NL8004796A - Werkwijze om gesubstitueerde 2.4-diamino-5-benzyl- pyrimidinen te bereiden. - Google Patents
Werkwijze om gesubstitueerde 2.4-diamino-5-benzyl- pyrimidinen te bereiden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8004796A NL8004796A NL8004796A NL8004796A NL8004796A NL 8004796 A NL8004796 A NL 8004796A NL 8004796 A NL8004796 A NL 8004796A NL 8004796 A NL8004796 A NL 8004796A NL 8004796 A NL8004796 A NL 8004796A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- diamino
- compound
- group
- guanidine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 claims 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 10
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 4
- -1 3-naphthylamino group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001701 trimethoxybenzyl group Chemical group 0.000 description 3
- OOLOAWZLPBDRJQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpyrimidine Chemical compound N=1C=CC=NC=1CC1=CC=CC=C1 OOLOAWZLPBDRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVYGCQXNNJPXSS-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1Cl AVYGCQXNNJPXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
V- * VO 0798
Werkwijze om gesubstitueerde 2.^-diamino-5-benzylpyrimiclinen te bereiden. >
De uitvinding heeft/betrekking op een werkwijze om gesubstitueerde P-U—diaminn—p-'hp-ny.yipyriin·? flinpn te bereiden met formule 1, waarin R^ een of meer alkyl- en/of alkoxygroepen met 1 - U koolstof atomen voorstelt.
5 Dergelijke verbindingen zijn op zichzelf bekend en ze worden toe gepast als geneesmiddel om hun anti-bacteriele eigenschappen. In het bijzonder trimethoprim (2.l+-diamino-5-(3’, b', 5’ trimethoxybenzyl)pyrimi-dine)wordt voor dit doel veel gebruikt (zie de Amerikaanse octrooi-schriften 2.909.522 en 3.0^9-5^).
10 Wanneer trimethoprim wordt gebruikt in combinatie met sulfonamiden dan treden sterke potentierende effecten op, die zeer waardevol zijn.
Uit het Britse octrooischrift 957.797 is een werkwijze bekend om trimethoprim en analoge verbindingen te bereiden, waarbij men guanidine onder ringsluiting laat reageren met een mengsel van verbindingen met de 15 formules 2 en 3 van het formuleblad, waarbij Z onder andere een eventueel gesubstitueerde aminogroep kan voorstellen. Bij de daar beschreven werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met de formules 2 en 3 wordt steeds een mengsel verkregen van deze twee isomeren. Volgens het Britse octrooischrift kan men het gewenste pyrimidinederivaat verkrijgen 20 door ofwel dit mengsel rechtstreeks om te zetten met guanidine ofwel door uit dit mengsel de verbinding met formule 3 af te scheiden en die om te zetten met guanidine. Isoleren van de verbinding met formule 2 wordt daar niet beschreven en ook overigens is in de literatuur de isolering van deze verbinding niet beschreven en de omzetting van deze 25 verbinding bij afwezigheid van de verbinding met formule 3 is dus evenmin bekend. Onder deze omstandigheden is dus een verbinding met formule 2, die praktisch vrij is van de isomere verbinding met formule 3 een nieuwe stof.
Yolgens de uitvinding laat men een verbinding met formule 2, waar-30 in Z een aminogroep voorstelt, die kan zijn gesubstitueerd door alifa-tische,aromatische en/of heterocyclische groepen of deel kan uitmaken van een heterocyclische ring, reageren met guanidine bij afwezigheid van het isomeer met formule 3. Daarbij wordt de groep Z uit de verbinding met formule 2 afgesplitst en deze heeft geen invloed op de struktuur van het 35 eindprodukt. De aard van de groep Z is dus slechts belangrijk voor zover deze invloed heeft op de reactiesnelheid en op de zuiverheid van het verkregen produkt.
8006796 -2-
De groep Z kan derhalve een aminogroep -NR^3 voorstellen, vaarin 2 3 . . . .
R en R ieder een alifatische, aromatische of heterocyclische groep voorstellen en ook waterstof kunnen voorstellen. In het algemeen heeft het vrije amine HHR^R3 en pKa waarde niet kleiner dan 0 en hij voorkeur 5 niet groter dan 6.
