MX2007015495A - Formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata y con una carga de droga elevada de (4-clorofenil) [4-(4-piridilmetil)ftalaz in-1-ilo] micronizado, y sus sales. - Google Patents

Abstract

Formulaciones farmaceuticas solidas de liberacion inmediata y con una carga de droga elevada que comprenden (4-clorofenil)[4-(4-piri dilmetil)-ftalazin-1-ilo] micronizado, asi como sus sales aceptables para uso farmaceutico.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN INMEDIATA Y GOM UNA CARGA DE DROGA ELEVADA DE (4-CLOROFENIL)[4-(4-PIRIDILMETIL)FTALAZIN-1=ILO] MICROOTSADO, Y SUS SALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con formulaciones farmacéuticas sólidas de liberación inmediata y con una carga de droga elevada que comprenden (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] micronizado, asi como sus sales aceptables para el uso farmacéutico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Dos procesos, a saber, la formación de vasos de novo a partir de células endoteliales o angioblastos en el embrión en desarrollo (vasculogénesis), y el crecimiento de nuevos vasos capilares a partir de vasos sanguineos existentes (angiogénesis), participan en el desarrollo de los sistemas vasculares de los órganos y los tejidos de los animales. También ocurren fases transitorias de formación de nuevos vasos (neovascularización) en el cuerpo adulto, p.ej., durante el ciclo menstrual, durante el embarazo o durante la curación de lesiones. Sin embargo, se sabe que hay varias enfermedades asociadas con la angiogénesis desregulada, p.ej., retinopatías, psoriasis, haemangioblastoma, haemangioma y enfermedades neoplásticas (tumores sólidos). Además, se ha descubierto que los procesos complejos de vasculogénesis y angiogénesis comprenden un rango completo de moléculas, especialmente factores de crecimiento angiogénico y sus receptores endoteliales, así como moléculas de adhesión celular. Los descubrimientos recientes han indicado que durante el desarrollo embriogénico, durante el crecimiento normal y en una amplia cantidad de condiciones patológicas y enfermedades, el factor angiogénico conocido como "factor de crecimiento del endotelio vascular" (VEGF) forma par- te de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes (G. Breier et al., Trends ¡n Cell Biology (1996) 6, 454-456, y las referencias citadas en dicha publicación). El VEGF, o más específicamente, el VEGF-A, es una glicoproteína dimérica unida a disul- furo de 46 kDa, y está relacionada desde el punto de vista estructural con el "factor de crecimiento derivado de plaquetas" (PDGF). Es producido por las líneas de células normales y las lineas de células tumorales. El VEGF es un mitógeno específico para las células endoteliales, y presenta actividad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (p.ej., córnea de conejo). El VEGF es quimiotácti-co para las células endoteliales y los monocitos, e induce activadores de plasminógeno en células endoteliales, que luego participan en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de los capilares. Se conoce una cantidad de variantes de separación de VEGF-A que presentan una actividad biológica comparable, pero que difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad de unión a heparina. Además, hay otros miembros de la familia de VEGF, ta-les como el "factor de crecimiento de la placenta" (PLGF), el VEGF-B, el VEGF-C y el VEGF-D. Una gran cantidad de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan niveles elevados de las variantes de VEGF y sus receptores. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado por las células tumorales podría estimular el crecimiento de los capilares sanguíneos y la proliferación del endotelio tumoral de forma paracrina, por lo que, a través de un suministro sanguíneo mejorado, aceleraría el crecimiento tumoral. La mayor expresión de VEGF podría explicar la aparición de edema cerebral en pacientes con glioma. Se ha obtenido evidencia directa de la participación del VEGF como factor de angiogénesis tumoral in vivo a partir de estudios en los cuales se inhibió la expresión de VEGF o la actividad de VEGF. Esto se efectuó con anticuerpos que inhibían la actividad de VEGF, con mutantes dominantes negativos de VEGFR-2 que inhibían la transducción de señales, y con el uso de técnicas de ARN antisentido contra VEGF. Todos los abordajes condujeron a una reducción en el crecimiento de lineas de células de glioma o en otras líneas de células tumorales in vivo, como resultado de la angiogénesis tumoral inhibida. Hay tres receptores VEGFR con distintas afinidades por los ligandos. VEGF-A se une a VEGFR1 y VEGFR2; VEGF-B y el factor de crecimiento de la placenta se unen a VEGFR1; VEGF- A y las formas procesadas de VEGF-C y VEGF-D se unen a VEGFR-2; VEGF-C y VEGF-D se unen a VEGFR-3. VEGFR-3 es especialmente importante para el crecimiento de vasos linfáticos, donde participa en la formación de tumores y metástasis. También en otro estado de enfermedad, el asma, el tejido linfático tiene una importancia crítica, ya que no permanece en los alvéolos después de una inflamación aguda y no se resuelve como los vasos sanguíneos. Esto conduce a la susceptibilidad continua a la estimulación por agentes extraños. Todos estos receptores son proteínas transmembrana. La señal de las variantes de VEGF es transmitida por la dimerización de dos moléculas de receptores, con lo que se induce la activación de la actividad enzimática en el extremo C-terminal intracelular. La actividad enzimática es de una quinasa de señalización, que transfiere fosfatos desde el ATP hasta sí misma (autofosforilación) y a moléculas señalizadoras rio abajo. Esto permite la interacción con una cascada de señalización intracelular completa, que conduce eventualmente a la proliferación y la migración de las células endoteliales. El resultado macroscópico es la formación de nuevos vasos. En WO 98/35958 se describe en forma genérica una serie de derivados de ftalazina con actividad de inhibición de la angiogénesis, y específicamente (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin- 1-ilo], incluyendo sus sales, en particular la sal de ácido succinico de éste, como un candidato interesante para el tratamiento de tumores. Este compuesto es un inhibidor de las tres VEGFR quinasas. La inhibición no dependen de un ligando específico, pero bloquea todas las señales. El (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazín-1-ilo] tiene a señal química que se indica a continuación: La solubilidad del (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] es extremadamente dependiente del pH. Por ejemplo, la sal de succinato del (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] (conocido de aquí en adelante como "pinasunato") tiene una solubilidad razonable a valores de pH muy bajos, mientras que la solubilidad se reduce significativamente a medida que aumenta el pH: pH Amortiguado Solubilidad (mg/ml) 37°C 20°C 1 ,0 nnoo 108 1.1 ssíí 83 2,0 nnoo 146 3,0 ssíí 7,9 3J sí 7,2 33,,66 nnoo 0,35 3.7 no 0,34 4,5 sí 0,02 5,0 sí 3,7 x 10"3 2,9 x 10"3 7,0 sí 7,1 X 10"4 3,1 x 1o"4 Como la sustancia de droga se absorbe en el intestino delgado, donde el pH comúnmente es superior a 5, es sumamente importante que esencialmente toda la sustancia de droga se disuelva antes de ingresar en el intestino delgado, es decir, esencialmente toda la sustancia de droga debería disolverse en el jugo gástrico. Evidentemente, con el fin de obtener una absorción satisfactoria de la sustancia de droga, la sustancia de droga debe administrarse en una formulación de li- beración inmediata. Tradicionalmente, se ha usado la micronización con el propósito de asegurar la liberación apropiada de una sustancia de droga. Sin embargo, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que aún con una sustancia de droga micronizada, era difícil obtener una liberación confiable e inmediata de la sustancia de droga a partir de una formulación farmacéutica sólida. Por ejemplo, como parte del presente programa de investigación, se prepararon formulaciones de cápsulas intermedias que contenían 67 mg de pinasunato (21,6% en peso) y 134 mg de pinasunato (43,2% en peso). Sin embargo, se descubrió que estas formulaciones presentaban propiedades de disolución in vitro incompleta y muy variable, véase el ejemplo comparativo 1 en la presente documentación. Por consiguiente, existe la necesidad de una formulación de liberación inmediata robusta de la sustancia de droga. Se descubrió que, al incorporar 0,5% de agente tensioactivo (lauril sulfato de sodio (SDS)) en la fase interna de los granulos, podrían mejorarse significativamente las propiedades de disolución in vitro, véase el ejemplo comparativo 2 en la presente documentación. Sin embargo, como lo comprenderán aquellos entrenados en la técnica, preferiblemente se evita el uso de agentes tensioactivos/humectantes en el proceso de fabricación. Además, se sabe que si se usa un paso de granulación hñumeda para fabricar los granulos, es necesario evitar completamente una humectación excesiva, y que la cantidad de líquido de granulación es muy crítica para el proceso de granulación y solamente puede variar dentro de rangos muy limitados. Además, los estudios clínicos han revalado que deben administrarse aproximadamente diez de las cápsulas con 134 mg de pinasunato (véase el ejemplo comparativo 2 en la presente documentación) a los pacientes con cáncer por día, además de otros medicamentos, lo que admisiblemente resulta en un seguimiento pobre por parte del paciente. Por consiguiente, es evidente que, además de la necesidad de una formulación de liberación inmediata robusta de la sustancia de droga, también existe la necesidad de una formulación que tenga una carga de droga elevada. Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que puede prepararse una formulación que tiene una una carga de droga elevada, un perfil de liberación inmediata robusta, y que no necesita la adición de un agente tensioactivo. Adicionalmente, se descubrió que el paso de granulación húmeda del proceso de acuerdo con la invención era robusto contra la humectación excesiva, es decir, contra la adición de demasiado líquido de granulación. Por consiguiente, el objeto de la presente invención es proporcionar una formulación far- macéutica sólida de carga elevada de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] micronizado, o sus sales aceptables para el uso farmacéutico, que presenta una liberación inmediata reproducible de la sustancia de droga bajo las condiciones preponderantes en el jugo gástrico. Este objeto es cumplido por las formulaciones farmacéuticas sólidas definidas en las rei- vindicaciones adjuntas. SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención se relaciona con una formulación farmacéutica sólida que comprende a) al menos 50% en peso, respecto de la formulación total, de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)- ftalazin-1-ilo] micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico; and b) al menos un desintegrante basado en carboximetilcelulosa, donde al menos 70% de dicho (4-clorofenil)[4-(4-pirldilmetil)-ftalazin-1-ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, se disuelve a partir de dicha formulación farmacéutica sólida en 30 minutos, lo que se determina con el método con paletas USP 28, usando amortiguador de KH2P04/HCI 0,05 M ajustado a pH 3,0 a 37°C como medio de disolución, y 50 rpm como velocidad de agitación. En otro aspecto, la presente invención se relaciona con una forma de dosificación sólida, en particular una forma de dosificación sólida individual, que comprende la formulación farmacéutica sólida de la invención. En aún otro aspecto, la presente invención se relaciona con la formulación farmacéutica sólida de la invención para usar como un medicamento. En aún otro aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de la formulación farmacéutica sólida de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, así como con un método para tratar el cáncer, donde dicho método comprende administrar una cantidad efectiva para el uso terapéutico de la formulación farmacéutica sólida de la invención a un paciente que la necesita. Otros aspectos de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS En la Fig. 1 se presenta la distribución de volumen de tamaños de partículas del pinasunato micronizado usado en los ejemplos.

