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BRPI0612534A2 - uso de um composto derivado de quinolina, o referido composto, sua combinação, composição farmacêutica, uso da referida combinação, e produto - Google Patents

uso de um composto derivado de quinolina, o referido composto, sua combinação, composição farmacêutica, uso da referida combinação, e produto Download PDF

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BRPI0612534A2
BRPI0612534A2 BRPI0612534-4A BRPI0612534A BRPI0612534A2 BR PI0612534 A2 BRPI0612534 A2 BR PI0612534A2 BR PI0612534 A BRPI0612534 A BR PI0612534A BR PI0612534 A2 BRPI0612534 A2 BR PI0612534A2
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BR
Brazil
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formula
alkyl
compound
use according
alkyloxy
Prior art date
Application number
BRPI0612534-4A
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English (en)
Inventor
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
Jerome Emile Georges Guillemont
Magali Madeleine Simone Motte
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of BRPI0612534A2 publication Critical patent/BRPI0612534A2/pt
Publication of BRPI0612534A8 publication Critical patent/BRPI0612534A8/pt
Publication of BRPI0612534B1 publication Critical patent/BRPI0612534B1/pt
Publication of BRPI0612534B8 publication Critical patent/BRPI0612534B8/pt

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Abstract

USO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE QUINOLINA, O REFERIDO COMPOSTO, SUA COMBINAçãO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DA REFERIDA COMBINAçãO, E PRODUTO. A presente invenção refere-se a um uso de um composto para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana, com a condição de que a infecção bacteriana seja diferente de uma infecção micobacteriana, o referido composto sendo um composto de fórmula (la) ou (lb), um sal de adição de base ou ácido farmaceuticamente aceitável seu, uma forma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautomérica sua ou uma forma de N-óxido sua. Vários desses compostos também são reivindicados como tais. Além disso, a combinação dos compostos acima com outros agentes antibacterianos é descrita.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UMCOMPOSTO DERIVADO DE QUINOLINA, O REFERIDO COMPOSTO,SUA COMBINAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DA REFE-RIDA COMBINAÇÃO, E PRODUTO".
A presente invenção refere-se ao uso de derivados de quinolinapara a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecçãobacteriana.
Resistência a agentes antibióticos de primeira linha é um problemaemergente. Alguns exemplos importantes incluem Streptococcus pneumoniaeresistentes à penicilina, enterococos resistentes à vancomicina, Staphylococcusaureus resistentes à meticilina e salmonelas multirresistentes.
As conseqüências da resistência a agentes antibióticos são seve-ras. Infecções causadas por micróbios resistentes falham ao responder ao tra-tamento, resultando em doenças prolongadas e em um maior risco de morte.
As falhas do tratamento também levam a períodos mais longos de infectividade,o que aumenta os números de pessoas infectadas se movendo na comunidadee, dessa forma, expondo a população geral ao risco de contrair uma infecçãode cepa resistente. Hospitais são componentes críticos do problema de resis-tência a antimicrobianos mundialmente. A combinação de pacientes altamentesuscetíveis, do uso de antimicrobianos intenso e prolongado e de infecção cru-zada resultou em infecções com patógenos bacterianos altamente resistentes.
Automedicação com antimicrobianos é outro fator principal fatorcontribuindo para a resistência. Antimicrobianos automedicados podem serdesnecessários, são geralmente inadequadamente dosados de forma inade-quada ou podem não conter quantidades adequadas de fármaco ativo.
A submissão do paciente com o tratamento recomendado é ou-tro grande problema. Pacientes se esquecem de tomar a medicação, inter-rompem seus tratamentos quando eles começam a se sentir melhor ou po-dem ser incapazes de comprar um método inteiro, criando dessa forma umambiente ideal para a adaptação dos micróbios ao invés de serem mortos.
Devido à resistência emergente a antibióticos múltiplos, os clíni-cos são confrontados com infecções para as quais não há terapia eficaz. Amorbidez, mortalidade e custos financeiros de tais infecções impõem umônus crescente para os sistemas de cuidados de saúde mundialmente.
Conseqüentemente, existe uma grande necessidade por novoscompostos para tratar infecções bacterianas, especialmente para o trata-mento de infecções causadas por cepas resistentes.
WO 2004/011436 descreve derivados de quinolina substituídoscom atividade contra micobactérias, particularmente contra Mycobacteriumtuberculosis. Um composto particular desses derivados de quinolina substitu-ídos é descrito em Science (2005), 307, 223-227.
Agora foi descoberto que derivados de quinolina descritos emWO 2004/011436 também mostram atividade contra outras bactérias dife-rentes de micobactérias.
Conseqüentemente, a presente invenção refere-se ao uso de umcomposto para a produção de um medicamento para o tratamento de infec-ção bacteriana, o referido composto sendo um composto de fórmula (Ia) ou(Ib)
<formula>formula see original document page 3</formula>
um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável,uma forma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautomérica suaou uma forma de N-óxido sua, em que
R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquilaou di(Ar) alquila;p é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4;benzila; ou
R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles estão ligados podemformar um radical selecionado do grupo de pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pir-rolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila,imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, opcionalmentesubstituídos com alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- oudialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila ou pirimidinila;
R6 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidroxila, Ar, alquila, alquilóxi,alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila; oudois radicais R6 vicinais podem ser tomados juntos para formarum radical bivalente de fórmula-CH=CH-CH=CH-;
alquila é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico comde 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclicode 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado
em que Y é CH2, O, S, NH ou N-alquila;
R3 é Ar ou Het;
R4 e R5, cada um independentemente, são hidrogênio, alquila ou
r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5;R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;R8 é hidrogênio ou alquila;R9 é oxo; ou
R8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH-N=;linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomode carbono pode ser opcionalmente substituído por hidroxila, alquilóxi ouoxo;
Alk é um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1a 6 átomos de carbono;
Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenila, naftila, ace-naftila e tetraidronaftila, cada homociclo opcionalmente substituído por 1, 2ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do gru-po de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila, halo-alquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila,morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de N-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila,oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila epiridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de quinolinila,quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazoíila, benzo-tiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-diidrobenzo[l,4] di-oxinila e benzo[l,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode seropcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte inde-pendentemente selecionado do grupo de halo, hidróxi, alquila, alquilóxi e Ar-carbonila;
Halo é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloro, bro-mo e iodo; e
Haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado linear ou rami-ficado com de 1 até 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cícli-co saturado com de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical de hidrocarbone-to saturado cíclico com de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical hi-drocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono;em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou maisátomos de halogênio;
com a condição de que a infecção bacteriana é diferente de umainfecção micobacteriana.A presente invenção também se refere a um método de trata-mento de uma infecção bacteriana em um mamífero, particularmente em umanimal de sangue quente, mais particularmente um ser humano, compreen-dendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da inven-ção para o mamífero.
Os compostos de acordo com as Fórmulas (Ia) e (Ib) são inter-relacionados pelo fato de que, por exemplo, um composto de acordo com aFórmula (Ib)l com R9 igual a oxo, é a forma tautomérica equivalente de umcomposto de acordo com a Fórmula (Ia) com R2 igual a hidróxi (tautomeris-mo ceto-enólico).
Na estrutura desse pedido, alquila é um radical hidrocarbonetosaturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um ra-dical hidrocarboneto saturado cíclico com de 3 a 6 átomos de carbono; ou éum radical de hidrocarboneto cíclico saturado com de 3 a 6 átomos de car-bono ligado a um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificadocom de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode seropcionalmente substituído por hidroxila, alquilóxi ou oxo.
Preferivelmente, alquila é metila, etila ou cicloexilmetila, maispreferivelmente metila ou etila. Uma modalidade interessante de alquila emtodas as definições usadas mais acima ou mais abaixo é alquila Ci-6, a qualrepresenta um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado comde 1 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, 2-metiletila, pentila, hexila e semelhantes. Um subgrupo preferido de alquilaC1-e 6 alquila C1-4 a qual representa um radical hidrocarboneto saturado Iine-ar ou ramificado com de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo,metila, etila, propila, 2-metiletila e semelhantes.
Na estrutura desse pedido, Alk é um radical de hidrocarbonetosaturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono, particular-mente, Alk é alcanodiila Ci-6 a qual representa um radical de hidrocarbonetosaturado de cadeia linear ou ramificada bivalente com de 1 a 6 átomos decarbono tal como, por exemplo, metileno, 1,2-etanodiila ou etileno, 1,3-pro-panodiila, 1,4-butanodiila, 1,5-pentanodiila, 1,6-hexanodiila e semelhantes.Na estrutura desse pedido, Ar é um homociclo selecionado dogrupo de fenila, naftila, acenaftila, tetraidronaftila, cada uma opcionalmentesubstituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentementeselecionado do grupo de hidroxila, halogênio, ciano, nitro, amino, mono- oudialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxi-carbonila, aminocarbonila, morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila.
Preferivelmente1 Ar é naftila ou fenila, cada uma opcionalmente substituídapor 1 ou 2 substituintes, cada substituinte independentemente selecionadode halogênio ou alquilóxi.
Na estrutura desse pedido, Het é um heterociclo monocíclicoselecionado do grupo de N-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila,imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridini-la, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico seleciona-do do grupo de quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxa-zolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzo-tienila, 2,3-diidrobenzo[l,4]dioxinila e benzo[l,3]dioxolila; cada heterociclomonocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo dehalogênio, hidroxila, alquila, alquilóxi e Ar-carbonila. Preferivelmente1 Het éfuranila, piperidinila, piridinila ou benzo[1,3]dioxolila ou Het é tienila, furanila,piridinila ou benzo[1,3]dioxolila.
Na estrutura desse pedido, halogênio é um substituinte selecio-nado do grupo de flúor, cloro, bromo e iodo e haloalquila é um radical hidro-carboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono ouum radical de hidrocarboneto saturado cíclico com de 3 a 6 átomos de car-bono ou um radical de hidrocarboneto saturado cíclico com de 3 a 6 átomosde carbono ligado a um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramifi-cado com de 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de car-bono são substituídos com um ou mais átomos de halogênio. Preferivelmen-te, halogênio é bromo, flúor ou cloro e, preferivelmente, haloalquila é polialo-alquila Ci-6 a qual é definida como alquila Ci-6 mono- ou polialossubstituída,por exemplo, metila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluor-metila ou trifluormetila, 1,1-difluoretila e semelhantes. No caso de mais deum átomo de halogênio estar ligado a um grupo alquila na definição de halo-alquila ou polialoalquila Ci-6, eles podem ser os mesmos ou diferentes.
Na definição de Het, ele significa incluir todas as possíveis for-mas isoméricas dos heterociclos, por exemplo, pirrolila compreende IH-pirrolila e 2H-pirrolila.
O Ar ou Het listado nas definições dos substituintes dos compos-tos de fórmula (Ia) ou (Ib) (ver, por exemplo, R3) conforme mencionado maisacima ou mais abaixo, pode estar ligado ao restante da molécula de fórmula(Ia) ou (Ib) através de qualquer carbono do anel ou heteroátomo conformeapropriado, se não for especificado de outra forma. Dessa forma, por exem-plo, quando Het é imidazolila, ele pode ser 1-imidazolila, 2-imidazolila, A-imidazolila e semelhantes.
Linhas traçadas dos substituintes para os sistemas de anel indi-cam que a ligação pode estar ligada a qualquer um dos átomos do anel ade-quados.
Quando dois radicais R6 vicinais são tomados juntos para formarum radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-, isso significa que os doisradicais R6 vicinais formam juntamente com o anel fenila ao qual eles estãoligados uma naftila.
Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib)são aqueles em que o contra-íon é farmaceuticamente aceitável. Entretanto,sais dos ácidos, e bases os quais _são não-farmaceuticamente aceitáveis,também podem encontrar uso, por exemplo, no preparo ou purificação deum composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, sejam farmaceu-ticamente aceitáveis ou não, são incluídos dentro do âmbito da presente in-venção.
Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, conforme men-cionados mais acima ou mais abaixo, são tencionados a compreender asformas de sal de adição de ácido não-tóxico terapeuticamente ativas asquais os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são capazes de formar. O últimopode ser convenientemente obtido pelo tratamento da forma de base comtais ácidos apropriados como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidro-álicos, por exemplo, clorídrico, bromídrico e semelhantes; ácido sulfúrico;ácido nítrico; ácido fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos, por exem-plo, acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanói-co, oxálico, malônico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidró-xi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenos-sulfônico, 4-metilbenzenossulfônico, cicloexanossulfâmico, 2-hidroxibenzói-co, 4-amino-2-hidroxibenzóico e ácidos semelhantes. Ao contrário, a formade sal pode ser convertida pelo tratamento com álcali na forma de base livre.
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) contendo prótons ácidospodem ser convertidos nas suas formas de sal de adição de amina ou demetal não-tóxicas terapeuticamente ativas pelo tratamento com bases orgâ-nicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sal de base apropriadas com-preendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metais alcalinos ealcalino-terrosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, decálcio e semelhantes, sais com bases orgânicas, por exemplo, aminas alifá-ticas e aromáticas primárias, secundárias e terciárias tais como metilamina,etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros da butilamina,dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tri-propilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, a benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, sais de hidra-bamina e sais com aminoácidos tais- como, por exemplo,-arginina, Iisina esemelhantes. Ao contrário, a forma de sal pode ser convertida pelo trata-mento com ácido na forma de ácido livre.
O termo sal de adição também compreende os hidratos e asformas de adição de solvente as quais os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib)são capazes de formar. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos,alcoolatos e semelhantes.
As formas de N-óxido dos presentes compostos são tencionadaspara compreender os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib)j em que um ou vá-rios átomos de nitrogênio terciários são oxidados no chamado N-óxido.Os compostos de fórmulas (Ia) e (Ib) podem ser convertidos nascorrespondentes formas de N-óxido seguindo procedimentos conhecidos natécnica para converter um nitrogênio trivalente na sua forma de N-óxido. Areferida reação de N-oxidação pode ser geralmente executada pela reaçãodo material de partida da fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânicoapropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo,peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidosorgânicos apropriados podem compreender peroxiácidos tais como, por e-xemplo, ácido benzenocarboperóxido ou ácido benzenocarboperoxóicosubstituído por halogênio, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarbope-roxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquili-droperóxidos, por exemplo, t-butilidroperóxido. Solventes adequados são,por exemplo, água, alcoóis inferiores, por exemplo, etanol e semelhantes,hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona,hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas detais solventes.
Será percebido que alguns dos compostos de fórmula (I) e seusN-óxidos ou sais de adição podem conter um ou mais centros de quiralidadee existem como formas estereoquimicamente isoméricas.
Compostos de qualquer uma das fórmulas (Ia) e (Ib) e algunsdos compostos intermediários invariavelmente têm pelo menos dois centrosestereogênicos nas suas estruturas os quais podem levar á pelo menos 4-estruturas estereoquimicamente diferentes.
