BRPI0613871A2

BRPI0613871A2 - preparação em forma de filme para agentes antieméticos ou antienxaqueca, processo para produção da mesma, recipiente de doses múltiplas, bolsa sache, composição e uso da mesma

Info

Publication number: BRPI0613871A2
Application number: BRPI0613871-3A
Authority: BR
Inventors: Petra Obermeier; Thomas Kohr; Karin Klokkers; Kai-Thomas Kramer
Original assignee: Hexal Ag
Priority date: 2005-07-20
Filing date: 2006-07-20
Publication date: 2011-02-15
Also published as: CN101287444A; WO2007009800A3; JP2009501751A; US20080213343A1; MX2008000848A; DE102005033942A1; ZA200800975B; CA2615552A1; WO2007009800A2; EP1906917A2; AU2006271864A1; RU2008105825A

Abstract

PREPARAçãO EM FORMA DE FILME PARA AGENTES ANTIEMéTICOS OU ANTIENXAQUECA, PROCESSO PARA PRODU-çãO DA MESMA, RECIPIENTE DE DOSES MúLTIPLAS, BOLSA DE SACHE, COMPOSIçãO E USO DA MESMA. A presente invenção refere-se a uma preparação em formato de filme, de uma camada e livre de cavidades, livre de tensoativos, aditivos efervescentes e corretores de sabor, de um ou mais formadores de filme, um ou mais formadores de gel e uma ou mais substâncias ativas do grupo dos antieméticos e agentes antienxaqueca.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARAÇÃOEM FORMA DE FILME PARA AGENTES ANTIEMÉTICOS OU ANTIENXA-QUECA, PROCESSO PARA PRODUÇÃO DA MESMA, RECIPIENTE DE DO-SES MÚLTIPLAS, BOLSA DE SACHE, COMPOSIÇÃO E USO DA MESMA".

A presente invenção refere-se a um filme de uma camada, rapi-damente decomponível, oral, não expelível, com um agente antiemético ouantienxaqueca, à produção do mesmo e ao uso do mesmo.

Formas de administração farmacêuticas, tais como, por exem-plo, comprimidos fusíveis, que aderem na boca e se decompõem rapidamen-te, são vantajosos sob muitos aspectos. Elas facilitam a administração oralde medicamentos a pacientes com doenças psíquicas, tal como esquizofre-nia, que só dificilmente têm acesso a uma terapia com outras formas de me-dicamento orais (por exemplo, comprimidos de filme). Devido à mucoadesi-vidade e à rápida decomposição da forma de administração, não é possívelao paciente guardar a forma de medicamento, por exemplo, na cavidadebucal e posteriormente expelir novamente a mesma. Mas em comprimidosfusíveis é desvantajosa a produção de alto custo dos mesmos, que requerum processo de liofilização complexo; compare, por exemplo, os documen-tos DE 27 44 493, EP 0 793 495 e WO 01/39 836. Além disso, algumassubstâncias ativas só são limitadamente estáveis quimicamente em compri-midos de filme.

Como formas de medicamento orais, que são mucoadesivas ede rápida decomposição oral, também são de interesse filmes em forma plana.Os mesmos distinguem-se por uma espessura de camada pequena e, dessemodo, por uma superfície grande, o que causa uma decomposição rápida.

O documento WO 03/101 420 descreve filmes com tendênciareduzida para aderência na mucosa bucal, o documento WO 03/070 227,filmes mucoadesivos, e, mais precisamente, em cada caso, filmes com a-gentes contra vômitos ou enxaqueca, que contêm um formador de dióxidode carbono como aditivo efervescente. Desvantajoso em um aditivo eferves-cente são o sabor ácido, bem como a formação de espuma na boca. Alémdisso, a formulação é muito sensível à umidade. Também é desvantajosauma interação química possível dos componentes efervescentes com osadjuvantes da formulação.

O documento WO 02/02085 descreve filmes com tendência re-duzida à aderência na mucosa bucal e com espaços ocos, para diminuir aaderência do filme na mucosa bucal.

O documento EP 259749 descreve agentes de dosagem baixa,tais como agentes antieméticos, em um filme com uma substância de in-chamento, tais como, por exemplo, celuloses e com glicerol como formadorde filme. Nesse caso, a relação de formador de filme para formador de gelpode perfazer 1:18 a 2:11 (isto é, 0,56:10 a 1,8:10).

