BRPI0611818A2 - formulações farmacêuticas de liberação imediata e alta carga de fármaco de (4-clorofenil)[4-piridimetil)ftalazin-1-ila] micronisada e sais das mesmas - Google Patents

Abstract

FORMULAçõES FARMACêUTICAS DE LIBERAçãO IMEDIATA E ALTA CARGA DE FáRMACO DE (4-CLOROFENIL)[4-PIRIDIMETIL)FTALAZIN-1-ILA] MICRONISADA E SAIS DAS MESMAS". A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas sólidas de alta carga de fármaco e liberação imediata, compreendendo (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftaíazin-1 -lia] micronisada como também sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES FARMACÊUTICAS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA E ALTA CARGADE FÁRMACO DE (4-CLOROFENIL)[4-PIRIDIMETIL)FTALAZIN-1-ILA]MICRONISADA E SAIS DAS MESMAS".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se às formulações farmacêuticas deliberação imediata e alta carga de fármaco compreendendo (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)- ftalazín-1-ila] micronisada como também os sais farmaceuti-camente aceitáveis dos mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Dois processos, a saber, formação de novo de vasos de célulasde diferenciação endotelial ou angioblastos no desenvolvimento do embrião(vasculogênese) e o crescimento de novos vasos capilares a partir dos va-sos sangüíneos existentes (angiogênese), estão envolvidos no desenvolvi-mento dos sistemas vasculares de órgãos e tecidos de animais. As fasestransitórias de formação do vaso (neovascularisação) também ocorrefíi nocorpo do adulto, por exemplo durante o ciclo menstrual, durante a gravidezou durante a cura de ferimento.

Entretanto, diversas doenças são conhecidas por estarem asso-ciadas com angiogênese desregulada, por exemplo retinopatias, psoríase,hemangioblastoma, hemangioma, e doenças neoplásticas (tumores sólidos).

Além disso, foi descoberto que os processos complexos de vasculogênese eangiogênese envolvem uma faixa inteira de moléculas, especialmente osfatores de crescimento angiogênico e seus receptores endoteliais, comotambém as moléculas de adesão de células.

Descobertas recentes demonstraram que durante o desenvolvi-mento embriônico, durante o crescimento normal, e em um grande númerode condições patológicas e doenças, o fator angiogênico conhecido como"Fator de Crescimento Endotelial Vascular" (VEGF) faz parte da rede queregula o crescimento e a diferenciação do sistema vascular e seus compo-nentes (G. Breier et al., Trends in Cell Biology (1996) 6.454-456 e as refe-rências citadas a esse respeito).

O VEGF, ou mais especificamente VEGF-A, é uma glicoproteína46 kDa ligada por dissulfeto, dimérica, e está estruturalmente relacionada ao"Fator de Crescimento Derivado de Plaqueta " (PDGF). Ela é produzida porlinhas de células normais e linhas de células de tumor. O VEGF é um mitó-geno específico da célula endotelial e mostra atividade angiogênica em sis-temas de teste in vivo (por exemplo córnea de coelho). O VEGF é quimiotá-tico para células endoteliais e monócitos, e induz ativadores de plasminogê-nio em células endoteliais, que são depois envolvidas na degradação proteo-lítica da matriz extracelular durante a formação de capilares. São conhecidasdiversas variantes de juncos que mostram atividade biológica comparável,mas que diferem no tipo de células que as secretam e na capacidade de li-gação delas à heparina. Além disso, existem outros membros da família deVEGF, tais como "Fator de Crescimento de Placenta" (PLGF)1 VEGF-B,VEGF-C e VEGF-D.

Um grande número de tumores de seres humanos, especialmen-te gliomas e carcinomas, expressam altos níveis das variantes de VEGF eseus receptores. Isso tem levado à hipótese que o VEGF liberado pelas cé-lulas de tumores poderiam estimular o crescimento de capilares sangüíneose a proliferação do endolétio do tumor de uma maneira parácrina e, dessaforma, através do suprimento de sangue melhorado, acelerar o crescimentodo tumor. O aumento da expressão de VEGF poderia explicar a ocorrênciade edema cerebral em pacientes com glioma. A evidência direta do papel doVEGF como um fator de angiogênese de tumor in vivo foi obtida a partir deestudos em que a expressão do VEGF ou a atividade do VEGF foi inibida.

Isso foi realizado com anticorpos que inibem a atividade do VEGF, com mu-tantes VEGFR-2 de dominante negativa que inibiram a transdução de sinal,como também com o uso de técnicas de VEGF RNA anti-sentido. Todas asabordagens levaram a uma redução no crescimento das linhas de células deglioma, ou outras linhas de células de tumor in vivo, como resultado da inibi-ção da angiogênese do tumor.

Há três receptores de VEGFR com afinidades diferentes para osligandos. VEGF-A liga à VEGFRI e VEGFR2; VEGF-B e o Fator de Cresci-mento Placentário ligam ao VEGFRI; VEGF-A e as formas processadas deVEGF-C e VEGF-D ligam ao VEGFR-2; VEGF-C e VEGF-D ligam ao VEG-FR-3.

VEGFR-3 é especialmente importante para o crescimento devasos linfáticos, os quais desempenham um papel na formação do tumor enas metástases. Em outro estado doentio também, na asma, o tecido linfáti-co é da maior importância pois ele permanece nos alvéolos depois de umainflamação aguda e não se desagrega como os vasos sangüíneos. Isso levaà uma contínua susceptibilidade ao estímulo através de agentes estranhos.

Todos esses receptores são proteínas de transmembrana. Osinal das variantes de VEGF é transmitido através da dimerisação de duasmoléculas de receptor, dessa maneira induzindo uma ativação da atividadeenzimática na extremidade do terminal C intracelular. A atividade enzimáticaé um sinal de cinase que transfere fosfatos da ATP para ela própria (autofos-forilação) e para as moléculas de sinal a jusante. Isso permite a interaçãocom uma cascata de sinal intracelular inteira, levando finalmente à prolifera-ção e migração das células endoteliais. O resultado macroscópico é a for-mação de novos vasos.

O WO 98/35958 descreve geralmente uma série de derivados deftalazina com atividade inibidora de angiogênese e especificamente (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila], incluindo sais dos mesmos, em par-ticular o sal de ácido succínico dos mesmos, como um candidato interessan-te para o tratamento de tumores. Esse composto é um inibidor de todos ostrês VEGFR de cinase. A inibição não depende de um ligando específico,mas bloqueia todos os sinais.

(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila] tem a estrutura quími-ca estabelecida abaixo:

<formula>formula see original document page 4</formula>A solubilidade de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila] éextremamente dependente do pH. Por exemplo, o sal de succinato de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)- ftalazin-1-ila] (aqui a seguir referido como "pinas-sunato") tem uma solubilidade razoável em valores de pH muito baixos, mui-to embora a solubilidade diminua significativamente à medida que o pH éaumentado:

<table>table see original document page 5</column></row><table>

Uma vez que a substância do fármaco é absorvida no intestinodelgado, onde o pH está geralmente acima de 5, é da máxima importânciaque essencialmente tudo que é da substância do fármaco seja dissolvidoantes de entrar no intestino delgado, isto é, essencialmente tudo que a subs-tância do fármaco contém deve ser dissolvido no suco gástrico. Evidente-mente, a fim de obter a absorção satisfatória da substância do fármaco, asubstância do fármaco deve ser administrada em uma formulação de libera-ção imediata.

Tradicionalmente, a micronisação tem sido usada para o propó-sito de assegurar a liberação adequada de uma substância de fármaco. En-tretanto, os atuais inventores surpreendentemente descobriram que, mesmocom a substância do fármaco micronisada, uma liberação imediata e confiá-vel da substância do fármaco de uma formulação farmacêutica sólida foi difí-cil de conseguir. Por exemplo, como parte do presente programa de pesqui-sar formulações de cápsulas intermediárias contendo 67 mg de pinassunato(21,6% em peso) e 134 mg de pinassunato (43,2% em peso) foram produzi-das. Descobriu-se, entretanto, que tais formulações apresentaram proprie-dades de dissolução in vitro incompletas e altamente variadas, fator de aco-plamento do Exemplo Comparativo 1 aqui a seguir.

Dessa maneira, há necessidade de uma formulação robusta deliberação imediata da substância do fármaco.

Foi descoberto que através da incorporação de 0,5% de tensoa-tivo (lauril sulfato de sódio (SDS)) à fase interna dos grânulos, as proprieda-des de dissolução in vitro podem ser melhoradas significativamente, fator deacoplamento do Exemplo Comparativo 2 aqui a seguir. Entretanto, a pessoaversada na técnica saberá que o uso de agentes tensoativos / de umecta-ção, no processo de fabricação, deverá de preferência ser evitado. Além domais, sabe-se que se for usada uma etapa de granulação para fabricar grâ-nulos, a superumectação que ser completamente evitada, e que a quantida-de de líquido de granulação é muito crítica para o processo de granulação esó pode variar dentro de faixas muito limitadas.