O termo "formas estereoquimicamente isoméricas", conformeutilizado mais acima ou mais abaixo, define todas as formas estereoisoméri-cas possíveis nas quais os compostos de fórmula (Ia) e (Ib), e seus N-óxidos, sais de adição ou derivados fisiologicamente funcionais podem pos-suir. A não ser que seja mencionado ou indicado de outra forma, a designa-ção química dos compostos denota a mistura de todas as formas isoméricasestereoquimicamente possíveis, as referidas misturas contendo todos osdiastereoisômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica. Particu-larmente, centros estereogênicos podem ter a configuração R- ou S-; substi-tuintes nos radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem terou a configuração eis- ou a configuração -trans. Compostos englobando du-plas ligações podem ter uma estereoquímica E (entgegen) ou Z (zusammen)na referida dupla ligação. Os termos eis, trans, R, S, E e Z são bem-cònhecidos por uma pessoa versada na técnica.
Formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos defórmula (Ia) e (Ib) são obviamente tencionadas para serem embarcadas den-tro do escopo dessa invenção.
Seguindo as convenções de nomenclatura CAS, quando doiscentros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentesem um a molécula, um descritor R ou S é atribuído (baseando-se na regrade seqüência de Cahn-Ingold-Prelog) para o centro quiral de número maisbaixo, o centro de referência. A configuração do segundo centro estereogê-nico é indicada usando descritores relativos [R*,R*] ou [R*,S*], onde R* ésempre especificado como o centro de referência e [R*,R*] indica centroscom a mesma quiralidade e [R*,S*] indica centros de quiralidade diferentes.Por exemplo, se o centro quiral de número mais baixo na molécula tiver umaconfiguração Seo segundo centro for R, o estereodescritor poderia ser es-pecificado como S-[R*,S*]. Se "a" e "β" são usados: a posição do substituintede prioridade mais elevada no átomo de carbono assimétrico no sistema deanel com o número de anel mais baixo está arbitrariamente sempre na posi-ção "a" do plano médio determinada pelo sistema do anel. A posição dosubstituinte de prioridade mais elevada no outro átomo de carbono assimé-tricô no sistema do anel em relação à posição do substituinte de prioridademais elevada no átomo de referência é denominada "a", se ela estiver domesmo lado do plano médio determinado pelo sistema do anel, ou "β", seela estiver no outro lado do plano médio determinado pelo sistema do anel.
Quando uma forma estereoisomérica específica é indicada, issosignifica que a referida forma é substancialmente livre, isto é, associada commenos de 50%, preferivelmente menos do que 20%, mais preferivelmentecom menos do que 10%, ainda mais preferivelmente menos de 5%, aindapreferivelmente menos do que 2% e mais preferivelmente menos do que 1 %do(s) outro(s) isômero(s). Dessa forma, quando um composto de fórmula (Ia)ou (Ib) é, por exemplo, especificado como (aS.pR), isso significa que o com-posto é substancialmente livre do isômero (aR,pS).
Os compostos ou da fórmula (Ia) ou da fórmula (Ib) podem sersintetizados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros, os quais po-dem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resoluçãoconhecidos na técnica. Os compostos racêmicos ou de fórmula (Ia) ou defórmula (Ib) podem ser convertidos nas formas de sal diastereoisoméricascorrespondentes pela reação com um ácido quiral adequado. As referidasformas de sal diastereoisoméricas são subseqüentemente separadas, porexemplo, por cristalização seletiva ou fracionada e os enantiômeros são libe-rados dali pelo álcali. Uma forma alternativa de separar as formas enantio-méricas dos compostos de qualquer uma das fórmulas (Ia) e (Ib) envolvecromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As referidas for-mas estreoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadasdas correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dosmateriais de partida apropriados, com a condição de que a reação ocorre deforma estereoespecífica. Preferivelmente, se um estereoisômero específicofor desejado, o referido composto será sintetizado pelos métodos estereoes-pecíficos de preparação. Esses métodos irão empregar vantajosamente ma-teriais de partida enantiomericamente puros.
As formas tautoméricas dos compostos de qualquer uma das_fórmulas (Ia) e (Ib) são tencionadas para compreender aqueles compostosde qualquer uma das fórmulas (Ia) e (Ib)1 em que, por exemplo, um grupoenol é convertido em um grupo ceto (tautomerismo ceto-enólico).
A invenção também compreende compostos derivados (geral-mente chamados de "pró-fármacos") dos compostos farmacologicamenteativos de acordo com a invenção, os quais são degradados in vivo para pro-duzir os compostos de acordo com a invenção. Pró-fármacos são geralmen-te (mas não sempre) de potência mais baixa no receptor alvo do que oscompostos para os quais eles são degradados. Pró-fármacos são particu-larmente úteis quando o composto desejado tem propriedades químicas oufísicas que torna a sua administração difícil ou ineficiente. Por exemplo, ocomposto desejado pode ser somente fracamente solúvel, ele pode ser mui-to pouco transportado pelo epitélio da mucosa, ou ele pode ter uma meia-vida plasmática indesejavelmente curta. Discussão adicional de pró-fármacos pode ser encontrada em Stella, V. J. et al, "Prodrugs", Drug Deli-very Systems, 1985, pp. 112-176, e em Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.
Formas de pró-fármacos dos compostos farmacologicamenteativos de acordo com a invenção irão geralmente ser compostos de acordoou com a Fórmula (Ia) e. (Ib), os sais de adição de ácido ou base farmaceuti-camente aceitáveis seus, as formas estereoquimicamente isoméricas suas,as formas tautoméricas suas e as formas de N-óxido suas, tendo um grupoácido o qual é esterificado ou amidado. Incluídos em tais grupos ácidos este-rificados são grupos de fórmula -COOR*, onde Rx é uma alquila Ci-6, fenila,benzila ou um dos seguintes grupos:
Grupos amidados incluem grupos de fórmula -CONRyRz, em queRy é H, alquila Ci-6, fenila ou benzila e Rz é -OH1 H1 alquila Ci-6, fenila oubenzila.
Compostos de acordo com a invenção com um grupo amino po-dem ser derivados com uma cetona ou com um aldeído, tal como formaldeí-do, para formar uma base de Mannich. Essa base irá hidrolisar com cinéticade primeira ordem em solução aquosa.
Sempre que aqui utilizado, o termo "compostos de fórmula (Ia)ou (Ib)" é tencionado a também incluir seus sais de adição de ácido ou basefarmaceuticamente aceitáveis, suas formas de N-óxido, suas formas tauto-méricas ou suas formas estereoquimicamente isoméricas. De interesse es-pecial são aqueles compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) os quais são estereo-quimicamente puros.Uma primeira modalidade interessante da presente invenção serefere a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib)1 em que Alk representa metile-no ou etileno, particularmente etileno.
Uma segunda modalidade interessante se refere a um compostode fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionadomais acima como modalidade interessante, em que
R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, Ar, Het, alquila e alquilóxi;
ρ é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; em particular, 1 ou 2;
R2 é hidrogênio, hidróxi, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio, ouum radical de fórmula
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que Y é O;
R3 é Ar ou Het;
R4 e R5, cada um independentemente, são hidrogênio, alquila oubenzila;
R6 é hidrogênio, halogênio, ou alquila; oudois radicais R6 vicinais podem ser tomados juntos para formar um radicalbivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-;
r é um número inteiro igual a 1;
R7 é hidrogênio;
R8 é hidrogênio ou alquila;
R9 é oxo; ou —
R8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH-N=;
alquila é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico comde 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclicode 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturadolinear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomode carbono pode ser opcionalmente substituído por hidroxila;
Alk é etileno;
Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenila, naftila, ace-naftila e tetraidronaftila, cada homociclo opcionalmente substituído por 1, 2ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do gru-po de halogênio, haloalquila, ciano, alquilóxi e morfolinila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de N-fenoxipiperidinila, piperidinila, furanila, tienila, piridinila e, pirimidinila; ou umheterociclo bicíclico selecionado do grupo de benzotienila, 2,3-diidrobenzo[l,4]dioxinila e benzo[l,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclicopode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substi-tuinte independentemente selecionado de alquila ou Ar-carbonila; e
Halogênio é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloroe bromo.
Haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado linear ou rami-ficado com de 1 até 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cícli-co saturado com de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical de hidrocarbone-to saturado cíclico com de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical hi-drocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono;em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou maisátomos de halogênio.
Uma terceira modalidade interessante se refere a um compostode fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo seu conforme mencionado maisacima como modalidade interessante em que R1 é hidrogênio, halo, alquila,alquilóxi, Ar ou Het; preferivelmente, R1 é hidrogênio, halogênio, alquila oualquilóxi; mais preferivelmente, R1 é hidrogênio õu halogênio; mais preferi-velmente R1 é halogênio, por exemplo, bromo ou cloro, particularmente bromo.
Uma quarta modalidade interessante se refere a um compostode fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu, conforme mencionadomais acima como modalidade interessante, em que ρ é igual a 1 ou 2; prefe-rivelmente ρ é igual a 1; mais preferivelmente, ρ é igual a 1 e R1 é diferentede hidrogênio.
Uma quinta modalidade interessante se refere a um compostode fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu, conforme mencionadomais acima como modalidade interessante, em que ρ é igual a 1 e que o re-ferido substituinte R1 é colocado na posição 5, 6 ou 7 do anel quinolina; pre-ferivelmente na posição 6.
Uma sexta modalidade interessante se refere a um composto defórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionado maisacima como modalidade interessante, em que R2 é hidrogênio, alquilóxi, al-quiltio, alquiloxialquilóxi ou mono ou di(alquil)amino; preferivelmente, R ehidrogênio, alquilóxi ou alquiltio; mais preferivelmente, R2 é alquilóxi ou al-quiltio; mais preferivelmente, R2 é alquilóxi, particularmente alquilóxi C^4;mais particularmente, metilóxi.
Uma sétima modalidade interessante se refere a um compostode fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionadomais acima como modalidade interessante, em que R3 é Ar, opcionalmentesubstituído por 1 ou 2 substituintes, o referido substituinte preferivelmentesendo um halo, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi ou alquila; mais preferi-velmente, o referido substituinte sendo um halo, haloalquila ou alquilóxi; ain-da mais preferivelmente, o referido substituinte sendo um halo ou alquilóxi;mais preferivelmente, o referido substituinte sendo um halo; preferivelmente,Ar na definição de R3 é naftila ou fenila, opcionalmente substituído por 1 ou 2átomos de halo, particularmente 4-halofenila; mais preferivelmente, R3 é naf-tila ou fenila; mais preferivelmente R3 é 1-naftila ou fenila.
Outra modalidade interessante refere-se a um composto de fór-mula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionado maisacima como modalidade interessante, em que R3 é Het, particularmentebenzo[1,3]dioxolila.
Uma oitava modalidade interessante refere-se a um compostode fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionadomais acima como modalidade interessante, em que R4 e R5, cada um inde-pendentemente, são hidrogênio, alquila ou benzila; preferivelmente hidrogê-nio ou alquila, particularmente hidrogênio ou alquila Ci-4; mais preferivelmen-te, alquila Ci-4; mais preferivelmente metila.
Uma nona modalidade interessante se refere a um composto defórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionado maisacima como modalidade interessante, em que R4 e R5 juntos e incluindo o Nao qual eles estão ligados formam um radical selecionado do grupo de pirro-lidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridi-nila, piperazinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila etiomorfolinila, opcionalmente substituído por alquila, halo, haloalquila, hidróxi,alquilóxi, amino, mono- ou diaíquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioal-quila ou pirimidinila; preferivelmente R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qualeles estão ligados formam um radical selecionado do grupo de pirrolidinila,imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e tiomorfoli-nila, opcionalmente substituído por alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquiló-xi, amino, mono- ou diaíquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila oupirimidinila; mais preferivelmente, R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual elesestão ligados formam um radical selecionado do grupo de piperidinila oumorfolinila, particularmente uma piperidinila.
Uma décima modalidade interessante se refere a um compostode fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionadomais acima como modalidade interessante, em que R6 é hidrogênio, alquila,alquilóxi ou halogênio; preferivelmente, R6 é hidrogênio.
Uma décima primeira modalidade interessante se refere a umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme men-cionado mais acima como modalidade interessante, em que r-é 1 ou 2; pre-ferivelmente, r é 1.
Uma décima segunda modalidade interessante se refere a umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme men-cionado mais acima como modalidade interessante, em que R7 é hidrogênioou metila; preferivelmente R7 é hidrogênio.
Uma décima terceira modalidade interessante se refere a umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme men-cionado mais acima como modalidade interessante em que, somente paracompostos de acordo com a Fórmula (lb), R8 é hidrogênio ou alquila; e R9 éοχο; preferivelmente R8 é alquila, preferivelmente metila, e R9 é oxo.
Uma décima quarta modalidade interessante se refere a umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme men-cionado mais acima como modalidade interessante, em que o composto éum composto de acordo com a fórmula (Ia).
Uma décima quinta modalidade interessante se refere a umcomposto de fórmula (Ia) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionadomais acima como modalidade interessante, em que uma ou mais, preferi-velmente todas as seguintes definições se aplicam:
R1 é hidrogênio, halo, alquila, alquilóxi, Ar ou Het; particularmen-te hidrogênio, halo, alquila Ci-4, alquilóxi C1^, Ar ou Het; mais particularmen-te hidrogênio, bromo, metila, metilóxi, hidroximetila, fenila, piridinila, tienila oufuranila;
ρ = 1 ou 2; particularmente 1;
R2 é alquilóxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amíno, alquiloxialquiló-
xi; particularmente alquilóxi Ci-4, alquiltio Ci-4, mono- ou di(alquila Ci-4) ami-no, alquilóxi Ci_4-alquilóxi Ci-4-alquilóxi C^4; mais particularmente alquilóxi
C-1-4, tal como metilóxi;
R3 é naftila, fenila, cada um dos referidos sistemas de anel sen-do opcionalmente substituídos; particularmente fenila, opcionalmente substi-tuída por 1 ou 2 substituintes selecionados de halo, haloalquila, alquilóxi,haloalquilóxi ou alquila; ou naftila; mais particularmente fenila, opcionalmentesubstituída por 1 ou 2 substituintes selecionados de halo, haloalquila Ci-4,alquilóxi Ci-4, haloalquilóxi C1-4 ou alquila Ci-4; ou naftila;
R4 e R5, cada um independentemente, são hidrogênio ou alquila;particularmente hidrogênio ou alquila C1-4; mais particularmente hidrogênioou metila; ou R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles estão ligados for-mam uma piperidinila;
R6 é hidrogênio, halo, alquila ou alquilóxi; particularmente hidro-gênio, halo, alquila Ci-4 ou alquilóxi C1-4;
r é igual a 1;
R7 é hidrogênio;Alk é metileno ou etileno.
Uma décima sexta modalidade interessante é o uso de um com-posto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo seu conforme menciona-do mais acima como modalidade interessante para a produção de um medi-camento para o tratamento de uma infecção com uma bactéria gram-positivae/ou uma bactéria gram-negativa.
Uma décima sétima modalidade interessante é o uso de umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo seu conforme men-cionado mais acima como modalidade interessante, para a produção de ummedicamento para o tratamento de uma infecção com uma bactéria gram-positiva.
Uma décima oitava modalidade interessante é o uso dos com-postos de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo seu conforme mencio-nado mais acima como modalidade interessante para a produção de ummedicamento para o tratamento de uma infecção com uma bactéria gram-negativa.
