BRPI0612475A2 - métodos para a preparação de um composto - Google Patents
métodos para a preparação de um composto Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0612475A2 BRPI0612475A2 BRPI0612475-5A BRPI0612475A BRPI0612475A2 BR PI0612475 A2 BRPI0612475 A2 BR PI0612475A2 BR PI0612475 A BRPI0612475 A BR PI0612475A BR PI0612475 A2 BRPI0612475 A2 BR PI0612475A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- compound
- optionally substituted
- acid
- solution
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 168
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 156
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 9
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- -1 2-substituted 1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidinecarboxylic acid compounds Chemical class 0.000 abstract description 42
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 10
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- QYGHXDAYBIFGKI-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)N=CN1 QYGHXDAYBIFGKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFVDWJIMPJYKGH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-cyclopropyl-4-oxo-1h-pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C(Cl)=C(C(=O)O)N=C1C1CC1 BFVDWJIMPJYKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 4
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IKDLJHIRCTZDND-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-oxo-1h-pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(C2CC2)=N1 IKDLJHIRCTZDND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHWWADRFXUFZDH-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-cyclopropylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(C(=O)O)=NC(C2CC2)=N1 HHWWADRFXUFZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- MDWRNPOBHVLALB-UHFFFAOYSA-N aminocyclopyrachlor-methyl Chemical compound NC1=C(Cl)C(C(=O)OC)=NC(C2CC2)=N1 MDWRNPOBHVLALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- WYRSGXAIHNMKOL-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylethane Chemical compound CC[S] WYRSGXAIHNMKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNJFNSQCJQKJMA-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-chloro-2-cyclopropylpyrimidine-4-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=C(Cl)C(N)=NC(C2CC2)=N1 WNJFNSQCJQKJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- KWAIHLIXESXTJL-UHFFFAOYSA-N aminocyclopyrachlor Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C(N)=NC(C2CC2)=N1 KWAIHLIXESXTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoroethane Chemical compound [CH2]C(F)(F)F COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidine Chemical class ClC1=CC=NC=N1 DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical class CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000557 Nafion® Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005136 alkenylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005134 alkynylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021386 carbon form Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical class OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- JDXYSCUOABNLIR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxobutanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(=O)OCC JDXYSCUOABNLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071094 diethyl oxalacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical class OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N potassium hypochlorite Chemical compound [K+].Cl[O-] SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- GPKJPVULGYVDQA-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=NC=CC=N1 GPKJPVULGYVDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000005488 sandblasting Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- QCSBPPMUEVMAPS-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-diethyl-4-hydroxy-3,4-dioxobutanoate Chemical compound [Na+].CCC(CC)(C(O)=O)C(=O)C([O-])=O QCSBPPMUEVMAPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011949 solid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
MéTODOS PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO. A presente invenção refere-se a métodos para a preparação de compostos de ácido 1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico opcionalmente 2-substituído de Fórmula (1), em que R^1^ é H ou uma porção carbono opcionalmente substituído. Também é descrito o método que compreende as etapas adicionais para preparar os ácidos 4-pirimidina-carboxílico opcionalmente substituído e ésteres, utilizando o composto de fórmula (1) como um intermediário.
Description
"MÉTODOS PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO"
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a um novo método para a preparaçãodos ácidos 1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico opcionalmente 2-substituído.
Antecedentes da Invenção
G. D. Daves, Jr. et al. (J. Org. Chem., 1961, 26, 2755) descreveuma preparação do ácido 1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico pelaciclocondensação do oxalacetato de dietila com formamidina em NaOHaquoso. Neste procedimento, os componentes foram combinados todos deuma vez sem o controle específico do pH para proporcionar um rendimento de63%. Outros relatórios de condensações similares que utilizam os diésteres deoxalacetato descrevem rendimentos ainda menores. Portanto, os novosmétodos são necessários para propiciar maiores rendimentos bem comofornecer baixo custo, alta eficiência e confiabilidade.
Descrição Resumida da Invenção
A presente invenção fornece um método para a preparação deum composto de ácido 1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico de Fórmula 1
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que R1 é H ou uma porção carbono opcionalmente substituída;que compreende as etapas de:
(1) colocar em contato uma mistura que compreende (a) umcomposto de Fórmula 2a
<formula>formula see original document page 2</formula>em que M é um metal alcalino e R2 e R3 são
independentemente alquila C1-C4, (b) alcanol C1-C4, e (c) uma primeiraporção de água, com uma solução que compreende uma primeira base euma segunda porção de água, em que dita base está em uma quantidadesuficiente para criar uma primeira solução resultante que possui um pHque varia de cerca de 10 a cerca de 14, dita primeira solução resultantecompreendendo um composto de Fórmula 2b,
<formula>formula see original document page 3</formula>
compreende o composto de Fórmula 2b com um composto de Fórmula 3 ou umsal ácido do mesmo ou com uma solução que compreende um composto deFórmula 3 ou um sal ácido do mesmo,
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R1 é definido conforme definido acima para a Fórmula 1,e uma segunda base em uma quantidade suficiente para criar uma segundasolução resultante que possui um pH que varia de cerca de 9 a cerca de 12,dita segunda solução resultante compreendendo um sal do composto deFórmula 1; e
(3) adição de um ácido à segunda solução resultante quecompreende o sal do composto de Fórmula 1 para formar o composto deFórmula 1.
A presente invenção também fornece um método para apreparação do composto de Fórmula 4<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R1 é H ou uma porção carbono opcionalmentesubstituída,
que compreende o método descrito anteriormente e uma etapaadicional do contato do composto de Fórmula 1 com um agente de cloração.
A presente invenção também fornece um método para apreparação do composto de Fórmula 6
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R1 é H ou uma porção carbono opcionalmentesubstituída,
que compreende o método descrito anteriormente e uma etapaadicional do contato do composto de Fórmula 4 com um agente dedeslocamento do cloro.
A presente invenção também fornece um método para apreparação do composto de Fórmula 7
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R1 é H ou uma porção carbono opcionalmentesubstituída,
que compreende o método descrito anteriormente e uma etapaadicional do contato do composto de Fórmula 6 com amônia.
A presente invenção também fornece um método para apreparação do composto de Fórmula 8
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R1 é H ou uma porção carbono opcionalmentesubstituída; e R4 é uma porção carbono opcionalmente substituído;
que compreende o método descrito anteriormente e uma etapaadicional do contato do composto de Fórmula 7 com um agente detransferência do R4.
Conseqüentemente, a presente invenção também fornece ummétodo para a preparação de um composto de Fórmula 4 composto de Fórmula 1,caracterizado pela preparação do composto de Fórmula 1 a partir dos compostosde Fórmulas 2a e 3 pelo método descrito anteriormente. A presente invençãotambém fornece um método para a preparação de um composto de Fórmula 6utilizando um composto de Fórmula 1, caracterizado pela preparação docomposto de Fórmula 1 a partir dos compostos de Fórmulas 2a e 3 pelo métododescrito anteriormente. A presente invenção também fornece um método para apreparação de um composto de Fórmula 7 utilizando um composto de Fórmula 1,caracterizado pela preparação do composto de Fórmula 1 a partir dos compostosde Fórmulas 2a e 3 pelo método descrito anteriormente. A presente invençãotambém fornece um método para a preparação de um composto de Fórmula 8utilizando um composto de Fórmula 1, caracterizado pela preparação docomposto de Fórmula 1 a partir dos compostos de Fórmulas 2a e 3 pelo métododescrito anteriormente.Descrição Detalhada da Invenção
Nas citações acima, o termo "porção carbono" refere-se a umradical que compreende um átomo de carbono que liga o radical ao restante damolécula. Como o substituinte R1 é separado do centro de reação e R4 éadicionado ao final da seqüência descrita das etapas, R1 e R4 podem englobaruma grande variedade de grupos com base em carbono preparáveis pelométodos modernos de química orgânica sintética. Deste modo, "porçãocarbono" inclui a alquila, alquenila e alquinila, que pode ser de cadeia linear ouramificada. "Porção carbono" também inclui os anéis carboxílicos eheterocíclicos, que podem ser saturados, parcialmente saturados oucompletamente insaturados. Além disso, os anéis insaturados podem seraromáticos se a regra de Hückel for satisfeita. Os anéis carbocíclicos eheterocíclicos de uma porção carbono podem formar os sistemas de anéispolicíclicos que compreendem os anéis múltiplos conectados juntos. O termo"anel carbocíclico" denota um anel em que os átomos que formam a estruturado anel são selecionados apenas a partir do carbono.
O termo "anel heterocíclico" denota um anel em que pelo menosum dos átomos da estrutura da cadeia do anel é outro que não o carbono.
"Saturado carbocíclico" refere-se a um anel que possui uma estrutura de cadeiaque consiste de átomos de carbono ligados entre si por ligações simples; amenos que especificado de outra maneira, as valências de carbonoremanescentes são ocupadas por átomos de hidrogênio. O termo "sistema deanel aromático" denota carbociclos e heterociclos completamente insaturadosem que pelo menos um anel no sistema de anel policíclico é aromático.
Aromático indica que cada um dos átomos do anel está essencialmente nomesmo plano e possui um orbital ρ perpendicular ao plano do anel e, em que(4n + 2) π elétrons, quando η é 0 ou um número inteiro positivo, sãoassociadas com o anel para obedecer a regra de Hückel. O termo "sistema deanel carbocíclico aromático" inclui os carbocíclicos completamente aromáticose os carbocíclicos em que pelo menos um anel de um sistema de anelpolicíclico é aromático. O termo "sistema de anel carbocíclico não aromático"denota os carbocíclicos completamente saturados, bem como parcialmente oucompletamente insaturados, em que nenhum dos anéis no sistema de anel éaromático. Os termos "sistema de anel heterocíclico aromático" e "anelheteroaromático" inclui os heterociclos completamente aromáticos e osheterociclos em que pelo menos um anel de um sistema de anel policíclico éaromático. O termo "sistema de anel heterocíclico não aromático" denota osheterociclos completamente saturados, bem como os heterociclos parcialmenteou completamente insaturados, em que nenhum dos anéis no sistema de anelé aromático. O termo "arila" denota um anel carbocíclico ou heterocíclico ou umsistema de anel em que pelo menos um anel é aromático e o anel aromáticofornece a ligação ao restante da molécula.
As porções carbono especificadas para R1 e R4 são opcionalmentesubstituídas. O termo "opcionalmente substituído" em relação a estas porções decarbono refere-se às porções carbono que não são substituídas ou que possuempelo menos um substituinte que não o hidrogênio. D e forma similar, o termo"opcionalmente substituído" em relação a arila e a arila terciária refere-se à radicaisarila e alquila terciária que não são substituídas ou que possuem pelo menos umsubstituinte que não o hidrogênio. Os substituintes opcionais ilustrativos incluem aalquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, hidroxicarbonila, formila,alquilcarbonila, alquenilcarbonila, alquinilcarbonila, alcoxicarbonila, hidróxi, alcóxi,alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalcóxi, arilóxi, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, cicloalquiltio,ariltio, alquilsulfinila, alquenilsulfinila, alquinilsulfinila, cicloalquilsulfinila, arilsulfinila,alquilsulfonila, alquenilsulfonila, alquinilsulfonila, cicloalquilsulfonila, arilsulfonila,amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, aminocarbonila,alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquinilaminocarbonila,arilaminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila,alquinilaminocarbonila, arilaminocarbonilóxi, alcoxicarbonilamino,alqueniloxicarbonilamino, alquiniloxicarbonilamino e ariloxicarbonilamino, cada umainda opcionalmente substituído; e halogênio, ciano e nitro. Os substituintesadicionalmente opcionais são selecionados independentemente a partir dos gruposcomo aqueles ilustrados acima para os substituintes em si para fornecer radicaissubstituintes adicionais para R1 e R41 tal como haloalquila, haloalquenila ehaloalcóxi. Como um exemplo adicional, o alquilamino pode ser ainda substituídocom alquila, fornecendo dialquilamino. Os substituintes também podem ser ligadosjuntos ao remover figurativamente um ou dois átomos de hidrogênio de cada umdos dois substituintes ou de um substituinte e a estrutura molecular de suporte eunir os radicais para produzir estruturas cíclicas e policíclicas fundidas ou anexas àestrutura molecular que carrega os substituintes. Por exemplo, unir juntamente osgrupos metóxi e hidróxi adjacentes ligados a, por exemplo, um anel fenila forneceuma estrutura de dioxolano fundidos contendo o grupo de ligação -O-CH2-O-. Aounir o grupo hidróxi e a estrutura molecular ao qual ele está ligado pode forneceréteres cíclicos, incluindo os epóxidos. Os substituintes ilustrativos também incluem ooxigênio que, quando ligado ao carbono, forma uma função carbonila. De maneirasimilar, o enxofre quando ligado ao carbono forma a função tiocarbonila.
