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BRPI0611120A2 - derivado de 4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso do derivado de 4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents

derivado de 4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso do derivado de 4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo Download PDF

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BRPI0611120A2
BRPI0611120A2 BRPI0611120-3A BRPI0611120A BRPI0611120A2 BR PI0611120 A2 BRPI0611120 A2 BR PI0611120A2 BR PI0611120 A BRPI0611120 A BR PI0611120A BR PI0611120 A2 BRPI0611120 A2 BR PI0611120A2
Authority
BR
Brazil
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alkyl
phenyl
oxo
methyl
bromo
Prior art date
Application number
BRPI0611120-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Pedro Manuel Grima Poveda
Willem Frederik Johan Karstens
Cornelis Marius Timmers
Original Assignee
Organon Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

DERIVADO DE 4-FENIL-5-OXO-1,4,5,6,7,8-HEXAIDROQUINOLINA OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO,COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DO DERIVADO DE 4-FENIL-5-OXO-1,4,5,6,7,8-HEXAIDRO-QUINOLINA OU UM SAL OU SOL VATO FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO. A presente invenção diz respeito aos derivados de 4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina de acordo com a Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R^1^ é alquila (1-6C), alquenila (2-6C) ou alquinila (2-6C); R^2^, R^3^ são independentemente halogénio, alquila (1-4C), alquenila (2-4C), alquinila (2-4C), alcóxi (1-4C), alquenilóxi (3-4C) ou alquinilóxi (3-4C); R^4^ é fenila ou heteroarila (2-5C), ambos substituidos com R^7^ e opcionalmente substituidos no anel (hetero)aromático com um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino, halogénio, nitro, trifluorometila, ciano, alquila (1 -4C), alcóxi (1-4C), alquila (1-4C) tio e (di)-alquila (1-4C) amino. A invenção também diz respeito às composições farmacêuticas que compreendem os ditos derivados, assim como ao uso destes derivados de 4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina em terapia, mais especificamente para o tratamento de infertilidade.

Description

"DERIVADO DE 4-FENIL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAIDROQUINOLINAOU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DO DERIVADO DE 4-FENIL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAIDRO-QUINOLINA OU UM SAL OUSOLVATO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO"
A presente invenção diz respeito a derivados de 4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina, às composições farmacêuticas quecompreendem os mesmos e ao uso dos ditos derivados para a fabricação demedicamentos para o tratamento de infertilidade.
As gonadotropinas servem para funções importantes em umavariedade de funções corporais incluindo o metabolismo, regulagem detemperatura e o processo reprodutivo. As gonadotropinas atuam sobre tiposde células gonadais específicas para diferenciar a diferenciação ovariana etesticular e esteroidogênese. A gonadotropina pituitária FSH (hormônio queestimula folículo) por exemplo desempenha um papel central na estimulaçãodo desenvolvimento e maturação de folículo ao passo que o LH (hormônioluteinizante) induz a ovulação (Sharp, R. M. Clin Endocrinol. 33: 787-807,1990; Doranelton e Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35: 301-342, 1979).Correntemente, o FSH é aplicado clinicamente para a estimulação ovarianaisto é a hiperestimulação ovariana para a fertilização in vitro (IVF) e induçãoda ovulação em mulheres anovulatória infértil (Insler, V., Int. J. Fertility 33:85-97, 1988, Navot e Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5: 3-13,1988), assim como para o hipogonadismo masculino e infertilidade masculina.
A gonadotropina FSH é liberada da pituitária anterior sob ainfluência do hormônio que libera gonadotropina e estrogênios, e da placentadurante a gravidez. Na mulher, FSH atua nos ovários promovendo odesenvolvimento de folículos e é o hormônio principal que regula a secreçãode estrogênios. No homem, FSH é responsável pela integridade dos túbulosseminíferos e atua nas células de Sertoli para sustentar a gametogênese. OFSH purificado é usado clinicamente para tratar a infertilidade nas mulheres epara alguns tipos de insuficiência de espermatogênese nos homens. Asgonadotropinas destinadas para propósitos terapêuticos podem ser isoladas defontes da urina humana e são de pureza baixa (Morse et al, Amer. J.Reproduct. Immunol. and Microbiology 17: 143, 1988). Alternativamente,estas podem ser preparadas como gonadotropinas recombinantes. FSHhumano recombinante é comercialmente disponível e está sendo usado nareprodução assistida (Olijve et al. Mol. Hum. Reprod. 2: 371, 1996; Devroey et al. Lancet 339: 1170, 1992).
As ações do hormônio FSH são mediadas por um receptor demembrana plasmática específico que é um membro da grande família dereceptores ligados à proteína G. Estes receptores consistem de um únicopolipeptídeo com sete domínios de transmembrana e são capazes de interagircom as proteínas G, levando à ativação de adenilato ciclase.
O receptor de FSH é um alvo altamente específico no processode crescimento do folículo ovariano e é exclusivamente expressado no ovário.O bloqueio do receptor ou a inibição da sinalização que são normalmenteinduzidos depois da ativação do receptor mediada por FSH perturbará odesenvolvimento do folículo e assim a ovulação e fertilidade. Os antagonistasde FSH de peso molecular baixo pode formar a base para novoscontraceptivos, enquanto que os agonistas de FSH de peso molecular baixopodem ser usados para os mesmos propósitos clínicos como FSH nativo, istoé para o tratamento de infertilidade e para a hiperestimulação ovariana nointeresse da fertilização in vitro.
Os miméticos de FSH de peso molecular baixo compropriedades agonísticas foram divulgados no Pedido Internacional WO2000/08015 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.) e na WO2002/09706 (Affymax Research Institute).Certos derivados de tetraidroquinolina foram recentementedivulgados no Pedido Internacional WO 2003/004028 (AKZO NOBEL N.V.)como Substâncias moduíadoras do FSH, tendo propriedades agonísticas ouantagonísticas.
Permanece uma necessidade quanto a miméticos do hormôniode peso molecular baixo que seletivamente ativem o receptor de FSH.