In het algemeen heeft het in het bijzonder de voorkeur 2 3 ....
dat de groep KR R een primaire amlmogroep is. De fenylrmg van deze groep kan eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substituenten, zoals halogeenatomen, alkylgroepen of alkoxygroepen, maar de voorkeur 10 heeft dit niet. Als halogeenatoom kan fluor, broom, jodium of, en dit is het meest wenselijk, chloor fungeren en als alkyl- of alkoxygroep bij voorkeur een groep met 1 tot U koolstofatomen, als reeds besproken in verband met mogelijke substituenten in verbindingen volgens formule 12 van het formuleblad.
15 Gesubstitueerde anilines van dit type zijn bijvoorbeeld o. en p. toluldine, p.anisidine, p.chlooraniline, 2,5-dichlooraniline en 3,^-dichlooraniline.
De groep M^l3 kan ook een primaire aminogroep zijn zoals een monoalkylamino-, benzylamino- of een naftylamino-, en dan bij voor-20 keur 3-naftylamino-groep, maar ook een secundaire aminogroep, zoals een dialkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, N-methylanilino- of pipe-raziono bijvoorbeeld N-methylpiperazino-, of, bij voorkeur, een morfo-lino-groep.
De volgens de uitvinding toegepaste verbindingen met formule 2, 25 die praktisch vrij zijn van hun isomeer met formule 3 kunnen worden bereid zoals beschreven in de Nederlandse octrooiaanvrage 70.07108.
Om verbindingen met formule 1 te verkrijgen zijn de overeenkomstige β-anilinoderivaten uitermate geschikt gebleken. Men kan een dergelijk amine met succes laten reageren met guanidine, bij voorkeur in een 30 lage alkanol, zoals methanol, ethanol of isopropanol als oplosmiddel bij verhoogde temperatuur. Het verdient de voorkeur dat men de reactie uitvoert bij de terugvloeitemperatuur van het reactiemengsel, maar ook bij lagere temperaturen en zelfs bij kamertemperatuur, vindt men soms bruikbare reactiesnelheden. In het bijzonder werd gevonden, dat bij de 35 terugvloeitemperatuur de reactie vrij vlot verloopt en in plaats van weken slechts uren nodig heeft om af te lopen.
Hoewel de reactiviteit met guanidine van (3-amino-a-benzyl-acrylonitrilen volgens formule 6 of 11 van het formuleblad, die geen S-primaire anilinogroep bezitten, zoals de morfolinoderivaten, lager ligt 8004796 » -3- in het bijzonder in alkanolen, bleek dat zij kan worden opgevoerd, en de 1 opbrengst aanzienlijk verbeterd, door bet guanidine te gebruiken in de vorm'van bet carbonaat in een polair, aprotiscb oplosmiddel, in het bijzonder dimethylsulfoxyde of hexamethylfosforamide. De 5 reactie verloopt beneden 1Uo°G langzaam, maar bij circa 160°C en hoger zeer snel. De beste resultaten werden in deze gevallen verkregen wanneer men werkt bij het kookpunt van dimethylsulfoxyde of in de buurt ervan.
Indien de verbinding met formule 2 in hetzelfde medium is bereid, behoeft het S-amino-a-benzylacrylonitril niet geïsoleerd te worden, hoewel 10 een dergelijke isolatie wel de voorkeur heeft, omdat men dan een zuiverder benzylpyrimidine verkrijgt.
Alle op de bovenbeschreven wijze verkregen eindprodukten hebben Sf anti-bacteriële, Sf potentiërende eigenschappen, alhoewel de mate van de activiteit en het potentiërend vermogen kunnen variëren 15 met de aard van de substituenten en ook met het doel waarvoor de verbindingen worden gebruikt. Bovendien kunnen de produkten op zichzelf weer als uitgangsmaterialen worden gebruikt voor het verkrijgen van andere derivaten en analogen door verdere reacties met functionele groepen.
20 Gevonden werd, dat de pyrimidine-produkten worden verkregen met een behoorlijk hoge opbrengst en ook zonder te zijn verontreinigd met polymeren en gekleurde verontreinigingen. Deze aspecten zijn, zoals uiteengezet,van zeer groot belang, daar de huidige eisen, die aan de zuiverheid van farmaceutische produkten worden gesteld, zeer strin-25 gent zijn. Het is derhalve nodig de produkten in een uiterst zuivere vorm te bereiden en dit, vanzelfsprekend, tegen redelijke kosten.
Als gevolg van de onderhavige uitvinding is het gemakkelijker aan de beide vereisten voor de benzylpyrimidines te voldoen. De uitvinding zal nu nader worden toegelicht aan de hand van enige voorbeelden. In 30 deze voorbeelden wordt met procenten zonder meer, waar het hoeveelheden betreft, steeds gewichtsprocenten bedoeld.
