BRPI0611977A2 - uso de um composto - Google Patents
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Abstract
USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção refere-se a um método de prevenção, de tratamento e/ou de inibição de câncer usando compostos de fórmula (I); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Esta invenção também se refere às composições farmacêuticas contendo compostos de fórmula (I).
Description
"MÉTODOS PARA PREVENIR, TRATAR OU INIBIR CÂNCER E PARATRATAR CÂNCER PANCREÁTICO, E, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a um método de uso de 4-(2,4-dicloro- 5 - metóxi-fenil-amino)-6-metóxi-7- [3 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]- quinolina-3-carbonitrila (SKI-606), o composto de fórmula (I), paratratar câncer e a uma composição contendo o mesmo.
Arte anterior relacionada
Tem sido mostrado que vários derivados de 4-anilino-3-quinolina-carbonitrilas possuem atividade antitumoral que pode torná-losúteis como quimioagentes no tratamento de vários cânceres, incluindocânceres pancreático, linfático e prostático. Patentes US de Nos. 6.002.008,6.384.051, 6.432.979 e 6.617.333 descrevem que certos derivados de 4-anilino-3-quinolina-carbonitrilas mostram possuir atividade antitumoral.
As proteína tirosina quinases consistem de enzimassinalizadoras não-receptoras e receptoras funcionalmente relacionadasreguladoras de crescimento, ativação, diferenciação, e transformação celularesatravés de fosforilação de resíduos de tirosina específicos. As tirosinaquinases receptoras, tal como receptor de fator de crescimento epidérmico(EGFR), consistem de um domínio de ligação de ligante extracelular, umdomínio de transmembrana único e um domínio de tirosina quinaseintracelular. As tirosina quinases não-receptoras, tais como Src e Abi, sãoenzimas citoplásmicas solúveis com múltiplos domínios de ligação deproteína e regulatórios.
A família de tirosina quinases Src é um grupo de 9 tirosinaquinases não-receptoras definidas por similaridade tanto de seqüência quantofuncional. Três membros desta família são amplamente expressados: Src, Yes,e FynB. Os outros 6 membros, Lck, Lyn5 FynT, Fgr, Hck, e Blk, sãopredominantemente expressados em células hematopoiéticas. Revisõesextensivas sobre estrutura e função de proteína tirosina quinases não-receptoras e sua relevância em cânceres de humano têm sido estabelecidas.
A proteína tirosina quinase não-receptora Src é o protótipo dafamília Src. Src é um componente a jusante chave das rotas mediadas pelosreceptores de fator de crescimento e pelos receptores ligados à proteína-G, e écrido que coordena sinais destas várias rotas. A lista de proteínas alvointracelulares conhecidas que são fosforiladas por quinases da família Src égrande e continua a crescer, incluindo integrinas, quinases de adesão,caderinas, stat3, cortactina, ezrina, proteínas de adesão focai (FAK), e muitasoutras.
Src está supra-regulada na maioria dos cânceres incluindo avasta maioria de cânceres pancreático, melanoma, de cabeça e pescoço, eovariano. Src também está desativada em linhagens de tumor prostático.Níveis de Src mRNA foram mais altos em tumores de parótida de humanocomparados com amostras de tecido normal. Carcinomas esofágicos e esôfagode Barrett também supra-expressam Src.
Visto que a tirosina quinase c-Src é um determinante decomportamento celular maligno em uma variedade de cânceres de humano,almejamos determinar o efeito de supressão da expressão de c-Src sobrequimiossensibilidade de adenocarcinoma pancreático à gencitabina.
Baseado nas observações acima, compostos que inibem Srcpodem ser úteis no tratamento de pacientes com estes e outros cânceres. 4-(2,4-Dicloro-5- metóxi-fenil-amino)-6-metóxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-quinolina-3-carbonitrila tem sido identificada como útil para aprevenção, o tratamento, ou a inibição de câncer por estes critérios.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um método de prevenção, detratamento ou de inibição de câncer compreendendo administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I):
4-(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil-amino)-6-metóxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1- il)-propóxi]-quinolina-3-carbonitrila, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
Esta invenção também se refere a um método de tratamento decâncer pancreático compreendendo, administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou de seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, em combinação com gencitabina, ou um seusal farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto desta invenção é uma composição farmacêuticacompreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou umseu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamenteaceitável.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1. Mostra a resposta da linhagem de tumor de cabeça epescoço HN5 à 4-[(2,4- dicloro-5-metóxi-fenil) amino]-5-metóxi-7-[3-(4-metil- 1 -piperazinil) propóxi]-3-quinolina carbonitrila.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O termo "câncer" refere-se a qualquer tumor ou crescimentomaligno causado por divisão celular anormal e descontrolada. Pode seespalhar para outras partes do corpo através do sistema linfático ou dacorrente sangüínea. Para os propósitos do método de tratamento de câncerdescrito neste pedido, câncer inclui cânceres pancreático, linfático eprostático.
Sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, são aquelesderivados de tais ácidos orgânicos e inorgânicos como: ácidos acético, lático,carboxílico, cítrico, cinâmico, tartárico, succínico, fumárico, maleico,malônico, mandélico, málico, oxálico, propiônico, clorídrico, bromídrico,fosfórico, nítrico, sulfurico, glicólico, metano-sulfônico, etano-sulfônico,tolueno-sulfônico, salicílico, benzóico, e ácidos aceitáveis similarmenteconhecidos.
O composto de fórmula (I) pode ser proporcionado oralmente,por injeção intralesional, intraperitoneal, intramuscular ou intravenosa,infusão, liberação mediada por lipossomo, liberação tópica, nasal, anal,vaginal, sublingual, uretral, transdermal, intratecal, ocular ou ótica. Com oobjeto de obter consistência na provisão de composto de fórmula (I) épreferido que o composto esteja na forma de dose unitária. Formas de doseunitária adequadas incluem tabletes, cápsulas e pós em sachês ou frascos. Taisformas de dose unitária podem conter de 0,1 a 300 mg de composto defórmula (I), e preferivelmente de 2 a 100 mg. Formas de dose unitária aindaadicionalmente preferidas contêm 50 a 150 mg de composto de fórmula (I). Ocomposto de fórmula (I) pode ser administrado oralmente. Pode seradministrado de 1 a 6 vezes ao dia, mais normalmente de 1 a 4 vezes ao dia.A quantidade eficaz será conhecida por uma pessoa experiente na arte;também será dependente da forma do composto. Uma pessoa experiente naarte poderia rotineiramente realizar testes empíricos de atividade paradeterminar a bioatividade do composto em bioensaios e assim determinar qualdosagem a administrar.
Esta invenção também se refere às composições farmacêuticascontendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil-amino)-6-metóxi-7- [3 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi] -quinolina-3 -carbonitrila, o composto de fórmula (I), ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, e um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo pode ser, porexemplo, um diluente, um aerossol, um veículo tópico, uma solução aquosa,uma solução não-aquosa ou um veículo sólido. O veículo pode ser umpolímero ou uma pasta de dente. Um veículo nesta invenção inclui quaisquerveículos padrão farmaceuticamente aceitáveis, tais como solução salinatamponada com fosfato, solução salina tamponada com acetato, água,emulsões tais como emulsões de óleo/água ou uma emulsão de triglicerídeo,vários tipos de agentes umectantes, tabletes, tabletes revestidos e cápsulas. Ascomposições contendo o composto de fórmula (I) podem ser formuladas comexcipientes convencionais, tais como uma carga, um aglutinante, umlubrificante, um agente aromatizante ou um aditivo de cor.
Quando proporcionados oral ou topicamente, tais compostosseria proporcionados a um indivíduo por liberação em veículos diferentes.Tipicamente, tais veículos contêm excipientes tais como amido, leite, açúcar,certos tipos de argila, gelatina, ácido esteárico, talco, óleos ou gordurasvegetais, gomas, ou glicóis. O veículo específico necessitaria ser selecionadobaseado no método de liberação desejado, por exemplo, solução salinatamponada com fosfato (PBS) poderia ser usada para liberação intravenosa ousistêmica e gorduras vegetais, cremes, ungüentos, pomadas ou géis podem serusados para liberação tópica.
O composto de fórmula (I) pode ser liberado junto comdiluentes, conservantes, agentes de solubilização, emulsificadores, adjuvantese/ou veículos adequados úteis no tratamento ou na prevenção de neoplasma.Tais composições são formulações líquidas ou liofilizadas formulaçõesdiferentemente secas e incluem diluentes de vários conteúdo de tampão (porexemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato), pH e força iônica, aditivos tais comoalbuminas ou gelatina para prevenir absorção em superfícies, detergentes (porexemplo, TWEEN 20, TWEEN 80, PLURONIC F68, sais de ácidos biliar),agentes de solubilização (por exemplo, glicerol, poli(etileno-glicol)),antioxidantes (por exemplo ácido ascórbico, metabissulfito de sódio),conservantes (por exemplo, timerosal, benzil-álcool, parabenos), substânciasencorpantes ou modificadores de tonicidade (por exemplo, lactose, manitol),ligação covalente de polímeros tais como poli(etileno-glicol), complexaçãocom íons de metal, ou incorporação do composto em ou sobre preparaçõesparticuladas de hidrogéis ou lipossomos, microemulsões, micelas, vesículasunilamelares ou multilamelares, fantasmas de eritrócito, ou esferoblastos. Taiscomposições influenciarão o estado físico, a solubilidade, a estabilidade, ataxa de liberação in vivo, e a taxa de depuração in vivo do composto ou dacomposição. A escolha de composições dependerá das propriedades físicas equímicas do composto capaz de tratar ou prevenir um neoplasma.