Adicionalmente, estudos clínicos revelaram que cerca de dezdas 134 mg de cápsulas de pinassunato (fator de acoplamento do ExemploComparativo 2 aqui a seguir) têm de ser administrados para pacientes comcâncer por dia, em adição aos outros medicamentos, os quais, por sua vez,levam a uma baixa complacência do paciente.

É portanto evidente que em adição à necessidade de uma for-mulação forte de liberação imediata da substância do fármaco, existe tam-bém a necessidade de uma formulação que tenha uma alta carga de fármaco.

Os inventores do presente surpreendentemente descobriramque uma formulação pode ser preparada tendo uma alta carga de fármaco,um perfil de liberação imediata firme e que não necessariamente precisa daadição de tensoativo. Adicionalmente, descobriu-se que a etapa de granula-ção úmida do processo, de acordo com a invenção, é firme contra a supe-rumectação, isto é, contra adição de muito líquido de granulação.

Assim, o objeto da presente invenção é portanto prover umaformulação farmacêutica sólida de alta carga de (4-clorofenil)[4-(4-piridil-metil)- ftalazin-1-ila] micronisada, ou sais da mesma farmaceuticamente a-ceitáveis, que exibem um liberação imediata reproduzível da substância dofármaco, sob as condições predominantes no suco gástrico.Esse objetivo é alcançado pelas formulações farmacêuticas sóli-das definidas nas reivindicações em anexo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a umaformulação farmacêutica sólida que compreende:

a) pelo menos 50% em peso da formulação total de (4-cloro-fenil)[4- (4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila] micronisada, ou um salda mesma farmaceuticamente aceitável; e

b) pelo menos um desintegrande com base em carboximetil-celulose,

em que pelo menos 70% da dita (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila],ou um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, é dissolvido a partir dadita formulação farmacêutica sólida dentro de 30 minutos, como determinadopelo Método USP 28 Paddle, usando tampão 0,05 M KH2PO4/HCI ajustadopara pH 3,0 a 37°C como meio de dissolução e 50 rpm como taxa de agitação.

Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a umaforma de dosagem sólida, em particular uma forma de dosagem de unidadesólida, compreendendo a formulação farmacêutica sólida da invenção.

Em ainda um aspecto adicional, a presente invenção refere-se auma formulação farmacêutica sólida da invenção para uso como um medi-camento.

Em ainda em mais outro aspecto, a presente invenção refere-seao uso da formulação farmacêutica sólida da invenção para a fabricação deum medicamento para o tratamento de câncer, como também a um métodode tratar o câncer, o dito método compreendendo administrar uma quantida-de terapeuticamente eficaz da formulação farmacêutica sólida da invençãopara um paciente com necessidade da mesma.

Aspectos adicionais da presente invenção serão aparentes apartir da descrição abaixo e reivindicações em anexo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A figura 1 mostra a distribuição de volume do tamanho de partí-culas do pinassunato micronisado usado nos Exemplos.A figura 2 mostra um fluxograma típico para a fabricação decomprimidos em que o desintegrante é incorporado na fase interna.

A figura. 3 mostra um fluxograma típico para a fabricação decomprimidos em que o desintegrante é incorporado na fase externa.

A figura. 4 mostra as propriedades de dissolução dos comprimi-dos preparados de acordo com os Exemplos 1 e 3A-3D, em que o desinte-grante é incorporado na fase interna. Método: USP 28 Paddle; Meio de dis-solução: tampão 0,05 M KH2PO4ZHCI ajustado para pH 3,0; Temperatura:37°C; Taxa de agitação: 50 rpm. ♦: Sódio de croscarmelose ·: Cálcio decroscarmelose; Δ: Amido de milho; o: Amido de batata; X: Amido de arroz.

A figura 5 mostra as propriedades de dissolução dos comprimi-dos preparados de acordo com os Exemplos 2 e 4A-4E em que o desinte-grante é incorporado na fase externa. Método: USP 28 Paddle; Média dedissolução: 0,05 M de tampão de KH2PO4/HCI ajustado para pH 3,0; Tempe-ratura: 37°C; Taxa de agitação: 50 rpm. ♦: Sódio de croscarmelose; ·: Cálciode croscarmelose; +: Providona reticulada; Δ: Amido de milho; o: Amido debatata; X: Amido de arroz.

A figura 6 mostra as propriedades de dissolução dos comprimi-dos preparados de acordo com o Exemplo 1 e as cápsulas preparadas noExemplo 2 Comparativo (Formulação D). Método: USP 28 Paddle; Meio dedissolução: tampão 0,05 M KH2PO4/HCI ajustado para pH 3,0; Temperatura:37°C; Taxa de agitação: 50 rpm. ·: comprimido; Δ: cápsula.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Como explicado acima, a presente invenção provê uma formula-ção farmacêutica sólida de alta carga e liberação imediata compreendendo asubstância do fármaco (4-clorofenil)[4-(4- piridilmetil)-ftalazin-l-ila], ou um salda mesma farmaceuticamente aceitável, em forma micronisada.

Formulação farmacêutica sólida

Quando usado aqui a seguir, o termo "micronisado" destina-se asignificar que a distribuição do tamanho da particular é tal que, pelo menos,90% das partículas têm um diâmetro de partícula de menos de 30 μηι (calcu-lado a partir da curva de distribuição do volume sob a pressuposição de par-tículas esféricas), isto é, um valor d90 de no máximo 30 μιη. É bem-conhecido da pessoa versada, que os parâmetros usados para descreverum determinado tamanho de partícula pode variar consideravelmente, de-pendendo do equipamento específico e dos conjuntos usados. Portanto, éimportante observar que sempre que os termos "distribuição de tamanho departícula", "diâmetro de partícula", "d 50", "dgo", "dgs", "dgg" etc. são usados aquia seguir, deverá ser entendido que os valores ou taxas específicas usadas emconexão com isso, são sempre destinados para serem determinados a partirda curva de distribuição do volume sob a suposição de partículas esféricasque usam difração a laser, e as condições estabelecidas na seção intitulada

"Determinação da distribuição do tamanho de partícula " aqui a seguir.

Em uma modalidade da invenção, o valor dgo de (4-clorofenil)[4-(4- piridilmetil)-ftalazín-l-ila], ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitá-vel, é no máximo 25 μπι, tal que no máximo 20 μπι, por exemplo no máximo18 μιτι, ou no máximo 16 μιη. Em uma modalidade adicional da invenção, ovalor d90 de (4-clorofenil)[4-(4- piridilmetil)-ftalazin-l-ila], ou um sal da mesmafarmaceuticamente aceitável, pode ser até inferior, tal como no máximo 14 μιη,por exemplo no máximo 12 μιτι, no máximo 10 μιτι, no máximo 8 μπι, no má-ximo 6 μιτι, no máximo 5 μιη ou no máximo 4 μιτι. Analogamente, o valor d5ode (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila], ou um sal do mesmo farma-ceuticamente aceitável, será tipicamente no máximo 10 μιη, tal como no má-ximo 9 μιη, por exemplo no máximo 8 μηι, no máximo 7 μιη ou no máximo 6μητι. Em uma modalidade adicional da invenção, o valor d50 de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila], ou um sal do mesmo farmaceuticamente acei-tável, pode ser até mais baixo, de maneira tal que no máximo 5 μπι, por e-xemplo no máximo 4 μπι, no máximo 3 μηι ou no máximo 2 μηι.

Especificado diferentemente, o valor dg0 de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila], ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,está tipicamente na faixa de 0,1-30 μπι, tal como na faixa de 0,5-30 μπι, porexemplo na faixa de 0,5-25 μηι. Em uma modalidade preferida da invenção ovalor d90 de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)- ftalazin-1-ila], ou um sal do mesmofarmaceuticamente aceitável, está na faixa de 0,5-20 μπι, tal como na fai-xa de 1-20 μηι, por exemplo na faixa de 2-18 μπι, em particular na faixade 4-18 μm. Analogamente, o valor dso de (4-clorofenil)[4-(4- piridilmetil)-ftalazin-l-ila], ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, será tipica-mente na faixa de 0,1-10 μm, tal como na faixa de 0,5-10 μm, por exemplona faixa de 1 -8 μm, na faixa de 2-8 μιη ou na faixa de 2-6 μm.