De bereiding van de in de onderstaande voorbeelden genoemde verbindingen met formule 2 is in alle gevallen beschreven in de· Nederlandse octrooiaanvrage 70.07108.
35 Voorbeeld I.
Een guanidine-oplossing werd bereid uit 15 g guanidine- . 3 hydrochloride, 10 g natnummethoxyde en 100 cm ethanol. Deze oplossing werd afgekoeld, door filtreren van zouten bevrijd, en daarna gemengd met 8004796 -U- 16 g a-(3,.½ ,5 j-trimethoxybenzyl) -β-anilinoacrylonitril. Het mengsel werd een nacht lang onder terugvloeien gekookt op een stoombad, waarna de hete oplossing werd behandeld met 2,0 g actieve kool ("Darco G-βθ"). De verkregen oplossing werd ingedampt tot 1A van het volume 5 en daarna afgekoeld ter kristallisatie. Het neerslag werd gefiltreerd, met koud ethanol, met aceton en met ether gewassen, en gedroogd; opbrengt 13 g (91 %)» smeltpunt 198 - 200°C.
Voorbeeld II.
Een mengsel van 32 g |3-anilino-a-3, h, 5-trimethoxybenzylacryΙ- ΙΟ onitril en een oplossing van 19 g guanidine-hydrochloride en 13 g na- 3 triummethoxyde m 100 cm gedenatureerde alcohol werd gedurende 2,5 3 .
uren onder terugvloeikoelen gekookt. Nadat 31 cm oplosmiddel was afgedampt, werd het mengsel tot 0°C afgekoeld. De verkregen kristallen van 2,U-diamino-5-(3' Λ', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine werden verzameld 15 en met gedenatureerde alcohol en aceton gewassen; opbrengst 27 g (9^ %) ; smeltpunt 198 - 200°C.
Werd in plaats van gedenatureerde alcohol methanol gebruikt, dan werd het 2A-diamino-5-(3S^S5,“trimethoxybenzyl)pyrimidine na 6 uren koken onder terugvloeikoelen verkregen met een opbrengst van 20 86 %, terwijl met isopropanol de reactie in 2 uren voltooid was en de opbrengst 78 % bedroeg.
Voorbeeld III - VII.
Met dezelfde werkwijze als in voorbeeld II, maar uitgaande van verbindingen met formule 2, waarin R*' een andere was, werden de volgende 25 verbindingen bereid: III 2,i|-diamino-5-(3' ’-dichloorbenzyl)pyrimidine; smeltpunt 237 - 239°C; IV 2,U-diamino-5-(21-j oodbenzyl)pyrimidine; smeltpunt 265 - 267°C; 30 V 2,^-diamino-5-(3'-joodbenzyl)pyrimidine; smeltpunt 220,5 - 222°C; VI 2A-diamino-5-A '-j oodbenzyl )pyrimidine; smeltpunt 2k6 - 2^8°C; en VII 2,U-diamino-5-(2'-broombenzyl)pyrimidine; 35 smeltpunt 2kQ - 250°C.
Voorbeeld VIII.
Onder goed roeren werd een mengsel van 32 g β-morfolino-a-3, 1+,5-trimethoxybenzylacrylord tril, 3^ g guanidinecarbonaat en 50 cm di- 8004796 * Λ -5- methylsulfoxyde 1 nur op l60°C geh.oud.ea. Het reactiemengsel werd
O
afgekoeld en uitgegoten, ia 200 cm ijs/water, waarbij 2,4-diamino-5-(3^^,5 '-trimethoxybenzyl) pyrimidine werd verkregen. Dit werd verzameld ea met water ea acetoa gewassea; opbreagst 23,6 g (80 %); smelt— 5 punt 196 - 198°C.
Voorbeeld IX.
