina, trietilamina , tripropilamina , etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina y similares. El compuesto de la fórmula I puede estar presente también en forma de z itterión. Los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes también en forma solvatada, p.ej. hidratada. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de obtención o puede tener lugar p.ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la fórmula I inicialmente anhidro (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables incluye también los solvatos fisiológicamente aceptables . Los "isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza o en el orden de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros son imágenes especulares que no pueden superponerse se denominan "enantiómeros" o en ocasiones - - isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina un "centro quiral". En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que -X-Y- significa -CRa=CRc-y Ra y Rc se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci-Cs - En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que -X-Y- significa -CRa=CRc- y Ra y R° son hidrógeno. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula en la que Ra y Rc se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci-Cs ; R1 , R2 , R4 y R5 se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-Cs , alcoxi CI-CB, halógeno y halogeno-alquilo Ci-Cs ; R3 es Si (alquilo Ci-C6)3; R6 se elige entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci~C8 ; - - se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-C8, hidroxi y halógeno; se elige entre el grupo formado por alquilo Ci-Cg, alquenilo C2-C8, halogeno-alquilo Ci-C8, heterociclilo, heteroarilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-Cs, halogeno-alquilo Ci-C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci-C8, halogeno-alcoxi Ci-Cg y halógeno, -0R12, en el que R12 es alquilo Ci-C8 o fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci~C8, halogeno-alquilo Ci~C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, -NR13R14, en el que R13 y R14 con independencia entre si se eligen entre hidrógeno, alquilo Ci-C8, y fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci-C8, halogeno-alcoxi Ci~C8 y halógeno, y -C(0)-OR15, en el que R15 es hidrógeno o alquilo Ci-C8; 0 y R11 con independencia entre si se eligen entre - - el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci-Ce, y halógeno; n es el número 1, 2 ó 3; y todas sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, la invención proporciona además compuestos de la fórmula I, en la que -X-Y- es -CRa=N- y Ra es hidrógeno o alquilo Ci-C8; indicando de este modo que compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula (I-B) en la que Ra es hidrógeno o alquilo Ci-C8; R1, R2, R4 y R5 se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, halógeno y halogeno-alquilo Ci-C8; R3 es Si (alquilo C1-C6)3; R6 se elige entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci-C8; R7 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, - - alquilo Ci-C8, hidroxi y halógeno; se elige entre el grupo formado por alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, halogeno-alquilo Ci~C8, heterociclilo, heteroarilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci-C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci~C8, halogeno-alquilo Ci-C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, -0R12, en el que R12 es alquilo Ci~C8 o fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci~C8, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci~C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, -NR13R14, en el que R13 y R14 con independencia entre si se eligen entre hidrógeno, alquilo Ci-C8, y fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci-C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, y -C(0)-OR15, en el que R15 es hidrógeno o alquilo Ci~C8; 0 y R11 con independencia entre si se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci~C8, cicloalquilo C3-C8, alcoxi Ci~C8, halogeno-alquilo i-Cs, y halógeno; n es el número 1, 2 ó 3; y todas sus sales farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I-B, en la que Ra es hidrógeno. Además, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que -X-Y- significa -CRaRb-CRcRd- y Ra, Rb, Rc y Rd se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci-C8; de este modo significa compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula en la que Ra, Rb, Rc y Rd se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci-C8; R1, R2, R4 y R5 se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, halógeno y halogeno-alquilo Ci~C8; R3 es Si (alquilo Ci-C6)3; se elige entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci-C8; se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-C8, hidroxi y halógeno; se elige entre el grupo formado por alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, halogeno-alquilo Ci-C8, heterociclilo, heteroarilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci-C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci-C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, -0R12, en el que R12 es alquilo Ci~C8 o fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci-C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, -NR13R14, en el que R13 y R14 con independencia entre si se eligen entre hidrógeno, alquilo Ci-C8, y fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci~C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, y -C(0)-OR15, en el que R15 es hidrógeno o - - alquilo Ci-C8; R9, R10 y R11 con independencia entre si se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo, alcoxi Ci-Ca, halogeno-alquilo Ci-C8 y halógeno; n es el número 1, 2 ó 3; y todas sus sales farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I-C, en la que Ra, Rb, Rc y Rd son hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno . En otra modalidad más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R1 es alcoxi Ci-C8 o halógeno y R2, R4 y R5 son hidrógeno. En otra modalidad más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R2 es halógeno y R1, R4 y R5 son hidrógeno. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es Si(CH3)3 o Si (CH3) 2CH (CH3) 2 · En otra modalidad más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es Si (CH3)3. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos, en los que R6 es hidrógeno.

En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R7 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R8 se elige entre el grupo formado por alquilo Ci -C8 , alquenilo C2-C8 y halogeno-alquilo Ci-C8. En otra modalidad más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R8 es heterociclilo o heteroarilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-Cg, alcoxi Ci-C8 , halogeno-alquilo Ci -C8 , halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno. En otra modalidad más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que heterociclilo es tetrahidrotiopiranilo y heteroarilo se elige entre furanilo, piridilo, tiazolilo y tienilo. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R8 es -OR12 y R12 es alquilo Ci -C8 o fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8 , alcoxi Ci -C8 , halogeno-alquilo Ci~C8 , halogeno-alcoxi Ci~ C8 y halógeno. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R8 es -NR13R14, en el que R13 y R14 con independencia entre si se eligen entre hidrógeno, alquilo Ci -C8 y fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-Cs, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci-C8, halogeno-alcoxi Ci~ Cs y halógeno. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R8 es -C(0)-OR15, en el que R15 es hidrógeno o alquilo Ci-C8. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R8 es fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci-C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno. En otra modalidad más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I-A, en la que R8 es fenilo que está sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre halogeno-alquilo Ci-C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno. En otra modalidad más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I-A, en la que R8 se elige entre 3-trifluormetoxifenilo, 3-trifluormetilo, 3-cloro-4-fluormetilo, 4-fluor-3-trifluormetilfenilo, 3-difluormetoxifenilo y 3,4-diclorofenilo . En otra modalidad más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R8 se elige entre 3-trifluormetoxifenilo, 3-trifluormetilo, 3-cloro-4-fluormetilo, 4-fluor-3-trifluormetilfenilo, 3-difluormetoxifenilo, 3-trifluormetilfenilo y 3,4-diclorofenilo . En otra modalidad más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R es 3-trifluormetilfenilo . En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que por lo menos uno de R9, R10 y R11 se elige entre el grupo formado por alquilo Ci-C8, halogeno-alquilo Ci-Cs y halógeno. En otra modalidad más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que uno de R9, R10 y R11 se elige entre halogeno-alquilo Ci~ C8 y halógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R10 es halógeno. En otra modalidad más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que halógeno significa cloro. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que dos de R9, R10 y R11 son halógeno y el otro es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R9 y R10 son halógeno y R11 es hidrógeno. En otra modalidad más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R9 es flúor, R10 es cloro y R11 es hidrógeno . El número entero n es 1 ó 2. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que n es 1. Por otro lado, las sales farmacéuticamente aceptables de - - los compuestos de la fórmula I y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyente también a titulo individual formas de ejecución de la presente invención . Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales de adición con ácidos, por ejemplo con ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, p.ej., las sales clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartrato y metanosulfonato . Son preferidas las sales clorhidrato. Forman también parte de la presente invención los solvatos e hidratos de los compuestos de la fórmula I y sus sales. Los compuestos de la fórmula I pueden contener diversos centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros puros, mezclas de enantiómeros , por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse, p.ej., por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o un eluyente quiral). La invención abarca todas estas formas. Se observará que los compuestos de la fórmula general I de esta invención pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para obtener derivados capaces de convertirse de nuevo "in vivo" en el compuesto original. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles capaces de regenerar "in vivo" los compuestos originales de la fórmula general I están comprendidos también dentro del alcance de esta invención. Otro aspecto de la presente invención es el proceso de obtención de los compuestos de la fórmula I ya definida antes, el proceso consiste en a) hacer reaccionar un ácido de la fórmula II en la que -X-Y-, R9, R10 y R11 tienen los significados definidos anteriormente y R es hidrógeno o alquilo Ci-Ce, con una amina de la fórmula III en la que de R1 a R8 y n tienen los significados definidos anteriormente, en presencia de un agente de unión; o, como alternativa, b) hacer reaccionar un derivado halogenado de la fórmula IV (IV) en la que -X-Y-, R9, R10 y R11 tienen los significados definidos anteriormente y Hal significa halógeno, con una amina de la fórmula III, en presencia de un catalizador idóneo y monóxido de carbono y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Los agentes de unión preferidos son la l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil ) -carbodiimida (EDC) o su clorhidrato (EDC-HC1), la N, N' -diciclohexil-carbodiimida (DCC) o el tetrafluorborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametil-uronio (TBTU) . Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos descritos a continuación, por los métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones de reacción apropiadas para los pasos individuales ya son conocidas de los expertos en la materia. Los materiales de partida son productos comerciales, o pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica. Según el esquema de reacción 1 pueden obtenerse los compuestos de la fórmula I por unión de un derivado de ácido II con un derivado de amina secundaria apropiada III. Esquema de reacción 1 (II) (ni) (i) Si en este proceso se utilizan los ácidos (R=H) de la fórmula II, entonces podrán utilizarse reactivos de unión estándar para péptidos para activar el ácido antes de efectuar la reacción de unión. Por ejemplo, se mezcla el derivado de ácido II (R=H) con un reactivo de unión, por ejemplo la EDC o el EDC-HC1, la DCC o el TBTU en un disolvente inerte, por ejemplo la dimetilformamida (DMF), la dimetilacetamida (DMA) o el diclorometano (DCM) junto con el derivado de amina secundaria apropiado III. Opcionalmente puede añadirse una base (p.ej. la N, N-diisopropiletil-amina , la trietilamina, N-metil-morfolina) y/o el 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) . Se agita - - la mezcla reaccionante a una temperatura de -30°C a 70°C (con preferencia a temperatura ambiente) durante un tiempo de 1 a 24 h. Como alternativa pueden utilizarse los ésteres de la fórmula II (R=CH3 o C2H5) en el proceso de unión. En tal se trata el derivado de amina III con trimetil-aluminio en un disolvente inerte, por ejemplo DCM o tolueno, a temperatura ambiente, antes de efectuar la adición del derivado éster II.

Los derivados ácido de la fórmula II son productos comerciales o pueden obtenerse con arreglo a las síntesis estándar del indol, indolina o indazol, p.ej., del modo descrito en los esquemas generales de 4 a 7. Las posibles vías para sintetizar los derivados de amina III se representan en los esquemas generales de 8 a 11 o se describen dentro de la sección de los ejemplos. Según el esquema de reacción 2, los compuestos de la fórmula general I pueden obtenerse también por unión de un derivado halogenado IV con un derivado amina secundaria apropiado III en presencia de un catalizador idóneo (p.ej. Pd(dppf)Cl2) y monóxido de carbono (p.ej. de 1 a 100 atmósferas) en un disolvente inerte (con preferencia una mezcla de metanol y tolueno) a una temperatura de 50°C a 150°C. Las posibles vías de síntesis de los derivados halogenados necesarios IV se describen en los esquemas generales 4, 5 y 9.

Esquema de reacción 2 (IV) (III) (I) Una síntesis posible de los compuestos de la fórmula general I, en la que R8 representa un grupo OR12, se describe en el esquema general 3. En un primer paso se hace reaccionar un derivado de ácido II con un derivado de amina V aplicando condiciones estándar de unión de péptidos (descritas en el esquema 1) . La eterificación del grupo hidroxi del compuesto intermedio VI para obtener los compuestos finales realizarse por métodos estándar (p.ej. reacción de Mitsunobu) . Si los sustituyentes apropiados Ra y Rc de los compuestos de la fórmula I, en la que -X-Y- representa -CRa=CRc-, todavía no están presentes en el derivado de ácido II o en el derivado halogenado IV que se utiliza para la reacción de adición, los sustituyentes podrán introducirse por transformación de un grupo -CH=CRC-, -CRa=CH- o -CH=CH- en -CRa=CRc- aplicando síntesis químicas estándar. Los compuestos de la fórmula I, en la que -X-Y- significa - - -CRaRb-CRcRd-, pueden obtenerse utilizando el derivado apropiado de ácido II o el derivado halogenado IV en la reacción de unión con la amina III o por transformación de un grupo -CRa=CRc- en -CRaRb-CRcRd- en cualquier estadio de la síntesis. Por ejemplo, esto puede llevarse a cabo con borhidruro sódico en ácido acético. Esquema de reacción 3 Los compuestos de la fórmula II y de la fórmula IV, en la que -X-Y- es -CH=CH-, pueden obtenerse del modo descrito en los esquemas de reacción 4 y 5.