Como ficará entendido a partir da presente descrição, incluindoos Exemplos providos aqui a seguir, é da máxima importância que a subs-tância do fármaco seja liberada de uma maneira rápida e confiável sob con-dições acídicas. Dessa maneira, no presente contexto, os termos "liberaçãorápida" ou "liberação imediata" significam que pelo menos 70% da substân-cia do fármaco (isto é, (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)- ftalazin-1-ila], ou um saldo mesmo farmaceuticamente aceitável, é dissolvido a partir da formulaçãofarmacêutica sólida dentro de 30 minutos como determinado pelo MétodoUSP 28 Paddle usando tampão 0,05 M KH2PO4/HCI ajustado para pH 3,0 a37°C como meio de dissolução e 50 rpm como a taxa de agitação. Em umamodalidade preferida da invenção pelo menos 75%, mais preferivelmentepelo menos 80%, da substância do fármaco é dissolvido a partir da formula-ção farmacêutica sólida dentro de 30 minutos como determinado pelo Méto-do USP 28 Paddle descrito aqui a seguir.

Como também será compreendido a partir da presente descriçãoé da máxima importância que a formulação farmacêutica sólida contenhauma "alta carga" da substância de fármaco, devido à quantidade relativa-mente grande da substância de fármaco necessária para a administraçãopara os pacientes. Dessa maneira, no presente contexto, os termos "altacarga" ou "alta carga de fármaco" significa que a formulação farmacêuticasólida contém pelo menos 50% em peso, calculado com base no peso totalda formulação, da substância de fármaco (isto é, (4-clorofenil) [4-(4- piridil-metil)-ftalazin-1-ila], ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável). Emuma modalidade interessante da invenção a formulação farmacêutica sólidacompreende pelo menos 55% em peso, pelo menos 60% em peso, pelo me-nos 65% em peso, pelo menos 70% em peso, pelo menos 75% em peso,pelo menos 80% em peso, pelo menos 85% em peso ou pelo menos 90%em peso da substância de fármaco, calculada com base no peso total daformulação. Estabelecido diferentemente, a formulação farmacêutica sólidatipicamente compreende 50-90% em peso, calculado com base no peso totalda formulação, da substância de fármaco (isto é, (4-clorofenil) [4-(4-piridil-metil)-ftalazin-l-ila] ou um sal da mesma farmaceuticamente aceitável). Emuma modalidade interessante da invenção a formulação farmacêutica sólidacompreende 50-85% em peso, tal como 55-80% em peso, por exemplo 60-75% em peso, preferivelmente 60-70% em peso, tal como 65-70% em pesoda substância de fármaco, calculada com base no peso total da formulação.

A presente invenção é, pelo menos em parte, baseada na sur-preendente descoberta que a incorporação de um desintegrante, com baseem carboximetilcelulose na formulação farmacêutica sólida, parece necessá-ria a fim de obter uma suficientemente rápida e confiável liberação, visto queoutros desintegrantes comumente usados provaram ser menos úteis, cf. fi-guras 4-6 aqui a seguir. A formulação farmacêutica sólida tipicamente com-preende 1-25% em peso do desintegrante com base em carboximetilcelulo-se, calculado com base no peso total da formulação. Em uma modalidadepreferida da invenção, a formulação farmacêutica sólida compreende 1-20%em peso do desintegrante com base em carboximetilcelulose, tal como 1-15% em peso do desintegrante com base em carboximetilcelulose, por e-xemplo 1-10% em peso do desintegrante com base em carboximetilcelulose,preferivelmente 1-7.5% em peso do desintegrante com base em carboxime-tilcelulose, tal como 1-5% em peso do desintegrante com base em carboxi-metilcelulose, por exemplo 2-5% em peso do desintegrante com base emcarboximetilcelulose, mais preferivelmente 3-4% em peso do desintegrantecom base em carboximetilcelulose, tal como cerca de 3,5% em peso do de-sintegrante com base em carboximetilcelulose, calculado com base no pesototal da formulação.

O desintegrante com base em carboximetilcelulose pode estarpresente com ácido livre, mas é preferivelmente na forma de um sal, por e-xemplo na forma de um sal de metal de álcali, tal como sal de potássio ousal de sódio, em particular o sal de sódio, ou na forma de um sal de um íonde metal bivalente, tal como sal de magnésio, o sal de cálcio ou o sal de zin-co, em particular o sal de cálcio. O desintegrante com base em carboximetil-celulose pode ser reticulado ou não reticulado. Exemplos específicos de de-sintegrantes não reticulados preferidos com base em carboximetilceluloseincluem cálcio de carboximetilcelulose (cálcio de carmelose) e sódio de car-boximetilcelulose (sódio de carmelose), em particular cálcio de carboximetil-celulose. Em uma modalidade altamente preferida da invenção o desinte-grante com base em carboximetilcelulose é reticulado. Além do mais, o de-sintegrante com base em carboximetilcelulose é preferivelmente na forma deum sal, em particular na forma do sal de sódio (também conhecido comosódio de croscarmelose). O sódio de croscarmelose está comercialmentedisponível sob as marcas registradas Ac-Di-Sol®, Explocel® e Solutab®.

A própria substância de fármaco pode ser a base livre, isto é, (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)- ftalazin-1-ila] ou um sal do mesmo farmaceuti-camente aceitável, em particular um sal de adição de ácido. Tais sais po-dem ser formados a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos apropria-dos. Exemplos de ácidos inorgânicos apropriados incluem os ácidos de ha-logênio, tais como ácido clorídrico; ácido sulfúrico; e ácido fosfórico. Exem-plos de ácidos orgânicos apropriados incluem ácido carboxílico, fosfônico,sulfônico ou sulfâmico, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido oc-tanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido lático,ácido 2-hidroxibutírico, ácido glucônico, ácido de glicose monocarboxílico,ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subéri-co, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucári-co, ácido galactárico; aminoácidos, tais como ácido glutâmico, ácido aspárti-co, N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-acetil- asparagina e N-ace-tilcisteína; ácido pirúvico, ácido acetoacético, fosfoserina, ácido 2- ou 3- gli-cerofosfórico, ácido de glicose-6-fosfóorico, ácido de glicose-1-fosfórico, áci-do frutose-1,6-bi-fosfórico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metil-maleico, ácido cicloexano- carboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácidobenzóico, ácido salicílico, ácido 1- ou 3-hidroxi- naftil-2-carboxílico, ácido3,4,5-trimetoxibenzóico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2- acetoxibenzóico,ácido 4-aminossalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico,ácido cinâmico, ácido glucurônico, ácido galacturônico, ácido metano- ouetano-sulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido etano-l,2-dissulfônico,ácido 2-, 3-, ou 4-metilbenzenossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfú-rico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-cicloexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil-,ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos orgânicos, tal como ácido ascórbico.

Na modalidade mais preferida da invenção a substância de fár-maco é o sal succinato de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila].

Aqui a seguir, o termo "pinassunato" refere-se ao sal succinatode (4- clorofenil)[4-(4- piridilmetil)-ftalazin-l-ila], isto é hidrogênio succinato de(4- clorofenil)[4-(4- piridilmetil)-ftalazin-l-ila]amônio. O Pinassunato é descritoem WO 98/35958.

A formulação farmacêutica sólida da invenção pode, em adiçãoao desintegrante com base em carboximetilcelulose e (4- clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila] micronisada, ou um sal da mesma farmaceuticamen-te aceitável, conter um ou mais excipientes adicionais farmaceuticamenteaceitáveis. Esses excipientes podem, por exemplo, ser:

- Diluentes ou agentes de enchimento, tais como sacarose, sor-bitol, açúcares, manitol, celulose microcristalina, amidos, cloreto de sódio,fosfato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio oulactose, por exemplo monohidrato de lactose. O diluente ou agente de en-chimento inerte é tipicamente presente em uma quantidade de 1-50% empeso da formulação total. Preferivelmente, o diluente ou agente de enchi-mento inerte está presente em uma quantidade de 10-40% em peso da for-mulação total, mais preferivelmente em uma quantidade de 20-30% em pesoda formulação total. Em uma modalidade preferida da invenção, o agente deenchimento ou diluente inerte é lactose, em particular monohidrato de lactose.

- Aglutinantes, tais como sacarose, glicose, sorbitol, acácia, áci-do algínico, alginato de sódio, gelatina, amido, amido pregelatinisado, celu-lose microcristalina, silicato de alumínio de magnésio, sódio de carboximetil-celulose (sódio de CMC), metilcelulose, etilcelulose, hidroxi- propilmetilcelu-lose (HPMC), polivinilacetato, polietileno glicol ou polivinilpirrolidono, por e-xemplo PVP K12, PVP K15, PVP K17, PVP K25, PVP K30, PVP K60, PVPK90, PVP K120 ou combinações dos mesmos. O aglutinante está tipicamen-te presente em uma quantidade de 0,5-30% em peso da formulação total.Preferivelmente, o aglutinante está presente em uma quantidade de 1- 20%em peso da formulação total, tal como de 1-15% em peso da formulaçãototal, por exemplo de 1-10% em peso da formulação total, mais preferivel-mente em uma quantidade de 1-5% em peso da formulação total. Em umamodalidade preferida da invenção, o aglutinante é HPMC, em particularHPMC tendo grau de viscosidade 3 ou 5.