En la Fig. 2 se presenta un diagrama de flujo típico para fabricar las tabletas, donde desintegrante se incorpora en la fase interna. En la Fig. 3 se presenta un diagrama de flujo típico para fabricar las tabletas, donde desintegrante se incorpora en la fase externa. En la Fig. 4 se ilustran las propiedades de disolución properties de las tabletas preparadas de acuerdo con los ejemplos 1 y 3A-3D, donde el desintegrante se incorpora en la fase interna. Método: método con paletas USP 28; medio de disolución: amortiguador de KH2P04/HCI 0,05 M, ajustado a pH 3,0; temperatura: 37°C; velocidad de agitación: 50 rpm. +: Croscarmelosa sódica; ->: Croscarmelosa calcica; ?: Almidón de maíz; o: Almidón de papa; X: Almidón de arroz. En la Fig. 5 se ilustran las propiedades de disolución properties de las tabletas preparadas de acuerdo con los ejemplos 2 y 4A-4E, donde el desintegrante se incorpora en la fase interna. Método: método con paletas USP 28; medio de disolución: amortiguador de KH?PO HCI 0,05 M, ajustado a pH 3,0; temperatura: 37°C; velocidad de agitación: 50 rpm. ^: Croscarmelosa sódica; o: Croscarmelosa calcica; +: Povidona reticuleda; ?: Almidón de maíz; o: Almidón de papa; X: Almidón de arroz. En la Fig. 6 se ilustran las propiedades de disolución properties de las tabletas preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 y las cápsulas preparadas en el ejemplo comparativo 2 (Formulación D). Método: método con paletas USP 28; medio de disolución: amortiguador de KH2P04/HCI 0,05 M, ajustado a pH 3,0; temperatura: 37°C; velocidad de agitación: 50 rpm. »: tableta; ?: cápsula.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se explicó previamente, en la presente invención se provee una formulación farmacéutica sólida de liberación inmediata y de carga elevada que comprende la sustancia de droga (4- clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, en forma micronizada. Formulación farmacéutica sólida Cuando se lo usa en la presente documentación, el término "micronizado" denota que la distribución de tamaños de partículas es tal que al menos 90% de las partículas tienen un diámetro menor que 30 µm (calculado a partir de la curva de distribución de volumen, bajo la presunción de partículas esféricas), es decir un de dgo de a lo sumo 30 µm. Aquellos entrenados en la técnica sa-ben bien que los parámetros usados para describir una distribución de tamaños de partículas dada pueden variar considerablemente dependiendo del equipo y los parámetros específicos usados. Por consiguiente, es importante destacar que, siempre que se usen los términos "distribución de tamaños de partículas", "diámetro de las partículas", "d50", "d90", "d95", "dg9", etcétera, en la presente documentación, deberá comprenderse que los valores o los rangos específicos usados en co-nexión con ellos siempre habrán sido determinados a partir de la curva de distribución de volumen, bajo la presunción de partículas esféricas, usando difracción con láser y las condiciones detalladas en la sección intitulada "determinación de la distribución de tamaños de partículas" en la presente documentación. En una realización de la invención, el valor de d90 del (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin- 1-ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, es de a lo sumo 25 µm, tal como a lo sumo 20 µm, p.ej., a lo sumo 18 µm, o a lo sumo 16 µm. En otra realización de la invención, el valor de d90 del (4-clorofepil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, puede ser aún menor, tal como a lo sumo 14 µm, p.ej., a lo sumo 12 µm, a lo sumo 10 µm, a lo sumo 8 µm, a lo sumo 6 µm, a lo sumo 5 µm o a lo sumo 4 µm. De forma análoga, el valor de d50 del (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, típicamente será de a lo sumo 10 µm, tal como a lo sumo 9 µm, p.ej., a lo sumo 8 µm, a lo sumo 7 µm o a lo sumo 6 µm. En otra realización de la invención, el valor de 5o de (4-clo- rofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, puede ser aún menor, tal como a lo sumo 5 µm, por ejemplo, a lo sumo 4 µm, a lo sumo 3 µm o a lo sumo 2 µm. En otros términos, el valor de d90 del (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, está típicamente en el rango de entre 0J y 30 µm, tal como en el rango de entre 0,5 y 30 µm, p.ej., en el rango de entre 0,5 y 25 µm. En una realización preferida de la invención, el valor de dg0 del (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, está en el rango de entre 0,5 y 20 µm, tal como en el rango de entre 1 y 20 µm, p.ej., en el rango de entre 2 y 18 µm, en particular, en el rango de entre 4 y 18 µm. De forma análoga, el valor de d50 del (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, típicamente estará en el rango de entre 0,1 y 10 µm, tal como en el rango de entre 0,5 y 10 µm, p.ej., en el rango de entre 1 y 8 µm, en el rango de entre 2 y 8 µm, o en el rango de entre 2 y 6 µm. Como se comprenderá a partir de la presente descripción, ¡ncluyendo los ejemplos proporcionados en la presente documentación, es sumamente importante que la sustancia de droga se libere de forma rápida y confiable bajo condiciones acidas. Por consiguiente, en el presente contexto, los términos "liberación rápida" o "de liberación inmediata" denotan que al menos 70% de la sustancia de droga (es decir, (4-clorofenil) [4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico) se disuelve a partir de la formulación farmacéutica sólida en 30 minutos, lo que se determina con ßl método con paletas USP 28, usando amortiguador de KH2PO4/HCI 0,05 M ajustado a pH 3,0 a 37°C como medio de disolución, y 50 rpm como velocidad de agitación. En una realización preferida de la invención, al menos 75%, más preferiblemente, al menos 80%, de la sustancia de droga se disuelve a partir de la formulación farmacéutica sólida en 30 minutos, lo que se determina con el método con paletas USP 28 descripto en la presente documentación. Como también se comprenderá a partir de la presente descripción, es sumamente importante que la formulación farmacéutica sólida contenga una "carga elevada" de sustancia de droga, debido a la cantidad relativamente grande de sustancia de droga que se necesita administrar a los pacientes. Por consiguiente, en el presente contexto, los términos "carga elevada" o "carga de droga elevada" denota que la formulación farmacéutica sólida contiene al menos 50% en peso, calculado sobre la base del peso total de la formulación, de la sustancia de droga (es decir, (4-clorofenil) [4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico). En una realización interesante de la invención, la formulación farmacéutica sólida comprende al menos 55% en peso, al menos 60% en peso, al menos 65% en peso, al menos 70% en peso, al menos 75% en peso, al menos 80% en peso, al menos 85% en peso o al menos 90% en peso de la sustancia de droga, calculado sobre la base del peso total de la formulación. Dicho con otros términos, la formulación farmacéutica sólida típicamente comprende 50-90% en peso, calculado sobre la base del peso de total de la formulación, de la sustancia de droga (es decir, (4-clorofenil) [4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico). En una realización interesante de la invención, la formulación farmacéutica sólida comprende 50-85% en peso, tal como 55-80% en peso, p.ej., 60-75% en peso, preferiblemente 60-70% en peso, tal como 65-70% en peso de la sustancia de droga, calculado sobre la base del peso total de la formulación. La presente invención se