BRPI0706931A2 - uma formulação farmacêutica que compreende um taxano, uma composição sólida de taxano, um processo para preparar dita composição sólida de taxano, uma composição de solubulização de dita composição de taxano, e um kit de formulação injetável de taxano - Google Patents

Abstract

Uma formulação farmacêutica que compreende um taxano, uma composição solida de taxano, um processo para preparar dita composição solida de taxano, uma composição de solubulização de dita composição de texano, e um kit de formulação injetável de texano. Uma formulação farmacêutica de taxano para ser administrada a mamíferos, preferencialmente humanos, que compreende duas composições que se combinam previamente na administração, formando uma solução transparente livre de precipitados, aonde ditas composições compreendem uma composição sólida e taxano liofilizada, livre de tensoativos, óleos, polímeros melhoradores de solubilidade, conservantes e excipientes e uma composição solubilizante de dita composição sólida de taxano que compreende pelo menos um tensoativo. Dita formulação é livre de polissorbato 80 e de óleo de castor polioxietilado. Um procedimento para a preparação da dita composição sólida mediante uma liofilização de taxano em solvente orgânico de liofilização. Um kit para dita formulação de taxano injetável que compreende uma seringa premarcada e uma solução farmacêutica de perfusão de taxano livre de solvente orgânico.

Description

Uma formulação farmacêutica que compreende um taxano, uma composição solidade taxano, um processo para preparar dita composição solida de taxano, umacomposição de solubulização de dita composição de taxano, e um kit deformulação injetável de taxano.

Campo da Invenção

Esta invenção pertence ao domínio das formulações de drogas farmacêuticas,que são pouco solúveis em água. Particularmente, ela se refere a formulação de drogaoncologica, em que ditas drogas pertencem ao grupo de taxanos. Mais especificamente,a invenção é direcionada para formulações destinadas à infusão parenteral paraprocessos típicos da quimioterapia oncologica com docetaxel e paclitaxel.

Estado da técnica

As formulações farmacológicas de drogas que são pouco solúveis em meioaquoso foram amplamente estudadas ao longo das últimas décadas. Inúmerasestratégias têm sido desenvolvidas, a fim de injetar essas drogas em mamíferos com oobjetivo de melhorar as suas propriedades farmacotecnicas e minimizar os seus efeitossecundários;

No que diz respeito às formulações que são adequadas para a preparação desoluções parenteraís para perfusão durante um longo período, e, especialmente, paratratamentos por quimioterapia oncologica , surgem problemas técnicos, notadamentecomo a forma de manter estas drogas na solução aquosa de infusão parenteral, porperíodos de pelo menos 4 horas para protocolos convencionais de infusão e de, pelomenos por 72 horas para a administração por meio de uma bomba de infusão contínua.

Outro problema é a gelificação descrita no local que ocorre no momento de drogasinjetáveis, na presença de concentrações elevadas detensoativos, no recipiente dainfusão parenteral. Este fenômeno é descrito como irreversível, para a gelificação dotensoativo e não se solubilizar na solução parenteral.

De um interesse particular para esta invenção são os compostos da família dostaxanos, produtos extraídos das folhas e cascas de uma árvore vulgarmente conhecidapor Européia teixos (Taxus baccata e outras espécies da família Taxus) como paclitaxel,bem como os produtos semi-sintéticos obtidos a partir de baccatin Ill ou do 10-deacetilbaccatin-lll, que também são extraídos de teixos, como o docetaxel. Taxanesaqueles obtidos a partir de processos biotecnológicos são também de interesse para opresenteinvenção.

As aplicações médicas dé taxanos são bastanté variadas; os seus efeitos anti-tumorais podem ser mencionados, entre outros. Alguns exemplos de câncer que podemser tratados com docetaxel são: câncer localmente avançado ou metastático, o cancroda mama, células maiores do cancro do pulmão, cancro da próstata do hormônio-refratário, do cancro do ovário, e câncer gástrico.Patente US4814470 a Colin, Michel et al., da empresa Rhône-Poulenc Santé(Courbevoie, FR), refere-se a uma composição farmacêutica de taxanos a partir do qual10-111 deacetylbaccatin são obtidos derivados, especialmente docetaxel. Este documentodescreve uma síntese que termina com uma cristalização e uma formulação que inclui adissolução dos cristais obtidos em uma mistura de partes iguais de tensoativos não-iónicos e álcool. Esta formulação gelifica quando injetado na bolsa de infusão parenteral.

Um conjunto de patentes da empresa Rhône-Poulenc Santé (Courbevoie, FR)protege a atual formulação de docetaxel (US5438072, US5698582, US5714512 eUS5750561). Esta tecnologia resolve in situ problemas da gelificação e precipitação,com uma formulação composta de duas soluções, uma das taxanos em polissorbato 80 eálcool (que podem estar presentes em concentrações muito baixas) e os outra de água eetanol. Estes documentos descrevem um processo de preparação que consiste emmisturar as duas soluções sem intensa agitação, para gerar uma solução de 10mg/ml deTaxotere (estável entre 2 e 25 0 C por 4 horas), o que resolve o problema da gelificaçãoin situ , por diluição dessa solução em um aquosa 5% dextrose ou solução salina normalsolução de cloreto de sódio a 0,9%, para obter a solução para perfusão a umaconcentração de 0,3 a 0.74mg/ml (estável durante 8 horas, entre 2 e 25 °C).

Esta formulação do líquido docetaxel em polissorbato 80 (na presença ouausência de álcool) coloca o problema da estabilidade no tempo, precisando de umatemperatura entre 2 e 25 °C recomendado para a sua conservação. Além disso, apresença de polissorbato 80 causa conhecidos efeitos secundários adversos devido àincorporação de ditos tensoative , em concentrações elevadas, que são necessários paramanter a droga em solução , no fluxo sangüíneo. O mesmo acontece com a formulaçãode paclitaxel disponíveis no mercado, que exige alta concentração de Cremophor. Osefeitos secundários adversos causados por esses tensoactives presentes em taxanos emformulações disponíveis atualmente, especialmente docetaxel e paclitaxel, requerem umpré-tratamento com esteróides ou antihistamínicos antes da quimioterapia oncologica,como descrito na literatura, como segue: 'ten Tije AJ1 Verweij J, Loos WJ, Sparreboom A.Pharmacological Effects of Formulation Vehícles: Implications for Câncer Chemotherapy.Clin Pharmacokinet 2003; 42: 665-685'; 'Rowinsky EK, Eisenhauer EA, Chaudhry V et al.Clinicai toxicities encountered with paclitaxel (Taxol). Semin Oncol 1993, 20: 1-15';1Bernstein B. Docetaxel as an Alternative to Paclitaxel after Acute HypersensitivityReactions. Ann Pharmacother 2000; 34:1332-1335'; 'Novel FormuIations ofTaxanes: Areview. Old Wine in a New Bottle? K. L. Hennenferitl & R. Govindan Annals of Oncology17: 735-749, 2006 doi: 10.1093/annonc/mjd 100 Publicado 19 Dezembro, 2005".

Do mesmo modo, a formulação de docetaxel atualmente disponíveis no mercadorequerem para a sua utilização um processo que envolve várias etapas e um certo riscopara os médicos e enfermeiros envolvidos em sua administração. Estas medidas,destinadas a garantir a boa administração desta droga significa: extrair uma ampola desolvente e introduzi-lo em um frasco contendo solução de docetaxel, agita-lo suavementepara homogeneizar a solução, permitindo um tempo de descanso para fazer desaparecera espuma formada, e extrair a mistura e injetando-a no saco ou frasco de perfusãopreenchido com soro fisiológico ou dextrose, fazer a homogeneização e, finalmente,fiscalizando-lo para verificar a presença de alguma precipitação antes de administrar aopaciente (se aparecer precipitação, a solução deve ser eliminada com o conseqüenteimpacto econômico negativo).

Todo o processo deve ser realizada em condições assépticas. Os riscos decontaminação são elevados e a operação exige pessoal treinado e exige um tempoconsiderável. Existe também o risco de contaminação para os prestadores de cuidadosem contato com a so^ção citotóxica tratada, devido a nebulização da droga.

Atualmente, existe a necessidade de simplificar a administração de tal processo, paraencurtar o tempo para a preparação da perfusão formulação e diminuir os riscosimplícitos.

Os efeitos tóxicos dos tensoativos utilizados na formulação de docetaxel epaclitaxel, tais como óleo de castor polioxietilado (Emulphor ® ou Cremophor ®) oupolissorbato 80 (Tween 80 ®) são conhecidas. Os efeitos Farmacológicos e os efeitosbiológicos causados por esses tensoativos têm sido descritos como uma reação agudade hipersensibilidade, neuropatia periférica, síndrome de retenção de líquidosacumulados, etc Um grande número de doentes não podem ser tratados devido a efeitossecundários de tais tensoativos, por exemplo, pacientes com hipersensibilidade, doentescom insuficiência renal, os doentes idosos, os doentes que sofrem de uma cardiopatia,etc. Estes tensoativos também afetam a disponibilidade dos medicamentos que sãosolubilisados e administrados via intravenosa.

