BRPI0611885A2 - moduladores opióides tricìclicos - Google Patents
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Abstract
MODULADORES OPIóIDES TRICìCLICOS. A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (1) úteis como moduladores de receptor deita e mu opióide. Composições farmacêuticas e veterinárias e métodos de tratar dor branda a severa e várias doenças usando compostos da invenção são também descritos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULADORES OPIÓIDES TRICÍCLICOS".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
Este pedido de patente reivindica prioridade ao Pedido de Paten-te Provisório dos Estados Unidos Ns 60/691.101, depositado em 16 de junhode 2005, que está pelo presente incorporado em sua totalidade.
DECLARAÇÃO COM RESPEITO À PESQUISA OU DESENVOLVIMENTOFEDERALMENTE PATROCINADO
A pesquisa e desenvolvimento da invenção descritos abaixo nãoforam federalmente patrocinados.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O termo "opiato" tem sido empregado para designar alcalóidesfarmacologicamente ativos derivados de ópio, por exemplo, morfina, codeí-na, e muitos congêneres semi-sintéticos de morfina. Após o isolamento decompostos de peptídeo com ações similares à morfina, o termo opióide foiintroduzido para referir-se genericamente a todas as drogas com ações simi-lares à morfina. Estão incluídos entre os opióides vários peptídeos que exi-bem atividade semelhante à morfina, tal como endorfinas, encefalinas e di-norfinas. Entretanto, algumas fontes empregam o termo "opiato" em um sen-tido genérico, e em tais contextos, o opiato e opióide são alternáveis. Adicio-nalmente, o termo opióide tem sido empregado para referir-se a antagonis-tas de drogas semelhantes à morfina bem como para caracterizar receptoresou sítios de ligação que combinam com tais agentes.
Os opióides são geralmente empregados como analgésicos, po-rém eles podem ter muitos outros efeitos farmacológicos também. A morfinae opióides relacionados produzem certos de seus principais efeitos sobre ossistemas nervoso central e digestivo. Os efeitos são diversos, incluindo a-nalgesia, sonolência, mudanças de humor, depressão respiratória, vertigem,perturbação mental, disforia, prurido, pressão aumentada no trato biliar, mo-tilidade gastrointestinal diminuída, náusea, vômito, e alterações dos sistemasendócrino e nervoso autonômico.
Quando doses terapêuticas de morfina são dadas a pacientescom dor, eles reportam que a dor é menos intensa, menos aflitivas, ou desa-parecem totalmente. Além de experimentar alívio de sofrimento, alguns pa-cientes experimentam euforia. Entretanto, quando a morfina em uma dosede alívio da dor selecionada é dada a um indivíduo sem dor, a experiêncianão é sempre agradável; a náusea é comum, e o vômito pode também ocor-rer. Sonolência, incapacidade de concentrar-se, dificuldade em mentaliza-ção, apatia, atividade física diminuída, acuidade visual reduzida, e letargiapodem ocorrer.
Duas classes distintas de moléculas opióides podem ligar-se areceptores opióides: os peptídeos de opióide (por exemplo, as encefalinas,dinorfinas e endorfinas) e os opiatos alcalóides (por exemplo, morfina, etorfi-na, diprenorfina e naloxona). Subseqüente à demonstração inicial de sítiosde ligação de opiato (Pert, C. B. e Snyder, S. H., Science (1973)179:1011-1014), os efeitos farmacológicos e fisiológicos diferenciais de am-bos os análogos de peptídeo opióide e opiatos alcalóides serviram para deli-near múltiplos receptores opióides. Conseqüentemente, três tipos de recep-tor opióide molecular e farmacologicamente distintos foram descritos: delta,kapa e mu. Além disso, cada tipo acredita-se ter subtipos (Wollemann, M., JNeurochem (1990) 54:1095-1101; Lord, J. A., e outros, Nature (1977)267:495-499).
Todos os três destes tipos de receptores opióides parecemcompartilhar os mesmos mecanismos funcionais em um nível celular. Porexemplo, os receptores opióides causam inibição de adenilato ciclase, e ini-bição de liberação de neurotransmissor por meio tanto de ativação de canalde potássio e inibição de canais de Ca2+ (Evans, C. J., In: Biological Basis ofSubstance Abuse, S. G. Korenman & J. D. Barchas, eds., Oxford UniversityPress (in press); North, A. R., e outros, Proc Natl Acad Sci USA (1990)87:7025-29; Gross, R. A., e outros, Proc Natl Acad Sci USA (1990)87:7025-29; Sharma, S. K., e outros, Proc Natl Acad Sci USA (1975)72:3092-96). Embora os mecanismos funcionais sejam os mesmos, as mani-festações comportamentais de drogas seletivas de receptor diferem enor-memente (Gilbert, Ρ. E. & Martin, W. R., J Pharmacol Exp Ther (1976)198:66-82). Tais diferenças podem ser atribuíveis em parte à localizaçãoanatômica dos diferentes receptores.
Os receptores delta têm uma distribuição mais discreta dentro doCNS do mamífero do que os receptores mu ou kapa, com concentraçõeselevadas no complexo amigdalóide, estriado, substância negra, bulbo olfató-rio, tubérculos olfatórios, formação hipocampal, e o córtex cerebral (Man-sour, A., e outros, Trends in Neurosci (1988) 11:308-14). O cerebelo de ratoé notavelmente desprovido de receptores opióides incluindo receptores deltaopióide.
D. Delorme, E. Roberts e Z. Wei1 Patente Mundial WO/28275(1998) descrevem diaril metilidenilpiperidinas que são analgésicos opióides,porém não descrevem ou sugerem os compostos da presente invenção.
C.. Kaiser,-e outros (J. Med. Chem. 1974, Volume 17, páginas57-61) descrevem alguns derivados de piperidilideno de tioxantenos, xante-nos, dibenoxepinas e acridanos que são agentes neurolépticos. Estes auto-res, entretanto, não descrevem ou sugerem a estrutura ou a atividade doscompostos da presente invenção.
Patente Britânica GB 1128734 (1966) descreve derivados de6,11-diidrodibenzo[b,e]oxepina que são agentes anticolinérgicos, anticonvul-sivos, relaxantes musculares, sedativos, diuréticos e/ou vasoativos. Estesagentes, entretanto, diferem-se significantemente dos compostos da presen-te invenção tanto estruturalmente quanto farmacologicamente.
J. Neumeyer, M. Wentland, e outros descreveram derivados demorfina e ciclazocina em que seu grupo 8-hidróxi foi substituído por váriosgrupos amino e amino substituído (Neumeyer, John L. e outros, J. Med.Chem. 2004, 47, 165-174; Wentland, Mark P. e outros, Bioorg. Med. Chem.Lett. 2003, 13, 1911-1914; Wentland, Mark P. e outros, J. Med. Chem. 2000,43, 3558-3565; e Wentland, Mark P. e outros, J. Med. Chem. 2003, 46, 838-849).
Patente PCT WO 02/36573 descreve 8-substituído-2,6-metano-3-benzazocinas que são úteis como analgésicos, agentes antidiarréicos, an-ticonvulsivantes, antitussígenos, e medicações antivício.A Patente dos Estados Unidos 4.001.419 descreve derivados dexanteno-9-espiro-4'-piperidina 1 '-substituído que possui atividade analgésica,porém não descreve ou sugere compostos da presente invenção.
Existe uma necessidade contínua para novos moduiadores dereceptor delta opióide como analgésicos. Existe uma outra necessidade paraagonistas seletivos de receptor delta e mu opióide como analgésicos tendoefeitos colaterais reduzidos. Existe também uma necessidade para agonistasde receptor mu opióide como analgésicos tendo efeitos colaterais reduzidospara o tratameto de dor, função imune, refluxo esofágico e tosse. Existetambém uma necessidade de agonistas de receptor delta opióide como a-gentes analgésicos, agentes para o tratamento de doenças respiratórias,agentes cardiovasculares, agentes para tratar a disfunção urológica, e agen-tes para o tratamento de condições neurológicas e psiquiátricas. Existe umaoutra necessidade de agonistas duais de receptor delta opióide/receptor muopióide.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada a um Composto de Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
Fórmula I
em que:
Ri é hidróxi; mercapto; aminocarbonila; C1.4 alcanilaminocarbonila;di(Ci-4alcanil)aminocarbonila; di(Ci-4alcanil)amino-Ci-4alquil-aminocarbonila;fenil-aminocarbonila; fenil(Ci-4)alcanilaminocarbonila; C1^alcaniloxicarbonila;aminotiocarbonila; amidino; hidroxiamidino; fenilcarbonila; -C(=NOH)fenila;amino; C1^alcanilamino; di(C-i-4alcanil)amino;
aminometila; hidroximetila; C1^ alcanilsulfonilamino; Ce-ιο arilamino em queC6-io aríla é opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-6alcanila,C1^alcoxi, halogênio e hidróxi; diidroimidazolila; formilamino; tioformilamino;ou piridinilamino; ou, opcionalmente, Ri é -S-C(NH2)=N- para formar umaporção fundida em que o segundo ponto de ligação é um átomo de carbononão em ponte adjacente;
R2 é um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogê-nio, Ci-8alcanila, haloi.3(Ci-8)alcanila, C2.8 alquenila, C2-e alquinila, C3-8CÍCI0-alcanila, cicloalcanil(Ci-8)alcanila, Ci-8alcanilóxi(Ci-8)alcanila, Ci-8alcanil-tio(Ci-8)alcanila, hidróxiCi.8alcanila, Ci-8alcaniloxicarbonila, halOi.3(Ci.8)alca-nilcarbonila, formila, tioformila, carbamimidoíla, fenilimino(Ci-8)alcanila, fe-nil(Ci-8)alcanila, fenil(C-i-8)alquenila, fenil(Ci-8)alquinila, naftil(Ci-8)alcanila eheteroaril(Ci.8)alcanila em que a heteroarila é selecionada a partir do grupoque consiste em benzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piridinila, tienila,indazolila, indolila, indoljnila, isoindolinila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazoli-la, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinila,isoquinolinila, benzotiofenila, tetrazolila e tiazolila; em que fenila, naftila eheteroarila são opcionalmente substituídas por fenila e um a três substituin-tes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste emCi.6alcanila, C2.6alquenila, Ci-6alcanilóxi, amino, Ci-6alcanilamino, di(Ci-6al-canil)amino, Ci-6alcanilcarbonila, Ci-6alcanilcarbonilóxi, Ci-6alcanilcar-bonilamino, Ci-6alcaniltio, Ci-6alcanilsulfonila, halogênio, hidróxi, ciano, flú-or(Ci.6)alcanila, tioureído e flúor(C-i.6)alcanilóxi; alternativamente, quandofenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por substituintes de alca-nila ou alcanilóxi ligados a átomos de carbono adjacentes, os dois substituin-tes podem juntos formar uma cicloeteroalcanila ou alcanila cíclica fundidaselecionada a partir do grupo que consiste em -(CH2W > -0(CH2)2.4- ,-(CH2)2^O- e -0(CH2)-i-30-;
A é ausente ou -(CH2)2.3-;
Y é O ou S;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis destes.Finalmente, a presente invenção é direcionada a composiçõesveterinárias e farmacêuticas contendo compostos de Fórmula (I) em que ascomposições são usadas para tratar dor branda a severa em animais desangue quente.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Quando aqui empregados, os seguintes termos sublinhados des-tinam-se a ter os seguintes significados:
"Ca-b" (onde a e b são números inteiros) refere-se a um radicalcontendo de a a b átomos de carbono inclusive. Por exemplo, C1-3 denotaum radical contendo 1, 2 ou 3 átomos de carbono
"Alquila:" refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalentesaturado ou insaturado, ramificado, de cadeia linear ou cíclica derivado pelaremoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo de carbono únicode um alcano, alceno ou alquina de origem. Grupos alquila típicos incluem,porém não estão limitados a, metila; etila tal como etanila, etenila, etinila;propila tal como propan-1-ila, propan-2-ila, ciclopropan-1-ila, prop-1-en-1-ila,prop-1-en-2-ila, prop-2-en-1-iia, cicloprop-1-en-1-íla; cicloprop-2-en-1-ila,prop-1-in-1-ila, prop-2-in-1-ila, etc.; butila tal como butan-1-ila, butan-2-ila,2-metil-propan-1-ila, 2-metil-propan-2-ila, ciclobutan-1-ila, but-1-en-1-ila,but-1-en-2-ila, 2-metil-prop-1-en-1-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-2-ila, bu-ta-1,3-dien-1-ila, buta-1,3-dien-2-ila, ciclobut-1-en-1-ila, ciclobut-1-en-3-ila,ciclobuta-1,3-dien-1-ila, but-1-in-1-ila, buM-in-3-ila, but-3-in-1-ila, etc.; e si-milares. Onde níveis específicos de saturação são pretendidos, a nomencla-tura "alcanila", "alquenila" e/ou "alquinila" é empregada, como abaixo defini-do. Em modalidades preferidas, os grupos alquila são (Ci-Ce) alquila, com(Ci-C3) sendo particularmente preferido.
"Alcanila:" refere-se a radical de hidrocarboneto monovalenteramificado saturado, de cadeia linear ou cíclica derivado pela remoção deum átomo de hidrogênio a partir de um átomo de carbono único de um alca-no de origem. Os grupos alcanila típicos incluem, porém não estão limitadosa, metanila; etanila; propanila tal como propan-1-ila, propan-2-ila, ciclopro-pan-1-ila, etc.; butanilas tais como butan-1-ila, butan-2-ila, 2-metil-propan-1-ila, 2-metil-propan-2-ila, ciclobutan-1-ila, etc.; e similares. Em modalidadespreferidas, os grupos alcanila são (Cv8) alcanila, com (C1-3) sendo particu-larmente preferido.
"Alquenila" refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalen-te ramificado insaturado, de cadeia linear ou cíclica tendo pelo menos umderivado de ligação dupla de carbono-carbono pela remoção de um átomode hidrogênio a partir de um átomo de carbono único de um alceno de ori-gem. O radical pode estar em conformação eis ou trans em torno da(s) Iiga-ção(ções) dupla(s). Os grupos alquenila típicos incluem, porém não estãolimitados a, etenila; propenila tais como prop-1-en-1-ila, prop-1-en-2-ila,prop-2-en-1-ila, prop-2-en-2-ila, cicloprop-1-en-1-ila; cicloprop-2-en-1-ila; bu-tenilas tais como but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, 2-metil-prop-1-en-1-ila,but-2-en-1-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-2-ila, buta-1,3-dien-1-ila, bu-ta-1,3-dien-2-ila, ciclobut-1-en-1-ila, ciclobut-1-en-3-ila, ciclobuta-1,3-díen-1-ila, etc.; e similares.
"Alquinila" refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalenteramificado insaturado, de cadeia linear ou cíclica tendo pelo menos um deri-vado de ligação tripla de carbono-carbono pela remoção de um átomo dehidrogênio a partir de um átomo de carbono único de uma alquina de origem.
Grupos alquinila típicos incluem, porém não estão limitados a, etinila; propi-nilas tais como prop-1-in-1-ila, prop-2-in-1-ila, etc.; butinilas tais como but-1-in-1 -ila, but-1 -in-3-iia, but-3-in-1 -ila, etc.; e similares.
"Heteroalquila" e heteroalcanila" referem-se a radicais alquila oualcanila, respectivamente, em que um ou mais átomos de carbono (e quais-quer átomos de hidrogênio associados necessários) são independentementesubstituídos com os mesmos ou diferentes heteroátomos (incluindo quais-quer átomos de hidrogênio ou outros necessários). Heteroátomos típicospara substituir o(s) átomo(s) de carbono incluem, porém não estão limitadosa, Ν, P, O, S, Si, etc. Heteroátomos preferidos são O, N e S. Desse modo,os radicais heteroalcanila podem conter um ou mais dos mesmos ou diferen-tes grupos heteroatômicos, incluindo, por meio de exemplo e não limitação,epóxi (-0-), epidióxi (-O-O-), tioéter (-S-), epiditio (-SS-), epoxitio(-0-S-), epoxiimino (-O-NR'-), imino (-NR1-), biimino (-NR1-NR'-), azi-no (=N-N=), azo (-N=N-), azóxi (-N-0-N-), azimino (-NR1-N=N-), fosfano(-PH-), À4-sulfano ( -SH2-), sulfonila (-S(0)2-) e similares, onde cada R' éindependentemente hidrogênio ou (C-1-Ce) alquila.
"Arila:" refere-se a um radical de hidrocarboneto aromático mo-novalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de umátomo de carbono único de um sistema de anel aromático de origem. Gru-pos arila típicos incluem, porém não estão limitados a, radicais derivados apartir de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno,benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, he-xaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octa-feno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno,perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubice-no, trifenileno, trinaftaleno e similares. Em modalidades preferidas, o grupoarila é (C5-20) arila, com (C5-10) sendo particularmente preferido. Os gruposarila particularmente preferidos são grupos fenila e naftila.
"Arilalquila:" refere-se a um grupo alquila acíclico em que um dosátomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomode carbono terminal, é substituído por um radical arila. Grupos arilalquila tí-picos incluem, porém não estão limitados a, benzila, 2-feniletan-1-ila,2-fenileten-1-ila, naftilmetila, 2-naftiletan-1-ila, -2-naftileten-l-ila, naphthoben-zila, 2-naphthofeniletan-1-ila e similares. Onde porções alquila específicassão pretendidas, a nomenclatura arilalcanila, arilalquenila e/ou arilalquinila éempregada. [Em modalidades preferidas, o grupo arilalquila é (Ce-26) arilal-quila, por exemplo, uma porção de alcanila, alquenila ou alquinila do grupoarilalquila é (Ci-6) e a porção de arila é (C5-20). Em modalidades particular-mente preferidas, o grupo arilalquila é (C6-13), por exemplo, a porção de al-canila, alquenila ou alquinila do grupo arilalquila é (C1-3) e a porção de arila é(C5-10). Grupos arilalquila ainda mais preferidos são fenilalcanilas.
"Alcanilóxi:" refere-se a um radical de álcool de hidrocarbonetomonovalente ramificado, de cadeia linear ou cíclica saturada derivada pelaremoção do átomo de hidrogênio a partir do oxigênio de hidróxido do álcool.Os grupos alcanilóxi típicos incluem, porém não estão limitados a, gruposmetanilóxi; etanilóxi; propanilóxi tal como propan-1-ilóxi (CH3CH2CH2O-),propan-2-ilóxi ((CH3)2CHO-), ciclopropan-1-ilóxi, etc.; grupos butanilóxi talcomo butan-1 -ilóxi, butan-2-ilóxi, 2-metil-propan-1-ilóxi,2-metil-propan-2-ilóxi, ciclobutan-1-ilóxi, etc.; e similares. Em modalidadespreferidas, os grupos alcanilóxi são grupos (Cis) alcanilóxi, com (Ci-3) sendoparticularmente preferido.
"Heteroarila:" refere-se a um radical heteroaromático monovalen-te derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomosimples de um sistema de anel heteroaromático. Grupos heteroarila típicosincluem, porém não estão limitados a, radicais derivados de carbazol, imida-zol, indazol, indol, indolina, indolizina, isoindol, isoindolina, isoquinolina, iso-tiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, purina, pirano, pirazina, pirazol,piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quino-lizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno e simila-res. Em modalidades preferidas, o grupo heteroarila é um heteroarila de 5 a20 membros, com heteroarila de 5 a 10 membros sendo particularmente pre-ferido.
"Cicloeteroalquila:" refere-se a um radical de alquila monocíclicoou bicíclico saturado ou insaturado em que um átomo de carbono é substitu-ído com Ν, O ou S. Em certas modalidades especificadas a cicloeteroalquilapode conter até quatro heteroátomos independentemente selecionados apartir de Ν, O ou S. Porções cicloeteroalquila típicas incluem, porém nãoestão limitadas a, radicais derivados a partir de imidazolidina, morfolina, pi-perazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina, e similares. Emmodalidades preferidas, a cicloeteroalquila é uma cicloeteroalquila de 3 a 6membros.
"Cicloeteroalcanila" refere-se a um radical de alcanila monocícli-co ou bicíclico saturado em que um átomo de carbono é substituído com N,O ou S. Em certas modalidades especificadas a cicloeteroalcanila pode con-ter até quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de N,O ou S. Porções de cicloeteroalcanila típicas incluem, porém não estão Iimi-tados a, radicais derivados a partir de imidazolidina, morfolina, piperazina,piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina, e similares. Em modalidadespreferidas, a cicloeteroalcanila é uma cicloeteroalcanila de 3 a 6 membros.
"Cicloeteroalquenila" refere-se a um radical de alquenila mono-cíclico ou bicíclico saturado em que um átomo de carbono é substituído comΝ, O ou S. Em certas modalidades especificadas, a cicloeteroalquenila podeconter até quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir deΝ, O ou S. Porções de cicloeteroalquenila típicas incluem, porém não estãolimitados a, radicais derivados a partir de imidazolina, pirazolina, pirrolina,indolina, pirano e similares. Em modalidades preferidas, a cicloeteroalcanilaé uma cicloeteroalcanila de 3 a 6 membros.
"Substituído" refere-se a um radical em que um ou mais átomosde hidrogênio são cada qual independentemente substituídos pelos mesmosou diferentes substituinte(s). Substituintes típicos incluem, porém não estãolimitados a, -X, -R, -O", =0, -OR, -O-OR, -SR, -S", =S1-NRR1 =NR,-CX3, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHOH,-S(O)2O", -S(O)2OH, -S(O)2R, -P(O)(Cr)2, -P(O)(OH)2, -C(O)R1 -C(O)X,-C(S)R, -C(S)X, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR,-C(O)NRR, -C(S)NRR e -C(NR)NRR, onde cada X é independentementeum halogênio (preferivelmente -F, -CI ou -Br) e cada R é independente-mente -H1 alquila, alcanila, alquenila, alquinila, alquilideno, alquilidina, arila,arilalquila, arileteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila ou heteroa-ril-heteroalquila, como aqui definido. Substituintes preferidos incluem hidróxi,halogênio, C^8 alquila, Ci.8alcanilóxi, alcanilóxi fluorado, alquila fluorada,Ci.8alquiltio, C3.8cicloalquila, C3.8cicloalcanilóxi, nitro, amino, C-|.8alquilamino,Ci.8dialquilamino, C3.8cicloalquilamino, ciano, carbóxi, Ci-7alcaniloxicarbonila,Ci.7alquilcarbonilóxi, formila, carbamoíla, fenila, aroíla, carbamoíla, amidino,(Ci.8alquilamino)carbonila, (arilamino)carbonila e aril(Ci-8alquil)carbonila.
Com referência aos substituintes, o termo "independentemente"significa que quando mais do que um de tal substituinte é possível, tais subs-tituintes podem ser os mesmos ou diferentes entre si.
Em toda essa descrição, a porção terminal da cadeia lateral de-signada é descrita primeiro, seguida pela funcionalidade adjacente ao pontode ligação. Desse modo, por exemplo, um substituinte de "fe-nilCi-6alcanilaminocarbonilCi-6alquila" refere-se a um grupo da fórmula
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Uma modalidade da presente invenção é direcionada a compos-tos de fórmula (I) em que a estrutura de Fórmula (I) é como definida abaixo.