- Lubrificantes, incluindo agentes de deslizamento e antiadesi-vos, tais como estearato de magnésio, estearato de zinco, ácido esteárico,sílicas, óleos vegetais hidrogenados ou talco. O lubrificante está tipicamentepresente em uma quantidade de 0,1-10% em peso da formulação total. Pre-ferivelmente, o lubrificante está presente em uma quantidade de 0,2-5% empeso da formulação total, tal como de 0,5-5% em peso da formulação total,por exemplo de 1-5% em peso da formulação total, mais preferivelmente emuma quantidade de 1-3% em peso da formulação total. Em uma modalidadepreferida da invenção, o lubrificante é estearato de magnésio.

- Desintegrantes (em adição ao desintegrante com base em car-boximetilcelulose), tais como providona reticulada, glicolato de amido de só-dio, amido de milho ou amido de batata.

- Tensoativos e agentes umedificantes, tais como fosfatídeos deocorrência natural, por exemplo Iecitina ou Iecitina de soja; produtos de con-densação de óxido de etileno com por exemplo um ácido graxo, um álcoolgraxo de cadeia longa, ou um éster parcial derivado de ácidos graxos e umhexitol ou um hexitol anidrido, por exemplo estearato de polioxietileno, mo-nooleato de polioxietileno sorbitol, monooleato sorbitano polioxietileno etc.;ou sais de fosfatos alifáticos de cadeia longa, tais como Iauril sulfato de desódio.

Exemplos de outros excipientes farmaceuticamente aceitáveisque podem ser incorporados na formulação farmacêutica sólida da invençãoincluem corantes, agentes flavorizantes, plastificadores, umectantes, agen-tes de tampão etc.

As formulações farmacêuticas sólidas da invenção podem tam-bém conter substâncias de fármacos adicionais, tais como agentes anti-câncer.

Naqueles casos em que a formulação farmacêutica está numaforma de dosagem sólida, em particular uma forma de dosagem de unidadesólida (por exemplo um comprimido, sachet ou cápsula, em particular umcomprimido), a forma de dosagem de unidade é adaptada para administra-ção oral e pode ser provida com um revestimento, tal como um revestimentode película, um revestimento de açúcar, ou os similares. Dessa maneira, umrevestimento apropriado para a forma de unidade de sólida de acordo com ainvenção pode, por exemplo, ser um revestimento de açúcar ou um revesti-mento de película baseado em um ou mais dos ingredientes: Hidroxipropil-metilcelulose (HPMC), metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilmetilcelulose,hidroxipropilcelulose, sódio de carboximetilcelulose, polímeros de acrilato(por exemplo Eudragit®), polietileno glicóis ou polivinilpirrolidona. Preferivel-mente, o revestimento é um revestimento de película baseado em HPMC.

Em uma modalidade altamente preferida da invenção, a formade dosagem de unidade sólida é na forma de um comprimido, preferivelmen-te um comprimido revestido, mais preferivelmente um comprimido revestidode película. Em relação ao aspecto do comprimido foi uma surpresa em par-ticular que os comprimidos pudessem ser preparados não só tendo umacarga de fármaco significativamente maior, em comparação à uma formula-ção de cápsula de referência, mas que também permitiu a eliminação deagente tensoativo/umedecedor.

Conseqüentemente em uma modalidade preferida da invenção,a formulação da invenção não contém um agente de umectação e/ou umtensoativo.

Além disso, e como pode ser visto a partir da figura 6 aqui a se-guir, foi verificado surpreendentemente que mesmo com carga farmacológi-ca quase dupla, os comprimidos revestidos por filme e prensados exibiramcomportamento de dissolução in vitro similar ao dos grânulos não prensadossimples contidos nas cápsulas. Além disso, como é evidente a partir dos da-dos in vivo apresentados no exemplo 6 aqui a seguir, verificou-se que a bio-disponibilidade dos comprimidos da invenção é equivalente à biodisponibili-dade das cápsulas descritas no exemplo comparativo 2 (formulação D) aquia seguir.

O comprimido não revestido tipicamente tem um peso na faixade 400-650 mg, tal como na faixa de 400-600 mg, por exemplo, na faixa de425-575 mg, preferivelmente na faixa de 450-550 mg, tal como na faixa de475-525 mg, por exemplo, cerca de 500 mg. O comprimido revestido tipica-mente tem um peso na faixa de 415-665 mg, tal como na faixa de 415-615mg, por exemplo, na faixa de 440-590 mg, preferivelmente na faixa de 465-565 mg, tal como na faixa de 490-540 mg, por exemplo, na faixa de 510-520 mg, em particular cerca de 513 mg.

A quantidade de substância farmacológica ativa, em particularhidrogeno succinato de (4-clorofenil) [4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il] amônio,presente no comprimido estará tipicamente na faixa de 200-600 mg, preferi-velmente 250-500 mg, tal como 250-450 mg, por exemplo, 300-400 mg, maispreferivelmente 300-350 mg, tal como 325-350 mg, por exemplo, cerca de335 mg.

Em uma modalidade interessante da invenção, os comprimidosnão revestidos contêm os ingredientes a seguir:

<table>table see original document page 16</column></row><table>

Os comprimidos não revestidos respectivos podem ser revestidos.

Em uma modalidade preferida da invenção, os comprimidos nãorevestidos contêm os ingredientes a seguir:

<table>table see original document page 16</column></row><table>

Os comprimidos não revestidos respectivos podem ser revestidos.

Ainda em uma modalidade mais preferida da invenção, os com-primidos não revestidos contêm os ingredientes a seguir:<table>table see original document page 17</column></row><table>

Os comprimidos não revestidos respectivos podem ser revestidos.

Na modalidade mais preferida da invenção, os comprimidos nãorevestidos contêm os ingredientes a seguir:

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Os comprimidos não revestidos respectivos podem ser revestidos.

Determinado de uma forma diferente, os comprimidos não reves-tidos podem, em uma modalidade preferida da invenção, conter os ingredi-entes a seguir:

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Os comprimidos não revestidos respectivos podem ser revesti-dos. Ainda em uma modalidade mais preferida da invenção, os com- primidos não revestidos contêm os ingredientes a seguir:

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Os comprimidos não revestidos respectivos podem ser revesti-dos.

Na modalidade mais preferida da invenção, os comprimidos nãorevestidos contêm os ingredientes a seguir:

<table>table see original document page 18</column></row><table>

Como será entendido a partir da descrição supra assim comodas figuras 2 e 3 aqui a seguir, a forma de dosagem unitária sólida da inven-ção é tipicamente preparada por meio de um processo de granulação, isto é,a substância farmacológica micronizada, junto com excipientes apropriados,é submetida a um processo de granulação, preferivelmente um processo degranulação a úmido, tal como um processo de granulação de alto cisalha-mento. Após o processo de granulação, os grânulos são processados aindaem uma forma de dosagem unitária sólida final. Em uma modalidade da in-venção, os grânulos podem ser colocados em sachets ou cápsulas até fica-rem cheios, tais como cápsulas de gelatina duras. No entanto, em uma mo-dalidade preferida da invenção os grânulos são processados em comprimi-dos por compressão e subseqüentemente revestidos por filme. Como seráentendido, o desintegrante à base de carboximetilcelulose pode, em umamodalidade da invenção, ser adicionado antes ou durante o processo degranulação. Neste caso, o desintegrante à base de carboximetilcelulose po-de ser considerado como um componente de "fase interna" visto que eleforma parte do grânulo tal. Em uma outra modalidade da invenção, o desin-tegrante à base de carboximetilcelulose é adicionado aos grânulos após oprocesso de granulação ter sido completado, isto é, o desintegrante à basede carboximetilcelulose pode ser considerado como um "componente exter-no". Assim, o desintegrante à base de carboximetilcelulose pode ser incorpo-rado nos grânulos da forma de dosagem unitária sólida como um componen-te de "fase interna" ou como um componente de "fase externa" ou como umacombinação dos mesmos. Em uma modalidade preferida da invenção, o de-sintegrante à base de carboximetilcelulose está presente como um compo-nente de "fase externa".