Para este objetivo a presente invenção fornece derivados 4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8- hexaidroquinolina da fórmula geral I
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Fórmula I
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
R1 é alquila (1-6C), alquenila (2-6C) ou alquinila (2-6C);
são independentemente halogênio, alquila (1-4C),alquenila (2-4C), alquinila (2-4C), alcóxi (1-4C), alquenilóxi (3-4C) oualquinilóxi (3-4C);
R4 é fenila ou heteroarila (2-5C), ambos substituídos com R7eopcionalmente substituídos no anel (hetero)aromático com um ou maissubstituintes selecionados de hidróxi, amino, halogênio, nitro, trifluorometila,ciano, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C), alquila (1-4C) tio e (di)alquila (1-4C)amino;
R7 é H, alquila (1-4C) tio, alquila (1-4C) sulfonila, (di)alquila(1-4C) amino, R8R9-amino, R10R1 '-aminocarbonila, R12R13-amino alquila (1-4C) carbonilamino, R14R,5-amino-alquila (1-4C), R16-óxi, R,7R18-amino-carbonilalcóxi (1-4C), R19-Oxialquila (1-4C), R19-oxicarbonilalquila (1-4C),R20 R21-aminossulfonila, R -oxissulfonila, aminoiminometila, (di) alquila (1-4C) aminoiminometila ou heterocicloalquila (2-6C) iminometila, trifluoro-metilsulfonila: R23 -oxicarbonila, R23-Carbonila ou R23R24-aminocarbonila;
R8 é H ou alquila (1-4C);
R9 é alquila (1-4C) sulfonila, alquila (1-6C) carbonila,alquenila (2-6C) carbonila, alquinila (2-6C) carbonila, cicloalquila (3-6C)carbonila, cicloalquila (3-6C) alquila (1-4C) carbonila, alcóxi (1-4C)carbonila, alquenilóxi (3-4C) carbonila, alquinilóxi (3-4C) carbonila,(di)alquila (1-4C) aminocarbonila, heterocicloalquila (2-6C) carbonila, alquila(5-8C), cicloalquila (3-6C), cicloalquila (3-6C) alquila (1-4C), (di)alquila (1-4C) amino (2-4C) alquila, heterocicloalquila (2-6C) alquila (2-4C) oufenilcarbonila, fenilsulfonila, fenil alcóxi (1-4C) alquila (1-4C) carbonila,fenil alquila (1-4C), heteroarila (2-5C) carbonila, heteroarila (2-5C) sulfonila,heteroarila (2-5 C) alquila (1-4C), opcionalmente substituído no anel(hetero)aromático com um ou mais substituintes selecionados de hidróxi,amino, halogênio, nitro, trifluorometila, ciano, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C)ou (di)-alquila (1-4C) amino;
R10 é H ou alquila (1-4C);
R11 é hidroxialquila (2-4C), aminoalquila (2-4C), alcóxi (1-4C)alquila (2-4C) ou (di)-alquila (1-4C) amino alquila (2-4C); ou
R10R11 em R10R11 aminocarbonila pode ser unido em um anelheterocicloalquenila (4-6C) ou um anel heterocicloalquila (2-6C) substituídocom um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), alcóxi (1-4C)alquila (1-4C) e hidroxialquila (1-4C);
R125R13 são independentemente H, alquila (1-6C), alquenila (2-6C), alquinila (2-6C), cicloalquila (3-6C), hidroxialquila (2-4C), alcóxi (1-4C)alquila (2-4C), cicloalquila (3-6C)-alquila (1-4C), heterocicloalquila (2-6C)alquila (1 -4C), aminoalquila (2-4C), (di)alquila (1-4C) amino alquila (2-4C)ou fenilalquila (1-4C), heteroarila (2-5C) alquila (1-4C), opcionalmentesubstituído no anel (hetero)aromático com um ou mais substituintesselecionados de hidróxi, amino, halogênio, nitro, trifluorometila, ciano,alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) e (di)alquila (1-4C) amino; ou
R12R13 em R12R13 -amino alquila (1-4C) carbonilamino pode serunido em um anel heterocicloalquenila (4-6C) ou um anel heterocicloalquila(2-6C), opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionadosde alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C) e hidróxi-alquila (1-4C);
R14 R15 são independentemente H, alquila (1-6C),heterocicloalquila (2-6C) alquila (1-4C), cicloalquila (3-6C) alquila (1-4C),alcóxi (1-4C) alquila (2-4C), hidroxialquila (2-4C), (di)alquila (1-4C) aminoalquila (2-4C), aminoalquila (2-4C), alcóxi (1-4C) carbonila (1-4C) alquila,alquila (1-6C) carbonila, cicloalquila (3-6C) carbonila, alcóxi (1-4C)carbonila, alquenilóxi (3-4C) carbonila, (di)alquila (1-4C) aminocarbonila,heterocicloalquila (2-6C) carbonila ou heteroarila (2-5C) alquila (1-4C),fenilalquila (1-4C), heteroarila (2-5C) carbonila, fenilcarbonila,opcionalmente substituído no anel (hetero)aromático com um ou maissubstituintes selecionados de hidróxi, amino, halogênio, nitro, trifluorometila,ciano, alquila (1-4C) ou alcóxi (1-4C), (di)alquila (1-4C) amino; ou
R14R15 em R14R15-amino alquila (1-4C) pode ser unido em umanel heterocicloalquenila (4-6C) ou um anel heterocicloalquila (2-6C),opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de (1-4C) alquila, alcóxi (1-4C) alquila (1-4C) e hidroxialquila (1-4C);
R16 é heterocicloalquila (2-6C) alquila (1-4C), (di)alquila (1-4C) amino alquila (2-4C), alcóxi (2-4C) alquila (1-4C), hidroxialquila (2-4C),aminoalquila (2-4C), hidroxicarbonilalquila (1-4C), alcóxi (1-4C) carbonilaalquila (1-4C), alcóxi (1-4C) carbonila, alquenilóxi (3-4C) carbonila,alquinilóxi (3-4C) carbonila, (di)alquila (1-4C) aminocarbonila,heterocicloalquila (2-6C) carbonila ou fenilalquila (1-4C), heteroarila (2-5C)alquila (1-4C), opcionalmente substituído no anel (hetero)aromático com umou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino, halogênio, nitro,trifluorometila, ciano, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) e (di)alquila (1-4C) amino;
R17,R18 são independentemente H, alquila (1-6C), cicloalquila(3-6C) alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (2-4C), hidroxialquila (2-4C),aminoalquila (2-4C), (di)alquila (1-4C) amino alquila (2-4C),heterocicloalquila (2-6C) alquila (2-4C) ou fenilalquila (1-4C), heteroarila (2-5C) alquila (1-4C), opcionalmente substituído no anel (hetero)aromático comum ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino, halogênio, nitro,trifluorometila, ciano, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) e (di)alquila (1-4C)amino; ou
R17 R18 em R17 R18 -aminocarbonilalcóxi (1-4C) pode ser unidoem um anel heterocicloalquenila (4-6C) ou um anel heterocicloalquila (2-6C),opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dealquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C) e hidroxialquila (1-4C);