O documento WO 04/012720 descreve filmes com pululano ealginato de sódio como substâncias de inchamento e, opcionalmente, glice-rol como formador de filme e, por exemplo, um agente antienxaqueca ouantiemético, sendo que a relação de formador de filme para substância deinchamento pode perfazer, por exemplo, 1,2:10 (exemplo 4).

O documento WO 04/096193 descreve filmes com amido modifi-cado e, por exemplo, um agente antienxaqueca, sendo que os filmes podemaderir na cavidade bucal. São citados glicerol, azeite de oliva e manitol comoformadores de filme e pectina, goma xantana, goma de pseudo-acácia, car-ragenina e amido modificado como formadores de gel, a uma relação deformador de filme : formador de gel de, por exemplo, 6,9:10 (exemplo 1) ou0,9:1 (exemplo 2). Nos filmes dos exemplos é sempre adicionado um ten-soativo.

Mas, no uso de tensoativos é desvantajoso seu possível efeitoirritante da pele ou da mucosa. Além disso, muitos dos tensoativos usuaistêm um gosto muito amargo. Também é desvantajosa uma possível intera-ção na ingestão de substância ativa no trato gastrointestinal.

É tarefa da invenção pôr à disposição um filme não expelível,com um agente antiemético ou antienxaqueca. O filme deve ser apropriadopara a administração oral do agente antiemético ou antienxaqueca. O filmedeve aderir na boca, depois do contato com líquido ou saliva e ali decompor-se rapidamente, por exemplo, ser dissolvido ou decomposto sob ação desaliva. O filme que contém substância ativa deve ser estável, tanto quimica-mente como também fisicamente. O filme deve estar livre dos tensoativos,aditivos efervescentes, citados acima, ou corretores de sabor. A produção dofilme deve ser de baixo custo.

Para solução da tarefa, a invenção apresenta uma preparaçãoem forma de filme, que compreende um ou mais formadores de filme, um oumais formadores de gel e uma ou mais substância(s) ativa(s), do grupo for-mado por agentes antieméticos e antienxaqueca. A preparação em forma defilme é, de preferência, de uma camada e, de preferência, substancialmentelivre de espaços ocos, tensoativos, aditivos efervescentes e corretores desabor. De preferência, a preparação em forma de filme é um filme, particu-larmente, um filme sólido. De preferência, o filme é de uma camada e com-preende um ou mais formadores de filme, um ou mais formadores de gel euma ou mais substâncias ativas. De preferência, o filme é substancialmentelivre de espaços ocos, tensoativos, aditivo efervescente e corretores de sa-bor. De preferência, o filme se decompõe rapidamente em saliva.

Foi descoberto que a preparação de acordo com a invenção ofe-rece uma combinação muito vantajosa de estabilidade mecânica do filme eliberação rápida da substância ativa.

Desse modo, uma modalidade da invenção refere-se a uma pre-paração em forma de filme, de uma camada, que compreende um ou maisformadores de filme, um ou mais formadores de gel e uma ou mais substân-cias ativas. De preferência, a preparação em forma de filme está substanci-almente livre de espaços ocos, tensoativos, aditivo efervescente e corretoresde sabor.

Nesse caso, o termo preparação em forma de filme, de uma ca-mada, significa, de preferência, uma preparação sólida, que se apresenta naforma de um filme de uma camada. Nesse caso, uma camada significa que ofilme se apresenta na forma de uma única camada, sendo que a camada é,de preferência, homogênea. O filme pode ser flexível ou não flexível, mas,de preferência, é flexível.

De preferência, a preparação em forma de filme, de uma cama-da, está substancialmente livre de espaços ocos. Nesse caso, sob espaçooco é entendida uma região que está preenchida com um fluido (um gáse/ou um líquido). Um espaço oco desse tipo tem, normalmente, um diâmetrode menos de 100 μιη. De preferência, uma preparação em forma de filmeestá substancialmente livre de bolhas de gás e/ou espaços ocos, que con-têm um fluido (gás e/ou líquido).

De preferência, a preparação em forma de filme, de uma cama-da, está substancialmente livre de tensoativos. Nesse caso, substancialmen-te livre de tensoativos significa que a preparação em forma de filme, contém,em relação à preparação total, menos de 1% em peso, com relação à prepa-ração seca, de preferência, menos de 0,1% em peso e, de modo particular-mente preferido, menos de 0,01% em peso de tensoativo. Particularmente,não são adicionados tensoativos na produção da preparação em forma defilme, como componente. Um tensoativo no sentido desta invenção é qual-quer tensoativo, reticulador ou substância com atividade de superfície usual.