basa, al menos en parte, sobre el descubrimiento sorprendente que la incorporación de un desintegrante basado en carboximetilcelulosa en la formulación farmacéutica sólida parece necesaria para obtener una liberación suficientemente rápida y confiable, mientras que otros desintegrantes de uso común resultaron ser menos útiles, véanse las Figuras 4-6 en la presente documentación. La formulación farmacéutica sólida típicamente comprende 1-25% en peso de desintegrante basado en carboximetilcelulosa, calculado sobre la base del peso total de la formulación. En una realización preferida de la invención, la formulación farmacéutica sólida comprende 1-20% en peso de desintegrante basado en carboximetilcelulosa, such as 1-15% en peso de desintegrante basado en carboximetilcelulosa, p.ej., 1-10% en peso de desintegrante basado en carboximetilcelulosa, preferiblemente 1-7,5% en peso dß desintegrante basado en carboximetilcelulosa, tal como 1-5% en peso de desintegrante basado en carboximetilcelulosa, p.ej., 2-5% en peso de desintegrante basado en carboximetilcelulosa, más preferiblemente, 3-4% en peso de desintegrante basado en carboximetilcelulosa, tal como aproximadamente 3,5% en peso de desintegrante basado en carboximetilcelulosa, calculado sobre la base del peso total de la formulación. El desintegrante basado en carboximetilcelulosa puede estar presente como ácido libre, pero preferiblemente toma la forma de una sal, p.ej., la forma de una sal de un metal alcalino, tal como la sal de potasio o la sal de sodio, en particular la sal de sodio, o la forma de una sal de un ion metálico divalente, tal como la sal magnesio, la sal de calcio o la sal de cinc, en particular, la sal de calcio. El desintegrante basado en carboximetilcelulosa puede estar reticulado o no reticulado. Los ejemplos específicos de preferred desintegrantes basados en carbo?imetilcelulosa no reticulados incluyen carboximetilcelulosa de calcio (carmelosa calcica) y carboximetilcelulosa de sodio (carmellose sodio), en particular, carboximetilcelulosa de calcio. En una realización muy preferida de la invención, el desintegrante basado en carboximetil-celulosa está reticulado. Además, el desintegrante basado en carboximetil-celulosa preferiblemente toma la forma de una sal, en particular, la forma de la sal de sodio (también conocida como croscarmelosa sódica). El croscarmelosa sódica está disponible comercialmente bajo las marcas comerciales Ac-Di-Sol®, Explocel® y Solutab®. La sustancia de droga misma puede ser la base libre, es decir, (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1 -ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, en particular, una sal de adición acida. Estas sales pueden formarse a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos apropiados. Los ejemplos de ácidos inorgánicos apropiados incluyen los ácidos de halógenos, tales como ácido clorhídrico; el ácido sulfúrico; y el ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos apropiados incluyen ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido 2-hidroxibutírico, ácido glucónico, ácido monocarboxílico de glucosa, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico; aminoácidos, tales como ácido glutámico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-acetil-asparragina y N-acetilcisteína; ácido pirúvico, ácido acetoacético, fosfoserina, ácido 2 ó 3-glicerofosfórico, ácido glucosa-6- fosfórico, ácido glucosa-1 -fosfórico, ácido fructosa-1,6-bis-fosfórico, ácido maleico, ácido hidroxi- maleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexan-carboxílico, ácido adamantancarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 1 ó 3-hidroxi-naftil-2-carboxílico, ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico, ácido 2- fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido metan o etan- sulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido etan-1,2-disulfónico, ácido 2, 3 ó 4-metilbencen-sulfó- nico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-cicIohexilsulfámico, ácido N-metil, N-etil o N-propil-sulfámico, u otros ácidos orgánicos, tales como ácido ascórbico. En la realización más preferida de la invención, la sustancia de droga es la sal de succinato de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo]. En la presente documentación, el término "pinasunato" hace referencia a la sal de succinato de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo], es decir hidrógeno succinato de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il] amonio. El pinasunato se describe en WO 98/35958. La formulación farmacéutica sólida de la invención, además del desintegrante basado en carboximetilcelulosa y el (4-clorofenil)[4-(4-pirídilmetil)-ftalazin-1-ilo] micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, puede contener uno o más excipientes aceptables para el uso farmacéutico adicionales. Estos excipientes pueden ser, p.ej.: - Diluyentes o rellenos inertes, tales como sacarosa, sorbitol, azúcares, manitol, celulosa microcristalina, almidones, cloruro de sodio, fosfato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio o lactosa, p.ej., monohidrato de lactosa. El diluyente o el relleno inerte típicamente está presente en una cantidad de entre 1 y 50% en peso de la formulación total. Preferiblemente, el diluyente o el relleno inerte está presente en una cantidad de entre 1 y 40% en peso de la formulación total, más preferiblemente en una cantidad de entre 20-30% en peso de la formulación total. En una realización preferida de la invención, el relleno o el diluyente inerte es lactosa, en particular monohidrato de lactosa. - Aglutinantes, tales como sacarosa, glucosa, sorbitol, acacia, ácido algínico, alginato de sodio, gelatina, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, silicato de magnesio y aluminio, carboximefilcelu- losa de sodio (CMC de sodio), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxi-propilmetil-celulosa (MPMC), acetato de polivinilo, polietilenglicol o polivinil-pirrolidona, p.ej., PVP K12, PVP K15, PVP K17, PVP K25, PVP K30, PVP K60, PVP K90, PVP K120, o combinaciones de éstos. El aglutinante típicamente está presente en una cantidad de entre 0,5 y 30% en peso de la formulación total. Preferiblemente, el aglutinante está presente en una cantidad de entre 1 y 20% en peso de la formulación total, tal como entre 1 y 15% en peso de la formulación total.p.ej., entre 1 y 10% en peso de la formulación total, más preferiblemente, en una cantidad de entre 1 y 5% en peso de la formulación total. En una realización preferida de la invención, el aglutinante es HPMC.en particular.HPMC con un grado de viscosidad de 3 ó 5.

- Lubricantes, incluyendo deslizantes y antiadhesivos, tales como estearato de magnesio, estearato de cinc, ácido esteárico, sílices, aceites vegetales hidrogenados o talco. El lubricante típicamente está presente en una cantidad de entre OJ y 10% en peso de la formulación total. Preferiblemente, el lubricante está presente en una cantidad de en-tre 0,2 y 5% en peso de la formulación total, tal como entre 0,5 y 5% en peso de la formulación total, por ejemplo, entre 1 y 5% en peso de la formulación total, más preferiblemente, en una cantidad de entre 1 y 3% en peso de la formulación total. En una realización preferida de la invención, el lubricante es estearato de magnesio. - Desintegrantes (además del desintegrante basado en carboximetilcelulosa), tales como povidona reticulada, glicolato de almidón de sodio, almidón de maíz o almidón de papa.