Essa é a razão pela qual grandes esforços têm sido feitos no campo científico, afim de encontrar fórmulas que permitam evitar ou diminuir o uso de ditos tensoativos .Entre ás estratégias descritas no estado da arte, podemos mencionar o desenvolvimentode nanopartículas de albumina, poliglutamatos, taxanos análogos, prodrugs, emulsões,lipossomas, etc

Para efeitos de referência, literatura oferece uma descrição pormenorizada dostestes clínicos e de desenvolvimento mais recentes: 'Novel formulations of taxanes: AReview. Old Wine in a New Bottle?' K. L. Hennenfentl & R.. Govidan 2 1st Louis collegePharmacy. Ortho Biotech Clinicai Affairs1LLC, St Louis MO; 2 Alvin J Siteman CâncerCenter, Washington University School of Medicine, St. Louis1 MO, USA accepted 7November, 2005, Other works contributing solutions to these problems are: 'Castro CA etal. Pharmacol Biochem Behav, 1995 Apr; 50(4):521-6; Sanzgiri UY et al„ Fundam ApplToxicol, 1997 Mar; 36(1):54-61; ten Tije AJ et al., Clin Pharmacokinet. 2003; 42(7):65-85':'Constantine JW et al., Experientia. 1979 Mar 15;35(3):338-9':' Van Zuylen L et al., InvestNew Drugs 2001 may;19(2):125-4r:' Bergh M et al., Contact Dermatitis. 1997 Jul;37(1):9-18)'.

A OMS estimou que a dose máxima diária de polissorbato 80 é 25mg/kg de pesocorporal (FAO OMS. Tech. Rep. ser. WLD. Hlth. Org. 1974, N 0 539). Por isso, umhomem pesando 75 kg pode ser administrado polissorbato 80 de 1,875 g por dia, ou seja,para formar uma dose de 75 mg de Taxotere ® por m2 comumente utilizado para pulmãoou de cancro da próstata, um homem que tem 1.75m de altura e pesa 75 kg, tem umasuperfície corporal de 1,90 m2 e está a ser administrado 143 mg de docetaxel,juntamente com aproximadamente 3,6 g de polissorbato 80 (40 mg de docetaxel por mlde Tween 80 ®), ou seja, quase 2 vezes a dose máxima diária de forma polissorbato 80recomendado pela OMS.

Por outro lado, determinadas formulações de drogas injetáveis Iiofilizadas tendema ser mais vantajosa do que formulações líquidas injetáveis, particularmente nestescasos em que a solução é Iiofilizado com uma maior estabilidade química e física, ouseja, tem um longo período de vida útil e é mais resistente a altas temperaturas, como osdos climas quentes das regiões pertencentes à Zona 4, de acordo com o ComitêInternacional de Harmonização (CIH).

Particularmente, o processo de liofilisação de drogas que são pouco solúveis emágua, principalmente taxanos, apresenta grandes dificuldades, porque o padrão detécnicas de congelamento por liofilisação consistem em submeter soluções aquosas sobvácuo para conseguir sublimação. Além da água não há muitos solventes que permitemque este processo dentro de condições farmacológicas de condições aceitáveis. Paraser uma boa solução Iiofilizadai a formulação não deverá apresentar o problema de"puffing", ou seja, quando congelada não deve gerar um sólido que bolhas nasublimação. Além disso, deverá ser um bom condutor térmico e do solvente deve gerarum Iiofilizado com características farmacotecnicas adequadas. Além disso, a estrutura domaterial deve satisfazer a condição de ter espaços para permitir a difusão do gásproduzido pela sublimação do solvente através da torta. Além disso, a dita substanciasolida deve ser rígida o suficiente para sustentar a sua própria estrutura, auxiliado por umexcipiente se necessário.

Houveram muitas tentativas, no estado da arte, a fim de resolver o problema datoxicidade de tensoativos não-iónicos , propondo formulações de taxanos Iiofilizados . Porexemplo, a patente WO 99/24073 por Géczy, J (Thissen Laboratories èt S.A.) propõepara a Iiofilisa docetaxel e paclitaxel hidroalcoólica a partir de uma solução destas drogase de ciclodextrinas. Esta solução permite obter a Iiofilisada contendo complexos detaxanos a partir de ciclodextrina em pó Iiofilizada (que utiliza 2hidroxipropil docetaxel narazão de cerca de 1:100 em massa do princípio ativo: ciclodrextrin). Este Iiofilizado podeser dissolvido em uma solução aquosa de até 1 mg/ml, pronto para perfusão. Embora esteelimine o uso de tensoativos não-iónicos , esta formulação incorpora no fluxo do sanguetaxanos e um complexo ciclodextrina, que não só aumenta a estabilidade no que dizrespeito à precipitação de uma solução aquosa de taxanos super-saturados, mas quetambém podem modificar significamente as propriedades farmacodinâmicas dé taxanos.Por isso, um estudo toxicológicò e clínico é necessário para aprovar a utilização destenovo complexo entre taxanos e ciclodextrina. Além disso, trata-se de complexosprocessos de elaboração.

Outras tentativas de obter taxanos Iiofilizados são mostrados no estado da arte,tais como o pedido de patente US20030099674 por Chen, Andrew1 em que é proposto aobtenção de um taxano Iiofilizado de uma emulsão de óleo / água usando Iecitina comoum tensoativo e sacarose como um agente anti-aderênte. Sais biliares estão entre ostensioativos mencionadas na descrição. Taxano é dissolvido em água e etanol, e ossolventes são então eliminados pela liofilisação, gerando um taxanos Iipossomas quandoreconstituído com água.

Além disso, o pedido de patente US20030099675 por Jeong, Seo jovem, propõeuma formulação líquida com um solvente orgânico, um emulsionante e ummonogliceridio. Também propõe formar uma emulsão de água em uma formulaçãolíquida e liofiliza-lo. O uso de drogas, tais como paclitaxel ativa é mencionada no presentedocumento.

Nestes últimos dois aplicativos , é obtido um taxano Iiofilizado com uma boasolubilidade na água. No entanto, dito taxano Iiofilizado apresenta problemassemelhantes aos mencionados anteriormente no que diz respeito á utilização deemulsões de taxanos que pode alterar a sua farmacodinâmica. Naturalmente, emulsões emicroemulsões como Iipossomas gerar respostas auto-imunes quando administrada porvia endovenosa e são atacados por macrófagos, o que provoca uma perda de parteimportante da dose a ser indisponível para a ação desejada para além de que geralmenteexige um tratamento prévio com corticosteróides ou anti-histamínicos.

Outro desenvolvimento tecnológico como o descrito no pedido US20030187062por Maurício Zènoni, et al. ACS SA propõe DOBFAR de obtenção micro ounanopartículas através de liofilização de paclitaxel e albumina.

Existe vasta literatura que descreve taxanos Iipossomas como na patenteEP1332755, no qual um Iiofilizado do paclitaxel é obtida utilizando um composto similarde Iecitina colesterol ou em uma solução de isopropanol ou etanol, a fim de obterposteriormente lipossomas, que são sempre Iiofilizados dé soluções aquosas. Um dosinconvenientes desta evolução é que se modifique a farmacodinâmica da taxanos, umavez que têm uma curta vida útil e requerem um ambiente de frio sua preservação, paraalém de gerar uma resposta imunológica e causando o ataque de macrofagos, quediminui o efeito da droga consideravelmente.

Há muitas patentes reivinicando micelas de polímero na literatura, ou seja,patentes US5543158 e US6322805. Em particular, patente US6322805 se refere àobtenção de micela de polímeros biodegradáveis capaz de solubilizar drogas hidrofóbicascompreendendo copolímeros amfifillicos , que têm um polialquil hidrofílico e um óxido depolímeros biodegradáveis hidrofóbicos seleccionados a partir do grupo composto deácido poliláctico, poliglicólico, co-poliláctico ácido glicólico, ácido poli (y-caprolactone)derivados e as suas misturas. Ele descreve a forma como a droga hidrofóbicas é retidana micela, na ausência de uma ligação covalente. Esta micela é formada de uma soluçãoem água agindo como agente solubilisador. Esta solução pode ser liofilizada, preservadae reconstituída com água ou solução isotônica. Esta patente não resolve o problema deaumentar a solubilidade do taxanos, como tal, mas apresenta um complexo processo desíntese de um determinado copolímero para gerar micelas de taxanos. Apesar de teremsido realizados testes promissores quanto às características de estabilidade, oscomponentes são adicionados à droga, assim, não mudam radicalmente abiodisponibilidade, mas também a cinética do taxano original. Esta patente não descreveo método para obter uma solução estéril por meio de reconstituição.

O documento E.U. Pat N 0 6780324 descreve um processo em que uma soluçãode um agente biologicamente ativo hidrofôbico é formado em combinação com umagente dispersante e um solvente orgânico ou até mesmo uma mistura que pode estarincluída água . Esta mistúra pode ser liofilizada e redissolveda para formar umananodisperção ou uma solução micella. A Droga não é perdida durante este processo,ele pode ser esterilizado por filtração. A solução transparente é obtida por reconstituiçãodo liofilizado, mas tem outros componentes presentes além da droga, colocando assimriscos não só para a sua estabilidade química, mas também para a sua biovalabilidade.Por outro lado, o procedimento proposto exige operações como sonicação, uma intensaagitação e aquecimento para a obtenção de uma solução micella que pode ser liofilizadaqual poderá destruir ou causar degradação do taxano.

A Patente US6610317 B2 por Julie Straub et al. descreve uma matriz porosa dopaclitaxel produzida através da mistura de taxanos dissolvidos em solvente orgânico,especialmente etanol, com polissorbato 80, e de outros tensoativos excipientes como omanitol para continuar a evaporar o solvente por secagem por atomização. Esta patentepropõe uma formulação com componentes sólidos solúveis na sua formulação, que podecausar efeitos secundários, tais como os gerados por polissorbato 80 Além disso,propõe-se o aquecimento da droga para a sua secagem/o que origina um passo para adegradação dos produtos , efeitos conhecidos nó estado do arte. Por outro lado, opaclitaxel solução que pode ser produzida na seqüência dos ensinamentos da referidapatente contém 80% de etanol, o que iria tornar o processo de liofílisação impossível deser aplicado para gerar a proposta formulação sólida.