R19 é H ou alquila (1-6C);
R20R21 são independentemente H, alquila (1-6C), alquenila (1-6C), alquinila (1-6C) ou alcóxi (1-4C) alquila (1-4C); ou
R20R21 em R20R21-aminossulfonila pode ser unido em um anelhetero-cicloalquenila (4-6C) ou um anel heterocicloalquila (2-6C),opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dealquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C) e hidróxi-alquila (1-4C);
X é O ou N-R22;
Y é CH2, C(O) ou SO2;
Z é CN ou N02;
R22 éH, alquila (1-4C);
R235 R24 são independentemente H, alquila (1-4C), alquenila (2-4C), alquimia (2-4C), cicloalquila (3-6C), cicloalquila (3-6C) alquila (1-4C),heterocicloalquila (2-6C), heterocicloalquila (2-6C) alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) carbonilalquila (1-4C), (di)alquila (1-4C) aminocarbonil-alquila (1-4C)ou fenilaminocarbonilalquila (1-4C), heteroarila (2-5C) aminocarbonilalquila(1-4C), fenila, heteroarila (2-5C), fenilalquila (1-4C), heteroarila (2-5C)alquila (1-4C), opcionalmente substituído no (hetero)átomo com um ou maissubstituintes selecionados de hidróxi, amino, halogênio, nitro, trifluorometila,ciano, alquila (1-4C), alquenila (2-4C), alquinila (2-4C), alcóxi (1-4C) e(di)alquila (1-4C) amino; ou
R23 R24 em R23 R24 -aminocarbonila pode ser unido em um anelheterocicloalquenila (4-6C) ou um anel heterocicloalquila (2-6C),opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dealquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C) e hidróxi-alquila (1-4C); com acondição de que os compostos da fórmula I em que X é O, R4 é fenila e R7 éselecionado de H, alquila (1-4C) tio, alquila (1-4C) sulfonila, dialquila (1-4C)amino, R23 -oxicarbonila, R3 -carbonila e R23 R24 -aminocarbonila, e oscompostos da fórmula I em que X é O, R4 é heteroarila (2-5C) e R7 é H ou(di)alquila (1-4C) amino, são excluídos.
Os derivados de 4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolinade acordo com a presente invenção são ativadores do receptor de FSHpotentes e podem ser usados para os mesmos propósitos clínicos como FSHnativo visto que eles se comportam como agonistas, com a vantagem de queeles podem ser sinteticamente preparados, podem demonstrar propriedades deestabilidade alteradas e podem ser diferentemente administradas.
Assim, os agonistas do receptor FSH da presente invençãopodem ser usados para o tratamento de distúrbios de fertilidade por exemplo,hiperestimulação ovariana controlada e procedimentos de IVF.
O termo alquila (1-4C) como usado na definição significa umgrupo alquila ramificado ou não ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono,sendo metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butila.
O termo alquila (1-6C) significa um grupo alquila ramificadoou não ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo metila,etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila. Os gruposalquila (1-5C) são preferidos, alquila (1-4C) sendo o mais preferido.
O termo alquila (5-8C) como usado na definição significa umgrupo alquila ramificado ou não ramificado tendo de 5 a 8 átomos de carbono.
O termo alquenila (2-6C) significa um grupo alquenilaramificado ou não ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono, tais comoetenila, 2-butenila, e n-pentenila.
O termo alquenila (2-4C) significa um grupo alquenilaramificado ou não ramificado tendo de 2 a 4 átomos de carbono, tais comoetenila, n-propenila e 2-butenila.
O termo alquinila (2-6C) significa um grupo alquinilaramificado ou não ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono, tais comoetinila, propinila e n-pentinila.
O termo alquinila (2-4C) significa um grupo alquinila tendo 2a 4 átomos de carbono, tais como etinila e propinila.
O termo cicloalquila (3-6C) significa um grupo cicloalquilatendo de 3 a 6 átomos de carbono, sendo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentilae ciclo-hexila.
O termo cicloalquila (3-6C) alquila (1-4C) significa um grupocicloalquilalquila, o grupo cicloalquila do qual tem de 3 a 6 átomos decarbono com os mesmos significados como previamente definidos e o grupoalquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono com os mesmos significados comopreviamente definidos.
O termo cicloalquila (3-6C) alquila (1-4C) carbonila significauma porção cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono como previamentedefinidos, ligada à porção alquila, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, de umgrupo alquilcarbonila.
O termo cicloalquila (3-6C) carbonila significa um grupocicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono como previamente definidos, ligado a um grupo carbonila.
O termo heterocicloalquila (2-6C) significa um grupoheterocicloalquila tendo de 2 a 6 átomos de carbono, preferivelmente de 3 a 5átomos de carbono, e pelo menos incluindo um heteroátomo selecionado deΝ, O e/ou S, que pode ser ligado por intermédio de um heteroátomo sepraticável ou um átomo de carbono. Os heteroátomos preferidos são N ou O.Os Mais preferidos são piperidin-l-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-l-ila epiperazin-l-ila.
O termo heterocicloalquenila (4-6C) significa um grupoheterocicloalquenila tendo de 4 a 6 átomos de carbono, preferivelmente de 3 a5 átomos de carbono, e pelo menos incluindo um heteroátomo selecionado deΝ, O e/ou S, que pode ser ligado por intermédio de um heteroátomo sepraticável ou um átomo de carbono. Os heteroátomos preferidos são N ou O.
O termo heterocicloalquila (2-6C) alquila (1-4C) significa umgrupo heterocicloalquilalquila, o grupo heterocicloalquila do qual tem de 2 a 6átomos de carbono, preferivelmente de 3 a 5 átomos de carbono, com osmesmos significados como previamente definidos e o grupo alquila tendo de1 a 4 átomos de carbono com os mesmos significados como previamentedefinidos.
O termo heterocicloalquila (2-6C) alquila (2-4C) significa umgrupo heterocicloalquilalquila, o grupo heterocicloalquila do qual tem de 2 a 6átomos de carbono, preferivelmente de 3 a 5 átomos de carbono, com osmesmos significados como previamente definidos e o grupo alquila tendo de2 a 4 átomos de carbono.