O composto de fórmula (I) pode ser liberado localmente viauma cápsula que permite uma liberação prolongada do composto no decorrerdo tempo. Composições de liberação prolongada ou controlada incluemformulação em depósitos lipofílicos (por exemplo, ácidos graxas, ceras,óleos).
A presente invenção adicionalmente proporciona um métodode uso do composto de fórmula (I) como uma substância terapêutica ativapara prevenir, tratar e/ou inibir câncer. Baseado nos resultados aqui obtidos eapresentados, SKI-606 é útil na prevenção, no tratamento ou na inibição decânceres pela supressão da proliferação de células malignas. SKI-606 inibefosforilação, catalisada por Src, de proteínas intercelulares associadas comproliferação celular. Portanto, dosagem de um humano com uma quantidadeterapeuticamente eficaz de SKI-606 pode prevenir ou inibir as formações decânceres pela supressão de proliferação, ou pode tratar um humano jásofrendo de um câncer por prevenção ou inibição de crescimento adicional detumores e/ou causa de uma redução do tamanho ou a erradicação de tumores.Para o propósito desta invenção o termo "inibição" refere-se à retardação,supressão ou interrupção de proliferação de célula maligna, presumivelmentepor bloqueio, ou supressão de fosforilação catalisada por Src. Para ospropósitos desta invenção o termo "prevenção" refere-se à evitação ou aoimpedimento do desenvolvimento de crescimentos malignos ou tumorais portratamento profilático, ou ao impedimento, à inibição ou à cessação deprogressão adicional da doença. Para os propósitos desta invenção o termo"tratamento" refere-se à administração a um paciente em necessidade damesma de uma quantidade terapeuticamente eficaz de SKI-606 com oobjetivo de profilaticamente prevenir o desenvolvimento de um câncer, parainibir ou cessar a progressão de um câncer, ou de um crescimento maligno outumoral, para reverter a progressão de um câncer, ou de um crescimentomaligno ou tumoral, ou para erradicar um câncer, ou um crescimento malignoou tumoral.
A presente invenção adicionalmente proporciona um métodode tratamento de câncer em humanos, que compreende administrar aoindivíduo infectado uma quantidade eficaz de 4-(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil-amino)-6-metóxi-7-[3 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi] -quinolina-3 -carbonitrila, de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou de umacomposição farmacêutica contendo os mesmos. A dose proporcionada a umpaciente variará dependendo do que está sendo administrado, do propósito daadministração, da maneira de administração, e semelhante. Uma "quantidadeterapeuticamente eficaz" é uma quantidade suficiente para curar ou melhoraros sintomas de um câncer.
O composto de fórmula (I) pode ser liberado sozinho ou emcombinação com outros compostos usados para tratar câncer. Tais compostosincluem mas não são limitados a mesilato de imatinib (GLEEVEC), hidróxi-uréia, IFN-ά, agentes citotóxicos, agentes quimioterapêuticos, NSAIDS,gencitabina, inibidores de EGFR, inibidores de MEK, farnesiltransferase,gencitabina, avastina ou wortmanina, ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis.Uma modalidade preferida do método da presente invençãocompreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz docomposto de fórmula (I) em combinação com a quantidade terapeuticamenteeficaz de gencitabina ou avastina. Mais preferivelmente o composto defórmula (I) em administrado em combinação com gencitabina.
Outra modalidade preferida do método da presente invençãocompreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz docomposto de fórmula (I) em combinação com a quantidade terapeuticamenteeficaz de gencitabina e de avastina.
Outra modalidade preferida do método da presente invençãoenvolve administrar o composto de fórmula (I), ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, em combinação com gencitabina e avastina, ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis, para tratar câncer pancreático.
Um composto preferível para praticar o método e/ou para usoem uma composição desta invenção é 4-(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil-amino)-6-metóxi-7- [3 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi] -quinolina-3 -carbonitrila e umseu sal farmaceuticamente aceitável.
O composto de fórmula (I) é preparado de acordo com osmétodos de Patente US 6.002.008, e tais métodos são aqui incorporados comoreferência.