- Agentes tensioactivos y agentes humectantes, tales como fosfátidos de ocurrencia natural, p.ej., lecitina o lecitina de soja; productos de condensación de óxido de etileno, p.ej., con un ácido graso, un alcohol graso de cadena larga, o un éster parcial derivado de ácidos grasos y un hexitol o un anhídrido de hexitol, p.ej., esfearato de poli- oxietilene, monooleato de polioxietilen sorbitol, monooleato de polioxietilen sorbitan, etc.;o sales de fosfatos alifáticos de cadena larga, tales como lauril sulfato de sodio. Los ejemplos de otros excipientes aceptables para el uso farmacéutico que pueden incorporarse en la formulación farmacéutica sólida de la invención incluyen colorantes, agentes saborizantes, plastificadores, humectantes, agentes amortiguadores, etcétera. Las formulaciones farmacéuticas sólidas de la invención también pueden contener otras sustancias de droga, tales como agentes anti-cáncer. En aquellos casos en que la formulación farmacéutica sólida toma la forma de una forma de dosificación sólida, en particular.una forma de dosificación sólida individual (p. ej. una tableta, un saché o una cápsula, en particular una tableta), la forma de dosificación individual está adapta- da para administración oral, y puede contener un recubrimiento, tal como un recubrimiento de película, un recubrimiento de azúcar o semejantes. Por consiguiente.un recubrimiento apropiado para la forma de dosificación sólida individual de acuerdo con la invención puede ser, p.ej., un recubrimiento de azúcar o un recubrimiento de película basado en uno o más de los siguientes ingredien- tes: hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietil-metil-celulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polímeros de acrilato (p.ej., Eudragit®), polietilenglicoles o polivinilpirrolidona. Preferiblemente, el recubrimiento es un recubrimiento de película basado en HPMC. En una realización muy preferida de la invención, la forma de dosificación sólida individual toma la forma de una tableta, preferiblemente una tableta recubierta, más preferiblemente una tableta recubierta con película. Respecto del aspecto de la tableta, fue paríicularmente sorprendente que pudieran prepararse tabletas que no solamente tuvieron una carga de droga significativamente mayor, en comparación con una formulación en cápsula de referencia, sino que también permitueron la eliminación del agente tensioactivo/agente humectante. Por consiguiente, en una realización preferida de la invención, la formulación de la invención no contiene un agente humectante y/o un agente tensioactivo. Además, y como puede observarse en la Fig. 6 en la presente documentación, se descubrió sorprendentemente que, aún con casi el doble de carga de droga, las tabletas com- primidas y recubiertas con película presentaban un comportamiento de disolución in vitro similar al de los granulos simples, no com prom ¡dos, contenidos en las cápsulas. Más aún, como resulta evidente a partir de los datos in vivo presentados en el Ejemplo 6 en la presente documentación, se descubrió que la disponibilidad biológica de las tabletas de la invención era equivalente a la disponibilidad biológica de las cápsulas descriptas en el ejemplo comparativo 2 (formulación D) en la presente documentación. La tableta no recubierta típicamente tiene un peso en el rango de entre 400 y 650 mg, tal como en el rango de entre 400 y 600 mg, p.ej., en el rango de entre 425 y 575 mg, preferiblemente en el rango de entre 450 y 550 mg, tal como en el rango de entre 475 y 525 mg, p.ej. aproximadamente 500 mg. La tableta recubierta típicamente tiene un peso en el rango de entre 415 y 665 mg, tal como en el rango de entre 415 y 615 mg, p.ej., en el rango de entre 440 y 590 mg, preferiblemente en el rango de entre 465 y 565 mg, tal como en el rango de entre 490 y 540 mg, p.ej., en el rango de entre 510 y 520 mg.en particular, aproximadamente 513 mg. La cantidad de sustancia de droga activa, en particular, hidrógeno succinato de (4- clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il] amonio, presente en la tableta, típicamente estará en el rango de entre 200 y 600 mg, preferiblemente entre 250 y 500 mg, tal como entre 250 y 450 mg, por ejemplo, entre 300 y 400 mg, más preferiblemente, entre 300 y 350 mg, tal como entre 325 y 350 mg, p.ej., aproximadamente 335 mg. En una realización interesante de la invención, las tabletas no recubiertas contienen los siguientes ingredientes: Ingrediente % Sustancia de droga (por ejemplo, pinasunato) 50-95 Relleno (por ejemplo, monohidrato de lactosa) 1-50 Aglutinante (por ejemplo, HPMC) 1-20 Desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódica) 1-25 Lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) 0J-10 Las tabletas no recubiertas respectivas pueden estar recubiertas. En una realización preferida de la invención, las tabletas no recubiertas contienen los siguientes ingredientes: Ingrediente % Sustancia de droga (por ejemplo, pinasunato) 50-80 Relleno (por ejemplo, monohidrato de lactosa) 10-40 Aglutinante (por ejemplo, HPMC) 1-10 Desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódica) 1-10 Lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) 1-5 Las tabletas no recubiertas respectivas pueden estar recubiertas. En una realización aún más preferida de la invención, las tabletas no recubiertas contienen los siguientes ingredientes: Ingrediente % Sustancia de droga (por ejemplo, pinasunato) 60-70 Relleno (por ejemplo, monohidrato de lactosa) 20-30 Aglutinante (por ejemplo, HPMC) 1-5 Desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódica) 2-5 Lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) 1-3 Las tabletas no recubiertas respectivas pueden estar recubiertas. En la realización más preferida de la invención, las tabletas no recubiertas contienen los siguientes ingredientes: Ingrediente % Sustancia de droga (por ejemplo, pinasunato) 64-69 Relleno (por ejemplo, monohidrato de lactosa) 22-26 Aglutinante (por ejemplo, HPMC) 1-3 Desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódica) 3-4 Lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) 1-3 Las tabletas no recubiertas respectivas pueden estar recubiertas. En otros términos, en una realización preferida de la invención, las tabletas no recubiertas pueden contener los siguientes ingredientes: Ingrediente Cantidad (mol Sustancia de droga (por ejemplo, pinasunato) 300-400 Relleno (por ejemplo, monohidrato de lactosa) 50-200 Aglutinante (por ejemplo, HPMC) 3-25 Desintegrante (p.ej., croscarmelosa sódica) 5-40 Lubricante (p.ej., estearato de magnesio) 2-25 Total 360-690 Las tabletas no recubiertas respectivas pueden estar recubiertas. En una realización aún más preferida de la invención, las tabletas no recubiertas contienen los siguientes ingredientes: Ingrediente Cantidad (mol Sustancia de droga (por ejemplo, pinasunato) 300-350 Relleno (por ejemplo, monohidrato de lactosa) 100-150 Aglutinante (por ejemplo, HPMC) 5-20 Desintegrante (p.ej., croscarmelosa sódica) 10-30 Lubricante (p.ej., estearato de magnesio) 5-15 Total 420-565 Las tabletas no recubiertas respectivas pueden estar recubiertas. En la realización más preferida de la invención, las tabletas no recubiertas contienen los siguientes ingredientes: Ingrediente Cantidad (mq) Sustancia de droga (por ejemplo, pinasunato) 330-340, por ejemplo, 335 Relleno (por ejemplo, monohidrato de lactosa) 110-130, por ejemplo, 123,5 Aglutinante (por ejemplo, HPMC) 10-20, por ejemplo, 14 Desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódica) 15-20, por ejemplo, 17,5 Lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) 8-12. por ejemplo, 10 Total 473-522, por ejemplo, 500 Las tabletas no recubiertas respectivas pueden estar recubiertas. Como se comprenderá a partir de la descripción anterior y a partir de las Figuras 2 y 3 en la presente documentación, la forma de dosificación sólida individual de la invención típicamente se prepara con un proceso de granulación, es decir, la sustancia de droga micronizada, junto con excipientes apropiados, se somete a un proceso de granulación, preferiblemente un proceso de granulación húmeda, tal como un proceso de granulación con agitación intensa. Después del proceso de granulación, los granulos se procesan adicionalmente para obtener la forma de dosificación sólida individual final. En una realización de la invención, los granulos pueden colocarse en saches o cápsulas, tales como cápsulas de gelatina duras. Sin embargo, en una realización preferida de la invención, los granulos se procesan en tabletas por compresión, y luego se recubren con película. Como se comprenderá, en una realización de la invención, el desintegrante basado en carboximetilcelulosa puede agregarse antes o durante el proceso de granulación. En este caso, el desintegrante basado en carboximetilcelulosa can puede considerarse como un componente "de la fase interna", ya que forma parte del granulo como tal. En otra realización de la invención, el desintegrante basado en carboximetilcelulosa se agrega a los granulos una vez completado el proceso de granulación, es decir, el desintegrante basado en carboximetilcelulosa puede considerarse como un "componente externo". Por consiguiente, el desintegrante basado en carboximetilcelulosa puede incorporarse en los granulos de la forma de dosificación sólida individual como un componente "de la fase interna" o un componente "de la fase externa", o como una combinación de éstos. En una realización preferida de la invención, el desintegrante basado en carboximetilcelulosa está presente como un componente "de la fase externa". Por consiguiente, la presente invención también se relaciona con un proceso para preparar granulos que comprenden un desintegrante basado en carboximetilcelulosa (en la fase externa) y al menos 50% en peso, respecto del peso total del granulo, de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, donde dicho proceso comprende los pasos de i) preparar un medio líquido que comprende el aglutinante ii) preparar una mezcla en polvo que comprende al menos 50% en peso de la mezcla en polvo de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico ¡ii) someter dicha mezcla en polvo y dicho medio líquido a un proceso de granulación para obtener granulos; iv) opcionalmente extruir y darle forma a los granulos v) opcionalmente secar los granulos vi) agregar un desintegrante basado en carboximetilcelulosa a los granulos vii) opcionalmente continuar el proceso de granulación vüi)opcionalmente agregar un lubricante a los granulos ix) opcionalmente continuar el proceso de granulación y x) recolectar los granulos En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un proceso para preparar granulos que comprenden un desintegrante basado en carboximetilcelulosa (en la fase interna) y al menos 50% en peso, respecto del peso total del granulo, de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-fialazin-1-ilo] micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, donde dicho proceso