O termo heterocicloalquila (2-6C) carbonila significa umgrupo heterocicloalquilcarbonila, o grupo heterocicloalquila do qual tem de 2a 6 átomos de carbono, preferivelmente de 3 a 5 átomos de carbono, com osmesmos significados como previamente definidos.O termo heteroarila (2-5 C) significa um grupo aromáticosubstituído ou não substituído tendo de 2 a 5 átomos de carbono e pelo menosincluindo um heteroátomo selecionado de N, O e S, como imidazolila,tiadiazolila, piridinila, tienila ou furila. Os grupos heteroarila preferidos sãotienila, furila e piridinila. O grupo heteroarila (2-5C) pode ser ligado porintermédio de um átomo de carbono ou um heteroátomo, se praticável.
O termo heteroarila (2-5C) alquila (1-4C) significa um grupoheteroarilalquila, o grupo heteroarila do qual contém de 2 a 5 átomos decarbono com os mesmos significados e preferências como previamentedefinidos e o grupo alquila contém de 1 a 4 átomos de carbono com osmesmos significados como previamente definidos.
O termo heteroarila (2-5C) aminocarbonila alquila (1-4C)significa um grupo heteroarilaminocarbonila, o grupo heteroarila do qualcontém de 2 a 5 átomos de carbono com os mesmos significados epreferências como previamente definidos ligados a um grupo alquila contendode 1 a 4 átomos de carbono com os mesmos significados como previamentedefinidos.
O termo heteroarila (2-5 C) carbonila significa um grupoheteroarilcarbonila, o grupo heteroarila do qual contém de 2 a 5 átomos decarbono com os mesmos significados e preferências como previamentedefinidos.
O termo heteroarila (2-5C) sulfonila significa um grupoheteroarilsulfonila, o grupo heteroarila do qual contém de 2 a 5 átomos decarbono com os mesmos significados e preferências como previamentedefinidos.
O termo alquila (1-6C) carbonila significa um grupoalquilcarbonila, o grupo alquila do qual contém de 1 a 6 átomos de carbonocom os mesmos significados como previamente definidos.
O termo alquenila (2-6C) carbonila significa um grupoalquenilcarbonila, o grupo alquenila do qual contém de 2 a 6 átomos decarbono com os mesmos significados como previamente definidos.
O termo alquinila (2-6C) carbonila significa um grupoalquinilcarbonila, o grupo alquila do qual contém de 2 a 6 átomos de carbonocom os mesmos significados como previamente definidos
O termo alquila (1-4C) sulfonila significa um grupoalquilsulfonila, o grupo alquila do qual contém de 1 a 4 átomos de carbonocom os mesmos significados como previamente definidos.
O termo alquila (1-4C) tio significa um grupo alquiltio tendode 1 a 4 átomos de carbono, a porção alquila tendo os mesmos significadoscomo previamente definidos.
O termo alcóxi (1-4C) significa um grupo alcóxi tendo de 1 a 4átomos de carbono, a porção alquila tendo os mesmos significados comopreviamente definidos. Os grupos alcóxi (1-2C) são preferidos.
O termo alquenilóxi (3-4C) significa um grupo alquenilóxitendo de 3 a 4 átomos de carbono, a porção alquenila tendo os mesmossignificados como previamente definidos.
O termo alquinilóxi (3-4C) significa um grupo alquinilóxitendo de 3 a 4 átomos de carbono, a porção alquila tendo os mesmossignificados como previamente definidos.
O termo alcóxi (1-4C) carbonila significa um grupoalcoxicarbonila, o grupo alcóxi do qual contém de 1 a 4 átomos de carbonocom os mesmos significados como previamente definidos. Os gruposalcoxicarbonila (1-2C) são preferidos.
O termo alquenilóxi (3-4C) carbonila significa um grupoalqueniloxicarbonila, o grupo alquenila do qual contém de 3 a 4 átomos decarbono.
O termo alquinilóxi (3-4C) carbonila significa um grupoalquiniloxicarbonila, o grupo alquinila do qual contém de 3 a 4 átomos decarbono.
O termo alcóxi (1-4C) alquila (1-4C) significa um grupoalcóxi, o grupo alquila do qual contém de 1 a 4 átomos de carbono que estãoligados a um grupo alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono.
O termo alcóxi (1-4C) alquila (2-4C) significa um grupoalcóxi, o grupo alquila do qual contém de 1 a 4 átomos de carbono que sãoligados a um grupo alquila tendo de 2 a 4 átomos de carbono.
O termo alcóxi (1-4C) carbonila alquila (1-4C) significa umgrupo alcoxicarbonilalquila, os dos quais contêm de 1 a 4 átomos de carbonocom os mesmos significados como previamente definidos.
O termo fenil alquila (1-4C) significa um grupo fenila ligado aum grupo alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono como previamentedefinidos.
O termo fenilalcóxi (1-4C) alquila (1-4C) carbonila significauma porção fenilalcóxi, o grupo alquila do qual contém de 1 a 4 átomos decarbono ligados ao grupo alquila de uma porção alquilcarbonila, o grupoalquila também contendo de 1 a 4 átomos de carbono.
O termo fenilaminocarbonil alquila (1-4G) significa um grupofenilaminocarbonila ligado a um grupo alquila tendo de 1 a 4 átomos decarbono como previamente definidos.
O termo hidroxialquila (2-4C) como aqui usado significa umgrupo hidroxialquila tendo de 2 a 4 átomos de carbono, a porção alquila tendoos mesmos significados como previamente definidos.
O termo hidroxicarbonil alquila (1-4C) significa um grupohidroxicarbonilalquila, o grupo alquila do qual contém de 1 a 4 átomos decarbono com os mesmos significados como previamente definidos.
O termo (di)alquila (1-4C) amino como aqui usado significaum grupo amino, monossubstituído ou dissubstituído com grupos alquila,cada um do qual contém de 1 a 4 átomos de carbono e tem os mesmossignificados como previamente definidos.
O termo (di)alquila (1-4C) aminocarbonila significa um grupo(di)alquilaminocarbonila, o grupo (di)alquilamino do qual é comopreviamente definido.
O termo (di)alquila (1-4C) aminocarbonila alquila (1-4C)significa um grupo (di)alquilaminocarbonilalquila, os grupos alquila dos quaiscontêm de 1 a 4 átomos de carbono com os mesmos significados comopreviamente definidos.