Reações são realizadas em um solvente apropriado para osreagentes e os materiais empregados e adequados para a transformação sendoefetuada. E para ser entendido por aquelas pessoas experientes na arte que asvárias funcionalidades presentes sobre a molécula têm que ser consistentescom as transformações químicas propostas. Quando não especificado, ordemde etapas de síntese, escolha de grupos protetores e condições de desproteçãoserão evidentes para aquelas pessoas experientes na arte. Em adição, emalgumas situações, substituintes sobre os materiais iniciais podem serincompatíveis com certas condições de reação. Restrições pertinentes aossubstituintes dados serão evidentes para aquelas pessoas experientes na arte.Reações foram realizadas sob atmosferas inertes onde apropriado.
O composto de fórmula (I), é prontamente obtido pelotratamento de 7-(3- cloro-propóxi)-4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)amino]-6-metóxi-3- quinolina-carbonitrila com N-metil-piperazina na presença deiodeto de sódio quer sem solvente quer em um solvente tal como etileno-glicol-dimetil-éter. A preparação destes compostos tem sido relatada naliteratura, [Boschelli, D. H., et. al., J. Med. Chem., 44, 3965 (2001)], aquiincorporada como referencia.
DESCRIÇÃO DETALHADA DOS DESENHOS
Figurai. Resposta de linhagem de tumor de cabeça e pescoçoHN5 à 4-[(2,4- dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-5-metóxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propóxi]-3-quinolina-carbonitrila. Células HN5 soro-enfraquecidas foram tratadas com o composto por 4 horas, após as quais EGFfoi adicionado em 50 ng/mL por dez minutos. Lisatos foram analisados parafosforilação de Statf Y705, c-Cbl Y731 e dY774 e de caveolina Yl4. Osresultados demonstram que a forsforilação de caveolina Y14, c-Cbl Y731, eY705 de Statf foi reduzida por 4-[(2,4- dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-5-metóxi-7-[3-(4-metil- 1 - piperazinil)-propóxi]-3-quinolina-carbonitrila.
Ensaios de enzima
O composto de fórmula (I) inibe a fosforilação, catalisada porSrc, de um peptídeo alvo. 4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-5-metóxi-7-[3-(4- metil-l-piperazinil)-propóxi-3-quinolina-carbonitrila inibiu afosforilação, catalisada por Src, em um ensaio de enzima homogêneo(formato de Lance/FRET) com uma IC50 de 3,5 nM. Uma comparação deatividade de 4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-5- metóxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propóxi]-3-quinolina-carbonitrila contra várias enzimas é dadaem Tabela 1.
Ensaios Lance de Src e Abl quinase: enzima Src recombinantede humano foi obtida de PanVera (P3044). Peptídeo biotiniladocorrespondendo aos resíduos 6 - 20 de Cdkl foi usado como um substrato noensaio de enzima src (Biotina- KVEKIGEGTYGWYK-COOH). c-Abl e v-Abl de tipo selvagem foram adquiridos de Panvera (P3049) e Calbiochem(#102555), respectivamente. Peptídeo biotinilado para o ensaio de quinaseAbl foi obtido de Synpep (Biotina-NH- KEEEAIYAAPFAKKK-COOH).Para ambos os ensaios de quinases Src e Abi, ensaios de quinase detransferência de energia de ressonância de fluorescência homogênea foramrealizados usando o formato de detecção APC/európio (LANCE, PerkinElmer). Enzima Src (10 ng) ou enzima Abl (2,5 ng de c-Abl, 2,5 ng de v-Abl)foi misturada com peptídeo biotinilado (concentração final de 2 μΜ paraambos os peptídeos substrato), Hepes 50 mM (pH 7,5), MgC^lO mM, BSA20 ug/ml, e Brij-35 0,001% (Sigma). Composto foi adicionado com umaconcentração final de DMSO dei %, e incubado por dez minutos a 37°C paraensaio de Src e a 27°C para ensaio de Abi. A reação de quinase foi iniciadapara adição de ATP para uma concentração final de 100 μΜ, e incubada por70 minutos a 37°C para Src, e por 30 minutos a 27°C para Abi. A reação foiinterrompida com EDTA em uma concentração final de EDTA de 30 mM / deHepes de 25mM (pH 7,5) / de BSA de 10 μg/ml. A mistura foi combinadacom anticorpo PT66 contra fosfotirosina marcado com Eu (Perkin Elmer,AD0068) e Streptavidin Surelight-APC (Perkin Elmer, CRl 30-100) emHepes 50 mM (pH 7,5)/ BSA 20 μg/ml, e incubada por 30 min de acordo comas especificações do fabricante. A reação foi monitorada em um WallacVictor com excitação a 340 nm e emissão a 665 nm. Dados foram analisadoscom o programa de computador auxiliar LSW data analysis para Excel(Microsoft).
Ensaios de PKA, PKC, quinaseSó, CAMKII e quinase p38.