De preferência, a preparação em forma de filme, de uma cama-da, está substancialmente livre de aditivo efervescente. Nesse caso, subs-tancialmente livre de aditivo efervescente significa que a preparação emforma de filme contém, com relação à preparação total, menos de 1% empeso, com relação à preparação seca, de preferência, menos de 0,1% empeso e, de modo particularmente preferido, menos de 0,01% em peso deaditivo efervescente. Particularmente, não é adicionado nenhum aditivo efer-vescente na produção da preparação em forma de filme, como componente.Um aditivo efervescente no sentido desta invenção é um composto que, naadição de água, armazenamento, temperatura elevada ou similar libera umcomposto gasoso. De preferência, um aditivo efervescente é um composto,que libera um composto gasoso na boca, por exemplo, por ação de saliva,tal como, por exemplo, um formador de dióxido de carbono. A preparaçãoem forma de filme não contém, portanto, nenhum, ou praticamente nenhum,aditivo efervescente, tal como, por exemplo, um formador de dióxido de car-bono.

De preferência, a preparação em forma de filme, de uma cama-da, está substancialmente livre de corretores de sabor. Nesse caso, subs-tancialmente livre de corretores de sabor significa que a preparação em for-ma de filme, contém, com relação à preparação total, menos de 1% em pe-so, com relação à preparação seca, de preferência, menos de 0,1% em pesoe, de modo particularmente preferido, menos de 0,01% em peso de aditivoefervescente. Particularmente, não são adicionados corretores de sabor naprodução da preparação em forma de filme, como componente. Um corretorde sabor no sentido desta invenção interage com uma substância de sabordesagradável, com o que esse sabor desagradável é "mascarado".

Por um corretor de sabor, entende-se, particularmente, umasubstância que serve para encobrir o sabor desagradável, por exemplo, deuma substância ativa. O filme ou a preparação em forma de filme está parti-cularmente livre de misturas da substância ativa com resinas trocadoras deíons, compostos de inclusão da substância ativa com ciclodextrina ou reves-timentos da substância ativa com uma cobertura, por exemplo, eudragita. Depreferência, a substância ativa está contida em forma livre na preparação enão, por exemplo, encapsulada ou encerrada.

Uma outra modalidade refere-se a preparações em forma defilme de uma camada e, de preferência, livres de espaços ocos, livres detensoativos, aditivo efervescente e corretores de sabor, de um ou mais for-madores de filme, um ou mais formadores de gel e uma ou mais substânciasativas do grupo dos agentes antieméticos e antienxaqueca.

O agente antiemético pode ser escolhido do grupo formado porazasetrona, batanoprida, cleboprida, dazoprida, dolasetrona, domperidona,granisetrona, itasetrona, levosulpirida, nabilona, ondansetrona, pancoprida,ramosetrona, tropisetrona, zatosetrona e seus sais farmaceuticamente com-patíveis.

O agente antienxaqueca pode ser escolhido do grupo formadopor sumatriptano, almotriptano, avitriptano, eletriptano, frovatriptano, nara-triptano, rizatriptano, zolmitriptano e seus sais farmaceuticamente compatí-veis.

A preparação de acordo com a invenção está livre de corretoresde sabor, mas facultativamente, pode conter adoçantes ou flavorizantes.

Na preparação de acordo com a invenção o teor de substânciaativa no filme pode perfazer 0,1 a 60% em peso e, particularmente, até 50%em peso e, de preferência, 20 a 30% em peso e, de modo particularmentepreferido, cerca de 25% em peso, em cada caso, com relação à preparaçãoseca.

Para a preparação de acordo com a invenção podem ser previs-tos um ou mais formadores de filme do seguinte grupo:

- açúcar, álcoois de açúcar e seus derivados, particularmente,sacarose, sorbita, manita, xilita, glicose, frutose, lactose e galactose,

- ácidos orgânicos de baixa molecularidade, particularmente,ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico e ácido adípico,

- polietilenoglicol, dioleato de polietilenoglicol, 1,3-butandiol, pro-pilenoglicol, glicerol, palmitato isopropílico, sebacato dibutílico, óleo de para-fina e óleo de rícino,

- etilcelulose,

- acetato de celulose,

- ftalato de celulose,

- e misturas desses formadores de filme.