Según el esquema de reacción 4, los compuestos de la fórmula general VII pueden convertirse en los índoles de la fórmula IVa en un paso. De este modo, los compuestos de la fórmula VII se tratan con un exceso de un reactivo vinilo de Grignard (con preferencia 3 equivalentes) a temperatura baja (con preferencia a o por debajo de -40°C) en tetrahidrofurano (THF) para obtener los compuestos bromo-indol de la estructura general IVa. Los bromo-indoles IVa pueden convertirse en los - - derivados de ácido lia por reacción de intercambio halógeno-metal (utilizando con preferencia reactivos de alquil-litio) y bloqueando el compuesto intermedio organometálico con un electrófilo idóneo, por ejemplo el dióxido de carbono o un cloroformiato de alquilo. Los bromo-indoles IVa pueden reaccionar también con monóxido de carbono (p.ej. de 1 a 100 atmósferas) y un alcohol en presencia de un catalizador de paladio (p.ej. Pd(dppf)Cl2) para obtener los compuestos de la fórmula lia. Como alternativa, los compuestos de la fórmula IVa y lia pueden obtenerse partiendo de anilinas de la estructura general VIII. Por yodación de los compuestos de la fórmula VIII (p.ej. con yodo o N-yodosuccinimida ) se pueden obtener las yodo-anilinas IX que pueden convertirse en compuestos de la fórmula X aplicando las condiciones de adición de Sonogashira. De este modo se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula IX con etiniltrimetilsilano en presencia de un catalizador de paladio (p.ej. Pd ( PPh3 ) 2C12 ) , yoduro de cobre (I) y una base de tipo amina, por ejemplo la trietilamina . Los acetilenos protegidos con trimetilsililo X pueden en primer lugar desprotegerse (p.ej. con fluoruro de tetrabutil-amonio en THF) y después ciclarse para dar los compuestos de la fórmula IVa o pueden ciclarse directamente en los compuestos de la fórmula IVa utilizando a base del tert-butóxido potásico, en un disolvente polar, por ejemplo la N- metilpirrolidona (NMP) . Los compuestos de las fórmulas lia y IVa pueden obtenerse también partiendo de derivados de cloroacetofenona XI. Para ello se tratan los derivados de anilina VIII con cloroacetonitrilo en presencia de una mezcla de tricloruro de boro y tricloruro de aluminio en un disolvente inerte para obtener los compuestos de la fórmula XI que seguidamente se ciclan para obtener los índoles IVa con intervención del borhidruro sódico en dioxano. Esquema de reacción 5 XVI XV llb Una vía alternativa para la síntesis de compuestos de la fórmula II y fórmula IV, en las que -X-Y- es -CH=CH- y R9 es flúor, se representa en el esquema de reacción 5. Las fluor-anilinas XII pueden convertirse en compuestos de yodo XIII (R=H) utilizando un reactivo de yodación, por ejemplo la N-yodosuccinimida . Como alternativa puede introducirse un grupo protector apropiado R, por ejemplo un grupo alcoxicarbonilo , sobre el nitrógeno de la anilina antes de realizar el paso de la yodación. El grupo protector R puede introducirse por tratamiento de un compuesto de la fórmula XII, en la que R=H, con un cloroformiato de alquilo apropiado (p.ej. cloroformiato de metilo o etilo) , en un disolvente inerte, en presencia de una base (p.ej. bicarbonato sódico). Por reacción de Sonogashira de los compuestos de la fórmula XIII con etiniltrimetilsilano se consigue la formación de los acetilenos XIV. Los compuestos de la fórmula XIV, en la que el grupo protector R es un grupo alcoxicarbonilo, pueden ciclarse para obtener los derivados indol XV por tratamiento con una base (p.ej. NaOEt en etanol) o un reactivo fluoruro, por ejemplo el fluoruro de tetrabutilamonio, en un disolvente del tipo THF. Para los compuestos de la fórmula XIV, en la que R es hidrógeno, puede efectuarse la ciclación que produce los índoles de la fórmula XV utilizando una base del tipo tert-butóxido potásico en NMP. Como alternativa se puede eliminar el grupo protector trimetilsililo del resto acetileno antes de realizar la ciclación (p.ej. con fluoruro de tetrabutilamonio en THF) . Los índoles de la fórmula XV pueden sintetizarse también a partir de compuestos de la fórmula XVI. En - - este caso se tratan en primer lugar los derivados XVI con el dimet ilacetal de la , -dimet il f ormamida en presencia de una base (p.ej. pirrolidina) y en un segundo paso con hidrógeno en presencia de un catalizador idóneo (p.ej. paladio sobre carbón) en un disolvente prótico, por ejemplo metanol. Los índoles de la fórmula XV pueden obtenerse también a partir de derivados de anilina XII (R=H) por reacción con cloroacetonitrilo en presencia de una mezcla de tricloruro de boro y tricloruro de aluminio y posterior ciclación utilizando borhidruro sódico en dioxano, de modo similar a la conversión de los derivados de anilina VIII en los compuestos de la fórmula IV que se describe en el esquema de reacción 4. Por tratamiento de los índoles de la fórmula XV con un exceso de n -but i 1 - 1 i t i o y tert-butóxido potásico a una temperatura baja (con preferencia inferior a -70°C) se logra la formación de un compuesto intermedio organometálico que puede reaccionar con e 1 e c t ró f i 1 o s , tales como el dióxido de carbono o un cloroformiato de alquilo, para formar los derivados ácidos Ilb.

- - Esquema de reacción 6 XX lie Según el esquema de reacción 6 pueden obtenerse los derivados indol de la fórmula II, en la que -X-Y- es -CH=CRC-, partiendo de derivados de anhídrido isatoico de la fórmula general XVII. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula XVII pueden convertirse en primer lugar en ásteres de ácido antranílico XVIII (p.ej. con metóxido sódico o con metanol en presencia de DMAP) y después en los derivados halogenados XIX por tratamiento con un agente halogenante, del tipo yodo o N-yodosuccinimida . A continuación pueden hacerse reaccionar los compuestos XIX con acetilenos oportunamente sustituidos (reacción de Sonogashira) para obtener los compuestos de la fórmula XX que se ciclan seguidamente para dar los derivados de indol lie. El paso de la ciclación puede realizarse - - utilizando una base, por ejemplo el tert-butóxido potásico, en un disolvente del tipo NMP o utilizando cloruro de paladio (II) en un disolvente del tipo acetonitrilo . Los compuestos de la fórmula lie, en la que R = alquilo, pueden convertirse en los ácidos correspondientes (R=H) por tratamiento con un hidróxido acuoso (p.ej. hidróxido de litio o de sodio) en un disolvente polar (con preferencia metanol y/o THF). Esquema de reacción 7 lid Los derivados de ácido de la fórmula II, en la que -X-Y- es -CR12=N-, pueden sintetizarse del modo descrito en el esquema de reacción 7. Las anilinas XXI pueden bromarse para obtener compuestos de la fórmula XXII que pueden ciclarse para obtener derivados indazol XXIII por tratamiento con nitrito sódico en ácido acético.

- - Las aminas secundarias de la fórmula general III pueden sintetizarse por métodos estándar. Pueden sintetizarse del modo descrito en los esquemas de reacción 8 a 11. Esquema de reacción 8 En el esquema de reacción 8 se ilustra una posible síntesis de los compuestos Illa (R6=H) ya sea por aminación reductora de derivados de benzaldehído XXIV con aminas XXV o por aminación reductora de aldehidos XXVII con derivados de bencil-amina XXVI. Las aminas y los aldehidos de partida necesarios son productos comerciales o pueden sintetizarse utilizando métodos estándar, p.ej. los descritos en la sección de los e j emplos . Como alternativa pueden sintetizarse las aminas secundarias Illa a partir de los derivados amida XXIX o XXXII del modo descrito en el esquema de reacción 9.