Conforme referido no presente, "alquila", utilizado tanto sozinhoou em palavras compostas tais como "alquiltio" ou "haloalquila" inclui alquila decadeia linear ou ramificada, tal como, metila, etila, n-propila, /-propila, ou osisômeros de butila, pentila ou hexila diferentes. "Alquenila" inclui os alquenosde cadeia linear ou ramificada tais como etenila, 1-propenila, 2-propenila e osisômeros de butenila, pentenila e hexenila diferentes. "Alquenila" também incluios polienos tais como 1,2-propadienila e 2,4-hexadienila. "Alquinila" inclui osalquinos de cadeia linear ou ramificada tais como etinila, 1-propinila, 2-propinilae os isômeros de butinila, pentinila e hexinila diferentes. "Alquinila" tambémpode inclui as porções compreendidas de múltiplas ligações triplas tais como2,5-hexadiinila. "Alcóxi" inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propilóxi,isopropilóxi e os diferentes isômeros de butóxi, pentóxi e hexilóxi."Alcoxialquila" inclui, por exemplo, CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2,CH3CH2OCH2CH2. "Hidroxialquila" inclui, por exemplo, HOCH2CH2CH2,CH3CH(OH)CH2CH2l CH3CH(OH)CH2. "Alquenilóxi" inclui porções alquenilóxide cadeia linear ou ramificada. Os exemplos de alquenilóxi incluemH2C=CHCH2O, (CH3)2C=CHCH2O, (CH3)CH=CHCH2O, (CH3)CH=C(CH3)CH2Oe CH2=CHCH2CH2O. "Alquinilóxi" inclui porções alquinilóxi de cadeia linear ouramificada. Os exemplos de alquinilóxi incluem HCsCCH2O, CH3CsCCH2O eCH3CsCCH2CH2O. "Alquiltio" inclui as porções de alquil de cadeia linear ouramificada, tais como metiltio, etiltio e os isômeros de propiltio, butiltio, pentiltioe hexiltio diferentes. "Alquilsulfinila" inclui ambos os enantiômeros de um grupoalquilsulfinila. Os exemplos de "alquilsulfinila" incluem CH3S(O), CH3CH2S(O),CH3CH2CH2S(O), (CH3)2CHS(O) e os isômeros de butilsulfinila, pentilsulfinila ehexilsulfinila diferentes. Os exemplos de "alquilsofinila" incluem CH3S(O)2,CH3CH2S(O)2, CH3CH2CH2S(O)2, (CH3)2CHS(O)2 e os isômeros debutilsulfonila, pentilsulfonila e hexilsulfonila diferentes. "Alquilamino","alqueniltio", "alquenilsulfinila", "alquenilsulfonila", "alquiniltio", "alquinilsulfinila","alquinilsulfonila" e similares, são definidas analogamente para os exemplosacima. Os exemplos de "alquilcarbonila" incluem C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH3 eC(O)CH(CH3)2. Os exemplos de "alcoxicarbonila" incluem CH30C(=0),CH3CH20C(=0), CH3CH2CH20C(=0), (CH3)2CH0C(=0) e os isômeros debutóxi ou pentoxicarbonila diferentes. "Cicloalquila" inclui, por exemplo, aciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. O termo "cicloalcóxi" inclui osmesmos grupos ligados através de um átomo de oxigênio, tais comociclopentilóxi e ciclohexilóxi. "Cicloalquilamino" significa que o átomo denitrogênio amino é ligado a um radical cicloalquila e um átomo de hidrogênio einclui os grupos, tais como ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino eciclohexilamino. "(Alquil)(cicloalquil)amino" significa um grupo cicloalquilaminoonde o átomo de hidrogênio amino é substituído por um radical alquila; osexemplos incluem os grupos tais como (metil)(ciclopropil)amino,(butil)(ciclobutil)amino, (propil)ciclopentilamino, (metil)ciclohexilamino esimilares. "Cicloalquenila" inclui os grupos tais como ciclopentenila eciclohexenila, bem como os grupos com mais do que uma ligação dupla talcomo 1,3-e 1,4-ciclohexadienila.
O termo "halogênio", sozinho ou em palavras compostas taiscomo "haloalquila", inclui o flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo "1-2 halogênio"indica que uma ou duas das posições disponíveis para os substituintes podemser o halogênio que são selecionados independentemente. Ainda, quandoutilizados em palavras compostas, tais como "haloalquila", dita alquila pode serparcialmente ou completamente substituída com átomos de halogênio quepodem ser o mesmo ou diferentes. Os exemplos de "haloalquila" incluem F3C,CICH2, CF3CH2 e CF3CCI2.
O número total de átomos de carbono em um grupo substituinte éindicado pelo prefixo "Ci-Cj" onde i e j são, por exemplo, os números de 1 a 3;por exemplo, alquila Ci-C3 designa a metila até a propila.
Embora não haja limite definido para o tamanho de R1 e R4, asporções de alquila opcionalmente substituídas de R1 geralmente incluem de 1 a6 átomos de carbono, de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono e, de maiorpreferência, de 1 a 3 átomos de carbono na cadeia alquila. As porções alquilaopcionalmente substituídas de R4 incluem geralmente de 1 a 14 átomos decarbono, de preferência, de 1 a 8 átomos de carbono e, de maior preferência,de 1 a 4 átomos de carbono na cadeia alquila. As porções alquinila e alquenilaopcionalmente substituídas de R1, incluem geralmente de 2 a 6 átomos decarbono, de preferência, de 2 a 4 átomos de carbono e, de maior preferência,de 2 a 3 átomos de carbono na cadeia alquenila ou alquinila. As porçõesalquenila e alquinila opcionalmente substituídas de R41 incluem geralmente de2 a 14 átomos de carbono, de preferência, de 3 a 8 átomos de carbono e, demaior preferência, de 3 a 4 átomos de carbono na cadeia alquenila ou alquinila.
Conforme indicadas acima, as porções carbono de Ri a R4podem ser um anel aromático ou sistema de anéis. Os exemplos de anéisaromáticos ou sistemas de anéis incluem um anel fenila, anéisheteroaromáticos de 5 ou 6 membros, sistema de anel carbocíclico saturado ouinsaturado de 3 a 8 membros, sistemas de anel carbobicíclico fundido de 8, 9ou 10 membros e sistemas de anel heterobicíclico fundido aromático de 8, 9 ou10 membros em que cada anel ou sistema de anel é opcionalmentesubstituído. O termo "opcionalmente substituído" em conjunto com estasporções de carbono Ri e R4 refere-se às porções de carbono que não sãosubstituídas ou possuem pelo menos um substituinte que não o hidrogênio.
Estas porções de carbono podem ser substituídas com tantos substituintesopcionais quando puderem ser acomodados pela substituição de um átomo dehidrogênio com um substituinte que não de hidrogênio ou qualquer carbonodisponível ou átomo de nitrogênio. Geralmente, o numero de substituintesopcionais (quando presentes) variam de 1 a 4.
Conforme utilizados no presente, os termos "compreende","compreendendo", "inclui", "incluindo", "possui", "possuindo" ou qualquer outrade suas variações, pretendem abranger uma inclusão não exclusiva. Porexemplo, uma composição, processo, método, artigo ou equipamento quecompreende uma lista de elementos não está necessariamente limitado aapenas aqueles elementos, mas podem incluir outros elementos nãoexpressamente listados ou inerentes a tal composição, processo, método,artigo ou equipamento. Ainda, a menos de especificado expressamente ocontrário, "ou" refere-se como sendo inclusivo e não exclusivo. Por exemplo,uma condição A ou B é satisfeita por qualquer um dos seguintes: A éverdadeiro (ou presente) e B é falso (ou não presente), A é falso (ou nãopresente) e B é verdadeiro (ou presente), e ambos AeB são verdadeiros (oupresentes).
Também, os artigos indefinidos "um" e "uma" que precedem umelemento ou componente da presente invenção são pretendido serem nãorestritivos com relação ao número de exemplos (isto é, ocorrências) doelemento ou componente. Portanto, "um" ou "uma" deve ser lido como incluindoum ou pelo menos um, e a forma da palavra singular do elemento oucomponente também inclui o plural a menos que o número esteja obviamentecom o propósito do singular.
A combinação química e a adição de substâncias químicas sereferem ao contato das substâncias químicas entre si.
Os intervalos numéricos são inclusivos de cada e todo valor denumero inteiro definindo o intervalo.
Um técnico no assunto também reconhece que os compostos deFórmula 1 e 4 estão no equilíbrio com seus respectivos correspondentestautoméricos de Fórmula 1a e 4a, conforme mostrado no Objeto 1.
Objeto 1
<formula>formula see original document page 12</formula>A menos que especificado expressamente de outra maneira, asreferências às Fórmulas 1 e 4 na presente descrição e reivindicações devemser interpretadas como incluindo todos os tautômeros, incluindo as Fórmulas1a e 4a, respectivamente.
O átomo de nitrogênio nos compostos de Fórmulas 1, 3, 4, 6, 7 e8 (incluindo 1a e 4a) pode ser protonado, permitindo que ditos compostosformem os sais de adição ácida com os ácidos orgânicos e inorgânicos,incluindo mas não limitados aos ácidos bromídrico, clorídrico, nítrico, fosfórico,sulfúrico ou 4-toluenossulfônico.
As realizações da presente invenção incluem:
Realização A1. Um método conforme apresentado na DescriçãoResumida da Invenção, em que R1 é uma porção carbono opcionalmente substituído.
Realização A2. Um método da Realização A1, em que R1 é umaciclopropila opcionalmente substituída ou uma fenila opcionalmente substituída.
Realização A3. Um método da Realização A2, em que R1 é umaciclopropila opcionalmente substituída.
Realização A4. Um método da Realização A2, em que R1 é umafenila opcionalmente substituída.
Realização A5. Um método da Realização A3, em que R1 é umaciclopropila não substituída.
Realização A6. Um método da Realização A4, em que R1 é umafenila substituída na posição para e opcionalmente substituídas nas outrasposições.
Realização A7. Um método da Realização A6, em que R1 é umafenila substituída por Br ou Cl na posição para e opcionalmente substituídaspor 1-2 halogênio nas outras posições.
Realização A8. Um método da Realização A7, em que R1 é umafenila substituída por Br ou Cl na posição para.Realização A9. Um método conforme apresentado na Descrição
Resumida da Invenção, em que R4 é alquila C1-C14, alcoxialquila C2-Ci4,hidroxialquila C2-Ci4, ou benzila.
Realização A10. Um método da Realização A9, em que R4 éalquila CrCi4, alcoxialquila C2-Ci4l hidroxialquila C2-Ci4.
Realização A11. Um método da Realização A10, em que R4 éalquila CrC8l alcoxialquila C2-C8l hidroxialquila C2-C8.
Realização A12. Um método da Realização A11, em que R4 éalquila CrC8 ou alcoxialquila C2-C8.
Realização A13. Um método da Realização A12, em que R4 éalquila CrC4.
Realização B1. Um método conforme apresentado na DescriçãoResumida da Invenção, em que o alcanol é o metanol ou o etanol.
Realização B2. Um método da Realização B1, em que o alcanol éo etanol.
Realização B3. Um método conforme apresentado na DescriçãoResumida da Invenção, em que a razão do volume da primeira porção de águapara o composto de Fórmula 2a varia de cerca de 10 a cerca de 0,01.
Realização B4. Um método da Realização B3, em que a razão dovolume da primeira porção de água para o composto de Fórmula 2a varia decerca de 6 a cerca de 1.