Uma décima nona modalidade interessante é o uso dos compos-tos de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo seu conforme mencionadomais acima como modalidade interessante para a produção de um medica-mento para o tratamento de uma infecção bacteriana, em que o composto defórmula (Ia) ou (Ib) tem uma IC90 < 15 μΙ./mL contra pelo menos uma bacté-ria, particularmente uma bactéria gram-positiva; preferivelmente, uma IC90 <10 μΙ_/ιτιΙ_; mais preferivelmente uma IC90 < S^iUmin--O valor IC90 sendo de-terminado conforme descrito a seguir.
Preferivelmente, nos compostos de fórmula (Ia) e (Ib) ou qual-quer subgrupo seu, conforme mencionado mais acima como modalidadeinteressante, o termo "alquila" representa alquila Ci-6, mais preferivelmentealquila Ci-4.
Compostos preferidos são selecionados a partir dos seguintescompostos:<table>table see original document page 20</column></row><table>
um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitávelseu, uma forma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautoméricasua ou uma forma de N-óxido sua.
Compostos especialmente preferidos são selecionados do com-posto 14, 15, 7, 8, 9, 20, 39, 37, 38, 55 e 40 (ver tabelas aqui mais abaixo),um N-óxido seu, uma forma tautomérica sua ou uma forma estereoquimica-mente isomérica sua; em particular compostos preferidos são os compostos39, 37, 38, 55 e 40, um N-óxido seu, uma forma tautomérica sua ou umaforma estereoquimicamente isomérica sua.
A presente invenção também se refere a qualquer composto foradas Tabelas de 1 a 5 mais abaixo.
Particularmente, a presente invenção se refere a um compostoselecionado de
<formula>formula see original document page 21</formula>
<table>table see original document page 21</column></row><table>
um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitávelseu, uma forma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautoméricasua ou uma forma de N-óxido sua.
A presente invenção também se refere a um composto selecio-nado de
<table>table see original document page 21</column></row><table>
um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitávelseu, uma forma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautoméricasua ou uma forma de N-óxido sua.
A presente invenção também se refere a um composto selecio-nado de<formula>formula see original document page 22</formula>
<table>table see original document page 22</column></row><table>
um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitávelseu, uma forma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautoméricasua ou uma forma de N-óxido sua.
Preferivelmente, o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) é um diaste-reoisômero particular (substancialmente livre do(s) outro(s) diastereoisôme-ro(s)). No caso do composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ter dois centros quirais,isso significa que o composto é uma mistura racêmica dos enantiômeros(R1S) e (S,R) ou uma mistura racêmica do enantiômero (R1R) e (S,S). Deagora em diante, misturas racêmicas de 2 enantiômeros são indicadas comodiastereoisômero A ou B. Se a mistura racêmica é indicada como A ou Bdepende se ela é isolada primeiramente no protocolo de síntese (isto é, A)ou em segundo (isto é, B). Mais preferivelmente, o composto de fórmula (Ia)ou (Ib) é um enantiômero particular (substancialmente livre dos outros enan-tiômeros). No caso do composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ter dois centros qui-rais, isso significa que o composto é o enantiômero (R,S), (S,R), (R1R) ou(S,S); De agora em diante, os referidos enantiômeros particulares são indi-cados como Α1, A2, B1 ou B2. Se o enantiômero é indicado como A1, A2,B1 ou B2 depende se ele é isolado primeiro ou em segundo no protocolo desíntese.
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) podem ser preparados deacordo com os métodos descritos em WO 2004/011436, o qual é aqui incor-porado por referência. Em geral, os compostos de acordo com a invençãopodem ser preparados por uma sucessão de passos, cada um dos quais éconhecido por uma pessoa versada.
Particularmente, os compostos de acordo com a fórmula (Ia) po-dem ser preparados pela reação de um composto intermediário de fórmula(II) com um composto intermediário de fórmula (III) de acordo com o seguin-te esquema reacional (1):
Esquema 1
<formula>formula see original document page 23</formula>
usando nBuLi em uma mistura de diisopropilamina e tetraidrofu-rano, em que todas as variáveis são definidas como na fórmula (Ia). A agita-ção pode aumentar a taxa da reação. A reação pode ser convenientementeexecutada em uma temperatura variando entre-20 e-70°C.
O mesmo procedimento reacional pode ser usado para sintetizarcompostos de fórmula (Ib).
Os materiais de partida e os compostos intermediários de fórmu-la (II) e (III) são compostos que são ou comercialmente disponíveis ou po-dem ser preparados de acordo com procedimentos reacionais convencionaisgeralmente conhecidos na técnica. Por exemplo, compostos intermediáriosde fórmula (li-a) ou (ll-b) podem ser preparados de acordo com o seguinteesquema reacional (2):Esquema 2
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que todas as variáveis são definidas como na fórmula (Ia). Oesquema reacional (2) compreende a etapa (a), no qual uma alanina apro-priadamente substituída reage com um acilcloreto apropriado, tal como clo-reto de 3-fenilpropionila, cloreto de 3-fluorbenzenopropionila ou cloreto de p-clorobenzenopropionila, na presença de uma base adequada, tal como trieti-lamina, e um solvente inerte reacional adequado, tal como cloreto de metile-no ou dicloreto de etileno. A reação pode ser convenientemente executadaem uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperaturade refluxo. Em uma próxima etapa (b) o aducto obtido na etapa (a) reagecom cloreto de fosforila (POCI3) na presença de Ν,Ν-dimetilformamida (for-milação de Vilsmeier-Haack seguida por ciclização). A reação pode ser con-venientemente executada em uma temperatura variando entre a temperaturaambiente e a temperatura de refluxo. Em uma próxima etapa (c-1), um grupoR2- específico, em que R2 é, por exemplo, um radical alquilóxi Ci-6 é introdu-zido pela reação do composto intermediário obtido no passo (b) com Ό-alquila Ci-6 na presença de um solvente adequado, tal como por exemploHO-alquila Ci-6. O composto intermediário obtido no passo (b) também podeser convertido no composto intermediário em que R2 é, por exemplo, um ra-dical alquiltio Ci_6 pela reação com S=C(NH2)2 na presença de um solventeadequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol (passo (c-2)) seguido pela reação com alquila Ci_6-I na presença de uma base ade-quada, tal como, por exemplo, K2CO3 e um solvente adequado, tal como, porexemplo, 2-propanona. O composto intermediário obtido no passo (b) tam-bém pode ser convertido em um composto intermediário, em que R eN(R2aXaIquiIa) em que R2a é hidrogênio ou alquila, pela reação com um saladequado de NH(R2a)(alquila) na presença de uma base adequada, tal co-mo, por exemplo, carbonato de potássio, e um solvente adequado, tal como,por exemplo, acetonitrila (passo (c-3)). O composto intermediário obtido naetapa (b) pode também ser convertido em um composto intermediário emque R2 é um alquiloxialquilóxi opcionalmente substituído por alquilóxi, o refe-rido R2 sendo representado por R2b, pela reação com uma alquiloxialquila-OH opcionalmente substituída por alquilóxi na presença de NaH e um sol-vente adequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano (passo (c-4)).
Compostos intermediários de acordo com a fórmula (ll-e) podemser preparados de acordo com o seguinte esquema reacional (3), em queem um primeiro passo (a) uma indol-2,3-diona substituída reage com um 3-fenilpropionaldeído opcionalmente substituído na presença de uma base^a^dequada tal como hidróxido de sódio (reação de Pfitzinger), depois do que ocomposto de ácido carboxílico é descarboxilado em uma próxima etapa (b)em alta temperatura na presença de um solvente inerte reacional adequado,tal como difeniléter.<formula>formula see original document page 26</formula>
É evidente que nas reações precedentes e nas que seguem, osprodutos reacionais podem ser isolados do meio reacional e, caso necessá-rio, adicionalmente purificados de acordo com metodologias geralmente co-nhecidas na técnica, tais como extração, cristalização e cromatografia. Éainda evidente que os produtos reacionais que existem em mais de umaforma enantiomérica podem ser isolados de suas misturas por técnicas co-nhecidas, particularmente cromatografia preparativa, tal como HPLC prepa-rativo, cromatografia quiral. Diastereoisômeros individuais ou enantiômerosindividuais também podem ser obtidos por Cromatografia de Fluido Supercrí-tico (SCF).
Os compostos intermediários de fórmula (III) são compostos quesão ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo comprocedimentos reacionais convencionais geralmente conhecidos na técnica.Por exemplo, compostos intermediários de fórmula (III) podem ser prepara-dos de acordo com o seguinte esquema reacional (4):
Esquema 4
<formula>formula see original document page 26</formula>
O esquema reacional (4) compreende a etapa (a) no qual, porexemplo, um ácido adequado reage com NH(CH3)(OCH3) na presença de1,1'-carbonildiimidazol e de um solvente adequado, tal como, por exemplo,CH2C12- Em uma próxima etapa (b), o produto obtido na etapa (a) reage comreagentes de Grignard (CH3MgCI) na presença de um solvente adequado,tal como, por exemplo, tetraidrofurano. Em uma próxima etapa (c), um grupoamino (-NR4R5) é introduzido pela reação do composto intermediário obtidona etapa (b) com uma amina primária ou secundária HNR4R5 na presençade CH2(=0), um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido clorídrico esemelhantes, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool,por exemplo, etanol.
Compostos intermediários de fórmula (III), em que Alk represen-ta etileno, os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (III-a), podem alternativamente ser preparados de acordo com o seguinte es-quema reacional (5):
Esquema 5
<formula>formula see original document page 27</formula>
Esquema reacional 5 compreende a etapa (a) em que um aldeí-do adequado reage com acetona na presença de uma base adequada, talcomo, por exemplo, hidróxido de sódio. Em uma próxima etapa (b), o produ-to obtido na etapa (a) reage com uma amina primária ou secundária HNR4R5na presença de CH2(=0), um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácidoclorídrico e semelhantes, e um solvente adequado, tal como, por exemplo,um álcool, por exemplo, etanol.-Em uma próxima etapa (c), o produto obtidona etapa (b) é hidrogenado (H2) na presença de um catalisador adequado,tal como, por exemplo, paládio em carvão vegetal, e um solvente adequado,tal como, por exemplo, água e um álcool, por exemplo, etanol.
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) também podem ser conver-tidos um no outro seguindo reações de transformação de grupo funcionalconhecidas na técnica, compreendendo aquela descrita a seguir.
Por exemplo, compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é ha-logênio, particularmente bromo, podem ser convertidos em um composto defórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é hidrogênio, pela reação com HCOONH4 napresença de um catalisador adequado tal como, por exemplo, paládio emcarvão vegetal, e na presença de um solvente adequado, tal como por e-xemplo, um álcool, por exemplo, metanol. As mesmas condições reacionaispodem ser usadas para converter um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), emque R4 é benzila em um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), em que R4 é hi-drogênio.
Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib), em que R1 é halo, particular-mente bromo, também podem ser convertidos em um composto de fórmula(Ia) ou (Ib), em que R1 é Het, particularmente piridina, pela reação com umderivado do ácido borônico adequado de Het, por exemplo, ácido piridina-3-borônico, na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo,(trifenilfosfina)paládio(O), na presença de um solvente adequado, tal como,por exemplo, etilenoglicoldimetiléter, e uma base adequada, tal como, porexemplo, carbonato de sódio.
Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib)1 em que R1 é halo, particular-mente bromo, também pode ser convertido em um intermediário em que R1é formila pela reação com Ν,Ν-dimetilformamida na presença de nBuLi e umsolvente adequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano. Esses intermedi-ários podem, a seguir, ser convertidos em um composto de fórmula (Ia) ou(Ib), em que R1 é -CH2-OH pela reação com um agente redutor adequado,tal como, por exemplo, NaBH4 e na presença de um solvente adequado, talcomo, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol, e tetraidrofurano.
Conforme indicado acima, os compostos de fórmula (Ia) e (Ib)podem ser usados como antibacterianos.
Em geral, patógenos bacterianos podem ser classificados oucomo patógenos gram-positivos ou como gram-negativos. Compostos anti-bióticos com atividade contra patógenos tanto gram-positivos quanto gram-negativos são geralmente considerados como tendo um amplo espectro deatividade. Os compostos da presente invenção são considerados como ati-vos contra patógenos bacterianos gram-positivos e/ou gram-negativos. Par-ticularmente, os presentes compostos são ativos contra pelo menos umabactéria gram-positiva, preferivelmente contra várias bactérias gram-posi-tivas, mais preferivelmente contra uma ou mais bactérias gram-positivase/ou uma ou mais bactérias gram-negativas.
Os presentes compostos têm atividade bactericida ou bacterios-tática.
Exemplos de bactérias aeróbicas e anaeróbicas gram-positivas egram-negativas incluem estafilococos, por exemplo, S. aureus; enterococos,por exemplo, E. faecalis; estreptococos, por exemplo, S. pneumoniae, S.mutans, S. pyogens; bacilos, por exemplo, Bacillus subtilis-, Listeria, por e-xemplo, Listeria monocytogenes; Haemophilus, por exemplo, H. influenza-,Moraxella, por exemplo, M. catarrhalis-, Pseudomonas, por exemplo, Pseu-domonas aeruginosa; e Escherichia, por exemplo, E. coli. Patógenos gram-positivos, por exemplo, estafilococos, enterococos e estreptococos, são par-ticularmente importantes por causa do desenvolvimento de cepas resistentesas quais são tanto difíceis de tratar quanto difíceis de erradicar de, por e-xemplo, um ambiente hospitalar uma vez estabelecidas. Exemplos de taiscepas são Staphilococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), estafiloco-cos negativos à coagulase resistentes à meticilina (MRCNS), Streptococcuspneumoniae resistentes à penicilina, e Enteroeoeeus faeeium com múltiplaresistência.
Os compostos da presente invenção também mostram atividadecontra cepas bacterianas resistentes.
Os compostos da presente invenção são especialmente ativoscontra Streptococcus pneumoniae e/ou Staphilococcus aureus, incluindoStaphilococcus aureus resistentes tais como, por exemplo, Staphilococcusaureus resistentes à meticilina (MRSA), especialmente contra Staphilococ-cus aureus, incluindo Staphilococcus aureus resistentes. Os presentes com-postos têm especialmente uma boa atividade contra SPN 6305 (ATCC29213)).
Particularmente, os compostos da presente invenção são ativosnaquelas bactérias das quais a viabilidade depende do próprio funcionamen-to da F1FO ATP sintase. Sem estar ligado a qualquer teoria, é ensinado quea atividade dos presentes compostos se baseia na inibição da F1F0 ATPsintase, particularmente na inibição do complexo FO da F1FO ATP sintase,mais particularmente na inibição da subunidade c do complexo FO da Fl FOATP sintase, levando à morte das bactérias pela depleção dos níveis de ATPcelulares da bactéria.
Quando usado mais acima ou mais abaixo que os compostospodem tratar uma infecção bacteriana, isso significa que os compostos po-dem tratar uma infecção com uma ou mais cepas bacterianas.