O ensaio Scintiplate é usado para o ensaio de quinase comPKA (Upstate #14- 114), PKC (Upstate #14-232) e S6K (Upstate #14-333).Um formato de ELISA é usado para CAMK-II (Upstate # 14-217 e p38(proteína recombinante produzida e purificada em casa).
Ensaio em placas SCINTIPLATE
Placas SA Cov Scintiplate de 96 cavidades (#1450-551) foramlavadas 4 vezes (250 λ) em PBS (Triton XlOO 0,1%) antes do ensaio dequinase.
• 60 μΐ de mistura * (veja tabela seguinte)
• 20 μΐ de compostos (em DMSOlO %)pré-incubação por 20 min
· 20 μl de substrato 1 uM (veja tabela seguinte)
Os volumes mostrados na Tabela seguinte são para uma placade 96 cavidades.
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Peptídeo 1323 (LSP16Bio: Bio-RTPKLARQASIELPSM: LSP-I aa 243-258.
Ser 252 é o sítio de fosforilação)
Peptídeo 1463 (substrato de PKA: Bio-GRTGRRNSI)
Peptídeo 1464 (substrato de S6K: Bio-RRRLSSLRA)
Iniciar reação quando substrato é adicionado.
1- Interromper reação com 20 μΐ de EDTA 0,5M de acordocom o tempo mostrado na tabela. Manter incubação da placa por até uma horaapós início ou por 80 min no caso de S6K.2- Lavagens (PBS + Triton XlOO 0,1%) seis lavagens (250 λ/cavidade)
3- Contagem (contador Wallac Trilux)
II. ELISA
As seguintes são as condições de ensaio para as quinasesusadas em ELISAs. p38 é ativada com um mutante ativo dominante deMKK6.
<table>table see original document page 13</column></row><table>
Peptídeo 1738 ( MK2 T334: Bio-QSTKVPQTPLHTSRVL)
Peptídeo 1895 (Gastrina 1-17: Bio-KKEGPWLEEEEEAYGWMD)
O ensaio de atividade de quinase é realizado no mesmo modoque o do ensaio em placa scintiplate: veja etapas 1 a 3 acima. A placa dedetecção é uma Munc MaxiSorb pré-revestida com anticorpo de cabra anti-GST da Amersham 1: 400 em PBS a 100 ul/cavidade por 2 horas. A placa dereação é uma placa de poliestireno Costar pré-bloqueada com tampão debloqueio em Gelatina 0,1% por duas horas com 200 ul/cavidade.
Preparar mistura ERK/ADB como segue:
10 ul de GST-ERK2 por mL de ADB
Adicionar 60 ul de mistura ERK/ADB em cavidades decontrole negativo (Fila 12)
Preparar mistura MEK/ERK/ADB (MEA) por adição deMEKl ativaAdicionar 60 ul/cavidade de MEA na placa de ensaio.
Adicionar 20 ul cmpd DMSO 10%
Preparar 5x ATP/ADB pela adição de ATP 500 uM em ADB.
20 ul de ATP/ADB em cada cavidade para iniciar a reação.Incubar 1 h a 30°C.
Interromper a reação pela adição de 20 ul de EDTA 0,5M emcada cavidade.
4- Detecção de fosfopeptídeo:
Anticorpos: para a detecção de peptídeo fosforilado,anticorpos policlonais fosfo-específicos purificados por afinidade 60521 sãousados contra 1323 e 1738 respectivamente.
- Adicionar 100 μΐ de tampão de bloqueio suplementado comBSA 1% com 60521 purificado (0,46 mg/ml) a 1:20.000 e anti coelho-Eu (PE#AD0105) a 1:4000 ou 64273 purificado a 1:4000 e anti-coelho-Eu a 1:2000para a detecção de 1323 e de 1738 fosforilados respectivamente.
- Adicionar 100 μΐ de tampão de bloqueio suplementado comBSA 1% com anti-fosfotirosina PT100 (Cell Signaling #9411) a 1:1000 eanti-camundongo-Eu (PE # ADO124) para a detecção de 1895 fosforilado.
Incubar 1 hora RT (Agitar)Lavar 6x 250 μΐ PBS 0,1% Tween 20
Adicionar 100 μΐ Solução de Intensificação (Wallac Cat#
1244-105)
Incubar 10 min RT (Agitar)
Ler em Victor II (protocolo de HTS Europium em nosso leitor)
TAMPÕES
Tampão quinase 10X:
Hepes 200 mM pH 7.5, MgCl2 100 mM
ADB IX:
MOPS 20 mM 7,2, β-glicerofosfato 25 mM, EGTA 5 mM, Naortovanadato de Na 1 mM, MgCl2 20 mM, DTT 1 mM
Tampão de bloqueio:
MOPS 10 mM 7,5, NaCl 150 mM, Tween 20 0,05%, Gelatina0,1%, NaN3 0,02%
RafTMEK Quinase ELISA
Reagentes: lisato de célula de inseto Sf9 contendo c-Rafrecombinante de humano marcada com 6his. (Atividade específica:~200U/ml). GST-MAP quinase de humano e Mek-I-GST quinase de humanonão-ativas (proteínas recombinantes produzidas em E.coli ).