Los derivados amida de la fórmula XXIX son accesibles por reacción de derivados de ácido benzoico XXVIII con aminas XXV, mientras que las amidas de la fórmula XXXII pueden sintetizarse por reacción de aminas bencílicas XXVI con ácidos XXXI. Esta formación de amida puede efectuarse utilizando reactivos y condiciones estándar (descritos en el esquema de - - reacción 1). Las aminas y ácidos de partida necesarios son productos comerciales o pueden sintetizarse aplicando condiciones estándar, descritas p.ej. en la sección de los ejemplos. Como alternativa, los derivados amida de la fórmula XXIX pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula XXX, en la que X es un átomo de halógeno o un triflato. En tal caso se tratan los compuestos de la fórmula XXX con monóxido de carbono en presencia de un derivado amina XXV y un catalizador idóneo (p.ej. Pd(OAc)2 y dppf ) . Esquema de reacción 10 XXXIII XXXV 'Ha Las aminas de la fórmula Illa pueden obtenerse también por alquilación de derivados amida XXXIV con haluros de bencilo XXXIII (X=C1, Br, I) y posterior rotura del enlace amida de los compuestos intermedios XXXV, tal como se describe en el esquema 10. Por ejemplo puede hacerse reaccionar los derivados trifluoracetamida XXXIV (R=CF3) con una base, tal como el hidruro sódico, y después con un haluro de bencilo XXXIII en un disolvente inerte del tipo DMF para obtener los - - compuestos de la fórmula XXXV (R=CF3) . Una posible vía para eliminar el grupo trifluoracetilo de los compuestos de la fórmula XXXV (R=CF3) consiste en la reacción con borhidruro sódico en etanol. Esquema de reacción 11 XXXVI III Las aminas secundarias III pueden sintetizarse también a partir de las iminas XXXVI por reacción con un reactivo de alquil-litio R6Li (p.ej. metil-litio) en presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo etereato de etilo del trifluoruro de boro. Las iminas XXXVI son accesibles a partir de los aldehidos XXIV y las aminas XXV por métodos estándar. Los ejemplos siguientes ilustran la invención. En general, la nomenclatura empleada en esta solicitud se basa en el programa AUTONOM™ v. 4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Ejemplo 1 Obtención de la [2- (3-trifluormetoxi-fenil ) -etil] - (4-trimetilsilanil-bencil ) -amida del ácido 5-cloro-6-fluor-lH- - - indol-7-carboxílico A una solución de ácido 5-cloro-6-fluor-lH-indol-7-carboxilico (64 mg, 0.3 mmoles), ( 4-tert-butil-bencil )- [2- ( 3-trifluormetoxi-fenil ) -etil ] -amina (92 mg, 0.25 mmoles) y N-metil-morfolina (76 mg, 0.75 mmoles) en DMF (3 mi) se le añade el HBTU (142 mg, 0.375 mmoles). Después de agitar la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se diluye con agua y se extrae dos veces con éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con una solución acuosa 1N de NaOH, dos veces con una solución acuosa 1N de HC1 y una vez con una solución acuosa sat. de NaCl, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacio. Se purifica el aceite restante por HPLC preparativa, obteniéndose la [2- (3-trifluormetoxi-fenil ) -etil] - ( 4-trimetilsilanil-bencil ) -amida del ácido 5-cloro-6-fluor-lH-indol-7-carboxílico (36 mg, 26%) en forma de sólido blanco. EM (ISP) = 563.4 (M+H)+. Obtención del ácido 5-cloro-6-fluor-lH-indol-7-carboxilico Se disuelve la 4-cloro-3-fluor-fenilamina (10 g, 68.7 mmoles) en diclorometano (38 mi) y se trata con bicarbonato sódico (6.82 g, 72.1 mmoles) en agua (100 mi). Se le añade por goteo a t.amb. el cloroformiato de metilo (8 mi, 103.0 mmoles) durante un periodo de 25 min (temperatura sube de 22 a 28°C) . Después de agitar a t.amb. durante 1.5 h se diluye la mezcla reaccionante con diclorometano (100 mi) . Después de la - - separación, se lava la fase orgánica con una solución acuosa sat. de NaCl (45 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se diluye con hexano (140 mi) . Después se elimina el diclorometano con vacio y se filtra la suspensión resultante, obteniéndose el (4-cloro-3-fluor-fenil) -carbamato de metilo (13 g, 92%) en forma de polvo blanco. EM (El) = 203.1 ( )+. Se disuelve el ( 4-cloro-3-fluor-fenil ) -carbamato de metilo (5.34 g, 26.2 minóles) en acetonitrilo (50 mi) y se trata con N-yodosuccinimida (6.49 g, 28.9 mmoles) y ácido trifluormetanosulfónico (0.23 mi, 2.6 mmoles) en atmósfera de nitrógeno y se agita a t.amb. durante 3 horas. A continuación se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa sat. de bicarbonato sódico (50 mi) y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa sat. de NaCl, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacio, obteniéndose el ( 4-cloro-5-fluor-2-yodo-fenil ) -carbamato de metilo (8.2 g, 95%) en forma de polvo azul oscuro. EM (El) = 328.9 (M)+. Se disuelven el Pd(PPh3)2Cl2 (153 mg, 0.22 mmoles) y el yoduro de cobre (I) (42 mg, 0.22 mmoles) en trietilamina (40 mi) y se mantienen en ebullición a reflujo en atmósfera de argón durante 20 min. Se enfria la mezcla reaccionante a 0°C y se le añade el (4-cloro-5-fluor-2-yodo-fenil) -carbamato de metilo (7.2 g, 21 mmoles). Después de agitar a t.amb. durante 10 min se añade por goteo el etiniltrimetilsilano (3.45 mi, 24.9 mmoles) (reacción exotérmica: la temperatura sube de 18 a 33°C) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una hora. A continuación se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa 1N de HC1 (180 mi) e hielo y se extrae dos veces con acetato de etilo (180 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y una solución acuosa sat. de NaCl, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacio, obteniéndose el ( 4-cloro-5-fluor-2-trimetilsilaniletinil-fenil ) -carbamato de metilo en bruto. Se disuelve el ( 4-cloro-5-fluor-2-trimetilsilaniletinil-fenil ) -carbamato de metilo en bruto (aprox. 21 mmoles) en THF (200 mi) y se trata a t.amb. con fluoruro de tetrabutilamonio (43.3 mi, 1M en THF, 43.3 mmoles) . Después de agitar a t.amb. durante 5 min se calienta la mezcla reaccionante a reflujo en atmósfera de argón durante una hora. Se enfria la mezcla reaccionante a t.amb. y se concentra con vacio. Se trata el aceite resultante con agua (55 mi), se agita durante 10 min y finalmente se extrae dos veces con acetato de etilo (100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan sucesivamente con una solución acuosa 1M de HC1 (50 mi), una solución acuosa sat. de bicarbonato sódico (50 mi), una solución acuosa sat. de NaCl (50 mi) y finalmente se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacio. Se agita el residuo con hexano (200 mi) a reflujo, se enfria a 5°C y se filtra, obteniéndose el 5-cloro-6-fluor-lH-indol (3,15g, 85 %) en - - forma de sólido ligeramente marrón. EM (El) = 169.1 (M)+. Se enfria el THF (35 mi) a -75°C en atmósfera de argón y se le añade una solución 1.6M de n-butil-litio en hexano (19.05 mi, 30.5 mmoles). Se añade por goteo durante 15 min una solución de 5-cloro-6-fluor-lH-indol (2.35 g, 13.7 mmoles) en THF (9 mi) manteniendo la temperatura entre -70 y -75°C. Después de agitar a esta temperatura durante 5 min más se añade una solución de tert-butilato potásico (3.7 g) en THF (15 mi) durante 10 min manteniendo la temperatura entre -70 y -75°C. Se agita la solución marrón durante 2 horas a la misma temperatura y se trata con un gran exceso de dióxido de carbono sólido. La temperatura sube hasta 10 °C durante un periodo de 75 min y se trata la mezcla reaccionante con agua (30 mi) . Después de la separación de la fase orgánica se extrae la fase acuosa dos veces con éter de dietilo (20 mi), se trata con una solución acuosa concentrada de HC1 hasta alcanzar un pH = 1. Se filtra la suspensión, se lava el sólido con agua y se seca con alto vacio. Se agita el residuo con hexano/éter de dietilo (9/1, 10 mi) durante 15 min y se filtra, se lava con la misma mezcla de disolventes (5 mi), se recoge el sólido y se seca con alto vacio, obteniéndose el ácido 5-cloro-6-fluor-lH-indol-7-carboxílico (2.2 g, 75%) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ISP) = 212.2 (M-H) ~ . Obtención del 4-trimetilsilanil-benzaldehido Se disuelve el l-bromo-4- (trimetilsilil ) benceno (1.15 g, mmoles) en THF (30 mi) y se enfria a -78°C. En atmósfera de argón se añade por goteo una solución 1.6 M de n-butil-litio en hexano (3.13 mi, 5 inmoles) manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. Se agita la solución incolora transparente a -78°C durante 15 min y se le añade rápidamente la DMF (1,16 mi, 15 mmoles) . La temperatura de la reacción sube a -68°C. Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 15 min más, se interrumpe la reacción con una solución acuosa 1N de HC1 y se extrae dos veces con éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con agua y una vez con una solución acuosa sat. de NaCl, se secan con sulfato sódico, se filtran y se evapora el disolvente, obteniéndose el 4-trimetilsilanil-benzaldehido (920 mg, 100 %) en forma de aceite incoloro. El producto tiene una pureza suficiente para poder utilizarse directamente en el paso siguiente. E (ISP) = 179.2 (M+H)+. RMN-H1 (CDC13, 300 MHz) d = 10.02 (s, 1H) 7.84 (d, 2H) , 7.69 (d, 2H) , 0.31 (s, 9H) . Obtención de la [2- (3-trifluormetoxi-fenil) -etil] - (4-trimetilsilanil-bencil ) -amina Se disuelve el ( 3-trifluormetoxi-fenil ) -acetonitrilo (10.4 g, 52 mmoles) en THF (83 mi) y se enfria a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Se añade por goteo durante 55 min una solución 1M del complejo borano-THF en THF (274 mi, 274 mmoles) manteniendo la temperatura entre 0 y 2°C. Una vez finalizada la adición se agita la mezcla reaccionante a t. - - amb. durante 45 min más y se calienta a reflujo durante 17 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se trata entre 2 y 5°C con metanol (62 mi) durante un período de 30 min. Después de un reflujo de 1 h se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se disuelve el residuo restante en cloruro de metileno y se extrae la mezcla dos veces con una solución acuosa 1N de HC1. Se reúnen las fases acuosas, se tratan con una solución acuosa concentrada de NaOH para ajusfar el pH a 12 y se extraen dos veces con cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un aceite incoloro (8.6 g). Se disuelve este aceite en éter de dietilo (200 mi), se trata con una solución 2.6N de HC1 en éter de dietilo (20 mi), se agita a t.amb. durante 1 h más, se filtra, se lava con éter de dietilo y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato de la 2- ( 3-trifluormetoxi-fenil ) -etilamina (2.34 g, 65%) en forma de sólido blanco. EM (ISP) = 206.1 (M+H) + . Se disuelve el 4 -trimetilsilanil-benzaldehído (178 mg, 1 mmol), el clorhidrato de la 2- ( 3-trifluormetoxi-fenil ) -etilamina (241 mg, 1.1 inmoles) y trietil-amina (151 mg, 1.5 mmoles) en metanol (5 mi) y se agita la solución a t.amb. durante 5 min. Se añade en atmósfera de nitrógeno el borhidruro sódico (37 mg, 1 mmol) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h. Se añade agua y se evapora el metanol con vacio. Se extrae la mezcla reaccionante dos veces con éter de dietilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan una vez con agua y una vez con una solución acuosa sat. de NaCl, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacio, obteniéndose la [2- (3-trifluormetoxi-fenil ) -etil ]-( 4-trimetilsilanil-bencil ) -amina (370 mg, 100%) en forma de aceite incoloro. EM (ISP) = 368.2 (100) (M+H)+. Ejemplo 2 Obtención de la [2- (3, 4-dicloro-fenil ) -etil] - (4-trimetilsilanil-bencil ) -amida del ácido 5-cloro-6-fluor-lH-indol-7-carboxílico Se obtiene la [2- (3, -dicloro-fenil ) -etil] - (4-trimetilsilanil-bencil ) -amida del ácido 5-cloro-6-fluor-lH-indol-7-carboxílico de modo similar al descrito en el ejemplo l a partir del ácido 5-cloro-6-fluor-lH-indol-7-carboxílico y de la [2- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -etil ]-( 4-trimetilsilanil-bencil ) -amina. EM (ISP) = 547.2/549.3/551.3 (96/100/37) (M+H)+. Obtención de la [2- (3, 4-dicloro-fenil) -etil] - (4-trimetilsilanil-bencil ) -amina Se disuelven el 4-trimetilsilanil-benzaldehído (800 mg, 4.5 mmoles) y la 2- (3, 4-dicloro-fenil) -etilamina (1023 mg, 5.4 mmoles) en metanol (5 mi) y se agita la solución a t.amb. durante 5 min. Se añade el borhidruro sódico (166 mg, 4.5 mmoles) en atmósfera de nitrógeno y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h. Se añade agua y se evapora - - el metanol con vacío. Se extrae la mezcla reaccionante dos veces con éter de dietilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan una vez con agua y una vez con una solución acuosa sat. de NaCl, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose la [2- (3, 4-dicloro-fenil ) -etil] - ( 4-trimetilsilanil-bencil ) -amina (1640 mg, 100%) en forma de aceite incoloro. EM (ISP) = 352.2/354.2 (100/74) (M+H)+. RMN-H1 (CDC13, 300 MHz) d = 7.48 (d, 2H) , 7.25-7.35 (m, 4H) , 7.02 (dd, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 2.75-3.00 (m, 4H) , 0.26 (s, 9H) . Ejemplo 3 Obtención de la [2- ( 3-trifluormetil-fenil ) -etil ]-( 4-trimetilsilanil-bencil ) -amida del ácido 5-cloro-6-fluor-lH-indol-7-carboxílico Se obtiene la [ 2- ( 3-trifluormetil-fenil ) -etil ]-( 4-trimetilsilanil-bencil ) -amida del ácido 5-cloro-6-fluor-lH-indol-7-carboxílico de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del ácido 5-cloro-6-fluor-lH-indol-7-carboxílico y de la [2- (3-trifluormetil-fenil ) -etil] - ( 4-trimetilsilanil-bencil) -amina. EM (ISP) = 547.3/549.4 (100/33) (M+H)+. Obtención de la [ 2- ( 3-trifluormetil-fenil ) -etil ]-( 4-trimetilsilanil-bencil ) -amina Se obtiene la [2- (3-trifluormetil-fenil ) -etil] - (4-trimetilsilanil-bencil ) -amina de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del 4-trimetilsilanil-benzaldehído y 2- - - (3-trifluormetil-fenil) -etilamina. EM (ISP) = 352.3 (M+H)+. RMN-H1 (CDCI3, 300 MHz) d = 7.48 (m, 4H) , 7.39 (m, 2H) , 7.27 (d, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.80-3.00 (m, 4H) , 0.26 (s, 9H) . Ejemplo 4 Obtención de la [2- (4-cloro-fenil) -etil] - (4-trimetilsilanil-bencil ) -amida del ácido 5-cloro-6-fluor-lH-indol-7-carboxílico Se obtiene la [2- ( -cloro-fenil ) -etil ]-( -trimetilsilanil-bencil ) -amida del ácido 5-cloro-6-fluor-lH-indol-7-carboxílico de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del ácido 5-cloro-6-fluor-lH-indol-7-carboxílico y de la [2- ( 4-cloro-fenil ) -etil] - (4-trimetilsilanil-bencil) -amina. EM (ISP) = 513.3/515.3 (100/69) (M+H)+. Obtención de la [2- ( 4-cloro-fenil ) -etil] - (4-trimetilsilanil-bencil ) -amina Se obtiene la [2- ( 4-cloro-fenil ) -etil] - (4-trimetilsilanil-bencil ) -amina de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del 4-trimetilsilanil-benzaldehido y de la 2- (4-cloro-fenil) -etilamina. EM (ISP) = 318.1/320.3 (100/39) (M+H)+. RMN-H1 (CDC13, 300 MHz) d = 7.47 (d, 2H) , 7.23-7.28 (m, 4H) , 7.12 (d, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 2.75-3.00 (m, 4H) , 0.26 (s, 9H) . Ejemplo 5 Obtención de la [2- (4-fluor-fenil) -etil] - (4-trimetilsilanil-bencil ) -amida del ácido 5-cloro-6-fluor-lH- - - indol-7-carboxílico Se obtiene la [2- (4-fluor-fenil) -etil] - (4-trimetilsilanil-bencil ) -amida del ácido 5-cloro-6-fluor-lH-indol-7-carboxilico de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del ácido 5-cloro-6-fluor-lH-indol-7-carboxílico y de la [2- (4-fluor-fenil) -etil] - (4-trimetilsilanil-bencil) -amina. EM (ISP) = 497.4/499.3 (100/48) (M+H)+. Obtención de [2- (4-fluor-fenil) -etil] - (4-trimetilsilanil-bencil ) -amina Se obtiene la [2- (4-fluor-fenil) -etil] - (4-trimetilsilanil-bencil ) -amina de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del 4-trimetilsilanil-benzaldehído y de la 2- (4-fluor-fenil) -etilamina. EM (ISP) = 302.2 (100) (M+H)+. RMN-H1 (CDCI3, 300 MHz) d = 7.47 (d, 2H) , 7.27 (d, 2H) , 7.15 (dd, 2H), 6.97 (dt, 2H) 3.79 (s, 2H) , 2.75-3.00 (m, 4H) , 0.26 (s, 9H) . Ejemplo 6 Obtención de la [ - ( isopropil-dimetil-silanil ) -bencil ] -[2- ( 3-trifluormetil-fenil ) -etil ] -amida del ácido 5-cloro-6-fluor-lH-indol-7-carboxílico Se obtiene la [4- ( isopropil-dimetil-silanil ) -bencil] - [2-( 3-trifluormetil-fenil ) -etil ] -amida del ácido 5-cloro-6-fluor-lH-indol-7-carboxílico de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del ácido 5-cloro-6-fluor-lH-indol-7-carboxilico y de la [ 4- ( isopropil-dimetil-silanil ) -bencil ] - [2- - - (3-trifluormetil-fenil) -etil] -amina. EM (ISP) = 575.3/ 576.4/577.3 (100/46/40) (M+H)+. Obtención de 4- ( isopropil-dimetil-silanil ) -benzaldehido Se disuelve el 1 , -dibromo-benceno (1.18 g, 5 mmoles) en THF (15 mi) y se enfria a -78°C. En atmósfera de argón se añade lentamente y con agitación una solución 1.6 M de n-butil-litio en hexano (3.13 mi, 5 mmoles) manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. Una vez finalizada la adición se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 30 min y se añade cuidadosamente el cloruro de dimetil-isopropil-sililo (683 mg, 5 mmoles) manteniendo la temperatura de nuevo por debajo de -70°C. Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 30 min y a esta temperatura se añade una solución 1.6 M de n-butil-litio en hexano (3.13 mi, 5 mmoles) manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. Después de agitar a -78°C durante 30 min se añade en una porción la DMF (1.1 g, 15 mmoles) y se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. Se añade agua y se evapora el disolvente. Se extrae la mezcla reaccionante dos veces con éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se evapora el disolvente, obteniéndose el 4- ( isopropil-dimetil-silanil ) -benzaldehido (900 mg, 87%) en forma de aceite incoloro. El producto tiene una pureza suficiente para poder utilizarse directamente en el paso siguiente. EM (ISP) = 207.1 (M+H)+. RMN-H1 (CDC13, 300 MHz) d = 10.0 (s, 1H) , 7.84 (d, J = - - 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 0.93-0.99 (m, 7H) , 0.28 (s, 6H) . Obtención de la [4- (isopropil-dimetil-silanil) -bencil] -[2- ( 3-trifluormetil-fenil ) -etil] -amina Se obtiene la [4- (isopropil-dimetil-silanil) -bencil] - [2- ( 3-trifluormetil-fenil ) -etil ] -amina de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del 4- ( isopropil-dimetil-silanil ) -benzaldehido y de la 2- ( 3-trifluormetil-fenil ) -etilamina. EM (ISP) = 380.2 (100) (M+H)+. RMN-H1 (CDC13, 300 MHz) d = 7.52-7.42 (m, 6H) , 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 3.81 (s, 2H), 2.88-2.96 (m, 4H) , 0.95 (m, 7H) , 0.23 (s, 6H) . Los compuestos de la fórmula I son inhibidores de la proteina de transferencia de ásteres de colesterilo (CETP) . La aterosclerosis y la enfermedad cardiaca coronaria que lleva asociada es la principal causa de mortalidad en el mundo industrializado. Se ha observado que riesgo de desarrollar una enfermedad cardiaca coronaria está intimamente relacionado con ciertos niveles de lipidos en plasma. Los lipidos se transportan en la sangre mediante lipoproteinas . La estructura general de las lipoproteinas consiste en un núcleo de lipidos neutros ( triglicéridos y ésteres de colesterol) y un forro de lipidos polares ( fosfolipidos y colesterol no esterificado) . Existen tres clases diferentes de lipoproteinas de plasma con diferente contenido lipido de núcleo: la lipoproteina de baja densidad (LDL) , rica en éster de colesterilo (CE) ; la - - lipoproteina de alta densidad (HDL) , que también es rica en éster de colesterilo (CE) ; y la lipoproteina de densidad muy baja (VLDL) que es rica en triglicéridos (TG) . Las diferentes lipoproteinas pueden separarse en base a su diferente densidad de flotación o tamaño. Los niveles elevados de colesterol LDL (LDL-C) y de triglicéridos guardan una correlación positiva, mientras que los niveles altos de colesterol HDL (HDL-C) guardan una correlación negativa con el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. El metabolismo de la lipoproteina del plasma puede describirse como un flujo de colesterol entre el hígado y los demás tejidos. El mecanismo del LDL corresponde a la secreción de la VLDL en el hígado para suministrar colesterol mediante la LDL a los tejidos. Cualquier alteración del catabolismo de la LDL puede conducir a la absorción de un exceso de colesterol en la pared de los vasos formando espuma celular y aterosclerosis . El mecanismo opuesto consiste en la movilización del colesterol libre de los tejidos periféricos mediante la HDL para suministrar colesterol al hígado que lo excreta eventualmente en forma de bilis. En los humanos, una parte significativa de ésteres de colesterilo (CE) se transfiere desde la HDL al mecanismo VLDL, LDL. En esta transferencia interviene una glicoproteína del plasma de 70.000 daltones, la proteína de transferencia de ésteres de - - colesterilo (CETP) . Las mutaciones de los genes de CETP asociadas con la deficiencia de CETP se caracterizan por niveles altos de colesterol HDL (>60 mg/dl) y riesgo cardiovascular reducido. Estos hallazgos son consistentes con los estudios de la inhibición mediada farmacológicamente de la CETP en el conejo, que es un argumento fuerte en favor de la inhibición de la CETP como estrategia terapéuticamente válida [Le Goff y col., Pharmacology & Therapeutics 101 , 17-38, 2004; Okamoto y col., Nature 406, 203-207, 2000] . No existen terapias plenamente satisfactorias para elevar el HDL. La niacina puede aumentar el HDL de forma significativa, pero tiene problemas serios de tolerancia, lo cual reduce su aplicación. Los fibratos y los inhibidores de la reductasa HMG CoA solo aumentan el colesterol HDL de forma modesta (10-12%) . De aquí se deriva que existe una demanda médica significativa no satisfecha de un agente que sea bien tolerado y que pueda elevar de forma significativa los niveles de HDL en plasma. El resultado neto de la actividad de la CETP es una disminución del HDL-C y un aumento del LDL-C. Se cree que este efecto en el perfil de lipoproteinas es pro-aterogénico, en especial en los sujetos cuyo perfil de lipidos conlleva un riesgo mayor de enfermedades cardiacas coronarias. Por lo tanto, con la inhibición de la actividad de la CETP se crea un potencial de invertir esta relación hacia un riesgo - - más bajo y a fin de cuentas de proteger contra las enfermedades cardíacas coronarias y la mortalidad asociada. Por consiguiente, los inhibidores de la CETP son útiles como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de la aterosclerosis , enfermedades vasculares periféricas, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia hereditaria, trastornos cardiovasculares, angina de pecho, isquemia, isquemia cardíaca, apoplejía, infarto de miocardio, lesión de reperfusión, restenosis angioplásica, hipertensión y complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia . Además, los inhibidores de la CETP pueden utilizarse en combinación con otro compuesto, el compuesto puede ser un inhibidor de reductasa HMG-CoA, un inhibidor microsómico de la proteína de transferencia de triglicéridos (MTP) /secreción de ApoB, un activador de PPAR, un inhibidor de reabsorción de ácidos biliares, un inhibidor de absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis del colesterol, un fibrato, la niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos biliares. Tal como se ha descrito antes, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por inhibidores de la CETP. Son ejemplos de tales enfermedades son la aterosclerosis, enfermedades vasculares periféricas, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia , hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia hereditaria, trastornos cardiovasculares, angina de pecho, isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, lesión de reperfusión, restenosis angioplásica, hipertensión y complicaciones vasculares de diabetes, obesidad o endotoxemia. Es preferido el uso como medicamento para el tratamiento y/o prevención de la dislipidemia. Por