Quando usado mais acima ou mais abaixo que a infecção bacte-riana é diferente de uma infecção por micobactéria, isso significa que a in-fecção bacteriana é diferente de uma infecção com uma ou mais cepas deMycobacteria.
Os compostos da presente invenção têm uma Xm2 aceitável. Ameia-vida (ti/2) de um composto se refere ao curso de tempo necessário pa-ra a quantidade do composto no corpo (ou concentração plasmática) ser re-duzida até a metade de seu nível original através de vários processos deeliminação.
A dosagem exata e a freqüência de administração dos presentescompostos dependem do composto particular de fórmula (Ia) ou (Ib) usado,da condição particular sendo tratada, da severidade da condição sendo tra-tada, da idade, peso, gênero, dieta, tempo de administração e condição físi-ca geral do paciente particular, do modo de administração, assim como deoutra medicação que o indivíduo possa estar tomando, conforme é bem-conhecido pelas pessoas versadas na técnica. Além disso, é evidente que aquantidade diária eficaz pode ser reduzida ou aumentada dependendo daresposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do clínico pres-crevendo os compostos da presente invenção.
O composto da presente invenção pode ser administrado emuma forma farmaceuticamente aceitável opcionalmente em um veículo far-maceuticamente aceitável. Os compostos e composições compreendendoos compostos podem ser administrados por vias tais como tópica, local ousistemicamente. Aplicação sistêmica inclui qualquer método de introduçãodo composto nos tecidos do corpo, por exemplo, administração intratecal,epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutâ-nea, sublingual, retal e oral. A dosagem específica do antibacteriano a seradministrado, assim como a duração do tratamento, pode ser ajustada con-forme necessário.
Infecções bacterianas as quais podem ser tratadas pelos pre-sentes compostos incluem, por exemplo, infecções do sistema nervoso cen-tral, infecções do ouvido externo, infecções do ouvido médio, tais como otiteaguda média, infecções dos seios craniais, infecções do olho, infecções dacavidade oral, tais como infecções dos dentes, gengiva e mucosa, infecçõesdo trato respiratório superior, infecções do trato respiratório inferior, infec-ções genitourinárias, infecções gastrointestinais, infecções ginecológicas,septicemia, infecções dos ossos e das juntas, infecções da estrutura da pelee da pele, endocardite bacteriana, queimaduras, profilaxia antibacteriana decirurgia e profilaxia antibacteriana em pacientes imunossuprimidos, tais co-mo pacientes recebendo quimioterapia de câncer, ou pacientes de transplan-te de órgãos.
Dado o fato de que os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são ati-vos contra infecções bacterianas, os presentes compostos podem ser com-binados com outros agentes antibacterianos para combater eficazmente in-fecções bacterianas.
Conseqüentemente, a presente invenção também se refere auma combinação de (a) um composto de fórmula (Ia) ou (Ib)1 e (b) um oumais outros agentes antibacterianos, com a condição de que o um ou maisoutros agentes antibacterianos são diferentes de agentes antimicobacterianos.
A presente invenção também se refere a uma combinação de (a)um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), e (b) um ou mais outros agentes anti-bacterianos, com a condição de que o um ou mais outros agentes antibacte-rianos são diferentes de agentes antimicobacterianos, para uso como ummedicamento.
Uma composição farmacêutica compreendendo um veículo far-maceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade tera-peuticamente eficaz de (a) um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), e (b) um oumais outros agentes antibacterianos com a condição de que um ou mais ou-tros agentes antibacterianos são diferentes de agentes antimicobacterianos,também é compreendida pela presente invenção.
A presente invenção também se refere ao uso de uma combina-ção ou composição farmacêutica, conforme definido acima, para o tratamen-to de uma infecção bacteriana.
A presente composição farmacêutica pode ter várias formasfarmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apro-priadas, podem ser citadas todas as composições geralmente empregadaspara a administração de fármacos sistêmica. Para preparar as composiçõesfarmacêuticas dessa invenção, uma quantidade eficaz dos compostos parti-culares, opcionalmente na forma de sal de adição, como o ingrediente ativoé combinada em íntima mistura com um veículo farmaceuticamente aceitá-vel, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendoda forma de preparação desejada para administração. Essas composiçõesfarmacêuticas são desejáveis na forma de dosagem unitária adequada, par-ticularmente, para administração oral ou por injeção parenteral. Por exemplo,no preparo das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dosmeios farmacêuticos usuais pode ser empregado tal como, por exemplo,água, glicóis, óleos, alcoóis e semelhantes no caso de preparações líquidasorais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veí-culos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes,ligantes, agentes desintegrantes e semelhantes no caso de__.pós, pílulas,cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidade de administração,comprimidos e cápsulas representam as formas de dosagem unitária oralmais vantajosas em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obviamen-te empregados. Para composições parenterais, o veículo irá usualmentecompreender água estéril, pelo menos em grande parte, ainda que outrosingredientes, por exemplo, para ajudar a solubilidade, possam ser incluídos.
Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas nas quais o veículocompreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de soluçãode salina e de glicose. Suspensões injetáveis também podem ser prepara-das em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes suspensores e se-melhantes podem ser empregados. Também incluídos são preparações deforma sólida as quais são tencionadas para serem convertidas, logo antesdo uso, em preparações de forma líquida.
Dependendo do modo de administração, a composição farma-cêutica irá preferivelmente compreender de 0,05 até 99% em peso, maispreferivelmente de 0,1 até 70% em peso dos ingredientes ativos, e de 1 a99,95% em peso, mais preferivelmente de 30 a 99,9% em peso de um veícu-lo farmaceuticamente aceitável, todas as porcentagens sendo baseadas nacomposição total.
A proporção em peso para peso do composto de fórmula (Ia) ou(Ib) e (b) o(s) outro(s) agente(s) bacteriano(s), quando dado(s) com umacombinação pode ser determinada pela pessoa versada na técnica. A referi-da proporção e a dosagem exata e a freqüência de administração dependemdo composto particular de fórmula (Ia) ou (Ib) e do(s) outro(s) agente(s) anti-bacteriano(s) usado(s), da condição particular sendo tratada, da severidadeda condição sendo tratada, da idade, peso, gênero, dieta, tempo de adminis-tração e da condição física geral do paciente particular, do modo de adminis-tração assim como de outras medicações que o indivíduo pode estar toman-do, conforme é bem-conhecido pelas pessoas versadas na técnica. Alémdisso, é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser reduzida ou au-mentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo daavaliação do clínico prescrevendo os compostos da presente invenção.
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) e um ou mais outros agen-tes antibacterianos podem ser combinados em uma preparação individual oueles podem ser formulados em preparações separadas de forma que elespossam ser administrados simultânea, separada ou seqüencialmente. Dessaforma, a presente invenção também se refere a um produto ou kit contendo(a) um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), e (b) m ou mais outros agentes an-tibacterianos, com a condição de que o um ou mais outros agentes antibac-terianos são diferentes de agentes antimicobacterianos, como uma prepara-ção combinada para o uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamen-to de uma infecção bacteriana.
A composição farmacêutica pode adicionalmente conter váriosoutros ingredientes conhecidos na técnica, por exemplo, um lubrificante, umagente estabilizante, um agente tamponante, um agente emulsificante, umagente regulador da viscosidade, tensoativo, conservante, flavorizante oucorante.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas anteriormente mencionadas na forma de dosagem unitária para facilida-de de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitá-ria, conforme aqui utilizado, se refere a unidades fisicamente discretas ade-quadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidadepredeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêu-tico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exem-plos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo compri-midos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, wafers, su-positórios, soluções ou suspensões injetáveis e semelhantes, e seus múlti-plos segregados. A dosagem diária do composto de acordo com a invençãoirá, é claro, variar com o composto empregado, com o modo de administra-ção, com o tratamento desejado e com a doença bacteriana indicada.
Os outros agentes antibacterianos os quais podem ser combina-dos com os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são agentes antibacterianosconhecidos na técnica. Os outros agentes antibacterianos compreendemantibióticos do grupo β-lactâmico tais como penicilinas naturais, penicilinassemi-sintéticas, cefalosporinas naturais, cefalosporinas semi-sintéticas, ce-famicinas, 1-oxacefems, ácidos clavulânicos, penems, carbapenems, nocar-dicinas, monobactams; tetraciclinas, anidrotetraciclinas, antraciclinas; ami-noglicosídeos; nucleosídeos tais como N-nucleosídeos, C-nucleosídeos, nu-cleosídeos carbocíclicos, blasticidina S; macrolídeos tais como macrolídeosde anel de 12 membros, macrolídeos de anel de 14 membros, macrolídeosde anel de 16 embros; ansamicinas; peptídeos tais como bleomicinas, gra-micidinas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos de peptídeo de anel grandecontendo ligações lactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, dista-micina, enduracidinas, micamicina, neocarzinostatina, estendomicina, viomi-cina, virginiamicina; cicloeximida; ciclosserina; variotina; sarcomicina A; no-vobiocina; griseofulvina; cloranfenicol; mitomicinas; fumagilina; monensinas;pirrolnitrina; fosfomicina; ácido fusídico; D-(p-hidroxifenil)glicina; D-fenil-glicina; enediinas.
Antibióticos específicos os quais podem ser combinados com ospresentes compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são, por exemplo, benzilpenicili-na (potássio, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potássio), feneticili-na de potássio, propicilina, carbenicilina (dissódio, fenilsódio, indanilsódio),sulbenicilina, ticarcilina dissódica, metilcilina sódica, oxacilina sódica, cloxa-cilina sódica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilinasódica, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactam sódico, cloridrato detalampicilina, cloridrato de bacampicilina, pivmecilinam, cefalexina, cefaclor,cefaloglicina, cefadroxil, cefradine, cefrodaxina, cefapirina sódica, cefalotinasódica, cefacetrila sódica, cefsulodin sódico, cefaloridina, cefatrizina, cefope-razona sódica, cefamandol, cloridrato de vefotiam, ceazolin sódico, ceftizo-xima sódica, cefotazima sódica, cloridrato de cefmenoxima, cefuroxima, cef-triaxona sódica, ceftazidima, cefotixin, cefmetazol, cefotetan, latamoxef, áci-do clavulânico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, cloridrato de clortetracicli-na, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraci-clina, minociclina, cloridrato de daunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubicina,sulfato de canamicina, becanamicina, tobramicina, sulfato de gentamicina,dibecacina, amicacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomicina,sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, diidrostreptomicina, des-tomicina A, higromicina A, apramicina, sisomicina, sulfato de netilmicina, clo-ridrato de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina, casugamici-na, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromicina, fosfato deoleandomicina, tracetiloleandomicina, quitasamicina, josamicina, espiramici-na, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sulfato de pe-plomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colistina, colis-tinmetanossulfonato sódico, enramicina, micamicina, virginiamicina, sulfatode capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neo-carzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocid, salinomicína, an-fotericina B1 nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clin-damicina, cloridrato de palmitato de clindamicina, flavofosfolipol, ciclosserina,pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, mitomicinaC, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, bicozamicina, tiamulina, sicanina.
PARTE EXPERIMENTAL
De alguns compostos a configuração estereoquímica absolutado(s) átomo(s) de carbono estereogênico(s) nesse ponto não foi experimen-talmente determinada. Naqueles casos, a forma estereoquimicamente iso-mérica a qual foi primeiramente isolada é designada como "A" e a segundacomo "B", sem referência adicional à configuração estereoquímica efetiva.Entretanto, as referidas formas isoméricas "A" e "B" podem ser claramentecaracterizadas por uma pessoa versada na técnica, usando métodos conhe-cidos na técnica tais como, por exemplo, difração de raio X.
No caso "A" e "B" são misturas estereoisoméricas, particular-mente misturas de diastereoisômeros, eles podem ser adicionalmente sepa-rados por meio do que as respectivas primeiras frações isoladas são desig-nadas "A1" respectivamente "B1" e a segunda como "A2" respectivamente"B2" sem referência adicional à configuração estereoquímica efetiva. Entre-tanto, as referidas formas isoméricas "Α1", "A2" e "Β1", "B2", particularmenteas referidas formas enantioméricas "A1", "A2" e "B1", "B2" podem ser clara-mente caracterizadas por uma pessoa versada na técnica, usando métodosconhecidos na técnica tais como, por exemplo, difração por raio X.
Depois disso, "THF" é definido como tetraidrofurano, "DMF" édefinido como Ν,Ν-dimetilformamida, "DIPE" é definido como éter diisopropí-Iico e "CDI" é definido como 1,1 '-carbonildiimidazol.
A. Preparação dos compostos intermediários
Exemplo A1
a) Preparação do intermediário 1
<formula>formula see original document page 36</formula>
POCI3 (327 ml_) foi adicionado lentamente a 5°C em DMF (120mL). Depois da adição completa, N-(4-metilfenil)benzenopropanamida (0,501mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 80QC de um dia para o outro, aseguir levada até a temperatura ambiente e vertida em gelo. EtOAc foi adi-cionado. A mistura foi agitada por 1 hora, enquanto gelo foi adicionado e, aseguir, extraído com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada comH2O, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 182,2 gde intermediário 1.
Uma mistura do intermediário 1 (0,5 mol) em CH3ONa (30%)(300 mL) e CH3OH (300 mL) foi agitada a 70°C por 48 horas. A mistura foilevada até a temperatura ambiente, vertida em gelo e extraída com CH2CI2.
A camada orgânica foi separada, lavada com H2O, seca (MgSO4), filtrada eo solvente foi evaporado. O resíduo (120 g) foi purificado por cromatografiaem coluna em sílica-gel (eluente: CH2Cl2ZcicIoexano 30/70; 20 - 45 μΜ). Asfrações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 64 gde intermediário 2.
Exemplo A2
a) Preparação do intermediário 3
DMF (94 mL). N-(4-metoxifenil)benzenopropanamida (0,38 mol) foi adiciona-do. A mistura foi agitada a 809C de um dia para o outro, a seguir levada atéa temperatura ambiente e vertida em gelo. O precipitado foi removido porfiltração, lavado com H2O e seco in vácuo. Rendimento: 41,5 g de intermedi-ário 3 (37%).
b) Preparação do intermediário 4
b) Preparação do intermediário 2
POCI3 (2,74 mois) foi adicionado gota a gota a 5SC/10QC em<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma mistura do intermediário 3 (0,14 mol) em CH3ONa 30% (90ml_) e CH3OH (400 mL) foi agitada e submetida a refluxo de um dia para ooutro. A mistura foi levada até a temperatura ambiente, vertida em gelo eextraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtra-da e o solvente foi evaporado. O resíduo (38 g) foi purificado por cromato-grafia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/cicloexano 65/35; 35 - 70μΜ). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendi-mento: 30 g de intermediário 4 (73%).