O termo aminocarbonilalcóxi (1-4C) significa um grupoaminocarbonilalcóxi, o grupo alquila do qual contém de 1 a 4 átomos decarbono com os mesmos significados como previamente definidos.
O termo (di)alquila (1-4C) amino alquila (2-4C) como aquiusado significa um grupo (di)alquilamino tendo de 1 a 4 átomos de carbono,conectados por intermédio do grupo amino a um grupo alquila tendo de 2 a 4átomos de carbono, as porções alquila tendo os mesmos significados comopreviamente definidos.
O termo amino alquila (1-4C) carbonilamino significa umgrupo aminoalquilcarbonilamino, o grupo alquila do qual contém de 1 a 4átomos de carbono com os mesmos significados como previamente definidos.
O termo aminoalquila (2-4C) como aqui usado significa umgrupo aminoalquila tendo de 2 a 4 átomos de carbono, a porção alquila tendoos mesmos significados como previamente definidos.
O termo (di)alquila (1-4C) aminoiminometila como aqui usadosignifica um grupo alquilaminoiminometila, o grupo amino do qual émonossubstituído ou dissubstituído com grupos alquila tendo de 1 a 4 átomosde carbono e tendo os mesmos significados como previamente definidos.
O termo heterocicloalquila (2-6C) iminometila como aquiusado significa um grupo heterocicloalquiliminometila, a porçãoheterocicloalquila do qual é como previamente definido.O termo halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo; cloro,bromo ou iodo sendo preferidos.
O termo sal farmaceuticamente aceitável representa aquelessais que são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para o usoem contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores semtoxicidade, irritação, resposta alérgica e outros indevidos, e são comensuradoscom uma razão benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveissão bem conhecidos na técnica. Eles podem ser obtidos durante a isolação epurificação finais dos compostos da invenção ou separadamente pela reaçãoda função de base livre com um ácido mineral adequado tal como ácidoclorídrico, ácido fórmico ou ácido sulfürico ou com um ácido orgânico talcomo por exemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácidoláctico, ácido maleico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácidosuccínico, ácido propiônico, ácido acético, ácido metanossulfônico, e outros.A função ácida podem ser reagida com uma base mineral ou uma mineral,como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio.
A invenção também diz respeito aos compostos da fórmula I,em que R1 é alquila (1-6C). Mais em particular, a invenção diz respeito aoscompostos em que R1 é alquila (1-4C).
Um outro aspecto da invenção são os compostos de acordocom a Fórmula I em que R25R3 são halogênio e/ou alcóxi (1-4C).
Ainda em um outro aspecto, a invenção diz respeito aoscompostos da fórmula I, em que Y é CH2.
Um outro aspecto da invenção é um composto em que Z é CN.
Em um outro aspecto a invenção diz respeito aos compostosem que X = O.
A invenção também diz respeito aos compostos de acordo comFórmula geral I em que R7 é R8R9 -amino, R10R1 ^aminocarbonila,R12R13-amino alquila (1-4C) carbonilamino, R14R15-amino alquila (1-4C) ouR17R18-aminocarbonilalcóxi (1-4C).
Em um outro aspecto a invenção diz respeito aos compostosem que
R8 éH,
R9 é alquila (1-4C) sulfonila, alquila (1-6C) carbonila,cicloalquila (3-6C) carbonila, alcóxi (1-4C) carbonila, alquenilóxi (3-4C)carbonila, (di)alquila (1-4C) aminocarbonila, heterocicloalquila (2-6C)carbonila ou fenilcarbonila, fenilalcóxi (1-4C) alquila (1-4C) carbonila,heteroarila (2-5C) carbonila, heteroarila (2-5C) sulfonila ou heteroarila (2-5C)alquila (1-4C), opcionalmente substituído no anel (hetero)aromático com umou mais substituintes selecionados de, halogênio ou alcóxi (1-4C);
R10 é H ou alquila (1-4C);
R11 é hidroxialquila (2-4C), aminoalquila (2-4C), alcóxi (1-4C)alquila (2-4C) ou (di)alquila (1-4C) amino alquila (2-4C); ou
R10 e R11 formam junto com o N ao qual eles são ligados umanel heterocicloalquenila (4-6C) ou um anel heterocicloalquila (2-6C),opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de (1-4C) alquila;
R12 , R13 são independentemente H, alquila (1-6C), cicloalquila(3-6C), hidroxialquila (2-4C), alcóxi (1-4C) alquila (2-4C), heterocicloalquila(2-6C) alquila (1-4C) ou (di)alquila (1-4C) amino alquila (2-4C) oufenilalquila (1-4C), heteroarila (2-5C) alquila (1-4C), opcionalmentesubstituído no anel (hetero)aromático com um ou mais substituintesselecionados de halogênio; ou
R12 e R13 formam junto com o N ao qual eles são ligados umanel heterocicloalquenila (4-6C) ou um anel heterocicloalquila (2-6C), ambosopcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados dealquila (1-4C) ou hidroxialquila (1-4C);
R145R15 são independentemente H, alquila (1-6C),hidroxialquila (2-4C), alcóxi (1-4C) carbonilalquila (1-4C), alquila (1-6C)carbonila, cicloalquila (3-6C) carbonila, alcóxi (1-4C) carbonila ou heteroarila(2-5C) alquila (1-4C) ou heteroarila (2-5C) carbonila, fenilcarbonila;
R16 é heterocicloalquila (2-6C) alquila (1-4C), (di)alquila (1-4C) aminoalquila (2-4C), alcóxi (2-4C) alquila (1-4C), hidroxicarbonilalquila(1-4C), alcóxi (1-4C) carbonil alquila (1-4C); ou fenil alquila (1-4C) ouheteroarila (2-5C) alquila (1-4C), opcionalmente substituído no anel(hetero)aromático com um ou mais substituintes selecionados de halogênio oualcóxi (1-4C);
R175R18 são independentemente H, alquila (1-6C), cicloalquila(3-6C) alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (2-4C), heterocicloalquila (2-6C)alquila (2-4C); ou fenil alquila (1-4C) ou heteroarila (2-5C) alquila (1-4C),opcionalmente substituído no anel (hetero)aromático com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio; ou
R17 e R18 formam junto com o N ao qual eles são ligados umanel heterocicloalquenila (4-6C) ou um anel heterocicloalquila (2-6C),opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dealquila (1-4C) ou hidróxi alquila (1-4C).