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Fórmula (I)
A presente invenção é direcionada a usos analgésicos e antipiré-ticos de composições compreendendo um composto de Fórmula (I):
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em que:
R1 é hidróxi; mercapto; aminocarbonila; C1^alcanilaminocarboni-la; di(Ci-4alcanil)aminocarbonila; (fenilmetil)aminocarbonila; (4-metóxi-fenilmetil)aminocarbonila; Ci-4alcaniloxicarbonila; aminotiocarbonila; amidino;hidroxiamidino; fenilcarbonila; -C(=NOH)fenila; amino; C1-alcanilamino;
di(Ci-4alcanil)amino; aminometila; hidroximetila; metanossulfónilamino; C6-10arilamino em que C6-ioarila é opcionalmente substituído com um a trêssubstituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consis-te em C-i-6alcanila, Ci-6alcóxi, halogênio, hidróxi; diidroimidazolila; formilami-no; tioformilamino; ou piridinilamino; ou, opcionalmente, Ri é -S-C(NH2)=N-para formar uma porção fundida em que o segundo ponto de ligação é umátomo de carbono não em ponte adjacente;
R2 é um substituinte selecionado a partir do grupo que consisteem hidrogênio, C1^alcanila, halOv^C^alcanila, C2-Salquenila, C2.8alquinila,C3-8Cicloalcanila, cicloalcanil(Ci-8)alcanila, Ci-8alcanilóxi(Ci.8)alcanila,Ci-8alcaniltio(Ci-8)alcanila, hidróxiCi-ealcanila, Ci-8alcaniloxicarbonila, ha-IOi-3(Ci-8)alcanilcarbonila, formila, tioformila, carbamimidoíla, fenilimi-no(Ci.8)alcanila, fenil(Ci-8)alcanila, fenil(Ci-8)alquenila, fenil(Ci-8)alquinila,naftiKC^alcanila e heteroaril(Ci-8)alcanila em que a heteroarila é seleciona-da a partir do grupo que consiste em benzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila,piridinila, tienila, indazolila, indolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolinila, iso-tiazolila, isoxazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila,pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, tetrazolila, tiazolila; em que fenila, naftila eheteroarila são opcionalmente substituídas por fenila, e um a três substituin-tes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste emCi-6alcanila, C2.6alquenila, Ci-6alcanilóxi, amino, Ci-6alcanilamino,di(Ci-6alcanil)amino, Ci-6alcanilcarbonila, Ci-6alcanilcarbonilóxi,C1-alcanilcarbonilamino, Ci-6alcaniltio, Ci-6alcanilsulfonila, halogênio, hidró-xi, ciano, flúor(Ci.6)alcanila, tioureído, e flúor(Ci-6)alcanilóxi; alternativamen-te, quando fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por substituin-tes de alcanila ou alcanilóxi ligados a átomos de carbono adjacentes, os doissubstituintes podem juntos formar uma cicloeteroalcanila ou alcanila cíclicafundida selecionada a partir do grupo que consiste em -(CH2)3.5-, -0(CH2)2.4-,-(CH2)2.40- e -O(CH2)I-SO-;
A é ausente ou -(CH2)2-3-;
YéOouS;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis destes.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a usosantipiréticos de composições compreendendo um composto de Fórmula (I)
<formula>formula see original document page 14</formula>
Fórmula (I)
em que:
R1 é hidróxi; mercapto; aminocarbonila; Ci-4alcanilaminocarboni-Ia; di(Ci-4alcanil)aminocarbonila; (fenilmetil)aminocarbonila; (4-metóxi-fenilmetil)aminocarbonila; Ci-4alcaniloxicarbonila; aminotiocarbonila; amidino;hidroxiamidino; fenilcarbonila; -C(=NOH)fenila; amino; Ci.4alcanilamino;di(Ci.4alcanil)amino; aminometila; hidroximetila; metanossulfonilamino; Οε-i0arilamino em que Ce-^arWa é opcionalmente substituída com um a trêssubstituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consis-te em Cvealcanila1 Ci-6alcóxi, halogênio e hidróxi; diidroimidazolila; formila-mino; tioformilamino; ou piridinilamino; ou, opcionalmente, Ri é -S-C(NH2)=N- para formar uma porção fundida em que o segundo ponto de li-gação é um átomo de carbono não em ponte adjacente ;
R2 é um substituinte selecionado a partir do grupo que consisteem hidrogênio, Ci-ealcanila, halOi.3(Ci-8)alcanila, C2-Balquenila1 C2-Salquinila1C3-8Cicloalcanila, cicloalcanil(Ci-8)alcanila, Ci-8alcanilóxi(Ci-8)alcanila,Ci-8alcaniltio(Ci-8)alcanila, hidróxiCi-8alcanila, Ci-8alcaniloxicarbonila, ha-loi-3(Ci-8)alcanilcarbonila, formila, tioformila, carbamimidoíla, fenilimi-no(Ci-8)alcanila, fenil(Ci-8)alcanila, fenil(Ci.8)alquenila, fenil(Ci-8)alquinila,naftil(Ci-8)alcanila e heteroaril(Ci-8)alcanila em que a heteroarila é seleciona-da a partir do grupo que consiste em benzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila,piridinila, tienila, indazolila, indolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolinila, iso-tiazolila, isoxazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila,pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, tetrazolila e tiazolila; em que fenila, naftilae heteroarila são opcionalmente substituídas por fenila, e um a três substitu-intes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste emCi-6alcanila, C2-6alquenila, Ci-6alcanilóxi, amino, Ci-6alcanilamino,di(Ci.6alcanil)amino, Ci-6alcanilcarbonila, Ci-6alcanilcarbonilóxi,Ci.6alcanilcarbonilamino, Ci.6alcaniltio, Ci-6alcanilsulfonila, halogênio, hidró-xi, ciano, flúor(Ci-6)alcanila, tioureído e flúor(Ci-6)alcanilóxi; alternativamente,quando fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por substituintesde alcanila ou alcanilóxi ligados a átomos de carbono adjacentes, os doissubstituintes podem juntos formar uma cicloeteroalcanila ou alcanila cíclicafundida selecionada a partir do grupo que consiste em -(CH2)3-5- , -O(CH2)2.4-, -(CH2)2-40 - e -O(CH2)1-SO-;
A é ausente ou -(CH2)2-3-;
Y e O ou S;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis destes.
Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fór-mula (I) em que:
a) Ri é hidróxi, aminocarbonila, aminotiocarbonila; hidroxiamidino,ou formílamino;
b) R1 é hidróxi ou aminocarbonila;
c) R1 é hidróxi;
d) R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,Ci.8alcanila, C2-8alquenila, C2-Salquinila1 Ci-8alcanilóxi(Ci-8)alcanila, Ci-8alca-niltioíC^alcanila, hidroxiCi-8alcanila, tioformila, fenilimino(Ci.8)alcanila, fe-nil(C-i-8)alcanila e heteroaril(C1.8)alcanila em que heteroarila é selecionada apartir do grupo que consiste em benzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piri-dinila, tienila, indolila, indolinila, isoquinolinila, pirazinila, pirazolila, piridazini-Ia1 pirimidinila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, tetrazolila; em que fenila eheteroarila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste emCi-6alcanilóxi e hidróxi; ou opcionalmente, quando fenila e heteroarila sãoopcionalmente substituídas por dois substituintes ligados a átomos de car-bono adjacentes, os dois substituintes juntos formam -0(CH2)i-30-;e) R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,metila, alila, 2-metil-alila, propinila, hidroxietila, metiltioetila, metoxietila, tio-formila, feniliminometila, fenetila e heteroaril(Ci-8)alcanila em que a heteroa-rila é selecionada a partir do grupo que consiste em benzo[1,3]dioxolila, imi-dazolila, furanila, piridinila, tienila, pirimidinila, pirrolila, quinolinila, isoquinoli-nila, tetrazolila; em que a fenila em qualquer substituinte contendo fenila éopcionalmente substituída com um grupo hidroxila;
f) R2 é hidrogênio, metila, alila ou heteroarilmetila, em que heteroa-rila é selecionada a partir do grupo que consiste em benzo[1,3]dioxolila, imi-dazolila, furanila, piridinila, e tienila;
g) R2 é hidrogênio;
h) A é ausente ou -(CH2)2-;
i) A é-(CH2)2-;
j) Y é O;
e combinações de a) a j) acima.
Uma modalidade da presente invenção é um composto de Fór-mula (I) em que:
R1 é hidróxi, aminocarbonila, aminotiocarbonila; hidroxiamidinoou formilamino;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,C1-8alcanila, C2-8alquenila, C2,8alquinila, CvsalcanilóxiXC^alcanila, C1-Salca-niltio(Ci.8)alcanila, hidroxiCi-8alcanila, tioformila, feniliminoíC^alcanila, fe-nil(C1-8)alcanila, e heteroaril(C-|.8)alcanila, em que heteroarila é selecionada apartir do grupo que consiste em benzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piri-dinila, tienila, indolila, indolinila, isoquinolinila, pirazinila, pirazolila, piridazini-la, pirimidinila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, tetrazolila; em que fenila eheteroarila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste emC1-6alcanilóxi e hidróxi; ou opcionalmente, quando fenila e heteroarila sãoopcionalmente substituídas por dois substituintes ligados a átomos de car-bono adjacentes, os dois substituintes juntos formam -O(CH2)1-SO-;
A é ausente ou -(CH2)2-;Y é Ο;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis deste.
Outra modalidade da presente invenção é um composto de Fór-mula (I) em que:
R1 é hidróxi ou aminocarbonila;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,metila, alila, 2-metil-alila, propinila, hidroxietila, metiltioetila, metoxietila, tio-formila, feniliminometila, fenetila e heteroariKC^alcanila, em que a heteroa-rila é selecionada a partir do grupo que consiste em benzo[1,3]dioxolila, imi-dazolila, furanila, piridinila, tienila, pirimidinila, pirrolila, quinolinila, isoquinoli-nila, tetrazolila; em que a fenila em qualquer substituinte contendo fenila éopcionalmente substituída com um grupo hidroxila;
A é -(CH2)2-;
Y é O;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis deste.
Outra modalidade da presente invenção é um composto de Fór-mula (I) em que:
R1 é hidróxi;
R2 é hidrogênio, metila, alila ou heteroarilmetila em que heteroa-rila é selecionada a partir do grupo que consiste em benzo[1,3]dioxolila, imi-dazolila, furanila, piridinila e tienila;
A é-(CH2)2-;
Y é O;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis deste.
Outra modalidade da presente invenção é um composto de Fór-mula (I) em que:
R1 é hidróxi;
R2 é hidrogênio;
A é -(CH2)2-;Y é Ο;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis deste.
A presente invenção é da mesma forma direcionada a usos a-nalgésicos de composições compreendendo um composto de Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 18</formula>
Fórmula (I)
em que:
R1 é hidróxi; mercapto; aminocarbonila; Ci-4alcanilamino-carbonila; di(Ci.4alcanil)aminocarbonila; di(Ci-4alcanil)amino-Ci-4alquil-aminocarbonila; fenil-aminocarbonila; fenil(Ci-4)alcani)aminocarbonila; C^al-caniloxicarbonila; aminotiocarbonila; amidino; hidroxiamidino; fenilcarbonila;-C(=NOH)fenila; amino; Ci^alcanilamino; di(Ci-4alcanil)amino; aminometila;hidroximetila; Ci^alcanilsulfonilamino; C6-Ioarilamino em que C6-ioarila é op-cionalmente substituída com um a três substituintes independentemente se-lecionados a partir do grupo que consiste em C-t-6alcanila, Cvealcóxi, halogê-nio e hidróxi; diidroimidazolila; formilamino; tioformilamino; ou piridinilamino;ou, opcionalmente,
R1 é -S-C(NH2)=N- para formar uma porção fundida em que osegundo ponto de ligação é um átomo de carbono não em ponte adjacente;
R2 é um substituinte selecionado a partir do grupo que consisteem hidrogênio, C-i-8alcanila, halo^Ci-eJalcanila, C2.8alquenila, C2-Salquinila1Ca-ecicloalcanila, cicloalcanil(Ci-8)alcanila, Ci-8alcanilóxi(Ci-8)alcanila,C1-8alcaniltio(C1.8)alcanila, hidróxiC-i-8alcanila, Ci-8alcaniloxicarbonila, ha-loi-3(Ci-8)alcanilcarbonila, formila, tioformila, carbamimidoíla, fenilimi-no(C-|.8)alcanila, fenil(Ci.8)alcanila, fenil(Ci-8)alquenila, fenil(Ci-8)alquinila,naftil(Ci.8)alcanila e heteroaril(Ci.8)alcanila em que a heteroarila é seleciona-da a partir do grupo que consiste em benzo[1,3]dioxoliia, imidazolila, furanila,piridinila, tienila, indazolila, indolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolinila, iso-tiazolila, isoxazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila,pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, benzotiofenila, tetrazolila e tiazolila; emque fenila, naftila e heteroarila são opcionalmente substituídas por fenila eum a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em Ci-6alcanila, C2-6alquenila, Ci-6alcanilóxi, amino, Ci-6al-canilamino, di(Ci-6alcanil)amino, Ci.6alcanilcarbonila, Ci-6alcanilcarbonilóxi,C1-6alcanilcarbonilamino, Ci-6alcaniltio, C1^alcanilsulfonila, halogênio, hidró-xi, ciano, flúor(Ci.6)alcanila, tioureído e flúor(Ci-6)alcanilóxi; alternativamente,quando fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por substituintesde alcanila ou alcanilóxi ligados a átomos de carbono adjacentes, os doissubstituintes podem juntos formar uma cicloeteroalcanila ou alcanila cíclicafundida selecionada a partir do grupo que consiste em -(CH2)3-5- > -0(CH2)2-4-,-(CH2)2-40-e-O(CH2)1-SO-;
A é ausente ou -(CH2)2.3-;
Y é O ou S;
e enantiômeros, diastereômeros, táutômeros, solvatos ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis deste.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a usosantipiréticos de composições compreendendo um composto de Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 19</formula>
Fórmula (I)
em que:
R1 é hidróxi; mercapto; aminocarbonila; C1^alcanilaminocarboni-Ia; dKC^aleaniOaminocarbonila; di(C1.4alcanil)amino-C1.4alquil-aminocarbo-nila; fenil-aminocarbonila; feniKC^alcanilaminocarbonila; C1^alcaniloxicar-bonila; aminotiocarbonila; amidino; hidroxiamidino; fenilcarbonila;-C(=NOH)fenila; amino; Ci-4alcanilamino; di(Ci-4alcanil)amino; aminometila;hidroximetila; C1^alcanilsulfonilamino; C^1OariIamino em que Ce-ioarila é op-cionalmente substituída com um a três substituintes independentemente se-lecionados a partir do grupo que consiste em Ci-6alcanila, C^alcóxi, halogê-nio e hidróxi; diidroimidazolila; formilamino; tioformilamino; ou piridinilamino;ou, opcionalmente, R1 é -S-C(NH2)=N- para formar uma porção fundida emque o segundo ponto de ligação é um átomo de carbono não em ponte adjacente;
R2 é um substituinte selecionado a partir do grupo que consisteem hidrogênio, C^alcanila, halOi-3(Ci-8)alcanila, C2-Salquenila, C2.8alquinila,C3-8Cicloalcanila, cicloalcanil(Ci-8)alcanila, Ci-8alcanilóxi(Ci-8)alcanila, C1-Sal-caniltio(Ci-8)alcanila, hidróxiCi.8alcanila, Ci.8alcaniloxicarbonila, ha-loi^CvsJalcanilcarbonila, formila, tioformila, carbamimidoíla, fenilimi-noíC^alcanila, fenil(Ci.8)alcanila, fenil(Ci-8)alquenila, fenil(Ci-s)alquinila,naftil(C18)alcanila e heteroaril(Ci-8)alcanila em que a heteroarila é seleciona-da a partir do grupo que consiste em benzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila,piridinila, tienila, indazolila, indolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolinila, iso-tiazolila, isoxazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila,pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, benzotiofenila, tetrazolila e tiazolila; emque fenila, naftila e heteroarila são opcionalmente substituídas por fenila eum a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em Ci-6alcanila, C2-6alquenila, Ci-6alcanilóxi, amino,Ci-6alcanilamino, di(Ci-6alcanil)amino, Ci-6alcanilcarbonila, Ci-6alcanilcarbo-nilóxi, Ci-6alcanilcarbonilamino, Ci.6alcaniltio, Ci-6alcanilsulfonila, halogênio,hidróxi, ciano, flúor(Ci-6)alcanila, tioureído e flúor(Ci-6)alcanilóxi; alternativa-mente, quando fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por subs-tituintes de alcanila ou alcanilóxi ligados a átomos de carbono adjacentes, osdois substituintes podem juntos formar uma cicloeteroalcanila ou alcanilacíclica fundida selecionada a partir do grupo que consiste em -(CH2)3.5- ,-O(CH2)m- , -(CH2)^4O- e -O(CH2)1^O-;
A é ausente ou -(CH2)2-3-;Y é O ou S;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis destes.
Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fór-mula (I) em que:
a) R1 é hidróxi, aminocarbonila, hidroxiamidino, formilamino; Ci-4al-canilaminocarbonila; fenil-aminocarbonila; fenilíC^alcanilaminocarbonila;C6-ioarilamino em que Cô-ioarila é opcionalmente substituída com um a doissubstituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consis-te em Ci.4alcanila, Ci-4alcóxi, halogênio e hidróxi; ou piridinilamino;
b) R1 é hidróxi, aminocarbonila, hidroxiamidino, formilamino; Ci-4al-canilaminocarbonila; fenil-aminocarbonila; fenil(Ci.4)alcanilaminocarbonila;ou piridinilamino;
c) R1 é hidróxi, aminocarbonila, formilamino; fenil-aminocarbonila;ou fenil(Ci-4)alcanilaminocarbonila;
d) R1 é hidróxi, aminocarbonila, formilamino; fenil-aminocarbonila;ou fenilmetilaminocarbonila;
e) R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,C1-8alcanila, C2-Salquenila, C2-Salquinila, Cs-sCicloalcaniKC^alcanila, Ci-8al-canilóxi(Ci-8)alcanila, Ci-8alcaniltio(Ci-8)alcanila, hidróxiCi-8alcanila, tioformi-la, fenilimino(Ci-8)alcanila, fenil(Ci_8)alcanila e heteroariKC^alcanila em queheteroarila é selecionada a partir do grupo que consiste em ben-zo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piridinila, tienila, indolila, indolinila, iso-quinolinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinila,isoquinolinila, benzotiofenila, tetrazolila; em que fenila e heteroarila são op-cionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente se-lecionados a partir do grupo que consiste em C-i-6alcanilóxi e hidróxi; ou op-cionalmente, quando fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas pordois substituintes ligados a átomos de carbono adjacentes, os dois substitu-intes juntos formam -0(CH2)i-30-;
f) R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,metila, alila, 2-metil-alila, 3-metil-but-2-enila, propinila, hidroxietila, C3-5cicloalcanilmetila, metiltioetila, metoxietila, tioformila, feniliminometila, feneti-Ia e heteroaril(Ci-2)alcanila, em que a heteroarila é selecionada a partir dogrupo que consiste em benzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piridinila,tienila, pirimidinila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, benzotiofenila, tetrazoli-la; em que a fenila em qualquer substituinte contendo fenila e o substituintede piridinila são opcionalmente substituídos por um grupo hidroxila;
g) R2 é hidrogênio, metila, alila, 3-metil-but-2-enila, ciclopropilmeti-la, fenilmetila ou heteroarilmetila, em que heteroarila é selecionada a partirdo grupo que consiste em benzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piridinila etienila;
h) R2 é hidrogênio, metila, 3-metil-but-2-enila, ciclopropilmetila, fe-nilmetila, piridin-2-ilmetila, piridin-3-ilmetila, piridin-4-ilmetila, 2-hidróxi-piridin-4-ilmetila, imidazol-2-ilmetila, tien-2-ilmetila ou furan-3-ilmetila;
i) A é ausente ou -(CH2)2-;
j) A é -(CH2)2-;
k) Y é O;
e combinações de a) a k) acima.
Uma modalidade da presente invenção é um composto de Fór-mula (I) em que:
R1 é hidróxi, aminocarbonila, hidroxiamidino, formilamino;C1-4alcanilaminocarbonila; fenil-aminocarbonila; fenil(Ci-4)alcanilaminocarbo-nila; C6-Ioarilamino, em que C6--Ioarila é opcionalmente substituída com um adois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em Ci.4alcanila, C-Malcóxi, halogênio e hidróxi; ou piridinilamino;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,Cv8alcanila, C2.8alquenila, C2.8alquinila, C3-8Cicloalcanil(Ci.8)alcanila, Ci-8al-canilóxi(Ci.8)alcanila, Ci-8alcaniltio(Ci-8)alcanila, hidróxiCi-8alcanila, tioformi-la, feniliminoíC^alcanila, fenil(Ci-8)alcanila e heteroaril(C-i.8)alcanila em queheteroarila é selecionada a partir do grupo que consiste em ben-zo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piridinila, tienila, indolila, indolinila, iso-quinolinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinila,isoquinolinila, benzotiofenila, tetrazolila; em que fenila e heteroarila são op-cionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente se-lecionados a partir do grupo que consiste em Ci.6alcanilóxi e hidróxi; ou op-cionalmente, quando fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas pordois substituintes ligados a átomos de carbono adjacentes, os dois substitu-intes juntos formam -0(CH2)i-30-;
A é ausente ou -(CH2)2-;
Y é O;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis destes.
Outra modalidade da presente invenção é um composto de Fór-mula (I) em que:
R1 é hidróxi, aminocarbonila, formilamino; fenil-aminocarbonila;ou piridinilamino;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,metiia, alila, 2-metil-alila, 3-metil-but-2-enila, propinila, hidroxietila, C3-scicloalcanilmetila, metiltioetila, metoxietila, tioformila, feniliminometila, feneti-Ia e heteroaril(Ci-2)alcanila, em que a heteroarila é selecionada a partir dogrupo que consiste em benzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piridinila,tienila, pirimidinila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, benzotiofenila, tetrazoli-la; em que a fenila em qualquer substituinte contendo fenila e o substituintede piridinila são opcionalmente substituídos por um grupo hidroxila;
A é-(CH2)2-;
Y é O;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis destes.
Outra modalidade da presente invenção é um composto de Fór·:mula (I) em que:
R1 é hidróxi, aminocarbonila, formilamino; fenil-aminocarbonila;ou fenil(Ci.4)alcanilaminocarbonila;
R2 é hidrogênio, metila, alila, 3-metil-but-2-enila, ciclopropilmeti-la, fenilmetila ou heteroarilmetila, em que heteroarila é selecionada a partirdo grupo que consiste em benzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piridinila etienila;
A é-(CH2)2-;
Y é O;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis destes.
Outra modalidade da presente invenção é um composto de Fór-mula (I) em que:
R1 é hidróxi, aminocarbonila, formilamino; fenil-aminocarbonila;ou fenilmetilaminocarbonila;
R2 é hidrogênio, metila, 3-metil-but-2-enila, ciclopropilmetila, fe-nilmetila, piridin-2-ilmetila, piridin-3-ilmetila, piridin-4-ilmetila, 2-hidróxi-piridin-4-ilmetila, imidazol-2-ilmetila, tien-2-ilmetila ou furan-3-ilmetila;A é-(CH2)2-;
Y é O;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis destes.
Outra modalidade da presente invenção é direcionada a compo-sições compreendendo um composto de Fórmula (Ia)
<formula>formula see original document page 24</formula>
Fórmula (Ia)
selecionado a partir do grupo que consiste em
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é metóxi, A é -(CH2)2- e R2 é H;
um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidróxi, A é -(CH2)2- e R2 é H;
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é aminocarbonila, A é -(CH2)2- e R2 é H;
um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é aminocarbonila, A é -(CH2)2- e R2 é furan-2-ilmetila;Enant. A, um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2- eR2 é trifluorometilcarbonila;
Enant. B1 um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2- eR2 é trifluorometilcarbonila;
um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é metoxicarbonila, A é -(CH2)2- eR2 é trifluorometilcarbonila;
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2- e R2 é H;um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2- e R2 é H;um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é metilaminocarbonila, A é -(CH2)2-e R2 é H;
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é dimetilaminocarbonila, A é -(CH2)2-e R2 é H;
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é fenil-aminocarbonila, A é -(CH2)2-e R2 é H;
um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é fenilmetil-aminocarbonila, A é -(CH2)2-e R2 é H;
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é feniletil-aminocarbonila, A é -(CH2)2- e R2 é H;
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é (2-dimetilamino-etil)aminocarbonila, A é -(CH2)2- e R2 é H;
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é ausente e R2 é H;um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)3- e R2 é metila;um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é ausente e R2 é metila;um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2- e R2 é metila;um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)3- e R2 é H;um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2- e R2 é piridin-2-ilmetila;
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2- e R2 é piridin-4-ilmetila;
um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidróxi, A é -(CH2)2- e R2 é 2-hidróxi-piridin-4-ilmetila;
um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidróxi, A é -(CH2)2- e R2 é tien-2-ilmetila;
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2- e R2 é furan-3-ilmetila;
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2- e R2 é ciclo-propilmetila;
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2- e R2 é 2-metil-but-2-enila;
um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidróxi, A é -(CH2)2- e R2 é 2-fenil-imidazol-4-ilmetila;
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é aminocarbonila, A é -(CH2)2- e R2é trifluorometilcarbonila
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2- e R2 é fenetila;
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2- e R2 é piridin-2-ilmetila;
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2- e R2 é fenil-metila;
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2- e R2 é ben-zotien-3-ilmetila;
um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidróxi, A é -(CH2)2- e R2 é 1H-imidazol-2-ilmetila;
um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidróxi, A é -(CH2)2- e R2 é iso-quinolin-5-ilmetila;
Enant. A, um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é aminocarbonila, A é -(CH2)2- e R2 é trifluorometilcarbonila;
Enant. A, um composto de Fórmula (Ia) em que R-i é aminocarbonila, A é -(CH2)2- e R2 é H;
Enant. B, um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é aminocarbonila, A é -(CH2)2- e R2 é trifluorometilcarbonila;
Enant. A, um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é aminocarbonila, A é -(CH2)2-e R2 é H;
um composto de Fórmula (Ia) em que R-ι é amino, A é -(CH2)2- e R2 é H;um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidroxiamidino, A é -(CH2)2- e R2é H;
um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidroxiamidino, A é -(CH2)2- e R2é H;
um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é formilamino, A é -(CH2)2- e R2 é H;
Enant. A, um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidróxi, A é -(CH2)2- eR2 é fenilmetila;
Enant. B, um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidróxi, A é -(CH2)2- eR2 é fenilmetila;
um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é fenilaminocarbonila, A é-(CH2)2- e R2 é H;
um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é fenilaminocarbonila, A é-(CH2)2-e R2 é H;
Enant. A, um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidróxi, A é -(CH2)2- eR2 é piridin-3-ilmetila;
Enant. B, um composto de Fórmula (Ia) em que R-i é hidróxi, A é -(CH2)2- eR2 é piridin-3-ilmetila;
Enant. A, um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidróxi, A é -(CH2)2- eR2 é metila;
Enant. B, um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidróxi, A é -(CH2)2- eR2 é metila;
Enant. A, um composto de Fórmula (Ia) em que R-i é fenilmetilaminocarborli-la, A é -(CH2)2- e R2 é H;
Enant. B, um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é fenilmetilaminocarboni-la, A é -(CH2)2- e R2 é H;
Enant. A, um composto de Fórmula (Ia) em que R-ι é fenetilaminocarbonila,A é -(CH2)2- e R2 é H;
Enant. B, um composto de Fórmula (Ia) em que R1 é fenetilaminocarbonila,A é -(CH2)2- e R2 é H;
Enant. B, um composto de Fórmula (Ia) em que R-ι é hidróxi, A é -(CH2)2- eR2 é furan-3-ilmetila;Enant. A, um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2- eR2 é furan-3-ilmetila;
Enant. A, um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2- eR2 é piridin-2-ilmetila;
Enant. B, um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2- eR2 é piridin-2-ilmetila;
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é 4-cloro-fenilamino, A é -(CH2)2- eR2 éH;
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é piridin-3-ilamino, A é -(CH2)2- eR2éH;e
um composto de Fórmula (Ia) em que Ri é fenilamino, A é -(CH2)2- e R2 é H.