Exemplo A3
a) Preparação do intermediário 5
<formula>formula see original document page 38</formula>
Cloreto de benzenopropanoíla (0,67 mol) foi adicionado gota agota a 5SC em uma mistura de 3-bromobenzenoamina (0,58 mol) e Et3N(0,72 mol) em CH2CI2 (1000 mL). A mistura foi agitada em temperatura am-biente por 4 horas, vertida em água gelada e NH4OH. A camada orgânica foilavada com HCI 1N, a seguir com K2CO3 10%, seca (MgSO4)1 filtrada e osolvente foi evaporado até a secura. Rendimento: 190 g de intermediário 5.
b) Preparação do intermediário 6 e 7
<formula>formula see original document page 38</formula>
Intermediário 6
<formula>formula see original document page 38</formula>
Intermediário 7POCI3 (2,3 mols) foi adicionado gota a gota a 5°C em DMF (0,98mol). A mistura foi levada até a temperatura ambiente. Intermediário 5 (0,33mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 85°C por 6 horas, a seguir esfria-da até a temperatura ambiente, vertida em água gelada. CH2CI2 foi adicio-nado. Ambas as camadas foram agitadas por 2 horas. A mistura foi extraídacom CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com K2CO3 10%, seca (MgSO4),filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (84 g) foi purificado por croma-tografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/cicloexano 30/70; 20 - 45μm). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Ren-dimento: 34,1 g (31%) de intermediário 6 e 9 g (8%) de intermediário 7.
c. Preparação do intermediário 8
<formula>formula see original document page 39</formula>
Um mistura do intermediário 6 (0,1 mol) e NaOCH3 (0,53 mol)em metanol (340 ml_) foi agitada e submetida a refluxo por 20 horas, a seguiresfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída comCH2CI2- A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solventefoi evaporado. Rendimento: 79% de intermediário 8 (ponto de fusão: 100-C),
Exemplo A4
a. Preparação do intermediário 9
<formula>formula see original document page 39</formula>
Benzenopropanoilcloreto (0,488 mol) foi adicionado gota a gotaem temperatura ambiente a uma solução de 4-bromobenzenamina (0,407mol) em Et3N (70 mL) e CH2CI2 (700 mL) e a mistura foi agitada em tempera-tura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi vertida em água eNH4OH concentrado, e extraída com CH2CI. A camada orgânica foi seca(MgSO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a par-tir de éter dietílico. O resíduo (119,67 g) foi ressuspenso em CH2CI2 e lavadocom HCI 1 Ν. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e o solvente foievaporado. Rendimento: 107,67 g de intermediário 9.
b. Preparação do intermediário 10
A reação foi executada duas vezes. POCI3 (1,225 mol) foi adi-cionado gota a gota a 10°C em DMF (0,525 mol). A seguir, o intermediário 9(0,175 mol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi agitadade um dia para o outro a 80°C, vertida em gelo e extraída com CH2CI2. Acamada orgânica foi seca (MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. Ren-dimento: 77,62 g de intermediário 10 (67%).
c. Preparação do intermediário 11
Uma mistura do intermediário 10 (0,233 mol) em CH3ONa (30%)em metanol (222,32 mL) e metanol (776 mL) foi agitada e submetida a reflu-xo de um dia para o outro, a seguir vertida em gelo e extraída com CH2CI2. Acamada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evapo-rado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (e-luente: CH2CI2/cicloexano 20/80 e, a seguir, 100/0; 20 - 45 μπι). As fraçõespuras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 25 g de in-termediário 11 (33%) (ponto de fusão: 849C).
Exemplo A5
a. Preparação do intermediário 12Cloreto de benzenopropanoíla (0,17 mol) foi adicionado gota agota a 59C em uma mistura de 4-bromo-3-metilbenzenamina (0,13 mol) eEt3N (0,18 mol) em CH2CI2 (250 mL). A mistura foi levada até a temperaturaambiente, agitada por 16 horas, vertida em água gelada e NH4OH 30% eextraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com HCI 1 N, H2O eK2CO3 10%, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foiressuspenso em éter dietílico. O precipitado foi removido por filtração e seco.Rendimento: 39 g de intermediário 12 (91%).
b. Preparação do intermediário 13
<formula>formula see original document page 41</formula>
POCI3 (0,8 mol) foi adicionado gota a gota a 5°C em DMF (0,34mol). A mistura foi levada até a temperatura ambiente. O intermediário 12(0,11 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 85°C por 7 horas, a seguiresfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída comCH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solventefoi evaporado até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de iPrOH. Oprecipitado foi filtrado, lavado com iPrOH e seco. Rendimento: 13,9 g de in-termediário 13 (35%).
c. Preparação do intermediário 14
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma mistura do intermediário 13 (0,04 mol) e CH3ONa (0,2 mol)em CH3OH (140 mL) foi agitada e submetida a refluxo por 16 horas, a seguiresfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída comCH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4)1 filtrada e o solventefoi evaporado. Rendimento: 13,5 g do intermediário 14 (98%).
Exemplo A6A
a. Preparação do intermediário 15Uma mistura do intermediário 10 (preparada de acordo comA4.b) (0,045 mol) e tiouréia (0,05 mol) em etanol (150 mL) foi agitada esubmetida a refluxo por 8 horas e, a seguir, levada até a temperatura ambi-ente. Uma solução de KOH (0,068 mol) em H2O (15 mL) foi adicionada. Amistura foi agitada e submetida a refluxo por 1 hora e vertida em gelo. Oprecipitado foi retirado por filtração, lavado com H2O e seco. Rendimento: 11g do intermediário 15 (74%).
b. Preparação do intermediário 16
<formula>formula see original document page 42</formula>
CH3I (0,037mol) foi adicionado lentamente em temperatura am-biente a uma mistura do intermediário 15 (0,033 mol) e K2CO3 (0,037 mol)em 2-propanona (150 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambientepor 8 horas, vertida em H2O e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foiseparada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento:11,2 g (97%). Parte dessa fração (2 g) foi cristalizada a partir de éter dietíli-co. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 1,45 g dointermediário 16 (70%).
Exemplo A6B
a. Preparação do intermediário 17
<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma solução do intermediário 1 (8 g, 0,03 mol) e tiouréia (2,5 g,0,033 mol) em etanol (100 mL) foi agitada a 80°C por 4 horas e foi, a seguir,esfriada até a temperatura ambiente. Uma solução de hidróxido de potássio(2,5 g, 0,045 mol) em água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecidapor 1 hora a 80°C e foi, a seguir, esfriada até a temperatura ambiente e ver-tida em água. O precipitado foi removido por filtração, lavado com água eseco. Rendimento: 7,6 g do intermediário 17 (95%).
b. Preparação do intermediário 18
<formula>formula see original document page 43</formula>
Uma solução do intermediário 17 (7,6 g, 0,029 mol), metiliodeto(1,9 mL, 0,031 mol) e carbonato de potássio (4,3 g, 0,031 mol) em acetona(170 ml_) foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente, vertida em águae extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com água, seca emMgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partirde éter etílico. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento:5,83 g do intermediário 18 (73%) (ponto de fusão: 82°C).
Intermediário 19
<formula>formula see original document page 43</formula>
foi preparado a partir do intermediário 20
<formula>formula see original document page 43</formula>
(preparado de acordo com o Exemplo A2 em W02004/011436partindo do ácido 3-(4-clorofenil)propiônico; rendimento: 88 g do intermediá-rio 20 (70,7%)) seguindo o mesmo procedimento que esboçado acima noexemplo A6A e A6B. Rendimento: 94% do intermediário 19.
Exemplo A7
a. Preparação do intermediário 21
<formula>formula see original document page 43</formula>POCI3 (3,234 mols) foi adicionado lentamente a 5eC em DMF(111 mL). Depois da completa adição, N-(4-clorofenil)benzenopropanamida(0,462 mol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 805C de um dia para ooutro, a seguir levada até a temperatura ambiente e vertida em gelo. EtOAcfoi adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora enquanto gelo foi adicionadoe, a seguir, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavadacom H2O, seca (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento:129 g do intermediário 21 (97%).
b. Preparação do intermediário 22
<formula>formula see original document page 44</formula>
Uma mistura do intermediário 21 (0,447mol) em CH3ONa 30%(300 mL) e CH3OH (300mL) foi agitada a 80°C de um dia para o outro. Amistura foi levada até a temperatura ambiente, vertida em gelo e extraídacom CH2CI2. A camada orgânica foi separada, lavada com H2O, seca (Mg-SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (82 g) foi purificado porcromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: cicloexano/CH2CI2 70/30; 20- 45 μm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Ren-dimento: 45 g do intermediário 22 (35%).
Exemplo A8
a. Preparação do intermediário 23
<formula>formula see original document page 44</formula>
Uma solução do intermediário 20 (1,5 g, 0,00409 mol), cloridratode dimetilamina (1,33 g, 0,001636 mol), carbonato de potássio (2,83 g,0,002045 mol) em acetonitrila (15 mL) foi agitada por 20 horas a 80°C, verti-da em água e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi seca emMgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,5 g) foi purificadopor cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: cicloexano/AcOEt: 97/3).As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento:0,7 g do intermediário 23 (47%).
Exemplo A9
a. Preparação do intermediário 24
<formula>formula see original document page 45</formula>
CDI (0,038 mol) foi adicionado a 5QC em uma solução de ácido3-(1 -naftil)-propiônico (0,025 mol) em CH2CI2 (60 mL). A mistura foi agitada a5-C por 1 hora.
N-metoximetanamina.HCI (0,038 mol) foi adicionado. A misturafoi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. HCI 1 N foi adi-cionado. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavadacom K2CO3 10%, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resí-duo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2100). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendi-mento: 5,4 g do intermediário 24 (94%).
b. Preparação do intermediário 25
<formula>formula see original document page 45</formula>
CH3MgCI (0,025 mol) foi adicionado gota a gota a 5QC a umasolução do intermediário 24 (0,021 mol) em THF (51 mL). A mistura foi agi-tada a 5QC por 2 horas, a seguir levada até a temperatura ambiente. Umasolução de NH4CI foi adicionada. A mistura foi extraída com CH2CI2. A ca-mada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evapora-do. Rendimento: 3,7 do intermediário 25 (89%).
c. Preparação do intermediário 26<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma mistura do intermediário 25 (0,019 mol), formaldeído (0,076mol) e N-metilmetanamina (0,076 mol) em HCI concentrado (0,8 mL) e EtOH(23 mL) foi agitada e submetida a refluxo por 24 horas, a seguir esfriada atétemperatura ambiente. EtOH foi evaporado. O resíduo foi ressuspenso emEtOAc. A mistura foi basificada com NaHCO3 e extraída com CH2CI2. A ca-mada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evapora-do. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea em síli-ca-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 97/3; 15-40 μιη). Duas frações foram cole-tadas e o solvente foi evaporado. A fração desejada produziu 1,17g do in-termediário 26.
Intermediário 27
<formula>formula see original document page 46</formula>
foi preparado da mesma forma que o intermediário 26. Rendi-mento: 18% do intermediário 27 (óleo).
Exemplo A10
a. Preparação do intermediário 28
<formula>formula see original document page 46</formula>
Ácido fórmico (31,5 mL, 0,834 mol) foi adicionado gota a gotaem DMF (100 mL) sob agitação e esfriamento com água gelada. Trietilamina(50,8 mL, 0,361 mol) foi adicionado da mesma forma, seguido por ácido deMeldrum (40 g, 0,278 mol). Depois da dissolução, cuminaldeído (0,278 mol)foi adicionado. A mistura foi aquecida até 80QC por 14 horas, a seguir esfria-da e vertida em 1 litro de água gelada sob agitação vigorosa. HCI concentra-do foi adicionado até pH 1 - 2. O precipitado foi removido por filtração, lava-do com água e seco ao ar. Rendimento: 99% do intermediário 28.
b. Preparação do intermediário 29
<formula>formula see original document page 47</formula>
1,1 '-carbonildiimidazol (6,6 g, 0,041 mol) foi adicionado em por-ções à uma mistura do intermediário 28 (0,027 mol) em CH2CI2 (50 ml_) es-friado em um banho de gelo a 59C. A mistura foi agitada por í hora a 5°C ecloridrato de N-metoximetanamina (4 g, 0,041 mol) foi adicionado e a sus-pensão foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi ver-tida em HCI 1 N e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada comK2CO3 10%, seca em sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evapora-do. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (elu-ente: CH2CI21100). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evapo-rado. Rendimento: 93% do intermediário 29 (93%).
c. Preparação do intermediário 30
<formula>formula see original document page 47</formula>
Cloreto de metil magnésio (22% em THF, 8,1 mL, 0,023 mol) foiadicionado lentamente a O5C sob fluxo de N2 à uma solução do intermediário29 (0,019 mol) em THF (45 mL). A mistura foi agitada a OqC por 2 horas ehidrolisada a OqC com NH4CI 10%, e extraída com EtOAc. A camada orgâni-ca foi seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi usa-do sem purificação adicional. Rendimento: 83% do intermediário 30 (83%).
d. Preparação do intermediário 31
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma mistura do intermediário 30 (0,019 mol), paraformaldeído(2,3 g, 0,076 mol), cloridrato de dimetilamina (6,2 g, 0,076 mol) e ácido clorí-drico concentrado (0,8 mL) em EtOH (23 mL) foi agitada em refluxo por 24horas, a seguir evaporada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi vertidoem CH2CI2, basificado com NaHCO3 e extraído com CH2CI2. A camada or-gânica foi seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente:CH2CI2/MeOH: 97:3). As frações puras dos dois isômeros foram coletadas eo solvente foi evaporado. Rendimento: 10% do intermediário 31 (10%).
Exemplo A11
a. Preparação do intermediário 32
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma solução do NaOH 1% (50 mL) foi adicionada em porçõespara uma mistura de 4-fluorbenzaldeído (21,6 mL, 0,2 mol) e acetona (40mL, 0,55 mol) em água (40 mL). A mistura foi agitada por 2 horas a 65°C, aseguir a mistura foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila.A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e osolvente foi evaporado. O resíduo foi usado sem purificação adicional napróxima etapa como um óleo. Rendimento: 34 g do intermediário 32 (100%).
b. Preparação do intermediário 33<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma mistura do intermediário 32 (4 g, 0,0244 mol), paraformal-deído (1,1 g, 0,0365 mol), cloridrato de piperidina (0,0244 mol) e ácido clorí-drico concentrado (0,8 mL) em EtOH (6 mL) foi agitada em refluxo por 24horas, esfriada e o solvente foi evaporado. O precipitado foi removido porfiltração, lavado com EtOH e seco sob vácuo a 60°C para produzir o inter-mediário 33 (63%).
c. Preparação do intermediário 34
<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma mistura do intermediário 33 (7,34 mmols), paládio em car-bono ativado 10% (0,22 g) em Et0H/H20 (22 mL, 50/50) foi agitada sob at-mosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foifiltrada em celite, lavada com EtOH e o solvente foi evaporado. O resíduo foitratado por uma solução de NaOH 1N em Et2O. A camada orgânica foi sepa-rada e lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evapo-rado. O resíduo foi usado sem purificação adicional na próxima etapa comoum óleo. Rendimento: 76% do intermediário 34.