Procedimento de ensaio em cascata de quinase Raf-I:Raf-I (c-Raf) é usada para fosforilar e ativar GST-MEKlinativa que então pode fosforilar e ativar p42 GST-MAPK inativa, quesubseqüentemente é medida para fosforilação da seqüência TEY (aa's 202-204) por um anticorpo fosfo-específico de Sigma (cat. # 77439219041)
Protocolo de ensaio de quinase
Soluções de estoque:
Ensaio de Raf
1. Tampão de diluição de ensaio (ADB): MOPS 20 mM, pH 7,β-glicerol-fosfato 25 mM, EGTA 5mM, ortovanadato de sódio 1 mM,ditiotreitol 1 mM.
2. Coquetel de ATP / Magnésio: ATP frio 500 μΜ e cloreto demagnésio 75 mM em ADB.
3. Quinase ativa: c-Raf de humano ativa: Usar a 0,4 U porponto de ensaio.
4. GST-MEKl não-ativa: usar a 0,1 μg por ponto de ensaio.
5. Quinase GST-p42 MAP não-ativa: usar a 1,0 μ§ por pontode ensaio.
ELISA
1. TBST - Tris (50 mM, pH 7,5), NaCl (150 mM), Tween-20(0,05 %)
2. Superblock (Pierce)
3. Ab anti-GST (Pharmacia)
4. Anti-Fosfo MAPK (Sigma)
5 5. Conjugado de Ab anti-Camundongo / Európio (Wallac)
Procedimento de ensaio:
Primeiro estágio: ativação c-Raf-dependente de GST-MEK e de GST-MAPK
I. Adicionar 20 mL de ADB por ensaio (i.e. por cavidade deuma placa de 96 cavidades)
2. Adicionar 10 mL de ATP frio 0,5 mM e cloreto demagnésio 75 mM em ADB.
3. Adicionar 2 mL de c-Raf (0,4U/ensaio), em conjugação com1,6 mL MEKl não-ativa (0,4 mg/ensaio).
4. Adicionar 4 mL de quinase GST-p42 MAP não ativa (1,0mg/ensaio).
5. Incubar por 60 minutos at 3 O0C em uma incubadoraagitadora.
6. Transferir esta mistura para uma placa de 96 cavidadesrevestida com Ab anti-GST (placas Nunc Immunosorb revestidas o/n com a-GST, então bloqueada com Pierce Superblock).
7. Incubar por 60 minutos a 3 O0C em uma incubadoraagitadora
8. Lavar 3X com TBST, adicionar Anti-Fosfo MAPK (Sigma)
(1:3000)
9. Incubar por 60 minutos a 30°C em uma incubadoraagitadora
10. Lavar 3X com TBST, adicionar conjugado de Ab Anti-Camundongo / Európio (Wallac) (1:500)
II. Incubar por 60 minutos a 3 O0C em uma incubadoraagitadora
12. Lavar 3X com TBST, Ler as placas em Leitora de Placa Modelo Wallac Victor.
Ensaio de Quinase KDR.
Materiais:
1) Nunc MaxiSorb 96F ELISA VWR 62409-024
2) Substrato de peptídeo: poli(Glu4-Tyr), Sigma (P-0275):Preparar estoque de 5 mg/mL em água.
3) TBS: BupH TBS Pierce (#28376); Tris 25 mM pH 7,2,NaCl 150 mM final
4) TBST: Tampão de Lavagem = TBS + Tween-20 0,05%:para 500 ml: TBS (acima) + 2,5 mL de Tween 10% (feito em TBS).
5) Composto: preparado em DMSO. Armazenar compostos a -8O0C.
6) Tampão 5X KDR Quinase:
<table>table see original document page 17</column></row><table>
7) Diluente de enzima: BSA 0,1% em HEPES 4 mM, pH 7,4
8) Solução de 2,5X ATP [10 uM final]/ MgCl2 em HEPES:
<table>table see original document page 17</column></row><table>
9) 2,5X / MgCl2 solução em HEPES (sem ATP):
<table>table see original document page 17</column></row><table>
10) ATP (FW 551): Amersham Pharmacia #27-2056-01 (25umol): estoque 100 mM
11); MgCl2 250 mM: Sigma M-8266, anidro, FW 95,21; 1,19g/ 50 mL de água12) Tampão de ensaio: PerkinElmer 1244-106
13) Eu-anti-PY (PT66): PerkinElmer AD0040 (50 ug, Sigmaclone PT66, anticorpo anti- fosfotirosina).