Outra modalidade da presente invenção é direcionada a compo-sições compreendendo um composto de Fórmula (Ib)
<formula>formula see original document page 28</formula>
Fórmula (Ib)
selecionado a partir do grupo que consiste em
um composto de Fórmula (Ib) em que Ri é aminocarbonila, A é -(CH2)2- e R2é H; e
um composto de Fórmula (Ib) em que Ri é aminocarbonila, A é -(CH2)2- e R2é trifluorometilcarbonila.
Outra modalidade da presente invenção é uma composiçãocompreendendo o enantiômero dextrogiratório de um composto de Fórmula(I), em que a referida composição está substancialmente livre do isômerolevogiratório do referido composto. No presente contexto, substancialmentelivre significa menos do que 25%, preferivelmente menos do que 10%, maispreferivelmente menos do que 5%, ainda mais preferivelmente menos doque 2% e ainda mais preferivelmente menos do que 1% do isômero Ievogira-tório calculado como
% de Levogiratório = 7- (MassaLevogiratoria)- X100
(Massa Dextrogiratória J + (Massa Levogiratório J
Outra modalidade da presente invenção é uma composiçãocompreendendo o enantiômero levogiratório de um composto de Fórmula (I)em que a referida composição está substancialmente livre do isômero dex-trogiratório do referido composto. No presente contexto, substancialmentelivre de, significa menos do que 25%, preferivelmente menos do que 10%,mais preferivelmente menos do que 5%, ainda mais preferivelmente menosdo que 2% e ainda mais preferivelmente menos do que 1% do isômero dex-trogiratório calculado como
<formula>formula see original document page 29</formula>
Os compostos da presente invenção podem também estar pre-sentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso na medici-na, os sais dos compostos desta invenção referem-se a "sais farmaceutica-mente aceitáveis" não-tóxicos (Ref. International J. Pharm., 1986, 33,201-217; J. Pharm.Sci, 1997 (Jan), 66, 1, 1). Outros sais bem-conhecidospor aqueles versados na técnica podem, entretanto, ser úteis na preparaçãode compostos de acordo com esta invenção ou de seus sais farmaceutica-mente aceitáveis. Os ácidos orgânicos ou inorgânicos representativos inclu-em, mas não estão limitados a, ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, percló-rico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiônico, glicólico, lático, succíni-co, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzóico, mandélico, meta-nossulfônico, hidroxietanossulfônico, benzenossulfônico, oxálico, pamóico,2-naftalenossulfônico, p-toluenossulfônico, cicloexanossulfâmico, salicílico,sacarínico ou trifluoroacético. As bases orgânicas ou inorgânicas representa-tivas incluem, mas não limitadas a, sais básicos ou catiônicos tais comobenzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina,procaína, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.
A presente invenção inclui dentro de seu escopo, pró-fármacosdos compostos desta invenção. Em geral, tais pró-fármacos serão derivadosfuncionais dos compostos que são facilmente convertíveis in vivo no com-posto requerido. Desse modo, nos métodos de tratamento da presente in-venção, o termo "administrando" deve abranger o tratamento dos vários dis-túrbios descritos com o com o composto especificamente descrito com umcomposto que pode não ser especificamente descrito, porém que converte-se no composto especificado in vivo após administração ao paciente. Osprocedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados depró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Pro-drugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Formas de pró-fármacos de grupohidróxi representativo incluem, porém não são limitadas a, Ci-4alcaniléteres,C1-4alcaniléteres substituídos e C1-4alcanilésteres.
Onde os compostos de acordo com esta invenção têm pelo me-nos um centro quiral, eles podem conseqüentemente existir como enantiô-meros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles po-dem adicionalmente existir como diastereômeros. Deve-se entender que to-dos os tais isômeros e misturas destes são abrangidos dentro do escopo dapresente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas para os com-postos podem existir como polimorfos e como tais são destinados a seremincluídos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podemformar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes comuns, e tais sol-vatos destinam-se também a serem abrangidos dentro do escopo desta in-venção.
Onde o processo para a preparação dos compostos de acordocom a invenção dão origem à mistura de estereoisômeros, estes isômerospodem ser separados por técnicas convencionais tal como cromatografiapreparativa. Os compostos podem ser preparados em forma racêmica, ouenantiômeros individuais podem ser preparados por síntese enantioespecífi-ca ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos emseus enantiômeros componentes por técnicas padrões, tal como a formaçãode pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido oticamenteativo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido(+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido por cristalização fracionária e regeneraçãoda base livre. Os compostos podem também ser resolvidos pela formaçãode ésteres diastereoméricos ou amidas, seguidos por separação cromato-gráfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podemser resolvidos empregando-se uma coluna de HPLC quiral.
Durante qualquer dos processos para a preparação dos compos-tos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger osgrupos sensíveis ou reativos em quaisquer das moléculas envolvidas. Istopode ser obtido por meio de grupos de proteção convencionais, tais comoaqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, ProtectiveGroups in Orqanic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de prote-ção podem ser removidos em um estágio subseqüente conveniente empre-gando-se métodos conhecidos na técnica.
Ainda que os compostos da presente invenção (incluindo seussais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceuticamente aceitáveis)possam ser administrados sozinhos, eles geralmente serão administradosem mistura com um veículo, excipiente ou diluente farmacêutico, seleciona-do com relação à rotina pretendida de administração e prática farmacêuticaou veterinária padrão. Desse modo, a presente invenção é direcionada àcomposições farmacêuticas e veterinárias compreendendo compostos defórmula (I) e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceutica-mente aceitáveis.
A título de exemplo, nas composições farmacêuticas e veteriná-rias da presente invenção, os compostos da presente invenção podem sermisturados com quaisquer aglutinante(s), lubrifiçante(s), agente(s) de sus-pensão, agente(s) de revestimento e/ou agente(s) solubilizantes.
Comprimidos ou cápsulas dos compostos podem ser adminis-trados sozinhos ou dois ou mais ao mesmo tempo, quando apropriado. Étambém possível administrar os compostos em formulações de liberaçãosustentada.
Alternativamente, os compostos da Fórmula geral (I) podem seradministrados por inalação ou na forma de um supositório ou pessário, oueles podem ser aplicados topicamente na forma de uma loção, solução,creme, ungüento ou pó de polvilhamento. Um método alternativo de adminis-tração transdérmica é pelo uso de um emplastro de pele. Por exemplo, elespodem ser incorporados em um creme que consiste em uma emulsão aquo-sa de polietileno glicóis ou parafina líquida. Eles podem também ser incorpo-rados, em uma concentração dentre 1 e 10% em peso, em um ungüento queconsiste em uma cera branca ou base de parafina macia branca juntamentecom tais estabilizantes e conservantes como pode ser requerido.
Para algumas aplicações, preferivelmente as composições sãoadministradas oralmente na forma de comprimidos contendo excipientes taiscomo amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos sozinhos ou em misturacom excipientes, ou na forma de elixires, soluções ou suspensões contendoagentes aromatizantes ou corantes.
As composições (bem como os compostos sozinhos) podemtambém ser injetados parenteralmente, por exemplo, intracavernosa, intra-venosa, intramuscular ou subcutaneamente. Neste caso, as composiçõescompreenderão um veículo ou diluente adequado.
Para administração parenteral, as composições são melhor em-pregadas na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outrassubstâncias, por exemplo, sais ou monossacarídeos suficientes para tornar asolução isotônica com o sangue.
Para administração bucal ou sublingual as composições podemser administradas na forma de comprimidos ou pastilhas que podem serformulados de uma maneira convencional.
Por meio de outro exemplo, as composições farmacêuticas eveterinárias contendo um ou mais dos compostos da invenção descritos aquicomo ingrediente ativo podem ser preparadas misturando-se intimamente ocomposto ou compostos com um veículo farmacêutico de acordo com astécnicas de composição farmacêuticas convencionais. O veículo pode tomaruma ampla variedade de formas, dependendo da rotina de administraçãodesejada (por exemplo, oral, parenteral). Desse modo, para preparaçõesorais líquidas tais como suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivosadequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes,conservantes, estabilizantes, agentes corantes e similares; para preparaçõesorais sólidas, tais como pós, cápsulas e comprimidos, veículos e aditivosadequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação,lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração, e similares. As prepa-rações orais sólidas podem também ser revestidas com substâncias taiscomo açúcares ou ser revestidas por entérico a fim de modular o maior sítiode absorção. Para administração parenteral, o veículo normalmente consisti-rá em água estéril e outros ingredientes podem ser adicionados para aumen-tar a solubilidade ou conservação. As suspensões ou soluções injetáveispodem também ser preparadas utilizando-se veículos aquosos juntamentecom aditivos apropriados.
Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem seradministrados em uma dose diária única, ou a dosagem diária total pode seradministrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia. Alémdisso, os compostos para a presente invenção podem ser administrados emforma intranasal por meio de uso tópico de veículos intranasais adequados,ou por meio de emplastros de pele transdérmicos bem-conhecidos por aque-les versados na técnica. Para ser administrado na forma de um sistema deliberação transdérmico, a administração de dosagem será, evidentemente,contínua em vez de intermitente durante todo o regime de dosagem.
É também evidente para alguém versado na técnica que a doseterapeuticamente eficaz para os compostos ativos da invenção ou uma com-posição farmacêutica destes variará de acordo com o efeito desejado. Por-tanto, dosagens ideais a serem administradas podem ser facilmente deter-minadas e variarão com o composto particular empregado, o modo de admi-nistração, a intensidade da preparação, e o avanço da condição de doença.Além disso, fatores associados com o indivíduo particular a ser tratado, in-cluindo a idade do indivíduo, peso, dieta e tempo de administração, resultarána necessidade de ajustar a dose para um nível terapêutico apropriado. Asdosagens acima são desse modo exemplo do caso médio. Pode, de fato,existir casos individuais onde faixas de dosagem maiores ou menores sãomerecidas e tais incluem-se no escopo desta invenção.Compostos desta invenção podem ser administrados em qual-quer das composições e regimes de dosagem anteriores ou por meio daque-las composições e regimes de dosagem estabelecidos na técnica quando ouso dos compostos da invenção como analgésicos é requerido para um indi-víduo em necessidade destes.
A invenção também fornece um pacote ou kit farmacêutico ouveterinário compreendendo um ou mais recipientes carregados com um oumais dos ingredientes das composições farmacêuticas e veterinárias da in-venção/Opcionalmente associada com tal(é) recipiente(s) pode estar umainformação na forma prescrita pela agência governamental regulando a fa-bricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, cuja infor-mação reflete a aprovação pela agência de fabricação, uso ou venda paraadministração humana.
Os compostos da presente invenção podem ser empregadospara tratar dor branda à severa em animais de sangue quente, tais comoseres humanos pela administração de uma dose analgesicamente eficaz. Afaixa de dosagem seria de cerca de 0,1 mg a cerca de 15.000 mg, em parti-cular de cerca de 50 mg a cerca de 3500 mg ou, mais particularmente decerca de 100 mg a cerca de 1000 mg de ingrediente ativo em um regime decerca de 1 a 4 vezes por dia para um ser humano mediano (70 kg); embora,seja evidente para alguém versado na técnica que a quantidade terapeuti-camente eficaz para compostos ativos da invenção variará como os tipos dedor a serem tratados.
Para administração oral, uma composição farmacêutica é prefe-rivelmente fornecida na forma de comprimidos contendo 0,01, 10,0, 50,0,100, 150, 200, 250, e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sin-tomático da dosagem ao indivíduo a ser tratado.
Exemplos de dor destinados a ser incluídos no escopo da pre-sente invenção incluem, mas não são limitados a, dor inflamatória, dor cen-tralmente mediada, dor perifericamente mediada, dor visceral, dor relaciona-da com dano ao tecido estrutural ou macio, dor relacionada à doença pro-gressiva, dor neuropática e dor aguda tais como causada por dano agudo,trauma ou cirurgia e dor crônica tais como cefaléia e aquelas causadas porcondições neuropáticas, condições pós acidente vascular cerebral, câncer eenxaqueca.
Compostos da presente invenção são também úteis como imu-nossupressores, agentes antiinflamatórios, agentes para o tratamento e pre-venção de condições neurológicas e psiquiátricas, por exemplo, depressão eDoença de Parkinson, agentes para o tratamento de condições urológicas ereprodutivas, por exemplo, incontinência urinária e ejaculação precoce, me-dicamentos para abuso de drogas e álcool, agentes para tratamento de gas-trites e diarréia, agentes cardiovasculares e agentes cardioprotetores e a-gentes para o tratamento de doenças respiratórias.
Os compostos da presente invenção são também úteis no tra-tamento de dor causada por osteoartrite, artrite reumatóide, fibromialgia, en-xaqueca, cefaléia, dor de dente, queimadura, queimadura do sol, mordida decobra (em particular, mordida de cobra venenosa), mordida de aranha, pica-da de inseto, bexiga neurogênica, hipertrofia prostática benigna, cistite in-tersticial, rinite, hipersensibilidade/dermatite de contato, sarna, eczema, fa-ringite, mucosite, enterite, celulites, causalgia, neurite ciática, neuralgia dearticulação mandibular, neurite periférica, polineurite, dor de coto, dor demembro fantasma, íleo pós-operatório, colecistite, síndrome de dor pós-mastectomia, dor neuropática oral, dor de Charcot, distrofia simpática dereflexo, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestética, síndrome de bocaqueimando, neuralgia pós-herpértica, neuralgia do trigêmeo, cefaléia em ca-cho, cefaléia enxaqueca, neuropatia periférica, neuropatia periférica bilateral,neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, neuriteótica, neurite pós-febril, neurite migratória, neurite segmentai, Neurite deGombault, neuronite, neuralgia cervicobraquiana, neuralgia craniana, neu-ralgia geniculada, neuralgia glossofaríngea, neuralgia de enxaqueca, neural-gia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamária, Neuralgia de Morton,neuralgia nasociliar, neuralgia ocipital, neuralgia vermelha, Neuralgia de Slu-der, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, do-ença do intestino inflamatório, síndrome do intestino irritável, cefaléia dosseios, cefaléia de tensão, dores do parto, parto, eólicas menstruais e câncer.
Com referência ao uso dos presentes compostos no tratamentodas doenças ou condições tais como aquelas listadas acima, uma dose te-rapeuticamente eficaz pode ser determinada por pessoas versadas na técni-ca pelo uso de modelos de animal estabelecidos. Uma tai dose provavel-mente incluir-se-ia na faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 15.000 mg deingrediente ativo administrado 1 a 4 vezes por dia a um ser humano mediano(70 kg).
MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS
Compostos representativos da presente invenção podem sersintetizados conforme os métodos sintéticos gerais descritos abaixo e po-dem ser ilustrados nos esquemas que seguem. Considerando que os es-quemas são uma ilustração, a invenção não deveria ser interpretada comosendo limitada pelas reações químicas e condições expressadas. A prepara-ção dos vários materiais de partida empregada nos esquemas está bemdentro da experiência de pessoas versadas na técnica.
A preparação de compostos desta invenção em que Ri é OH, éilustrada no Esquema 1. Compostos nos quais Ri é SH podem ser prepara-dos de uma maneira análoga, começando com um tioéter, tal como um me-tiltioéter, em que R é metila. Nos estágios 1.1 e 1.2, os intermediários 1C e 2consistem em dois anéis de benzeno funcionalizados conectados por umIigante -Y-, em que Y é definido como oxigênio ou enxofre. Um anel de ben-zeno tem que suportar um ácido carboxílico, ou um precursor para um ácidocarboxílico, orto posicionado orto ao Iigante -Y-.
No Esquema 1, Estágio 1.1, a ponte -Y- pode ser construída apartir dos compostos 1A e 1B por um deslocamento aromático de nucleofíli-co de um grupo de partida apropriado X, em que X é flúor, cloro, bromo, io-do, ou similares. Os compostos de fórmula 2 são em seguida obtidos porhidrólise do éster de Rn (em que Rn é uma C-Malcanila) de compostos defórmula 1C com um hidróxido de metal alcalino (Estágio 1.2).Esquema 1
<formula>formula see original document page 37</formula>
R = C1-4 alcanila ou benzilaRn = Ci-4alcanila
No Estágio 1.3, compostos de fórmula 2 são convertidos por ci-cloacilação para cetonas de fórmula 3, empregando-se, por exemplo,BF3'Et20-anidrido trifluoroacético ou ácido polifosfórico. Alternativamente, aciclização pode ser efetuada convertendo-se a funcionalidade de ácido decompostos de fórmula 2 para um cloreto ácido, por exemplo, com cloreto detionila ou cloreto de oxalila, seguido por fechamento de anel de Friedel-Crafts na presença de um ácido de Lewis, tal como cloreto de alumínio.
Para executar o Estágio 1.4, a cetona é substituída por uma fun-cionalidade de alquenila apropriadamente substituída para produzir compos-tos de fórmula 4. Esta transformação pode ser realizada por uma condensa-ção de McMurray das cetonas de fórmula 3 com uma segunda cetona apro-priada na presença de um reagente de titânio valente inferior tal como o rea-gente obtido a partir da adição de tetracloreto de titânio ao pó de zinco. Al-ternativamente, um haleto de magnésio apropriadamente substituído podeser adicionados a cetonas de fórmula 3 para proporcionar carbinóis. A desi-dratação de tais carbinóis com reagentes ácidos tal como ácido fórmico, áci-do sulfúrico ou ácido trifluoroacético dá origem a compostos de fórmula 4.
O estágio 1.5 inclui a remoção de R (em que R é Ci-4alcanila oubenzila) de compostos de fórmula 4 empregando-se métodos de desprote-ção convencionais. Tais transformações podem incluir a desalquilação deéteres de alquila inferiores para produzir seus álcoóis correspondentes, em-pregando-se reagentes tal como trialetos de boro ou remoção do grupo ben-zila por hidrogenação empregando-se gás hidrogênio e um catalisador demetal de transição tal como paládio. No caso de metiltioéteres, a desmetila-ção do metiltiol pode ser realizada por meio de tratamento com ácido meta-cloroperbenzóico, seguido por aquecimento em anidrido trifluoroacético.
Como ilustrado no Esquema 1, os átomos de nitrogênio de com-postos de fórmula 4 e 5 podem suportar um grupo P. Este grupo pode seruma alcanila, alquenila ou aralcanila no caso em que eles são produtos tera-peuticamente úteis desta invenção. O grupo P também pode ser trifluorome-tilcarbonila, alcoxicarbonila ou aralcoxicarbonila. O grupo P pode ser removi-do para produzir amina livre 6 (Estágio 1.6). Esta transformação pode serrealizada empregando-se certos reagentes ácidos tal como ácido trifluoroa-cético, brometo de hidrogênio ou iodeto de trimetilsilila. Ou, quando P foruma trifluorometilcarbonila, reagentes básicos tal como carbonato de potás-sio em um solvente alcoólico podem ser empregados para a remoção de P.Compostos de fórmula 4 e 5 que sustentam facilmente grupos cliváveis talcomo metila, alila ou benzila podem ser transformado nos derivados de alco-xicarbonila acima mencionados para tratamento com alcanilcloroformiatos talcomo etilcloroformiato ou 1-cloroetilcloroformiato.
Finalmente, as aminas secundárias de fórmula 6 podem serconvertidas para compostos de fórmula (l)-1 como mostrado no Estágio 1.7.
Estas transformações podem ser realizadas por alquilação redutiva com umcomposto de carbonila na presença de um agente de redução tal como bo-roidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio outriacetoxiboroidreto de tetrametilamônio. Alternativamente, as aminas defórmula 6 podem ser tratadas com um agente de alquilação apropriado, talcomo um alcanila substituída por haleto ou tosilato, grupo alquenila ou aral-quila e uma base orgânica ou inorgânica.
Finalmente, a transformação de compostos de fórmula 4 emcompostos de fórmula (l)-1 também pode ser realizada invertendo-se a or-dem dos Estágios 1.5 e Estágio 1.6. Neste caso, o grupo P é removido antesda remoção de R pelos métodos descritos acima.
O Esquema 2 demonstra a preparação de compostos da presen-te invenção em que Ri é diferente de hidróxi ou mercapto. Um composto defórmula 5 pode ser convertido em seu triflato por tratamento com N1N-bis(trifluorometilsulfonil)fenilamina ou reagentes similares para proporcionarum composto de fórmula 2A. O tratamento do triflato com uma fonte de cia-neto tal como cianeto de zinco na presença de um catalisador de paládiofornece compostos de fórmula 2B, que podem ser subseqüentemente hidro-Iisados com ânion de hidróxido na presença de peróxido de hidrogênio paraproporcionar compostos de fórmula (l)-2 em que Ri é uma aminocarbonila.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 40</formula>
O grupo ciano de um composto de fórmula 2B também é umprecursor a outros substituintes de Ri da presente invenção. Por exemplo,um composto de fórmula 2B pode ser tratado com hidróxido de amônio napresença de uma base tal como um amina terciária para proporcionar umcomposto de hidroxiamidino de fórmula (l)-3.
Semelhantemente, um composto de fórmula 5 pode ser tratadocom "synthon" de amino, em que um "synthon" é um equivalente sintético ouum grupo funcional que está relacionado a alguma outra unidade estruturalpor uma reação segura ou seqüência de reações. Um exemplo de um "syn-thon" de grupo amino inclui, mas não é limitado a, benzofenona imina. Ben-zofenona imina podem ser empregada na presença de um catalisador depaládio apropriado sob condições básicas, que em tratamento com hidróxidode amônio, proporciona compostos de fórmula 3A. A anilina pode ser formi-lada com anidrido fórmico acético para produzir compostos de fórmula (l)-4,seguido por remoção de P empregando-se métodos discutidos aqui. O rea-gente de Lawesson pode ser empregado para converter substituintes de Ricontendo carbonila em seus análogos de tiocarbonila correspondentes.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 40</formula>
A preparação de compostos em que Ri é C6-ioarilamino pode serobtida empregando-se uma aminação catalisada por paládio de um compos-to de fórmula 2A com C6.i0arilamina e uma base inorgânica, tal como carbo-nato de césio.
Anilinas de fórmula 3A podem ser convertidas nos aminotiazóiscorrespondentes de fórmula (l)-5 por reação com reagentes apropriados talcomo tiocianato de potássio.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 41</formula>
A preparação de compostos desta invenção em que Ri é umacarboxamida, é ilustrada no Esquema 5. No Estágio 5.1, a ponte -Y- podeser construída a partir de compostos 5A (em que Xi é um substituinte debromo ou cloro) e 5B por um deslocamento aromático nucleofílico de umgrupo de saída apropriado X2, em que X2 é flúor, cloro, bromo, iodo, ou simi-lares. O intermediário 5C assim obtido consiste em dois anéis de benzenofuncionalizados conectados por um Iigante de oxigênio ou enxofre, -Y-. Umanel de benzeno tem que suportar um precursor a uma carboxamida tal co-mo um nitrila ou um ácido carboxílico, posicionado orto ao ligante. -Y-, e ooutro anel de benzeno tem que suportar um halogênio tal como bromo (aquirepresentado como X-i), posicionado orto ao -YH, que pode ser mais tardeser convertido em uma carboxamida. Os compostos de fórmula 5D são emseguida obtidos por hidrólise do nitrila de compostos de fórmula 5C (Estágio5.2) ao mesmo tempo que na presença de um hidróxido de metal alcalino.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 41</formula>Estágio .3
<formula>formula see original document page 42</formula>
A conversão de compostos de tipo 5D para compostos de tipo5E pode ser realizada como previamente descrito no Estágio 1.3, empre-gando-se, por exemplo, BF3Et2Oanidrido trifluoroacético ou ácido polifosfó-rico. Alternativamente, a ciclização pode ser efetuada por converção da fun-cionalidade de ácido de compostos de fórmula 5D em um cloreto ácido, porexemplo com cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, seguido por fechamentode anel de Friedel-Crafts na presença de um Ácido de Lewis, tal como clore-to de alumínio.