O pedido de patente US2004/0247624 A1 por Charles Evan Unger1 et al. descreveoutro método para formular drogas pouco solúveis em água. Ela propõe a elaboração deuma sólida composição Iiofilizando uma filtrada solução de solvente orgânico, a drogapouco solúvel e, pelo menos, um agente estabilizador, que não tem uma ligaçãocovalente com a droga. O único exemplo com paclitaxel (exemplo # 3) descreve umprocesso complexo de sonicação e de aquecimento de uma mistura dos dois polímerosem alta concentração, t-buthanol e as drogas, até a que a solubilisação seja atingida.

Posteriormente a liofilisação se obtém um pó. Por último, descreve , a redissolução detais pos tensoativos com outra solução, que finalmente não pode dissolver o conjuntosólido, uma vez que afirma a existência de partículas visíveis. Além disso, o aquecimentoda droga na solução a 600 C causa degradação do paclitaxel. O pedidoUS2005/0152979 por Marc Besman et al. sinistros Iiofilizado propõe uma composição deum medicamento pouco solúvel em água que contém dita droga, um polímero e umagente melhorador de reconstituição. Apesar da alegação que docetaxel e paclitaxel sãodrogas adequadas para serem utilizadas pela invenção, os ensaios são realizados afirmapaclitaxel conjugado com um chamado CT-2103, que é um éster conjugado de alfa-poli-(L) ácido giutâmico e paclitaxel, de é muito mais elevada do que a solubilidade emsoluções aquosas paclitaxel em si. Nem o paclitaxel ou docetaxel dissolve em fosfato desoluções aquosás com os excipientes e tensoáctives descritas neste documento.

O pedido de patente US2003/0099674 A1 por Andrew Chen descreve umacomposição solubilizavel de taxanos na água foi elaborado pela lliofilização de umaemulsão de droga em óleo, contendo também um agente anti-aderência. Um importantena degradação dos óleos taxanes é observado no presente patente, quando sãosubmetidos a uma temperatura de 60 0 C durante um mês. Esta tecnologia coloca osproblemas descritos acima no que diz respeito à estabilidade e reações macrófago, napresença de emulsões injetada no corpo dos mamíferos.

Outras tecnologias como aqueles usados em taxanos conjugados são descritasem documentos tais como o pedido de patente US2003/0147807 por Chun Li et al. quecaracteriza uma composição taxanos solúvel em água. No entanto, refere-se conjuga dedocetaxel e paclitaxel acompanha a solúvel polímèros como polyglutaminic ácido,pólyaspartic acid, etc.

Outras patentes avaliadas com o estado da arte relacionadas com a invençãopresente foram os seguintes : US2005/0191323, W09814174, US6630121, US6607784,W02005/044225, US2006/0127420, US2006/0078619, US2004/0091541,US2003/0215496, US2001/0018072, US5922754 and W02005025499.O atual estado da arte oferece um grande número de soluções para a obtençãode formulações de drogas uma baixa solubilidade em água. No entanto, não foi possívela obtenção de soluções disse uma sólida composição de Iiofilizados de taxanos isentosde outros compostos, principalmente daqueles que modifique a sua estabilidade químicae de farmacodinâmica durante o armazenamento.

Para atingir o solubilisação destas drogas de uma fraca solubilidade em meioaquoso, um grande número de métodos têm sido propostos, no estado da arte anterior,como a intensa agitação, aquecimento, sonicação, solvente evaporação, diálise, spray desecagem, emulsificação / evaporação, micronisation, etc As propostas que envolvamliofilização como parte do processo que já foram descritos geralmente começam a partirde uma mistura contendo solventes orgânicos, água, polímeros, excipientes, tensoatives,lipídios, lipoproteínas e entre outros componentes. Esses geralmente envolvem misturascomplexas emulsificação ou diluição processos que exigem muitas vezes aquecimento,sonication, uma intensa agitação e da utilização de polímeros especialmente concebido,entre outros procedimentos.

A presente invenção prevê uma formulação farmacêutica de duas componentes,uma constituída por uma composição taxanos sólidos, especialmente Iiofilizado docetaxele paclitaxel, e os outros componentes constituída por um líquido de composiçãosolubilizavel.

Além disso, a presente invenção proporciona dita sólida composição de taxanos,particularmente docetaxel e paclitaxel, depois de ter comparado àos recursosextraordinários diluindo farmacêuticos ativos-ou anidro ou polhidratados-disponíveis nomercado. Dita sólida composição não contém excipientes, ou polímeros tensoatives, serlivre de qualquer outro componente. Esta sólida composição não contém óleo oupoliálcool rícino polissorbato 80. Além disso, ele pode ser obtido por um procedimentosimples, uma vez que não requer aquecimento, ou sonicação intensa agitação, é fácil derepetir e que envolve apenas dois componentes; os produtos farmacêuticos activos e umsolvente orgânico para liofilização. A composição dos sólidos presentes invenção étotalmente solúvel em uma solução aquosa tensoative em menos de um minuto, livre daadição de um solvente orgânico.

A presente invenção fornece um método inovador que permite liofilização detaxanos a partir de uma solução em um solvente orgânico quando dissè solução é obtidasem a necessidade de externa, mecânico ou térmico meios de comunicação paraconseguir uma rápida e total dissolução. Solução de dita liofilização submetido a partir doqual se obtém uma Iiophilised bolo, contendo ditos taxanos apenas vestígios de solventeda liofilização. Assim, um farmacêutico ativo de uma grande área específica e umextraordinariamente reforçada solubilidade é obtido na seqüência de um processo muitosimples.Existem muitos métodos de solubilização de táxanos no estado da técnica, masem todos os casos, o ingrediente ativo farmacêutica (API) é dissolvido em um solventeorgânico, geralmente etanol e, posteriormente, outros componentes são adicionadostensoatives ou seja, água, excipientes, etc no literatura tem sido encontrado de forma ainferir que são docetaxel e paclitaxel em uma solução aquosa, na ausência de umsolvente orgânico adicionado a ele,

Além disso, foi comprovado que a adição de solventes orgânicos, como o etanolaumenta a solubilidade do taxanes mas afeta a sua estabilidade previsível favorecendo aprecipitação de droga quando formulada em uma solução aquosa de perfusão.

A presente invenção fornece também um kit que permite o uso da formulação comsegurança, Uma vez que diminui os riscos de contaminação da droga e de cuidados desaúde do pessoal que a manipula, áo mesmo tempo que facilita o funcionamento daadministração droga. Dito kit inclui as duas composições mencionadas esterilizadoscontidos em compartimentos estanques, isoladas umas das outras. Dito kit tambémfornece uma seringa.

Em uma versão preferida da invenção é dito seringa predisposta e compreendedito estéril compartimentos. Assim, a preparação da perfusão formulação é simplificadacomo ambos os compartimentos entrar em contacto, e por meio de movimentos suaves,a dissolução da Iiofilizado sólidos taxanos composição é realizado na dita composiçãosolubilizante finalmente a ser injetado na bolsa ou frasco de perfusão contendo soluçãosalina solução ou dextrose.

Esta seringa predisposta torna a operação de preparação da solução de perfusãoextremamente fácil execução e diminui notavelmente tempo, eliminando em grandemedida os riscos de contaminação, quer para os produtos ou os operadores e ospacientes, o que ocorre com os produtos atualmente disponíveis.

A formulação da invenção permite a eliminação da habitual antihistaminicotratamento prévio. Isto é devido ao fato de esta formulação é livre de polissorbato 80 epoliálcool rícino petróleo. Além disso, esta formulação permite a sua administração, emtempos mais curtos do que o habitualmente aqueles indicados na prática, como períodoslongos de perfusão são necessárias devido à presença de polissorbato 80. Assim, osperíodos de menos de 30 minutos seria necessário para a administração de taxanosutilizando a formulação do presente invenção.

Ambos, diminuindo as operações varias vezes para a preparação da solução deperfusão e, na diminuição dos tempos de perfusão durante a administração daformulação da invenção fornece os seguintes benefícios: um maior número de pacientesem tratamento oncologico nos hospitais (pública ou privada), reduziu os custosoperacionais com base em farmacoeconomia, devido a um melhor aproveitamento dosrecursos sanitários e de priorização da segurança dos prestadores de cuidados de saúdeenvolvidos na manipulação disse (o risco de a solução-mãe que vem em contacto com apele ou mucosa dos prestadores de cuidados de saúde é reduzido para quase 0).

Como um grande número de efeitos secundários adversos é atribuída aopolissorbato 80, esta nova formulação pode ser administrado a doentes que não podemrecebê-lo hoje, ou seja, pacientes com doenças renais, cardiopatias, idosos e pessoascom hipersensibilidade polissorbato 80, etc Também pode ser administrado a doentesque sofrem de cancro do rim, uma vez que não contém polissorbato 80, que provocaretenção de líquidos síndrome.

Resumo da Invenção

O primeiro objeto da presente invenção é a de resolver os problemas descritos noestado da arte para proporcionar uma formulação farmacêutica de taxanos que tenhaestabilidade que permita armazenamento à temperatura ambiente, em climas tropicais esubtropicais, o que facilita as operações para a preparação para infusão , é livre detensoatives e excepientes tóxicos, particularmente castor oil polioxietilados epolissorbato 80. Dita formulação é destinada ao tratamento em doentes comhipersensibilidade a ditos tensoativos, os doentes que sofrem de doenças renais, comoa síndrome de retenção salina, os idosos e doentes com cardiopatias, etc Estaformulação inclui uma sólida composição do dito taxano Iiofilizado e uma composiçãosolúvel de dita sólida composição. Em especial, é direcionado para uma formulaçãoinjetável de um taxano tais como o paclitaxel ou docetaxel, adequado para uso emsoluções de infusão parenterais em mamíferos, de preferência seres humanos.