14) Solução de Intensificação: PerkinElmer 1244-105
Métodos:
1. Em placas Nunc MaxiSorb, adicionar 100 ul de peptídeopoli(Glu4-Tyr) em 25 ug/mL em TBS. Incubar 1 - 4 h na RT. [Alternativa:variar concentração final de peptídeo Poli(Glu4-Tyr) de ~1 - 50 ug/ml; OUusar peptídeo poli(Glu6-Ala3-Tyr)]
2. Lavar 3 vezes cavidade contendo peptídeo com 200 ul de TBS.
3. Adicionar em cada cavidade: 29 ul de Mistura Padrão deQuinase KDR [= KDR-IC + tampão 5X Quinase KDR + água (misturado 1:1: 0.9)] Combinar 10 ul de preparação de KDR-IC purificada, diluída (ie, 1:5para 1:20 dependendo da preparação) em BSA 0,1% / HEPES 4 mM + 10 ulde tampão 5X Quinase KDR + 9 ul de água POR cavidade de reação. Ajustarvolume de água de acordo se usar volume de composto maior ou menor. Estasadições podem ser feitas com um multi-pipetador Matrix.
4. Adicionar 1 ul de composto (estoque 50X em DMSOdependendo da concentração de composto final desejada) em cada cavidade(TV = 30 ul neste ponto).
5. Incubar ~15 min na RT para permitir ligação de compostosem enzima.
4. Adicionar 20 ul de solução de 2,5X ATP/ MgC 12/ HEPESnas cavidades de amostra. Para KDR, faixa linear de reação é ~1 - 100 nMassim 10 uM é tipicamente usado [Alternativa: concentração final de ATPpode ser variada; uso de 2.5X MgC^/HEPES sem ATP para algumas reaçõespermite a determinação da faixa de extremidade baixa factível para qualquerpreparação de enzima].5. Incubar por 40 min na temperatura ambiente. [Alternativa:reação de ensaio de 30 a 60 min; ou temperatura de reação de 37°C, emboraisto faça diferença mínima com as bateladas correntes de KDR].
6. Lavar as placas 3X com 200 ul de TBST.
7. Adicionar 75 ul de Eu-PY a 1:2000 em tampão de ensaio.
8. Incubar 45 - 60 min @ RT.
9. Lavar as placas 3X com 200 ul de TBST.
10. Adicionar 100 ul de Solução de Intensificação (equilibrada
11. Ler as placas em leitora de placas VICTOR TR-
Contagens (de fluorescência) de európio não processadas sãoconvertidas em inibição percentual e/ou IC50 baseado nas cavidades decontrole não tratadas (sem composto) usando modelos de Excel.
TABELA I.
Atividade de 4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-5-metóxi-7-[3-(4- metil-l-piperazinil)-propóxi]-3-quinolina-carbonitrila contra várias quinases
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Dados de proliferação celular
O composto de fórmula (I) é um inibidor seletivo de quinasesda família de quinase Src e de quinases Abi. Ensaios baseados em célulatambém foram usados para examinar a seletividade de 4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-5-metóxi-7-[3-(4- metil-l-piperazinil)-propóxi]-3-quinolina-carbonitrila. Fibroblastos de rato super expressando uma formaoncogênica de Src, onde o domínio catalítico de c-Scr de humano foi inseridono lugar de domínio catalítico de v-Src para criar uma proteína de fusão dev-Src/ c-Src de humano. Substituições similares foram feitas com FynB5 Lck,Lyn, e Hck, outros membros da família Src. Em adição, o mesmo tipo decélula expressando formas oncogênicas de v-Abl, receptor de fator-I decrescimento semelhante à insulina, receptor de fator de crescimento defibroblasto, receptor de fator de crescimento de plaqueta e Her2 tambémforam construídos. Atividade de composto nestas células foi determinadausando um ensaio de crescimento independente de ancoragem, baseado naaquisição de independência de ancoragem por fibroblastos expressandoproteínas oncogênicas. Crescimento sob estas condições é dependente daatividade de quinase, e inibição de atividade de quinase deve bloquearcrescimento celular em uma maneira que reflete inibição de fosforilação deproteínas alvo celulares. Tabela 2 mostra dados de proliferação obtidos para4-[(2,4-dicloro-5- metóxi-fenil)-amino]-5-metóxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propóxi]-3- quinolina-carbonitrila sob estas condições.
TABELA 2.