Para-executar o Estágio 5.3, o halogênio Xr é convertido emuma carboxamida, em que Ra e Rb são cada qual hidrogênio ou Ci-4alcanila.Halogênio Xi pode ser convertido em um éster por alcoxicarbonilação em-pregando-se monóxido de carbono, um álcool alifático, uma trialcanil amina,e um catalisador de paládio tal como dicloreto debis(trifenilfosfina)paládio(ll). Subseqüentemente, o éster assim obtido podeser hidrolisado para um ácido carboxílico e acoplado com amônia, uma ami-na primária, ou uma amina secundária para formar uma amida primária, se-cundária ou terciária, respectivamente. Alternativamente, a conversão de umácido carboxílico em uma amida, pode ser realizada por meio de um cloretoácido empregando-se cloreto de tionila, cloreto de oxalila, ou similares, se-guido por uma reação de Schotten-Baumann empregando-se amônia ouuma amina na presença de um hidróxido de metal alcalino. Alternativamente,o éster pode ser convertido diretamente na amida pela ação de uma amidade dimetilalumínio. Finalmente, o halogênio Xi pode ser deslocado com umgrupo de ciano, que pode ser em seguida hidrolisado para a amida ou ácidocorrespondente.
A conversão de compostos de fórmula 5F em compostos de fórmula (l)-5pode ser realizada executando-se os Estágios 1.4. 1.6 e 1.7 como descritopara o Esquema 1.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 43</formula>
A preparação de compostos desta invenção em que Ri é C6-10arilamino ou piridinilamino, é ilustrado no Esquema 6, (R-ia é um C6-ioarilaou piridinila). No Estágio 6.1, a ponte -Y- pode ser construída a partir decompostos 6A e 6B por um deslocamento aromático nucleofílico de um gru-po de partida apropriado X2, como previamente definido aqui. O intermediá-rio 6C assim obtido consiste em dois anéis de benzeno funcionalizados co-nectados por um Iigante de oxigênio ou enxofre -Y-. Um anel de benzenotem que suportar um precursor a uma amina tal como um grupo nitro, posi-cionado orto ao Iigante -Y-, e um ácido carboxílico ou equivalente tal comonitrila, também posicionado orto ao Iigante -Y-.
A conversão de compostos de fórmula 6C em compostos defórmula 6D pode ser realizada como previamente descrito no Estágio 1.3,empregando-se, por exemplo, BF3Et2Oanidrido trifluoroacético ou ácidopolifosfórico. Alternativamente, a ciclização pode ser efetuada convertendo-se a funcionalidade de ácido de compostos de fórmula 6C em um cloretoácido, por exemplo com cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, seguido porfechamento de anel de Friedel-Crafts na presença de um ácido de Lewis, talcomo cloreto de alumínio.
A conversão de compostos de fórmula 6D em compostos defórmula 6E pode ser realizada por redução catalítica do grupo nitro para aamina correspondente empregando-se condições de hidrogenação padrãona presença de metal de paládio. A instalação de um substituinte de Ria po-de ser realizada por meio de reações de acoplamento mediadas por metalde transição com haletos de arila ou haletos de piridinila na presença de umcatalisador adequado tal como Pd2(dba)3 ou similares, um ligando adequadotal como Xanthphos ou similares, e uma base, tal como terc-butóxido de po-tássio ou carbonato de césio.
A conversão de compostos de fórmula 6F em compostos defórmula (l)-6 pode ser realizada executando-se os Estágios 1.4, 1.6 e 1.7como descrito para o Esquema 1.
Compostos de Fórmula (I) que são quirais podem ser separadosem seus enantiômeros por cromatografia em uma fase estacionária quiralseguindo os Estágios 1.4 a 1.7. Alternativamente, os compostos básicos dapresente invenção podem ser convertidos em sais diastereoméricos por mis-tura com um ácido quiral e resolvidos em seus enantiômeros por cristaliza-ção fracionária.
Geralmente é preferido que o respectivo produto de cada etapade processo seja separado de outros componentes da mistura de reação esubmetido a purificação antes de seu uso como um material de partida emuma etapa subseqüente. Técnicas de separação tipicamente incluem evapo-ração, extração, precipitação e filtração. Técnicas de purificação tipicamenteincluem cromatografia de coluna (Still, W. C. e outros, J. Org. Chem. 1978,43, 2921), cromatografia em camada fina, cristalização e destilação. As es-truturas dos produtos finais, intermediários e materiais de partida são confir-mados por métodos espectroscópicos, espectrométricos e analíticos queincluem ressonância magnética nuclear (RMN), espectrometria de massa(MS), dicroísmo circular (CD) e cromatografia líquida (HPLC). Nas descri-ções para a preparação de compostos desta invenção, éter de etila, tetrahi-drofuran e dioxano são exemplos comuns de um solvente etéreo; benzeno,tolueno, hexano e heptanos são solventes de hidrocarboneto típicos e diclo-rometano e dicloroetano são solventes de hidrocarboneto halogenados re-presentativos. Nesses casos onde o produto é isolado como o sal de adiçãode ácido, a base livre pode ser obtida por técnicas conhecidas por aquelesversados na técnica. Nesses casos nos quais o produto é isolado como umsal de adição de ácido, o sal pode conter um ou mais equivalentes do ácido.Enantiômeros dos compostos da presente invenção podem ser separadosempregando-se HPLC quiral. Espectros de CD foram gerados em um espec-tropolarímetro Jasco J-710. Condições específicas foram como segue: com-primento de célula: 0,1 cm; concentração: 0,238M em metanol); temperatura:25°C; Ch2-modo: voltagem de HT; Gama 350 - 200 nm; Faixa com: 1,0 nm;Sensibilidade: 20 mdeg; Resolução: 0,2 nm; Resposta: 2 segundos; Veloci-dade: 100 nm/min; Acúmulo: 2 varreduras.
Compostos representativos da presente invenção podem sersintetizados de acordo com os métodos sintéticos gerais descritos acima esão ilustrados mais particularmente nos esquemas que seguem. Conside-rando que os esquemas são ilustrações, a invenção não deve ser interpreta-da como sendo limitada pelas reações químicas e condições expressadas. Apreparação dos vários materiais de partida empregados nos esquemas estábem-incluída na experiência de pessoas versadas na técnica.
Abreviações
CD = dicroismo circular
DMF = Ν,Ν-dimetilformamida
dppf = difenilfosfinoferroceno
h/hr = hora(s)
Me = metila
min = minuto(s)
PPA = ácido polifosfórico
t Boc = terc-butoxicarbonilaTFA = ácido trifluoroacético
THF = tetraidrofurano
EXEMPLOS
Exemplo A
<formula>formula see original document page 46</formula>
Procedimento 1
Ácido 2-(2-Metóxi-fenoxi)-benzóico, 1a
Hexafluorofosfato de tetracis(acetonitrila)cobre(l) (4,62 g, 12,4mmols), carbonato de césio (32g, 98 mmols), ácido 2-bromobenzóico (10g,49,7 mmols) e 2-metoxifenol (6,17g, 49,7 mmols) foram combinados em to-lueno (100 mL), e a mistura foi aquecida até refluxo durante 15 hr. Acetatode etila (200 mL) e 1N de HCI (200 mL) foram adicionados e a camada or-gânica foi separada. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada eevaporada para produzir 16,8 g do Composto 1a. O resíduo foi empregadosem outra purificação. MS m/z (M-H)' 243,1.
Procedimento 2
4-Metóxi-xanten-9-ona, 2a
Em uma suspensão de ácido 2-(2-metóxi-fenoxi)-benzóico (16,8g, 68,8 mmols) em cloreto de metileno (100 mL) a O0C foi adicionado anidri-do trifluoroacético em gotas (12,7 mL, 89,4 mmols), e a reação foi agitadadurante 30 min a O0C. Nesse momento, dietil eterato de trifluoreto de boro(1,29 mL, 10,3 mmols) foi adicionado em gotas. A reação foi agitada durantea noite em ta, derramada em H2O, e lavada com salmoura. A fase orgânicafoi secada em MgSO4, filtrada e concentrada para produzir 12,4 g (54,8mmols) do Composto 2a.
Procedimento 3
4-Hidróxi-xanten-9-ona, 3a
Em uma solução de 4-metóxi-xanten-9-ona (12 g, 53 mmols) emcloreto de metileno (100 mL) a O0C foi adicionado uma solução de tribrometode boro de 1M em cloreto de metileno (160 mL, 160 mmols) e a mistura foiagitada em ta durante 2 h. A reação foi derramada lentamente em uma solu-ção de amônio em metanol (2M). A reação foi concentrada sob pressão re-duzida e o resíduo resultante foi dividido entre 1N de HCI e cloreto de meti-leno. A fase orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e evaporadapara proporcionar 7,5 g do Composto 3a, sem outra purificação. MS m/z(Μ-Η)" 243,1.
Procedimento 4
2,2,2-Triflúor-1-[3-(4-hidróxi-xanten-9-ilideno)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona, 4a
Uma suspensão de pó de metal de zinco (16,9 g, 259 mmols)em THF (150 mL) sob Argônio a 5°C foi tratada em gotas com tetracloreto detitânio (IV) (14,3 mL, 130 mmols). A reação foi refluxada durante 2 h. O calorfoi removido e 4-hidróxi-xanten-9-ona (6,92 g, 46 mmols) e N-trifluoroacetil-nortropinona (7,18 g, 32,5 mmols) foram adicionados. A reação foi refluxadadurante mais 2 h. A reação foi resfriada, filtrada e evaporada. O resíduo foidividido em clorofórmio: acetato de etila e 1N de HCI. A fase orgânica foi se-parada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir 13,22 g doComposto 4a. MS m/z = 402,0 (MH+).
Procedimento 5
9-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol, Cmp 2
Carbonato de potássio (7,21 g, 52 mmols) foi adicionado a umasolução do Composto 4a (7,27 g, 18 mmols) em metanol (60 mL), e a reaçãofoi agitada durante a noite. A reação foi filtrada e, em seguida, resina de tro-ca iônica foi adicionada (100 g, AG 50W-X210) e a reação agitada 1 h. Aresina foi coletada por filtração e lavada consecutivamente com água (50mL) e, em seguida, metanol (50 mL). A resina foi, em seguida, tratada comamônio em metanol (2M, 500 mL) durante 1 h antes de ser coletada nova-mente por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida paraproporcionar o Composto 2 (2,1 g).
Procedimento 6
9-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol, Cmp 25
Uma porção de sal de trifluoroacetato de 9-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol (0,10 g, 0,23 mmol), 3-furaldeído(0,025 g, 0,26 mmol), trietilamina (0,036 g, 0,35 mmol, Aldrich), e triacetoxi-boroidreto de sódio (0,065 g, 0,30 mmol) foi agitada em THF (4 mL) durantea noite. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em metanol (3 mL) e1N de HCI aquoso (1 mL). A solução foi injetada sobre uma HPLC de fasereversa prep. As frações apropriadas foram Iiofilizadas para proporcionar 9-(8-furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol (0,046 g,0,11 mmol, 50% de rendimento, MH+ 386,17).
Exemplo B
<formula>formula see original document page 48</formula><formula>formula see original document page 49</formula>
Procedimento 7
Ester de 9-[8-(2,2,2-trifluoroacetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno]-9H-xan-ten-4-ila de ácido trifluorometanossulfônico, 1b
2,2,2-Triflúor-1-[3-(4-hidróxi-xanten-9-ilideno)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona pode ser dissolvido em cloreto de metileno(0,1 M para solução de 2 M), resfriado até OcC, e anidrido trifluorometano sul-fônico (1,0 a 1,5 equiv) e trietilamina (1,0 a 2 equiv) podem ser adicionadosem gotas. A solução pode ser agitada a O0C em temperatura ambiente du-rante 1 a 5 hrs. Depois da preparação aquosa, secagem em um agente desecagem adequado tal como sulfato de sódio ou sulfato de magnésio e eva-poração do solvente, Composto 1 b pode ser obtido.
Procedimento 8
9-[8-(2,2,2-Trifluoroacetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno]-9H-xanteno-4-car-bonitrila, 2b
Uma solução de éster de 9-[8-(2,2,2-trifluoroacetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno]-9H-xanten-4-ila de ácido trifluorometanossulfônicoem um solvente desoxigenado tal como dimetil formamida (solução de 0,5 a2 M) pode ser tratada com uma quantidade cataiítica de um catalisador depaládio tal como tetracis(trifenilfosfina) paládio (0,01 a 0,1 equiv) e uma fontede cianeto tal como cianeto de zinco (1,5 a 3 equiv). A mistura pode ser a-quecida a 100°C a 150°C sob uma atmosfera de argônio durante 1 a 5 hr.Depois de resfriar, a mistura pode ser dividida entre uma solução de bicar-bonato de sódio saturada e um solvente orgânico tal como acetato de etila. Afase orgânica pode ser separada, secada em um agente de secagem apro-priado tal como sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo pode serpurificado em sílica-gel empregando-se uma mistura de solventes orgânicosou por cromatografia de fase reversa para produzir o Composto 2b.
Procedimento 9
Amida de ácido 9-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxí-lico, Cmp 3
9-[8-(2,2,2-Trifluoroacetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno]-9H-xanteno-4-carbonitrila pode ser dissolvida em um solvente alcoólico tal comometanol (0,05 a 1 M) e tratado com uma solução de hidróxido de potássioconcentrado (20 a 30%) e uma quantidade catalítica (2 a 5 gotas) de soluçãode peróxido de hidrogênio. A mistura pode ser aquecida até refluxo durante1 a 6 hr. Depois de resfriar, a solução pode ser extraída com um solventeorgânico tal como acetato de etila. A fase orgânica pode ser secada em umagente de secagem adequado tal como carbonato de potássio, filtrada e e-vaporada. O produto bruto pode ser purificado por cromatografia de colunade fase reversa para produzir o Composto 3.
Amida de ácido 9-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílico, 3b
Seguindo procedimentos, substituindo amida de ácido 9-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílico por 9-(8-aza-bici-clo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol e 2-piridilcarboxaldeído por 3-fural-deído, Composto 3b pode ser obtido.
Exemplo C
<formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula>
Procedimento 10
1-{3-[4-(Benzhidrilideno-amino)-xanten-9-ilideno]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2,2,2-trifluoroetanona, 1c
Uma solução de éster de 9-[8-(2,2,2-trifluoroacetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno]-9H-xanten-4-ila de ácido trifluorometanossulfônicoem TF (solução de 0,1 a 1 M) pode ser tratada com uma quantidade catalíti-ca de um catalisador de paládio tal como acetato de paládio (0,01 a 0,05equiv), BINAP (0,01 a 0,05 equiv), benzofenona imina (1,05 a 1,5 equiv), ecarbonato de césio (1,2 a 2 equiv) sob uma atmosfera de argônio. A misturapode ser aquecida até refluxo durante um período de 10 a 24 hr. Depois daremoção do solvente por evaporação, o resíduo pode ser apreendido em umsolvente halogenado tal como cloreto de metileno, e a solução pode ser la-vada com água, secada em um agente de secagem adequado tal como sul-fato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo pode ser purificado porcromatografia de coluna para produzir o Composto 1c.
Procedimento 11
9-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ilamina, 2c
Uma solução de 1-{3-[4-(benzhidrilideno-amino)-xanten-9-ilide-no]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2,2,2-trifIuoroetanona em metanol (solução de0,1 a 1 M) pode ser tratada com acetato de sódio (2 a 4 equiv) e cloridratode hidroxilamina (1 a 3 equiv) e agitada em ta durante 1 a 4 dias. Hidróxidode sódio pode ser adicionado para preparar a solução básico, e a soluçãopode ser agitada em ta durante 1 a 5 hr. Cloreto de metileno e água podemser adicionadas, e a camada orgânica pode ser separada. Depois da seca-gem em um agente de secagem adequado tal como carbonato de potássio,filtração e evaporação, o resíduo pode ser purificado por cromatografia decoluna de fase reversa para produzir o Composto 2c.
Procedimento 12
9-(8-benzil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ilamina, 3c
Seguindo o procedimento 6, substituindo 9-(8-aza-bici-cio[3.2.1]oct-3-iiideno)-9H-xanten-4-iiamina por 9-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol e benzaldeído por 3-furaldeído, Composto 3c podeser obtido.
Procedimento 13
N-[9-(8-benzil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-il]-formamida, 4c
Quantidades equimolares de anidrido acético e ácido fórmicopodem ser combinados a O0C e aquecidas até 50-60°C durante 2 hr paraproduzir anidrido fórmico acético. A mistura pode ser resfriada até ou abaixode 0°C e 9-(8-benzi!-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ilaminapode ser adicionada. Depois de agitar a 0°C durante um período de 15 minpor 2 hr, a mistura pode ser evaporada para produzir o Composto 4c.
Exemplo D
<formula>formula see original document page 52</formula>Procedimento 14
2,2,2-Triflúor-1 -[3-(4-fenilamino-xanten-9-ilideno)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-etanona, 1d
Uma solução de éster de 9-[8-(2,2,2-trifluoroacetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno]-9H-xanten-4-ila de ácido trifluorometanossulfônicoem toluerio (solução de 0,1 a 2 M) pode ser tratada com uma quantidadecatalítica de um catalisador de paládio tal como Pd2(dba)3 (0,01 a 0,1 equiv),DPPF (0,1 a 0,3 equiv), anilina (2 a 5 equiv), terc-butóxido de sódio (1,2 a 2equiv) sob uma atmosfera de argônio. A mistura pode ser aquecida até 80°Cdurante um período de 1 a 10 hr. Depois da filtração e remoção do solventepor evaporação, o resíduo pode ser apreendido em um solvente halogenadotal como cloreto de metileno, e a solução pode ser lavada com água, secadaem um agente de secagem adequado tal como sulfato de magnésio, filtradae concentrada. O resíduo pode ser purificado por cromatografia de colunapara produzir o Composto 1 d.
[9-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-il]-fenilamina, 2d
Seguindo o procedimento 5, substituindo 2,2,2-triflúor-1-[3-(4-fenilamino-xanten-9-ilideno)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona por 9-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol, Composto 2d pode ser obtido.
[9-(8-Furan-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-il]-fenilamina, 3d
Seguindo o procedimento 6, substituindo [9-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-il]-fenilamina por 9-(8-aza-bici-clo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol e 2-furaldeído por 3-furaldeído, Com-posto 3d pode ser obtido.
Exemplo E
<formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula>
Procedimento 15
Ester de metila de ácido 9-[8-(2,2,2-trifluoroacetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno]-9H-xanteno-4-carboxílico, 1e
Uma solução de éster de 9-[8-(2,2,2-trifluoroacetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno]-9H-xanten-4-ila de ácido trifluorometanòssulfônicoem DMSO desoxigenado (solução de 0,1 a 1 M) pode ser tratada com umaquantidade catalítica de um catalisador de paládio tal como Pd(0Ac)2 (0,01 a0,1 equiv), bis(difenilfosfino)etano (0,01 a 0,1 equiv), metanol (100 a 1000equiv), trietilamina (1,1 a 2 equiv) e purga com CO borbulhando-se uma cor-rente de gás de CO através da solução durante 5 min. A mistura pode seraquecida até 80°C durante um período de 1a 10 hr. Depois de resfriar, amistura pode ser dividida entre quantidades iguais de água e um solventeorgânico tal como acetato de etila. A camada orgânica pode ser separada,secada em um agente de secagem apropriado tal como sulfato de magnésio,filtrada e evaporada. O resíduo pode ser purificado por cromatografia de co-luna para produzir o Composto 1e.
Procedimento 16
[9-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-il]-metanol, 2e
Uma solução de éster de metila de ácido 9-[8-(2,2,2-trifluoroacetil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-ilideno]-9H-xanteno-4-carboxílico emcloreto de metileno (solução de 0,001 a 1 M) a -78°C pode ser tratada comhidreto de diisobutil alumínio (1M em cicloexano; 2 a 10 equiv), e a misturapode ser permitida aquecer lentamente até O0C. Depois de agitar nessatemperatura durante um período de 1 a 5 hr, uma solução aquosa do sal deRochelle pode ser adicionada. A mistura pode ser extraída com um solventeorgânico apropriado tal como acetato de etila, e a camada orgânica pode sersecada em um agente de secagem adequado tal como carbonato de potás-sio. Depois da filtração e evaporação, o resíduo pode ser purificado por cro-matografia de coluna de fase reversa para produzir o Composto 2e.
[9-(8-Furan-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-il]-meta-nol, 3e
Seguindo o procedimento 6, substituindo [9-(8-aza-bici-clo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-il]-metanol por 9-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol e 2-furaldeído por 3-furaldeído, Composto 3e podeser obtido.
Exemplo F
Procedimento 17
N-Hidróxi-9-[8-(2,2,2-triflúor-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno]-9H-xanteno-4-carboxamidina, 1f
Uma solução de 9-[8-(2,2,2-trifluoroacetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno]-9H-xanteno-4-carbonitrila em etanol (solução de 0.1 a 2 M) podeser tratada com cloridrato de hidroxilamina (1 a 2 equiv) e trietilamina (2 a 3equiv) e pode ser aquecida até refluxo durante um período de 1 a 10 hr. De-pois de resfriar, a mistura pode ser evaporada sob pressão reduzida e o re-síduo pode ser dividido entre quantidades iguais de água e um solvente or-gânico tal como acetato de etila. A camada orgânica pode ser separada, se-cada em um agente de secagem apropriado tal como sulfato de magnésio,filtrada e evaporada. O resíduo pode ser purificado por cromatografia de co-Iuna para produzir o Composto 1f.
9-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-N-hidróxi-9H-xanteno-4-carboxamidina, 2f
Seguindo o Procedimento 5, substituindo N-Hidróxi-9-[8-(2,2,2-triflúor-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno]-9H-xanteno-4-carboxamidinapor 9-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol, Composto 2f podeser obtido.
9-(8-Furan-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-N-hidróxi-9H-xanteno-4-carboxamidina, 3f
Seguindo o procedimento 6, substituindo 9-(8-Aza-bici-clo[3.2.1]oct-3-ilideno)-N-hidróxi-9H-xanteno-4-carboxamidina por 9-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol e 2-furaldeído por 3-furaldeído,Composto 3f pode ser obtido.
Exemplo G
Procedimento 18
N-Hidróxi-9-[8-(2,2,2-triflúor-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-ilideno]-9H-xanteno-4-carboxamidina, 1g
Em uma solução de amida de ácido 9-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílico em tolueno (solução de0,05 a 1 Μ), o reagente de Lawesson (1,2 a 2 equiv) pode ser adicionado, ea mistura pode ser irradiada em um forno de microonda durante 5 a 20 min.Um solvente orgânico pode ser adicionado à mistura resfriada, e a soluçãopode ser lavada com uma quantidade igual de água. A camada orgânica po-de ser separada, secada em um agente de secagem adequado tal como sul-fato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo pode ser purificado por croma-tografia de coluna de fase reversa para produzir o Composto 1 g.
Exemplo H
Procedimento 19
6-(8-benzil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-6H-11-oxa-3-tia-1-aza-ciclopenta[a]antracen-2-ilamina, 1h
Em uma solução de 9-(8-benzil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ilamina em ácido acético glacial (solução de 0,1 a 1 M) podeser adicionado tiocianato de potássio (2 equiv). Uma solução de bromo (1equiv) em ácido acético glacial (solução de 0,5 a 2 M) pode ser adicionadalentamente, e a mistura resultante pode ser agitada em ta durante 1 a 4 hr. Asolução pode ser basificada com uma solução de hidróxido de sódio (5 a20%), e extraída com um solvente orgânico adequado tal como acetato deetila. A camada orgânica pode ser separada, secada em sulfato de sódio,filtrada e evaporada. O resíduo pode ser purificado por cromatografia de co-Iuna para produzir o Composto 1 h.