Exemplo A12
a. Preparação do intermediário 35
<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma mistura do intermediário 32 (4,8 g, 0,0292 mol), parafor-maldeído (1,32 g, 0,0439 mol), cloridrato de N-benzilmetilamina (4,6 g,0,0292 mol) e ácido clorídrico concentrado (0,8 mL) em EtOH (100 mL) foiagitada sob refluxo por 18 horas, esfriada e o solvente foi evaporado. O pre-cipitado foi removido por filtração, lavado com acetona e seco sob vácuo a60°C. Rendimento: 3,8 g do intermediário 35 (39%).
b. Preparação do intermediário 36
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma mistura do intermediário 35 (3,8 g, 0,0114 mol), paládio emcarbono ativado 10% (0,38 g) em Et0H/H20 (38 mL, 50/50) foi agitada sobatmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foifiltrada em celite, lavada com EtOH e o solvente foi evaporado. O resíduo foitratado por uma solução de NaOH 1 N em Et2O. A camada orgânica foi se-parada e lavada com salmoura, seca (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi eva-porado. O resíduo (2,5 g) foi purificado por cromatografia em coluna em síli-ca-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH; 99/1; 15 - 40 μηη). A fração pura foi coletadae o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,75g de intermediário 36 (22 %).
Exemplo Α13
a. Preparação do intermediário 37
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma mistura do intermediário 35 (2,3 g, 0,00689 mol), paládioem carbono ativado 10% (0,23 g) em Et0H/H20 (24 mL, 50/50) foi agitadasob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 3 horas. A mistu-ra foi filtrada em celite, lavada com EtOH e o solvente foi evaporado. O resí-duo foi tratado por uma solução de NaOH 1 N em Et2O. A camada orgânicafoi separada e lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foievaporado. O resíduo foi usado sem purificação adicional na próxima etapacomo óleo. Rendimento: 1,3 g do intermediário 37 (90%).
Exemplo A14
a. Preparação do intermediário 38<formula>formula see original document page 51</formula>
NaH (60% em óleo; 0,0072 mol) foi adicionado em porções aOqC à uma solução de 2-(2-etoxietóxi)-etanol (0,0072 mol) em THF (12,5 mL)sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a OsC por 1 hora. Uma solução do in-termediário 10 (0,006 mol) em THF (12,5 mL) foi adicionada gota a gota. Amistura foi agitada e submetida a refluxo por 18 horas e foi, a seguir, esfria-da até a temperatura ambiente. EtOAc e H2O foram adicionados. A camadaorgânica foi lavada com H2O e, a seguir, com NaCI saturado. A camada or-gânica separada foi seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Ren-dimento: 2,5 g de intermediário 38 (97%).
Exemplo A15
Preparação do intermediário 39
<formula>formula see original document page 51</formula>
Intermediário 39 (dia A)
nBuLi 1,6 M em hexano (0,0018 mol) foi adicionado gota a gotaa -709C em uma solução do composto 14 (0,0007 mol) em THF (4 mL) sobfluxo de N2. A mistura foi agitada por 2 horas. N,N-dimetilformamida (0,0037mol) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -709C por 2 horas,vertida em H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada comNaCI saturado, seca (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimen-to: 0,38 g do intermediário 39 (100%).
B. Preparação dos compostos finais
Exemplo B1
a. Preparação dos compostos 1 e 2
<formula>formula see original document page 52</formula>
nBuLi 1,6 M (0,0084 mol) foi adicionado gota a gota a -20°C emuma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0084 mol) em THF (24 mL). Amistura foi agitada a -20QC por 20 minutos, a seguir esfriada até -70QC. Umasolução do intermediário 2 (preparada de acordo com A1 .b) (0,0076 mol) emTHF (20 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70?C por 1 hora e 30minutos. Uma solução de 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0,0107 mol)em THF (22 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70SC por 3 horas,vertida em -30°C e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada,seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (4,3 g) foi purifi-cado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,2; 15-40 μιτι). As frações puras foram coletadas e o solventefoi evaporado. O resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia em co-luna em krosamil (eluente: CH3CN/NH4HC03 0,5% 85/15; 10 μητι). Três fra-ções foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,155 g dafração 1; 0,08 g da fração 2 e 0,1 g da fração 3. Fração 1 e fração 3 foramcristalizadas a partir de DIPE. O precipitado foi retirado por filtração e seco.Rendimento: 0,14 g do composto final 1 (8%) (diastereoisômero A; ponto defusão: 1429C) e 0,102 g do composto final 2 (6%) (diastereoisômero B; pontode fusão: 159QC).
b.1 Preparação dos compostos 3 e 4<formula>formula see original document page 53</formula>
nBuLi 1,6 M (0,0095 mol) foi adicionado gota a gota a -20°C parauma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0095 mol) em THF (26 mL). Amistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, a seguir esfriada até -70QC. Umasolução do intermediário 4 (preparada de acordo com A2.b) (0,0086 mol) emTHF (24 mL) fòi adicionada. A mistura foi agitada a -70QC por 1 hora e 30minutos. Uma solução de 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0,012 mol)em THF (25 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas,vertida em gelo a -30QC e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi sepa-rada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (5,2 g) foipurificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15 - 40 μιτι). As frações puras foram coletadas e osolvente foi evaporado. O resíduo (0,2 g) foi purificado por cromatografia emcoluna em krosamil (eluente: cicloexano/iPrOH/NH4OH 95/5/0,3; 10 μιτι). Asfrações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento:0,035 g do composto final 3 (3%) (diastereoisômero A) e 0,03 g do compostofinal 4 (2,8%) (diástereoisômero B).
<formula>formula see original document page 53</formula>
nBuLi 1,6 M (0,0118 mol) foi adicionado gota a gota a -20QC parauma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0118 mol) em THF (30 mL).
A mistura foi agitada a -209C por 20 minutos, a seguir esfriada até -709C.Uma solução do intermediário 4 (preparada de acordo com A2.b) (0,0107mol) em THF (35 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70-C por 1 horae 30 minutos. Uma solução de 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0,015mol) em THF (30 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 3 ho-ras, vertida em gelo a -30°C e extraída com EtOAc. A camada orgânica foiseparada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1) a seguir por CH2CI2/iPrOH/NH4OH 95/5/0,4; 15 -40 μΜ). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendi-mento: 0,13 g da fração 1 e 0,12 g da fração 2. Fração 1 foi cristalizada deDIPE. O precipitado foi retirado por filtração e seco. Rendimento: 0,063 g docomposto final 3 (diastereoisômero A). Fração 2 foi cristalizada de DIPE. Oprecipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,066 g do com-posto final 4 (diastereoisômero B).
c. Preparação dos compostos 5 e 6
<formula>formula see original document page 54</formula>
nBuLi 1,6 M (0,0084 mol) foi adicionado gota a gota a -209C parauma solução de N-(1 -metiletil)-2-propanamina (0,0084 mol) em THF (24 mL).
A mistura foi agitada a -209C por 20 minutos, a seguir esfriada até -709C.
Uma solução do intermediário 8 (preparada de acordo com A3.c) (0,0076mol) em THF (25 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -709C por 1 horae 30 minutos. Uma solução de 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0,0107mol) em THF (22 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -709C por 3 ho-ras, vertida em gelo a -30eC e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foiseparada, seca (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo(5,1 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1) a seguir por tolueno/iPrOH/NH4OH95/5/0,1; 15 - 40 μΜ). Três frações foram coletadas e o solvente foi evapo-rado. Rendimento: 0,87 g da fração 1; 0,7 g da fração 2 e 0,4 g da fração 3.Fração 3 foi purificada por cromatografia em coluna em krosamil (eluente:tolueno/iPrOH/NH4OH 99/1/0,05; 10 μτη). Duas frações foram coletadas e osolvente foi evaporado. Rendimento: 0,15 g da fração A e 0,139 g da fraçãoB. Fração B foi cristalizada de DIPE. O precipitado foi removido por filtraçãoe seco. Rendimento: 0,585 g do composto final 5 (30%) (diastereoisômero A;ponto de fusão: 156eC). Fração A foi cristalizada de DIPE. O precipitado foiremovido por filtração e seco. Rendimento: 0,15 g do composto final 6 (8%)(diastereoisômero B; ponto de fusão: 126°C).
d. Preparação dos compostos 7 e 8
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma solução do intermediário 11 (preparado de acordo comA4.c) (0,0035 mol) em THF (12 mL) foi adicionada gota a gota a -709C emuma solução de sal de lítio de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0038 mol) emTHF (19 mL). A mistura foi agitada a -70eC por 1 hora e 30 minutos. Umasolução do intermediário 26 (preparada de acordo com A9.c) (0,0046 mol)em THF (12 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas,vertida a -30QC e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, se-ca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (2,2 g) foi purifi-cado duas vezes por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15 - 40 μιτι). Três frações foram coletadas eo solvente foi evaporado. Rendimento: 0,3 g da fração 1 (dia A), 0,027 g dafração 2 e 0,242 g da fração 3 (dia B). Fração 1 foi cristalizada de DIPE. Oprecipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,26 g do compos-to final 7 (25%) (diastereoisômero A; ponto de fusão: 206QC). Fração 3 foicristalizada de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendi-mento: 0,128 g do composto final 8 (12%) (diastereoisômero B; ponto defusão: 160QC).
c. Preparação do composto 9
<formula>formula see original document page 56</formula>
nBuLi (0,0084 mol) foi adicionado gota a gota a -20°C para umasolução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0084 mol) em THF (25 mL). Amistura foi agitada a -209C por 20 minutos, a seguir esfriada até -70QC. Umasolução do intermediário 22 (preparada de acordo com A7b) (0,0076 mol)em THF (26 mL) foi adicionada. Uma solução de 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0,0107 mol) em THF (24 mL) foi adicionada. A mistura foi agita-da a -70SC por 3 horas, vertida em gelo a -30QC e extraída com CH2CI2. Acamada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evapo-rado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (e-luente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 μιτι) a seguir purificado porcromatografia em coluna em kromasil (eluente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99/1/0,05). Três frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendi-mento: 0,44 g da fração 1 (dia A), 0,257 g da fração 2 e 0,02 g da fração 3.Fração 1 foi cristalizada de DIPE. O precipitado foi removido por filtração eseco. Rendimento: 0,14 g do composto final 9 (ponto de fusão: 172°C).
f. Preparação dos compostos 10 e 11<formula>formula see original document page 57</formula>
nBuLi 1,6 M (0,0084 mol) foi adicionado gota a gota a -20°C para uma solu-ção de N-(1 -metiletil)-2-propanamina (0,0084 mol) em THF (24 mL). A mistu-ra foi agitada a -20QC por 20 minutos, a seguir esfriada até -70QC. Uma solu-ção do intermediário 16 (preparada de acordo com A6A.b) (0,0076 mol) emTHF (26 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70QC por 1 hora e 30minutos. Uma solução de 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0,0107 mol)em THF (22 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70QC por 3 horas, aseguir vertida em gelo a -30eC e extraída com CH2CI2- A camada orgânicafoi separada, seca (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo(4,8 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 μιη). Duas frações foram coletadase o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,52 g da fração 1 e 0,42 g da fra-ção 2. Ambas as frações foram cristalizadas de DIPE. O precipitado foi re-movido por filtração e seco. Rendimento: 0,47 g do composto final 10 (23%)(diastereoisômero A; ponto de fusão: 1919C) e 0,27 g do composto final 11(7%) (diastereoisômero B; ponto de fusão: 179-C).q. Preparação dos compostos 17, 18. 19 e 20
<formula>formula see original document page 58</formula>
nBuLi 1,6 M (0,0114 mol) foi adicionado gota a gota a -20-C parauma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0114 mol) em THF (32 mL).A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, a seguir esfriada até -70°C.
Uma solução do intermediário 11 (preparada de acordo com A4.c) (0,0104mol) em THF (34 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada por 1 hora e 30minutos. Uma solução de 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0,0146 mol)em THF (30 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70gC por 3 horas, aseguir vertida em -30-C e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi sepa-rada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (5,3 g) foipurificado duas vezes por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 μηι). Duas frações foram coletadase o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,45 g de F1 e 0,22 g de F2. Ambasas frações foram cristalizadas de DIPE. O precipitado foi removido por filtra-ção e seco. Rendimento: 0,154 g de F3 (dia A) e 0,11 g de F4 (dia B). F3 foidividido nos dois enantiômeros por Chiral PAK AD (eluente: EtOH 100; 20μm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Cada fraçãofoi cristalizada separadamente de DlPE/éter dietílico. O precipitado foi remo-vido por filtração e seco. Rendimento: 0,19 g do composto 17 (A1) e 0,175 gdo composto 18 (A2). F4 foi dividido em dois enantiômeros por Chiral PAKAD (eluente: EtOH/iPrOH 90/10; 20 μιη). Duas frações foram coletadas e osolvente foi evaporado. Cada fração foi cristalizada separadamente de Dl-PE/éter dietílico. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento:0,1 g do composto 19 (B1) e 0,1 g do composto 20 (B2).
h. Preparacao dos compostos 21 e 22
<formula>formula see original document page 59</formula>
nBuLi 1,6 M em hexano (3,4 mL, 0,0055 mol) foi adicionado len-tamente -20°C sob fluxo de N2 para uma solução de diisopropilamina (0,78mL, 0,0055 mol) em THF (8,5 mL). A mistura foi agitada a -20°C por 20 mi-nutos, a seguir esfriada até -70°C. Uma solução de 3-(4-clorobenzil)-6-bromo-2-metoxiquinolina (1,67 g, 0,0046 mol) em THF (34 mL) foi adiciona-da lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora e 30 minutos. Umasolução de 1-(dimetilamino)-5-(4-metoxifenil)-pentan-3-ona (1,13 g, 0,0055mol) em THF (30 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70SC por 2 horas, hidrolisada a -30°C com água gelada e extraída com EtO-Ac. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e o solventefoi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em síli-ca-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 μπι). Uma fração foicoletada e o solvente foi evaporado. Essa fração foi purificada por cromato-grafia de fluido super crítico (SCF) (C02/MeOH/2-propanol: 95/5/0,5, colunade ciano). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. As fra-ções foram separadamente cristalizadas a partir de diisopropiléter. Rendi-mento: 0,220 g de composto final 21 (8%) (diastereoisômero A; ponto defusão: 1429C) como um sólido branco e 0,09 g do composto final 22 (3,3%)(diastereoisômero Β; ponto de fusão: 160°C) como um sólido branco.