Realização B5. Um método da Realização B4, em que a razão dovolume da primeira porção de água para o composto de Fórmula 2a varia decerca de 3 a cerca de 2.
Realização B6. Um método conforme apresentado na Descrição
Resumida da Invenção, em que a razão do volume da primeira porção de águapara o alcanol varia de cerca de 0,01 a cerca de 100.
Realização B7. Um método da Realização B6, em que a razão dovolume da primeira porção de água para o alcanol varia de cerca de 1 a cerca de 50.
Realização B8. Um método da Realização B7, em que a razão dovolume da primeira porção de água para o alcanol varia de cerca de 5 a cercade 10.
Realização B9. Um método conforme apresentado na Descrição
Resumida da Invenção, em que a primeira base é um hidróxido de metalalcalino.
Realização B10. Um método da Realização B9, em que ohidróxido de metal alcalino é o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio.
Realização B11. Um método da Realização B10, em que ohidróxido de metal alcalino é o hidróxido de sódio.
Realização B12. Um método da Realização B9, em que a razãomolar da primeira base para o composto de Fórmula 2a varia de cerca de 0,5 acerca de 2.
Realização B13. Um método da Realização B12, em que a razãomolar da primeira base para o composto de Fórmula 2a varia de cerca de 0,7 acerca de 1,5.
Realização B14. Um método da Realização B13, em que a razãomolar da primeira base para o composto de Fórmula 2a varia de cerca de 0,9 acerca de 1,2.
Realização B15. Um método conforme apresentado na DescriçãoResumida da Invenção, em que o pH da primeira solução resultante está nointervalo de cerca de 11 a cerca de 13.
Realização B16. Um método conforme apresentado na Descrição
Resumida da Invenção, em que a etapa (1) é realizada em uma temperatura nointervalo de cerca de 5 a cerca de 40°C.
Realização B17. Um método da Realização B16, em que atemperatura está no intervalo de cerca de 20 a cerca de 30°C.Realização C1. Um método conforme apresentado na Descrição
Resumida da Invenção, em que a primeira solução resultante que compreendeo composto de Fórmula 2b está em contato com o composto de Fórmula 3 ouum sal ácido do mesmo.
Realização C2. Um método conforme apresentado na Descrição
Resumida da Invenção, em que a razão molar do composto de Fórmula 3 ouum sal ácido do mesmo para o composto de Fórmula 2a está no intervalo decerca de 0,6 a cerca de 1,2.
Realização C3. Um método da Realização C2, em que a razãomolar do composto de Fórmula 3 ou um sal ácido do mesmo para o compostode Fórmula 2a está no intervalo de cerca de 0,6 a cerca de 1,0.
Realização C4. Um método da Realização C3, em que a razãomolar do composto de Fórmula 3 ou um sal ácido do mesmo para o compostode Fórmula 2a está no intervalo de cerca de 0,7 a cerca de 0,9.
Realização C5. Um método conforme apresentado na DescriçãoResumida da Invenção, em que a segunda base é um hidróxido de metalaicalino.
Realização C6. Um método da Realização C5, em que ohidróxido de metal aicalino é o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio.
Realização C7. Um método da Realização C6, em que ohidróxido de metal aicalino é o hidróxido de sódio.
Realização C8. Um método da Realização C5, em que a razãomolar da segunda base para o composto de Fórmula 3 está no intervalo decerca de 2 a cerca de 0,5.
Realização C9. Um método da Realização C8, em que a razãomolar da segunda base para o composto de Fórmula 3 está no intervalo decerca de 1,2 a cerca de 0,8.
Realização C10. Um método conforme apresentado na DescriçãoResumida da Invenção, em que o pH da segunda solução resultante está nointervalo de cerca de 9 a cerca de 12.
Realização C11. Um método da Realização C10, em que o pHvaria de cerca de 10,5 a cerca de 11,5.
Realização C12. Um método conforme apresentado na Descrição
Resumida da Invenção, em que a etapa (2) é realizada em uma temperatura nointervalo de cerca de 0 a cerca de 40°C, e posteriormente aumentada a umasegunda temperatura no intervalo de cerca de 10 a cerca de 70°C.
Realização C13. Um método da Realização C12, em que aprimeira temperatura está no intervalo de cerca de 20 a cerca de 40°C, e asegunda temperatura está no intervalo de cerca de 50 a cerca de 65°C.
Realização D1. Um método conforme apresentado na DescriçãoResumida da Invenção, em que o ácido que é adicionado na etapa (3) é umácido inorgânico.
Realização D2. Um método da Realização D1, em que o ácido éo ácido sulfúrico ou o ácido clorídrico.
Realização D3. Um método conforme apresentado naDescrição Resumida da Invenção, em que após a adição do ácido naetapa (3), a segunda solução resultante possui um pH no intervalo abaixode cerca de 3.
Realização D4. Um método da Realização D3, em que o pH estáno intervalo de cerca de 1 a cerca de 2.
Realização D5. Um método conforme apresentado naDescrição Resumida da Invenção, em que a etapa (3) é realizada em umaprimeira temperatura no intervalo de cerca de 30 a cerca de 55°C eposteriormente diminuído a uma segunda temperatura no intervalo de cercade 0 a cerca de 20°C.
Realização D6. Um método da Realização D5, em que a primeiratemperatura está no intervalo de cerca de 40 a cerca de 45°C e a segundatemperatura está no intervalo de cerca de 0 a cerca de 10°C.
Realização E1. Um método conforme apresentado na Descrição
Resumida da Invenção, para preparar o composto de Fórmula 4, em que oagente de cloração é selecionado a partir do grupo que consiste em cloro,ácido hipocloroso, cloreto de sulfurila, hipoclorito de sódio, hipoclorito de cálcioe hipoclorito de potássio.
Realização E2. Um método conforme apresentado naDescrição Resumida da Invenção, para preparar o composto de Fórmula6, em que o agente de deslocamento é selecionado a partir do grupo queconsiste em oxicloreto de fósforo, cloreto de tionila, cloreto de oxalila,fosgene, difosgene e trifosgene.
Nos seguintes Esquemas de 1 a 6, as definições de R1, R21R3 e R4 nos compostos de Fórmula 1 a 8 são definidas acima naDescrição Resumida da Invenção e a descrição das Realizações a menosque indicado de outra maneira.
O presente método para a preparação dos compostos deácido 1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico opcionalmente 2-substituído de Fórmula 1 é ilustrado nos Esquemas 1 e 2. Conformemostrado no Esquema 1, na primeira etapa, uma mistura compreende umsal oxalacetato de diéster de Fórmula 2a, um alcanol inferior (isto é,alcanol Ci-C4) e água é combinado com uma solução que compreendeuma base dissolvida em água. A base está presente em quantidadesuficiente tal que a solução resultante que compreende o sal de Fórmula2b possui um pH que varia de cerca de 10 a cerca de 14. Neste intervalode pH, acredita-se que o grupo éster geminal para o OM de Fórmula 2aseja seletivamente saponificado para formar o grupo CO2Mcorrespondente de Fórmula 2b.Esquema 1
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que M é o metal alcalino e R2 e R3 são independentementealquila C1-C4.
Tipicamente a mistura que compreende um sal de oxalacetato dediéster de Fórmula 2a, alcanol CrC4 e água é formado pela adição do sal deFórmula 2a a uma mistura de alcanol Ci-C4 e água, mas outras ordens deadição são possíveis. Além disso, o sal de oxalacetato de diéster de Fórmula2a pode ser preparado in situ pela combinação do oxalacetato de diéstercorrespondente com o alcanol e/ou água contendo cerca dé um equivalente dehidróxido ou alcóxido de sódio ou potássio. A mistura que compreende o sal deoxalacetato de diéster de Fórmula 2a, alcanol CrC4 e água está presentetipicamente como uma solução em que o sal de oxalacetato de diéster que é aFórmula 2a está inteiramente dissolvido, mas dependendo das quantidades dealcanol e água, pode também ser uma suspensão em que algum do sal deoxalacetato de diéster de Fórmula 2a permanece não dissolvido. Enquanto osal de potássio 2a funciona satisfatoriamente para este método, o sal de sódioé preferido, uma vez que ele é convenientemente preparado em excelentesrendimentos. Embora uma ampla gama de porções que carregam o carbonopode ser utilizada como R2 e R3, por razões de custo e conveniência, os gruposalquila inferior (isto é, alquila CrC4), isto é, a metila, etila, n-propila, isopropila,n-butila, sec-butila ou ferc-butila, são mais satisfatórios e os grupos alquilapequenos, tais como etila, funcionam bem.
O alcanol Ci-C4 é selecionado a partir dos alcanóis Ci-C4possíveis, isto é, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, /7-butanol, sec-butanol, ferc-butanol, e suas misturas. Descobriu-se que o etanol, contendoopcionalmente os álcoois desnaturantes, tais como isopropanol, funciona bempara esta reação, mas outros alcanóis C1-C,,, tais como metanol, podem serutilizados. Como a mistura compreende água, o etanol pode serconvenientemente utilizado como o azeótropo etanol a 95% - água a 5%.
Tipicamente, a razão do volume de água para o composto de Fórmula 2a namistura antes da adição da base varia de cerca de 0,01 a cerca de 10, depreferência, de cerca de 1 a cerca de 6, e de maior preferência, de cerca de 2 acerca de 3. De preferência, a razão do volume da mistura de água-alcanol parao composto de Fórmula 2a na mistura antes da adição da base varia de cercade 2 a cerca de 6. De preferência, a razão do volume de água para alcanol namistura antes da adição da base varia de cerca de 0,01 a cerca de 100, depreferência, de cerca de 1 a cerca de 50 e, de maior preferência, de cerca de 5a cerca de 10. Quando o etanol é utilizado como o alcanol Ci-C4, cerca de 2,5volumes de uma mistura de cerca de 15% em peso de etanol em água comrelação ao composto de Fórmula 2a funciona bem.
A mistura que compreende o sal de oxalacetato de diéster deFórmula 2a, alcanol Ci-C4 e água é combinado com uma solução de uma baseem água. De preferência, a solução aquosa da base é adicionada à misturaque compreende o sal de oxalacetato de diéster de Fórmula 2a, alcanol CrC4 eágua, uma vez que esta ordem de adição evita que o composto de Fórmula 2aseja exposto temporariamente à base em excesso. A base precisa ser forte osuficiente para fornecer um pH no intervalo de cerca de 10 a 14. De maneiramais conveniente e barata, a base é um hidróxido de metal alcalino, tal comohidróxido de sódio ou potássio. De preferência, cerca de 0,5 a cerca de 2, demaior preferência, cerca de 0,7 a cerca de 1,5, e de maior preferência, ainda,cerca de 0,9 a cerca de 1,2 equivalentes molar de base é utilizado em relaçãoao composto de Fórmula 2a. Acredita-se que esta quantidade de basesaponifique o composto de Fórmula 2a para formar o composto de Fórmula 2benquanto fornece um pH final no intervalo de cerca de 10 a cerca de 14. Depreferência, a quantidade de base é selecionada tal que o pH final está nointervalo entre cerca de 11 a 13.
A base é adicionada como uma solução aquosa à misturacompreendendo o sal de oxalacetato de diéster de Fórmula 2a, alcanol Ci-C4 eágua. Tipicamente, a solução aquosa da base compreende cerca de 1 a cercade 50% em peso de base, de preferência, cerca de 10 a 40% em peso de basee, de maior preferência, cerca de 20 a 30% em peso de base. Durante a adiçãoda solução de base aquosa, a temperatura da mistura de reação é tipicamentemantida entre cerca de 5 e 40°C e, de preferência, cerca de 20 a 30°C (porexemplo, cerca de 25°C).
O método do Esquema 1 forma uma mistura de hidrolisado quecontém predominantemente o composto do sal de oxalacetato de monoalquilade Fórmula 2b, em geral na forma de uma solução. Esta solução é tipicamenteutilizada diretamente na forma não refinada na próxima etapa. Embora ocomposto do sal de oxalacetato de monoalquila intermediário de Fórmula 2bnão seja tipicamente isolado, com base nos altos rendimentos para o métodogeral, acredita-se que os rendimentos do composto de Fórmula 2b a partir daetapa mostrada no Esquema 1 estejam razoavelmente na ordem de 80 a 90%.