Um segundo objetivo da presente invenção é fornecer dita sólida composição deum taxano, adequada para preparar formulações farmacêuticas de uma grandeestabilidade, mesmo em altas temperaturas (60° C), que se encontre em estado sólido,essencialmente livre de outros componentes, com solubilidade devido a sua alta áreaespecífica e à sua baixa densidade aparente, que pode ser solubilisavel por meio de umasolução aquosa de um tensoative na ausência de um solvente orgânico. Esta composiçãoinclui um Iiofilizado de uma solução de, pelo menos, dito taxano em um solventeorgânico.

Um terceiro objeto dopresente invenção é fornecer dita composição solubilizanteda dita composição sólida de taxano Iiofilizado para ser injetada em soluções de perfusãoparenteral incluindo pelo menos um tensoativo poliméricos de uma baixa toxicidade.

Um quarto objeto da presente invenção é um processo para preparar ditacomposição sólida de taxano Iiofilizado compreendendo as seguintes etapas:

a) dissolver dito taxanos em lyophilisaçaõ com solvente orgânico

b) lyophilisção

c) opcionalmente, secagemEste procedimento , na sua preferente incorporação , também envolve uma etapade esterilização. Dita etapa de esterilização é realizada preferencialmente por meio deuma filtração da solução obtida na etapa a).

Um quinto objeto da presente invenção, uma solução farmacêutica de perfusão,que contém menos de 1 mg/ml de taxanos em uma solução salina normal ou solução dedextrose e que também contém apenas Solutol ®, essencialmente isento de solventesorgânicos, outros tensoatives, óleos, outros polímeros, melhoradores de solubilidade ,conservantes e excipientes.

Um sexto objeto da presente invenção é fornecer um kit que inclui: um primeirorecipiente contendo dita sólida composição de taxano, um segundo recipiente contendodita composição solubilisante composição da dita composição sólido de taxano e umaseringa.

A sétima objeto da presente invenção é uma seringa pré compreendendo dissecontentores.

Breve descrição da invenção

A formulação farmacêutica de taxanos, principal objeto da presente invenção, paraser administrado aos mamíferos, principalmente aos seres humanos, de preferência livrede polissorbato 80 e livre de polietoxietilados, compreende duas composições que sãocombinadas antes da sua administração transparente formando uma solução livre deprecipitados, onde ditas composições incluem: uma sólida composição do taxanoliofilizado, de preferência livre de tensoatives, óleos, polímeros, melhoradores desolubilidade , conservantes e excipientes, e uma composição solubilizante de dita sólidacomposição do liofilizado taxanos incluindo pelo menos um tensoative. Dita sólidacomposição apresenta uma densidade aparente inferior ao 0.1 g/ml, de preferência apartir de 0,004 g / ml e 0,05 g / ml, de preferência mais de 0,006 g / ml e 0,02 g / ml. Ditasólida composição é solúvel em uma solução aquosa de Solutol ® HS de 15 a 20% emmenos de um minuto, e na ausência de um solvente orgânico adicionado. Além disso,dita sólida composição é quimicamente estável a 60 0 C durante pelo menos 28 dias comuma degradação de menos dè 1%. Além disso, dita sólida composição da invenção éobtida pela liofilização de uma solução que inclua um solvente orgânico de liofilização,selecionado a partir do grupo composto por dioxano, ácido acético, dimetil-sulfoxíde ouuma mistura destes produtos, de preferência dioxano ou em ácido acético, e um taxanoscom concentração de 0,1 a 50% de preferência 0,1 e 6%, de preferência, na ausência detensoatives, óleos, polímeros, melhoradores de solubilidade , conservantes e excipientes.Além disso, dito sólida composição tem concentração residual de solvente orgânico deliofilização inferiores a 8%, de preferência menos de 3%. Dito taxano è selecionada apartir do grupo composto pelos derivados de baccatine III, 10-deacethilbaccatine Ill e osconjugados, sais, hidratos solvatos e, de preferência docetaxel e paclitaxel. Ditacomposição de solubilização compreende um tensoativo poliméricos a umaconcentração de 1% a 100%, de preferência de 5% a 40% e de água, na ausência desolventes orgânicos. Dito tensoative poliméricos é seleccionado a partir do conjuntocomposto por macrogol hidroxistearato como Solutol ®, poloxamer como Lutrol ® epolivinilpirolidone ou uma mistura destes produtos. Uma composição preferencial desolubilizante da invenção compreende Solutol ® HS 15 a partir de 10% para 50% e deágua de 50% para 90% (P / P%). Dita composição solubilizante dissolve dita sólidacomposição em uma concentração de, pelo menos, 4mg/ml, na ausência de precipitadospor pelo menos 2 horas.

O procedimento para a preparação da dita sólida composição de taxanoadequado para preparar formulações farmacêuticas de mamíferos, principalmente osseres humanos, um outro objeto da invenção, compreende as seguintes etapas:

a) dissolver dito taxano em solventes orgânicos, na ausência de polímeros, tensoatives,óleos ou excipientes

b) esterilização

c) liofilização

d) opcionalmente, secagem

A solução farmacêutica de perfusão, um outro objeto do presente invençãocontém pelo menos 1 mg / ml de taxano em uma solução salina normal ou solução edextrose, contém apenas Solutol ®, essencialmente isento de solventes orgânicos, outrostensoatives, óleos, outros polímeros, melhorador de solubilidade , conservantes eexcipientes.

Um kit de elementos, um novo objeto do presente invenção, compreende umprimeiro recipiente contendo dita sólida composição de taxano Iiofilizado , segundo umrecipiente contendo dita composição solubilisanté do referido sólido taxano e umaseringa. De preferência, dita seringa compreende dito primeiro recipiente e dito segundorecipiente.

Um kit para a preparação da formulação de taxano injetável: adequada paraelaborar soluções para infusão parenteral em mamíferos, de preferência os sereshumanos, um outro objeto do presente invenção, compreende dita composição de solidotaxano ; a solubilisavel composição de dito sólida composição de dito taxano; umaseringa que permite a mistura dide dita solubilizavel dita composição com sólidacomposição do dito taxanos e obtenção de uma solução estável e transparente dostaxanos a uma concentração de, pelo menos, 4mg/ml de ser injetado em um saco deinfusão parenteral livre de precipitação durante pelo menos 2 horas.

Descrição detalhada da invençãoComo resultado de uma investigação aprofundada e um grande número deexames laboratoriais, uma nova formulação farmacêutica de drogas com fracasolubilidade na água, particularmente taxanes, tem sido desenvolvido. Dita invençãoalcança a preservação das substâncias ativas durante longos períodos, mantendo a suaestabilidade durante a sua vida útil sem necessidade de serem mantidos no frio para asua preservação , mesmo em países tropicais ou subtropicais. Esta nova formulaçãoelimina os problemas comuns encontrados hoje em algumas das formulações do estadoda arte relativo in situ de precipitação e ocorrendo gelificação mediante a injeção emfrascos ou sacos de perfusão contendo dextrose ou uma solução salina. Nos tratamentoscom quimioterapia, em perfusão de sangue , esta nova formulação permite ditos taxanosa serem introduzidos no corpo dos mamíferos, principalmente os seres humanos, naausência de elementos que alterem a sua solubilidade ou de biodisponibilidade, ou formauma ligação covalente ou adere à droga. Além disso, a formulação da invenção é umaformulação estéril, através de um processo de filtração por esterilização. Esta novaformulação farmacêutica de taxano, que é o principal objeto do presente invenção,compreende tanto uma sólida composição do referido taxanos, Iiofilizado de uma soluçãode liofilização de solventes orgânicos, bem como de uma composição de solubilisação dedita sólida composição. Uma característica essencial desta invenção é que dita sólidacomposição de taxanos é preparado pela liofilização de uma dita solução de taxanos emuma liofilização com solvente orgânico. Dita liofilização de solventes orgânicos têm umponto de fusão relativamente elevado (superior a -10 0 C) para permitir a solidificação emaior liolfilização , mas inferior a 25 0 C para permitir que se realize o trabalho como umlíquido à temperatura ambiente. Entre outros, ácido acético, dioxano e dimetilsulfoxidopodem ser mencionados como apropriados para a liofilização com solventes orgânicosque permitem uma fácil e rápida dissolução do taxanos sem ter nencessídade de calor,ou sonicação, e agitado energicamente. São produzidos Taxanos de liofilização solúveisem solventes orgânicos em uma ampla gama de concentrações de até 50% p/p semprecipitação durante longos períodos de tempo como uma solução química e fisicamenteestável. Uma mistura destes solventes podem ser utilizadas para realizar o presenteinvenção.