Conseqüentemente, a presente invenção está também dirigida aum processo para a preparação de grânulos compreendendo um desinte-grante à base de carboximetilcelulose (na fase externa) e pelo menos 50%em peso do grânulo total de (4-clorofenil)[4-(4- piridilmetil)-ftalazin-1-ila] mi-cronizada , ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, o dito pro-cesso compreendendo as etapas de:

i) preparar um meio líquido compreendendo o aglutinante;

ii) preparar uma mistura em pó compreendendo pelo menos50% em peso da mistura em pó de (4-clorofenil)[4-(4-pi-ridilmetil)-ftalazin-1-ila] micronizada, ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma;

iii) submeter a dita mistura em pó e o dito meio líquido a umprocesso de granulação para obter os grânulos;

iv) opcionalmente extrudar e moldar os grânulos;

v) opcionalmente secar os grânulos;

vi) adicionar um desintegrante à base de carboximetilceluloseaos grânulos;

vii) opcionalmente continuar o processo de granulação;

viii) opcionalmente adicionar um lubrificante aos grânulos;

ix) opcionalmente continuar o processo de granulação e;

x) coletar os grânulos.

Em um aspecto adicional, a presente invenção é dirigida a umprocesso para a preparação de grânulos compreendendo um desintegranteà base de carboximetilcelulose (na fase interna) e pelo menos 50% em pesodo grânulo total (4-clorofenil)[4-(4- piridilmetil)-ftalazin-1-ila] micronizada, ouum sal farmaceuticamente aceitável da mesma, o dito processo compreen-dendo as etapas de:

i) preparar um meio líquido compreendendo o aglutinante;

ii) preparar a mistura em pó compreendendo um desintegran-te à base de carboximetilcelulose e pelo menos 50% empeso da mistura em pó de (4- clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ila] micronizada, ou um sal farmaceuticamenteaceitável da mesma,

iii) submeter a dita mistura em pó e o dito meio líquido a umprocesso de granulação para obter os grânulos;

iv) opcionalmente extrudar e moldar os grânulos;

v) opcionalmente secar os grânulos;

vi) opcionalmente continuar o processo de granulação;

vii) opcionalmente adicionar um lubrificante aos grânulos;

viii) opcionalmente continuar o processo de granulação e;

ix) coletar os grânulos.

Como explicado supra, os grânulos obteníveis pelos processosdescritos acima podem ser ainda processados em uma forma de dosagemunitária sólida. Conseqüentemente, ainda em um outro aspecto, a presenteinvenção se refere a um processo para a preparação de uma forma de do-sagem unitária sólida de acordo com a invenção. O dito processo compre-endendo as etapas de :

i) preparar grânulos de acordo com os métodos descritosaqui a seguir e;

ii) formular os ditos grânulos em formas de dosagem unitáriasólida.

Além do mais, é bem-conhecido por pessoa versada na técnicase usando uma etapa de granulação a úmido para a fabricação dos grânu-los, a umectação em excesso deve ser completamente evitada. Por exem-plo, a quantidade de líquido granulado é muito crítica para o processo degranulação e pode apenas ser normalmente variada com uma faixa muitopequena Ritschel et al. Die Tablette - Handbuch der Entwicklung, Herstel-Iung uπd Qualitatssicherung 2. Ed. Editio Cantor Verlag Aulendorf, pp. 270-271). Se umectação em excesso ocorre, grânulos muito grandes serão ime-diatamente formados, os quais são ainda mais difíceis de processar. Emconformidade, a remessa inteira será perdida. Não obstante, os inventorespresentes surpreendentemente descobriram que o processo de fabricaçãoda invenção é surpreendentemente robusto com relação à umectação emexcesso. Por exemplo, uma massa umectada em excesso granulada podeser passada através de fragmentos e processada para grânulos com boacirculação e as mesmas características de compressão comparadas com asnão umectadas em excesso.

Uso médico

A presente invenção prove meios e métodos para tratar certoscânceres ou tumores ou angiogênese de tumor, em qualquer animal apropri-ado, preferencialmente em mamíferos e, em particular, em seres humanos.

O termo "tumor maligno sólido" é intencionado para indicar umamassa maligna anormal de tecido que não é inflamatória, a qual surge semcausa óbvia de células de tecido preexistente, a qual não possui função fisio-lógica e tem a habilidade de invadir células normais e se espalhar por todo ocorpo. Exemplos de típicos tumores malignos sólidos incluem carcinoma dopeito, câncer célula de pulmão não pequena, carcinoma de colo, carcinomade célula renal e melanoma maligno.

O termo "carcinoma" é intencionado a indicar um tumor malignoda origem epitelial. O tecido epítelial reveste ou alinha a superfície do corpodentro e fora do mesmo. Exemplos de tecido epitelial são a pele e a mucosae serosa que alinha as cavidades do corpo e órgãos internos, tais como in-testinos, bexiga urinaria, útero, etc. O tecido epitelial pode também estenderem camadas de tecidos mais profundos para formar glandes, tais comoglandes de secreção de mucos .

O termo "sarcoma" é intencionado para indicar um crescimentode tumor maligno do tecido conectivo, tais como cartilagem, gordura, múscu-los, tendões e ossos.

O termo "leucemia" é intencionado para indicar um câncer desangue, isto é, um câncer que origina da medula óssea e o qual retêm amedula de produzir plaquetas e células vermelhas e brancas normais.

O termo "linfoma" refere-se ao câncer que origina nos nódulosou glandes do sistema linfático.

O termo "glioma", quando usado nisto, é intencionado a abran-ger um tumor maligno originado das células gliais.

O termo "inibição" ou "inibir" como usado em conexões com tra-tamento de tumores sólidos é intencionado a abranger o aparecimento tardiode tumores primários ou secundários, desenvolvimento retardado de tumo-res primários e secundários, diminuir a ocorrência de tumores primários ousecundários, severidade retardada ou diminuída de efeitos secundários dadoença, crescimento de tumor apreendido, e regressão de tumores. O termo"redução" ou "reduzindo" em conexão com tamanho de tumor é abrangidopelo termo "inibição" ou "inibir". A redução do tumor sólido refere-se à redu-ção do volume do tumor. Por exemplo, uma redução de 10% do tumor sólidosignifica que o volume do tumor tratado foi reduzido em 10%.

Um aspecto importante da presente invenção reside na aplica-ção terapêutica da formulação farmacêutica sólida da invenção.

Assim, a presente invenção também é direcionada para umaformulação farmacêutica sólida da invenção para o uso como um medica-mento. Em particular, a presente invenção é direcionada para uso da formu-lação farmacêutica sólida da invenção para a fabricação de um medicamen-to para tratamento do câncer. Alternativamente estabelecido, a presente in-venção é direcionada para um método de tratar o câncer, o método mencio-nado compreendendo administrando um quantidade terapeuticamente efeti-va da formulação farmacêutica sólida da invenção para um paciente em ne-cessidade do mesmo.

No presente contexto, o termo "tratamento de um câncer" ou"tratamento de um mamífero tendo um câncer" pretende significar que umaformulação farmacêutica sólida descrita aqui a seguir é administrada emuma quantidade terapeuticamente eficaz, a qual é suficiente para I) inibir ocrescimento do tumor H) facilitar regressão do tumor, isto é, reduzir o tama-nho do tumor, Hi) remover o tumor e/ou iv) inibir metástase da célula do câncer.

A formulação farmacêutica sólida será administrada para pacien-tes em uma dose "terapeuticamente efetiva" , isto é, em uma dose que sejasuficiente para produzir os efeitos desejados em relação à condição paraqual é administrada. A dose exata irá depender na forma do câncer a sertratado, e será verificável pela pessoa versada na técnica usando técnicasconhecidas. Uma dose apropriada da substância da droga, em particularpynasunate, é contemplada para ser na faixa de aproximadamente 0.5-3 g/paciente/dia, preferencialmente 1-2 g/paciente/dia, tal como 1-1.5 g/paciente/dia, por exemplo, 1.3-1.4 g/paciente/dia, em particular 1.34 g/paciente/dia.

Em uma modalidade muito interessante da invenção dita cânceré um carcinoma, tal como um carcinoma selecionado do grupo consistindode um melanoma maligno, célula carcinoma basal, carcinoma de ovário, car-cinoma de seio, câncer de pulmão de célula não pequena, célula de carci-noma renal, carcinoma de bexiga, câncer de bexiga superficial recorrente,carcinoma de estômago, carcinoma prostático, carcinoma pancreático, car-cinoma de pulmão, carcinoma cervical, displasia cervical, papilomatose Ia-ringeal, carcinoma de colo, carcinoma colo-retal e tumores carcinóides, emparticular selecionado do grupo consistindo de melanoma maligno, câncerde pulmão de célula não pequena, carcinoma de mama, carcinoma de colo ecarcinoma de célula renal.