Ensaios baseados em células dependentes de quinase
<table>table see original document page 20</column></row><table>
IC50 = Concentração na qual há inibição de 50%Linhagens de tumor de cabeça e pescoço
Compostos de formula (I) são inibidores potentes deproliferação de célula de tumor em linhagens de célula de cabeça e pescoçoque super expressam Src. Um perfil de proliferação representativo de 4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-5-metóxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propóxi]-3-quinolina-carbonitrila com a linhagem HN5 é mostrado em Figura1, juntamente com evidência para inibição de fosforilação de proteínas alvo ajusante.
Descrição de procedimentos de teste biológico.
Condições de crescimento padrão:
Para os experimentos descritos em Tabela 3, 1.000 célulasforam plaqueadas em cada cavidade de uma placa de cultura de célula de 96cavidades no dia 0 no meio de crescimento padrão para aquela linhagem decélula particular. Composto foi adicionado no dia 1. Número de célularelativo foi determinado no dia 4.
Método CellTiter-Glo.
O ensaio luminescente CellTiter-Glo para viabilidade celular(Promega # G7573) foi usado no qual células foram lisadas com o reagenteCellTiter Glo, agitadas brevemente e permitidas repousarem na temperaturaambiente por 30 minutos antes da análise em uma leitora de placa Wallacequipada com leituras de luminescência.
Ensaio MTS.
Alguns ensaios foram monitorados com o auxílio do ensaioCellTiter 96 (Promega # G3580). Com este ensaio, no dia 4, reagente dedetecção foi adicionado na placa de 96 cavidades e absorbância a 490 nm foimedida.
Ensaio SRB.
O ensaio de sulfo-rodamina B (SRB) foi usado para certaslinhagens de melanoma. Neste ensaio, a concentração sérica no meio decrescimento foi 5% e o volume do meio de cultura foi 0,2 m. No dia 4, 0,05mL de ácido tricloro-acético 50% foi adicionado no meio e a placa foipermitida repousar na temperatura ambiente por 1 hora. O meio foi decantadoe a placa foi lavada 3 vezes com água. As placas lavadas foram secas, e então0,08 mL de reagente SRB (SRB foi obtida da Sigma; SRB 0,4% em ácidoacético 1%) foi adicionado. Após 10 minutos na temperatura ambiente, asplacas foram lavadas com ácido acético 1% até não permanecer mais corvermelha livre na solução. O reagente SRB ligado foi solubilizado com 0,15mL de Tris 10 mM (sem ácido adicionado). Após agitação por 5 minutossobre um agitador, a absorbância foi lida a 540 nm.
Estudos in vivo
Todos os estudos em animal foram conduzidos sob umprotocolo aprovado pelo Institutional Animal Care and Use Committee.Células de tumor foram suspensas para 50 milhões de células/mL e 0,2 mL dasuspensão de células foi subcutaneamente injetado em um flanco decamundongos nus fêmeas de 6-7 semanas de idade (Charles River,Wilmington, MA). Camundongos com tumores maiores do que200 mm apósuma semana foram administrados com veículo ou composto por injeçãointraperitoneal nas doses indicadas em 0,2 mL de veículo contendo 0,5% demetil-celulose e 0,4% de polissorbato 80 (Tween 80).
Tabela 3 resume os resultados do ensaio de proliferaçãoobtidos com o tratamento de leucemia de célula-T, de linhagens de tumor depróstata, pancreático, melanoma, e de cabeça e pescoço com 4-(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil-amino)-6-metóxi-7-[3-(4-metil- piperazin-1 -il)-propóxi]-quinolina-3-carbonitrila. Também é mostrada a capacidade da administraçãode 4- (2,4-dicloro-5-metóxi-fenil-amino)-6-metóxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-quinolina-3-carbonitrila de retardar o crescimento de enxertos detumor subcutâneo de melanoma A375 em camundongos nus.
TABELA 3
<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>
Claims (7)
1. Uso de um composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 24</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato deser na preparação de um medicamento para inibir, erradicar ou cessar oureverter a progressão de um câncer selecionado de câncer pancreático, câncerlinfático, câncer de próstata, câncer de cabeça e pescoço e melanoma.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto é liberado sozinho ou em combinação com um oumais outros compostos usados para tratar câncer.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que os outros compostos são selecionados de mesilato de imatinib,hidróxi-uréia, IFN-ά, agentes citotóxicos, genfitanib, gencitabina,bevacizumab e wortmanina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que o outro composto é gencitabina.
5. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que os outros compostos são gencitabina e bevacizumab.
6. Uso de um composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 24</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação comgencitabina ou de um sal farmaceuticamente aceitável seu, caracterizado pelofato de ser na preparação de um medicamento para inibir, erradicar ou cessarou reverter a progressão de câncer pancreático.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de adicionalmente compreender administrar bevacizumab, ou um sal seufarmaceuticamente aceitável.
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