Soluções de Taxanos em tais liofilisações de solventes orgânicos no processo desua elaboração, são esterilizados por meio de um filtro de 0,2 mícron. Dita filtração érealizada antes da liofilização para produzir um pó estéril sólido como composição dainvenção. A composição de solubilização também é esterilizada por filtração. Assim, aesterilização dos sólidos é evitada , que envolve procedimentos complexos edispendiosos e apresenta riscos para a droga.Além disso, esta solução de taxano em solventes orgânicos de liofilização podeser administrado na forma líquida no recipiente para ser Iiofilizado1 permitindo a obtençãode 5 a 200 mg por contentor, pronto para ser reconstituído antes da injeção. Acomposição de sólidos Iiofilizados resultantes dessas soluções de taxanos em solventeorgânico de liofilização é um pó com uma grande superfície específica que permite umcompleto e muito rápido dissolução na composição . Assim, uma sólida composiçãoIiofilizada é obtida que consiste em uma torta Iiofilizada ou um bloco sólido de boaestabilidade mantida no tempo sob temperaturas elevadas, acima de 25 0 C1 sem anecessidade da cadeia de frio. A estabilidade nos testes realizados, como mostrado noExemplo 6, provaram que a sólida composição da invenção resistindo a temperaturaselevadas, da ordem de 60 0 C, por períodos de pelo menos um mês com menos de 1%degradação.

Além disso, tem se provado no estado da arte que é possível a utilização deexcipientes de liofilização normalmente utilizados, como o manitól, lactose, ácidosbiliares, gelatina, etc . Os excipientes Iiofilizados podem ser adicionados à solução detaxanos em liofilização por solvente orgânico, quer em forma de pó ou como uma soluçãoaquosa. Estas soluções em taxarios Iiofilizados solvente orgânico resistem a adição deágua até uma concentração de 30%.

Embora seja possível adicionar água, liofilização de excipientes (tais como ácidocítrico, lático, tartárico, ascórbico, acético, ácido clorídrico ou uma mistura deles),nenhuma adição além disso é necessária para alcançar o objeto da presente invenção.Por conseguinte, em uma preferente incorporação da presente invenção, somente asolução de taxano é solubilizada em solvente orgânico de liofilização , sem qualquer tipode aditivos. Isto permite obter uma sólida composição de taxano de uma grande áreaespecífica, baixa densidade aparente e um taxano que é isento de quaisquer interaçõescom outros componentes.

Lyophilisation em frascos permite obter uma adequada Iiofilizado no solventeorgânico para lyophilisation, em concentrações de 6 mg / ml a 200 mg / ml.

A densidade aparente do Iiofilizado é definida como o quociente entre a massa dobolo de liofilização em gramas e o seu volume em mililitros. Após inúmeras experiênciasesta variável foi cuidadosamente avaliada, e os valores da densidade aparente foramobtidos, em que se verifica que os efeitos técnicos da invenção são possíveis, tais comoa fácil reconstituição do Iiofilizado de dita sólida composição de taxano uma soluçãoaquosa livre de solvente orgânico. Ficou provado que a solubilidade do sólido, acomposição da invenção como melhora e a sua densidade aparente diminui. Porconseguinte, menor será a densidade aparente da torta solubilizada , mais rápido eladissolve. Esse efeito pode ser observado nos resultados do Exemplo 4. Da mesma forma,se a densidade aparente é demasiada baixa, o tamanho do recipiente exigido éincompatível com as condições sanitárias para a manipulação.

Estes valores de densidade aparente são inferiores a 0,1 g / ml de preferênciaentre 0,004 g / ml e 0,05 g / ml, mais de preferência entre 0,006 g / ml e 0,02 g / ml.

O teor de solvente residual no Iiofilizado é normalmente menor do que 8%, depreferência abaixo dos 3%.

Em um processo de liofilização , com secundárias fases de secagem de 24 horas,a quantidade de solvente residual não deve ser superior a 8% para o ácido acético e 3%para dioxano. Estes valores podem ser reduzidos até aos 3 e 1% aumentando atemperatura de secagem até 50 0 C e prorrogando o tempo de secagem outras 24/48horas, sem grandes problemas de degradação ativa droga.

Os testes de laboratório provaram que os farmacêuticos ativos disponíveis nomercado, sobretudo trihidratados ou docetaxel anidro, não podem ser dissolvidas em umtensoativó diretamente nem em solução aquosa, nem em puro polissorbato 80, enquantoa sólida composição da invenção é facilmente solúvel em uma solução aquosa SH15 deSolutol assim como em puro polissorbato 80. Além disso, tem-se provado que ditasólida composição da invenção é rapidamente solúvel em uma solução de polissorbato80 (PS80): EtOH: água (25:9,75:65,25); ao contrário docetaxel anidro (API) disponível namercado.

Uma vantagem da composição sólida da invenção é a notável melhoria nadisponibilidade para se dissolver em solventes e polímeros do grupo de tensoativos.Assim, dita sólida composição Iiofilizada pode ser facilmente dissolvida em misturas deLutrol ® F68, Lutrol ® E400, Solutol ® HS15, evitando o uso de polissorbato 80.

A sólida composição da invenção, pode ser adquirida pela liofilização de taxanosem uma solução de solventes orgânicos dé liofilização, e permite a solubilisação de ditotaxano rapidamente não só èm solução aquosa dé tensoativos , mas também emtensoativos puros , tais como polisorbato 80, na ausência de orgânicos solventes. Eletambém permite o solubilisação em soluções âquosas de polímeros tais como Solutol ®HS15, Lutrol ® F68, povidona, Lutrol ® E400 e uma mistura destes produtos. Estasformulações podem ser completamente livres de etanol, principalmente a partir depolissorbatos e óleo castor polioxietilado.

No estado da arte, uma forma habitual de acelerar a solubilização é a utilização desolventes orgânicos, como o etanol. Esta é a alternativa mais utilizada na literaturaabordando este campo tecnológico. Em um primeiro passo, taxano é dissolvido nosolvente e, numa segunda fase, são adicionados os polímeros anfifílicos, surfatante outensoatives e da mistura destes produtos. A desvantagem desta alternativa é a presençaresidual de solvente utilizado e inferior a estabilidade das soluções dos taxanos,especialmente docetaxel na presença de etanol. Além disso, longos períodos desolubilisação, sonicação, uma intensa agitação, a temperatura aumente e outrasoperações são necessárias para alcançar uma solução estável ou de dispersão. Noentanto, a utilização de um solvente orgânico, o que não é necessário que o presenteinvenção, pode ser utilizada como ingrediente da composição de dita solubilização.

Os tensoativos adequados para serem utilizados na presente invenção paraformular dita composição solubilizante, entre outros, podem ser: polietilglicol,polivinilpirrolidone, poloxamer, hidroxipropilcellulose, polimetiacrilatos, polisine, poli vinilálcool, ácido poli acrílico, polioxido etileno, ácido hialurônico, sulfato dextran e seusderivados, cálcio estearato, gliceron monoestearato, álcool cetoestearilico , cera decetomacrogol emulsificantes, éstéres sorbitano, eter alquilico de etileno polioxido, estersde macrogol como cetomacrogol 1000, oléos polioxiotolenicos , polissorbatos,polissorbato 80, ésteres de ácidos graxos polioxietilenesorbitano (Tween), estearatos depolioxiotilene, dodecilsulfato sódico, carboximetilcellulose , sódio carboximetilcellulose,ftalato de metilcelulose , hidroxipropilmetilcellulose, não cristalino de celulose, Triton.

Um preferência de incorporação da presente invenção compreende comotensoativos para dita solubilisação o Solutol ® HS 15 (polietileno-glicol 15-hidroxiestearate), macrogol um hidroxiestearate, Lutrol ® F68, um poloxamer fornecidospela empresa BASF, polivinilpirrolidone, ou suas misturas. Em particular, são preferidasSolutol ® HS 15, Lutrol ® F68 ou as suas misturas.

Solutrol ® HS 15 é um hidroxistearate macrogol. Também é conhecido pelosseguintes nomes: polietileno-glicol-15-hydroxystearate, polietileno glicol 660-12-hydrostearate, macrogol-15-hidroxistearato, CAS η 0 70142-34-6 é usada em umpoliméricos tensoative injetáveis para solubilizar hidrofóbicos ativos e evitar asedimentação e a recristalizaçãò. A sua baixa toxicidade è o seu extarordinario poder desolubilisação , permitem a sua utilização em concentrações elevadas. A muito baixaliberação histaminica tem sido provada após a administração em mamíferos emcomparação com os polissorbatos (aplicação de Solutol ® HS 15-um potenteSolubilisador com uma baixa toxicidade "F. Ruchatz). Alguns estudos sugerem que estesolubilisador pode apresentar como desejado efeito colateral pela resistência múltipla , areversão de algumas células cancerígenas no que diz respeito às drogas anti-neoplásicas. (KH Frõmming et. Al., Acta Pharm. Technol. 36 (4). 1990, 214-220; Coon JSet. Al., Câncer Res. 51 (3). 1991, 897-902; JS Coon1 Proc. Am. Assoc. Câncer Res.33,1992, 484; D. Hoover et. Al., Fundam. Appl. Toxicol. 14 (1990), 589 pp.

O procedimento para a preparação da composição dos sólidos taxanos dopresente invenção compreende as seguintes etapas:

a) dissolver ditos taxanos em solvente orgânico de liophilisação na ausência depolímeros, tensoatives, óleos ou excipientes.

b) liophilisaçãoc) secagem - opcional

Este procedimento inclui, na preferida incorporação, a esterilização que érealizada preferencialmente por esterilização via filtração da solução obtida na etapa a).Dita esterilização por filtração é feito através de membranas de filtração de materiais quesão inertes para o liophilisação de solventes orgânicos utilizados no presente invenção.Entre as membranas de filtragem adequadas a serem utilizadas são os de teflon ounylon, 0,22 m. Outros métodos de esterilização, como sendo o preferido por radiaçãogama, ultravioleta, etc, podem ser utilizados.