Assim, em uma modalidade da invenção, o dito câncer é mela-noma maligno, tal como melanoma superficial que se espalha, melanomanodular, Ientigo melanoma maligno, melagnoma acral, amelanótico melano-ma amelanótico ou melanoma desmoplástico. Em uma outra modalidade dainvenção, o dito câncer é câncer de célula de pulmão não pequeno. Aindaem uma outra modalidade da invenção dita câncer é carcinoma de seio. Emuma modalidade além da invenção dita câncer é carcinoma de colo. Em umamodalidade além da invenção dita câncer é carcinoma de célula renal.

Em uma modalidade mais interessante da invenção, o dito cân-cer é um sarcoma, tal como sarcoma selecionado do grupo consistindo emosteossarcoma, sarcoma Ewing1S, condrossarcoma, histiocitoma fibrosa ma-ligna, fibrossarcoma e sarcoma do Kaposi.

Em uma modalidade mais interessante da invenção, o dito cân-cer é um glioma.

Como será entendido pela pessoa versada, os tipos de câncermencionados acima (isto é, carcinomas, sarcomas e gliomas) são caracteri-zados pela presença de tumores.

Em uma modalidade mais interessante da invenção dita cânceré um linfoma, tal como um Iinfoma selecionado de um grupo consistindo emdoença Hodgkin, doença não- Hodgkin, linfoma de célula-B, linfoma de célu-Ia-T, Iinfoma folicular, Iinfoma de Burkitt e fungóides de micoses.

Ainda em uma outra modalidade interessante da invenção, o ditocâncer é um mieloma, tal como mieloma múltiplo.

Um uso importante em terapia de câncer é a redução e bloqueiode formação ascites em tumores abdominais de origens diferentes (por e-xemplo, endométrio uterino, câncer de ovário, câncer de colo) também paramesotelioma.

Adicionalmente ao seu uso como agente a formulação da inven-ção pode ser usada para outras doenças caracterizadas pelo "overshooting"da angiogênese, como degeneração macular devido ao crescimento internode veias, transplante de córnea devido ao crescimento interno de veias linfá-ticas e, assim, quebra do privilégio de imunidade. É útil em doenças comoartrites reumatóides com crescimento de veias etopicamente em direção àsjuntas. Como mencionado acima, é eficaz em asma. Também doenças comcrescimento de veias associado com o ciclo feminino são beneficamenteinfluenciadas como no caso para endometriose.

Será entendido que um tratamento ainda mais eficaz das váriasformas de câncer pode ser obtido pela combinação terapêutica onde formu-lação farmacêutica sólida da invenção é combinada com um agente quimio-terapêutico apropriado e/ou é combinado com radioterapia e/ou é combinadocom cirurgia.

Assim, em um aspecto da presente invenção relata o uso deuma formulação farmacêutica sólida da presente invenção para a fabricaçãodo medicamento para tratamento do câncer em combinação com uma agen-te quimioterapêutico. Analogicamente, um aspecto da presente invençãorelata um método de tratar o câncer, o método mencionado compreendeadministração de uma quantidade terapeuticamente eficiente da formulaçãofarmacêutica sólida da invenção e um agente quimioterapêutico para umpaciente em necessidade do mesmo.

Exemplos específicos de agentes quimioterapêuticos adequadosincluem agentes quimioterapêuticos selecionados do grupo que consiste emadrenocorticosteróides, tais como prednisona, dexametasona ou decadron;altretamina (hexalen, hexametilmelamina (HMM)); amifostina (etiol); amino-glutetimida (citadren); ansacrina (M-AMSA); anastrozol (arimidex); androgê-nios, tais como testosterona; asparaginase (elspar); bacillus calmette- gurin;bicalutamida (casodex); bleomicina (blenoxano); busulfan (mileran); carbo-platina (paraplatina); carmustina (BCNU, BiCNU); clorambucila (leuceran);clorodeoxiadenosina (2-CDA, cladribina, leustatina); cisplatina (platinol); cito-sina arabinosídeo (citarabina); dacarbazina (DTIC); dactinomicina (actinomi-cina-D, cosmegen); daunorrubicina (cerubidina); docetaxel (taxotere); doxor-rubicina (adriomicina); epirrubicina; estramustina (emcit); estrogênios, taiscomo dietilestilbestrol (DES); etopsídeo (VP- 16, VePesid, etopofos); fluda-rabina (fludara); flutamida (eulexin); 5-FUDR (floxuridina); 5-fluorouracila (5-FU); gencitabina (gemzar); goserelina (zodalex); herceptina (trastuzumab);hidroxiuréia (hidréia); idarrubicina (idamicina); ifosfamida; IL-2 (proleucina,aldesleucina); interferon alfa (íntron A, roferon A); irinotecan (camptosar);leuprolide (iupron); Ievamisol (ergamisol); Iomustina (CCNU); mecloratamina(mustargen, nitrogênio mustarda); melfalan (alceran); mercaptopurina (puri-netol, 6-MP); metotrexato (mexato); mitomicina-C (mutamucina); mitoxantro-na (novantrona); octreotide (sandostatina); pentostatina (2-deoxicoformicina,nipent); plicamicina (mitramicina, mitracina); prorocarbazina (matulano); es-treptozocina; tamoxifin (nolvadex); taxol (paclitaxel); teniposídeo (vumon,VM-26); tiotepa; topotecan (hicamtin); tretinoína (vesanoid, ácido retinóicototalmente trans); vinblastina (valban); vincristina (Oncovin) e vinorelbina(navelbina).

Outros agentes quimioterapêuticos, os quais podem ser úteispara os propósitos descritos aqui a seguir incluem os agentes quimiotera-pêuticos mencionados na coluna 12, linha 62 a coluna 13, linha 42 de US6.482.802. Para uma descrição destes e outros agentes quimioterapêuticos,vide The Merck Index, 12l edição, pp. THER 13-14.

Será entendido que o agente quimioterapêutico é selecionadolevando em consideração a forma real do câncer. Em uma modalidade pre-ferida da invenção, os agentes quimioterapêuticos a seguir são usados (jun-to com a formulação farmacêutica sólida descrita aqui a seguir) para o tra-tamento das formas de câncer específicas a seguir: melanoma e cisplatinamaligna; melanoma maligno e IL-2; carcinoma de célula renal e doxorrubici-na; carcinoma de célula renal e IL-2; carcinoma de mama e doxorrubicina;carcinoma de mama e taxol; carcinoma de cólon e 5-fluorouracila; carcinomade cólon e cisplatina; e câncer do pulmão de célula não pequena e cisplatina.

A invenção é ainda descrita nos exemplos a seguir. Os exem-plos não devem, de qualquer maneira, ser entendidos como limitando a ge-neralidade do presente relatório descritivo e reivindicações.

MATERIAIS E MÉTODOS

Determinação de distribuição de tamanho de partícula.

A determinação da distribuição de volume do tamanho de partí-cula de pynasunate foi realizada por difração de laser usando o equipamentoe ajustes a seguir:

Aparelho: Sympatec Helos (H0583)

Sistema de dispersão: dispersão a seco aerial usando módulo

<table>table see original document page 26</column></row><table>

Modelo óptico: Fraunhofer sob a presunção de partículas esféricas.

Usando os ajustes indicados acima, a distribuição de volume dotamanho de partícula das partículas de pinassunato micronizadas usadasnos exemplos aqui a seguir foi tal que 90% das partículas tinham um diâme-tro de tamanho de partícula igual a ou menor do que 15 μιτι (dgo=15 μιη), e50% das partículas tinham um diâmetro de tamanho de partícula igual a oumenor do que 6 μιη (d5o=6 μπι). A distribuição do tamanho de partícula daspartículas de pynasunate micronizadas é mostrada na figura 1.

Método de DissoluçãoA determinação da dissolução de pynasunate a partir de com-primidos revestidos por filme ou grânulos colocados em cápsulas de gelatinacheias foi realizada de acordo com o método de pá USP 28 usando os pa-râmetros de teste a seguir:

Aparelho: aparelho de dissolução USP 2 com seis vasosde vidro cobertos e agitadores de pá

Meio: tampão de fosfato a 0,05 M (KH2PO4ZHCI)1 des-gaseificado. O valor de pH foi finalmente ajusta-do a 3,00±0,05

Volume de enchimento: 1000 ml

Temperatura: 37°C±0,5°C

Taxa de agitação: 50 rpm±2 rpm

Tempos de amostragem: 5, 10, 15, 30, 45 e 60 minutos

Detecção: medição por UV a 316 nm

EXEMPLOS

Exemplo comparativo 1: Cápsulas de pinassunato

As cápsulas da composição a seguir foram preparadas:

<table>table see original document page 27</column></row><table>

As propriedades de dissolução das cápsulas foram investigadasusando o método de pá USP 28 descrito acima. Foi verificado que as propri-edades de dissolução de ambas as formulações AeB eram insatisfatórias(menos do que 80% dissolveram após 60 minutos). Além disso, os dadosobtidos eram altamente variáveis.<table>table see original document page 28</column></row><table>As propriedades de dissolução das cápsulas foram investigadasusando o método de pá USP 28 descrito acima. Foi verificado que as propri-edades de dissolução de ambas as formulações CeD eram insatisfatórias(mais do que 70% dissolveram após 30 minutos).