Para a preparação de acordo com a invenção são preferidos umou mais formadores de filme do grupo formado por sorbita, xilita, polietileno-glicol, dioleato de polietilenoglicol, 1,3-butandiol, propilenoglicol, palmitato iso-propílico, sebacato dibutílico, óleo de parafina, etilcelulose, acetato de celu-lose e ftalato de celulose.

De modo particularmente preferido, pelo menos um formador defilme é insolúvel em água. Formadores de filme insolúveis em água particu-larmente preferidos são etilcelulose insolúvel em água, acetato de celuloseinsolúvel em água e ftalato de celulose insolúvel em água, bem como óleode parafina.

De acordo com a invenção, insolúvel em água é de preferência,definido de tal modo que 1 parte de um composto (1 parte do formador defilme ou do formador de gel, particularmente de acordo com o DeutschenArzneibuch [Manual de Medicamentos Alemão] (9a. edição, de 1/7/1987), ésolúvel em 30 a 100 partes de água, mais de preferência, em 100 a 1000partes de água, mais de preferência, em 1000 a 10000 partes de água e, demodo particularmente preferido, em mais de 10000 partes de água. Solúvelem água é, de preferência, definido de tal modo que 1 parte de um composto(1 parte do formador de filme ou do formador de gel), particularmente de a-cordo com o Deutschen Arzneibuch [Manual de Medicamentos Alemão] (9a.edição, de 1/7/1987), é solúvel em 10 a 30 partes de água, mais de prefe-rência, em 1 a 10 partes de água, e, de modo particularmente preferido, emmenos de 1 parte de água.

Na preparação de acordo com a invenção o teor do filme emformador de filme pode perfazer 5 a 70% em peso, de preferência, 5 a 30%em peso, em cada caso, com relação à preparação seca.

Um formador de filme no sentido desta invenção é, particular-mente, um composto que confere à preparação de filme uma determinadaflexibilidade das propriedades mecânicas, tais como, por exemplo, força derestauração, módulo de flexão, módulo de alongamento e similar.

Para a preparação de acordo com a invenção pode ser previstopelo menos um formador de gel do seguinte grupo:

- carboidratos poliméricos, particularmente, celulose e seus deri-vados, de preferência, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose(HPMC), amido e seus derivados, ágar-ágar, ácido algínico, arabinogalacta-no, galactomanano, carragenina, dextrano, goma tragacanto e borracha deorigem vegetal,

- polímeros sintéticos, que são solúveis ou incháveis em água,particularmente, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, ácido poliacrílico epoliacrilamida,

- polipeptídeos, particularmente, gelatina, albumina e colágeno, e

- misturas desses formadores de gel.

Na preparação de acordo com a invenção o teor do filme emformador de gel pode perfazer 10 a 70% em peso, de preferência, 20 a 50%em peso, em cada caso, com relação à preparação seca.Um formador de gel no sentido desta invenção é, particularmente,um composto polimérico com um peso molecular de menos de 60000 Dáltons,de preferência, de 10000 a 40000 Dáltons. Compostos poliméricos com essepeso molecular favorecem, vantajosamente, uma rápida decomposição dapreparação.

Para a preparação de acordo com a invenção é preferida umacombinação de pelo menos dois formadores de gel; de acordo com uma ou-tra modalidade, um dos formadores de gel é insolúvel em água.

Em uma modalidade preferida, para a preparação de acordocom a invenção é preferida uma combinação de pelo menos um derivado decelulose e um polímero sintético; ainda de preferência, uma combinação depelo menos um derivado de celulose insolúvel em água, opcionalmente, umou mais outros derivados de celulose, e um polímero sintético solúvel emágua, e, de modo particularmente preferido, uma combinação de etilceluloseinsolúvel em água e/ou hidroxipropilcelulose e/ou hidroxipropilmetilcelulose epolivinilpirrolidona. Desse modo, em uma modalidade particularmente prefe-rida, para a preparação de acordo com a invenção é preferida uma combina-ção de pelo menos dois derivados de celulose, dos quais pelo menos um éinsolúvel em água, particularmente, uma combinação de hidroxipropilcelulo-se e/ou hidroxipropilmetilcelulose e etilcelulose insolúvel em água.