Passo a), da invenção do presente processo é muito simples, uma vez que nãonecessitam agitação enérgica, sonicaçãor aquecimento, adição de outros solventes ououtro dispositivo utilizado no estado da arte para atingir a solubilisação de Taxanos. Umavez que a solução de taxano em solvente orgânico de liofilizáção é obtido, éadministrado em frascos para liofilizar. Este passo é ainda mais simples e mais rápido doque as que já são conhecidos, no estado da arte como a solução em liofilizáção desolvente orgânico que é muito menos viscosa (1.2cps) do que o convencional solução depolissorbato (viscosidade: cerca de 400 cps). Por isso, não só a produção é simplificada,mas também os tempos de produção tempos encurtados na aplicação do procedimentoda presente invenção.

As variáveis envolvidas na operação de liofilizáção, tais como tempo, temperatura,pressão, etc pode adotar uma vasta gama de valores.

Diferentes modos de proceder a esta operação com sucesso são conhecidos, noestado da arte. A referência é feita de um modo especial a possível realizar estaoperação, tal como foi feito na prática pelos inventores, para fins descritivos apenas:

Depois do pó de taxano ser dissolvido no solvente orgânico de liofilizáção, asolução é congelada no recipiente em que a liofilizáção está sendo realizada ; o produtocongelado melhora as propriedades ; liofilizáção é realizada a uma temperatura próximodo ponto de fusão do produto congelado, que é geralmente atingido em -20 A 20 0 C,uma temperatura que permita condensação de vapor de sublimação em um sólido,geralmente a partir de -40 0 C a -100 0 C e uma pressão no condensador, que é inferior àpressão de vapor do solvente na câmara de liofilizáção.

Secagem secundária é feita em uma bandeja com temperatura entre 20 e 50 0 C,mais especificamente, entre 25 0 C e 35 0 C e uma pressão mais baixa do que ImmHgtotal, há pelo menos 8 horas.

Em uma preferência de incorporação da invenção, dita formulação é preparada apartir de uma sólida composição do taxano Iiofilizado , em um recipiente esterilizado esolubilisado em uma composição de Solutol ® HS 15 em água, que depois de sermisturada com uma outra, é injetado em soluição de perfusão , por exemplo, umasolução salina normal ou solução dextrose, a obtenção de taxano , a obtenção de umasolução estável por mais de 2 horas, que é administrada a doentes submetidos atratamento oncological.

A presente invenção também inclui uma solução farmacêutica de perfusãocontendo menos de 1 mg/ml de taxanos em uma solução salina normal ou dextrose desolução que também contém apenas Solutol essencialmente isento de solventesorgânicos, outros tensoatives, óleos, outros polímeros, melhoradores de solubilidade ,conservantes e excipientes. Esta é a solução de perfusão de um preparado com afórmula farmacêutica do taxanos da presente invenção. Essencialmente, isento desolventes orgânicos, significa que não têm a adição de solventes orgânicos, como oetanol para melhorar a solubilidade, e que só pode conter pequenas concentrações desolventes orgânicos de liofilização, o que pode permanecer a partir do processo depreparação da composição dos sólidos presentes na invenção. Além disso, dita soluçãofarmacêutica de perfusão para a infusão de taxanos nos mamíferos, principalmente osseres humanos, é utilizada para o tratamento do câncer, é de uma baixa toxicidade, queexigem prazos mais curtos para o processo de perfusão (inferior a 30 minutos) e nãorequer tratamento prévio com esteróides ou antihistamínicos uma vez que é livre depolissorbato 80, óleo polioxietilado, emUlsões ou qualquer outro componente.

Outra preferência de incorporação da presente invenção compreende um kitcomposto de um recipiente que detém a primeira composição de sólidos Iiofilizados detaxanos ; um segundo recipiente contendo a compsoição de solubilização da invenção euma seringa.

Em outra preferência de incorporação da presente invenção é que dita seringaseringa dispõe de ditos contentores, que são independentes um do outro, com meiospara conectar ditos contentores antes da administração e, opcionalmente, com um filtro.

É importante destacar que outras drogas que são susceptíveis de serem utilizadoscomo matéria activa na formulação da presente invenção são: albuterol, adapalene,dóxazosin mesylate, mometasone furoate, ursodiol, amphotericin, enalapril maleate,felodipine, nefazodone hydrochloride, valrubicin, albendazole, conjugated estrogens,medroxyprogesterone acetate, nicardipine hydrochloride, zolpidem tartrate, amlodipinebesylate, ethinyl estradiol, omeprazole, rubitecan, amlodipine besylate/benazeprilhydrochloride, etodolac, paroxetine hydrochloride, atovaquone, felodipine, podofilox,paricalcitol, betamethasone dipropionate, fentanyl, pramipexole dihydrochloride, VitaminD.sub.3 and related analoguès, finasteride, quetiapirie fumarate, alprostadil candesartan,cilexetil, fluconazole, ritonavir, busulfan, carbamazepine, flumazénil, risperidone,carbemazepine, carbidopa/levodopa, ganciclovir, saquinavir, amprenávir, carboplatin,glyburide, sertraline hydrochloride, rofecoxib carvedilol, halobetasolproprionate, sildenafilcitrate, celecoxib, chlorthalidone, imiquimod, simvastatin, citalopram, ciprofloxacin,irinotecan hydrochloride, sparfloxacin, efavirenz, cisapride monohydrate, lansoprazole,tamsulosin hydrochloride, mofafinil, azithromycin, clarithromycin, letrozole, terbinafinehydrochloride, rosiglitazone maleate, diclofenac sodium, Iomefloxacin hydrochloride,tirofiban hydrochloride, telmisartan, diazapam, loratadine, toremifene citrate, thalidomide,dinoprostone, mefloquine hydrochloride, trandolapril, docetaxel, mitoxantronehydrochloride, tretinoin, etodolac, triamcinolone acetate, estradiol, ursodiol, nelfinavirmesylate, indinavir, beclomethasone dipropionate, oxaprozin, flutamide, famotidine,nifedipine, prednisone, cefuroxime, lorazepam, digoxin, lovastatin, griseofulvin, naproxen,ibuprofen, isotretinoin, tamoxifen citrate, nimodipine, amiodarone, and alprazolam,amphotericin B, cyclosporine, etoposide, topotecan, melphalane, idarubicine, doxorubicin,vinorelbine.vinblastine, vinchristine.

Referencias são feitas para concentração peso / peso (w / w), quando não é feitareferência explícita a qualquer outro tipo de magnitudes.

Para uma melhor compreensão dos aspectos técnicos e funcionais da presenteinvenção, e sem implicar uma restrição do âmbito de aplicação do presente pedido,seguem uma série de exemplos de aplicação envolvendo algumas das alternativaspropostas:

EXEMPLOS

Materiais: Nos experimentos foram utilizados frascos de vidro tipo I, 20 milímetrosde largura da boca, corpo 22 milímetros de diâmetro, 27 mm de altura, Nuova OMPI, comuma capacidade nominal de 7 ml. 20 milímetros apyrogen ; tampas para liofilização foramesterilizadas com brometo de butil-Helvoet Pharma.

Os solventes utilizados e suas qualidades, foram : ácido acético, Merk, item1,000632511; Dioxane TEDIA, item DR-0480; etanol, Merck, item 1,009832511. Águadestilada foi a qualidade da água pára injetáveis (WFI), de acordo com especificaçõesUSP e EP. Solutol ® HS 15 BASF marca, item η 0 51633963; Lutrol ® F68 (Poloxamer188) A BASF, item η 0 51633115; Lutrol ® E400 BASF, item η 0 51632267.

LIOFILIZAÇÃO

Os ensaios foram realizados em um Iiofilizador VIRTIS VANTAGEM orientado por ummonitor. As determinações de HPLC foram realizadas tanto em um sistema de HPLCBECKMAN Ouro com solvente módulo modelo 118, diodos Detector Model 116 e autoWilson modelo 234, ou no Ágüas HPLC um modelo 1525 com bombas e um diodo bináriocom detector, modelo 2996, uma forno com circulação forçada Alltech (termostato colunaJetstream 2 Plus) e amostrador automático Waters 717 Plus. O solvente conteúdo foianalisado por cromatografia gasosa Agilent TECNOLOGIAS 6890N GC sistema injectorcom TECNOLOGIAS Agilent 7683 Série B com um amostrador Perkin Elmer Head SpaceTurbo Matrix 40 e uma missa Seletiva Detector TECNOLOGIAS Agilent 5973 RedeMassa seletiva Detector.Exemplo 1

Docetaxel em uma quantidade de 389 mg foi dissolvido em ácido acético glacial(anteriormente adicionado com 1% de água e mantido a 100°C durante 1 hora ahidrólise todos os presentes acético anidro) para obter 7,78 ml de solução (5% w / v).0,20 ml foram tratados (para obter 10 mg de docetaxel 7 ml por frasco, foi congelado a -18°C por 10 horas, e liofilizado. Uma sólida composição de docetaxel formado por umpó liofilizado na forma de um bolo foi obtida.

Exemplo 2

Preparação de Iiofilizados docetaxel em ácido acético: docetaxel anidro soluções forampreparadas por diluição direta em ácido acético para obter soluções de concentração de50mg/ml, 40 mg / ml, 20mg/ml, 13,3 mg / ml, 10 mg / ml. Estas soluções foram dosadaem frascos de obter doses individuais de 20 mg de docetaxel em cada caso. Assim, 0,4ml, 0,5 ml, 1 ml, 1,5 ml e 2 ml foram tratados, respectivamente, de cada concentração etinham de obter uma liofilizado 20 mg 7 frasco de docetaxel com um teor de ácido acéticomenor que 3% e uma densidade aparente de: 0,05, 0,04, 0,02, 0,01 e 0,013,respectivamente.