comprende los pasos de i) preparar un medio líquido que comprende el aglutinante ii) preparar una mezcla en polvo que comprende un desintegrante basado en carboximetilcelulosa y al menos 50% en peso de la mezcla en polvo de (4-clorofenil)[4-(4- piridilmetil)-ftalazin-1 -ilo] micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, iii) someter dicha mezcla en polvo y dicho medio líquido a un proceso de granulación para obtener granulos; iv) opcionalmente extruir y darle forma a los granulos v) opcionalmente secar los granulos vi) opcionalmente continuar el proceso de granulación vii) opcionalmente agregar un lubricante a los granulos viii) opcionalmente continuar el proceso de granulación y ¡x) recolectar los granulos. Como se explicó previamente, los granulos obtenidos con los procesos descriptos previamente pueden procesarse adicionalmente en una forma de dosificación sólida individual. Por consiguiente, en aún otro aspecto, la presente invención se relaciona con un proceso para preparar una forma de dosificación sólida individual de acuerdo con la invención, donde dicho proceso comprende los pasos de i) preparar granulos de acuerdo con los métodos descriptos en la presente documentación; y ii) formular dichos granulos en formas de dosificación sólidas individuales. Además aquellos entrenados en la técnica saben bien que si se usa un paso de granulación húmeda para fabricar los granulos, se evita por completo la humectación excesiva. Por ejemplo, la cantidad de líquido de granulación es muy crítica para el proceso de granulación, y por lo común puede variar solamente dentro de un pequeño rango (Ritschel et al. Die Tablettß - Handbuch der Entwicklung, Herstellung und Qualitátssicherung 2a edición, publicado por Editio Cantor, Aulendorf, pp. 270-271). Si ocurre una humectación excesiva, se formarán granulos muy grandes de inmediato, los cuales serán difíciles de procesar a posteriori. Por consiguiente, se perderá el lote entero. No obstante, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que el proceso de fabricación de la invención es sorprendentemente robusto respecto de la humectación excesiva. Por ejemplo, una masa graunlada humedecida en exceso puede hacrse pasar a través de un triturador y procesarse en granulos, los cuales tendrán buenas propiedades de flujo y las mismas características de compresión que los lotes no humedecidos o humedecidos en exceso. Uso médico En la presente invención se proveen medios y métodos para tratar determinados cánceres o tumores o angiogénesis tumorales en cualquier animal apropiado, preferiblemente en un mamífe-ro, y en particular en un ser humano. El término "tumor maligno sólido" hace referencia a una masa maligna anormal de tejido que no es inflamatorio, que surge sin causa obvia de las células de un tejido preexistente, que no posee una función fisiológica y que tiene la capacidad de invadir las células normales y dispersarse en el cuerpo. Los ejemplos de tumores sólidos malignos típicos incluyen carcinoma de mama, cán-cer de células pulmonares no pequeñas, carcinoma de colon, carcinoma de células renales y melanoma maligno. El término "carcinoma" indica un tumor maligno de origen epitelial. El tejido epitelial cubre o recubre las superficies corporales dentro y fuera del cuerpo. Los ejemplos de tejidos epiteliales incluyen la piel y la mucosa y la serosa que recubren las cavidades corporales y los órganos inter- nos, taies como los intestinos, la vejiga urinaria, el útero, etcétera. El tejido epitelial también puede extenderse hacia las capas tisulares más profundas para formar glándulas, tales como las glándulas secretoras de mucus. El término "sarcoma" indica un tumor maligno que crece a partir de tejido conectivo, tal como cartílago, grasa, músculos, tendones y huesos. El término "leucemia" indica un cáncer de la sangre, es decir, un cáncer que se origina en la médula ósea y que evita que la médula produzca células sanguíneas rojas y blancas, y plaquetas normales. El término "linfoma" hace referencia a un cáncer que se origina en los nodos o las glándu- las del sistema linfático. El término "glioma", cuando se lo usa en la presente documentación, designa un tumor maligno que se origina en las células gliales. El término "inhibición" o "inhibir", como se lo usa en conexión con el tratamiento de tumores sólidos, abarca la aparición demorada de tumores primarios o secundarios, el desarrollo más lento de tumores primarios o secundarios, la aparición menos frecuente de tumores primarios o secundarios, la severidad demorada o disminuida de los efectos secundarios de la enfermedad, la detención del crecimiento tumoral y la regresión de los tumores. El término "reducción" o "reducir", en conexión con el tamaño del tumor, está comprendido en el término "inhibición" o "inhibir". La reduc-ción del tamaño de un tumor sólido hace referencia a una reducción del volumen del tumor. Por ejemplo, una reducción de 10% de un tumor sólido denota que el volumen del tumor tratado se ha reducido en 10%. Un aspecto importante de la presente invención se basa en la aplicación terapéutica de la formulación farmacéutica sólida de la invención. Por consiguiente, la presente invención también se relaciona con una formulación farmacéutica sólida de la invención para usar como un medicamento. En particular, la presente invención se relaciona con el uso de la formulación farmacéutica sólida de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. Dicho de forma alternativa, la presente invención se relaciona con un método para tratar el cáncer, donde dicho método comprende administrar una cantidad efectiva para el uso terapéutico de la formulación farmacéutica sólida de la invención a un paciente que la necesita. En el presente contexto, el término "tratamiento de un cáncer" o "tratar un mamífero que tiene un cáncer" denota que la formulación farmacéutica sólida descripta en la presente documentación se administra en una cantidad efectiva para el uso terapéutico que es suficiente para i) in- hibir el crecimiento del tumor, ii) facilitar la regresión del tumor, es decir/educir el tamaño del tumor, iii) remover el tumor, y/o iv) inhibir la metástasis de las células cancerosas. La formulación farmacéutica sólida se administrará a los pacientes en una dosis "efectiva para el uso terapéutico", es decir, en una dosis que es suficiente para producir los efectos desea- dos, en relación con la condición para la cual se la administra. La dosis exacta dependerá de la forma de cáncer a tratar, y podrá ser evaluada por aquél entrenado en la técnica, usando procedimientos conocidos. Se contempla que una dosis apropiada de la sustancia de droga, en particular, pinasunato, estará en el rango de entre aproximadamente 0,5 y 3 g/paciente/día, preferiblemente 1 y 2 g/paciente/día, tal como entre 1 y 1,5 g/paciente/día, por ejemplo, entre 1,3 y 1,4 g/paciente/día, en particular, 1,34 g/paciente/día. En una realización muy interesante de la invención, dicho cáncer es un carcinoma, tal como un carcinoma seleccionado del grupo que consiste en melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de ovario, carcinoma de mama, cáncer de células pulmonares no pequeñas, carcinoma de células renales, carcinoma de vejiga, cáncer superficial de vejiga recurren-te.carcinoma de estómago.carcinoma de próstata, carcinoma de páncreas, carcinoma de pulmón, carcinoma cervical, displasia cervical, papilomatosis laringeal, carcinoma de colon, carcinoma colorrectal y tumores carcinoides, en particular, seleccionados del grupo que consiste en melanoma maligno, cáncer de células pulmonares no pequeñas, carcinoma de mama, carcinoma de colon y carcinoma de células renales. Por consiguiente, en una realización de la invención, dicho cáncer es un melanoma maligno, tal como un melanoma en dispersión superficial, un melanoma nodular, un melanoma maligno de lentigo, un melagnoma acral, un melanoma amelanótico o un melanoma desmoplástico. En otra realización de la invención, dicho cáncer es cáncer de células pulmonares no pequeñas. En aún otra realización de la invención, dicho cáncer es carcinoma de mama. En otra realización de la invención, dicho cáncer es carcinoma de colon. En aún otra realización de la invención, dicho cáncer es carcinoma de células renales. En otra realización interesante de la invención, dicho cáncer es un sarcoma, tal como un sarcoma seleccionado del grupo que consiste en osteosarcoma, sarcoma de Ewing, condrosarco- ma, histiocitoma maligno fibroso, fibrosarcoma y sarcoma de Kaposi. En aún otra realización interesante de la invención, dicho cáncer es un glioma. Como lo comprenderán aquellos entrenados en la técnica, los tipos de cáncer mencionados previamente (es decir, carcinomas, sarcomas y gliomas) se caracterizan por la presencia de tumores sólidos. En aún otra realización interesante de la invención, dicho cáncer es un linfoma, tal como un linfoma seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Hodgkin, la enfermedad distinta de la de Hodgkin, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma folicular, linfoma de Burkitt y micosis fungoides. En aún otra realización interesante de la invención, dicho cáncer es un mieloma, tal como un mieloma múltiple. Un uso importante en la terapia del cáncer es la reducción y el bloqueo de la formación de ascites en los tumores abdominales de distinto origen(p.ej., endometrio uterino, cáncer de ova-rio.cáncer de colon),también para el mesotelioma. Además de su uso como agente anticáncer, la formulación de la invención puede usarse para otras enfermedades caracterizadas por angiogénesis excesiva, tales como la degeneración macular debida al crecimiento hacia el interior de los vasos, el transplante de córnea debido al crecimiento hacia el interior de los vasos, lo que conlleva el quiebre del privilegio inmune. Resulta de ayuda en enfermedades tales como la artritis reumática con vasos que crecen en forma ectópica hacia las articulaciones. Como se mencionó previamente, es efectiva en el asma. También puede ejercerse una influencia beneficiosa sobre las enfermedades con crecimiento de vasos asociado al ciclo femenino, tales como la endometriosis. Se comprenderá que puede obtenerse un tratamiento aún más efectivo de las distintas formas de cáncer con una terapia de combinación, donde se combina la formulación farmacéutica sólida de la invención con un agente quimioterapéutico apropiado, y/o se la combina con radioterapia, y/o se la combina con cirugía. Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de una formulación farmacéutica sólida de la invención para la fabricación de un medicamento para el tra- tamiento del cáncer, en combinación con un agente quimioterapéutico. De forma análoga, otro aspecto de la presente invención se relaciona con un método para tratar el cáncer, donde dicho método comprende administrar una cantidad efectiva para el uso terapéutico de la formulación farmacéutica sólida de la invención y un agente quimioterapéutico a un paciente que la necesita.