In 6,25 ml hexamethylfosforamide werden opgelost 3 g (0,012 mol) a-(3.^.5“trimethoxybenzyl)-0-aminoacrylonitril en k,5 g guanidine. De oplossing werd onder roeren 2 uur verwarmd op 170 - 175°C. Daarna werd 10 . het reactiemengsel afgekoeld door het uit te gieten op 20 g ijs en het daarbij gevormde grijze neerslag werd afgefiltreerd en gedroogd, waarbij ruw trimethoprim werd verkregen (1,9 g; 0,066 mol; 55 %)·
Dit ruwe produkt werd voorzichtig herkristalliseerd door het op te lossen in de minimale hoeveelheid kokend 50 %'s azijnzuur, actieve kool 15 toe te voegen, dit na enige tijd weer af te filtreren, vervolgens de oplossing af te koelen en HaOH oplossing toe te voegen. Het daarbij neerslaande materiaal werd afgefiltreerd en gedroogd (smeltpunt 198 - 200°C).
3004798
Claims (3)
1. Werkwijze om 2,U-diamino-5-benzylpyrimidinen te "bereiden met de formule 1, waarin R een of meer alkyl- en/of alkoxygroepen met 1 - b koolstofstomen voorstelt, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 2, waarin Z een aminogroep voorstelt, die kan zijn gesub-5 stitueerd door alifatisehe, aromatische of heterocyclische groepen of deel kan uitmaken van een heterocyclische ring, laat reageren Biet guanidine bij afwezigheid van het isomeer met de formule 3·
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 2 gebruikt, waarin Z een anilino— of morfolinogroep 10 is.
3. Werkwijze om een fannaceutisch preparaat te bereiden door een 2 ,.^-diamino-5-benzylpyrimidine in een voor therapeutische toediening geschikte vorm te brengen, met het kenmerk, dat men een verbinding gebruikt, bereid met de werkwijze volgens conclusie 1 of 2. !·ν '· u
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2517169 | 1969-05-16 | ||
| GB2517169 | 1969-05-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8004796A true NL8004796A (nl) | 1980-11-28 |
Family
ID=10223379
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7007108,A NL173395C (nl) | 1969-05-16 | 1970-05-15 | Werkwijze om alfa-benzylacrylonitrilen te bereiden. |
| NL8004796A NL8004796A (nl) | 1969-05-16 | 1980-08-25 | Werkwijze om gesubstitueerde 2.4-diamino-5-benzyl- pyrimidinen te bereiden. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7007108,A NL173395C (nl) | 1969-05-16 | 1970-05-15 | Werkwijze om alfa-benzylacrylonitrilen te bereiden. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS505184B1 (nl) |
| AT (1) | AT308082B (nl) |
| BR (1) | BR6915082D0 (nl) |
| CA (1) | CA994812A (nl) |
| CH (1) | CH544071A (nl) |
| DE (1) | DE2023977C2 (nl) |
| ES (3) | ES379700A1 (nl) |
| FI (1) | FI56375C (nl) |
| FR (1) | FR2070070A1 (nl) |
| IL (1) | IL34433A (nl) |
| IT (1) | IT1021507B (nl) |
| NL (2) | NL173395C (nl) |
| PL (1) | PL92440B1 (nl) |
| SE (2) | SE400777B (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1469521A (en) * | 1973-01-05 | 1977-04-06 | Wellcome Found | Antimicrobial preparations |
| US4687861A (en) * | 1984-11-28 | 1987-08-18 | Ciba-Geigy Corporation | Microbicidal compositions |
| ES2548022T3 (es) * | 2004-03-05 | 2015-10-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopirimidinas como antagonistas de P2X3 y P2X2/3 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3049544A (en) * | 1962-08-14 | Method for the preparation of | ||
| DE1303727B (de) | 1959-09-03 | 1976-02-05 | Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London | Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile |
| NL122146C (nl) * | 1960-09-02 | |||
| DE1620729A1 (de) | 1965-07-08 | 1970-08-20 | Wellcome Found | Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzylpyrimidinen |
| GB1261455A (en) | 1969-03-06 | 1972-01-26 | Burroughs Wellcome Co | Improvements in or relating to substituted acrylonitriles |
-
1969
- 1969-12-12 BR BR215082/69A patent/BR6915082D0/pt unknown
-
1970
- 1970-03-05 PL PL1970177150A patent/PL92440B1/pl unknown