Exemplo I
Enantiômeros 5 e 6 na Tabela 1 aqui foram obtidos por separa-ção quiral do material racêmico. A separação quiral foi realizada em umacoluna Daicel Quiralpak® DC preparativa (tris-(3,5-dimetilfenilcarbamato deAmilose, revestida em 20 μιη sw sílica-gel; 500 gramas; 5 cm de ID; 41 cmde comprimento) empregando-se uma mistura isocrática de hepta-no/metanol/etanol (80/10/10) como eluente. Os analisados foram monitora-dos empregando-se um comprimento de onda de 220 nm. Compostos 8 e 9foram obtidos por desproteção dos compostos 5 e 6, respectivamente.
Exemplo J
<formula>formula see original document page 58</formula>
Procedimento 20
2-(2-Bromofenóxi)-benzonitrila, 1j
Em uma solução de 2-bromofenol (6,0 mL, 51,7 mmols) em DMF(80 mL) foi adicionado carbonato de potássio (7,16 g, 51,7 mmols), e a mis-tura foi permitida agitar durante 10 min em ta. 2-Fluorobenzonitrila (5,62 mL,82,6 mmols) foi adicionado e a mistura foi aquecida até 100°C durante 40 h.
A mistura foi permitida resfriar em ta, derramada sobre gelo, filtrada, lavadacom água, e secada para produzir 13,0 g (91,7%) do composto do título 2-(2-bromofenóxi)-benzonitrila 1j.
Procedimento 21
Ácido 2-(2-Bromofenóxi)-benzóico, 2j
Em uma solução de composto 2-(2-bromofenóxi)-benzonitrila 1j(12,8 g, 46,7 mmols) em etanol (150 mL) foi adicionado uma solução de hi-dróxido de sódio de 3N (15 mL), e a mistura foi aquecida até refluxo durante16 h. A mistura foi permitida resfriar em ta e evaporada. O resíduo foi diluídocom água, e ácido clorídrico concentrado foi adicionado em gotas até a mis-tura ficar ácida. O sólido foi separado por filtração, lavada com água e seca-da para produzir 12,8 g (93,5%) do composto do título 2j.
Procedimento 22
4-Bromo-xanten-9-ona, 3j
Em uma solução de ácido 2-(2-bromofenóxi)-benzóico 2j (11,8 g,40,3 mmols) em diclorometano (200 mL) foi adicionado anidrido trifluoroacé-tico (6,3 mL, 44,6 mmols), e a mistura foi agitada durante 30 min em ta. Ete-rato de trifluoreto de boro (0,51 mL, 4,03 mmols) foi adicionado e a misturafoi agitada durante 2h em ta. A mistura foi resfriada em um banho de gelo, euma solução de hidróxido de sódio de 3N (100 mL) foi adicionada sob agita-ção vigorosa. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmou-ra, secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purifi-cado em sílica-gel empregando-se diclorometano como eluente. As fraçõesdesejadas foram coletadas e evaporada para produzir 10,18 g (91,8%) docomposto do título 3j.
Procedimento 23
Éster de metila de ácido 9-oxo-9H-xanteno-4-carboxílico, 4j
Em uma solução de 4-bromo-xanten-9-ona 3j (10 g, 36,35mmols) e trietilamina (15. 2 mL, 109 mmols) em uma mistura de dimetilfor-mamida (80 mL) e metanol 940 mL) foi adicionado PdCI2(dppf).CH2Cl2 (3 g,3 mmols), e pulverizada com monóxido de carbono. A mistura foi aquecidadurante 2 dias a 80°C, derramada em água e o sólido foi coletado por filtra-ção. O sólido foi lavado com água, secado a ar e dissolvido em diclorometa-no. A solução foi filtrada, secada em sulfato de magnésio, filtrada e evapora-da. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (gradi-ente de eluente: 0,2% a 3% de metanol em diclorometane para produzir 8,0g (86,6%) do composto do título 4j.
Procedimento 24
Ácido 9-oxo-9H-xanteno-4-carboxílico, 5j
Em uma suspensão de éster de metila de ácido 9-oxo-9H-xanteno-4-carboxílico 4j (2,0 g, 7,87 mmols) em metanol (30 mL) foi adicio-nado uma solução de hidróxido de sódio de 3N (3,2 mL) e a mistura foi a-quecida até refluxo durante 2h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dis-solvido em água (50 mL). A solução foi filtrada, acidificada com ácido clorí-drico concentrado e um precipitado formou-se. O sólido foi separado por fil-tração, lavado com água, e secado a ar para produzir 1,9 g (quant.) do com-posto do título 5j.
Procedimento 25
Amida de ácido 9-oxo-9H-xanteno-4-carboxílico, 6j
Em uma solução de ácido 9-oxo-9H-xanteno-4-carboxílico 5j(1,84 g, 7,66 mmols) em dimetilformamida (20 mL) foi adicionado N1N-diisopropil-N-etilamina (1,74 mmol, 9,96 mmols) e hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (2,9 g, 7,66 mmols). A misturafoi agitada durante 30 min em ta, e hidróxido de amônio (2 mL) foi adiciona-do. A mistura foi agitada durante 3h, derramada sobre gelo, e o sólido foicoletado por filtração. O sólido foi lavado com água e secado a ar para pro-duzir 1,78 g (97,2% do composto do título 6j.
Amida de ácido 9-[8-(2,2,2-trifluoroacetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno]-9H-xanteno-4-carboxílico, 7j
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-dimento 4, substituindo o composto 6j pelo composto 3a, o composto do títu-Io 7j foi obtido.
Amida de ácido 9-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílico,Cmp 3,
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-dimento 5, substituindo o composto 7j pelo composto 4a, o composto do títu-lo 3 foi obtido como um sal de TFA.
Amida de ácido 9-(8-furan-3-ilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílico, Cmp 4
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-dimento 6, substituindo amida de ácido 9-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílÍco pelo sal de trifluoroacetato do composto 2, o com-posto do título 4 foi obtido como um sal de TFA.Procedimento 26
Amida de ácido (+)-9-[8-(2,2,2-trifluoroacetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno]-9H-xanteno-4-carboxílico (Cmp 36)e
Amida de ácido (-)-9-[8-(2,2,2-trifluoroacetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno]-9H-xanteno-4-carboxílico (Cmp 38)
Os enantiômeros (+) e (-) do composto 7f (Cmps 36 e 38), naTabela 1 aqui foram separados em uma coluna preparativa quiralpak DC(500 gramas de material de 20 mícrons, 5 χ 41 cm) empregando-se hexa-no/metanol/etanol (50/25/25) como eluente. Os analisados foram monitora-dos empregando-se um comprimento de onda de 220 nm. Para o trabalhoanalítico, o mesmo material de coluna foi empregado (quiralpak DC, 4,6 χ 50mm), e os mesmos solventes, mas em proporção de 80/10/10.
Enant. (A): Amida de ácido -9-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílico, Cmp 37
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-dimento 5, substituindo amida de ácido (+)-9-[8-(2,2,2-trifluoroacetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno]-9H-xanteno-4-carboxílico 36 por 2,2,2-triflúor-1 -[3-(4-hidroxixanten-9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona 4a, com-posto do título 37 foi obtido como um sal de TFA.Enant. (Β): Amida de ácido 9-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílico, Cmp 39
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-.dimento 5, substituindo amida de ácido (-)-9-[8-(2,2,2-trifluoroacetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno]-9H-xanteno-4-carboxílico 38 por 2,2,2-triflúor-1-[3-(4-hidroxixanten-9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona 4a, ocomposto do título 39 foi obtido como um sal de TFA.
Exemplo K
<table>tae see original document page 62</column></row><table>
Acido 3-Nitro-2-fenóxi-benzóico, 1 k
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-dimento 1, substituindo ácido 2-cloro-3-nitrobenzóico por ácido 2-bromobenzóico e fenol por 2-metoxifenol, o composto do título 1 k foi obtido.
Procedimento 27
4-Nitroxanten-9-ona, 2k
Uma mistura de ácido 3-nitro-2-fenóxi-benzóico 1k (7,1 g, 27,4mmols) e ácido polifosfórico (140 g) foi aquecida até 120°C durante 4h. Amistura foi permitida resfriar até 55°C e derramada sobre gelo. A mistura foiagitada durante 16h, e o sólido foi coletado por filtração, produzindo 5,1 g(78,5%) do composto do título 4-nitroxanten-9-ona 2k.
Procedimento 28
4-Aminoxanten-9-ona, 3k,-
Uma mistura de 4-nitroxanten-9-ona 2k (4,5 g, 18,7 mmols) e10% de paládio em carbono (200 mg) em etanol (70 ml_) foi hidrogenada(pressão de hidrogênio: 379 KPa (55 psi)) para 16 h. O catalisador era re-movido por filtração e o solvente foi evaporado para produzir 3,5 g (89%) docomposto do título 4-aminoxanten-9-ona 3k.
1 -[3-(4-amino-xanten-9-ilideno)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-2,2,2-trif lúor-eta-nona, 4k
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-dimento 4, substituindo o composto 3k por composto 3a, o composto do títu-lo 4k foi obtido.
Procedimento 29
N-l9-í8-(2.2.2-Triflúor-acetin-8-aza-biciclof3.2.noct-3-ilideno1-9H-xanten-4-il)-formamida, 5k
Em um frasco foi colocado anidrido acético (4 mL) e a reação foiresfriada em um banho de gelo. Ao resfriar, ácido fórmico (2 mL) foi adicio-nado e a mistura foi aquecida até 50°C durante 15 min, e em seguida resfri-ada em ta. Ao resfriar, a solução resultante (0,6 mL) foi adicionada a umasolução resfriada em banho de gelo do composto 4k (0,300 g, 6,0 mmols)em THF (2 mL), e a reação foi aquecida até 50°C durante 1 h. A mistura foiresfriada em ta, diluída com cloreto de metileno, e a fase orgânica foi lavadaconsecutivamente com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada esalmoura. A fase orgânica foi secada em MgS04, filtrada e concentrada paraproduzir 0,42 g do composto do título 5k.
Procedimento 30
N-[9-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-il]-formamida,Cmp 44Composto 5k (0,42 g, 0,98 mmol) foi adicionado em MeOH (10mL), e K2CO3 (1 g) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 3 h em ta.Depois desse tempo, o sólido foi coletado por filtração à vácuo. O filtradoresultante foi concentrado em vácuo. Água foi adicionada ao resíduo resul-tante e a mistura foi agitada durante 30 min. O sólido foi coletado por filtra-ção à vácuo e purificado por HPLC de fase reversa para produzir o compos-to do título 44 (159 mg, 37%).
9-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ilamina, Cmp 41,
Empregando-se uma adaptação dos métodos descritos nos Pro-cedimentos 4 e 5, substituindo 4-aminoxanten-9-ona 3k por 4-hidróxi-xanten-9-ona 3a no Procedimento 4, o composto do título 41 foi obtido.
Exemplo L
<formula>formula see original document page 64</formula>
1-[3-(4-Aminoxanten-9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2,2,2-triflúor-etanona, 11,
Empregando-se uma adaptação dos métodos descritos no Pro-cedimento 4, substituindo 4-aminoxanten-9-ona 3k por 4-hidróxi-xanten-9-ona 3a, o composto do título 11 foi obtido.Procedimento 31
[9-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-il]-iridin-3-il-amin Cmp 62
Em uma solução de 1-[3-(4-aminoxanten-9-ilideno)-8-azabi-ciclo[3.2.1]oct-8-il]-2,2,2-triflúor-etanona 11 (100 mg, 0,25 mmol) em dioxano(6 mL) foi adicionado 3-bromopiridina (0,05 mL, 0,5 mmol), 1M de terc-butóxido de potássio em tetraidrofurano (1,2 mL, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (9mg, 0,0125 mmol) e Xantfos (4,5 mg, 0,0125 mmol). A mistura foi irradiadaem um reator de microondas durante 30 min a 120°C. A mistura foi permitidaresfriar em ta, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato deetila. A fase orgânica foi separada, secada em Na2SO^ filtrada e evaporada.
O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir 15mg (12%) do composto do título 62 como um sal de TFA.
[9-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-il]-fenilàmina,Cmp 64
Empregando-se uma adaptação dos métodos descritos no Pro-cedimento 31, substituindo bromobenzeno por 3-bromopiridina, o compostodo título 64 foi obtido.
[9-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-il]-(4-clorofenil)-amina, Cmp 61
Empregando-se uma adaptação dos métodos descritos nos Pro-cedimentos 31, 4 e 5, substituindo 4-clorobromobenzeno por 3-bromopiridinae carbonato de césio por terc-butóxido de potássio no Procedimento 30, ocomposto do título 61 foi obtido.
Exemplo M
<formula>formula see original document page 65</formula><formula>formula see original document page 66</formula>
Éster de metila de ácido 9-[8-(2,2,2-Trifluoroacetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno]-9H-xanteno-4-carboxílico, Cmp 7,
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-dimento 4, substituindo éster de metila de ácido 9-oxo-9H-xanteno-4-carboxílico 4j por 4-hidróxi-xanten-9-ona 3a, o composto do título 7 foi obtido.
Procedimento 32
Éster de terc-butila de ácido 3-(4-Carboxixanten-9-ilideno)-8-azabici-clo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1m
Em uma solução de composto 7 (2,2 g, 4,96 mmols) em dioxano(25 ml_) foi adicionado uma solução de hidróxido de sódio de 3N (3,5 mL) e amistura foi aquecida até refluxo durante 3h. 3N de solução de hidróxido desódio adicional (3,5 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida até re-fluxo durante 16h. A mistura foi permitida resfriar em ta e Boc-anidrido (3,24g, 14,9 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 24h em ta, osolvente foi evaporado, e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila.
A fase orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio, filtrada, e evapo-rada. O resíduo foi empregado sem outra purificação.
Éster de terc-butila ácido 3-[4-(2-Dimetilaminoetilcarbamoil)-xanten-9-ilideno]-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxílico, 2m,
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-dimento 25, substituindo éster de terc-butila de ácido 3-(4-carboxixanten-9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico 1m por ácido 9-oxo-9H-xanteno-4-carboxílico 5j e Ν,Ν-dimetilaminoetilamina por hidróxido de amô-nio, o composto do título 2m foi obtido.Procedimento 33
(2-Dimetilaminoetil)-amida de ácido 9-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílico, Cmp 15,
Composto 2m foi tratado com uma mistura de 95:5 de ácido tri-fluoroacético:água em ta, e a mistura foi liofilizada, produzindo o compostodo título 15 como um sal de TFA.
Fenetil-amida de ácido 9-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílico, Cmp 14,
Empregando-se uma adaptação do método descrito nos Proce-dimentos 25 e 33, substituindo éster de terc-butila de ácido 3-(4-carboxixanten-9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico 2m por ácido9-oxo-9H-xanteno-4-carboxílico 5j e 2-fenetilamina por hidróxido de amôniono Procedimento 25, o composto do título 14 foi obtido.
Dimetilamida de ácido 9-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílico, Cmp 11,
Empregando-se uma adaptação do método descrito nos Proce-dimentos 25 e 33, substituindo éster de terc-butila de ácido 3-(4-carboxixanten-9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico 2m por ácido9-oxo-9H-xanteno-4-carboxílico 5j e dimetilamína por hidróxido de amônio noProcedimento 25, o composto do título 11 foi obtido.
Benzilamida de ácido 9-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílico, Cmp 13
Empregando-se uma adaptação do método descrito nos Proce-dimentos 25 e 33, substituindo éster de terc-butila de ácido 3-(4-carboxixanten-9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico 2m por ácido9-oxo-9H-xanteno-4-carboxílico 5j e benzilamina por hidróxido de amônio noProcedimento 25, o composto do título 13 foi obtido.
Metilamida de ácido 9-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílico, Cmp 10
Empregando-se uma adaptação do método descrito nos Proce-dimentos 25 e 33, substituindo éster de terc-butila de ácido 3-(4-carboxixanten-9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico 2m por ácido9-oxo-9H-xanteno-4-carboxílico 5j e metilamina por hidróxido de amônio noProcedimento 25, o composto do título 10 foi obtido.
Fenilamida de ácido 9-(8-azabíciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílico, Cmp 12
Empregando-se uma adaptação do método descrito nos Proce-dimentos 25 e 33, substituindo éster de terc-butila de ácido 3-(4-carboxixanten-9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico 2m por ácido9-oxo-9H-xanteno-4-carboxílico 5j e anilina por hidróxido de amônio no Pro-cedimento 25, o composto do título 12 foi obtido.
Enant. (A) Fenilamida de ácido 9-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílico, Cmp 47e
Enant. (B) Fenilamida de ácido 9-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílico, Cmp 48
Os enantiômeros (+) e (-) do composto 12 (Cmp s 47 e 48), naTabela 1 aqui foram separados com base nas seguintes condições de sepa-ração quiral analítica: 25 cm de coluna ADH, eluente: mistura de 1:1 de ace-tonitrila:etanol contendo 0,05% de trietilamina. Cmp 47 é o primeiro isômerode eluição, e Cmp 48 é o segundo isômero de eluição. Cmp 47: (+) eliptici-dade @ 246 nm; Cmp 48: (-) elipticidade @ 246 nm.
Exemplo N
<formula>formula see original document page 68</formula>
9-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol, Cmp 19
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-dimento 4, substituindo tropinona por N-trifluoroacetil-nortropinona, o com-posto do título 19 foi obtido.
9-Piperidin-4-ilideno-9H-xanten-4-ol, Cmp 16,
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-dimento 4, substituindo N-Boc-tropinona por N-trifluoroacetil-nortropinona, ocomposto do título 16 foi obtido.
9-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol, Cmp 17
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-dimento 4, substituindo 9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ona por N-trifluoroacetil-nortropinona, o composto do título 17 foi obtido.9-(1-metil-piperidin-4-ilideno)-9H-xanten-4-ol, Cmp 18
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-dimento 4, substituindo 1-metil-piperidin-4-ona por N-trifluoroacetil-nortropinona, o composto do título 18 foi obtido.9-(9-Azabiciclo[3.3.1 ]non-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol, Cmp 20,
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-dimento 4, substituindo 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ona por N-trifluoroacetil-nortropinona, o composto do título 20 foi obtido.
Enant. (A): 2,2,2-Triflúor-1 -[3-(4-hidróxi-xanten-9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-etanona, Cmp 5
e
Enant. (B): 2,2,2-Triflúor-1-[3-(4-hidróxi-xanten-9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona, Cmp 6
Os enantiômeros (+) e (-) de 2,2,2-triflúor-1-[3-(4-hidroxixanten-
9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona 4a (Cmps 5 e 6), na Tabela 1aqui foram separadas em uma coluna preparativa quiralpak DC (500 gramasde material de 20 mícrons, 5 χ 41 cm) empregando-se hexa-no/metanol/etanol (50/25/25) como eluente. Os analisados foram monitora-dos empregando-se um comprimento de onda de 220 nm. Para o trabalhoanalítico, o mesmo material de coluna foi empregado (quiralpak DC, 4,6 χ 50mm), e os mesmos solventes, mas em proporção de 80/10/10.
Enant. (A): 9-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol, Cmp 8,
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-dimento 5, substituindo enant (A), composto 5, por 2,2,2-triflúor-1-[3-(4-hidróxi-xanten-9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona racêmico, ocomposto do título 8 foi obtido.Enant. (Β): 9-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol, Cmp 9
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-dimento 5, substituindo enant (B), composto 6, por 2,2,2-triflúor-1-[3-(4-hidróxi-xanten-9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona racêmico, ocomposto do título 9 foi obtido.
Enant. (A)-9-(8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol, Cmp 45
e
Enant. (B)-9-(8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol, Cmp 46
Os enantiômeros (+) e (-) de 9-(8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol 32 (Cmps 45 e 46), na Tabela 1 aqui foram separa-dos com base nas seguintes condições de separação quiral analítica: colunaADH de 25 cm, eluente: etanol contendo trietilamina a 0,05%. Cmp 45 é oprimeiro isômero de eluição, e Cmp 46 é o segundo isômero de eluição.
Enant. (A)-9-(8-Piridin-3-ilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol, Cmp 49,
e
Enant. (B)-9-(8-Piridin-3-ilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol, Cmp 50,
Os enantiômeros (+) e (-) de 9-(8-piridin-3-ilmetil-8-azabici-clo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol 31 (Cmps 49 e 50), na Tabela 1 aquiforam separados com base nas seguintes condições de separação quiralanalítica: coluna ASH de 15 cm, eluente: etanol contendo trietilamina a0,05%. Cmp 49 é o primeiro isômero de eluição, e Cmp 50 é o segundo isô-mero de eluição. Cmp 49: (-) elipticidade @ 284 nm; Cmp 50: (+) elipticidade@ 284 nm.
Enant. (A)-9-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol, Cmp 51
e
Enant. (B)-9-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol, Cmp 52Os enantiômeros (+) e (-) de 9-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol 19 (Cmps 51 e 52), na Tabela 1 aqui foram separa-dos com base nas seguintes condições de separação quiral analítica: colunaADH de 25 cm, eluente: etanol contendo trietilamina a 0,05%. Cmp 51 é oprimeiro isômero de eluição, e Cmp 52 é o segundo isômero de eluição.Cmp 51: (+) elipticidade @ 284 nm; Cmp 52: (-) elipticidade @ 284 nm.Enant. (A)-9-(8-Furan-3-ilmetil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-Ol1Cmp 58,
e
Enant. (B)-9-(8-Furan-3-ilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol, Cmp 57,
Os enantiômeros (+) e (-) de 9-(8-furan-3-ilmetil-8-azabici-clo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol 25 (Cmps 57 e 58), na Tabela 1 aquiforam separados com base nas seguintes condições de separação quiralanalítica: coluna ADH de 25 cm, eluente: etanol contendo trietilamina a0.05%. Cmp 57 é o primeiro isômero de eluição, e Cmp 58 é o segundo isô-mero de eluição. Cmp 57: (+) elipticidade @ 284 nm; Cmp 58: (-) elipticidade@ 284 nm.
Enant. (A)-9-(8-Piridin-2-ilmetil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-01, Cmp 59,
e
Enant. (B)-9-(8-Piridin-2-ilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol, Cmp 60,
Os enantiômeros (+) e (-) de 9-(8-piridin-2-ilmetil-8-azabici-clo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanten-4-ol 21 (Cmps 59 e 60), na Tabela xxx a-qui foram separados com base nas seguintes condições de separação quiralanalítica: coluna ADH de 15 cm, eluente: isopropanol contendo trietilamina a0,05%. Cmp 59 é o primeiro isômero de eluição, e Cmp 60 é o segundo isô-mero de eluição. Cmp 59: (-) elipticidade @ 284 nm; Cmp 60: (+) elipticidade @ 284 nm.
EXEMPLO P
Enant. (A) Fenetilamida de ácido 9-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílico, Cmp 55 eEnant. (B) Fenetilamida de ácido 9-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílico, Cmp 56
Os enantiômeros (+) e (-) do composto 14 (Cmps 55 e 56), naTabela 1 aqui foram separados com base nas seguintes condições de sepa-ração quiral analítica: coluna ASH de 15 cm, eluente: metanol contendo trie-tilamina a 0,05%. Cmp 55 é o primeiro isômero de eluição, e Cmp 56 é osegundo isômero de eluição. Cmp 55: (+) elipticidade @ 263 nm; Cmp 56: (-)elipticidade @ 263 nm.
Enant. (A) Benzilamida de ácido 9-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílico, Cmp 53
e
Enant. (B) Benzilamida de ácido 9-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-xanteno-4-carboxílico, Cmp 54
Os enantiômeros (+) e (-) do composto 13 (Cmps 53 e 54), naTabela 1 aqui foram separados com base nas seguintes condições de sepa-ração quiral analítica: coluna ASH de 15 cm, eluente: metanol contendo trietilamina a 0,05%. Cmp 53 é o primeiro isômero de eluição, e Cmp 54 é o segundo isômero de eluição. Cmp 53: (+) elipticidade @ 258 nm; Cmp 54: (-) elipticidade @ 258 nm.
Exemplo Q
<formula>formula see original document page 72</formula><formula>formula see original document page 73</formula>
1 -[3-(4-Bromoxanten-9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-2,2,2-trif lúor-eta-nona, 1q
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-dimento 4, substituindo 4-bromoxanten-9-ona 3j por 4-hidróxi-xanten-9-ona3a, o composto do título 1 q foi obtido.
Enant. (A)-1-[3-(4-Bromoxanten-9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2,2,2-tri-flúor-etanona, 2q
e
Enant. (B)-1-[3-(4-Bromoxanten-9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2,2,2-tri-flúor-etanona, 3q
Os enantiômeros (+) e (-) do composto 1q (Cmps 2q e 3q) foramseparados em uma coluna preparativa quiralpak DC (500 gramas de materialde 20 mícrons, 5 χ 41 cm) empregando-se hexano/metanol/etanol (50/25/25)como eluente. Os analisados foram monitorados empregando-se um com-primento de onda de 220 nm. Para o trabalho analítico, o mesmo material decoluna foi empregado (quiralpak DC, 4,6 χ 50 mm), e os mesmos solventes,mas em proporção de 80/10/10.