Los ejemplos específicos de agentes quimioterapéuticos apropiados incluyen agentes quimioterapéuticos seleccionados del grupo que consiste en adrenocorticosteroides, tales como prednisona, dexametasona o decadrón; altretamina (hexalen, hexametilmelamina (HMM)); amifos-tina (etiol); aminoglutetimida (citadren); amsacrina (M-AMSA); anastrozol (arimidax); andrógenos, tales como testosterona; asparraginasa (elspar); bacillus calmette-gurina; bicalutamida (casodex); bleomicina (blenoxano); busulfan (mueran); carboplatina (paraplatin); carmustina (BCNU, BiCNU); clorambucil (leuceran); clorodesoxiadenosina (2-CDA, cladribina, leustatina); cisplatina (platinol); citosina arabinósido (citarabina); dacarbazina (DTIC); dactinomicina (actinomicina-D, cosmegen); daunorrubicina (cerubidina); docetaxel (taxótero); doxorrubicina (adriomicina); epirrubicina; estramustina (emcit); estrógenos, tales como dietilstilbestrol (DES); etopósido (VP-16, VePesid, etopofos); fludarabina (fludara); flutamida (eulexina); 5-FUDR (floxuridina); 5-fluorouracilo (5-FU); gemcitabina (gemzar); goserelina (zodalex); herceptina (trastuzumab); hidro?iurea (hidrea); ida-rrubicina (idamicina); ifosfamida; IL-2 (proleuquina, aldesleuquina); interferón alfa (intrón A, roferón A); irinotecan (camptosar); leuprolida (lupron); levamisol (ergamisol); lomustina (CCNU); meclora-tamina (mustargen, mostaza de nitrógeno); melfalan (alqueran); mercaptopurina (purinatol, 6-MP); metotrexato (mexato); mitomicina-C (mutamucina); mitoxantrona (novantrona); octrsotida (sandostatina); pentostatina (2-deoxicoformicina, nipent); plicamicina (mitramicina, mitracina); prorocarbazina (matulano); estreptozocina; tamoxifina (nolvadex); faxol (paclitaxel); tenipósido (vumon, VM-26); tiotepa; topotecan (hicamtina); tretinoina (vesanoide, ácido retonoico completa- mente trans); vinblastina (valban); vincristina (oncovina) y vinorelbina (navelbina). Otros agentes quimioterapéuticos que pueden ser útiles para los propósitos descriptos en la presente documentación incluyen los agentes quimioterapéuticos mencionados entre la columna 12, línea 62, y la columna 13, línea 42, de la Patente de los EEUU N° 6482802. Para hallar una descripción de estos y otros agentes quimioterapéuticos, véase The Merck Index, 12a edición, pp. THER 13-14. Se comprenderá que el agente quimioterapéutico se selecciona bajo la debida consideración de la forma de cáncer presente. En una realización preferida de la invención, se usan los siguientes agentes quimioterapéuticos (junto con la formulación farmacéutica sólida descripta en la presente documentación) para el tratamiento de las siguientes formas de cáncer específicas: melanoma maligno y cisplatina; melanoma maligno e IL-2; carcinoma de células renales y doxorrubicina; carcinoma de células renales e IL-2; carcinoma de mama y doxorrubicina; carcinoma de mama y taxol; carcinoma de colon y 5-fluorouracilo; carcinoma de colon y cisplatina; y cáncer de células pulmonares no pequeñas y cisplatina. La invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos. Los ejemplos no deberían interpretarse de modo alguno como límites de la generalidad de la presente memoria descriptiva y sus reivindicaciones. MATERIALES Y MÉTODOS Determinación de la distribución de tamaños de partículas La determinación de la distribución de volumen de tamaños de partículas de pinasunato se realizó por difracción láser, usando el equipo y los parámetros a continuación: Aparato: Sympatec Helos (H0583) Sistema de dispersión: dispersión aérea seca usando un módulo Sympatec Rodos Longitud focal: 125 mm Volumen de corriente de aire: 2 m3/h Pre-presión: 2 bares Presión de dispersión: 3 bares Suministro de la muestra: a través de un pincel rotativo redondo Lente: R3 (0,9-175 µm) Concentración óptica: 0,8-20% Tiempo de medición: 2 segundos Modelo óptico: Fraunhofer bajo la presunción de partículas esféricas Usando los parámetros indicados previamente, la distribución de volumen de tamaños de partículas del pinasunato micronizado usado en los ejemplos en la presente documentación fue tal que 90% de las partículas tuvieron un diámetro de tamaño de partícula igual o menor a 15 µm (d90 = 15 µm), y 50% de las partículas tuvieron un diámetro de tamaño de partícula igual o menor a 6 µm (d50 = 6 µm). La distribución de tamaños de partículas de las partículas de pinasunato micronizado se presenta en la Fig. 1. Método de disolución La determinación de la disolución de pinasunato a partir de las tabletas recubiertas con película o las cápsulas de gelatina rellenas con granulos se realizó de acuerdo con el método con pa-letas USP 28, usando los siguientes parámetros de prueba: Aparato: aparato de disolución USP 2, con seis recipientes de vidrio cubiertos y paletas agitadoras Medio: amortiguador de fosfato 0,05 M (KH2P04/HCI), desgasificado. El valor de pH se ajustó finalmente en 3,00 ± 0,05 Volumen de relleno: 1000 ml Temperatura: 37°C ± 0,5°C Velocidad de agitación: 50 rpm ± 2 rpm Tiempos de muestreo: 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos Detección: medición UV a 316 nm EJEMPLOS Ejemplo comparativo 1: Cápsulas de plnasunato Se prepararon cápsulas con la siguiente composición: Formulación A Formulación B Ingrediente Cantidad % Cantidad % (mg) (mg) Fase interna Pinasunato micronizado 67,0 21,6 134,0 43,2 Monohidrato de lactosa 161,2 52,0 103,3 33,3 Celulosa microcristalina 33,9 10,9 24,8 8,0 Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) 13,4 4,3 13,4 4,3 Fase externa Croscarmelosa sódica 31,0 10,0 31,0 10,0 Dióxido de silicio coloidal 1,0 0,3 1.0 0,3 Estearato de magnesio 2,4 0,8 2,4 0,8 Total 310,0 310,0 Tamaño de la cápsula de gelatina dura 0 0 Las propiedades de disolución de las cápsulas se investigaron usando el método con paletas USP 28 descripto previamente. Se descubrió que las propiedades de disolución de las formulaciones A y B no fueron satisfactorias (menos de 80% de ellas se disolvieron después de 60 minutos). Además, los datos obtenidos fueron muy variables. Ejemplo comparativo 2: cápsulas de pinasunato que contienen un agente tensioactivo Se prepararon cápsulas con la siguiente composición: Formulación C Formulación D Ingrediente Cantidad (mg) % Cantidad (mg) % Fase interna Pinasunato micronizado 67,0 19,7 134,0 39,4 Monohidrato de lactosa 187,0 55,0 120,0 35,3 Celulosa microcristalina 37,4 11,0 37,4 11 ,0 Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) 8,5 2,5 8,5 2,5 Lauril sulfato de sodio (SDS) 1.7 0,5 1.7 0,5 Fase externa Croscarmelosa sódica 34,0 10,0 34,0 10,0 Dióxido de silicio coloidal 1 ,7 0,5 1.7 0,5 Estearato de magnesio 2.7 0,8 2,7 0,8 Total 340,0 340,0 Tamaño de la cápsula de gelatina dura 0 0 Las propiedades de disolución de las cápsulas se investigaron usando el método con paletas USP 28 descripto previamente. Se descubrió que las propiedades de disolución de las formula- ciones C y D no fueron satisfactorias (menos de 70% de ellas se disolvieron después de 30 minutos). Ejemplo 1 : Tabletas con una carga elevada de pinasunato - desintegrante en. la fase ¡ Se prepararon tabletas de la siguiente composición: Formulación 1 Ingrediente Cantidad (mg) % Fase interna Pinasunato micronizado 335,0 67,0 Monohidrato de lactosa 123,5 24,7 Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) 14,0 2,8 Croscarmelosa sódica 17,5 3,5 Fase externa Estearato de magnesio 10,0 2,0 Total 500,0 Recubrimiento Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) 5,6 Talco 1,5 Dióxido de titanio 4.1 Pigmento de óxido férrico, amarillo 1,8 Peso del recubrimiento de película 13,0 Las tabletas se obtuvieron con el proceso de granulación/compression indicado en la Fig. 2. Brevemente, las tabletas se prepararon como se indica a continuación: Se disolvieron 8,4 g de HPMC en 57,0 g de agua purificada. La suspensión se agitó hasta obtener un una solución aglutinante transparente. Se verificó la compleción de la disolución en forma visual. Se cargaron 134,0 g de pinasunato micronizado en una mezcladora de agitación intensa con 49,4 g de monohidrato de lactosa. Se agregaron 7,0 g de croscarmelosa sódica. La mezcla se combinó por 10 minutos a 200 UpM. Se agregaron lentamente 43,6 g de la solución aglutinante mencionada previamente a la mezcla seca. Se desmenuzó la mezcla húmeda por 5 minutos y se la hizo pasar por un dispositivo de troceado/desmenuzado. Los granulos húmedos se secaron en una recámara de secado a 50°C hasta que la humedad relativa de los granulos alcanzó 30-55% de la humedad relativa a temperatura ambiente. Los granulos se igualaron usando un tamiz de 1.0 mm.