- 1970-03-06 AT AT100472A patent/AT308082B/de active
- 1970-05-01 IL IL34433A patent/IL34433A/xx unknown
- 1970-05-13 FI FI1338/70A patent/FI56375C/fi active
- 1970-05-14 ES ES379700A patent/ES379700A1/es not_active Expired
- 1970-05-15 IT IT50715/70A patent/IT1021507B/it active
- 1970-05-15 JP JP45041540A patent/JPS505184B1/ja active Pending
- 1970-05-15 NL NLAANVRAGE7007108,A patent/NL173395C/nl not_active IP Right Cessation
- 1970-05-15 CH CH732370A patent/CH544071A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-05-15 FR FR7017799A patent/FR2070070A1/fr active Granted
- 1970-05-15 SE SE7006713A patent/SE400777B/xx unknown
- 1970-05-15 DE DE2023977A patent/DE2023977C2/de not_active Expired
- 1970-05-19 CA CA083,401A patent/CA994812A/en not_active Expired
-
1972
- 1972-09-15 ES ES406726A patent/ES406726A1/es not_active Expired
- 1972-09-15 ES ES406725A patent/ES406725A1/es not_active Expired
-
1973
- 1973-06-07 SE SE7308030A patent/SE398878B/xx unknown
-
1980
- 1980-08-25 NL NL8004796A patent/NL8004796A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL34433A0 (en) | 1970-07-19 |
| NL7007108A (nl) | 1970-11-18 |
| FI56375B (fi) | 1979-09-28 |
| DE2023977C2 (de) | 1984-03-15 |
| PL92440B1 (en) | 1977-04-30 |
| CH544071A (de) | 1973-11-15 |
| IL34433A (en) | 1971-10-20 |
| FR2070070A1 (en) | 1971-09-10 |
| SE398878B (sv) | 1978-01-23 |
| ES406725A1 (es) | 1975-10-01 |
| JPS505184B1 (nl) | 1975-02-28 |
| AT308082B (de) | 1973-06-25 |
| CA994812A (en) | 1976-08-10 |
| SE400777B (sv) | 1978-04-10 |
| DE2023977A1 (de) | 1971-02-18 |
| FR2070070B1 (nl) | 1974-10-11 |
| NL173395B (nl) | 1983-08-16 |
| FI56375C (fi) | 1980-01-10 |
| BR6915082D0 (pt) | 1973-03-08 |
| IT1021507B (it) | 1978-02-20 |
| ES379700A1 (es) | 1973-01-16 |
| NL173395C (nl) | 1984-01-16 |
| ES406726A1 (es) | 1975-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Papesch et al. | Synthesis of 1-mono-and 1, 3-di-substituted 6-aminouracils. Diuretic activity | |
| SU1238730A3 (ru) | Способ получени производных 1,4-дигидропиридина или их кислотно-аддитивных солей | |
| JP2857219B2 (ja) | ２―（２’，４’―ジヒドロキシフエニル）―４，６―ジアリール―ｓ―トリアジンの製造方法 | |
| KR880001283B1 (ko) | 신규 테오필린 유도체의 제조 방법 | |
| US2567651A (en) | J-dialkyl-g-amino-l | |
| JPS58118583A (ja) | ２−〔４−〔（４，４−ジアルキル−２，６−ピペリジンジオン−１−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリジン類 | |
| US3215696A (en) | Substituted adenines -and preparation thereof | |
| NL8004796A (nl) | Werkwijze om gesubstitueerde 2.4-diamino-5-benzyl- pyrimidinen te bereiden. | |
| US3235555A (en) | 7-amino-3-cyanoethyl-1-methyl-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydropyrido[2, 3-d] pyrimidine and related compounds | |
| US3855265A (en) | 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method | |
| US2344459A (en) | Method of preparing i | |
| EP0123832B1 (en) | Process for the optical resolution of a mixture of the enantiomers of trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidine | |
| Finch et al. | Syntheses of 1, 2, 4-benzothiadiazine 1-oxides and 1, 2, 4-benzothiadiazines | |
| US2942001A (en) | Piperazo-pyridazines | |
| JPH0159273B2 (nl) | ||
| US3850927A (en) | 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method | |
| US2554186A (en) | Para-amino hydroxybenzamides | |
| US3127398A (en) | Method for the preparation of | |
| JPH02149550A (ja) | Ｎ―（２―カルボキシ―３’，４’―ジメトキシ―シンナモイル）―アンスラニル酸及びその製造方法 | |
| SU880251A3 (ru) | Способ получени производных тиохромана или их солей | |
| Schaefer et al. | Cyanuric chloride derivatives. VI. Rearrangement reactions of 2, 4-dialkoxy-6-amino-s-triazines | |
| US3091610A (en) | Sulfa compounds and processes | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| CA2166470C (en) | Pharmacologically active enantiomers | |
| US3849407A (en) | 5-benzyl pyrimidines intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BI | The patent application has been withdrawn |