Conforme mostrado no Esquema 2, na próxima etapa, ocomposto de Fórmula 1 é preparado ao colocar em contato a mistura dohidrolisado que compreende o composto de Fórmula 2b formado na primeiraetapa com uma carboximidamida de Fórmula 3.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 21</formula>Tipicamente, cerca de 0,6 a cerca de 1,2, de preferência, cercade 0,6 a cerca de 1, de maior preferência, de cerca de 0,7 a cerca de 0,9equivalente molar de carboximidamida de Fórmula 3 é empregado com relaçãoao éster de dialquila de Fórmula 2a, utilizada para preparar o compostointermediário de Fórmula 2b. A carboximidamida de Fórmula 3 pode estar naforma de sua base livre ou na forma de um sal, tal como seus sais de cloreto.
Embora a mistura do hidrolisado possa ser adicionada à carboximidamida deFórmula 3, tipicamente, a carboximidamida é adicionada à mistura dohidrolisado. A carboximidamida pode ser colocada diretamente em contato coma mistura do hidrolisado ou ele pode ser adicionado como uma solução em umsolvente apropriado, tal como água ou um alcanol inferior.
Tipicamente, a carboximidamida de Fórmula 3 é colocada emcontato com a mistura do hidrolisado em uma temperatura entre cerca de 0 acerca de 40°C, de preferência, entre cerca de 20 a cerca de 40°C, de maiorpreferência, entre cerca de 20 a cerca de 30°C. Conforme discutido abaixo, atemperatura é, com freqüência, subseqüentemente aumentada para acelerar otérmino da reação.
Para esta etapa de reação, a solução formada precisa possuir umpH no intervalo de cerca de 9 a cerca de 12, de preferência, de cerca de 10 acerca de 12, de maior preferência, de cerca de 10,5 a cerca de 11,5. Umaquantidade suficiente de base é, assim, adicionada para fornecer este intervalode pH. Se a carboximidamida de Fórmula 3 é utilizada na forma de sua baselivre, a quantidade de base adicional requerida para atingir o intervalo de cercade 9 a cerca de 12 pode ser zero. Entretanto, se a carboximidamida deFórmula 3 na forma de um sal, tal como seu sal de cloreto, uma quantidadesuficiente de base é requerida para fornecer o intervalo de pH necessário.
Embora a base possa ser adicionada ao sal de carboximidamida ou umasolução do mesmo antes da adição de carboximidamida à mistura dohidrolisado, ou a base pode ser adicionada à mistura do hidrolisado antes daadição do sal de carboximidamida, de preferência, a base é adicionada àmistura do hidrolisado após a adição do sal de carboximidamida. A baseprecisa ser suficientemente forte para fornecer o pH necessário; um hidróxidode metal alcalino, tal como hidróxido de potássio ou sódio, funciona bem paraeste propósito. Quando a carboximidamida de Fórmula 3 está na forma de umsal, os equivalentes molares da base com relação á carboximidamida estátipicamente no intervalo de cerca de 0,5 a cerca de 2 e, mais tipicamente, nointervalo de cerca de 0,8 a cerca de 1,2. Tipicamente, a base está dissolvidaem um solvente, tal como a água antes da adição da mistura de reação.
Após a carboximidamida de Fórmula 3 ser combinada com amistura do hidrolisado com uma quantidade de base necessária para fornecerum intervalo de pH de cerca de 9 a 12 na mistura de reação, a mistura dereação é freqüentemente aquecida para acelerar o térmico da reação. Paraesta finalidade, a temperatura é tipicamente ajustada de cerca de 10 a cerca de70°C e, de preferência, de cerca de 50 a cerca de 65°C.
A reação forma o composto de Fórmula 1, como seu sal decarboxilato, que é, em geral, dissolvido na mistura de reação. Para isolar ocomposto de Fórmula 1, a mistura da reação é tipicamente resfriada a umatemperatura de cerca de 55°C ou menor (por exemplo, entre cerca de 30 e55°C, freqüentemente cerca de 45°C), e um ácido é adicionado para acidificar amistura da reação e converter o composto de Fórmula 1 de seu sal carboxilatopara sua forma de ácido livre. Os ácidos minerais comuns usuais, tais como oácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico funcionam bem. O ácido éadicionado em quantidade suficiente para diminuir o pH da mistura de reaçãoabaixo de cerca de 3, tipicamente no intervalo de cerca de 1 a cerca de 2.
Freqüentemente, sob estas condições, o produto de Fórmula 1 irá cristalizar. Amistura da reação é então, de preferência, resfriada de cerca de 0 a cerca de10°C para promover a cristalização e o produto sólido é coletado por filtração,lavagem e secagem. Se o produto de Fórmula 1 não formar um sólido, elepode ser isolado pela extração da mistura de reação com um solvente imiscívelem água apropriado, tal como éter, diclorometano ou acetato de etila, secageme evaporação do solvente.
O método dos Esquemas 1 e 2 é ilustrado na Etapa B doExemplo 1. Os compostos de carboximidamida de Fórmula 3 podem serpreparados pelos métodos conhecidos no estado da técnica, incluindo asmodificações aprimoradas, ensinadas nas patentes US 4.323.570 e US4.012.506. A preparação de um composto de Fórmula 3 é ilustrada na Etapa Ado Exemplo 1.
Portanto, os compostos do ácido 1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico de Fórmula 1 podem ser convenientemente preparadosem bom rendimento a partir dos compostos de Fórmula 2a e 3, de acordo como método descrito anteriormente. Os compostos do ácido 1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico de Fórmula 1 preparados por este método podem entãoser transformados utilizando as etapas de reação adicionais em uma variedadede ácidos 4-pirimidinacarboxílico opcionalmente substituídos e ésteres.
A primeira reação subseqüente, mostrada no Esquema 3, preparaum composto de Fórmula 4 ao colocar o composto de Fórmula 1 com umagente de cloração.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 24</formula>
Este método envolve a substituição do hidrogênio na posição 4-posição no anel 1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico com cloreto.Conforme é conhecido no estado da técnica, uma variedade de agentes decloração (isto é, reagentes que substituem os átomos de hidrogênio emmoléculas orgânicas com cloreto) pode ser utilizada para este tipo detransformação. Abaixo, estão descritos os procedimentos ilustrativos para ométodo quando o agente de cloração é o cloreto, ácido hipocloroso, cloreto desulfurila ou hipocloreto inorgânico tal como hipocloreto de sódio, hipocloreto decálcio e hipocloreto de potássio.
Em um procedimento, um composto de Fórmula 1 é suspenso emum solvente inerte, tipicamente cerca de 3 a cerca de 6 volumes de água,opcionalmente contendo de 0,5 a 3,5 equivalentes molares de ácido inorgânico,de preferência, ácido clorídrico. Cerca de 0,95 a cerca de 1,2 equivalentesmolar de um agente de cloração, de preferência, cloreto ou ácido hipocloroso(HOCI), é adicionado com boa agitação de cerca de 10 a cerca de 35°C. Se oácido hipocloroso for utilizado, ele pode ser gerado in situ pela adição de pelomenos 1 equivalente molar de ácido inorgânico à suspensão do composto deFórmula 1 antes da adição de um hipocloreto inorgânico, de preferência,hipocloreto de sódio (NaOCI) como tipicamente uma solução aquosa de 5 a14%. O excesso de agente de cloração pode ser removido pela purga com umgás inerte ou pela adição de um agente de redução, tal como sulfeto de sódio.
Se o produto de Fórmula 4 formar um sólido, ele pode ser isolado por filtração.Se o produto de Fórmula 4 não formar um sólido, ele pode ser isolado pelaextração da mistura de reação aquosa com um solvente imiscível em água, talcomo éter, diclorometano ou acetato de etila, secagem e evaporação dosolvente de extração. Este procedimento é ilustrado na Etapa C1 do Exemplo 1.
Em outro procedimento, o composto de Fórmula 1 é dissolvidoem um solvente inerte, de preferência, cerca de 1,5 a cerca de 4 volumes deágua, opcionalmente contendo cerca de 0 a 3,5 equivalentes molar de baseinorgânica, de preferência, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Cercade 0,95 a cerca de 1,2 equivalentes molar de um agente de cloração, depreferência, cloreto ou hipocloreto de sódio (NaOCI, tipicamente como umasolução aquosa de 5 a 14%), é adicionado com boa agitação à mistura dereação a cerca de 0 a 70°C, tipicamente cerca de 10 a 35°C. Quando ohipocloreto de sódio é utilizado como agente de cloração, a quantidade de baseé, de preferência, cerca de 0,85 a 1,2 equivalente molar para o composto deFórmula 1. O excesso do agente de cloração pode ser removido pelapurificação com um gás inerte ou pela adição de uma agente de redução, talcomo sulfito de sódio. A mistura de reação é então acidificada pela adição deum ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico concentrado, para diminuir o pHde cerca de 0,5 a 3 e produzir a forma de ácido livre do composto de Fórmula4. Se o produto de Fórmula 4 for um sólido, ele pode ser isolado por filtração.Se o produto de Fórmula 4 não for um sólido, ele pode ser isolado pela extraçãoda mistura de reação aquosa com um solvente imiscível em água, tal como éter,diclorometano ou acetato de etila, secagem e evaporação do solvente deextração. Este procedimento é ilustrado na Etapa C1 do Exemplo 1.
A segunda reação subseqüente, mostrada no Esquema 4 preparaum composto de Fórmula 6 ao colocar em contato o composto de Fórmula 4com um agente de deslocamento de cloro.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 26</formula>
Este método envolve o deslocamento da função 6-oxo no anel de1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico por cloreto. Conforme é conhecido noestado da técnica, uma variedade de agente de deslocamento do cloro (isto é,reagentes que substituem as porções hidróxi em moléculas orgânicas com cloreto)pode ser utilizada para este tipo de transformação. Como a porção hidroxila nafunção do ácido carboxílico também pode ser substituída pelo cloreto, o contatocom os agentes de deslocamento de cloreto resulta freqüentemente na formaçãodos cloretos de acila intermediários de Fórmula 5, em que R1 é H ou uma porçãocarbono opcionalmente substituída, que são hidrolisadas em contato com águadurante o desenvolvimento da reação para fornecer os compostos de Fórmula 6.Abaixo, estão descritos os procedimentos ilustrativos para o método quando oagente de deslocamento de cloreto é o oxicloreto fosforoso, cloreto de tionila,cloreto de oxalila, fosgeno, difosgeno ou trifosgeno.
Em um procedimento, um composto de Fórmula 4 é combinadocom cerca de 2 a cerca de 4 equivalentes molares de gente de deslocamentode cloreto, tal como oxicloreto de fósforo. Opcionalmente, cerca de 0,05 a 1,0molar de equivalentes de A/,A/-dimetilformamida (DMF), tipicamente semsolvente adicionado, também é incluído na mistura de reação. A mistura dereação é mantida a uma temperatura entre cerca de 10 e cerca de 100°C,tipicamente, entre cerca de 70 e cerca de 95°C. O excesso de oxicloreto defósforo pode ser convenientemente removido pela destilação em uma pressãode cerca de 6 a 30 kPa. A mistura de reação (que acredita-se consistir dointermediário de cloreto ácido de Fórmula 5 e de ácidos clorofosfóricospoliméricos) é então cuidadosamente adicionada em água, contendoopcionalmente cerca de 20 a 40% de um co-solvente orgânico imiscível emágua, de preferência, o ferc-butanol. Cerca de 25% em peso de ferc-butanol namistura funciona bem. Se o produto de Fórmula 6 for um sólido, a misturaresultante pode ser ainda diluída em água para promover a cristalização. Asuspensão do produto cristalino de Fórmula 6 é então filtrado, lavado com águae tipicamente seco. Se o produto de Fórmula 6 não formar um sólido, ele podeser isolado ao extrair a mistura de reação com um solvente imiscível em águaapropriado, tal como éter, diclorometano ou acetato de etila e ao secar asolução. O solvente pode ser evaporado para isolar o composto de Fórmula 6 ouse o solvente for adequado para a próxima reação, a solução pode ser utilizadadiretamente. Este procedimento é ilustrado na Etapa D1 do Exemplo 1.