Exemplo 3

Preparação de docetaxel Iiofilizados em dioxano: Da mesma forma soluções de docetaxelforam preparados em concentrações de 13,3 mg / ml e 10 mg / ml e 1,5 ml foramdosadas e 2 ml para a obtenção de 20 mg de docetaxel em cada frasco com um teormenor dioxano superior a 3% e uma densidade aparente de 0,013 e 0,01,respectivamente.

Exemplo 4

Reconstituição ou solubilização dos ensaios foram realizados com o sólido obtido emcomposições liofilizado Exemplos 2 e 3. Os frascos contendo cada uma 20 mg dedocetaxel, disse exemplos obtidos nos foram adicionados com uma composição formadapor solubilização de polissorbato 80: etanol: água (25:9.75:65.25) e do tempo necessáriopara cada ensaio completamente solubilizar a composição sólida e resultar em umalíquido transparente, sem precipitação foi observada. Os resultados são apresentados noquadro a seguir:

TABLE 1

<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>

O mesmo teste foi realizado com 20mg de (anidro) docetaxel comercial e não foi possíveldiluir-lo, nem mesmo com a intensa agitação, permanecendo assim em estado sólido.

Exemplo 5

Docetaxel anidro (1,02 g), 98,2% de pureza, foi colocado em um recipiente 250 ml edissolver em dioxano para chegar a um volume final de 100 ml. Uma vez dissolvido, 2 mldesta solução foi dosada em 7 ml frascos, que foram pré-cobertas e Iiofilizado naseqüência de um ciclo de congelamento com fases de -60 0 C durante 240 minutos, eliofilizaçãoa -3 0 C para 1500 min, a 100 0 C para 1500 min e secagem final a 30 0 C para2420 min. 48 amostras de 20mg docetaxel foram obtidos. Cada amostra apareceu comoum Iiofilizado de um aspecto homogêneo, sem aderência às paredes, tinha umadensidade aparente de 0,01 g / ml e foi facilmente solúvel em solvente as seguintesmisturas:

TABLE Il

<table>table see original document page 22</column></row><table>

Em todos estes de composições solubilizantes com exceção da segunda, compolissorbato menos do que foi utilizado na formulação atualmente disponíveis. Emterceiro, 5 vezes menor quantidade e foi utilizado no quarto e quinto apenas metade daquantidade foi utilizada. O composição solubilizante da 1 a e 6 a são as preferidas, nopresente invento, eles são livres de polissorbato 80.

Exemplo 6Testes de estabilidade sólida sobre a composição da invenção foram realizadas a 60 0 Cutilizando docetaxel como taxanos, e uma comparação foi feita com uma solução dedocetaxel em polissorbato 80 disponíveis no mercado. A pureza do docetaxel foi medidoutilizando HPLC. A Pureza nos resultados de docetaxel foi medido em percentagem e opico são mostrados na tabela a seguir.

TABELA Ill

<table>table see original document page 23</column></row><table>

Liofilizado docetaxel ("lio docetaxel") tem uma maior estabilidade do que as soluções dedocetaxel em polissorbato 80, uma vez que é utilizado na formulação atualmentedisponíveis.

A composição dos sólidos presentes invenção tem uma maior estabilidade do quesoluções docetaxel em polissorbato 80 em que são utilizadas na formulação actual.Exemplo 7

Foram recontituidas composições sólidas de Docetaxel obtido no Exemplo 5 solubilizandocom diferentes composições; Após a obtenção de uma solução transparente, èm menosdé um minuto, a 2 minutos pára a espuma foram autorizados a instalar-se ea soluçãoobtida foi injetado em um recipiente segurando uma solução de perfusão, ou sorofisiológico ou dextrose

TABELA IV

<table>table see original document page 23</column></row><table>

onde cada frasco contendo o sólido composição do Iiofilizado 20mg docetaxel foireconstituído com 4ml de composição solubilizante.

Exemplo 8Docetaxel anidro, 98,2% de pureza, em uma quantidade de 1.025g foi colocado em umrecipiente 250ml, e dissolvido para um volume final de 80 ml de ácido acético. Uma vezdissolvido, foi dosada em 1.6ml desta solução nos frascos de 7ml. 48 doses de 20 mgcada foram obtidos. Doses foram pré-cobertas e levado para uma seguinte liofilização :fases do ciclo de congelamento de -60 ° C durante 240 minutos, e liofilização a -5 0 Cdurante 1500 min, a 5 0 C durante 1500 min e secagem final a 30 0 C durante 2170 min.O Iiofilizado resultou em um torta de uma forma homogênea, sem aderência às paredes,com uma densidade aparente de 0.0125 g / ml. A pureza do docetaxel obtidos por esteprocesso de Iyophilisation foi de 99,2% medido em percentagem área, detectado por UVem 232 nanômetros, em aço inoxidável HPLC usando uma coluna Waters Simmetry C18,de 4,6 mm χ 15 cm, 5 microns e uma móvel fase de acetonitrilo: metanol: água (26:32:42,v: v: v) filtrados e retirados os gases.

Exemplo 9

Diferentes frascos de sólida composição de Iiofilizado docetaxel obtido no Exemplo 8foram acrescentados por meio de uma agulha 21G 1:1 / 2 solubilizando a soluçãoinjetável , constituído por água e diferentes concentrações de Solutol ® filtrada por umamembrana de 0,45 μ. O resultado sobre a estabilidade física das diferentes experiênciasé mostrado na tabela a seguir, quando o tempo despendido pelos precipitado após amistura de docetaxel dita sólida composição e as solubilizações da composição pode servisto na última coluna.

TABELA V

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Exemplo 10

Usando uma agulha 21G 1:1 /2 agulhas, diversos frascos de docetaxel Iiofilizado obtidosno Exemplo 8 foram adicionados com diferentes quantidades de soluções aquosas deSolutol ® filtradas por membranas 0,45 mícron. A solução obtida por agitação em menosde um minuto , ficou em decanso durante cerca de 5 minutos para diminuir a quantidadede espuma, e foi injetado em dextrose 5% e solução salina normal (0,9%) a fim de obtersoluções de docetaxel 0,5 mg./ ml pronto para perfusão. Os resultados sobre aestabilidade física das diferentes experiências são mostrados na tabela a seguir bemcomo a "Precipitação de docetaxel no tempo":

TABELA VI

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Exemplo 11

A solução de 5% paclitaxel foi preparada em ácido acético (isento de anidrido acético).Frascos de 5 ml foram tratados cóm esta solução; 10mg de paclitaxel foram obtidos emcada um e eles foram posteriormente congelado a -18°C por 10 h. Frascos foramliofilizado com uma bomba de vácuo de petróleo à temperatura ambiente durante 10 h, eseco a 35°C durante 48 h, obtendo assim uma sólida paclitaxel composição como umatorta.

Claims (63)

1. Uma formulação farmacêutica de taxano a seradministrada aos mamíferos, de preferência humano, que inclui duas composições quecombinam antes da administração formando uma solução livre de precipitados,caracterizada porque estas composições incluem:a) uma composição de sólidos taxano liofilizada, isenta de tensoativos e podem serobtidos por liofilização de uma solução que inclua um solvente orgânico de liofilização editos Taxanos;b) uma composição solubilizante de dita composição sólida de taxano liofilizada incluindopelo menos um tensoativo.

2. A formulação da reivindicação 1 caracterizada porquedita composição sólida é livre de tensoativose, óleos, polímeros, melhoradores desolubilidade , conservantes e excipientes.

3. A formulação da reivindicação 1 caracterizada porquedita composição sólida apresenta densidade aparente inferior a 0,1 g/ml.

4. A formulação da reivindicação 1 caracterizada porquedita composição sólida apresenta densidade aparente entre 0004 g/ml e 0,05 g/ml,

5. A formulação da reivindicação 1 caracterizada porquedita composição sólida apresenta densidade aparente entre 0006 g/ml e 0,02 g/ml.

6. A formulação da reivindicação 1 caracterizada porquedita composição sólida é solúvel em uma solução aquosa de Solutol ® HS de 15 a 20%em menos de 1 minuto, e na ausência dé solvente orgânico adicionado.

7. A formulação da reivindicação 1 caracterizada porquedita composição sólida é quimicamente estável a 60 0 C durante pelo menos 28 dias com uma degradação menor que 1%.

8. A formulação da reivindicação 1 caracterizada porquedita composição sólida apresenta uma concentração de solvente orgânico de liofilizaçãoresidual inferior a 8%.

9. A formulação da reivindicação 1 caracterizada porquedita composição sólida apresenta uma concentração de solvente orgânico de liofilizaçãoresidual inferior a 3%.

10. A formulação da reivindicação 1 caracterizada porquedito solvente orgânico de liofilização é selecionado do grupo composto por dioxano, ácidoacético , ou uma mistura de dimetilsulfoxido e uma mistura dos mesmos.

11. A formulação da reivindicação 1 caracterizada porquedito taxano se encontra em dita solução em uma concentração entre 0,1 e 50%.

12. A formulação da reivindicação 1 caracterizada porquedito taxano se encontra em dita solução em uma concentração entre 0,1 e 6%.

13. A formulação da reivindicação 1 caracterizada porquedita solução inclui apenas dito solvente orgânico e dito taxano, na ausência detensoativos, óleos, polímeros, melhoradores de solubilidade, conservantes e excipientes.