Enant. (A)-3-(4-Bromo-xanten-9-ilideno)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano, 4q
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-dimento 5, substituindo enant (A)-1-[3-(4-bromoxanten-9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2,2,2-triflúor-etanona 2q por 2,2,2-triflúor-1-[3-(4-hidroxixanten-9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona 4a, uma soluçãode hidróxido de sódio de 3N por carbonato de potássio, e aplicando-se tem-peraturas de refluxo em vez de ta, o composto do título 4q foi obtido.
Enant. (A) Éster de terc-butila de ácido 3-(4-Bromo-xanten-9-ilideno)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 5q
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-dimento 32, substituindo enant (A)-3-(4-bromo-xanten-9-ilideno)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano 4q por Cmp 7, o composto do título 5q foi obtido.
Procedimento 34
Enant. (A) Éster de terc-butila de ácido 3-(4-Ciano-xanten-9-ilideno)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxílico, 6q
Em uma solução de éster de terc-butila de ácido enant (A)-3-(4-bromo-xanten-9-ilideno)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico 5q (3 g, 6,6mmols) em dimetil formamida (90 mL) foi adicionado cianeto de cobre (3 g,33 mmols) e dicloreto de tetracis trifenilfosfina paládio (45 mg, 0,66 mmol). Amistura foi aquecida até 140°C durante 16h. A mistura foi permitida resfriarem ta e água foi adicionada. A mistura foi extraída com cloreto de metileno.
A camada orgânica foi separada, secada, filtrada e evaporada. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna instantânea para produzir o compostodo título 6q.
Procedimento 35
Enant. (A)-9-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-N-hidróxi-9H-xanteno-4-carbo-xamidina, Cmp 42
Em uma solução de éster de terc-butila de ácido enant (A)-3-(4-ciano-xanten-9-ilideno)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico 6q (0,3 g,0,72 mmol) em etanol (8 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,15g, 2,2 mmols) e carbonato de potássio (0,2 g, 1,4 mmol). A mistura foi aque-cida até refluxo durante 16h. A mistura foi permitida resfriar em ta e os sóli-dos foram removidos por filtração. O filtrado foi evaporado e o resíduo foidissolvido em cloreto de metileno contendo ácido trifluoroacético a 10%. Amistura foi agitada durante 1h em ta e evaporada. O resíduo foi purificadopor HPLC de fase reversa, produzindo 128 mg (58%) do composto do título42 como um sal de TFA; (+) elipticidade @ 269 nm.
<formula>formula see original document page 75</formula>
Enant. (B) - 9-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-N-hidróxi-9H-xanteno-4-car-boxamidina, Cmp 43
Empregando-se uma adaptação do método descrito nos Proce-dimentos 5, 22 e 24, substituindo Cmp 3q por 2,2,2-triflúor-1-[3-(4-hidroxixanten-9-ilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona 4a, uma soluçãode hidróxido de sódio de 3N por carbonato de potássio, e aplicando tempera-turas de refluxo em vez de ta, no Procedimento 5, o composto do título 43 foiobtido como um sal de TFA; (-) elipticidade @ 269 nm.
Exemplo R
<formula>formula see original document page 75</formula>Ácido 9-Oxo-9H-tioxanteno-4-carboxílico, 1r
Uma amostra de ácido 2-(2-cianofenilsulfanil)-benzóico (15 g,58,8 mmols) foi aquecida em ácido polifosfórico (300 g) a 170°C durante 16h. A mistura foi permitida resfriar em ta e derramada sobre gelo. O precipita-do foi coletado por filtração, produzindo 15 g (quant.) do composto do título1r. O material foi empregado sem outra purificação.Amida de ácido 9-Oxo-9H-tioxanteno-4-carboxílico, 2r
Uma amostra de ácido 9-oxo-9H-tioxanteno-4-carboxílico 1 r (15g, 58,7 mmols) foi aquecida em cloreto de sulfonila (70 mL) durante 2 h. Clo-reto de sulfonila em excesso foi removido por evaporação. O resíduo foi dis-solvido em tetraidrofurano (200 mL) e trietilamina (16,4 mL, 117,4 mmols) euma solução de 0,5 M de amônio em dioxano (176 mL, 88,5 mmols) foi adi-cionada. Metanol (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi evaporada. Água eclorofórmio foram adicionados e um precipitado formou-se. O precipitado foiisolado por filtração, e produziu 3,5 g (25%) do composto do título 2r. A ca-mada orgânica foi separada, secada, filtrada, e evaporada para produzir 11 gde 1 r recuperado.
Amida de ácido 9-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-9H-tioxanteno-4-carbo-xílico, Cmp 63
Empregando-se uma adaptação do método descrito no Proce-dimento 4, substituindo amida de ácido 9-oxo-9H-tioxanteno-4-carboxílico 2rpor 4-hidróxi-xanten-9-ona 3a e /V-Boc-nortropinona por N-trifluoroacetil-nortropinona, o composto do título 63 foi obtido.
Compostos 1 a 64 de Fórmula (I), na Tabela 1 foram preparadosde acordo com os métodos descritos pelos Esquemas e Exemplos, aqui.
<formula>formula see original document page 76</formula>
Fórmula ITabela 1: Dados Espectrais de Massa e Estruturais
<table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table>
Exemplos Biológicos
Exemplo 1Ensaio de Ligação de Receptor de Delta Opióide de Cérebro de Rato
Procedimento: ratos Wistar machos (150-250 g, VAF1 CharlesRiver1 Kingston, NY) foram mortos por CO2, e seus cérebros foram removi-dos e colocados imediatamente em tampão de Tris HCI gelado (50 mM, pH7,4). Os cérebros anteriores foram separados do restante do cérebro poruma transecção coronal, começando dorsalmente nos colículos e passandoventralmente através da junção do cérebro mediano-pontino. Após a disse-cação, os cérebros anteriores foram homogeneizados em Tampão de Trisem um homogeneizador de vidro Teflon®. O homogenado foi diluído parauma concentração de 1 g de tecido de cérebro anterior por 80 mL de Tris ecentrifugado a 39.000 χ g durante 10 minutos. O pélete foi ressuspensa nomesmo volume de Tampão de Tris contendo 5 mM de MgCI2 com diversospulsos rápidos de um homogeneizador Polytron. Esta preparação particuladafoi usada para os ensaios de ligação de delta opióide. Seguindo a incubaçãocom o ligando de peptídeo seletivo delta ~4 nM [3H]DPDPE ou 0,15 nM de[3H]naltrindol a 25°C durante 2,5 horas em uma placa de 96 cavidades comvolume total de 1 mL, os conteúdos da placa foram filtrados através de lâmi-nas Wallac filtermat B em uma coletora de 96 cavidades Tomtec. Os filtrosforam enxaguados três vezes com 2 mL de 10 mM de HEPES (pH 7,4), esecados em um forno de microondas de 650 W durante 1,75 minuto duasvezes. À cada área de amostra 2 χ 50 pL de fluído de cintilação BetaplateScint (LKB) foi adicionado e a radioatividade quantificada em uma registra-dora de cintilação líquida LKB (WaIIac) 1205 BetaPIate.
Análise: Os dados da registradora de cintilação foram usadospara calcular a inibição percentual em comparação à ligação de controle(quando apenas uma única concentração de composto teste foi avaliada) ouum valor Ki (quando uma faixa de concentração foi testada). A inibição per-centual foi calculada como:
(dpm total - dpm do composto teste) X 100(dpm total - dpm não - específica)
Valores Kd e Ki foram calculados empregando-se um programa de análisede dados GraphPad PRISM. Os dados resultantes são mostrados na tabela 1.Exemplo 2
Ensaio de Ligação de Receptor de Opióide Mu de Cérebro de Rato
Procedimento: Ratos Wistar machos (150-250 g, VAF1 CharlesRiver, Kingston1 NY) foram mortos por CO2, e seus cérebros foram removi-dos e colocados imediatamente em tampão de Tris HCI gelado (50 mM, pH7,4). Os cérebros anteriores foram separados do restante do cérebro poruma transecção coronal, começando dorsalmente nos colículos e passandoventralmente através da junção do cérebro mediano-pontino. Após disseca-ção, os cérebros anteriores foram homogeneizados em Tampão de Tris emum homogeneizador de vidro Teflon®. O homogenado foi diluído para umaconcentração de 1 g de tecido de cérebro anterior por 80 mL de Tris e centri-fugado em 39.000 χ g durante 10 minutos. O pélete foi ressuspenso nomesmo volume de Tampão de Tris contendo 5 mM de MgCI2 com diversospulsos rápidos de um Homogeneizador Polytron. Esta preparação particula-da foi usada para os ensaios de ligação de delta opióide. Seguindo a incu-bação com o ligando de peptídeo seletivo de mu, ~ 0,8 nM [3H]DAMGO, a25°C durante 2,5 horas em uma placa de 96 cavidades com volume de en-saio total de 1 mL, os conteúdos da placa foram filtrados através de lâminasWallac filtermat B em uma coletora de 96 cavidades Tomtec. Os filtros foramenxaguados três vezes com 2 mL de 10 mM de HEPES (pH 7,4), e secadosem um forno de microondas de 650 W durante 1,75 minuto duas vezes. Acada área de amostra 2 X 40 μί de fluído de cintilação Betaplate Scint (LKB)foi adicionado e a radioatividade foi quantificada em uma registradora decintilação líquida LKB (WaIIac) 1205 BetaPIate.
Análise: Os dados da registradora de cintilação foram usados para calcular ainibição percentual em comparação com a ligação de controle (quando ape-nas uma única concentração do composto teste foi avaliada) ou um valor deΚ, (quando uma faixa de concentrações foi testada). A inibição percentual foicalculada como: [(dpm total - dpm do composto teste)/( dpm total - dpm não-específica)]*100. Valores de Kd e Ki foram calculados empregando-se o pro-grama de análise de dados GraphPad PRISM. Os dados resultantes sãomostrados na Tabela 1.Exemplo 3
Ensaios de Ligação de í.^SlGTPyS em Membranas Celulares NG108-15(delta opióide)
Métodos: membranas celulares NG108-15 foram adquiridas de Applied CellSciences (Rockville, MD). Uma amostra (8 mg/mL) de proteína de membra-na suspensa em 10 mM de Tris HCI pH 7,2, 2 mM de EDTA, 10% de saca-rose. Membranas foram mantidas a 4-8°C. Um volume de 1 mL de membra-nas foi adicionado em 10 mL de tampão de ensaio de ligação frio. O tampãode ensaio continha 50 mM de Tris, pH 7,6, 5 mM de MgCI2, 100 mM de Na-Cl, 1 mM de DTT e 1 mM de EGTA. A suspensão de membrana foi homoge-neizada duas vezes com um Polytron, e centrifugada a 3000 rpm durante 10minutos. O sobrenadante foi então centrifugado a 18.000 rpm durante 20minutos. Dez mL de tampão de ensaio foram adicionados em um tubo con-tendo pélete. O pélete e tampão foram misturados com um Polytron.
Procedimento de incubação: As membranas de pélete (75 pg/mL) foram pré-incubadas com SPA (10 mg/ mL) a 25°C durante 45 minutosno tampão de ensaio. O SPA (5 mg/ mL) acoplado com membranas (37,5pg/ mL) foi então incubado com 0,1 nM de [35S] GTPtS no mesmo tampãode Tris contendo 100 μΜ de GDP em um volume total de 200 pL. Concen-trações crescentes de agonistas receptores foram usadas para estimular aligação de [35S]- GTPyS. A ligação basal foi testada na ausência de agonis-tas e ligação não-específica foi testada na presença de 10 μΜ de GTPtSnão-rotulado. Os dados foram analisados em uma Packard Top Count.
DADOS
<formula>formula see original document page 83</formula>
Os valores de EC5O foram calculados empregando-se GraphPadPrism. Os dados obtidos são mostrados na tabela 1.
Ensaio Funcional: Ensaio de Ligação de [35SJGTPyS em Membranas Celula-res CHO-hMOR
Métodos: membranas celulares CHO-hMOR foram adquiridas de ReceptorBiology, Inc. (Baltimore, MD). Cerca de 10 mg/ mL de proteína de membranaforam suspensos em 10 mM de TRIS-HCI pH 7,2, 2 mM de EDTA, 10% desacarose, e a suspensão mantida sobre gelo. Um volume de 1 mL de mem-branas pode ser adicionado a 15 mL de tampão de ensaio de ligação friocontendo 50 mM de HEPES, pH 7,6, 5 mM de MgCI2, 100 mM de NaCI, 1mM de DTT e 1 mM de EDTA. A suspensão de membrana foi homogeneiza-da com um Polytron e centrifugada a 3.000 rpm durante 10 minutos. O so-brenadante pode então ser centrifugado a 18.000 rpm durante 20 minutos. Opélete foi ressuspenso em 10 mL de tampão de ensaio com um Polytron. Asmembranas podem ser pré-incubadas com contas de SPA revestidas comaglutinina de gérmem de trigo (Amersham) a 25°C durante 45 minutos notampão de ensaio. As membranas acopladas (10 pg/ mL) à conta de SPA (5mg/ mL) podem ser então incubadas com 0,5 nM de [35S]GTPtS no tampãode ensaio. A ligação basal pode ser aquela que ocorre na ausência de com-posto teste adicionado; esta ligação não-modulada foi considerada como100%, com ligação estimulada por agonista elevando-se a níveis significan-temente acima deste valor. Uma faixa de concentrações de agonista de re-ceptor foi usada para estimular a ligação de [35SJGTPtS. Ambas as ligaçõesbasal e não-específica foram testadas na ausência de agonista; a determi-nação de ligação não-específica incluiu 10 μΜ de GTPtS não-rotulado.
Compostos foram testados para funcionar como antagonistasavaliando seu potencial para inibir a ligação de GTPtS estimulada por ago-nista. A radioatividade foi quantificada em uma Packard TopCount. Os se-guintes parâmetros foram calculados:
<formula>formula see original document page 84</formula>
Valores de EC50 foram calculados empregando GraphPad Prism. Os dadosresultantes são mostrados na Tabela 1.
Dados BiológicosTabela 1
<table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table>
* uma forma de pró-fármaco
Ki de rDOR: constante de ligação de receptor de delta opióide de rato
Ki de rMOR: constante de ligação de receptor de mu opióde de rato
Exemplo 5
Modelo de Calor Radiante de CFA de rato de dor inflamatória
Injeção intraplantar do Adjuvante de Freund Completo (CFA) emroedores resulta em uma reação inflamatória forte, de longa duração, carac-terizada por uma hiperalgesia crônica e pronunciada a ambos estímulos tér-micos e mecânicos. Estes picos de efeitos entre 24-72 h depois da injeção, epode durar durante vários dias a alguns semanas. Para avaliar a capacidadedos compostos inverter hiperalgesia térmica, aos ratos Sprague-Dawley ma-chos (200-350 g) são dados uma injeção intraplantar de CFA (1:1 deCFA:solução salina, 100 μΙ_) em sua para traseira esquerda. Depois de umperíodo de incubação de 24 horas, latências de resposta no Estimulador dePata de Calor Radiante (RH) são obtidas e comparadas com as latências dereferência (pré-CFA). O dispositivo de RH registra automaticamente o levan-tamento da pata da superfície do vidro. Apenas os ratos que exibem pelomenos 25% de redução em latência de resposta de referência (isto é, hipe-ralgesia) são incluídos em outra análise. Depois da avaliação de latênciaapós CFA, os ratos são dosados oralmente (2,5mL/kg) com composto testeou veículo (hidroxipropilmetilcelulose, HPMC). Reversão percentual de hipe-ralgesia é calculada para cada animal como (Resposta ao Tratamento -Resposta pósCFA)/(Resposta préCFA - Resposta pósCFA) χ 100. Portanto,um retorno aos limiares pré-CFA normal é definido como 100% de eficácia,considerando que nenhuma mudança de limiares pós-CFA é de 0% de efi-cácia. % de reversão média de hiperalgesia é, em seguida, calculado paracada grupo de tratamento (n = 6-8 ratos/grupo).
Exemplo 6
O efeito terapêutico de agonistas de delta opióide foi demonstrado em:
Dor
(Fang, (1995) Shengli Kexue Jinzhan 26:137-40; Garzon1 (1995)Analgesia (Elmsford, New York) 1:131-44; Matthes, Maldonado, Simonin,Valverde, Slowe, Kitchen, Befort, Dierich, Le Meur e outros, (1996) Nature(London) 383:819-823; Stevens1 (1996) Journal of Pharmacology e Experi-mental Therapeutics 276:440-8; Dondio, Ronzoni e Petrillo, (1997) ExpertOpinion on Therapeutic Patents 7:1075-1098; Hutcheson, Sanchez-Blazquez1 Rodriguez-Diaz, Garzon, Schmidhammer, Borsodi, Roques e Mal-donado, (1999) European Journal of Pharmacology 383:29-37; Fraser1 Pra-dhan, Clarke e Wahlestedt, (2000) Journal of Pharmacology e ExperimentalTherapeutics 295:1135-1141; Scheideler, (2000) Current Opinion in Central& Peripheral Nervous System Investigational Drugs 2:171-177; Wei, Brown1Takasaki, Plobeck1 Delorme, Zhou, Yang, Jones, Gawell1 Gagnon, Schmidt,Yue, Walpole, Payza, St-Onge, Labarre, Godbout, Jakob, Butterworth, Ka-massah, Morin, Projean, Ducharme e Roberts, (2000) Journal of MedicinalChemistry 43:3895-3905; Nagase, Yajima, Fujii, Kawamura1 Narita, Kamei eSuzuki, (2001) Life Sciences 68:2227-2231; Abeyta, Dettmer, Barnes, Vega1Carta, Gallegos, Raymond-Stintz1 Savage1 Valenzuela e Saland1 (2002) Bra-in Research 931:100-5. FIELD Reference Number: FIELD Journal Co-de:0045503 FIELD Call Number:; Cahill, Morinville, Hoffert, O1DonneII e Be-audet, (2003) Pain 101:199-208; Collina, Azzolina, Vercesi, Brusotti1 Rossi1Barbieri, Lanza, Mennuni, Alcaro1 Battaglia, Linati e Ghislandi, (2003) Far-maco 58:939-946; Hurley, Banfor e Hammond, (2003) Neuroscience (Oxford,United Kingdom) 118:789-796).
Estados de Dor Inflamatória
(Stein, Millan, Shippenberg, Peter e Herz, (1989) Journal ofPharmacology e Experimental Therapeutics 248:1269-75; Antonijevic1 Mou-sa, Schaefer e Stein, (1995) Journal of Neuroscience 15:165-72; Ballet,Mauborgne, Benoliel, Bourgoin, Hamon, Cesselin e Collin, (1998) Brain Re-search 796:198-208; Hurley e Hammond, (2001) Journal of Neuroscience21:2536-2545; Przewlocki e Przewlocka, (2001) European Journal of Phar-macology 429:79-91; Spetea, Rydelius, Nylander, Ahmed1 Bileviciute-Ljungar, Lundeberg, Svensson e Kreiebergs, (2002) European Journal ofPharmaeology 435:245-252; Bao1 Jin1 Zhang, Wang1 Xu, Zhang1 Wang, Ning1Cai, Guan1 Xiao, Xu1 He, Hokfelt1 Zhou e Zhang1 (2003) Neuron 37:121-133;Cahill1 Morinville, Hoffert, O1DonneII e Beaudet1 (2003) Pain 101:199-208;Martin1 Matifas, Maldonado e Kieffer Brigitte, (2003) European Journal ofNeuroscience 17:701-8. FIELD Reference Number: FIELD Journal Co-de:8918110 FIELD Call Number:; Petrillo, Angeliei1 Bingham, Ficalora, Gar-nier, Zaratin, Petrona, Pozzi1 Sbaeehi1 Stean1 Upton1 Dondio e Scheideler1(2003) Journal of Pharmacology e Experimental Therapeuties 307:1079-1089).
Dor Visceral
(Schmauss e Yaksh, (1984) Journal of Pharmacology e Experi-mental Therapeutics 228:1-12; Craft, henley, Haaseth, Hruby e Porreca,(1995) Journal of Pharmacology e Experimental Therapeutics 275:1535-42;Su, Wachtel e Gebhart, (1998) Journal of Neurophysiology 80:3112-3119;Gebhart, Su, Joshi, Ozaki e Sengupta1 (1999) Progress in Pain Research eManagement 14:225-235; Sora1 Li1 Funada, Kinsey e Uhl1 (1999) EuropeanJournal of Pharmacology 366:R3-R5; Gebhart, (2000) Regional Anesthesia ePain Medicine 25:632-638; Martin, Matifas, Maldonado e Kieffer Brigitte,(2003) European Journal of Neuroscience 17:701 -8).
Pulmão
(Schmauss e Yaksh, (1984) Journal of Pharmacology e Experi-mental Therapeutics 228:1-12; Craft, henley, Haaseth, Hruby e Porrecg,(1995) Journal of Pharmacology e Experimental Therapeutics 275:1535-42;Su, Wachtel e Gebhart1 (1998) Journal of Neurophysiology 80:3112-3119;Gebhart, Su, Joshi, Ozaki e Sengupta, (1999) Progress in Pain Research eManagement 14:225-235; Sora1 Li, Funada, Kinsey e Uhl, (1999) EuropeanJournal of Pharmaeology 366:R3-R5; Gebhart, (2000) Regional Anesthesia ePain Medicine 25:632-638; Martin, Matifas, Maldonado e Kieffer Brigitte,(2003) European Journal of Neuroscience 17:701-8).Cardioprotecão
(Schultz, Hsu, Nagase e Gross, (1998) American Journal of Phy-siology 274:H909-H914; Fryer, Hsu, Eells, Nagase e Gross, (1999) Circulati-on Research 84:846-851; Fryer, Hsu, Nagase e Gross, (2000) Journal ofPharmacology e Experimental Therapeutics 294:451-457; Fryer, Hsu eGross, (2001) Basic Research in Cardiology 96:136-142; Fryer, Patel, Hsu eGross, (2001) American Journal of Physiology 281:H1184-H1192; Fryer,Pratt, Hsu e Gross, (2001) Journal of Pharmacology e Experimental Thera-peutics 296:642-649; Fryer, Wang, Hsu e Gross, (2001) American Journal ofPhysiology 280:H1346-H1353; Fryer, Wang, Hsu, Nagase e Gross, (2001)Journal of Pharmacology e Experimental Therapeutics 299:477-482; Huh,Gross, Nagase e Liang, (2001) American Journal of Physiology 280:H377-H383; Karck, Tanaka, Bolling, Simon, Su, Oeltgen e Haverich, (2001) Journalof Thoracic e Cardiovascular Surgery 122:986-992; McPherson e Yao,(2001) Anesthesiology 94:1082-1088; Patel, Hsu, Moore e Gross, (2001)Journal of Molecular e Cellular Cardiology 33:1455-1465; Rebrova, Maslov eTam, (2001) Voprosy Meditsinskoi Khimii 47:338-345; Patel, Ludwig, Fryer,Hsu, Warltier e Gross, (2002) FASEB Journal 16:1468-1470, 10.1096/fj.02-0170fje; Sigg, Coles, Oeltgen e laizzo, (2002) American Journal of Physio-Iogy 282.Ή1953-Η1960; Zhang, McPherson, Liu, Baman, McPherson, Roek eYao, (2002) Journal of Pharmacology e Experimental Therapeutics301:1012-1019; Patel, Hsu e Gross, (2004) Basic Research in Cardiology99:38-45; Patel, Hsu e Gross, (2004) Life Sciences 75:129-140; Pear eGross, (2004) Basic research in cardiology 99:29-37. FIELD ReferenceNumber: FIELD Journal Code:0360342 FIELD.Call Nurpber; Shinmura, Na-gai, Tamaki e Bolli, (2004) Basic research in cardiology 99:46-55.
Disfunção Urinária
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Tosse
(Kamei, Iwamoto, Suzuki, Nagase, Misawa e Kasuya, (1993)European Journal of Pharmaeology 234:117-20; Kotzer, Hay, Dondio, Giar-dina, Petrillo e Underwood, (2000) Journal of Pharmaeology e ExperimentalTherapeuties 292:803-9; MeLeod1 Tulshian e Hey, (2003) Expert Opinion onTherapeutie Patents 13:1501-1512).
Ansiedade
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Depressão
(Broom, Jutkiewicz, Folk1 Traynor1 Riee e Woods, (2002) Psy-chopharmacology (Berlin, Germany) 164:42-48; Broom, Jutkiewicz, Folk1Traynor1 Rice e Woods, (2002) Neuropsychopharmacology 26:744-755; Bro-om, Jutkiewicz, Rice, Traynor e Woods1 (2002) Japanese Journal of Phar-macology 90:1-6; Varona, Gil1 Saracibar1 Maza1 Echevarria e Irazusta, (2003)Arzneimittel-Forschung 53:21 -25).Doença de Parkinsons
(Barneoud, Descombris, Aubin e Abrous, (2000) European jour-nal of neuroscience 12:322-36. Hilll Hille e Brotchie, (2000) Drug News &Perspectives 13:261-268; Hudzik, Howell, Payza e Cross, (2000) EuropeanJournal of Pharmacology 396:101-107; Hille, Fox1 Maneuf, Crossman e Brot-chie, (2001) Experimental Neurology 172:189-198).