A preparação de acordo com a invenção pode conter pelo me-nos um adoçante, flavorizante, conservante, corante e/ou material de enchi-mento, sendo que é preferido um teor de 0,1 a 30% em peso, mais de prefe-rência, de 1 a 15% em peso, em cada caso, com relação à preparação seca.

A preparação de acordo com a invenção pode possuir, por e-xemplo, uma espessura de filme de 1 a 500 μπι, de preferência, 1 a 300 μηι.

A preparação de acordo com a invenção pode apresentar-secomo forma de filme redonda, arredondada, oval, elíptica, triangular, qua-drada ou poligonal.

Além disso, o filme de acordo com a invenção ou a preparaçãode acordo com a invenção pode ser previsto com superfície lisa ou superfíciecom elevações e/ou depressões. De preferência, a superfície pode apresen-tar um padrão uniforme de elevações e depressões, tal como, por exemplo,um padrão de ondas ou um padrão de grade.

Além, disso o filme de acordo com a invenção ou a preparaçãode acordo com a invenção pode estar previsto sobre um filme de suporte.

Além disso o filme de acordo com a invenção ou a preparaçãode acordo com a invenção pode ser previsto com um filme de suporte depapel de polietileno (papel de PE), filme de polipropileno (filme de PP) oufilme de polietilentereftalato (filme de PET). De preferência, o filme de acordocom a invenção ou a preparação de acordo com a invenção é revestido so-bre um filme de suporte de papel de poletileno (papel de PE), filme de poli-propileno (filme de PP) ou filme de polietilentereftalato (filme de PET).

Finalmente, o filme de acordo com a invenção ou a preparaçãode acordo com a invenção pode ser previsto para aplicação oral.

Além disso, uma modalidade da invenção refere-se a uma bolsa-sachê, com um ou mais filmes ou preparações de acordo com a invenção.

Finalmente, a invenção refere-se a um recipiente de doses múl-tiplas, com um ou mais filmes ou preparações de acordo com a invenção.

Surpreendentemente, também foi descoberto que um filme deuma camada ou uma preparação de uma camada, com um ou mais forma-dores de filme, um ou mais formadores de gel e um ou mais agentes neuro-lépticos, tal como, por exemplo, olanzapina, apresenta uma estabilidadequímica nitidamente mais alta, em compração, por exemplo, com comprimi-dos de filme que contêm olanzapina. O filme adere na cavidade bucal e de-compõe-se dentro de poucos segundos. Por exemplo, o filme é dissolvido oudecomposto por saliva, por exemplo, um filme solúvel em água é dissolvido.Desse modo, o filme não é mais expelível. Depois da decomposição do fil-me, a substância ativa é predominantemente engolida e reabsorvida no tratogastrointestinal. A substância ativa pode, em parte, ser absorvida por viatransmucosal, mas isso é negligenciável. O filme é, de preferência, substan-cialmente livre de espaços ocos, tensoativos, aditivos efervescentes ou cor-retores de sabor. A produção dos filmes é substancialmente mais barata, emcomparação com os chamados comprimidos fusíveis, para cuja produção énecessário um processo de liofiiização complexo.

De preferência, a preparação de acordo com a invenção com-preende pelo menos dois formadores de filme. De preferência, a preparaçãode acordo com a invenção compreende pelo menos dois formadores de gel.

É particularmente preferida uma combinação de pelo menos dois formadoresde gel, sendo que um dos formadores de gel é, de preferência, insolúvel emágua.

Em uma modalidade preferida, a preparação de acordo com ainvenção compreende um ou mais derivado(s) de celulose e um polímerosintético, particularmente, um derivado de celulose insolúvel em água e umpolímero sintético solúvel em água. De preferência, a preparação compreen-de, além disso, um ou mais outros formadores de filme, escolhidos do grupoque consiste em sorbita, polietilenoglicol, dioleato de polietilenglicol, 1,3-butandiol, propilenoglicol, palmitato isopropílico, sebacato dibutílico, xilita eóleo de parafina.

De preferência, a preparação contém, além disso, um ou maisoutros formadores de gel, particularmente, um ou mais outros derivados decelulose, mais de preferência, um ou mais derivados de celulose com umpeso molecular de menos de 60000 Dáltons, e, de modo particularmentepreferido, hidróxipropilcelulose e/ou hidroxipropilmetilcelulose.