tanto, la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto definido anteriormente y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere además a compuestos definidos anteriormente para el uso de sustancias terapéuticamente activas, en particular sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por inhibidores de la CETP. Son ejemplos de tales enfermedades la aterosclerosis, enfermedades vasculares periféricas, dislipidemia , hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia , hipercolesterolemia , hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia hereditaria, trastornos cardiovasculares, angina de pecho, isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, lesión de reperfusión, restenosis angioplásica, hipertensión y complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia . En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por inhibidores de la CETP. Son ejemplos de tales enfermedades la aterosclerosis , enfermedades vasculares periféricas, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia , hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia , hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia hereditaria, trastornos cardiovasculares, angina de pecho, isquemia, isquemia cardíaca, apoplejía, infarto de miocardio, lesión de reperfusión, restenosis angioplásica, hipertensión y complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia. Es preferido un método para el tratamiento y/o profilaxis de la dislipidemia. La invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula I definidos anteriormente para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por los inhibidores de la CETP. Son ejemplos de tales enfermedades la aterosclerosis, enfermedades vasculares periféricas, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia hereditaria, trastornos cardiovasculares, angina de pecho, - - isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, lesión de reperfusión, restenosis angioplásica, hipertensión y complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia. Es preferido el uso de los compuestos de la fórmula I definidos anteriormente para el tratamiento y/o profilaxis de la dislipidemia . La invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula I definidos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por inhibidores de la CETP. Son ejemplos de tales enfermedades la aterosclerosis , enfermedades vasculares periféricas, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia hereditaria, trastornos cardiovasculares, angina de pecho, isquemia, isquemia cardíaca, apoplejía, infarto de miocardio, lesión de reperfusión, restenosis angioplásica, hipertensión y complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia. Es preferido el uso de los compuestos de la fórmula I definidos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o profilaxis de la dislipidemia . Los inhibidores de la CETP son útiles además en combinación con otro compuesto, el compuesto es un inhibidor de reductasa HMG-CoA, un inhibidor de la proteína microsómica - - de transferencia de triglicéridos (MTP) /secreción de ApoB, un activador de PPAR, un inhibidor de reabsorción de ácidos biliares, un inhibidor de absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis del colesterol, un fibrato, una niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos biliares. Por lo tanto, la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I ya definidos anteriormente en combinación con un inhibidor de reductasa HMG-CoA, un inhibidor de la proteína microsómica de transferencia de triglicéridos (MTP) /secreción de ApoB, un activador de PPAR, un inhibidor de reabsorción de ácidos biliares, un inhibidor de absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis del colesterol, un fibrato, una niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos biliares, así como un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

La invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula I ya definidos anteriormente en combinación con un inhibidor de la reductasa HMG-CoA, un inhibidor de la proteína microsómica de transferencia de triglicéridos (MTP) /secreción de ApoB, un activador de PPAR, un inhibidor de reabsorción de ácidos biliares, un inhibidor de absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis del colesterol, un fibrato, una niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos biliares para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tales como la aterosclerosis , enfermedades vasculares periféricas, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia hereditaria, trastornos cardiovasculares, angina de pecho, isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, lesión de reperfusión, restenosis angioplásica , hipertensión y complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia, así como al uso de tal combinación para la fabricación de los medicamentos correspondientes. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado en especial que los compuestos de la presente invención son inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (CETP) . Los siguientes ensayos se llevan a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I. La actividad de los inhibidores de la CETP se determina utilizando un sistema de ensayo con tampón. La CETP parcialmente purificada transfiere ésteres de colesterilo marcados radiactivamente desde las partículas de un donante de HDL a las partículas de aceptor de LDL marcadas con biotina. Se interrumpe la reacción por adición de esterillas de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) sobre las que se ha fijado estreptavidina . Estas esferillas capturan las partículas de aceptor biotinilado y se mide la radiactividad transferida. Se adquiere el sistema de detección y se aplica con arreglo a las recomendaciones del fabricante (Amersham Biosciences ) . La actividad inhibidora de los compuestos se determina en forma de porcentaje de la actividad del control positivo que contiene la CETP junto con partículas de donante y de aceptor. Se realiza una serie de diluciones de los compuestos con el fin de determinar los valores IC50. La actividad de los compuestos se mide a continuación en presencia de plasma empleando el mismo ensayo descrito en párrafos anteriores, excepto que la fuente de CEPT es un suero humano al que se han extraído las lipoproteínas (LPDS) . La actividad inhibidora de los compuestos se determina en forma de porcentaje de la actividad del control positivo que contiene todos los componentes del ensayo, salvo el compuesto de la invención. Se realiza una serie de diluciones de los compuestos con el fin de determinar los valores IC50. En las condiciones del último ensayo, los compuestos de la presente invención presentan valores IC50 dentro del intervalo comprendido entre 1 nM y 100 µ?, por ejemplo entre 1 nM y 1 µ? y con preferencia entre 1 nM y 200 nM. En la tabla siguiente se recogen los valores medidos de algunos compuestos seleccionados de la presente invención.

- - La actividad "in vivo" de los compuestos de la fórmula I se determina en hámster con arreglo al método siguiente: Los hámsters machos de la raza siria dorada (edad: 6 semanas, peso: 100-130 g) reciben en condiciones estándar de dieta los compuestos por la mañana mediante la administración oral utilizando un vehículo apropiado; se les extrae la sangre 2 h más tarde mediante sangrado retro-orbital con anestesia de isoflurano y los animales se sacrifican 7 h más tarde. Se separa el plasma de la sangre utilizando una centrifugación de baja velocidad y se mide la actividad de la CETP en plasma utilizando el ensayo radiactivo de actividad de la CETP descrito anteriormente, excepto que ahora se emplea plasma diluido en lugar de LPDS. La inhibición "in vivo" de la CETP se expresa en forma de actividad remanente de la CETP en el plasma de los animales tratados, comparada con la actividad de la CEPT en el plasma de los animales tratados con un placebo.