Se cargó una mezcladora de caída libre con los granulos y 4,0 g de estearato de magnesio. La mezcla se combinó por 30 segundos a una velocidad de rotación de 20-25 UpM. Se fabricaron tabletas con forma de cápsula usando una prensa con un único receptáculo. Ejemplo 2: Tabletas con una carga elevada de pinasunato - desintegrante en la fase externa Se prepararon tabletas de la siguiente composición: Formulación 2 Ingrediente Cantidad (mq) % Fase interna Pinasunato micronizado 335,0 67,0 Monohidrato de lactosa 123,5 24,7 Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) 14,0 2,8 Fase externa Croscarmelosa sódica 17,5 3,5 Estearato de magnesio 10,0 2,0 Total 500,0 Recubrimiento Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) 5,6 Talco 1,5 Dióxido de titanio 4,1 Pigmento de óxido férrico, amarillo 1,8 Peso del recubrimiento con película 13,0 Las tabletas se obtuvieron con el proceso de granulación/compresión indicado en la Fig. 3. Brevemente, las tabletas se prepararon como se indica a continuación: Se disolvieron 112,0 g de HPMC en agua purificada a una temperatura de 50-60°C. La suspensión se agitó hasta obtener una solución aglutinante transparente. Se verificó la compleción de la disolución en forma visual. Se cargaron 988,0 g de monohidrato de lactosa en una mezcladora de agitación intensa con 2680,0 g de pinasunato micronizado. La mezcla se combinó por 5 minutos a 80 UpM. Se agre- garon lentamente 872,0 g de la solución aglutinante mencionada previamente a la mezcla seca. Luego se desmenuzó la mezcla húmeda a una velocidad de rotación de 80 UpM, dos veces por 3-5 minutos, y se evaluó la consistencia de los granulos en forma visual. Luego se hizo pasar la masa húmeda por una troceadora equipada con un tamiz de 3,0 mm. Los granulos húmedos se transfirie-ron a un secador de lecho fluido y se secaron con una temperatura de entrada de 50°C y un flujo de aire de aproximadamente 150 m3/h, hasta alcanzar una humedad relativa de 40-60%. Los granulos se igualaron usando un tamiz de 1 ,0 mm. Se cargó una mezcladora de caída libre con los granulos y 140,0 g de croscarmelosa sódica. La mezcla se combinó por 15 minutos a una velocidad de 20-36 UpM. Luego se cargó la mez-dadora de caída libre con 80,0 g de estearato de magnesio. La mezcla se combinó por 1 minuto a una velocidad de rotación de 20-36 UpM. Se fabricaron tabletas con forma de cápsula usando una prensa con un único receptáculo (de 17,6 x 6,7 mm). Ejemplo 3A: Tabletas con una carga elevada de pinasunato que contienen CMC calcio en la fase interna Se prepararon tabletas como se describió en el Ejemplo 1, donde la única diferencia fue que el desintegrante, croscarmelosa sódica, fue reemplazado por otro desintegrante, a saber, car- melosa calcica. Ejemplo 3B: Tabletas con una carga elevada de pinasunato que contienen almidón de maíz en la fase interna Se prepararon tabletas como se describió en el Ejemplo 1, donde la única diferencia fue que el desintegrante, croscarmelosa sódica, fue reemplazado por otro desintegrante, a saber, almidón de maíz. Ejemplo 3C: Tabletas con una carga elevada de pinasunato que contienen almidón do papa en la fase interna Se prepararon tabletas como se describió en el Ejemplo 1, donde la única diferencia fue que el desintegrante, croscarmelosa sódica, fue reemplazado por otro desintegrante, a saber, almidón de papa.

Ejemplo 3D: Tabletas con una carga elevada de pinasunato que contienen almidón de arroz en la fase interna Se prepararon tabletas como se describió en el Ejemplo 1 , donde la única diferencia fue que el desintegrante, croscarmelosa sódica, fue reemplazado por otro desintegrante, a saber, almi-don de arroz. Ejemplo 4A: Tabletas con una carga elevada de pinasunato que contienen CMC calcio en la fase externa Se prepararon tabletas como se describió en el Ejemplo 2, donde la única diferencia fue que el desintegrante, croscarmelosa sódica, fue reemplazado por otro desintegrante, a saber, car-melosa calcica. Ejemplo 4B: Tabletas con una carga elevada de pinasunato que contienen povidona retlcu-lada en la fase externa Se prepararon tabletas como se describió en el Ejemplo 2, donde la única diferencia fue que el desintegrante, croscarmelosa sódica, fue reemplazado por otro desintegrante, a saber, povi- dona reticulada. Ejemplo 4C: Tabletas con una carga elevada de pinasunato que contienen almidón de maíz en la fase externa Se prepararon tabletas como se describió en el Ejemplo 2, donde la única diferencia fue que el desintegrante, croscarmelosa sódica, fue reemplazado por otro desintegrante, a saber, almi- don de maíz. Ejemplo 4D: Tabletas con una carga elevada de pinasunato que contienen almidón de papa en la fase externa Se prepararon tabletas como se describió en el Ejemplo 2, donde la única diferencia fue que el desintegrante, croscarmelosa sódica, fue reemplazado por otro desintegrante, a saber, almi- don de papa. Ejemplo 4E: Tabletas con una carga elevada de pinasunato que contienen almidón dß arroz en Sa fase externa Se prepararon tabletas como se describió en el Ejemplo 2, donde la única diferencia fue que el desintegrante, croscarmelosa sódica, fue reemplazado por otro desintegrante, a saber, almidón de arroz. Ejemplo 5: Disolución Se compararon las propiedades de disolución de las tabletas de los Ejemplos 1 y 3 (desin-tegrante en fase interna) usando el método con paletas USP 28 descripto previamente. Los resultados obtenidos se indican en la Fig. 4. Como puede observarse, solamente las tabletas que contenían el desintegrante croscarmelosa sódica presentaron una liberación inmediata suficiente del pinasunato, mientras que las propiedades de liberación de las tabletas que contenían almidón de maíz no fueron satisfactorias. Las propiedades de disolución de las tabletas de los Ejemplos 2, 4 y 5 (desintegrante en fase externa) se compararon usando el método con paletas USP 28 descripto previamenteJos resultados obtenidos se indican en la Fig. 5. Como puede observarse, solamente las tabletas que contenían el desintegrante croscarmelosa sódica presentaron una liberación inmediata suficiente del pinasunato, mientras que las propiedades de liberación de las tabletas que contenían almidón de maíz y povidona reticulada no fueron satisfactorias. Finalmente, se compararon las propiedades de disolución de las cápsulas con la formulación D preparadas en el Ejemplo comparativo 2 con las propiedades de disolución de las tabletas preparadas en el Ejemplo 1. Los resultados obtenidos se indican en la Fig. 6. No se observaron diferencias en las propiedades de disolución entre las tabletas y las cápsulas. Ejemplo 6: Disponibilidad biológica Se realizó una comparación de la disponibilidad biológica in vivo para las cápsulas de la formulación D preparadas en el ejemplo comparativo 2 y las tabletas preparadas en el Ejemplo 1. Los datos obtenidos se compilan en la siguiente tabla: Cápsula Tableta Parámetro (media geométrica; media (media geométrica; media aritmética) aritmética) AUCo.x [ng x h/ml] 21120; 24201; 24921 27836 Cma* [ng/ml] 4768; 5323; 6194 6409 *>- [h] 4,1 ; 3,9; 4,4 4,4

Claims (36)

1. REIVINDICACIONES 1. Una formulación farmacéutica sólida que comprende a) al menos 50% en peso, respecto de la formulación total, de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)- ftalazin-1-ilo] micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico; y b) al menos un desintegrante basado en carboximetilcelulosa, donde al menos 70% de dicho (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, se disuelve a partir de dicha formulación farmacéutica sólida en 30 minutos, lo que se determina con el método con paletas USP 28, usando amortiguador de KH2PO4 HCI 0,05 M ajustado a pH 3,0 a 37°C como medio de disolución, y 50 rpm como velocidad de agitación.