A invenção também diz respeito aos compostos de acordo coma Fórmula I em que R7 é R8R9- amino.
Um outro aspecto da invenção diz respeito aos compostos emque R8 é H e R9 é alquila (1- 4C) sulfonila.
Ainda em um outro aspecto da invenção diz respeito aoscompostos em que uma ou mais das definições específicas dos grupos R1 atéR24 e X, Y e Z como aqui definidos acima são combinados na definição dosderivados de 4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina da fórmula I.
A invenção também diz aos compostos selecionados do grupode N-{3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l ,4, 5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-3,4,5-trimetóxi-benzamida;N- {3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil}-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-acetamida;
N-{3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenila-2-[4-(2-hidróxi-etip-piperazin-l-il]-acetamida;
4- { 3 -Bromo-4- [3 -(3,6-diidro-2H-piridino-1 -carbonil)-benzilóxi] -5 -etóxi-fenila-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila;
3 - [Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-N- {3 - [2-bromo-4-(3 -ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil} -propionamida;
2-{3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenóxi}-N,N-dimetil-acetamida;
4- { 3 -Bromo-5 -etóxi-4- [3 -(2-morfolin-4-il-2-oxo-etóxi)-benzilóxi] -fenil-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila;
{2-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil}-amida do ácido fiiran-2-carboxílico
N-{2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil} -acrilamida;
{2-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil}-amida do ácido ciclopropano-carboxílico;
Éster metílico do ácido 2-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil}-carbâmico;l-{2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil}-3-metil-uréia
Éster metílico do ácido {3-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-piridin-2-il}-carbâmico 4-(3 -Bromo-5 -etóxi-4- { 3 - [(1 H-imidazol-4-ilmetil)-amino] -benzilóxi}-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila;
N-{3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil}-metanossulfonamida;
Éster alílico do ácido {4-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil}-carbâmico;4-[3-Bromo-5-etóxi-4-(l-metanossulfonil-lH-pirrol-2-ilmetóxi)-fenil]-2- metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila;
4-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-N-metil-benzamidina;
4- {3 -Bromo-5 -etóxi-4- [(piridin-3 -ilmetil)-amino] -fenil} -2-metil-5 -oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila;
N-(2- {[2-Bfomo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinoHn-4-il)-6-etóxi-fenilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida;
4- {3-Bromo-4-[2-(ciclopropilmetil-amino)-benzilóxi]-5-etóxi-fenil} -2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila;
ou N-{2-[2-Bromo-4-((4R,7S)-3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil] -4,5 -difluoro-fenil} -metano-sulfonamida
Os métodos adequados para a preparação do 4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina derivados da invenção são esboçados abaixo.
<formula>formula see original document page 19</formula>
Os derivados I de 4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolinada presente<formula>formula see original document page 20</formula>
R = grupo acila ou sulfonilainvenção podem ser preparados partindo de derivados de 1,4- diidropiridinaapropriadamente funcionalizados da estrutura geral II, em que R1, R2, R3, X,Y e Z como são previamente definidos e A é um anel fenila ou um heteroarila.
Por exemplo, acilação ou sulfonilação dos compostos dafórmula geral ΙΙ-b produz os compostos da fórmula geral I-a, em que R1, R2R3 , X, Y e Z como são previamente definidos, R é II, R é um grupo acila ousulfonila e A é um anel fenila (substituído) ou um heteroarila (substituído).
Em um experimento típico, os compostos ΙΙ-b são reagidos emum solvente, tal como diclorometano, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido dedimetila, etanol, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, l-metil-pirrolidin-2-ona ou piridina com um haleto de acila, anidrido ácido ou haleto de sulfonilaapropriadamente substituídos na presença de uma base tal como trietilamina,Ν,Ν-diisopropiletilamina (DiPEA) ou piridina, para<formula>formula see original document page 21</formula>
dar derivados de N-acilados ou N-sulfonilados da fórmula I-a,respectivamente. Alternativamente, os compostos N-acilados da fórmula geralI-a podem ser obtidos pela reação de um ácido carboxílico (hetero)aromáticona presença de um reagente de ligação tal como diisopropil carbodiimida(DIC), (3-dimetilaminopropil)-etil-carbodiimida (EDCI), tetrafluoroborato de0-(benzotríazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) ouhexafluorofosfato 0-(7-azabenzotriazo 1-1 -il)-N,N,N' ,Ν'-tetrametilurônio(HATU) e uma base de amina terciária (por exemplo, DiPEA) em umsolvente tal como N9Ndimetilformamida ou diclorometano na temperaturaambiente ou elevada.
Os compostos da fórmula geral I-b, em que R1, R\ R\ X, Y eZ como são previamente definidos, R9 é um grupo alquila (substituído) e A éum anel fenila (substituído) ou um heteroarila (substituído), podem serpreparados pela alquilação redutiva do grupo amino com aldeídosapropriadamente substituídos da fórmula geral E-C(O)H (E = alquila,cicloalquila, cicloalquilalquila, (di)alquilaminoalquila, heterocicloalquil-alquila, (hetero)arila, (hetero)arilalquila) e um agente de redução adequado talcomo cianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio. Do mesmomodo, cetonas apropriadamente substituídas podem ser usadas nestesprocedimentos. Alternativamente, os compostos da fórmula geral ΙΙ-b podemser convertidos na (hetero)arilimina II-c correspondente na reação comaldeídos apropriadamente substituídos da fórmula geral E-C(O)H (ver acima)pelos métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica, seguidos pelaredução com um agente de redução tal como boroidreto de sódio para dar oscompostos da fórmula geral I-b. Neste caso, as cetonas apropriadamentesubstituídas também podem ser usadas.