Em outro procedimento, um composto de Fórmula 4 é misturadocom cerca de 2 a 4 volumes de um solvente orgânico aprótico, tal como acetatode etila, tetrahidrofurano ou 1,2-dicloroetano, opcionalmente, cerca de 0,02 a0,2 equivalentes molares de A/,A/-dimetilformamida, e cerca de 2,0 a cerca de3,0 equivalentes molares de um agente de deslocamento de cloreto, depreferência, cloreto de tionila, cloreto de oxalila ou fosgeno. A mistura dereação é mantida a tipicamente cerca de 20 a 100°C, de preferência, a cercade 50 a 70°C, por tipicamente 2 a 12 horas. A mistura de reação (acredita-seque consiste no intermediário do cloreto ácido de Fórmula 5) é entãoadicionada cuidadosamente em água com agitação. O produto de Fórmula 6pode ser isolado ou uma solução formada conforme descrito para o primeiroprocedimento. O presente procedimento é ilustrado na Etapa D2 do Exemplo 1.
A terceira reação subseqüente, mostrada no Esquema 5, preparaum composto de Fórmula 7 pelo contato do composto de Fórmula 6 comamônia.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 28</formula>
Este método envolve a substituição do cloreto na posição 6 noanel pirimidinila com uma função amino. Como é conhecido no estado datécnica, este tipo de transformação envolve geralmente o contato doscompostos de 6-cloropirimidina com amônia. Tipicamente, a amônia éfornecida a partir de um cilindro de fornecimento ou como uma soluçãoconcentrada em um solvente (por exemplo, hidróxido de amônio), embora aamônia possa também ser formada in situ pelo contato dos sais de amônia, talcomo cloreto de amônia ou sulfato de amônio com bases. Abaixo, é descritoum procedimento ilustrativo.
Neste procedimento, um composto de Fórmula 6 é misturado comamônia em um solvente. Embora apenas cerca de 1 equivalente molar de amôniaseja estequiometricamente necessário se outro base estiver presente,tipicamente a amônia é a única base presente e de 3 a 7 equivalentes molares deamônia são utilizados para obter uma rápida taxa de reação. Uma grandevariedade de solventes inertes pode ser utilizada, incluindo a água, alcanóis, taiscomo etanol, e éteres, tais como tetrahidrofurano; a água é barata efreqüentemente funciona bem. A mistura de reação é mantida em umatemperatura no intervalo de cerca de 0 a 100°C, tipicamente, cerca de 80 a 90°C,e em uma pressão tipicamente no intervalo de cerca de 100 (isto é, pressãoatmosférica) a cerca de 500 kPa. Sob estas condições, a reação está tipicamentecompleta em cerca de 1 a 5 horas. O produto de Fórmula 7 pode ser isolado peloresfriamento da mistura, opcionalmente com vazão de excesso de pressão,destilando para remover o excesso de amônia e solvente, adicionando de 1 a 2equivalentes molares de ácido inorgânico, de preferência, ácido clorídricoaquoso, para diminuir o pH a cerca de 2. Se o produto de Fórmula 7 formar umsólido, ele pode ser coletado por filtração, lavagem com água e secagem. Se oproduto de Fórmula 7 não formar um sólido, ele pode ser isolado pela extração damistura de reação com um solvente imiscível em água apropriado, tal como éter,diclorometano ou acetato de etila, secagem e evaporação do solvente. Esteprocedimento é ilustrado na Etapa E do Exemplo 1.
A quarta reação subseqüente, mostrada no Esquema 6, preparaum composto de Fórmula 8 pelo contato do composto de Fórmula 7 com umagente de transferência R4.Esquema 6
<formula>formula see original document page 30</formula>
Este método envolve a conversão do grupo de ácido carboxílico(CO2H) no composto de Fórmula 7 para o grupo éster correspondente (CO2R4)no composto de Fórmula 8. A conversão dos ácidos carboxílicos a ésteres éuma das transformações antigas conhecidas na química orgânica, e umaenorme variedade de procedimentos é conhecida. Para as análises, vide, porexemplo, C. A. Buehler e D. E. Pearson, Survey of Organic Syntheses, Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1970, pág 802 a 827. Os procedimentos mais diretosenvolvem o contato dos ácidos carboxílicos com álcool (por exemplo, R4OH) napresença de um catalisador ácido ou um agente de ligação de desidratação, ou ocontato com compostos que fornecem a porção álcool e também consomem aágua formada (por exemplo, ortoéstres, carbonatos) também tipicamente napresença de um catalisador ácido, ou o contato dos ácidos carboxílicos napresença de uma base com compostos químicos do tipo agente de alquilaçãoem que o radical R4 é ligado a um nucleófugo (por exemplo, R4X em que X éum grupo de partida da reação nucleofílica, também conhecida comonucleófugo). Tais agentes de ligação de desidratação como a carbodiimida dediciclohexila, N-(3-dimetilaminopropila)-/V-etilcarbodiimina, ácido 1-propanofosfônico cíclico anidro e diimidazol carbonila são bem conhecidos noestado da técnica, mas em vista de seus custos e da interferência potencial dogrupo amino, a catálise ácida é o meio preferido de preparação do compostosde Fórmula 8 a partir dos compostos de Fórmula 7 e álcoois de fórmula R4O.No método do Esquema 6, os compostos tais como álcoois de fórmula R4OH,ortoésteres (por exemplo, (R4O)3CRa em que Ra é H, OR4 ou uma porçãocarbono opcionalmente substituída), carbonatos (por exemplo, R4OC(O)OR4) ecompostos de fórmula R4X são agentes de transferência de R41 uma vez queeles fornecem a porção R4 necessária para a transformação do grupo ácidocarboxílico do composto de Fórmula 7 para o grupo éster do composto deFórmula 8. Conforme definido no presente relatório descritivo e reivindicações,"agente de transferência R4" significa um composto químico capaz de transferiro radical R4 para um grupo de ácido carboxílico (isto é, CO2H) ou ânion deácido de carboxilato derivado (isto é, CO20) para formar o éster correspondente(isto é, CO2R4). A reação catalisada por ácido dos álcoois de fórmula R4OH eos ortoésteres correspondentes de fórmula (R4O)3CRa e os carbonatos defórmula R4OC(O)OR4 já que o agente de transferência de R4 funciona bemquando eles são líquidos na temperatura da reação e de complexidade etamanho molecular comparativamente moderada (por exemplo, pesosmoleculares inferiores a 200, de preferência, inferiores a 150). A reação com R4Xuma vez que o agente de transferência R4 funciona bem para os grupos R4 deambos os tamanhos estruturais grandes e pequenos e complexidade. Abaixo,são descritos os procedimentos ilustrativos para este método.
Em um procedimento utilizando um álcool de fórmula R4OH comoo agente de transferência R4 com um catalisador ácido, um composto deFórmula 7 é misturado com tipicamente cerca de 2 a 10 volumes do álcool defórmula R4OH e um ácido forte como um catalisador. Os ácidos práticos fortespossuem um pKa inferior a 3. Os exemplos de ácidos práticos fortes úteisincluem o ácido fosfórico, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogênio, ácidotrifluoroacético, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácidometanossulfônico e ácido trifluorometanossulfônico. Os ácidos são, depreferência, concentrados e contém menos água quanto possível. O cloreto dehidrogênio pode ser vantajosamente gerado pela adição de cloreto de tionila aoálcool. Os práticos fortes úteis também incluem catalisadores sólidos tais comopoliestireno sufonatados e resinas de troca de íons perfluoradas, tais comoNafion®. O ácido sulfúrico concentrado é um ácido barato que funciona bempara este método. Além dos ácidos próticos, um ácido de Lewis, tal como otrifluoreto de boro (por exemplo, eterato de BF3) pode ser utilizado como ácidoforte. Tipicamente cerca de 2 a 4 equivalentes molares do ácido é utilizado comrelação ao composto de Fórmula 7, mas menores ou maiores quantidadespodem ser utilizadas. O ácido é tipicamente adicionado por último à mistura dereação. A adição do ácido pode ser altamente exotérmica, portanto oresfriamento da mistura de reação pode ser necessário para manter atemperatura de reação desejada e evitar a fervura excessiva do álcool.
Tipicamente, a mistura de reação é mantida em uma temperatura de cerca de20 a 100°C, freqüentemente cerca de 70°C. Sob estas condições, a reaçãotipicamente atinge a conversão máxima em cerca de 2 a 24 horas. A reaçãopode ser acelerada a maiores conversões para o éster são obtidas peladestilação da água que é produzida; a adição de mais álcool e/ou catalisadorácido pode ser desejável para compensar qualquer destilação da reação demistura junto com a água. No término da reação, a mistura pode serconcentrada para remover a maior parte do álcool (R4OH) se ele possuir umponto de ebulição suficientemente baixo. Tal concentração também poderemover os ácidos voláteis tais como cloreto de hidrogênio. Os catalisadoresácidos poliméricos podem ser removidos pela filtração. A mistura da reação étipicamente resfriada de cerca de 0 a 35°C e diluída com água, tipicamente de4 a 8 volumes. O pH é tipicamente ajustado em cerca de 5 a 10, mastipicamente cerca de 7, pela adição de bases (por exemplo, metal alquila ehidróxidos de metal alcalino terrosos e carbonatos tais como hidróxido desódio, hidróxido de cálcio e carbonato de sódio) e também de ácidos (porexemplo, ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico) se necessário paratitular a um pH específico. Se o produto de Fórmula 8 formar um sólido, elepode ser isolado pela filtração, lavagem e secagem. Se o produto de Fórmula 8não formar um sólido, ele pode ser isolado pela extração da mistura de reaçãocom um solvente imiscível em água, tal como éter, diclorometano ou acetato deetila, secagem da solução e evaporação do solvente. O composto de partidanão reagido de Fórmula 7 pode ser freqüentemente recuperado pelaacidificação da mistura aquosa a cerca do pH 2 e a concentração da misturapara provocar a separação do composto de Fórmula 7. Este procedimento éilustrado na Etapa F1 do Exemplo 1.
Em um procedimento utilizando um ortoéster de fórmula(R4O)3CRa ou um carbonato de fórmula R4OC(O)OR4 como o reagente detransferência, um ácido forte é também utilizado como um catalisador. Osoertéstres mais comuns são os ortoformatos (isto é, Ra é H) e os ortoacetatos(isto é, Ra é CH3). Pelo menos um equivalente molar do ortéster de fórmula(R4O)3CRa ou um carbonato de fórmula R4OC(O)OR4 é estequiometricamentenecessário com relação ao ácido carboxílico de Fórmula 7 para preparar oéster na ausência de outros agentes de transferência R4, mas cerca de 2 a 8equivalentes molares são tipicamente utilizados para obter rapidamente altosrendimentos de éster e para servir como um solvente. Outros solventes podemser incluídos na mistura de reação, tal como éteres como o tetrahidrofurano e op-dioxano e os álcoois de fórmula R4OH, que também podem funcionar comoagentes de transferência R4 sob as condições de reação. Se um solventeadicional estiver incluído na mistura de reação, ele está tipicamente presenteem até cerca de 10 volumes com relação ao composto de Fórmula 7.Geralmente, os mesmos ácidos úteis na esterificação com álcoois também sãoúteis para a esterificação com ortoésteres e carbonatos. Tipicamente cerca de2 a 4 equivalentes molares do ácido são utilizados com relação ao compostode Fórmula 7, mas menores ou maiores quantidades podem ser utilizadas. Oácido é tipicamente adicionado por último na mistura de reação. O resfriamentopode ser necessário durante a adição do ácido para evitar as temperaturasexcessivas. A mistura de reação é mantida tipicamente em uma temperaturaentre cerca de 20 e IOO0C1 de preferência, entre cerca de 70 a 80°C. Sob estascondições, a reação está tipicamente terminada em cerca de 4 a 24 horas. Seos pontos de ebulição permitirem, o excesso de ortoéster, carbonato, álcoole/ou catalisadores ácidos pode ser removido pela destilação ou evaporaçãopara fornecer um resíduo concentrado. A mistura de reação pode serdesenvolvida e o produto éster de Fórmula 8 isolado utilizado as técnicassimilares àquelas descritas para o procedimento anterior utilizando um álcoolde fórmula R4OH como o agente de transferência R4. Este procedimento éilustrado na Etapa F2 do Exemplo 1.