Exemplo 1: Comprimidos de pynasunate de alta carga - desintegrante nafase interna

Os comprimidos da composição a seguir foram preparados:

Formulação 1

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Os comprimidos foram obtidos pelo processo de granula-ção/compressão mostrado na figura 2. Em resumo, os comprimidos forampreparados como a seguir:

8,4 g de HPMC foram dissolvidos em 57,0 g de água purificada.A suspensão foi agitada até que uma solução de aglutinante clara fosse al-cançada. A completude da dissolução foi visualmente checada.

134,0 g de pynasunate micronizado foram carregados em ummisturador de alto cisalhamento com 49,4 g de monoidrato de lactose. 7,0 gde croscarmelose de sódio foram adicionados. A mistura foi misturada por10 min a 200 UpM. 43,6 g da solução aglutinante mencionada acima foramadicionados lentamente à mistura seca. A mistura seca foi amassada por5 min e passada através de um ralador/retalhador. Os grânulos úmidos fo-ram secos em um gabinete de secagem a 50°C até a umidade relativa dosgrânulos alcançar 30-55% de umidade relativa à temperatura ambiente. Osgrânulos foram equalizados usando uma peneira de 1,0 mm.

Um misturador de queda livre foi carregado com os grânulos e4,0 g de estearato de magnésio. A mistura foi misturada por 30 segundos emuma velocidade de rotação de 20-25 UpM.

Usando uma prensa de puncionamento único, os comprimidosmoldados em cápsulas foram fabricados.

Exemplo 2: Comprimidos de pynasunate de alta carga - desintegrante nafase externa

Os comprimidos da composição a seguir foram preparados:

<table>table see original document page 30</column></row><table>

Os comprimidos foram obtidos pelo processo de granulação/compressão mostrado na figura 3. Em resumo, os comprimidos forampreparados como a seguir:

112,0 g de HPMC foram dissolvidos em água purificada à tem-peratura ambiente de 50-60°C. A suspensão foi agitada até que uma solu-ção de aglutinante clara fosse alcançada. A completude da dissolução foivisualmente checada.

988,0 g de monoidrato de Iactose foram carregados em um mis-turador de alto cisalhamento com 2680,0 g de pynasunate micronizado. Amistura foi misturada por 5 min a 80 UpM. 872,0 g da solução aglutinantemencionada acima foram adicionados lentamente à mistura seca. A misturaseca foi amassada em uma velocidade de rotação de 80 UpM duas vezespor 3-5 min e a consistência dos grânulos foi visualmente checada. A massaúmida foi a seguir passada através de um ralador equipado com uma penei-ra de 3,0 mm. Os grânulos úmidos foram transferidos para um secador deleito fluido e seco com uma temperatura de entrada de 50°C e um fluxo de arde aproximadamente 150 m3/h até que a umidade relativa de 40-60% foi al-cançado. Os grânulos foram equalizados usando uma peneira de 1 mm. 30-55% de umidade relativa à temperatura ambiente. Os grânulos foram equali-zados usando uma peneira de 1,0 mm.

Um misturador de queda livre foi carregado com os grânulos e140,0 g de croscarmelose de sódio. A mistura foi misturada por 15 minutosem uma velocidade de rotação de 20-36 UpM. O misturador de queda livrefoi a seguir carregado com estearato de magnésio. A mistura foi misturadapor 1 minuto em uma velocidade de rotação de 20-36 UpM.

Usando uma prensa de puncionamento único, os comprimidosmoldados em cápsulas (17,6 X 6,7 mm) foram fabricados.

Exemplo 3A: Comprimidos de pynasunate de alta carga contendo cálcioCMC na fase interna

Os comprimidos foram preparados como descrito no Exemplo 1,a única diferença sendo que o desintegrante, a saber que o desintegrante,croscarmelose, foi substituído por uma outra carmelose de cálcio.Exemplo 3B: Comprimidos de pynasunate de alta carga contendo amido demilho na fase interna.

Os comprimidos foram preparados como descrito no Exemplo 1,a única diferença sendo que o desintegrante, croscarmelose de sódio, foisubstituído por um outro desintegrante, a saber amido de milho.Exemplo 3C: Comprimidos de pynasunate de alta carga contendo amido debatata na fase interna.

Os comprimidos foram preparados como descrito no Exemplo 1,a única diferença sendo que o desintegrante, croscamelose de sódio, foisubstituído por um outro desintegrante, a saber amido de batata.

Exemplo 3D: Comprimidos de pynasunate de alta carga contendo amido dearroz na fase interna.

Os comprimidos foram preparados como descrito no Exemplo 1,a única diferença sendo que o desintegrante, croscamelose de sódio, foisubstituído por um outro desintegrante, a saber amido de arroz.Exemplo 4A: Comprimidos de pynasunate de alta carga contendo CMC cál-cio na fase externa.

Os comprimidos foram preparados como descrito no Exemplo 2,a única diferença sendo que o desintegrante, croscamelose de sódio, foisubstituído por um outro desintegrante, a saber carmelose de cálcio.

Exemplo 4B: Comprimidos de pynasunate de alta carga contendo povidonareticulada na fase externa.

Os comprimidos foram preparados como descrito no Exemplo 1,a única diferença sendo que o desintegrante, a saber que o desintegrante,croscamelose, foi substituído por um outro desintegrante, a saber povidonareticulada.

Exemplo 4C: Comprimidos de pynasunate de alta carga contendo amido demilho na fase externa.

Os comprimidos foram preparados como descrito no Exemplo 2,a única diferença sendo que o desintegrante, a saber que o desintegrante,croscamelosede sódio, foi substituído por um outro desintegrente, a saberamido de milho.

Exemplo 4D: Comprimidos de pynasunate de alta carga contendo amido debatata na fase externa.

Os comprimidos foram preparados como descrito no Exemplo 2,a única diferença sendo que o desintegrante, a saber que o desintegrante,croscamelose de sódio, foi substituído por um outro desinfetante.

Exemplo 4E: Comprimidos de pynasunate de alta carga contendo amido dearroz na fase externa.

Os comprimidos foram preparados como descrito no Exemplo 2,a única diferença sendo que o desintegrante, croscarmelose de sódio, foisubstituído por um outro desintegrante, a saber amido de arroz.

Exemplo 5: Dissolução

As propriedades de dissolução dos comprimidos dos exemplos 1e 3 (desintegrante na fase interna) foram comparadas usando o método depá USP 28 descrito acima. Os resultados obtidos são mostrados na figura 4.Como pode ser visto, apenas os comprimidos contendo o desintegrantecroscarmelose de sódio exibiam liberação imediata suficiente do pynasuna-te, enquanto que as propriedades de liberação dos comprimidos contendoamido de milho foram insatisfatórias.

As propriedades de dissolução dos comprimidos dos exemplos-2, 4 e 5 (desintegrante na fase externa) foram comparadas usando o métodode pá USP 28 descrito acima. Os resultados obtidos são mostrados na figura5. Como pode ser visto, apenas os comprimidos contendo o desintegrantecroscarmelose de sódio exibiam liberação imediata suficiente do pynasuna-te, enquanto que as propriedades de liberação dos comprimidos contendoamido de milho e povidona de linha cruzada foram insatisfatórias.

Finalmente, as propriedades de dissolução das cápsulas da for-mulação D preparadas no exemplo comparativo 2 foram comparadas àspropriedades de dissolução dos comprimidos preparados no exemplo 1. osresultados obtidos são mostrados na figura 5. Nenhuma diferença nas pro-priedades de dissolução entre os comprimidos e as cápsulas podia ser vista.

Exemplo 6: Biodisponibilidade

Uma comparação da biodisponibilidade in vivo para as cápsulasda formulação D preparadas no exemplo comparativo 2 e os comprimidospreparados no exemplo 1 foi realizada. Os dados obtidos são compilados natabela abaixo:

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Claims (36)

1. Formulação farmacêutica sólida compreendendoa) pelo menos 50% em peso da formulação total de (4-clo-rofenil)[4-(4-pindilmetil)-ftalazin-l-ila] micronisada, ou um salda mesma farmaceuticamente aceitável; eb) pelo menos um desintegrador com base em carboximetil-celulose,em que pelo menos 70% da dita (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila],ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é dissolvido a partir dadita formulação farmacêutica sólida dentro de 30 minutos, como determinadopelo Método USP 28 Paddle usando tampão 0,05 M KH2PO4/HCI ajustadopara pH 3,0 em 37°C como meio de dissolução e 50 rpm como taxa de e-mulsificação.