<formula>formula see original document page 22</formula>
Alternativamente, os compostos da fórmula geral ΙΙ-b podemser convertidos aos derivados ΙΙ-d de 2,4-dinitrobenzeno-sulfonamida pelasulfonilação com cloreto de 2,4-dinitrobenzeno-sulfonila. a sulfonamida podeser alquilada para dar os compostos da fórmula geral ΙΙ-e pelo uso nas reaçõesde Mitsunobu conhecidas na técnica com como álcoois primários ousecundários apropriadamente substituídos da fórmula R9-OH (R9 = alquila,cicloalquila, cicloalquil-alquila, (di)alquilaminoalquila,heterocicloalquilalquila ou (hetero)-arilalquil), trifenilfosfina (opcionalmenteligado à resina) e um azodicarboxilato de dialquila em solventes apropriadostais como 1,4-dioxano, tetraidrofurano ou diclorometano na temperaturaelevada ou ambiente. Alternativamente, a sulfonamida pode ser alquiladausando haletos de alquila da fórmula R9-Hal (Hal = Cl, Br, I) e uma baseadequada tal como K2CO3 em um solvente tal como N,N-dimetilformamida,tetraidrofiirano ou 1,4-dioxano. A clivagem da ligação de N-S sulfonamidacom uma amina primária tal como propilamina em um solvente adequado talcomo diclorometano dá depois os compostos da fórmula I-b.
Alternativamente, a ligação de N-S sulfonamida pode ser clivada usandoácido mercapto acético e uma base de amina terciária em um solvente talcomo diclorometano. A precedência para estes tipos de reações pode serencontrada na literatura. Por exemplo, ver: Tetrahedron Lett. 38 (1997) 5831-5834, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 835-838.
Os compostos da fórmula geral I-c, em que R1, R2, R3, R9, X,Y e Z como são previamente definidos, R é alquila (1-4C) e A é um grupo(hetero)arila (substituído), podem ser preparados a partir dos compostos I-a, I-b ou ΙΙ-f. A alquilação dos compostos I-a com R-Hal (Hal = Cl, Br, I) ou R -OH pelos métodos descritos para as alquilações dos compostos ΙΙ-d produz osderivados I-c de anilina Ν,Ν-dissubstituída desejados. Adicionalmente, aalquilação dos compostos da fórmula I-b pelos métodos descritos para aalquilação redutiva dos compostos da fórmula ΙΙ-b também produz osderivados da fórmula I-c de anilina Ν,Ν-dissubstituída.
<formula>formula see original document page 23</formula>
Os compostos da fórmula geral ΙΙ-f, preparados pelos métodosdescritos para a síntese dos compostos da fórmula I-b, podem ser acilados,sulfonados ou redutivamente alquilados como descritos para a preparação deI-a e I-b, respectivamente, para dar os compostos da fórmula geral I-c.
O grupo nitro nos compostos da fórmula geral ΙΙ-a pode serreduzido ao grupo amina correspondente para dar os compostos da fórmulageral ΙΙ-b. Tipicamente, os compostos ΙΙ-a são tratados com zinco e ácidoacético em um solvente adequado tal como THF ou dioxano nas temperaturasentre O0C e temperatura de refluxo. Os métodos alternativos incluem otratamento com ferro, SnCl 2 ou hidrogênio na presença de um catalisador demetal de transição tal paládio ou platina em carvão vegetal, usando métodos ereagentes bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica.
Alternativamente, os compostos da fórmula geral ΙΙ-b podem ser obtidos pelaclivagem dos grupos de proteção em N conhecidos tais como um grupoAliloxicarbonila (Alloc), Fluoren-9-il-metoxicarbonila (Fmoc) ou terc-butoxicarbonila (Boc) nos compostos da fórmula geral ΙΙ-g para dar osderivados ΙΙ-b correspondentes. As manipulações do grupo de proteçãorelatadas podem ser encontradas em Protective Groups in Organic Synthesis,T. W. Greene e P. G. M. Wuts, John Wiley & sons, Inc., Nova Iorque, 1999.
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Os derivados do ácido carboxílico da fórmula geral Il-i,acessíveis pela saponificação dos ésteres alquílicos ΙΙ-h correspondentes,podem ser condensados com aminas da estrutura geral R10R11NH usando umreagente de ligação como descrito depois para a preparação dos derivados I-apara dar os compostos da fórmula I-d, em que R1, R2, R3, R10, R11 ,X, YeZcomo são previamente definidos e A é um anel fenila (substituído) ou umheteroarila (substituído). Um método de ligação similar foi descrito depoispara a preparação dos derivados I-a. Alternativamente, os compostos dafórmula geral ΙΙ-i podem ser convertidos aos cloretos ácidos correspondentesII-j pelos métodos conhecidos na técnica. O tratamento dos ácidoscarboxílicos da fórmula geral ΙΙ-i com cloreto de tionila ou cloreto de oxalilae DMF em um solvente adequado tal como diclorometano ou tolueno dá oscloretos ácidos II-j
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correspondentes. A reação subseqüente com aminas da estrutura geralR10R11NH, opcionalmente na presença de uma base de amina terciáriaadequada produz os compostos da fórmula geral I-d.
Os compostos da fórmula geral I-e, em que R15R25R35R125R13,X5 Y e Z como são previamente definidos e A é um anel fenila (substituído)ou um heteroarila (substituído), podem ser obtidos pela acilação doscompostos da fórmula geral ΙΙ-b com haletos de acila apropriados para dar oscompostos ΙΙ-k, seguidos pela substituição padrão do cloreto ou brometo comaminas da fórmula geral R R NH. Adicionalmente, os compostos dafórmula geral I-e com um espaçador de dois carbonos entre a carbonila e ogrupo NR R podem ser obtidos pela acilação dos compostos da fórmulageral ΙΙ-b com cloretos de acila a,P-insaturados para dar os compostos dafórmula geral II-I seguidos pelas reações de adição de Michael conhecidas natécnica com aminas apropriadamente substituídas da fórmula geral R R NH.
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Os compostos da fórmula geral I-f, em que R15R25R35 R145R155X5 Y e Z como são previamente definidos e A é um anel fenila (substituído)ou um heteroarila (substituído), podem ser preparados pela alquilação deaminas da fórmula geral R14R15NH com haletos da fórmula geral ΙΙ-m, sob aação de uma base terciária tal como Ν,Ν-diisopropil etilamina ou trietilaminaem um solvente apropriado tal como Ν,Ν-dimetilformamida, tetraidrofuranoou diclorometano.