Em um procedimento utilizando um composto de fórmula R4Xcomo o agente de transferência, X é o nucleófugo. Os compostos de fórmulaR4X são freqüentemente referidos como agente de alquilação embora R4 possaser opcionalmente porções de carbono substituído além da alquila.
Tipicamente, X é a base conjugada de um ácido. Os nucleófugos comunsincluem o halogênio (por exemplo, Cl, Br, I), sulfatos, tais como OS(O)2OR4, esulfonatos tais como OS(O)2CH3 (metanossulfonato), OS(O)2CF3, OS(O)2Ph-p-CH3 (p-toluenossulfonato). Entretanto, os nucleófugos úteis na formação deésteres também incluem pirocarbonatos, silicatos e fosfonatos. Os nucleófugostambém incluem os éteres (por exemplo, R4OR4) quando o agente detransferência R4 é um sal de oxônio (por exemplo, O(R4)30 BF40). O compostode Fórmula 7 é colocado em contato como composto de fórmula R4Xtipicamente em um solvente polar tal como acetona, acetonitrila ou sulfóxido dedimetila (DMSO) e na presença de uma base. Tipicamente, cerca de 1 a 2equivalentes cada dos compostos de fórmula R4X e a base são utilizadas emrelação ao composto de Fórmula 7. As bases apropriadas incluem as aminasorgânicas tais como tributilamina e Ν,Ν-diisopropiletilamina e bases inorgânicastais como carbonatos de metal alcalino e alcalino terroso, óxidos, hidróxidos efosfatos (por exemplo, Na2CO3, K2CO3, LiOH1 Li2O1 NaOH1 KOH1 Na3PO4,K3PO4). A base e o composto de fórmula R4X pode ser adicionadoseqüencialmente ou simultaneamente. Tipicamente, a mistura de reação émantida em uma temperatura entre cerca de O e 120°C, de preferência, entrecerca de 10 e 80°C. A manutenção de uma boa agitação é importanteparticularmente se a base é uma base inorgânica não prontamente solúvel nosolvente da reação. A velocidade de reação pode variar substancialmentedependendo das condições, mas tipicamente a reação está completa em cercade 1 a 24 horas. Para desenvolver a mistura de reação, o excesso de solvente,R4X e/ou a base podem ser removidos pela evaporação sob pressão reduzidaou destilação, e a base em excesso pode ser neutralizada ou removida pelaextração com ácido. Se o composto de Fórmula 8 for um sólido, diluição damistura de reação com água (por exemplo, cerca de 4 a 10 volumes)freqüentemente resulta na cristalização do composto de Fórmula 8, que podeser então coletado por filtração, lavado e seco. Se o composto de Fórmula 8não cristalizar a partir da mistura aquosa, ele será extraído utilizando umsolvente imiscível em água tal como éter, diclorometano ou acetato de etila, asolução seca e o solvente é evaporado para deixar o composto de Fórmula 8.Este procedimento é ilustrado na Etapa F3 do Exemplo 1.
Os compostos de Fórmulas 7 e 8 foram relatados comopossuindo utilidade biológica. Em particular, o documento WO 2005/063721descreve os compostos de Formulas 7 e 8 em que R1 é, por exemplo,ciclopropila ou fenila substituída por Br ou Cl na posição para da fenila, e R4 é,por exemplo, alquila Ci-Ci4, alcoxialquila C2-Ci4, hidroxialquila ou benzila C2-C14, como sendo úteis como herbicidas.
Sem elaborações adicionais, acredita-se que um técnico noassunto que utiliza a descrição anterior possa utilizar inteiramente a presenteinvenção. Os seguintes Exemplos devem, portanto, ser interpretados comomeramente ilustrativo, e não limitado pela descrição de qualquer maneira. Asetapas nos seguintes Exemplos ilustram um procedimento para cada etapa emuma transformação sintética total e o material de partida para cada etapa podenão ter sido necessariamente preparado por uma corrida de preparaçãoparticular cujo procedimento é descrito nos outros Exemplos ou Etapas. Oespectro de 1H NMR e 13C NMR são relatados em ppm no campo abaixo dotetrametilsilano; "s" significa singleto, "m" significa mutipleto, "br s" significasingleto amplo.
Exemplo 1
Preparação do 6-amino-5-cloro-2-ciclopropila-2-pirimidinacarboxilato demetlla
Etapa A: preparação do monohidrocloreto deciclopropanocarboximidamida
Um reator de 1L equipado com um termopar, a linha dealimentação do gás da subsuperfície, o cilindro de cloreto de hidrogênio,cilindro balanço e borbulhador de nitrogênio foram lavados com nitrogênio ecarregados com ciclopropanocarbonitrila (100g, 1,5 mol), metanol (48 h, 1,5mol) e tolueno (400 ml_). A mistura de reação foi mantida a 15°C sob levepressão positiva do nitrogênio enquanto a alimentação do cloreto de hidrogênioanidro (57 g, 1,55 mol) abaixo da superfície da mistura de reação durante 2horas. Então, a mistura da reação foi agitada por 16 h e 23°C. O excesso decloreto de hidrogênio foi purgado ao borbulhar nitrogênio abaixo da superfíciede mistura de reação e descarregar o gás efluente através de um depurador deágua durante 2 horas. A mistura foi resfriada a 5°C e então uma solução deamônia em metanol (240 ml_ de uma solução de 7M, 1,7 mol) foi adicionadapor 10 minutos enquanto manteve a temperatura abaixo de 25°C. Após serdeixada em repouso por uma hora adicional, a mistura da reação foi destilada apressão reduzida para remover o excesso de metanol. O produto foi filtrado,lavado com tolueno (100 ml_) e secos por sucção para gerar 170 g (94% derendimento) do composto titulo como um sólido.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,8 (br s, 4H), 1,84 (m, 1H), 1,1 (m,4H).
Etapa B: preparação do ácido 2-ciclopropil-1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico
Um reator revestido de 500 ml_ equipado com um pHmetro, sondade temperatura e funil de adição de medida foi carregado com etanoldesnaturado (contendo 2-propanol a 5%, 30 mL) e água (150 mL). A mistura dereação foi agitada enquanto o oxaloacetato de dietila, sal de sódio (70 g, 0,33mol) foi adicionado durante 10 minutos. Uma solução de NaOH aquoso a 25%(14 g, 56 ml, 0,35 mol) foi medida dentro do vórtex de agitação durante 1 horaenquanto manteve a temperatura no intervalo de 25 a 30°C. A mistura dereação foi agitada por 30 minutos adicionais a 30°C e o monohidrocloreto deciclopropanocarboximidamida (32% em peso de solução em água, 32 g, 0,267mol) foi adicionado. Uma solução de NaOH aquosa a 25% (31 g, 0,19 mol) foiadicionada a uma temperatura que varia de 30 a 35°C durante cerca de 30 a35°C durante cerca de 1 hora, de modo a manter o pH no intervalo de 10,5 a11,5. Então, a mistura laranja resultante foi gradualmente aquecida a 60°Cdurante um período de 1 hora e mantida na mesma temperatura por 30 minutosadicionais. A mistura de reação foi resfriada de 45 a 50°C e o ácido clorídrico(37% em peso em água, 50 mL, 0,60 mol) foi adicionado durante 1 hora acerca de 45°C (Cuidado: espumação) até o pH atingido a cerca de 1,5. Amistura de reação foi resfriada a 5°C e filtrada. O bolo úmido resultante lavadocom água (3 χ 20 mL), seco por sucção e seco em um forno a vácuo a 70°Cpor 16 horas para render 42 gramas (85% de rendimento) do composto titulocomo sendo um bege sólido (97% de pureza por teste HPLC) decompondo em235 a 236°C.1H NMR (DMSO-Cf6) δ 6,58 (s, 1Η), 1,95 (m, 1Η), 1,0 (m, 4Η).
13C NMR (DMSO-de) δ 169,2, 169,0, 157,3, 116,8, 17,7, 14,1.
Etapa C1: preparação do ácido 5-cloro-2-ciclopropil-1,6-diidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico
Um frasco Morton de 2-L com agitador elevado, termopar e funilde adição foi carregado com 2-ciclopropil-1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxilico (161 g, 0,90 mol), ácido clorídrico (37% em peso em água,300 g, 250 ml_, 3 mol) e água (400 mL). A mistura de reação foi agitada de 5-10°C e o hipocloreto de sódio (14% em peso da solução aquosa, 522 g, 0,99mol) foi adicionado durante 2 horas, a mistura de reação foi mantida de 10-12°C por 1 hora até um teste de papel de amido Kl utilizando sulfito de sódionão mostrou nenhum hipoclorito remanescente. A mistura resultante foiresfriada e filtrada. O sólido coletado foi lavado com água fria (160 mL) e secoa peso constante em forno a vácuo a 50°C para gerar 169 g (88% derendimento) do composto de titulo como um sólido que funde a 189-190°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 13,4 (brs, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,0(m,4H).
Etapa C2: outra preparação do ácido 5-cloro-2-ciclopropil-1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico
Um frasco multigargalo de 500 mL com agitador elevado,termopar e funil de adição foi carregado com 2-ciclopropil-1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxilico (36 g, 0,20 mol), água (70 mL) e 50% em peso de amôniaaquosa NaOH (14,4, 0,18 mol). A mistura de reação foi agitada a 10°C e,10,3% de NaOCI aquoso (160 g, 0,22 mol) foi adicionado durante 1,5 horascom resfriamento para manter a mistura de reação a 10°C. A mistura foiresfriada a 5°C, e o sulfeto de sódio foi adicionado até o papel para amido Klfornecer os resultados do teste negativo. O ácido clorídrico (37% em peso emágua, 44,3 g, 0,443 mol) foi adicionado a 5°C por cerca de 30 minutos paradiminuir o pH a 0,8. A mistura foi resfriada e o sólido coletado foi lavado comHCI a 1N frio (20 ml), e seco a um peso constante em um forno a vácuo a 50°Cpara gerar 40,9 g (95% de rendimento) do composto titulo como um sólidofundido a 189-190°C.
Etapa D1: preparação do ácido 5,6-dicloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxílico
O oxicloreto de fósforo (363 g, 221 mL, 2,37 mol) e o ácido 5-cloro-2-ciclopropil-1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico (169 g, 0,79 mol) foiadicionado a um frasco de 1 L e aquecido a 90°C por 5 horas. A mistura dereação foi resfriada a 30°C e adicionada durante 60 minutos em um reatorrevestido de 2L contendo uma mistura bem agitada de f-butanol (280 mL) eágua (750 mL) enquanto manteve a temperatura a 5-100C. Após a adição çlamistura de reação estar 70%, a mistura de f-butanol aquosa foi espalhada parainiciar a cristalização e a adição da mistura de reação foi continuada. No finalda adição, a água (750 mL) foi adicionada gradualmente a 10-15°C, e a misturafoi agitada por uma hora adicional. A mistura resultante foi resfriada a 5°C,filtrada e o sólido coletado foi lavado com água (3 χ 50 mL). O bolo resultantefoi seco em um forno a vácuo a 60°C para render 156 g (85% de rendimento)do composto titulo como um sólido fundindo a 126-127°C.
1H NMR (DMSO-CZ6) δ 2,23 (m, 1H), 1,2 (m, 2H), 1,0 (m, 2H).
Etapa D2: outra preparação do ácido 5,6-dicloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxílico
Um frasco multigargalo de 500 mL com agitador elevado,termopar e condensador foi carregado com ácido 5-cloro-2-ciclopropil-1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico (35 g, 0,163 mol), acetato de etila (105mL) e N,N-dimetilformamida (1,19 g, 0,016 mol) à temperatura ambiente. Ocloreto de tionila (48,5 g, 0,408 mol) foi adicionado à temperatura ambientedurante 50 minutos, e a mistura de reação foi aquecida a 68°C por 7 horas. Amistura de reação foi resfriada a 25°C e adicionada durante 30 minutos em umfrasco multigargalo de 500 mL contendo água (100 mL) enquanto manteve atemperatura a 10-20°C. A mistura resultante foi agitada por 30 minutosadicionais e a camada orgânica foi separada da camada aquosa. A camadaaquosa foi extraída com acetato de etila adicional (20 mL), e as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água. A camada orgânica contendo35,0 g (93% de rendimento) do produto titulo foi diretamente conduzida para apróxima etapa.