2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que pelomenos 75%, preferivelmente pelo menos 80%, da dita (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila] micronisada, ou um sal da mesma farmaceuticamen-te aceitável, é dissolvido a partir da dita formulação farmacêutica sólida den-tro de 30 minutos.

3. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que odito desintegrador com base em carboximetilcelulose é reticulado.

4. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o dito desintegrador com base em carboximetilcelulose é naforma de um sal.

5. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que o ditosal é o sal de sódio.

6. Formulação de acordo com a reivindicação 5, em que o ditodesintegrador com base em carboximetilcelulose é sódio de croscarmelose.

7. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, em que a dita (4- clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila] microni-sada, ou um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, tem um valor d90de no máximo 25 μm, tal como no máximo 20 μm, por exemplo, no máximo 18 μm, no máximo 16 μm, no máximo 14 μm, no máximo 12 μm, no máximo 10 μm, no máximo 8 μm, no máximo 6 μm, no máximo 5 μm ou no máximo-4 μηι quando determinado como descrito aqui a seguir.

8. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, em que a dita (4- clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila] microrii-sada, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, tem um valor dg0que está na faixa de 0,1-30 μηι, tal como na faixa de 0,5-30 μπι, por exem-plo, na faixa de 0,5-25 μιτι, preferivelmente na faixa de 0,5-20 μιτι, tal comona faixa de 1-20 μιη, por exemplo, na faixa de 2-18 μιτι, em particular na fai-xa de 4-18 μηι quando determinado como descrito abaixo a seguir.

9. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, em que a dita (4- clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila] microni-sada, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, tem um valor d5ode no máximo 10 μιη, tal como no máximo 9 μιτι, por exemplo, no máximo-8 μη-ι, no máximo 7 μιτι, no máximo 6 μιτι, no máximo 5 μιη, no máximo-4 μηι, no máximo 3 μιτι ou no máximo 2 μιη quando determinado como des-crito abaixo a seguir.

10. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, em que a dita (4- clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila] microni-sada, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, tem um valor d5ona faixa de 0,1-10 μητι, tal como na faixa de 0,5-10 μητι, por exemplo, na faixade 1-8 μηι, na faixa de 2-8 μπι ou na faixa de 2-6 μητι quando determinadocomo descrito aqui a seguir.

11. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, compreendendo pelo menos 55% em peso da formulação total de(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)- ftalazin-1-ila] micronisada, ou um sal da mes-ma farmaceuticamente aceitável, tal como pelo menos 60% em peso, porexemplo, pelo menos 65% em peso, pelo menos 70% em peso, pelo menos-75% em peso, pelo menos 80% em peso, pelo menos 85% em peso ou pelomenos 90% em peso da formulação total da (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila] micronisada, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

12. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, em que a dita formulação compreende 1-25% em peso da formu-lação total do desintegrador com base em carboximetilcelulose, tal como 1--20% em peso, por exemplo 1-15% em peso, preferivelmente 1-10% em pe-so, tal como 1-7,5% em peso, por exemplo 1-5% em peso, mais preferivel-mente 2-5% em peso, tal como 3-4% em peso, por exemplo cerca de 3,5%em peso da formulação total do desintegrador com base em carboximetilce-lulose.

13. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores que compreende pelo menos um excipiente adicional farmaceuti-camente aceitável.

14. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, em que a dita (4-clorofenil)[4-(4-piridilrnetil)-ftalazin-l-ila] é naforma de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

15. F formulação de acordo com a reivindicação 14, em que odito sal farmaceuticamente aceitável da mesma é um sal de adição de ácido.

16. Formulação de acordo com a reivindicação 15, em que o ditosal farmaceuticamente aceitável da (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila] é succinato de hidrogênio de (4-clorofenil)[4-(4- piridilmetil)-ftalazin-l-il]amônio.

17. Forma de dosagem sólida compreendendo uma formulaçãofarmacêutica sólida como definido em qualquer uma das reivindicações ante-riores.

18. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 17,que é uma forma de dosagem de unidade.

19. Forma de dosagem de unidade sólida, de acordo com a rei-vindicação 18, em que a dita forma de dosagem de unidade sólida é adapta-da para administração oral.

20. Forma de dosagem de unidade sólida, de acordo com a rei-vindicação 19, em que a dita forma de dosagem de unidade sólida é na for-ma de um comprimido, sachet ou cápsula.

21. Forma de dosagem de unidade sólida de acordo com a rei-vindicação 20, em que a dita forma de dosagem de unidade sólida é na for-ma de um comprimido.

22. Comprimido como definido na reivindicação 21, em que odito comprimido é revestido.

23. Comprimido de acordo com a reivindicação 22, em que o ditocomprimido é revestido de película.

24. Processo para a preparação de grânulos compreendendoum desintegrador a base em carboximetilcelulose e pelo menos 50% empeso do grânulo total de (4- clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila] microni-sada, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, o dito processocompreendendo as etapas dei) preparar um meio líquido compreendendo o aglutinanteii) preparar uma mistura de pó compreendendo pelo menos 50% em peso da mistura de pó da (4-clorofenil)[4-(4-piri-dilmetil)-ftalazin-l-ila] micronizada, ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesmaiii) submeter a dita mistura de pó e o dito meio líquido a umprocesso de granulação para obter grânulos;iv) opcionalmente extrusar e dar conformação aos grânulosv) opcionalmente secar os grânulosvi) adicionar aos grânulos um desintegrador a base de carbo-ximetilcelulosevii) opcionalmente continuar o processo de granulaçãoviii) opcionalmente adicionar um lubrificante aos grânulosix) opcionalmente continuar o processo de granulação ex) coletar os grânulos.

25. Processo para a preparação de grânulos compreendendo adesintegrador a base carboximetilcelulose e pelo menos 50% em peso dototal de grânulos da (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila] micronisada,ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, o dito processo compre-endendo as etapas dei) preparar um meio líquido compreendendo o aglutinanteii) preparar uma mistura de pó compreendendo um desinte-grador a base de carboximetilcelulose e pelo menos 50%em peso da mistura de pó da (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-ila] micronizada, ou um sal farmaceuticamenteaceitável da mesmaiii) submeter a dita mistura de pó e o dito meio líquido a umprocesso de granulação para obter grânulos;iv) opcionalmente fazer a extrusão e dar conformação aosgrânulosv) opcionalmente secar os grânulosvi) opcionalmente continuar o processo de granulaçãovii) opcionalmente adicionar um lubrificante aos grânulosviii) opcionalmente continuar o processo de granulação eix) coletar os grânulos.

26. Grânulos que podem ser obtidos pelo processo como defini-do na reivindicação 24 ou 25.

27. Processo para preparar uma forma de dosagem de unidadesólida, como definido na reivindicação 17, o dito processo compreendendoas etapas dei) preparar os grânulos como definido na reivindicação 24 ou 25; eii) formular os ditos grânulos em formas de dosagem de uni-dade sólida.

28. Processo de acordo com a reivindicação 27, em que a ditaetapa de formulação dos ditos grânulos em formas de dosagem dè unidadesólida compreende prensar os ditos grânulos em comprimidos.

29. Processo de acordo com a reivindicação 28, em que o ditoprocesso ainda compreende a etapa de revestimento dos ditos comprimidos.

30. Processo de acordo com a reivindicação 27, em que a ditaetapa de formulação dos ditos grânulos em formas de dosagem sólida com-preende preencher os grânulos em sachets ou cápsulas.

31. Forma de dosagem de unidade sólida que pode ser obtidapelo processo como definido em qualquer uma das reivindicações 27 a 30.

32. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 16 ou uma forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 17 a 23 ou 31 para uso como um medicamento.

33. Uso da formulação como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 16 ou uma forma de dosagem como definido em qualqueruma das reivindicações 17 a 23 ou 31 para a fabricação de um medicamentopara o tratamento de câncer.

34. Uso de uma formulação como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 16 ou uma forma de dosagem como definido em qual-quer uma das reivindicações 17 a 23 ou 31 para a fabricação de um medi-camento para o tratamento de câncer em combinação com um agente qui-mioterápico.

35. Método de tratar o câncer, o dito método compreendendoadministrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou uma forma de dosa-gem como definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 23 ou 31 paraum paciente com necessidade da mesma.

36. Método de tratar câncer, o dito método compreendendo ad-ministrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação como defi-nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou uma forma de dosagemcomo definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 23 ou 31 e um a-gente quimioterápico para um paciente com necessidade do mesmo.