Exemplo 7
O efeito terapêutico de agonistas de um opióide foi demonstrado em:
Dor
(Pasternak, (1986) Advances in Pain Research e Therapy 8:337-44; Garzon e Sanchez-Blazques, (1995) Life Sciences 56:PL237-PL242;Matthes, Maldonado, Simonin, Valverde, Slowe, Kitchen, Befort, Dierich, LeMeur e outros, (1996) Nature (London) 383:819-823; Stevens, (1996) Journalof Pharmacology e Experimental Therapeutics 276:440-8; Dayer, Desmeulese Collart, (1997) Drugs 53:18-24; Valverde, Maldonado e Kieffer, (1998) CNSDrugs 10:1-10; Kharkevich e Churukanov, (1999) European Journal ofPharmacology 375:121-131; Pasternak, (2000) Progress in Pain Research eManagement 16:147-162; Gutstein e Akil, J. G. Hardman e L. E. Limbird(2001) The pharmacological basis of therapeutics 569-619; Pasternak,(2001) Neuroscientist 7:220-231; Smith, Ross, Nielsen e Saini, (2001) Euro-pean Journal of Pain (London, United Kingdom) 5:135-136; Wells, Bartlett,Ananthan e Bilsky, (2001) Journal of Pharmâcology e Experimental Thera-peutics 297:597-605; Abbadie e Pasternak, (2003) Handbook of ChemicalNeuroanatomy 20:1-29; Collina, Azzolina, Vercesi, Brusotti, Rossi, Barbieri,Lanza, Mennuni, Alcaro, Battaglia, Linati e Ghislandi, (2003) Farmaco58:939-946; Cowan, (2003) International Journal of Clinicai Practice, Sup-plement 133:3-8; Hurley, Banfor e Hammond, (2003) Neuroscience (Oxford,United Kingdom) 118:789-796; Neilan, King, Rossi, Ansonoff, Pintar, Schillere Pasternak, (2003) Brain Research 974:254-257; Porreca e Hruby, (2003)Pain 407-419; Servin, (2003) Advances in Experimental Medicine e Biology523:245-260; Gilbejt1 Hosztafi, Mahurter e Pasternak, (2004) EuropeanJournal of Pharmacology 492:123-130).
Dor Inflamatória
(Gutstein e Akii1 J. G. Hardman e L. E. Limbird (2001) The phar-macological basis of therapeutics 569-619).
Função Imune
(Renaud e Tomer, (1996) Advances in Experimental Medicine eBiology 402:63-69; Sacerdote, Bianchi1 Manfredi e Panerai, (1997) Pain72:325-330; Carrigan, Saurer1 Ijames e Lysle1 (2004) International Immuno-pharmacology 4:419-428).
Dor Visceral
(Kharkevich e Churukanov1 (1999) European Journal of Pharma-cology 375:121-131; Gebhart, (2000) Regional Anesthesia e Pain Medicine25:632-638; Churukanov1 (2003) Eksperimentarnaya i Klinicheskaya Farma-kologiya 66:24-31).
Refluxo Esofáqico
(Tonini1 de Giorgio e de Ponti1 (2004) Drugs 64:347-361).
Dor Muscular
Nielsen1 Matiesen e Blackburn-Munro1 (2004) European Journalof Pharmacology 487:93-103).
Dor de Câncer
(Gutstein e Akil1 J. G. Hardman e L. E. Limbird (2001) The phar-macological basis of therapeutics 569-619; Wells1 Bartlett, Ananthan e Bilsky,(2001) Journal of Pharmacology e Experimental Therapeutics 297:597-605;Valenzano1 Miller1 Chen1 Shan, Crumley1 Victory, Davies1 Huang1 Allie1 No-Ian1 Rotshteyn1 Kyle e Brogle1 (2004) Journal of Pharmacology e Experimen-tal Therapeutics 310:783-792).
Tosse
(Gutstein e Akila1 J. G. Hardman e L. E. Limbird (2001) Thepharmacological basis of terapeutics 569-619).
Exemplo 8
Sinergia Analgésica de mu, delta,
Agonistas de delta e mu opióide foram repetidamente demons-trados para produzir sinergia antinociceptiva: (Vaught e Takemori, (1979)Journal of Pharmacology e Experimental Therapeutics 211:280-3; Vaught eTakemori, (1979) Journal of Pharmaeology e Experimental Therapeutics208:86-90; Porreca, Jiang e Tallarida, (1990) European Journal of Pharma-cology 179:463-8; Sutters1 Miakowski1 Taiwo e Levine, (1990) Brain Resear-ch 530:290-4; Horan1 Tallarida, Haaseth1 Matsunaga1 Hruby e Porreea1(1992) Life Sciences 50:1535-41; Malmberg e Yaksh1 (1992) Journal ofPharmacology e Experimental Therapeutics 263:264-75; Adarns1 Tallarida,Geller e Adler, (1993) Journal of Pharmacology e Experimental Therapeuties266:1261-7; Dykstra1 Schoenbaum1 Yarbrough1 McNutt e Chang, (1993)Journal of Pharmacology e Experimental Therapeutics 267:875-82; Rossi1Pastemak e Bodnar1 (1994) Brain Research 665:85-93; Negri, Improta1 Lat-tanzi, Potenza1 Luchetti e Melchiorri1 (1995) British Journal of Pharmacology116:2931-8; Dykstra1 Granger1 Allen1 Zhang e Rice1 (2002) Psychopharma-cology (Berlin, Germany) 163:420-429).
Exemplo 9
Perfil de efeito colateral reduzido de mu, delta
Combinações de agonistas de delta e mu opióide têm demons-trado perfis de efeito colateral reduzido inclundo menos convulsões, incidên-cia mais baixa de cauda straub, e depressão respiratória atenuada (0'Neill,Colins, Pettit, McNutt e Chang1 (1997) Journal of Pharmacology e Experi-mental Therapeuties 282:271-277; Su1 McNutt e Chang, (1998) Journal ofPharmacology e Experimental Terapeutics 287:815-823).
Portanto, compostos dualmente expressando farmacologias dedelta e mu opióide terão maior ação analgésica e um perfil de efeito colateralreduzido que aquele derivado de qualquer farmacologia exclusiva.
Claims (101)
1. Composto de Fórmula (I) <formula>formula see original document page 95</formula> Fórmula (I)em que:R1 é hidróxi; mercapto; aminocarbonila; C1-4alcanilaminocarbonila;di(Ci-4alcanil)aminocarbonila; (fenilmetil)aminocarbonila; (4-metóxi-fenilmetil)aminocarbonila; Ci^alcaniloxicarbonila; aminotiocarbonila; amidino;hidroxiamidino; fenilcarbonila; -C(=NOH)fenila; amino; Ci^alcanilamino;di(Ci-4alcanil)amino; aminometila; hidroximetila; metanossulfonilamino; C6-10arilamino em que C6-ioarila é opcionalmente substituída com um a trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo emC1-6alcanila, Ci-6alcóxi, halogênio, hidróxi; diidroimidazolila; formilamino; tio-formilamino; ou piridinilamino; ou, opcionalmente, Ri é -S-C(NH2)=N- paraformar uma porção fundida em que o segundo ponto de ligação é um átomode carbono não em ponte adjacente ;R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,Ci.8alcanila, hal0i.3(Ci.8)alcanila, C2.8alquenila, C2.8alquinila,C3.8cicloalcanila, cicloalcanil(Ci-8)alcanila, Ci-8alcanilóxi(Ci_8)alcanila,Ci-8alcaniltio(Ci-8)alcanila, hidroxiCi-8alcanila, Ci-8alcaniloxicarbonila, ha-loi^C^sJalcanilcarbonila, formila, tioformila, carbamimidoíla, fenilimi-no(Ci.8)alcanila, fenil(Ci-8)alcanila, fenil(Ci.8)alquenila, fenil(Ci.8)alquinila,naftil(Ci-8)alcanila e heteroaril(Ci.e)alcanila em que a heteroarila é seleciona-da do grupo consistindo em benzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piridini-la, tienila, indazolila, indolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolinila, isotiazolila,isoxazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimídinila, pirrolila,quinolinila, isoquinolinila, tetrazolila, tiazolila; em que fenila, naftila e heteroa-rila são opcionalmente substituídas por fenila, e um a três substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alcanila,C2-6alquenila, C1^alcaniloxil amino, C1-Calcanilaminol di(Ci-6alcanil)amino,Ci-6alcanilcarbonila, C-i-6alcanilcarbonilóxi, Ci^alcanilcarbonilamino,Ci.6alcaniltio, Ci^alcanilsulfonila, halogênio, hidróxi, ciano, flúor(Ci-6)alcanila,tioureído, e flúor(Ci-6)alcanilóxi; alternativamente, quando fenila e heteroarilasão opcionalmente substituídas por substituintes de alcanila ou alcanilóxiligados a átomos de carbono adjacentes, os dois substituintes podem juntosformar uma cicloeteroalcanila ou alcanila cíclica fundida selecionada do gru-po que consiste em -(CH2)3 5-, -O(CH2)2*-, - (CH2)2.40-, e -O(CH2)1^O-;A é ausente ou -(CH2)2.3-;Y é O ou S;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R-i é hi-dróxi, aminocarbonila, aminotiocarbonila; hidroxiamidino, ou formilamino.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hi-dróxi ou aminocarbonila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidróxi.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é se-lecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Salcanila, C2-Salquenila,C2-Salquinila, CvsalcanilóxKC-i-sJalcanila, C1-8alcaniltio(C1-8)alcanila, hidró-XiC1-SaIcaniIa, tioformila, feniiimino(C1-8)alcanila, fenil(Ci-8)alcanila, e heteroa-nKC^alcanila em que heteroarila é selecionada do grupo que consiste embenzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piridinila, tienila, indolila, indolinila,isoquinolinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, pirrolila, quinolini-la, isoquinolinila, tetrazolila; em que fenila e heteroarila são opcionalmentesubstituídas por um a três substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em Ci6alcanilóxi e hidróxi; ou opcionalmente, quandofenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por dois substituintes li-gados a átomos de carbono adjacentes, os dois substituintes juntos formam-O(CH2)1-3O-.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é se-lecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, alila, 2-metil-alila,propinila, hidróxietila, metiltioetila, metoxietila, tioformila, feniliminometila,fenetila, e heteroaril(Ci-8)alcanila em que a heteroarila é selecionada do gru-po consistindo em benzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piridinila, tienila,pirimidinila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, tetrazolila; em que a fenila emqualquer substituinte contendo fenila é opcionalmente substituída com umgrupo hidróxila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é hi-drogênio, metila, alila, ou heteroarilmetila em que heteroarila é selecionadado grupo que consiste em benzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piridinila,e tienila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é hi-drogênio.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é au-sente ou-(CH2)2-.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é-(CH2)2-.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é O.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que:R1 é hidróxi, aminocarbonila, aminotiocarbonila; hidroxiamidino, ou formila-mino;R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-SalcanilalC2-ealquenila, C2.ealquinila, C1.8alcanilóxi(C1-8)alcanila, CvsalcaniltioíCi-eJal-canila, hidróxiC^alcanila, tioformila, fenilimino(Ci-8)alcanila, fe-niKC-alcanila, e heteroariKCVeialcanila em que heteroarila é selecionadado grupo que consiste em benzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piridinila,tienila, indolila, indolinila, isoquinolinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piri-midinila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, tetrazolila; em que fenila e hete-roarila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo que consiste em C1^alcaniloxi e hidróxi;ou opcionalmente, quando fenila e heteroarila são opcionalmente substituí-das por dois substituintes ligados a átomos de carbono adjacentes, os doissubstituintes juntos formam -0(CH2)1-30-;A é ausente ou -(CH2)2-;Y é O;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis deste.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que:R1 é hidróxi ou aminocarbonila;R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, alila,-2-metil-alila, propinila, hidróxietila, metiltioetila, metoxietila, tioformila, fenili-minometila, fenetila, e heteroaril(Ci-8)alcanila em que a heteroarila é selecio-nada do grupo consistindo em benzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piridi-nila, tienila, pirimidinila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, tetrazolila; em quea fenila em qualquer substituinte contendo fenila é opcionalmente substituídacom um grupo hidróxila;A é-(CH2)2-;Y é O;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis deste.
14. Composto de Fórmula (I) <formula>formula see original document page 98</formula> Fórmula (I)em que:R1 é hidróxi; mercapto; aminocarbonila; C1^alcanilaminocarbonila;di(Ci-4alcanil)aminocarbonila; di(Ci.4alcanil)amino-Ci-4alquil-aminocarbonila;,fenil-aminocarbonila; fenil(Ci-4)alcanilaminocarbonila; Ci-4alcaniloxicarbonila;aminotiocarbonila; amidino; hidroxiamidino; fenilcarbonila; -C(=NOH)fenila;amino; C1^alcanilamino; di(Ci-4alcanil)amino; aminometila; hidroximetila;Ci-4alcanilsulfonilamino; C6-ioarilamino em que C6-ioarila é opcionalmentesubstituída com um a três substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em Ci-6alcanila, Ci-6alcóxi, halogênio, e hidróxi; diidroimi-dazolila; formilamino; tioformilamino; ou piridinilamino; ou, opcionalmente, Rié -S-C(NH2)=N- para formar uma porção fundida em que o segundo pontode ligação é um átomo de carbono não em ponte adjacente ;R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,C-i-ealcanila, haloi-3(C1.8)alcanila, C2-Salquenila, C2.8alquinila,C3-8Cicloalcanila, cicloalcanil(Ci-8)alcanila, C^alcanilóxKC^alcanila,Ci.8alcaniltio(Ci-8)alcanila, hidróxiCi-ealcanila, Ci-ealcaniloxicarbonila, ha-loi-3(Ci-8)alcanilcarbonila, formila, tioformila, carbamimidoíla, fenilimi-no(Ci.8)alcanila, fenil(Ci-8)alcanila, fenil(Ci.8)alquenila, fenil(Ci.8)alquinila,naftil(Ci-8)alcanila e heteroaril(Ci.8)alcanila em que a heteroarila é seleciona-da do grupo consistindo em benzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piridini-la, tienila, indazolila, indolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolinila, isotiazolila,isoxazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, pirrolila,quinolinila, isoquinolinila, benzotiofenila, tetrazolila, e tiazolila; em que fenila,naftila e heteroarila são opcionalmente substituídas por fenila, e um a trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste emCi-6alcanila, C2.6alquénila, Ci.6alcanilóxi, amino, Ci-6alcanilamino,di(Ci-6alcanil)amino, Ci-6alcanilcarbonila, Ci-ealcanilcarbonilóxi,Ci.6alcanilcarbonilamino, Ci.6alcaniltio, Ci-6alcanilsulfonila, halogênio, hidró-xi, ciano, flúoríC^alcanila, tioureído, e flúor(Ci-6)alcanilóxi; alternativamen-te, quando fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por substituin-tes de alcanila ou alcanilóxi ligados a átomos de carbono adjacentes, os doissubstituintes podem juntos formar uma cicloeteroalcanila ou alcanila cíclicafundida selecionada do grupo que consiste em -(CH2)3.5- , -O(CH2)24-,-(CH2)2^O -, e -O(CH2)1-SO-;A é ausente ou -(CH2)2-3-;Yé O ou S;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis deste.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que Ri éhidróxi, aminocarbonila, hidroxiamidino, formilamino; C1^alcanilaminocar-bonila; fenil-aminocarbonila; fenil(Ci-4)alcanilaminocarbonila; Ce--Ioarilaminoem que C6-Ioarila é opcionalmente substituída com um a dois substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo em Ci^alcanila1C1-4alcóxi, halogênio, e hidróxi; ou piridinilamino.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R1 éhidróxi, aminocarbonila, hidroxiamidino, formilamino; C1^alcanilamino-carbonila; fenil-aminocarbonila; fenil(Ci-4)alcanilaminocarbonila; ou piridini-lamino.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16 em que Ri éhidróxi, aminocarbonila, formilamino; fenil-aminocarbonila; ou fenil(C1--4)alcanilaminocarbonila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R1 éhidróxi, aminocarbonila, formilamino; fenil-aminocarbonila; ou fenilmetilami-nocarbonila.
19. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R2 éselecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C-i-ealcanila, C2-Salquenila,C2-8alquinila, C3-8Cicloalcanil(Ci-8)alcanila, Ci-8alcanilóxi(Ci.8)alcanila, Ci-8al-caniltio(Ci-8)alcanila, hidróxiCi-8alcanila, tioformila, fenilimino(Ci.8)alcanila,fenil(Ci.8)alcanila, e heteroaril(Ci-8)alcanila em que heteroarila é selecionadado grupo que consiste em benzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piridinila,tienila, indolila, indolinila, isoquinolinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piri-midinila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, benzotiofenila, tetrazolila; em quefenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três substituin-tes independentemente selecionados do grupo que consiste emC1-6alcanilóxi e hidróxi; ou opcionalmente, quando fenila e heteroarila sãoopcionalmente substituídas por dois substituintes ligados a átomos de car-bono adjacentes, os dois substituintes juntos formam -O(CH2)1-SO-.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R2 éselecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, alila, 2-metil-alila, 3-metil-but-2-enila, propinila, hidroxietila, C3-5Cicloalcanilmetila, metiltioetila,metoxietila, tioformila, feniliminometila, fenetila, e heteroaril(Ci-2)alcanila emque a heteroarila é selecionada do grupo consistindo em benzo[1,3]dioxolila,imidazolila, furanila, piridinila, tienila, pirimidinila, pirrolila, quinolinila, isoqui-nolinila, benzotiofenila, tetrazolila; em que a fenila em qualquer substituintecontendo fenila e o substituinte de piridinila são opcionalmente substituídospor um grupo hidroxila.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R2 éhidrogênio, metila, alila, 3-metil-but-2-enila, ciclopropilmetila, fenilmetila, ouheteroarilmetila em que heteroarila é selecionada do grupo que consiste embenzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piridinila, e tienila.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que R2 éhidrogênio, metila, 3-metil-but-2-enila, ciclopropilmetila, fenilmetila, piridin-2-ilmetila, piridin-3-ilmetila, piridin-4-ilmetila, 2-hidróxi-piridin-4-ilmetila, imida-zol-2-ilmetila, tien-2-ilmetila, ou furan-3-ilmetila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que A éausente ou -(CH2)2-.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que A é-(CH2)2-.
25. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que Y é O.
26. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que:R1 é hidróxi, aminocarbonila, hidroxiamidino, formilamino; Ci-4alca-nilaminocarbonila; fenil-aminocarbonila; feniKC^alcanilaminocarbonila; C6-10arilamino em que C6-ioarila é opcionalmente substituída com um a doissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo emC-Malcanila, Ci-4alcóxi, halogênio, e hidróxi; ou piridinilamino;R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-8alcanila, C2.8al-quenila, C2-Salquinila, C3-8Cicloalcanil(Ci-8)alcanila, CvealcanilóxKCi-ejal-canila, Ci-ealcaniltioíC^alcanila, hidróxiCi-salcanila, tioformila, fenilimi-no(Ci-8)alcanila, fenil(Ct-8)alcanila, e heteroaril(C-i-8)alcanila em que heteroa-rila é selecionada do grupo que consiste em benzo[1,3]dioxolila, imidazolila,furanila, piridinila, tienila, indolila, indolinila, isoquinolinila, pirazinila, pirazoli-Ia1 piridazinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, benzotiofenila,tetrazolila; em que fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas porum a três substituintes independentemente selecionados do grupo que con-siste em Ci-6alcanilóxi e hidróxi; ou opcionalmente, quando fenila e heteroa-rila são opcionalmente substituídas por dois substituintes ligados a átomosde carbono adjacentes, os dois substituintes juntos formam -0(CH2)i-30-;A é ausente ou -(CH2)2-;Y é O;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis deste.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26,em que:R1 é hidróxi, aminocarbonila, formilamino; fenil-aminocarbonila; ou piridinila-mino;R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, alila,-2-metil-alila, 3-metil-but-2-enila, propinila, hidroxietila, C3-5Cicloalcanilmetila,metiltioetila, metoxietila, tioformila, feniliminometila, fenetila, e heteroa-riKC-alcanila em que a heteroarila é selecionada do grupo consistindo embenzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piridinila, tienila, pirimidinila, pirrolila,quinolinila, isoquinolinila, benzotiofenila, tetrazolila; em que a fenila em qual-quer substituinte contendo fenila e o substituinte de piridinila são opcional-mente substituídos por um grupo hidroxila;A é-(CH2)2-;Y é O;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis deste.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27,em que:R1 é hidróxi, aminocarbonila, formilamino; fenil-aminocarbonila; ou fenil(Ci--4)alcanilaminocarbonila;R2 é hidrogênio, metila, alila, 3-metil-but-2-enila, ciclopropilmetila, fenilmetila,ou heteroarilmetila em que heteroarila é selecionada do grupo que consisteem benzo[1,3]dioxolila, imidazolila, furanila, piridinila, e tienila;A é -(CH2)2-;Y é O;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis deste.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, Fórmula (I)<formula>formula see original document page 103</formula>em que:R1 é hidróxi, aminocarbonila, formilamino; fenil-aminocarbonila; ou fenilmeti-laminocarbonila;R2 é hidrogênio, metila, 3-metil-but-2-enila, ciclopropilmetila, fenilmetila, piri-din-2-ilmetila, piridin-3-ilmetila, piridin-4-ilmetila, 2-hidróxi-piridin-4-ilmetila,imidazol-2-ilmetila, tien-2-ilmetila, ou furan-3-ilmetila;A é -(CH2)2-;Y é O;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis deste.
30. Composto de Fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 103</formula>Fórmula (Ia)selecionado do grupo que consiste emComposto de Fórmula (Ia) em que Ri é metóxi, A é -(CH2)2-, e R2 é H;Composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 é H;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é aminocarbonila, A é -(CH2)2-, e R2 é H;Composto de Fórmula (Ia) em que R1 é aminocarbonila, A é -(CH2)2-, e R2 éfuran-2-ilmetila;Enant. A, Composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 étrifluorometilcarbonila;Enant. B, Composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 étrifluorometilcarbonila;Composto de Fórmula (Ia) em que R1 é metoxicarbonila, A é -(CH2)2-, e R2 étrifluorometilcarbonila;Composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 é H;Composto de Fórmula (Ia) em que R-i é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 é H;Composto de Fórmula (Ia) em que R1 é metilaminocarbonila, A é -(CH2)2-, eR2 éH;Composto de Fórmula (Ia) em que R1 é dimetilaminocarbonila, A é -(CH2)2-,e R2 é H;Composto de Fórmula (Ia) em que R1 é fenil-aminocarbonila, A é -(CH2)2-, eR2 é H;Composto de Fórmula (Ia) em que R1 é fenilmetil-aminocarbonila, A é -(CH2)2-, e R2 é H;Composto de Fórmula (Ia) em que R1 é feniletil-aminocarbonila, A é -(CH2)2-,e R2 é H;Composto de Fórmula (Ia) em que R1 é (2-dimetilamino-etil)aminocarbonila,A é -(CH2)2-, e R2 é H;Composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidróxi, A é ausente, e R2 é H;Composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidróxi, A é -(CH2)3-, e R2 é metila;Composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidróxi, A é ausente, e R2 é metila;Composto de Fórmula (Ia) em que R-i é hidróxi, A é,,-(CH2)2-, e R2 é metila;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)3-> e R2 é H;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 é piridin-2-ilmetila;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 é piridin-4-ilmetila;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 é 2-hidróxi-piridin-4-ilmetila;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 é tien-2-ilmetila;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 é furan-3-ilmetila;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 é ciclopro-pilmetila;Composto de Fórmula (Ia) em que R1 é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 é 2-metil-but-2-enila;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 é 2-fenil-imidazol-4-ilmetila;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é aminocarbonila, A é -(CH2)2-, e R2 étrifluorometilcarbonilaComposto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 é fenetila;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 é piridin-2-ilmetila;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 é fenilmetila;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 é benzoti-en-3-ilmetila;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 é 1H-imidazol-2-ilmetila;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 é isoquino-lin-5-ilmetila;Enant. A, Composto de Fórmula (Ia) em que R1 é aminocarbonila, A é -(CH2)2-, e R2 é trifluorometilcarbonila;Enant. A, Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é aminocarbonila, A é -(CH2)2-, e R2 é H;Enant. B, Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é aminocarbonila, A é -(CH2)2-, e R2 é trifluoromethtilcarbonila;Enant. A, Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é aminocarbonila, A é -(CH2)2-, e R2 é H;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é amino, A é -(CH2)2-, e R2 é H;Enant. A, Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidroxiamidino, A é-(CH2)2-, e R2 é H;Enant. B, Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidroxiamidino, A é-(CH2)2-, e R2 é H;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é formilamino, A é -(CH2)2-, e R2 é H;Enant. A, Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 éfenilmetila;Enant. B, Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 éfenilmetila;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é fenilaminocarbonila, A é -(CH2)2-, eR2 éH;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é fenilaminocarbonila, A é -(CH2)2-, eR2 é H;Enant. A, Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 épiridin-3-ilmetila;Enant. B, Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 épiridin-3-ilmetila;Enant. A, Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 émetila;Enant. B, Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 émetila;Enant. A, Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é fenilmetilaminocarbonila, Aé -(CH2)2-, e R2 é H;Enant. B, Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é fenilmetilaminocarbonila, Aé -(CH2)2-, e R2 é H;Enant. A, Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é fenetilaminocarbonila, A é-(CH2)2-, e R2 é H;Enant. B, Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é fenetilaminocarbonila, A é-(CH2)2-, e R2 é H;Enant. B, Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 éfuran-3-ilmetila;Enant. A, Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 éfuran-3-ilmetila;Enant. A, Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 épiridin-2-ilmetila;Enant. B, Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é hidróxi, A é -(CH2)2-, e R2 épiridin-2-ilmetila;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é 4-cloro-fenilamino, A é -(CH2)2-, e R2 é H;Composto de Fórmula (Ia) em que Ri é piridin-3-ilamino, A é -(CH2)2-, e R2 éH; eComposto de Fórmula (Ia) em que Ri é fenilamino, A é -(CH2)2-, e R2 é H.