<formula>formula see original document page 60</formula>
nBuLi 1,6 M em hexano (3,4 mL, 0,0055 mol) foi adicionado len-tamente -20°C sob fluxo de N2 para uma solução de diisopropilamina (0,78mL, 0,0055 mol) em THF (8,5 mL). A mistura foi agitada a -20QC por 20 mi-nutos, a seguir esfriada até -709C. Uma solução de intermediário 31 (0,0046mol) em THF (34 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora e 30 minutos. Uma solução do intermediário 24 (0,0055 mol)em THF (30 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70QC por2 horas, hidrolisada a -30QC com água gelada e extraída com EtOAc. A ca-mada orgânica foi separada, seca em MgSO4, seca em MgSO4, filtrada e osolvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em colunaem sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15 - 40 μπι). Umafração foi coletada e o solvente foi evaporado. Essa fração foi purificada por(SCF) (C02/MeOH/2-propanol: 95/5/0,5, coluna de ciano). Duas frações fo-ram coletadas e o solvente foi evaporado. As frações foram separadamentecristalizadas a partir de diisopropiléter. Rendimento: Composto final 23 (5%)(diastereoisômero A) como uma espuma branca e composto final 24 (2,3%)(diastereoisômero B) como uma espuma branca.<formula>formula see original document page 61</formula>
Compostos 29 e 30 foram preparados de acordo com o proce-dimento para os compostos 14 e 15, mas partindo do intermediário 18 e 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (preparada da mesma forma que a des-crita por J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 718 - 721). Rendimento: Compostofinal 29 (4%) (diastereoisômero A, ponto de fusão: 180-C) e composto final
<formula>formula see original document page 61</formula>
Compostos 31 e 32 foram preparados da mesma forma que oscompostos 21 e 22, mas partindo do intermediário 19 e 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (preparada da mesma forma conforme descrito em J. Am.Chem. Soc., 1950, 72, 718 - 721). Rendimento: Composto final 31 (9%) (di-astereoisômero A) e composto final 32 (diastereoisômero B, ponto de fusão: 222°C).I. Preparação dos compostos 34 e 35
<formula>formula see original document page 62</formula>
nBuLi 1,6 M em hexano (2,3 mL, 3,66 mmols) foi adicionado len-tamente -209C sob fluxo de N2 para uma solução de diisopropilamina (0,513mL, 3,66 mmols) em THF (8 mL). A mistura foi agitada a -209C por 20 minu-tos, a seguir esfriada até -70eC. Uma solução de intermediário 11 (1,0 g,3,05 mmols) em THF (10 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agita-da a -70SC por 1 hora. Uma solução do intermediário 34 (0,96 g, 3,66mmols) em THF (10 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -709C por 1 hora, hidrolisada a -30°C com água gelada e extraída com EtO-Ac. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e o solventefoi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em síli-ca-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,05; 15-40 μπι). Duas fraçõesforam coletadas e o solvente foi evaporado. As frações foram separadamen-te cristalizadas a partir de metanol. Rendimento: 0,15 do composto final 34(8%) (diastereoisômero A, ponto de fusão: 194°C) como um sólido branco e0,13 g decomposto final 35 (7%) (diastereoisômero B, ponto de fusão:170°C) como um sólido branco.
m. Preparação dos compostos 39 e 40
<formula>formula see original document page 62</formula>nBuLi 1,6 M em hexano (8,1 mL, 0,013 mmol) foi adicionado len-tamente -20QC sob fluxo de N2 para uma solução de diisopropilamina (1,83mL, 0,013 mol) em THF (30 mL). A mistura foi agitada a -20QC por 20 minu-tos, a seguir esfriada até -70QC. Uma solução de intermediário 11 (4,1 g,0,0124 mol) em THF (40 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitadaa -70ÕC por 1 hora e 30 minutos. Uma solução do intermediário 37 (1,3 g,0,00662 mol) em THF (13 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agita-da a -70QC por 1 hora, hidrolisada a -30QC com água gelada e extraída comEtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e o sol-vente foi evaporado. O resíduo (5,7 g) foi purificado por cromatografia emcoluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,1; 15-40 μπι).Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. As frações foramseparadamente cristalizadas a partir de DIPE. Rendimento: 0,106 g do com-posto final 39 (2%) (diastereoisômero A, ponto de fusão: 140°C) como umsólido branco e 0,068 g de composto final 40 (1%) (diastereoisômero B, pon-to de fusão: 250°C) como um sólido branco.
n.Preparacao dos compostos 41 e 42
<formula>formula see original document page 63</formula>
nBuLi 1,6 M em hexano (3 mL, 0,0048 mmol) foi adicionado Ien-tamente -20QC sob fluxo de N2 para uma solução de diisopropilamina (0,67mL, 0,0048 mol) em THF (14 mL). A mistura foi agitada a -202C por 20 minu-tos, a seguir esfriada até -70°C. Uma solução de intermediário 11 (1,44 g,0,0044 mol) em THF (15 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitadaa -70°C por 1 hora e 30 minutos. Uma solução do intermediário 27 (1,5 g,0,0062 mol) em THF (15 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitadaa -70°C por 3 horas, hidrolisada a -30°C com água gelada e extraída comEtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e o sol-vente foi evaporado. O resíduo (3,2 g) foi purificado por cromatografia emcoluna em C18 (eluente: CH2CI2/NH4HCO3 95/5; Krosamil C18, 10 (m). Duasfrações foram coletadas e o solvente foi evaporado. As frações foram sepa-radamente cristalizadas a partir de diisopropiléter e dietiléter. Rendimento:0,045 g do composto final 41 (3%) (diastereoisômero A, ponto de fusão:112QC) como um sólido branco e 0,2 g de composto final 42 (12%) (diastere-oisômero B, ponto de fusão: 1249C) como um sólido branco.
o. Preparação dos compostos 43 e 44
<formula>formula see original document page 64</formula>
nBuLi 1,6 M em hexano (4,1 mL, 0,0066 mol) foi adicionado gotaa gota a -205C sob fluxo de N2 para uma solução de diisopropilamina (0,93mL, 0,0066 mol) em THF (12 mL). A mistura foi agitada a -20eC por 20 minu-tos, a seguir esfriada até -70QC. Uma solução de intermediário 38 (2,6 g,0,0060 mol) em THF (27 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -709Cpor 1 hora e 30 minutos. Uma solução de 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-penta-nona (preparado da mesma forma que descrito em J. Am. Chem. Soc., 1950,72, 718 - 721) (1,7 g, 0,0084 mol) em THF (20 mL) foi adicionada. A misturafoi agitada a -70°C por 3 horas, hidrolisada a -30°C com água gelada e ex-traída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em MgS04, filtra-da e o solvente foi evaporado. O resíduo (2,5 g) foi purificado por cromato-grafia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH30H/NH40H: 97/3/0,1;15-40 (m). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Ren-dimento: 0,15 g da fração 1 e 0,22 g da fração 2. A fração 1 foi cristalizada apartir de DIPE/éter dietílico. O precipitado foi removido por filtração e seco.Rendimento: 0,129 do composto final 43 (3,4%) (diastereoisômero A, pontode fusão: 94QC). Fração 2 foi repurifiçada por cromatografia em coluna emsílica-gel (eluente: CH2CI2/CH30H/NH40H: 97/3/0,1; 15 - 40 (m) e cristali-zada a partir de DIPE/éter dietílico. O precipitado foi removido por filtração eseco. 0,059 g do composto final 44 (2%) (diastereoisômero B, ponto de fu-são: 1039C).
Exemplo B2
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma mistura do composto final 5 (preparado de acordo comB1.c) (0,282 mol) e HCOONH4 (1,41 mol) em Pd/C (0,15 mL) e CH3OH (3mL) foi agitada e submetida a refluxo por 30 minutos, a seguir esfriada até atemperatura ambiente, filtrada em celite e lavada com CH2CI2. O filtrado foilavado com H2O, a seguir com NaCI saturado.. A camada orgânica foi sepa-rada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi crista-lizado a partir de DlPE. O precipitado foi removido por filtração e seco. Ren-dimento: 0,11 g do composto final 12 (86%) (ponto de fusão: 122°C).
<formula>formula see original document page 65</formula>
Composto 36 (dia B)Uma solução do composto final 15 (0,25 g, 0,00047 mol), ácidopiridino-3-borônico (0,116 g, 0,00094) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0)(0,054 g, 0,000047 mol) em éter etilenoglicoldimetílico (13 mL) e uma solu-ção do carbonato de sódio 2 M (0,94 mL) foi agitada de um dia para o outroa 80°C. A seguir a solução foi esfriada até a temperatura ambiente, vertidaem água e extraída com CH2CI2, A camada orgânica foi separada, seca emMgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,3 g) foi purificadopor cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH;de 99/1/0,1 até 94/6/0,6; 15 - 30 μπι). A fração pura foi coletada e o solventefoi evaporado. Rendimento: 0,024 g do composto final 36 (9,6%).
Exemplo B3
<formula>formula see original document page 66</formula>
Para obter os enantiômeros correspondentes, 0,416 g do com-posto final 49 (diastereoisômero A) foi purificado por cromatografia quiralSFC (ChiraIPakADH 250 χ 21 mm, eluente: CC>2/EtOH/2-propanol: 85/15/0,3).
Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado para produzir 0,13g do composto final 25 (enantiômero A1) como um sólido branco e 0,13 g docomposto final 26 (enantiômero A2). Para obter os enantiômeros correspon-dentes, 0,655 g do composto final 50 (diastereoisômero B) foi purificado porcromatografia quiral SFC (ChiraIPakADH 250 χ 21 mm, eluente: C02/Et0H/2-propanol: 85/15/0,3). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evapora-do para produzir 0,105 g do composto final 27 (enantiômero B1) como umsólido branco e 0,1 g do composto final 28 (enantiômero B2).
Exemplo B4
a. Preparação do composto 33
<formula>formula see original document page 67</formula>
Composto 33 (dia A)
O composto final 33 foi preparado da mesma forma que o com-posto 21, partindo do intermediário 23 e 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona(preparado da mesma forma que foi descrito em J. Am. Chem. Soc., 1950,72, 718 - 721). Rendimento: 5% do composto final 33 (diastereoisômero A).
Exemplo B5
a. Preparação do composto 92
<formula>formula see original document page 67</formula>
nBuLi 1,6 M em hexano (2,5 mL, 0,004 mol) foi adicionado len-tamente a -20-C sob fluxo de N2 para uma solução de diisopropilamina(0,562 mL, 0,004 mol) em THF (9 mL). A mistura foi agitada a -20QC por 20minutos, a seguir esfriada até -70°C. Uma solução de intermediário 11 (1,1 g,0,00334 mol) em THF (11 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agita-da a -70°C por 1 hora. Uma solução do intermediário 36 (1,0 g, 0,00334 mol)em THF (10 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por1 hora, hidrolisada a -30°C com água gelada e extraída com EtOAc. A ca-mada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evapo-rado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (e-luente: cicloexano:EtOAc1 83/17; 15-40 (m). A fração pura foi coletada e o sol-vente foi evaporado. Rendimento: 0,75 g do intermediário 36 (mistura dos diastereoi-sômeros) (36%).
b. Preparação dos compostos 37 e 38
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma mistura do composto final 92 (0,45 g, 0,72 mmol) em CH2C12 (2mL), formato de amônio (0,23 g, 0,0036 mol), paládio em carbono ativado 10%(0,45 g) em metanol (9 mL) foi agitada por 30 minutos a 80°C. A seguir, a misturafoi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com salmoura, seca em MgS04, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo(0,45 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: tolueno/2-propanol/NH40H; 90/10/0,5; 15-40 (m). Duas frações foram coletadas e o solventefoi evaporado. As frações foram separadamente cristalizadas de DIPE. Rendimento:0,102 g do composto final 37 (30%) (diastereoisômero A, ponto de fusão: 134°C)como um sólido branco e 0,064 g do composto final 38 (20%) (diastereoisômero B,ponto de fusão: 138°C) como um sólido branco.
Exemplo B6
Preparação do composto 58<formula>formula see original document page 69</formula>
NaBH4 (0,0007 mol) foi adicionado a 0°C para uma solução dointermediário 39 (0,0007 mol) (preparado de acordo com o Exemplo A15) emMeOH (6 mL) e THF (6 mL). A mistura foi agitada a 0°C por 2 horas, vertidaem H2O, vertida em H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lava-da com NaCI saturado, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Oresíduo (0,7 g) foi purificado por cromatografia em coluna em kromasil (elu-ente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,2; 3,5 μηι). As frações puras foram cole-tadas e o solvente foi evaporado. Essa fração foi cristalizada a partir de Dl-PE/éter dietílico. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento:0,05 g do composto 58 (dia A).
Tabelas 1 a 5 abaixo listam compostos os quais foram prepara-dos de acordo com um dos exemplos acima (Ex. No.)Tabela 1:
<table>table see original document page 70</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 71</column></row><table>Tabela 3:
<table>table see original document page 72</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 73</column></row><table>
Tabela 4:
<table>table see original document page 73</column></row><table>PARTE ANALÍTICA
Resultados de CLEM
Procedimento geral
O gradiente de HPLC foi fornecido por um sistema Alliance HT2795 (Waters) consistindo em uma bomba quaternária com degaseificador,um auto-amostrador e um detector DAD. O fluxo da coluna foi dividido para odetector EM. Detectores EM foram configurados com uma fonte de ionizaçãode eletropulverização. A voltagem da agulha capilar foi de 3 KV e a tempera-tura da fonte foi mantida a 10O0C no LCT (espectrômetro de massa de Tem-po de Vôo - Z - pulverizador da Waters) e 3,15 KV e 110°C no ZQ (espec-trômetro de massa de quadripolo simples - Z -pulverização da Waters). Ni-trogênio foi usado como o gás nebulizador. A aquisição de dados foi efetua-da com um sistema de dados Water-Micromass MassLynx-OpenIynx.
Método 1
Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi executa-do em uma coluna Kromasil C18 (5 μηη, 4,6 χ 150 mm) com uma taxa defluxo de 1,0 mL/min. Três fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato deamônio 7 mM; fase móvel B: 100% de acetonitrila; fase móvel C: 0,2% deácido fórmico + 99,8% de água ultrapura) foram empregados para correruma condição de gradiente de 30% de A, 40% de B e 30% de C (manter por1 minuto) até 100% de B em 4 minutos, 100% de B por 5 minutos e reequili-brado com condições iniciais por 3 minutos. Um volume de injeção de 5 μίfoi usado. A voltagem do cone foi de 20 V para o modo de ionização positivo.Os espectros de massa foram adquiridos pela varredura de 100 a 900 em0,8 segundo usando um retardo "intervarredura" de 0,08 segundo.
Método 2
Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi executa-da em uma coluna Sunfire C18 (3,5 (m, 4,6 χ 100 mm) com uma taxa de flu-xo inicial de 0,8 mUmin. Duas fases móveis (fase móvel A: 25% de acetatode amônio 6,5 mM + 50% de acetonitrila + 25% de ácido fórmico (2 mUL);fase móvel B: acetonitrila 100%) foram empregados para correr uma condi-ção de gradiente de 100% de A (manter por 1 minuto) até 100% de B em 4minutos, manter a 100% de B em uma taxa de fluxo de 1,2 mL/min por 4 mi-nutos e reequilibrada com condições iniciais por 3 minutos). Um volume deinjeção de 10 (L foi usado. A voltagem do cone foi de 20 V para o modo deionização positivo e negativo. Os espectros de massa foram adquiridos pelavarredura de 100 a 1000 em 0,4 segundo usando um atraso "intervarredura"de 0,3 segundo.
Método 3
Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi executa-da em uma coluna Kromasil C18 (5 (m, 4,6 χ 150 mm) com uma taxa de flu-xo de 1,0 mL/min. Três fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato deamônio 7 mM; fase móvel B: 100% de acetonitrila; fase móvel C: 0,2% deácido fórmico + 99,8% de água ultrapura) foram empregadas para correruma condição de gradiente de 30% de A, 40% de B e 30% de C (manter por1 minuto) até 100% de B em 4 minutos, 100% de B por 5 minutos e reequili-brada com as condições iniciais por 3 minutos. Um volume de injeção de 5(L foi usado. A voltagem do cone foi de 20 V para o modo de ionização posi-tivo. Os espectros de massa foram adquiridos pela varredura de 100 a 900em 0,8 segundo usando um atraso "intervarredura" de 0,08 segundo.