14. A formulação da reivindicação 1 caracterizada porquedito solvente orgânico de liofilização é dioxano.

15. A formulação da reivindicação 1 caracterizada porquedito solvente orgânico de liofilização é o ácido acético.

16. A formulação segundo qualquer das reivindicaçõesanteriores caracterizada porque dito taxano pertence ao grupo compreendido porderivados de bacatina III, obtidas a partir da 10-deacetilbacatina III, os seus conjugados,seus sais, hidratos e sua solvatos.

17. A formulação segundo qualquer das reivindicaçõesentre 1 e 15, caracterizada porqüe dito taxano é docetaxel, seus sais, ou os seushidratos solvatos.

18. A formulação segundo qualquer das reivindicaçõesentre 1 e 15, caracterizada porque dito taxano é paclitaxel, seus sais, ou os seushidratos solvatos.

19. A formulação segundo qualquer das reivindicaçõesentre 1 e 18, caracterizada porque dira composição solubilizante inclui, pelo menos, umtensoativo.

20. A formulação segundo qualquer das reivindicaçõesentre 1 e 19, caracterizada porque dita composição solubilizante compreende umpolímero tensoativo polimerico e água, na ausência de solvente orgânico.

21. A formulação do que qualquer das reivindicações apartir de 1 a 20, caracterizada porque dita composição solubilizante compreende umsurfactante em uma concentração compreendida entre 1% e 100%.

22. A formulação do que qualquer das reivindicações apartir de 1 a 20, caracterizada porque dita composição solubilizante compreende umtensoativo em uma concentração entre 5% e 40%.

23. A formulação do que qualquer das reivindicações de 19para 22, caracterizada porque ditos tensoativos é polimérico e selecionado do conjuntocompreendido por macrogol hidroxiestearato, poloxamer, polyvinylpyrrolidone ou suasmisturas.

24. A formulação do que qualquer das reivindicações apartir de 1 a 23 caracterizada por estar livre de polissorbato 80.

25. A formulação do que qualquer das reivindicações apartir de 1 a 23 caracterizada por eistar livre dé óleo de castor polioxietílado .

26. A formulação do que qualquer das reivindicações de 19para 22, caracterizada porque dito tensoativo polimérico é Solutol d) HS 15.

27. A formulação de acordo com a reivindicação 26caracterizada porque dita composição solubilizante inclui Solutol ® HS 15 entre uns 10 e50%, água entre 50% e 90% (P/Q%).

28. A formulação do que qualquer das reivindicações entre-1 e 27, caracterizada porque dita composição solubilizante dissolve dita sólidacomposição em uma concentração de, pelo menos, 4 mg/ml, na ausência de precipitadospor pelo menos 2 horas.

29. A formulação do que qualquer das reivindicaçõesanteriores caracterizada porque a solução obtida logo de ser combinada a ditacomposição solidada de taxano com dita composição solubilizante, ao ser injetada emuma solução de dextrose para perfusão, é transparente na ausência de gelificação nolugar e estável na ausência de precipitação por pelo menos duas horas.

30. Uma composição sólida de taxano adequado parapreparar formulações farmacêuticas de mamíferos, em particular seres humanos,caracterizada porque compreende dito taxano Iiofilizado livre de tensoativos, óleos,polímeros, melhoradores de solubilidade, conservantes e excipientes.

31. A composição sólida da reivindicação 30 caracterizadaporque a sua densidade aparente está entre 0.001 g/ml e 0,1 g/ml

32. A composição sólida da reivindicação 30 caracterizadaporque a sua densidade aparente esta entre 0.004 g/ml e 0,05 g/m.

33. A composição sólida da reivindicação 30 caracterizadaporque a sua densidade aparente está entre 0.0067 g/ml e 0,02 g/ml.

34. A composição sólida da reivindicação 30, caracterizadaporque é Uma solução solúvel aquosa de Solutol ® a 20% em menos de 1 minuto, e naausência de solvente orgânico adicionado.

35. A composição sólida da reivindicação 30, caracterizadaporque é quimicamente estável a 60 0 C durante pelo menos 28 dias com umadegradação de menos de 1%.

36. A composição sólida da reivindicação 30 caracterizadaporque apresenta uma concentração de solvente orgânico de liofilização residual inferiora 8%.

37. A composição sólida da reivindicação 30 caracterizadaporque apresenta uma concentração de solvente orgânico de liofilização residual inferiora 3%.

38. A composição sólida da reivindicação 30, caracterizadaporque é obteriível por liofilização de; uma solução que inclui um solvente orgânico deliofilização e um Taxano.

39. A composição sólida da reivindicação 38 caracterizadaporque dito solvente orgânico de liofilização é selecionado de um grupo composto dedioxano, ácido acetico , ou uma mistura de dimetilsulfoxido ou de uma mistura dosmesmos.

40. A composição sólida da reivindicação 38 caracterizadaporque dito solvente orgânico de liofilização é dioxano.

41. A composição sólida da reivindicação 38 caracterizadaporque dito solvente orgânico de liofilização é o ácido acético.

42. A composição sólida da reivindicação 38 caracterizadaporque dito taxano se encontra em dita solução em uma concentração entre 0,1 e 50%.

43. A A composição sólida da reivindicação 38caracterizada porque dito taxano se encontra em dita solução em uma concentraçãoentre 0,1 e 6%.

44. A composição sólida da reivindicação 38 caracterizadaporque dita solução compreende somente dito solvente orgânico de liofilização e ditotaxano, na ausência de tensoativos, óleos, polímeros, melhoradores de solubilidade,conservantes e excipientes.

45. A composição sólida das reivindicações 30 a 44,caracterizada porque dito taxano é seleccionado do grupo compreendendo derivados debacatina III, obtidas a partir da 10-deacetilbacatina III, os seus conjugados, seus sais,solvatos e seus hidratos.

46. A composição sólida das reivindicações 30 a 44,caracterizado porque dito taxano é docetaxel, seus sais, ou os seus hidratos e solvatos.

47. A composição sólida das reivindicações 30 a 44,caracterizado porque dito taxano é paclitaxel, seus sais, ou os seus hidratos e solvatos.

48. Um procedimento para preparar uma sólida composiçãode taxano, adequado para preparar formulações farmacêuticas para mamíferos, empartucular humanos, caracterizado, porque compreende as seguintes etapas:a) dissolver dito taxano em solvente orgânico de liofilização, na ausência de tensoativos,óleos, polímeros, melhoradores de solubilidade, conservantes e excipientes,b) liofilizar,c) secar opcionalmente.

49. O procedimento da reivindicação 48 caracterizadoporque também inclui uma fase de esterilização.

50. O procedimento da reivindicação 49 caracterizadoporque dita etapa de esterilização compreende uma filtrâção esterilizante da soluçãoobtida na etapa a) da reivindicação 48.

51. O procedimento da reivindicação 48 caracterizadoporque dito taxano é derivado de bacatina III, obtidas a partir da 10-deacetilbacatina III,os seus conjugados, seus sais, hidratos e solvatos.

52. O procedimento da reivindicação 48 caracterizadaporque dito taxano é docetaxel, seus sais, ou os seus hidratos e solvatos.

53. O procedimento da reivindicação 48 caracterizadaporque dito taxano é paclitaxel, seus sais, ou os seus hidratos solvatos.

54. Uma composição solubilizante de composições sólidasliofilizadas de taxanos, adequado para preparar formulações farmacêuticas injetáveispor infusão parenteral, em mamíferos, em particular seres humanos, caracterizadaporque inclui, pelo menos, um tensoativo livre de solvente orgânico.

55. A composição solubilizante da reivindicação 54caracterizada porque compreende um tensoativo noiónico polímerico e água, emausência de solvente orgânico.

56. A composição solubilizante de qualquer uma dasreivindicações 54 a 55, caracterizada porque dita composição solubilizante inclui umtensoativo polímero não-iónico em uma concentração entre 0,1% e de 50%.

57. A composição solubilizante de qualquer dasreivindicações 54 a 55, caracterizada porque dita composição solubilizante inclui umtensoativo polímero não-iónico em concentração entre 10% e 40%.

58. A composição solubilizante qualquer uma dasreivindicações 54 a 57 caracterizada porque dito tensioactivo é Solutol ® HS 15.

59. Uma solução farmacêutica de perfusão que contemmenos de 1 mg/ml de taxano em uma solução salina normal ou solução de dextrosecaracterizada porque contém apenas Solutol ® essencialmente livre de : solventeorgânico, outros tensioactivos, oleos, outros polímeros, melhoradores de solubilidade,conservantes e excipientes.

60. A solução da reivindicação 59 caracterizada porquedito taxano é docetaxel.

61. Um conjunto de elementos (kit) para a formulaçãoinjetável de taxano caracterizado porque inclui: um primeiro recipiente contendo umacomposição sólida de taxano Iiofilizada como reivindicada em qualquer dasreivindicações entre 30 e 47; um segundo recipiente contendo uma composiçãosolubilizante de dita composição sólida de taxano; e uma seringa.

62. O conjunto da reivindicação 61 caracterizado porquedita seringa é premarcada e compreende dito primeiro recipiente é dito segundorecipiente.

63. Um conjunto de elementos (kit) para a preparação deuma formulação de taxanos injetáveis capaz de elaborar soluções para infusão parenteralpára mamíferos, de preferência humanos, caracterizada porque compreende umacomposição sólida de dito taxano Iiofilizado como qualquer das reivindicações entre 30 e47; uma composição solubilizante de dita composição sólida de dito taxano como adescrita em qualquer uma das reivindicações de 54 a 58, uma seringa que permitemisturar dita composição solubilizante com dita composição de sólidos de dito taxano eobter uma solução transparente e estável de taxano em uma concentração de pelomenos 4 mg/ml para injetar em infusão parenteral livre de precipitação por pelo menos 2horas.