2. 2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que al menos 75%, preferiblemente al menos 80%, de dicho (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, se disuelve a partir de dicha formulación farmacéutica sólida en 30 minutos.
3. 3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho desintegrante basado en carboximetilcelulosa está reticulado.
4. 4. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que dicho desintegrante basado en carboximetilcelulosa toma la forma de una sal.
5. 5. La formulación de acuerdo con la reivindicación 4, en la que dicha sal es la sal de sodio.
6. 6. La formulación de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicho desintegrante basado en carboximetilcelulosa es croscarmelosa sódica.
7. 7. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, tiene un valor de d90 de a lo sumo 25 µm, tal como a lo sumo 20 µm, p.ej., a lo sumo 18 µm, a lo sumo 16 µm, a lo sumo 14 µm, a lo sumo 12 µm, a lo sumo 10 µm, a lo sumo 8 µm, a lo sumo 6 µm, a lo sumo 5 µm o a lo sumo 4 µm, cuando se lo determina como se describe en la presente documentación.
8. 8. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, tiene un valor de d90 en el rango de entre 0,1 y 30 µm, tal como en el rango de entre 0,5 y 30 µm, p.ej., en el rango de entre 0,5 y 25 µm, preferiblemente en el rango de entre 0,5 y 20 µm, tal como en el rango de entre 1 y 20 µm, p.ej., en el rango de entre 2 y 18 µm, en particular, en el rango de entre 4 y 18 µm, cuando se lo determina como se describe en la presente documentación.
9. 9. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, tiene un valor de d50 de a lo sumo 10 µm, tal como a lo sumo 9 µm, p.ej., a lo sumo 8 µm, a lo sumo 7 µm, a lo sumo 6 µm, a lo sumo 5 µm, a lo sumo 4 µm, a lo sumo 3 µm o a lo sumo 2 µm, cuando se lo determina como se describe en la presente documentación.
10. 10. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-iloj micronizado, o una sal de éste acepta- ble para el uso farmacéutico, tiene un valor de d50 en el rango de entre 0J y 10 µm, tal como en el rango de entre 0,5 y 10 µm, por ejemplo, en el rango de entre 1 y 8 µm, en el rango de entre 2 y 8 µm, o en el rango de entre 2 y 6 µm, cuando se lo determina como se describe en la presente documentación.
11. 11. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende al menos 55% en peso, respecto de la formulación total, de (4-clorofenil)[4-(4- piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, tal como al menos 60% en peso, p. ej., al menos 65% en peso, al menos 70% en peso, al menos 75% en peso, al menos 80% en peso, al menos 85% en peso o al menos 90% en peso, respecto de la formulación total, de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico.
12. 12. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende 1-25% en peso, respecto de la formulación total, de desintegrante basado en carboximetilcelulosa, tal como 1-20% en peso, p.ej., 1-15% en peso, preferiblemente 1-10% en peso, tal como 1-7,5% en peso, por ejemplo 1-5% en peso, más preferiblemente 2-5% en peso, tal como 3-4% en peso, p.ej., aproximadamente 3,5% en peso, respecto de la formulación total, de desintegrante basado en carboximetilcelulosa.
13. 13. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende al menos un excipiente aceptable para el uso farmacéutico adicional.
14. 14. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] toma la forma de una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico.
15. 15. La formulación de acuerdo con la reivindicación 14, en la que dicha sal de éste aceptable para el uso farmacéutico es una sal de adición acida.
16. 16. La formulación de acuerdo con la reivindicación 15, en la que dicha sal aceptable para el uso farmacéutico de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] es hidrógeno succinato de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1 -il] amonio.
17. 17. Una forma de dosificación sólida que comprende una formulación farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
18. 18. Una forma de dosificación sólida de acuerdo con la reivindicación 17, que está en una forma de dosificación individual.
19. 19. La forma de dosificación sólida individual de acuerdo con la reivindicación 18, en la que dicha forma de dosificación sólida individual está adaptada para una administración oral.
20. 20. La forma de dosificación sólida individual de acuerdo con la reivindicación 19, en la que dicha forma de dosificación sólida individual toma la forma de una tablet, un saché o una capsule.
21. 21. La forma de dosificación sólida individual de acuerdo con la reivindicación 20, en la que dicha forma de dosificación sólida individual toma la forma de una tableta.
22. 22. La tableta de acuerdo con la reivindicación 21 , en la que dicha tableta está recubierta.
23. 23. La tableta de acuerdo con la reivindicación 22, en la que dicha tableta está recubierta con película.
24. 24. Un proceso para preparar granulos que comprenden un desintegrante basado en carboximetilcelulosa y al menos 50% en peso, respecto del peso total del granulo, de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, que comprende los pasos de i) preparar un medio líquido que comprende el aglutinante ii) preparar una mezcla en polvo que comprende al menos 50% en peso de la mezcla en polvo de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico iii) someter dicha mezcla en polvo y dicho medio líquido a un proceso de granulación para ob- tener granulos; iv) opcionalmente extruir y darle forma a los granulos v) opcionalmente secar los granulos vi) agregar un desintegrante basado en carboximetilcelulosa a los granulos vii) opcionalmente continuar el proceso de granulación viii)opcionalmente agregar un lubricante a los granulos ix) opcionalmente continuar el proceso de granulación y x) recolectar los granulos
25. 25. Un proceso para preparar granulos que comprenden un desintegrante basado en carboximetilcelulosa y al menos 50% en peso, respecto del peso total del granulo, de (4- clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, que comprende los pasos de i) preparar un medio líquido que comprende el aglutinante ii) preparar una mezcla en polvo que comprende un desintegrante basado en carboximetilcelulosa y al menos 50% en peso de la mezcla en polvo de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)- ftalazin-1-ilo] micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, iii) someter dicha mezcla en polvo y dicho medio líquido a un proceso de granulación para obtener granulos; iv) opcionalmente extruir y darle forma a los granulos v) opcionalmente secar los granulos vi) opcionalmente continuar el proceso de granulación vii) opcionalmente agregar un lubricante a los granulos viii) opcionalmente continuar el proceso de granulación y ¡?) recolectar los granulos.
26. 26. Granulos obtenibles con el proceso de acuerdo con la reivindicación 24 ó 25.
27. 27. Un proceso para preparar una forma de dosificación sólida individual de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende los pasos de i) preparar granulos de acuerdo con la reivindicación 24 ó 25; y ¡i) formular dichos granulos en formas de dosificación sólidas individuales.
28. 28. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicho paso de formulación de dichos granulos en dichas formas de dosificación sólidas comprende comprimir dichos granulos en tabletas.
29. 29. El proceso de acuerdo con la reivindicación 28, CARACTERIZADO PORQUE di- cho proceso comprende además el paso de recubrir dichas tabletas.
30. 30. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicho paso de formulación de dichos granulos en formas de dosificación sólidas comprende colocar los granulos en saches o cápsulas.
31. 31. Una forma de dosificación sólida individual obtenible con el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 27-30.
32. 32. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-23 ó 31, CARACTERIZADA PORQUE es para usar como un medicamento.
33. 33. El uso de una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1- 16 o una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-23 ó 31 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
34. 34. El uso de una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1- 16 o una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-23 ó 31, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, en combinación con un agente quimioterapéutico.
35. 35. Un método para tratar el cáncer, que comprende adminisfrar una cantidad efectiva para el uso terapéutico de la formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-23 ó 31 a un paciente que la necesita.
36. 36. Un método para tratar el cáncer, que comprende administrar una cantidad efectiva para el uso terapéutico de la formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-23 ó 31, y un agente quimioterapéutico, a un paciente que la necesita.