Uma combinação desse tipo, de pelo menos um composto inso-lúvel em água e pelo menos um composto solúvel em água, leva ao fato deque a preparação em forma de filme libera a substância ativa de modo van-tajosamente rápido e, simultaneamente, apresenta uma estabilidade sufici-entemente alta.

Em uma outra modalidade preferida, a preparação de acordocom a invenção compreende diversos derivados de celulose, dos quais um éinsolúvel em água, particularmente, hidroxipropilcelulose e/ou hidroxipropil-metilcelulose e etilcelulose insolúvel em água, e um ou mais compostos, es-colhidos do grupo que consiste em sorbita, polietilenoglicol, dioleato de polie-tilenoglicol, 1,3-butandiol, propilenoglicol, palmitato isopropílico, sebacatodibutílico, xilita e óleo de parafina.Formadores de filme : formadores de gel podem apresentar-sena relação de 0,5:10 a 350:10, de preferência, 0,7:10 a 70:10, mais de prefe-rência, 3:10 a 50:10, especialmente, 5:10 a 30:10, e, de modo particularmen-te preferido, 10:10 a 15:10.

Como substâncias ativas podem ser usados antieméticos agen-tes antienxaqueca.

Os filmes podem conter um ou mais antieméticos, por exemplo,azasetrona, batanoprida, cleboprida, dazoprida, dolasetrona, domperidona,granisetrona, itasetrona, levosulpirida, nabilona, ondansetrona, pancoprida,ramosetrona, tropisetrona, zatosetrona e/ou seus sais farmaceuticamentecompatíveis.

Como agentes antienxaqueca podem ser usados um ou maisrepresentantes do grupo dos triptanos, tais como sumatriptano, almotriptano,avitriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano, zolmitriptanoe/ou seus sais farmaceuticamente compatíveis.

O teor de substância ativa no filme pode perfazer 0,1 a 60% empeso e, particularmente, até 50% em peso e, de preferência, 25% em peso,em cada caso, com relação à preparação seca.

Além disso, o filme pode conter adoçantes, flavorizantes, con-servantes (por exemplo, ácido sorbínico ou sais do mesmo), corantes e/oumateriais de enchimento.

Como adoçantes são apropriados sucralose, aspartame, cicla-mato, sacarina e/acessulfamo, ou combinações dessas substâncias.

Como flavorizantes podem ser usados flavorizantes naturais ouartificiais, por exemplo, aroma de limão, laranja, morango, baunilha, hortelã,cinamilacetato, citral, citronela, eugenilformato, mentol e/ou metilanisol.

Como corantes podem ser usados corantes e pigmentos farma-ceuticamente usuais, particularmente, TiO2 FexOx, β-caroteno, azorubina,indogotina, riboflavina e similar.

Como materiais de enchimento podem ser usados sais, tais co-mo carbonatos, fosfatos, óxidos, tal como, por exemplo, SiO2, particularmen-te, na forma de aerosil, ou similar, e/ou celulose e seus derivados, mas tam-bém açúcar ou derivados de açúcar dificilmente solúveis, tais como, por e-xemplo, lactose ou derivados de amido, tais como ciclodextrinas, desde queos mesmos se apresentem substancialmente não dissolvidos no produto e,com isso, satisfaçam as propriedades mecânicas de um material de enchi-mento. De preferência, é usado SiO2 como material de enchimento.

A espessura do filme pode perfazer 1 a 500 μm, de preferência,1 a 300 μm. Para evitar uma sensação desagradável na boca, a espessurado filme não pode tornar-se grande demais.

Os filmes podem apresentar formas redondas, ovais, elípticas,triangulares, quadradas ou poligonais, mas também podem ter qualquer for-ma redonda.

A superfície dos filmes pode ser lisa ou estar dotada de eleva-ções ou depressões.

O tempo de decomposição dos filmes na cavidade bucal perfazmenos de 200 segundos, de preferência, 10 a 60 segundos, especialmente,10 a 30 segundos.

Para produção do filme, a(s) substância ativa (substâncias ati-vas) é (são) suspensa(s) ou dissolvida(s) em um solvente. Como solventespodem ser usados álcoois ou misturas de álcool/água.