31. Composto de Fórmula (Ib) <formula>formula see original document page 107</formula> Fórmula (Ib)selecionado do grupo consistindo emComposto de Fórmula (Ib) em que Ri é aminocarbonila, A é -(CH2)2-, e R2 é H; eComposto de Fórmula (Ib) em que Ri é aminocarbonila, A é -(CH2)2-, e R2 étrifluorometilcarbonila.
32. Composição compreendendo o enantiômero dextrogiratóriode Composto de Fórmula (I) em que a referida composição é substancial-mente livre do isômero levogiratório do referido composto .
33. Composição compreendendo o enantiômero levogiratório deComposto de Fórmula (I) em que a referida composição é substancialmentelivre do isômero dextrogiratório do referido composto .
34. Composição farmacêutica compreendendo um composto, salou solvato como definido na a reivindicação 1, misturado com um portador,excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
35. Composição veterinária compreendendo um composto, salou solvato como definido na reivindicação 1 misturado com um portador, ex-cipiente ou diluente veterinariamente aceitável.
36. Método de tratar ou prevenir uma doença ou condição emum mamífero, cuja doença ou condição é afetada pela modulação de recep-tores delta opióide, cujo método compreende administrar a um mamífero emnecessidade de tal tratamento ou prevenção uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto, sal ou solvato como definido na reivindicação 1.
37. Método de tratar ou prevenir uma doença ou condição emum mamífero, cuja doença ou condição é afetada pela modulação de recep-tores delta e mu opióide, cujo método compreende administrar a um mamífe-ro em necessidade de tal tratamento ou prevenção uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto, sal ou solvato como definido na reivindi-cação 1.
38. Método de acordo com a reivindicação 36, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 0,1 mg a cerca de 1.000 mg.
39. Método de acordo com a reivindicação 38, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 50 mg a cerca de 1.000 mg.
40. Método de acordo com a reivindicação 39, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 100 mg a cerca de 1.000 mg.
41. Método para prevenir ou tratar dor branda a severa compre-endendo a etapà de administrar a um mamífero em necessidade de tal tra-tamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal ousolvato como definido na reivindicação 1.
42. Método de acordo com a reivindicação 41, em que a dor éselecionada do grupo que consiste em dor inflamatória, dor centralmentemediada, dor perifericamente mediada, dor visceral, dor estruturalmente re-lacionada, câncer/dor, dor relacionada com dano de tecido mole, dor relacio-nada com doença progressiva, dor neuropática e dor aguda de dano agudo,dor aguda de trauma, dor aguda de cirurgia, dor crônica de cefaléia, dor crô-nica de condições neuropáticas, dor crônica de condições pós-acidente vas-cular cerebral e dor crônica de enxaqueca.
43. Método de acordo com a reivindicação 41, em que a dor écausada por uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo emosteoartrite, artrite reumatóide, fibromialgia, hemicrânia, cefaléia, dor de den-te, queimadura, queimadura do sol, mordida de cobra, mordida de aranha,ferroada de inseto, bexiga neurogênica, hipertrofia prostática benigna, cistiteintersticial, rinite, dermatite de contato/hipersensibilidade, sarna, eczema,faringite, mucosite, enterite, celulites, causalgia, neurite ciática, dor de articu-lação mandibular, neurite periférica, polineurite, dor de coto, dor do membrofantasma, Neo pós-operatório, colecistite, síndrome de dor pós-mastectomia,dor neuropática oral, Dor de Charcot, distrofia simpática reflexa, SíndromeGuillain-Barre, meralgia parestética, síndrome da boca queimando, neuralgiapós-herpética, neuralgia do trigêmeo, cefaléia em cacho, cefaléia hemicrâ-nia, neuropatia periférica, neuropatia periférica bilateral, neuropatia diabéti-ca, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, neurite ótica, neurite pós-febril, neurite migratória, neurite segmentai, neurite de Gombault, neuronite,neuralgia cervicobraquiana, neuralgia craniana, neuralgia geniculada, neu-ralgia glossofaríngea, neuralgia de hemicrânia, neuralgia idiopática, neural-gia intercostal, neuralgia mamária, Neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar,neuralgia ocipital, neuralgia vermelha, Neuralgia de Sluder, neuralgia esple-nopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, doença do intestino in-flamatório, síndrome do intestino irritável, cefaléia dos seios, cefaléia de ten-são, dores do parto, parto, eólicas menstruais, e câncer.
44. Método para tratar ou prevenir uma doença ou condição se-lecionada do grupo consistindo em depressão, doença de Parkinson, abusode droga, abuso de álcool, gastrite, incontinência urinária, ejaculação prema-tura, diarréia, doença cardiovascular, e doenças respiratórias, o referido mé-todo compreendendo a etapa de administrar a um mamífero em necessidadede tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto,sal ou solvato como definido na reivindicação 1.
45. Método de acordo com a reivindicação 41, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 0,1 mg a cerca de 1.000 mg.
46. Método de acordo com a reivindicação 44, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 50 mg a cerca de 1.000 mg.
47. Método de acordo com a reivindicação 45, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 100 mg a cerca de 1.000 mg.
48. Kit compreendendo em um ou mais recipientes uma quanti-dade da composição como definido na reivindicação 1, eficaz para tratar ouprevenir dor branda à severa.
49. Composição farmacêutica compreendendo um composto, salou solvato como definido na reivindicação 14, misturado com um portador,excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
50. Composição veterinária compreendendo um composto, salou solvato como definido na reivindicação 14, misturado com um portador,excipiente ou diluente veterinariamente aceitável.
51. Método para prevenir ou tratar dor branda à severa, o referi-do método compreendendo a etapa de administrar a um mamífero em ne-cessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto, sal ou solvato como definido na reivindicação 14.
52. Método de acordo com a reivindicação 51, em que a dor éselecionada do grupo que consiste em dor inflamatória, dor centralmentemediada, dor perifericamente mediada, dor visceral, dor estruturalmente re-lacionada, dor de câncer, dor relacionada com dano de tecido mole, dor re-lacionada com doença progressiva, dor neuropática e dor aguda de danoagudo, dor aguda de trauma, dor aguda de cirurgia, dor crônica de cefaléia,dor crônica de condições neuropáticas, dor crônica de condições pós-acidente vascular cerebral e dor crônica de hemicrânia.
53. Método de acordo com a reivindicação 51, em que a dor écausada por uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo emosteoartrite, artrite reumatóide, fibromialgia, hemicrânia, cefaléia, dor de den-te, queimadura, queimadura do sol, mordida de cobra, mordida de aranha,ferroada de inseto, bexiga neurogênica, hipertrofia prostática benigna, cistiteintersticial, rinite, dermatite de contato/hipersensibilidade, sarna, eczema,faringite, mucosite, enterite, celulites, causalgia, neurite ciática, dor de articu-lação mandibular, neurite periférica, polineurite, dor de coto, dor do membrofantasma, íleo pós-operatório, colecistite, síndrome de dor pós-mastectomia,dor neuropática oral, dor de Charcot, distrofia simpática reflexa, SíndromeGuillain-Barre, meralgia parestética, síndrome da boca queimando, neuralgiapós-herpética, neuralgia do trigêmeo, cefaléia em cacho, cefaléia hemicrâ-nia, neuropatia periférica, neuropatia periférica bilateral, neuropatia diabéti-ca, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, neurite ótica, neurite pós-febril, neurite migratória, neurite segmentai, neurite de Gombault, neuronite,neuralgia cervicobraquiana, neuralgia craniana, neuralgia geniculada, neu-ralgia glossofaríngea, neuralgia de hemicrânia, neuralgia idiopática, neural-gia intercostal, neuralgia mamária, Neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar,neuralgia ocipital, neuralgia vermelha, Neuralgia de Sluder, neuralgia esple-nopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, doença do intestino in-flamatório, síndrome do intestino irritável, cefaléia dos seios, cefaléia de ten-são, dores do parto, parto, cólicas menstruais, e câncer.
54. Método para tratar ou prevenir uma doença ou condição se-lecionada do grupo consistindo em depressão, doença de Parkinson, abusode droga, abuso de álcool, gastrite, incontinência urinária, ejaculação prema-tura, diatréia, câncer/dor, doença cardiovascular, e doenças respiratórias, oreferido método compreendendo a etapa de administrar a um mamífero emnecessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto, sal ou solvato como definido na reivindicação 14.
55. Método de acordo com a reivindicação 51, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 0,1 mg a cerca de 1.000 mg.
56. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 50 mg a cerca de 1.000 mg.
57. Método de acordo com a reivindicação 56, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 100 mg a cerca de 1.000 mg.
58. Kit compreendendo em um ou mais recipientes uma quanti-dade do composto de acordo com a reivindicação 14, eficaz para tratar ouprevenir dor branda à severa.
59. Composição farmacêutica compreendendo um composto, salou solvato como definido na reivindicação 26, misturado com um portador,excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
60. Composição veterinária compreendendo um composto, salou solvato como definido na reivindicação 26, misturado com um portador,excipiente ou diluente veterinariamente aceitável.
61. Método para prevenir ou tratar dor branda à severa, o referi-do método compreendendo a etapa de administrar a um mamífero em ne-cessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto, sal ou solvato como definido na reivindicação 26.
62. Método de acordo com a reivindicação 61, em que a dor éselecionada do grupo que consiste em dor inflamatória, dor centralmentemediada, dor perifericamente mediada, dor visceral, dor estruturalmente re-lacionada, a dor do câncer, dor relacionada com dano de tecido mole, dorrelacionada com doença progressiva, dor neuropática e dor aguda de danoagudo, dor aguda de trauma, dor aguda de cirurgia, dor crônica de cefaléia,dor crônica de condições neuropáticas, dor crônica de condições pós-acidente vascular cerebral e dor crônica de hemicrânia.
63. Método de acordo com a reivindicação 61, em que a dor écausada por uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo emosteoartrite, artrite reumatóide, fibromialgia, hemicrânia, cefaléia, dor de den-te, queimadura, queimadura do sol, mordida de cobra, mordida de aranha,ferroada de inseto, bexiga neurogênica, hipertrofia prostática benigna, cistiteintersticial, rinite, dermatite de contato/hipersensibilidade, sarna, eczema,faringite, mucosite, enterite, celulites, causalgia, neurite ciática, dor de articu-lação mandibular, neurite periférica, polineurite, dor de coto, dor do membrofantasma, íleo pós-operatório, colecistite, síndrome de dor pós-mastectomia,dor neuropática oral, dor de Charcot, distrofia simpática reflexa, SíndromeGuillain-Barre, meralgia parestética, síndrome da boca queimando, neuralgiapós-herpética, neuralgia do trigêmeo, cefaléia em cacho, cefaléia hemicrâ-nia, neuropatia periférica, neuropatia periférica bilateral, neuropatia diabéti-ca, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, neurite ótica, neurite pós-febril, neurite migratória, neurite segmentai, Neurite de Gombault, neuronite,neuralgia cervicobraquiana, neuralgia craniana, neuralgia geniculada, neu-ralgia glossofaríngea, neuralgia de hemicrânia, neuralgia idiopática, neural-gia intercostal, neuralgia mamária, Neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar,neuralgia ocipital, neuralgia vermelha, Neuralgia de Sluder, neuralgia esple-nopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, doença do intestino in-flamatório, síndrome do intestino irritável, cefaléia dos seios, cefaléia de ten-são, dores do parto, parto, cólicas menstruais, e câncer.
64. Método para tratar ou prevenir uma doença ou condição se-lecionada do grupo consistindo em depressão, doença de Parkinson, abusode droga, abuso de álcool, gastrite, incontinência urinária, ejaculação prema-tura, diarréia, doença cardiovascular, e doenças respiratórias, o referido mé-todo compreendendo a etapa de administrar a um mamífero em necessidadede tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto,sal ou solvato como definido na reivindicação 26.
65. Método de acordo com a reivindicação 61, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 0,1 mg a cerca de 1.000 mg.
66. Método de acordo com a reivindicação 65, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 50 mg a cerca de 1.000 mg.
67. Método de acordo com a reivindicação 66, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 100 mg a cerca de 1.000 mg.
68. Kit compreendendo em um ou mais recipientes uma quanti-dade de um composto de acordo com a reivindicação 26, eficaz para tratarou prevenir dor branda à severa.
69. Composição farmacêutica compreendendo um composto, salou solvato de acordo com a reivindicação 27, misturado com um portador,excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
70. Composição veterinária compreendendo um composto, salou solvato como definido na reivindicação 27, misturado com um portador,excipiente ou diluente veterinariamente aceitável.
71. Método para prevenir ou tratar dor branda à severa, o referi-do método compreendendo a etapa de administrar a um mamífero em ne-cessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto, sal ou solvato como definido na reivindicação 27.
72. Método de acordo com a reivindicação 71, em que a dor éselecionada do grupo que consiste em dor inflamatória, dor centralmentemediada, dor perifericamente mediada, dor visceral, dor estruturalmente re-lacionada, a dor do câncer, dor relacionada com dano de tecido mole, dorrelacionada com doença progressiva, dor neuropática e dor aguda de danoagudo, dor aguda de trauma, dor aguda de cirurgia, dor crônica de cefaléia,dor crônica de condições neuropáticas, dor crônica de condições pós-acidente vascular cerebral e dor crônica de hemicrânia.
73. Método de acordo com a reivindicação 71, em que a dor écausada por uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo emosteoartrite, artrite reumatóide, fibromialgia, hemicrânia, cefaléia, dor dè den-te, queimadura, queimadura do sol, mordida de cobra, mordida de aranha,ferroada de inseto, bexiga neurogênica, hipertrofia prostática benigna, cistiteintersticial, rinite, dermatite de contato/hipersensibilidade, sarna, eczema,faringite, mucosite, enterite, celulites, causalgia, neurite ciática, dor de articu-lação mandibular, neurite periférica, polineurite, dor de coto, dor do membrofantasma, íleo pós-operatório, colecistite, síndrome de dor pós-mastectomia,dor neuropática oral, dor de Charcot, distrofia simpática reflexa, SíndromeGuillain-Barre, meralgia parestética, síndrome da boca queimando, neuralgiapós-herpética, neuralgia do trigêmeo, cefaléia em cacho, cefaléia hemicrâ-nia, neuropatia periférica, neuropatia periférica bilateral, neuropatia diabéti-ca, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, neurite ótica, neurite pós-febril, neurite migratória, neurite segmentai, Neurite de Gombault, neuronite,neuralgia cervicobraquiana, neuralgia craniana, neuralgia geniculada, neu-ralgia glossofaríngea, neuralgia de hemicrânia, neuralgia idiopática, neural-gia intercostal, neuralgia mamária, Neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar,neuralgia ocipital, neuralgia vermelha, Neuralgia de Sluder, neuralgia esple-nopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, doença do intestino in-flamatório, síndrome do intestino irritável, cefaléia dos seios, cefaléia de ten-são, dores do parto, parto, cólicas menstruais, e câncer.
74. Método para tratar ou prevenir uma doença ou condição se-lecionada do grupo consistindo em depressão, doença de Parkinson, abusode droga, abuso de álcool, gastrite, incontinência urinaria, ejaculação prema-tura, diarréia, doença cardiovascular, e doenças respiratórias, o referido mé-todo compreendendo a etapa de administrar a um mamífero em necessidadede tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto,sal ou solvato como definido na reivindicação 27.
75. Método de acordo com a reivindicação 71, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 0,1 mg a cerca de 1000 mg.
76. Método de acordo com a reivindicação 75, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 50 mg a cerca de 1000 mg.
77. Método de acordo com a reivindicação 76, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 100 mg a cerca de 1000 mg.
78. Kit compreendendo em um ou mais recipientes uma quanti-dade de um composto de acordo com a reivindicação 27, eficaz para tratarou prevenir dor branda à severa.
79. Composição farmacêutica compreendendo um composto, salou solvato como definido na reivindicação 28, misturado com um portador,excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
80. Composição veterinária compreendendo um composto, salou solvato como definido na reivindicação 28, misturado com um portador,excipiente ou diluente veterinariamente aceitável.
81. Método para prevenir ou tratar dor branda à severa, o referi-do método compreendendo a etapa de administrar a um mamífero em ne-cessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto, sal ou solvato como definido na reivindicação 28.
82. Método de acordo com a reivindicação 81, em que a dor éselecionada do grupo que consiste em dor inflamatória, dor centralmentemediada, dor perifericamente mediada, dor visceral, dor estruturalmente re-lacionada, a dor do câncer, dor relacionada com dano de tecido mole, dorrelacionada com doença progressiva, dor neuropática e dor aguda de danóagudo, dor aguda de trauma, dor aguda de cirurgia, dor crônica de cefaléia,dor crônica de condições neuropáticas, dor crônica de condições pós-acidente vascular cerebral e dor crônica de hemicrânia.
83. Método de acordo com a reivindicação 81, em que a dor écausada por uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo emosteoartrite, artrite reumatóide, fibromialgia, hemicrânia, cefaléia, dor de den-te, queimadura, queimadura do sol, mordida de cobra, mordida de aranha,ferroada de inseto, bexiga neurogênica, hipertrofia prostática benigna, cistiteintersticial, rinite, dermatite de contato/hipersensibilidade, sarna, eczema,faringite, mucosite, enterite, celulites, causalgia, neurite ciática, dor de articu-lação mandibular, neurite periférica, polineurite, dor de coto, dor do membrofantasma, íleo pós-operatório, colecistite, síndrome de dor pós-mastectomia,dor neuropática oral, Dor de Charcot, distrofia simpática reflexa, SíndromeGuillain-Barre, meralgia parestética, síndrome da boca queimando, neuralgiapós-herpética, neuralgia do trigêmeo, cefaléia em cacho, cefaléia hemicrâ-nia, neuropatia periférica, neuropatia periférica bilateral, neuropatia diabéti-ca, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, neurite ótica, neurite pós-febril, neurite migratória, neurite segmentai, Neurite de Gombault, neuronite,neuralgia cervicobraquiana, neuralgia craniana, neuralgia geniculada, neu-ralgia glossofaríngea, neuralgia de hemicrânia, neuralgia idiopática, neural-gia intercostal, neuralgia mamária, Neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar,neuralgia ocipital, neuralgia vermelha, Neuralgia de Sluder1 neuralgia esple-nopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, doença do intestino in-flamatório, síndrome do intestino irritável, cefaléia dos seios, cefaléia de ten-são, dores do parto, parto, cólicas menstruais, e câncer.
84. Método para tratar ou prevenir uma doença ou condição se-lecionada do grupo consistindo em depressão, doença de Parkinson, abusode droga, abuso de álcool, gastrite, incontinência urinária, ejaculação prema-tura, diarréia, câncer/dor, doença cardiovascular, e doenças respiratórias, oreferido método compreendendo a etapa de administrar a um mamífero emnecessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto, sal ou solvato como definido na reivindicação 28.
85. Método de acordo com a reivindicação 81, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 0,1 mg a cerca de 1,000 mg.
86. Método de acordo com a reivindicação 85, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 50 mg a cerca de 1000 mg.
87. Método de acordo com a reivindicação 86, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 100 mg a cerca de 1000 mg.
88. Kit compreendendo em um ou mais recipientes uma quanti-dade de um composto de acordo com a reivindicação 28, eficaz para tratarou prevenir dor branda à severa.
89. Composição farmacêutica compreendendo um composto, salou solvato de acordo com a reivindicação 29, misturado com um portador,excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
90. Composição veterinária compreendendo um composto, salou solvato como definido na reivindicação 29, misturado com um portador,excipiente ou diluente veterinariamente aceitável.
91. Método para prevenir ou tratar dor branda à severa, o referi-do método compreendendo a etapa de administrar a um mamífero em ne-cessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto, sal ou solvato como definido na reivindicação 29.
92. Método de acordo com a reivindicação 91, em que a dor éselecionada do grupo que consiste em dor inflamatória, dor centralmentemediada, dor perifericamente mediada, dor visceral, dor estruturalmente re-lacionada, a dor do câncer, dor relacionada com dano de tecido mole, dorrelacionada com doença progressiva, dor neuropática e dor aguda de danoagudo, dor aguda de trauma, dor aguda de cirurgia, dor crônica de cefaléia,dor crônica de condições neuropáticas, dor crônica de condições pós-acidente vascular cerebral e dor crônica de hemicrânia.
93. Método de acordo com a reivindicação 91, em que a dor écausada por uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo emosteoartrite, artrite reumatóide, fibromialgia, hemicrânia, cefaléia, dor de den-te, queimadura, queimadura do sol, mordida de cobra, mordida de aranha,ferroada de inseto, bexiga neurogênica, hipertrofia prostática benigna, cístiteintersticial, rinite, dermatite de contato/hipersensibilidade, sarna, eczema,faringite, mucosite, enterite, celulites, causalgia, neurite ciática, dor de articu-lação mandibular, neurite periférica, polineurite, dor de coto, dor do membrofantasma, Tleo pós-operatório, colecistite, síndrome de dor pós-mastectomia,dor neuropática oral, dor de Charcot, distrofia simpática reflexa, SíndromeGuillain-Barre, meralgia parestética, síndrome da boca queimando, neuralgiapós-herpética, neuralgia do trigêmeo, cefaléia em cacho, cefaléia hemicrâ-nia, neuropatia periférica, neuropatia periférica bilateral, neuropatia diabéti-ca, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, neurite ótica, neurite pós-febril, neurite migratória, neurite segmentai, neurite de Gombault, neuronite,neuralgia cervicobraquiana, neuralgia craniana, neuralgia geniculada, neu-ralgia glossofaríngea, neuralgia de hemicrânia, neuralgia idiopática, neural-gia intercostal, neuralgia mamária, Neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar,neuralgia ocipital, neuralgia vermelha, Neuralgia de Sluder, neuralgia esple-nopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, doença do intestino in-flamatório, síndrome do intestino irritável, cefaléia dos seios, cefaléia de ten-são, dores do parto, parto, eólicas menstruais, e câncer.
94. Método para tratar ou prevenir uma doença ou condição se-lecionada do grupo consistindo em depressão, doença de Parkinson, abusode droga, abuso de álcool, gastrite, incontinência urinária, ejaculação prema-tura, diarréia, doença cardiovascular, e doenças respiratórias, o referido mé-todo compreendendo a etapa de administrar a um mamífero em necessidadede tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto,sal ou solvato como definido na reivindicação 29.
95. Método de acordo com a reivindicação 91, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 0,1 mg a cerca de 1.000 mg.
96. Método de acordo com a reivindicação 95, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 50 mg a cerca de 1.000 mg.
97. Método de acordo com a reivindicação 96, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 100 mg a cerca de 1.000 mg.
98. Kit compreendendo em um ou mais recipientes uma quanti-dade da composição de acordo com a reivindicação 29, eficaz para tratar ouprevenir dor branda à severa.
99. Método de acordo com a reivindicação 37, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 0,1 mg a cerca de 1.000 mg.
100. Método de acordo com a reivindicação 99, em que a referi-da quantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose decerca de 50 mg a cerca de 1.000 mg.
101. Método de acordo com a reivindicação 100, em que a refe-rida quantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose decerca de 100 mg a cerca de 1.000 mg.
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Legal Events
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| B11A | Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing | ||
| B11Y | Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette] |