Método 4
Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi executa-da em uma coluna Sunfire C18 (3,5 μιη, 4,6 χ 100 mm) com uma taxa defluxo inicial de 0,8 mL/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 35% de aceta-to de amônio 6,5 mM + 30% de acetonitrila + 35% de ácido fórmico (2 ml_/L);fase móvel B: acetonitrila 100%) foram empregadas para correr uma condi-ção de gradiente de 100% de A (manter por 1 minuto) até 100% de B em 4minutos, manter a 100% de B em uma taxa de fluxo de 1,2 mL/min por 4 mi-nutos e reequilibrada com as condições iniciais por 3 minutos. Um volume deinjeção de 10 μί foi usado. A voltagem do cone foi de 20 V para o modo deionização positivo e negativo. Os espectros de massa foram adquiridos pelavarredura de 100 a 1000 em 0,4 segundos usando um atraso "intervarredu-ra" de 0,3 segundo.Tabela 6: Resultados de CLEM (tempo de retenção Rt (minutos) e peso mo-lecular como o MH+
<table>table see original document page 76</column></row><table>
Rotação ótica
A rotação ótica foi medida usando um polarímetro. [a]D20 indica arotação ótica medida com luz no comprimento de onda da linha D do sódio(589 nm) em uma temperatura de 20°C. Tabela 7 lista os valores de rotaçãoótica obtidos, a concentração e o solvente usados para medir a rotação óti-Tabela 7
<table>table see original document page 77</column></row><table>
Exemplos farmacolóqicos
Preparação das suspensões bacterianas para testagem desuscetibilidade:
As bactérias usadas nesse estudo cresceram de um dia para ooutro em frascos contendo 100 mL de caldo Mueller-Hinton (Becton Dickin-son - no. cat 275730) em água deionizada estéril, com agitação, a 37°C. Es-toques (0,5 mUtubo) foram estocados a -70°C até o uso. As titulações debactérias foram efetuadas em placas de microtitulação e as unidades forma-doras de colônia (UFCs) foram determinadas. Em geral, um nível de inóculode aproximadamente 100 UFCs foi usado para a testagem de suscetibilidade.
Testagem de suscetibilidade antibacteriana: determinaçãode IC90
Ensaio de placa de microtitulação
Placas de microtitulação plásticas de 96 cavidades estéreis defundo plano foram preenchidas com 180 μΙ_ de água deionizada estéril, su-plementadas com BSA 0,25%. Subseqüentemente, soluções estoque (7,8 χa concentração de teste final) dos compostos foram adicionados em volumesde 45 μΙ_ na coluna 2. Diluições seriais de cinco vezes (45 μΙ_ em 180 (L)foram feitas diretamente nas placas de microtitulação da coluna 2 para al-cançar a coluna 11. Amostras de controle não-tratadas com (coluna 1) e sem(coluna 12) inóculo foram incluídas em cada placa de microtitulação. Depen-dendo do tipo de bactéria, aproximadamente de 10 a 60 UFC por cavidadede inóculo de bactéria (100 TCID50) em um volume de 100 (L em meio decaldo Mueller-Hinton 2,8 χ, foram adicionadas às fileiras de A até H, excetona coluna 12. O mesmo volume de meio de caldo sem inóculo foi adicionadona coluna 12 na fileira de A até H. As culturas foram incubadas a 37°C por24 horas sob uma atmosfera normal (incubador com válvula de ar aberta eventilação contínua). No final da incubação, um dia após a inoculação, ocrescimento bacteriano foi quantificado fluorimetricamente. Dessa forma,resazurina (0,6 mg/mL) foi adicionada em um volume de 20 (L em todos oscavidades 3 horas depois da inoculação, e as placas foram reincubadas deum dia para o outro. Uma alteração na cor de azul para rosa indicou o cres-cimento de bactérias. A fluorescência foi lida em um fluorômetro controladopor computador (Gytofluor Biosearch) em um comprimento de onda excitató-rio de 530 nm e em um comprimento de onda de emissão de 590 nm. A %de inibição de crescimento alcançada pelos compostos foi calculada de a-cordo com métodos padrões. A IC90 (expressa em (g/mL) foi definida comoa concentração inibitória de 90% para o crescimento bacteriano. Os resulta-dos estão mostrados na Tabela 8 abaixo.
Meio de diluição ágar
Valores de MIC90 (a concentração mínima para obter 99% deinibição de crescimento bacteriano) podem ser determinados efetuando ométodo de diluição com Ágar padrão de acordo com os padrões NCCLS*,em que o meio usado inclui Ágar Mueller-Hinton.
* Clinicai Iaboratory standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicro-bial susceptibility tests for bactéria that grows Aerobically: approved stan-dard- sexta edição.
Ensaios de morte de tempo
A atividade bactericida ou bacteriostática dos compostos podeser determinada em um ensaio de morte de tempo usando o método de mi-crodiluição do caldo*. Em um ensaio de morte de tempo com Staphylococ-cus aureus e com S. Aureus resistente à meticilina (MRSA), o inóculo departida de S. aureus e de MRSA é de 106 UFC/mL em caldo Muller Hinton.Os compostos antibacterianos são usados na concentração de 0,1 a 10 ve-zes a MIC (isto é, a IC90 conforme determinado no ensaio de placa de micro-titulação). Cavidades não recebendo agente antibacteriano constituem ocontrole de crescimento da cultura. As placas contendo o microrganismo eos compostos de teste são incubadas a 37°C. Depois de O, 4, 24 e 48 horasde incubação, as amostras são removidas para a determinação de conta-gens viáveis por diluição serial (10"1 a 10"6) em PBS estéril e plaqueamento(200 μΙ_) em ágar Mueller Hinton. As placas são incubadas a 37°C por 24horas e a quantidade de colônias é determinada. As curvas de mortalidadepodem ser construídas pela marcação do Iogi0 UFC por ml_ versus tempo.
Um efeito bactericida é comumente definido como um decréscimo de 3-log-iona quantidade de UFC por mL em comparação com inóculo não-tratado. Oefeito de transporte potencial dos fármacos é removido pelas diluições seri-ais e a contagem das colônias na diluição mais elevada usada para o pla-quemamento. Nenhum efeito de transporte é observado na diluição de 10'2usada para o plaqueamento. Isso resulta no limite de detecção de 5 χ 102UFC/mLou < 2,7 Iog UFC/mL.
* Zurenko1G.E. et al. In vitro activities of U- 100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Che-mother. 40, 839-845 (1996).
Determinação dos níveis de ATP celular
Para analisar a alteração na concentração de ATP celular total(usando o kit de bioluminescência de ATP, Roche), os ensaios são executa-dos pelo crescimento de uma cultura de estoque de S. Aureus (ATCC29213)em frascos de Mueller Hinton (100 mL) e incubados em um incubador agita-dor por 24 h a 37°C (300 rpm). Medir a OD40S e calcular a UFC/mL. Diluir asculturas a 1 χ 106 UFC/mL (concentração final para medição de ATP: 1 χ 105UFC/100 μί por cavidade) e adicionar o composto de teste em 0,1 a 10 ve-zes a MIC (isto é, IC90 conforme determinado no ensaio da placa de microti-tulação). Incubar esses tubos por 0, 30 e 60 minutos a 300 rpm e 37°C. Usar0,6 mL de suspensão bacteriana dos tubos de tampa de estalo (snap-cap) eadicionar em novos tubos de eppendorf de 2 mL. Adicionar 0,6 mL de rea-gente de Iise celular (kit da Roche), submeter ao vórtex na velocidade máxi-ma e incubar por 5 minutos em temperatura ambiente. Esfriar em gelo. Dei-xar o luminômetro aquecer até 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems cominjetor). Encher uma coluna (= 6 cavidades) com 100 μΙ_ da mesma amostra.Adicionar 100 μΙ_ de reagente Iuciferase em cada cavidade pelo uso do sis-tema de injeção. Medir a luminescência por 1 seg.
Tabela 8: Valores de IC90 ^g/mL) determinados de acordo como ensaio de placa de microtitulação.
<table>table see original document page 80</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 81</column></row><table>
BSU significa Bacillus subtilis (ATCC43639); EFA 14506 significaEnterococcus faeealis (ATCC14506); EFA 29212 significa Enterococcus fae-ealis (ATCC29212); LMO 49594 significa Listeria monocytogenes(ATCC49594); PAE 27853 significa Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853);SMU 33402 significa Streptoeoeeus mutans (ATCC33402); SPN 6305 signifi-ca Streptoeoeeus pneumoniae (ATCC6305); SPY 8668 significa Streptoeoe-eus pyogens (ATCC8668); STA 25923 significa Staphyloeoeeus aureus(ATCC25923); STA 29213 significa Staphyloeoeeus aureus (ATCC29213);STA RMETH significa Staphyloeoeeus aureus resistente à meticilina (MRSA)(uma forma isolada clínica da Universidade de Antuérpia). ATCC significaAmerican type tissue culture.

Claims (34)

1. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de que é para aprodução de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteria-um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável seu, umaforma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautomérica sua ouuma forma de N-óxido sua, em queR1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar) alquila;ρ é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4;R2 é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi,alquiltio, mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmulaem que Y é CH2, O, S, NH ou N-alquila;R3 é Ar ou Het;R4 e R51 cada um independentemente, são hidrogênio, alquila oubenzila; ouR4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles estão ligados podemformar um radical selecionado do grupo de pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila,imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, opcionalmentesubstituído por alquila, halogênio, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mo-no- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila ou pirimidinila;R6 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidroxila, Ar, alquila, alquilóxi,alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila; oudois radicais R6 vicinais podem ser tomados juntos para formarum radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-;r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5;R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;R8 é hidrogênio ou alquila;R9 é oxo; ouR8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH-N=;alquila é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificadocom de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturadocíclico com de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto sa-turado cíclico de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarbonetosaturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono; em que cadaátomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hidróxi, alquilóxiou oxo;Alk é um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1a 6 átomos de carbono;Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenila, naftila, ace-naftila e tetraidronaftila, cada homociclo opcionalmente substituído por 1, 2ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do gru-po de hidróxi halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila, halo-alquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila,morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila;Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de N-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila,oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila epiridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de quinolinila,quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzo-tiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-diidrobenzo [1,4]dioxinila e benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico podeser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinteindependentemente selecionado do grupo de halo, hidroxila, alquila, alquilóxie Ar-carbonila;Halo é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloro, bro-mo e iodo; eHaloalquila é um radical hidrocarboneto saturado linear ou rami-ficado com de 1 até 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cícli-co saturado com de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical de hidrocarbone-to saturado cíclico com de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical hi-drocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono;em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou maisátomos de halogênio;com a condição de que a infecção bacteriana é diferente de umainfecção micobacteriana.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que R1 é hidrogênio, halogênio, alquila, alquilóxi, Ar ou Het.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fatode que R1 é hidrogênio, halogênio, alquila ou alquilóxi.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fatode que R1 é hidrogênio ou halogênio.
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fatode que R1 é halogênio.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,caracterizado pelo fato de que ρ é igual a 1.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fatode que o substituinte R1 é colocado na posição 6 do anel quinolina.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7,caracterizado pelo fato de que R2 é alquilóxi, alquiltio, mono oudi(alquil)amino ou alquiloxialquilóxi.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7,caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio, alquilóxi ou alquiltio.
10. Uso de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pe-lo fato de que R2 é alquilóxi C1-4.
11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10,caracterizado pelo fato de que R3 é Ar.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que R3 é naftila ou fenila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 halo-gênios.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12,caracterizado pelo fato de que R4 e R51 cada um independentemente, sãohidrogênio ou alquila C1-4.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13,caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio.
15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14,caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio.
16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15,caracterizado pelo fato de que Alk é metileno ou etileno.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que Alk é etileno.
18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17,caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de acordo com afórmula (Ia).
19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18,caracterizado pelo fato de que alquila representa alquila Ci^.
20. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o composto é um composto de fórmula (Ia), em que R1 é hidrogênio,halo, alquila C-m, alquilóxi C1.4, Ar ou Het; p= 1 ou 2; R2 é alquilóxi Cm, al-quiltio C1-4, mono- ou di(aiqui) Ci-4)amino, alquilóxi C^-alquilóxi Ci^-alquilóxiC1.4; R3 é naftila ou fenila opcionalmente substituída; R4 e R5, cada um inde-pendentemente, são hidrogênio ou alquila C1-4; ou R4 e R51 juntos e incluindoo N ao qual eles estão ligados, formam uma piperidinila; R6 é hidrogênio,halogênio, alquila Cm ou alquilóxi Cm; r é igual a 1; R7 é hidrogênio; Alk émetileno ou etileno.
21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20,caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção comuma bactéria gram-positiva.
22. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21,caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de_<table>table see original document page 87</column></row><table>um sal de adição de base ou ácido farmaceuticamente aceitável seu, umaforma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautomérica sua ouuma forma de N-óxido sua.
23. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:<table>table see original document page 88</column></row><table>um sal de adição de base ou ácido farmaceuticamente aceitável seu, umaforma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautomérica sua ouuma forma de N-óxido sua.
24. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de <table>table see original document page 88</column></row><table>um sal de adição de base ou ácido farmaceuticamente aceitávelseu, uma forma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautoméricasua ou uma forma de N-óxido sua.
25. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de<table>table see original document page 89</column></row><table>um sal de adição de base ou ácido farmaceuticamerite aceitável seu, umaforma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautomérica sua ouuma forma de N-óxido sua.
26. Combinação, caracterizada pelo fato de que é de (a) umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 25, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, com acondição de que o um ou mais outros agentes antibacterianos sejam diferen-tes de agentes antimicobacterianos.
27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingredienteativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto de fór-mula (Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24,e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, com a condição de que oum ou mais outros agentes antibacterianos são diferentes de agentes anti-micobacterianos.
28. Uso de uma combinação como definida na reivindicação 26ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 27, carac-terizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tra-tamento de uma infecção bacteriana.
29. Produto, caracterizado pelo fato de que contém (a) um com-posto de fórmula (Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 25, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos com a condi-ção de que o um ou mais outros agentes antibacterianos são diferentes deagentes antimicobacterianos, como uma preparação combinada para o usosimultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de infecção bacteriana.
30. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22e 28, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom uma bactéria gram-positiva.
31. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22,-28 e 30, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphylococci, Enterococci ou Streptoeoeei.
32. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22,-28 e 30, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphyloeoeeus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococosnegativos de coagulase resistentes a meticilina (MRCNS), Streptoeoeeuspneumoniae resistente à penicilina ou Enteroeoeeus faeeium múltiplo resistente.
33. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22,-28 e 30, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphyloeoeeus aureus ou Streptoeoeeus pneumoniae.
34. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22,-28 e 30, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphyloeoeeus aureus resistente a meticilina (MRSA).
BRPI0612534A 2005-06-28 2006-06-26 uso de um composto derivado de quinolina, o referido composto, sua combinação, composição farmacêutica, uso da referida combinação, e produto BRPI0612534B8 (pt)

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