Após a adição de formadores de filme, formadores de gel e, op-cionalmente, adoçantes, flavorizantes, corantes e/ou materiais de enchimen-to, a mistura é homogeneizada. A mistura é revestida sobre um material desuporte com ajuda de um processo de revestimento apropriado. Como mate-rial de suporte pode ser usado, por exemplo, papel de PE, filme de PP ouPET. O material de suporte é secado a 30 a 120°C, de preferência, a 30 a70°C. Subseqüentemente, o material de suporte revestido é processado adi-cionalmente para filmes divididos, definidos em termos de superfície. Issopode dar-se por cunhagem, corte ou estampagem. Os filmes são embaladosindividualmente, com ou sem filme de suporte, em bolsas de sache. Elestambém podem ser embalados em recipientes de doses múltiplas. Antes daingestão, o filme contendo substância ativa é, opcionalmente, retirado domaterial de suporte.A preparação em forma de filme é usada de acordo com a in-venção para administração de antieméticos, no tratamento de náusea e vô-mitos causados por agentes citostáticos e terapia de radiação, no tratamentode náusea e vômitos pós-cirúrgicos, e similar. A preparação em forma defilme é usada de acordo com a invenção para administração de agentes an-tienxaqueca, no tratamento agudo de ataques de enxaqueca, com e semaura, e similar. De preferência, a preparação em forma de filme com antie-mético é usado para a produção de um medicamento para o tratamento denáusea e vômitos causados por agentes citostáticos e terapia de radiação,no tratamento de náusea e vômitos pós-cirúrgicos, e similar. De preferência,a preparação em forma de filme com agente antienxaqueca é usada de a-cordo com a invenção para produção de um medicamento para o tratamentoagudo de ataques de enxaqueca, com e sem aura, e similar.

A invenção é explicada mais detalhadamente pelos exemplosabaixo, mas sem restringir o alcance da invenção com os mesmos.

Desde que não indicado de outro modo, todas as indicações em% em peso referem-se à preparação seca.

Exemplo 1:

As seguintes substâncias são usadas para produção de filmes.

<table>table see original document page 14</column></row><table>

* é removido durante o processo de produção

Produção:

Para produção do filme, primeiramente a D-sorbita é dissolvidaem água. A essa solução são adicionados 1,3-butandiol, palmitato isopropíli-co, óleo de parafina e etanol como solvente e agitados. Depois, são adicio-nadas e dissolvidas, primeiramente, a etilcelulose e a hidroxipropilmetilcelu-lose e, subseqüentemente, o naratriptano é adicionado e a suspensão obtidadesse modo é homogeneizada com um agitador apropriado. Subseqüente-mente, a mistura é revestida, sob uso de uma máquina de revestimento, so-bre um suporte apropriado, por exemplo, filme de PE e, a 50°C, a mistura deetanol/água é removida. O filme obtido desse modo é depois estampado deacordo com a dosagem e embalado.

Claims

1. Preparação em forma de filme, caracterizada pelo fato de quecompreende um ou mais formadores de filme, incluindo etilcelulose solúvelem água, um ou mais formadores de gel, incluindo hidroxipropilcelulose e/ouhidroxipropilmetilcelulose e uma ou mais substância ativa (substâncias ati-vas) do grupo que consiste em antieméticos e agentes antienxaqueca.

2. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a preparação é um filme sólido.

3. Preparação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zada pelo fato de que ela é de uma camada.

4. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizada pelo fato de que ela é livre de espaços ocos.

5. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizada pelo fato de que ela é livre de tensoativos.

6. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizada pelo fato de que ela é livre de aditivo efervescente.

7. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizada pelo fato de que ela é livre de corretores de sabor.

8. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizada pelo fato de que o antiemético é escolhido do grupo queconsiste em azasetrona, batanoprida, cleboprida, dazoprida, dolasetrona,domperidona, granisetrona, itasetrona, levosulpirida, nabilona, ondansetro-na, pancoprida, ramosetrona, tropisetrona, zatosetrona e seus sais farma-ceuticamente compatíveis dos mesmos.

9. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizada pelo fato de que o agente antienxaqueca é escolhido dogrupo formado por sumatriptano, almotriptano, avitriptano, eletriptano, frova-triptano, naratriptano, rizatriptano, zolmitriptano e seus sais farmaceutica-mente compatíveis dos mesmos.

10. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o teor de substância ativa no filme per-faz 0,1 a 60% em peso e, especialmente, até 50%, e de preferência, 20 a- 30% em peso, e de modo particularmente preferido, cerca de 25% em peso.

11. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que apresenta um ou mais formadores defilme do seguinte grupo:- açúcar, álcoois de açúcar e seus derivados, particularmente,sacarose, sorbita, manita, xilita, glicose, frutose, Iactose e galactose,- ácidos orgânicos de baixa molecularidade, particularmente,ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico e ácido adípico,- polietilenoglicol, dioleato de polietilenoglicol, 1,3-butandiol, pro-pilenoglicol, glicerol, palmitato isopropílico, sebacato dibutílico, óleo de para-fina e óleo de rícino,- etilcelulose,- acetato de celulose,- ftalato de celulose,- e misturas desses formadores de filme.

12. Preparação de acordo com a reivindicação 11, caracterizadapelo fato de que apresenta um ou mais formadores de filme do grupo formadopor etilcelulose, acetato de celulose, ftalato de celulose, sorbita, xilita, polieti-lenoglicol, dioleato de polietilenoglicol, 1,3-butandiol, propilenoglicol, palmita-to isopropílico, sebacato dibutílico e óleo de parafina.

13. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o teor do filme em formador de filmeperfaz 5 a 70% em peso.

14. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que apresenta um ou mais formadores degel do seguinte grupo:- carboidratos poliméricos, particularmente, celulose e seus deri-vados, de preferência, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou hidroxipropilce-lulose (HPC)1 amido e seus derivados, ágar-ágar, ácido algínico, arabinoga-lactano, galactomanano, carragenina, dextrano, goma tragacanto e borrachade origem vegetal,- polímeros sintéticos, que são solúveis ou incháveis em água,particularmente, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, ácido poliacrílico epoliacrilamida,- polipeptídeos, particularmente, gelatina, albumina e colágeno, e- misturas desses formadores de gel.

15. Preparação de acordo com a reivindicação 14, caracterizadapelo fato de que o formador de gel é um derivado de celulose.

16. Preparação de acordo com a reivindicação 15, caracterizadapelo fato de que o derivado de celulose tem um peso molecular de menos de60000 Dáltons.

17. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que o teor do filme em formador de gelperfaz 10 a 70% em peso.

18. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um adoçante, umflavorizante, um conservante, um corante e/ou um material de enchimento.

19. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que possui uma espessura de filme de 1 a 500 μπα.

20. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que apresenta formas de filme redonda,arredondada, oval, elíptica, triangular, quadrada ou poligonal.

21. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que possui superfície lisa ou superfíciecom elevações e/ou depressões.

22. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizada pelo fato de que a preparação está disposta sobre umfilme de suporte.

23. Preparação de acordo com a reivindicação 22, caracterizadapelo fato de que o filme de suporte é escolhido de papel de polietileno (papelde PE), filme de polipropileno (filme de PP) ou filme de polietilentereftalato(filme de PET).

24. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1 a 23, caracterizada pelo fato de que é para aplicação oral.

25. Bolsa de sachê, caracterizada pelo fato de que apresentauma ou mais preparações como definidas em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 24.

26. Recipiente de doses múltiplas, caracterizado pelo fato deque possui uma ou mais preparações como definidas em qualquer uma dasreivindicações 1 a 24.

27. Processo para produção de uma preparação como definidaem qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de quecompreende as etapas de dissolução do ou dos formador(es) de filme emum solvente apropriado, adição do ou dos formador(es) de gel, adição dasubstância ativa ou das substâncias ativas, homogeneização da mistura,aplicação da mistura sobre um suporte apropriado, e remoção do solvente.

28. Composição como definida em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 24, caracterizada pelo fato de que possui antieméticos, para uso notratamento de náusea e vômitos, causados por citostáticos e terapia de radi-ação e/ou para tratamento de náusea e vômitos pós-cirúrgicos.

29. Composição como definida em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 24, caracterizada pelo fato de que possui um agente antienxaqueca,para o uso no tratamento agudo de ataques de enxaqueca, com e sem aura.

30. Uso de uma composição como definida em qualquer umadas reivindicações 1 a 24 com antiemético, caracterizado pelo fato de que épara produção de um medicamento para tratamento de náusea e vômitos,causados por citostáticos e terapia de radiação e/ou para tratamento denáusea e vômitos pós-cirúrgicos.

31. Uso de uma composição como definida em qualquer umadas reivindicações 1 a 24 com agente antienxaqueca, caracterizado pelo fatode que é para produção de um medicamento para tratamento agudo de ata-ques de enxaqueca, com e sem aura.