La eficacia de los compuestos en modular los niveles de lípidos en plasma se determina en los hámsters al cabo de 7 días de una administración diaria de los compuestos. Se aclimatan los hámsters machos durante 3-4 días a recibir el - - pienso en forma de una pasta que contiene de 10 g de pienso y 10 g de agua por día. Se mezclan los compuestos en esta pasta y cada mañana durante 7 días se les administra una porción que contiene la cantidad conveniente de los compuestos. Como alternativa, los compuestos pueden suministrarse por administración oral utilizando el vehículo adecuado. Se extrae sangre antes del tratamiento con el compuesto mediante sangrado retro-orbital y de los animales sacrificados al término del tratamiento. Se separa el plasma de la sangre por centrifugación de baja velocidad y se extraen algunos órganos seleccionados (p.ej. hígado, grasa, cerebro, etc.). Se determinan los efectos de los compuestos en los niveles de lípidos en plasma midiendo el colesterol total, el colesterol HDL, el colesterol LDL y los triglicéridos utilizando ensayos colorimétricos enzimáticos (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Alemania) . Los valores de HDL-C, LDL-C y VLDL-C se cuantifican con preferencia utilizando la cromatografía de exclusión de tamaño en una columna Superpose-6 aplicando el sistema SMART™ (Pharmacia). Se calcula la distribución de la lipoproteína suponiendo una distribución de Gauss para cada pico, utilizando un procedimiento de ajuste de curvas no lineal, de cuadrados mínimos, para calcular el área comprendida debajo de la curva. Las muestras de plasma se utilizan además para cuantificar la actividad de la CETP del modo descrito antes. Se determina también la concentración de los compuestos en - - plasma y tejidos seleccionados, por ejemplo hígado, grasa, corazón, músculos y cerebro. Se determina también la eficacia de los compuestos en modular los niveles de lípidos en plasma en hámsters alimentados con colesterol/grasa . El método de ensayo es idéntico al descrito anteriormente, excepto que los animales reciben una dieta de pienso enriquecida con un 10 (p/p) de grasa saturada y un 0.05 % (p/p) de colesterol. Los animales reciben esta dieta de alto contenido de grasas durante 2 semanas antes de iniciar la administración de los compuestos y continúan recibiendo esta dieta durante el estudio. El pretratamiento de 2 semanas induce un aumento de los niveles de colesterol y de triglicéridos en plasma permitiendo una mejor evaluación de la disminución del LDL-C y triglicéridos. La eficacia de los compuestos en su capacidad de aumentar de forma aguda el HDL-C se evalúa en monos cinomolgos. Se alimentan los animales con una dieta estándar de mantenimiento de primates. Se formulan los compuestos con un vehículo apropiado y se administran a los animales por vía oral. Se extrae la sangre antes y en diferentes momentos después de la administración de los compuestos (normalmente 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 7 h y 24 h) . Se separa el plasma de la sangre mediante una centrifugación de baja velocidad y se cuantifica la actividad de la CETP y los lípidos en plasma. La potencia y la eficacia de los compuestos pueden evaluarse midiendo el - - incremento del HDL-C después de esta administración de dosis única. En este modelo farmacodinámico se puede evaluar la extensión junto con la cinética del efecto farmacológico. Los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, p.ej., por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; rectal, p.ej. en forma de supositorios; parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión; o tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que será familiar a cualquier experto en la materia, incorporando los compuestos descritos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, a una forma de administración galénica junto con los materiales excipientes sólidos o líquidos, idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, junto con los adyuvantes farmacéuticamente usuales. Los materiales excipientes idóneos no son solo los materiales excipientes inorgánicos, sino también los materiales excipientes orgánicos. Por lo tanto, en las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse, p.ej., lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales. Los materiales excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son p.ej. los aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del ingrediente activo es posible que no sea necesario el uso de excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales excipientes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, p.ej., agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales excipientes idóneos para soluciones inyectables son, p.ej., agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales excipientes idóneos para supositorios son, p.ej., aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas y polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales excipientes idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, glicéridos s emi s i n t é t i co s y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.

Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, conservantes, agentes humectantes y emulsionantes, agentes que - - mejoran la consistencia, agentes que mejoran el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, s o 1 ub i 1 i z a nt e s , colorantes, agentes enmascarantes y antioxidantes usuales. La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios limites dependiendo de las enfermedades que se pretenden controlar, la edad y el estado individual de salud del paciente y del modo de administración y deberá ajustarse, como es obvio, a los requisitos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria de 1 mg a 1000 mg, en especial de 1 mg a 100 mg . En función de la dosis diaria elegida puede ser conveniente administrarla dividida en varias s ubdo s i s . Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente de 0,1 a 500 mg, con preferencia de 0,5 a 100 mg de un compuesto de la fórmula I. Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, en modo alguno se pretende limitar con ellos el alcance de la presente invención .

Ejemplo A: tabletas recubiertas de película Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la composición de capa de película recién descrita.

- - Ejemplo B: cápsulas Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2. Ejemplo C: soluciones inyectables Ejemplo D: cápsulas de gelatina blanda - - Se disuelve el ingrediente activo en una masa fundida de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda y su contenido se tratan con arreglo a los procedimientos usuales. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

1. - -
2. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula I
3. (I) caracterizado porque -X-Y-es -CRa=CRc- o -CRa=N- o -CRaRb-CRcRd- , en los que Ra, Rb, Rc y Rd se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci~ c8; R1, R2, R4 y R5 se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-Cs, halógeno y halogeno-alquilo Ci~C8; R3 es Si (alquilo Ci-C6)3; R6 se elige entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci-Ce; R7 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-Cg, hidroxi y halógeno; - - se elige entre el grupo formado por alquilo Ci-Cg, alquenilo C2-C8, halogeno-alquilo Ci-C8, heterociclilo, heteroarilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci~C8, halogeno-alquilo Ci-C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci~C8, halogeno-alquilo Ci~C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, -OR12, en el que R12 es alquilo Ci-C8 o fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci~C8, halogeno-alcoxi Ci~C8 y halógeno, -NR13R14, en el que R13 y R14 con independencia entre si se eligen entre hidrógeno, alquilo Ci-C8, y fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci~C8, halogeno-alcoxi Ci-C8 y halógeno, y -C(0)-OR15, en el que R15 es hidrógeno o alquilo Ci-C8; 0 y R11 con independencia entre si se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo, alcoxi Ci-C8, halogeno-alquilo Ci~C8 y - - halógeno; n es el número 1, 2 ó 3; y todas sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es Si(CH3)3 o Si (CH3) 2CH (CH3) 2. 3. Proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso consiste en: a) hacer reaccionar un ácido de la fórmula II
4. (II) en la que -X-Y-, R9, R10 y R11 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R es hidrógeno o alquilo Ci-Ce , con una amina de la fórmula III
5. (III) en la que de R1 a R8 y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1, en presencia de un agente de unión; o, como alternativa, - - b) hacer reaccionar un derivado halogenado fórmula IV
6. (IV) en la que -X-Y-, R9, R10 y R11 tienen los significados definidos en la fórmula 1 y Hal significa halógeno, con una amina de la fórmula III, en presencia de un catalizador idóneo y monóxido de carbono y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. 4. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, asi como un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable . 5. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 4, caracterizadas porque son para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por la CETP. 6. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
7. 7. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó - - 2, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por la CETP.
8. 8. Método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por la CETP, caracterizado porque consiste en administrar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 a un ser humano o a un animal.
9. 9. Uso de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por la CETP.