Etapa E: preparação do ácido 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxílico
Um frasco de 3-L foi carregado com ácido 5,6-dicloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxílico (280 g, 1,2 mol), amônia (28% em peso emágua, 350 g, 5,76 mol) e água (1,26L). A mistura de reação foi aquecida a 80°Cpor 5 horas e o excesso de água (cerca de 600 mL) foi removido por destilaçãoa 50°C/ 9 kPa. Após o resfriamento a 20°C, a mistura de reação foi acidificadaa um pH 2 com ácido clorídrico aquoso (132 g, 110 mL, 1,32 mol), resfriado a5°C e filtrado. O bolo úmido filtrado foi lavado com água (2 χ 200 mL) e secoem forno a vácuo a 55°C para gerar cerca de 270 g de composto título comoum monohidrato, que continha 8,3% em peso da água medida pela titulação deKarl Fisher, e decomposta a 152°C (após a cristalização do etanol a quente).
1H NMR (DMSO-Cf6) δ 7,4 (br s, 3H), 1,9 (m, 1H), 0,9 (m, 4H).13C NMR (DMSO-Cf6) δ 172,3, 169,5, 163,9, 158,5, 108,8, 21,1, 13,8.
Etapa F1: preparação do 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxilato de metila
Um frasco de 1-L equipado com um borbulhador de nitrogênioconectado a uma armadilha e um depurador contendo cáustico, um funiladicional, refluxo do condensador e termopar, foi carregado com o ácidomonohidrato de 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxílico (144 g,0,62 mol) e metanol (500 mL). O cloreto de tionila (185 g, 115 mL, 1,58 mol) foiadicionado durante cerca de 30 minutos com resfriamento e então a mistura dereação foi aquecida a 60°C por 12 horas. A mistura resultante foi concentrada a40-45°C/ 6 kPa para remover o excesso de metanol (cerca de 300 mL) e areação da mistura foi diluída com água (580 mL). A fenoftaleína (5 mg) foiadicionada e 50% de NaOH aquoso (80 g, 1,0 mol) foi adicionado em gotascom resfriamento a 10- 25°C para trazer o pH a cerca de 9 conforme indicadoacima pela aparência da cor rosa. Então apenas o suficiente de ácido clorídricoa 1 N aquoso foi adicionado para eliminar a cor rosa. A calda resultante foiresfriada a 5°C e filtrada. O bolo úmido filtrado foi lavado com água e seco apeso constante a 50°C/ 6 kPa para fornecer 123 g (80% de rendimento) docomposto titulo com 98% de pureza por análise de HPLC como um solidofundindo a 147-148°C.
1H NMR (DMSO-de) δ 5,4 (br s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,1 (m, 1H),1,04 (m, 4H).
O filtrado remanescente foi acidificado com ácido clorídrico (37%em água) para trazer o pH a cerca de 2 e então concentrar em vácuo. A caldaresultante foi filtrada, lavada com água e seca para gerar 14 g de ácido 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxílico não reagido (10% derendimento recuperado).
Etapa F2: outra preparação do 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxilato de metila
Um frasco multigargalos de 500 mL equipado com umborbulhador de nitrogênio, um funil adicional, condensador de refluxo etermopar, foi carregado com o ácido monohidrato de 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxílico (47,8 g, 0,206 mol), metanol (32 mL) ecarbonato de dimetila (94,5 g, 1,05 mol). O ácido sulfúrico concentrado (50,0 g,0,500 mol) foi adicionado durante cerca de 30 minutos com resfriamento paramanter a temperatura abaixo de 60°C e então a mistura de reação foi aquecidaa 70°C por 10 horas. A mistura resultante foi resfriada a 15°C e diluída com 250ml_ de água. O pH da massa da reação foi aumentado para 5-8 pela adição decerca de 42,7 g (0,534 mol de 50% em peso de NaOH aquoso) durante 30minutos com resfriamento para manter a temperatura no intervalo de 10-15°C.
A calda resultante foi resfriada a 5°C e filtrada. O bolo úmido filtrado foi lavadocom água e seco em um peso constante a 50°C para fornecer 43,3 g (93,5%de rendimento) do composto titulo com 98% de pureza como um sólidofundindo a 147-148°C.
Etapa F3: outra preparação do 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxilato de metila
Um reator de 200 mL equipado com um funil de adição revestidode 10 mL abaixo de um condensador de dedo frio a -10°C, uma entrada denitrogênio e uma agitação elevada foi carregada com tributilamina (20,4 g, 0,11mol) e DMSO (45 mL). A mistura foi agitada a 25°C e o monohidrato ácido de 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxílico (23,1 g, 0,1 mol) foi adicionadoem porções. A mistura da reação foi agitada a 30°C enquanto o bromometano(13,3 g, 8 mL, 0,14 mol) foi condensado dentro do funil de adição revestido eentão adicionado à mistura de reação durante 30 minutos. A mistura foi agitadapor 3 h adicionais e então adicionada durante cerca de 30 minutos a um reatorcarregado com água (200 mL) a 25°C. A calda resultante foi resfriada a 5°C efiltrada. O bolo filtrado foi lavado com água (2 χ 30 mL) e seco a 60°C em umforno a vácuo por 16 horas para fornecer 18,4 g (81% de rendimento) docomposto título como um sólido 'branco-sujo' fundindo a 147-148°C.
Pelo presente método, os seguintes compostos das Tabelas 1 a 4podem ser preparados. As seguintes abreviações são utilizadas nas Tabelasque seguem: t significa terciário, /' significa iso, Me significa metila, Et significaetila, Pr significa propila, /'-Pr significa isopropila, c-Pr significa ciclopropila, Busignifica butila e /'-Bu significa isobutila e S(O)2Me significa metilsufonila.<table>table see original document page 43</column></row><table>Tabela 3
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Tabela 4
<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>
Claims (25)
1. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTOde fórmula 1 <formula>formula see original document page 46</formula> em que R1 é H ou uma porção carbono opcionalmente substituídacaracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:(1) colocar em contato uma mistura que compreende (a) umcomposto de Fórmula 2a <formula>formula see original document page 46</formula> em que M é um metal alcalino e R2 e R3 são independentementealquila CrC4, (b) alcanol CrC4 e (c) uma primeira porção de água, com umasolução que compreende uma primeira base e uma segunda porção de água,em que dita base está em uma quantidade suficiente para criar uma primeirasolução resultante que possui um pH que varia de cerca de 10 a cerca de 14,dita primeira solução resultante compreendendo um composto de Fórmula 2b, <formula>formula see original document page 46</formula> em que M e R3 são definidos conforme acima para a Fórmula 2a;(2) colocar em contato a primeira solução resultante quecompreende o composto de Fórmula 2b com um composto de Fórmula 3 ou umsal ácido do mesmo ou com uma solução que compreende um composto deFórmula 3 ou um sal ácido do mesmo,<formula>formula see original document page 47</formula>em que R1 é definido conforme definido acima para a Fórmula 1,e uma segunda base em uma quantidade suficiente para criar uma segundasolução resultante que possui um pH que varia de cerca de 9 a cerca de 12,dita segunda solução resultante compreendendo um sal do composto deFórmula 1; e(3) adição de um ácido à segunda solução resultante quecompreende o sal do composto de Fórmula 1 para formar o composto deFórmula 1.
2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é ciclopropila opcionalmente substituída ou fenilaopcionalmente substituída.
3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que R1 é ciclopropila opcionalmente substituída.
4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que R1 é ciclopropila.
5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a primeira base adicionada na etapa (1) é um hidróxido demetal alcalino.
6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que o hidróxido de metal alcalino é hidróxido de sódio ou hidróxidode potássio.
7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o pH da primeira solução resultante na etapa (1) está em umintervalo de cerca de 11 a cerca de 13.
8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a razão molar do composto de Fórmula 3 ou um sal do mesmopara o composto de Fórmula 2a está em um intervalo de 0,7 a cerca de 0,9.
9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a segunda base adicionada na etapa (2) é um hidróxido demetal alcalino.
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelofato de que o hidróxido de metal alcalino é hidróxido de sódio ou hidróxido depotássio.
11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o pH da segunda solução resultante na etapa (2) está em umintervalo de cerca de 10,5 a cerca de 11,5.
12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o ácido adicionado na etapa (3) é um ácido inorgânico.
13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que o ácido é ácido sulfúrico ou ácido clorídrico.
14. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTOde fórmula 4<formula>formula see original document page 48</formula>em que R1 é H ou uma porção carbono opcionalmente substituída,caracterizado pelo fato de que compreende o método dareivindicação 1 e uma etapa adicional do contato do composto de Fórmula 1com um agente de cloração.
15. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTOde fórmula 6 <formula>formula see original document page 49</formula> em que R1 é H ou uma porção carbono opcionalmente substituída,caracterizado pelo fato de que compreende o método dareivindicação 14 e uma etapa adicional do contato do composto de Fórmula 4com um agente de deslocamento do cloro.
16. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTOde fórmula 7 <formula>formula see original document page 49</formula> em que R1 é H ou uma porção carbono opcionalmente substituída,caracterizado pelo fato de que compreende o método nareivindicação 15 e uma etapa adicional do contato do composto de Fórmula 6com amônia.
17. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTOde fórmula 8 <formula>formula see original document page 49</formula> em que R1 é H ou uma porção carbono opcionalmentesubstituída; e R4 é uma porção carbono opcionalmente substituída;caracterizado pelo fato de que compreende o método dareivindicação 16 e uma etapa adicional do contato do composto de Fórmula 7com um agente de transferência de R4.
18. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTOde fórmula 4<formula>formula see original document page 50</formula>caracterizado pela preparação do composto de Fórmula 1 pelométodo da reivindicação 1.
19. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTOde fórmula 6<formula>formula see original document page 50</formula>em que R1 é H ou uma porção carbono opcionalmente substituída,utilizando um composto de Fórmula 1,<formula>formula see original document page 50</formula>em que R1 é H ou uma porção carbono opcionalmente substituídautilizando um composto de Fórmula 1<formula>formula see original document page 50</formula>caracterizado pela preparação do composto de Fórmula 1 pelométodo da reivindicação 1.
20. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTOde fórmula 7 <formula>formula see original document page 51</formula> em que R é H ou uma porção carbono opcionalmente substituída,utilizando um composto de Fórmula 1 <formula>formula see original document page 51</formula> caracterizado pela preparação do composto de Fórmula 1 pelométodo da reivindicação 1.
21. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTOde fórmula 8 <formula>formula see original document page 51</formula> em que R1 é H ou uma porção carbono opcionalmentesubstituída; e R4 é uma porção carbono opcionalmente substituída;utilizando um composto de Fórmula 1 <formula>formula see original document page 51</formula>caracterizado pela preparação do composto de Fórmula 1 pelométodo da reivindicação 1.
22. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 17 e 21,caracterizado pelo fato de que R4 é alquila C1-C14, alcoxialquila C2-Ci4,hidroxialquila C2-Ci4 ou benzila.
23. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato de que R4 é alquila Ci-C8 ou alcoxialquila C2-C8.
24. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23,caracterizado pelo fato de que R4 é alquila CrC4.
25. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 24,caracterizado pelo fato de que R1 é a ciclopropila.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67826405P | 2005-05-06 | 2005-05-06 | |
| US60/678,264 | 2005-05-06 | ||
| PCT/US2006/016340 WO2006121648A2 (en) | 2005-05-06 | 2006-04-28 | Method for preparation of optionally 2-substituted 1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidinecarboxylic acids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0612475A2 true BRPI0612475A2 (pt) | 2010-11-23 |
| BRPI0612475B1 BRPI0612475B1 (pt) | 2020-03-10 |
| BRPI0612475B8 BRPI0612475B8 (pt) | 2022-12-06 |
Family
ID=36952291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0612475A BRPI0612475B8 (pt) | 2005-05-06 | 2006-04-28 | métodos para a preparação de um composto |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8198442B2 (pt) |
| EP (1) | EP1877384B1 (pt) |
| JP (1) | JP5161764B2 (pt) |
| KR (1) | KR101379967B1 (pt) |
| CN (2) | CN101171237B (pt) |
| AT (1) | ATE506352T1 (pt) |
| AU (1) | AU2006246374B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0612475B8 (pt) |
| CA (1) | CA2607934C (pt) |
| DE (1) | DE602006021411D1 (pt) |
| DK (1) | DK1877384T3 (pt) |
| EG (1) | EG25480A (pt) |
| ES (1) | ES2362005T3 (pt) |
| GE (1) | GEP20105099B (pt) |
| IL (2) | IL185885A (pt) |
| MA (1) | MA29464B1 (pt) |
| ME (1) | ME00498B (pt) |
| MX (1) | MX2007013424A (pt) |
| NZ (1) | NZ561399A (pt) |
| PL (1) | PL1877384T3 (pt) |
| RS (2) | RS20070434A (pt) |
| TN (1) | TNSN07403A1 (pt) |
| UA (1) | UA92171C2 (pt) |
| WO (1) | WO2006121648A2 (pt) |
| ZA (1) | ZA200707975B (pt) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA200707974B (en) * | 2005-05-16 | 2008-11-26 | Du Pont | Method for preparing substituted pyrimidines |
| CN101277927A (zh) * | 2005-09-29 | 2008-10-01 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 用于酯化有机酸的方法 |
| WO2009023438A1 (en) * | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Dow Agrosciences Llc | 2-(2-fluoro-substituted phenyl)-6-amino-5-chloro-4-pyrimidinecarboxylates and their use as herbicides |
| PL2327695T3 (pl) | 2007-10-02 | 2013-02-28 | Dow Agrosciences Llc | Podstawione kwasy 4-amino-pikolinowe i ich zastosowanie jako herbicydów |
| ES2537972T3 (es) * | 2008-04-18 | 2015-06-16 | Dow Agrosciences Llc | 2-(Fenil sustituido)-6-hidroxi- o alcoxi-4-pirimidincarboxilatos sustituidos en 5 y su uso como herbicidas |
| TWI596088B (zh) * | 2011-01-25 | 2017-08-21 | 陶氏農業科學公司 | ４－胺基－６－（經取代的苯基）吡啶甲酸酯及６－胺基－２－（經取代的苯基）－４－嘧啶羧酸酯之芳烷酯以及其等作為除草劑之用途 |
| EP2736897B1 (de) * | 2011-07-27 | 2015-11-25 | Bayer Intellectual Property GmbH | Substituierte picolinsäuren und pyrimidin-4-carbonsäuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als herbizide und pflanzenwachstumsregulatoren |
| KR20210125575A (ko) * | 2013-03-15 | 2021-10-18 | 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 | 4-아미노-6-(헤테로시클릭)피콜리네이트 및 6-아미노-2-(헤테로시클릭)피리미딘-4-카르복실레이트 및 제초제로서의 그의 용도 |
| US9113629B2 (en) * | 2013-03-15 | 2015-08-25 | Dow Agrosciences Llc | 4-amino-6-(4-substituted-phenyl)-picolinates and 6-amino-2-(4-substituted-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides |
| US9637505B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-02 | Dow Agrosciences Llc | 4-amino-6-(heterocyclic)picolinates and 6-amino-2-(heterocyclic)pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides |
| TWI685302B (zh) | 2014-09-15 | 2020-02-21 | 美商陶氏農業科學公司 | 包含吡啶羧酸除草劑之安全的除草組成物 |
| TWI689251B (zh) | 2014-09-15 | 2020-04-01 | 美商陶氏農業科學公司 | 源自於施用吡啶羧酸除草劑與合成生長素除草劑及/或生長素轉運抑制劑的協同性雜草控制 |
| AR101858A1 (es) | 2014-09-15 | 2017-01-18 | Dow Agrosciences Llc | Composiciones herbicidas protegidas que comprenden un herbicida de ácido piridincarboxílico |
| TWI689252B (zh) | 2014-09-15 | 2020-04-01 | 美商陶氏農業科學公司 | 源自於施用吡啶羧酸除草劑與乙醯乳酸合成酶（ａｌｓ）抑制劑的協同性雜草控制 |
| US10455836B2 (en) | 2014-09-15 | 2019-10-29 | Dow Agrosciences Llc | Synergistic weed control from applications of pyridine carboxylic acid herbicides and photosystem II inhibitors |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA207185A (en) | 1921-01-04 | C. Wagner Virgil | Warming plate | |
| JPS60100559A (ja) * | 1983-11-05 | 1985-06-04 | Morishita Seiyaku Kk | ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤 |
| JPH0331267A (ja) | 1989-06-28 | 1991-02-12 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | ２―アニリノ―１，６―ジヒドロ―６―オキソ―４―ピリミジンカルボン酸誘導体 |
| JPH0341071A (ja) | 1989-07-06 | 1991-02-21 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | １，６―ジヒドロ―６―オキソ―２―フェノキシアルキルチオ―５―ピリミジンカルボン酸類 |
| DE3935277A1 (de) | 1989-10-24 | 1991-05-02 | Hoechst Ag | Sulfonierte heterocyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als herbizide oder wachstumsregulatoren |
| US5637618A (en) | 1990-06-01 | 1997-06-10 | Bioresearch, Inc. | Specific eatable taste modifiers |
| DE4029654A1 (de) | 1990-09-19 | 1992-04-02 | Hoechst Ag | 2-phenyl-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide |
| DE4131924A1 (de) | 1991-09-25 | 1993-07-08 | Hoechst Ag | Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
| DE4408404A1 (de) | 1994-03-12 | 1995-09-14 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Herstellung von Chlorpyrimidinen |
| IL137922A0 (en) | 1998-02-17 | 2001-10-31 | Tularik Inc | Anti-viral pyrimidine derivatives |
| US6281358B1 (en) | 1999-04-15 | 2001-08-28 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of substituted pyrimidines |
| MXPA01010390A (es) | 1999-04-15 | 2002-03-27 | Basf Ag | Proceso para la preparacion de pirimidinas sustituidas. |
| AU2002258400A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-28 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
| EP1646615B1 (en) | 2003-06-06 | 2009-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters |
| TWI355894B (en) * | 2003-12-19 | 2012-01-11 | Du Pont | Herbicidal pyrimidines |
| JPWO2006083012A1 (ja) | 2005-02-02 | 2008-06-26 | 味の素株式会社 | ピリミジン化合物の製造方法 |
| DE102005027150A1 (de) | 2005-03-12 | 2006-09-28 | Bayer Healthcare Ag | Pyrimidincarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| ZA200707974B (en) | 2005-05-16 | 2008-11-26 | Du Pont | Method for preparing substituted pyrimidines |
-
2006
- 2006-04-28 BR BRPI0612475A patent/BRPI0612475B8/pt active IP Right Grant
- 2006-04-28 CA CA2607934A patent/CA2607934C/en active Active
- 2006-04-28 UA UAA200712021A patent/UA92171C2/ru unknown
- 2006-04-28 RS RSP-2007/0434A patent/RS20070434A/sr unknown
- 2006-04-28 ME MEP-2008-798A patent/ME00498B/me unknown
- 2006-04-28 AU AU2006246374A patent/AU2006246374B2/en active Active
- 2006-04-28 ES ES06751830T patent/ES2362005T3/es active Active
- 2006-04-28 DE DE602006021411T patent/DE602006021411D1/de active Active
- 2006-04-28 ZA ZA200707975A patent/ZA200707975B/xx unknown
- 2006-04-28 EP EP06751830A patent/EP1877384B1/en active Active
- 2006-04-28 PL PL06751830T patent/PL1877384T3/pl unknown
- 2006-04-28 CN CN200680015454XA patent/CN101171237B/zh active Active
- 2006-04-28 JP JP2008510079A patent/JP5161764B2/ja active Active
- 2006-04-28 NZ NZ561399A patent/NZ561399A/en unknown
- 2006-04-28 DK DK06751830.8T patent/DK1877384T3/da active
- 2006-04-28 WO PCT/US2006/016340 patent/WO2006121648A2/en not_active Ceased
- 2006-04-28 US US11/886,605 patent/US8198442B2/en active Active
- 2006-04-28 GE GEAP200610412A patent/GEP20105099B/en unknown
- 2006-04-28 AT AT06751830T patent/ATE506352T1/de active
- 2006-04-28 CN CN2011100456237A patent/CN102153516B/zh active Active
- 2006-04-28 KR KR1020077025602A patent/KR101379967B1/ko active Active
- 2006-04-28 MX MX2007013424A patent/MX2007013424A/es active IP Right Grant
- 2006-04-28 RS RS20110315A patent/RS51804B/sr unknown
-
2007
- 2007-09-10 IL IL185885A patent/IL185885A/en active IP Right Grant
- 2007-10-31 TN TNP2007000403A patent/TNSN07403A1/en unknown
- 2007-11-04 EG EGNA2007001195 patent/EG25480A/xx active
- 2007-11-20 MA MA30392A patent/MA29464B1/fr unknown
-
2012
- 2012-05-22 US US13/477,683 patent/US20120232271A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-20 IL IL222041A patent/IL222041A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0612475A2 (pt) | métodos para a preparação de um composto | |
| SE454273B (sv) | Cykliska hydroxiimider till anvendning vid framstellning av cykliska aminosyror samt forfaranden for deras framstellning | |
| EP0039780B1 (fr) | Xanthines di- ou trisubstituées ayant des propriétés neuroleptiques, procédés de préparation et médicament les contenant | |
| BR102018002942A2 (pt) | Método para preparar azoxistrobina | |
| BR102017014716B1 (pt) | Intermediários para preparação de 4-alcóxi-3-(acil ou alquil)oxipicolinamidas | |
| BR112014007718B1 (pt) | Método para preparar hidrocloreto de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-ona e intermediários usados no mesmo | |
| PT2847183T (pt) | Processo para preparação de compostos de triazol | |
| Einberg | Alkylation of 5-substituted tetrazoles with. alpha.-chlorocarbonyl compounds | |
| DE3855774T2 (de) | Purinverbindungen und ihre Herstellung | |
| BR9900179B1 (pt) | processo para a preparaÇço de derivados de piridina-2,3-dicarboxilato. | |
| CA1271769A (en) | 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl acetic acid alkyl esters and their production | |
| PT608725E (pt) | Processo para a preparacao de compostos de aminometileno | |
| EP4371992A1 (en) | Methods of preparing glufosinate | |
| PT915858E (pt) | Intermediarios para a preparacao de 2-imidazolina-5-onas | |
| Mackenzie et al. | Purines, pyrimidines, and imidazoles. Part 64. Alkylation and acylation of some aminoimidazoles related to intermediates in purine nucleotide de novo and thiamine biosynthesis | |
| JP7607304B2 (ja) | トリアジンジオン化合物 | |
| KR830002349B1 (ko) | 4-(5)-하이드록시메틸 5(4)-저급알킬이미다졸류의 제조방법 | |
| SU552901A3 (ru) | Способ получени производных 1-(3-арилокси-2-оксипропил)-пиперидинов или их солей | |
| NL8004796A (nl) | Werkwijze om gesubstitueerde 2.4-diamino-5-benzyl- pyrimidinen te bereiden. | |
| JPS5888361A (ja) | ３−アミノ−１，４−ビス（アルコキシカルボニル）マレイミド類およびその製法 | |
| ITMI992022A1 (it) | Processo per la produzione di intermedi eterociclici azotati | |
| JPH10195059A (ja) | １ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル酢酸エステル化合物の製造方法 | |
| JPS63132877A (ja) | イミダゾ−ル誘導体の製造方法 | |
| JPH04244096A (ja) | アデノシン−３’，５’−環状リン酸ベンジルトリエステルの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 10/03/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 28/04/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
|
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: CORTEVA AGRISCIENCE LLC (US) |