Os derivados da fórmula geral I-g, em que R1, R2, R35 R165 X, Ye Z como são previamente definidos e A é um anel fenila (substituído) ou umheteroarila (substituído), podem ser preparados pela alquilação do grupohidroxila nos compostos da fórmula geral II-o com um haleto de alquila dafórmula geral R16-Hal, em que Hal pode ser Br, Cl ou I. Tipicamente, uma talreação é realizada em um solvente aprótico tal como N,N-dimetilformamida,1,4-dioxano ou tetraidrofurano na presença de uma base, tal como hidreto desódio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou trietil amina natemperatura ambiente ou elevada. Alternativamente, a conversão doscompostos da fórmula geral II-o em éteres de arila da fórmula geral I-g podeser realizada sob condições de alquilação do tipo de Mitsunobu. Em uma taltransformação, a alquilação do grupo hidroxila nos compostos da fórmula II-oé efetuada com álcoois da fórmula geral R16-OH sob a ação de (ligado àresina) trifenil fosfina e azodicarboxilato de dietila ou seus derivados em umsolvente aprótico adequado tal como tetraidrofurano ou diclorometano.
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Os derivados da fórmula geral II-o podem ser obtidos pelaclivagem do grupo de proteção de hidroxila nos compostos da fórmula geralII-n. Os grupos de proteção adequados, bem conhecidos por aqueleshabilitados na técnica, são os grupos de proteção tetraidro-piranila (THP) outerc-butil dimetilsilila (TBS). A clivagem dos grupos THP e TBS é no geralrealizada pelo tratamento com ácidos, tais como ácido clorídrico, ácidotrifluorometanossulfônico ou ácido trifluoro-acético em um solventeadequado, tal como tetraidrofurano ou metanol. Alternativamente, o grupoTBS pode ser removido pelo tratamento com fluoreto de tetra-n-butilamônioem tetraidrofurano. As manipulações do grupo de proteção relatadas podemser encontradas em Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene andΡ. G. Μ. Wuts, Jolin Wiley & sons, Inc., Nova Iorque, 1999.
Os compostos da presente invenção com fórmula geral I-hpodem ser preparados pela condensação dos derivados ΙΙ-q com aminas dafórmula geral R17R18NH sob a ação d um agente de ligação e uma base deamina terciária, como descrito por exemplo, para a
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preparação dos derivados da fórmula geral I-d. Os derivados requisitados dafórmula I-q são acessíveis em um protocolo sintético de duas etapas a partirdos compostos da fórmula geral II-o, isto é alquilação da porção fenólica comum éster de alquila halogenado apropriado para obter derivados da fórmula ΙΙ-Ι O ρ, seguidos pela clivagem mediada por ácido ou base da função éster, bemconhecidos por aqueles habilitados na técnica.
Os derivados da fórmula geral I-i são acessíveis a partir dasnitrilas da fórmula geral ΙΙ-r pela síntese de amidina de Pinner conhecida natécnica. Este procedimento sintético compreende a conversão seletiva dafunção de nitrila no anel (hetero)arila dos derivados Il-r
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em imidatos II-s pelo tratamento com um ácido apropriado tal como ácidoclorídrico, usando um álcool adequado como um solvente, opcionalmente napresença de co-solventes tais como 1,4-dioxano ou éter dietílico, natemperatura ambiente ou elevada. A reação com a amina acíclica ou cíclicaapropriada produz os derivados de imidina I-i. As formações de amidinarelacionada são bem conhecidas por aqueles habilitados na técnica. Porexemplo, ver: J. Med. Chem. 42 (1999) 5415-5425, Bioorg. Med. Chem. Lett.13 (2003) 697-700, J. Org. Chem. 62 (1997), 8449-8454.
Os compostos da fórmula geral ΙΙΙ-a em que X é O podem serusados para preparar os compostos I-j, em que R1, R2, R3, R4, YeZ como sãopreviamente definidos e X é O, pela O-alquilação, Oacilação ou O-sulfonilação usando as condições padrão, bem conhecidos por aqueleshabilitados na técnica. O padrão da substituição do anel (hetero)arila em R4 écomo previamente definido. Em um experimento típico, os compostos IlI-asão reagidos em um solvente, tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, etanol, tetraidrofurano, 1,4-dioxano,tolueno, l-metil-pirrolidin-2-ona ou piridina com um haleto de alquila(hetero)aromático apropriadamente substituído da fórmula IV, cloreto de acilada fórmula V ou cloreto de sulfonila da fórmula VII na presença de uma basetal como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina (DiPEA), carbonato depotássio, carbonato de césio ou hidreto de sódio, opcionalmente na presençade uma quantidade catalítica de iodeto de potássio ou iodeto detetrabutilamônio, para dar os derivados Oalquilado, O-acilado ou Osulfonados da fórmula I-j, respectivamente.
Alternativamente, os compostos Oalquilados da fórmula geralI-j em que Y é CH2 podem ser obtidos pelo uso nas reações de Mitsunobuconhecidas na técnica com álcoois da fórmula VIII, trifenilfosfina(opcionalmente ligado à resina) e um azodicarboxilato de dialquila (porexemplo, azodicarboxilato de dietila) em solventes apropriados tais como 1,4-dioxano, tetraidrofurano ou diclorometano na temperatura elevada ouambiente.
Adicionalmente, os compostos 0-acilado da fórmula geral I-j,em que Y é C(O) podem ser obtidos pela reação de um ácido carboxílico(hetero)aromático da fórmula VI na presença de um reagente de ligação talcomo diisopropil carbodiimida (DIC), (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (EDCI), tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) ou hexafluorofosfato de (2-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio (HATU) e uma base de amina terciária (porexemplo, DiPEA) em um solvente tal como Ν,Ν-dimetilformamida oudiclorometano na temperatura ambiente ou elevada.
Do mesmo modo, os compostos da fórmula geral I-k podemser preparados a partir dos compostos ΙΙΙ-b pela N-alquilação, N-acilação ouN-sulfonilação usando os mesmos métodos descrito para a
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síntese dos compostos I-j usando os reagentes da fórmula IV-X.
Adicionalmente, os compostos da fórmula geral I-k em que Y é CH2 podemser preparados pela aminação redutiva de aldeídos (hetero)-aromáticos dafórmula IX com os compostos ΙΙΙ-b e um agente de redução adequado talcomo cianoboroidreto de sódio ou triacetóxi-boroidreto de sódio.Alternativamente, os compostos da fórmula geral ΙΙΙ-b podemser convertidos para a benzimina correspondente na reação com aldeídos(hetero)aromáticos EX pelos métodos conhecidos por aqueles habilitados natécnica, seguidos pela redução com um agente de redução
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tal como boroidreto de sódio para dar os compostos I-k em que Y = CH2.
Os compostos da fórmula geral I-k em que R1, R2, R35 R4 e Zcomo são previamente definidos e X é NH podem ser N-alquilado pelosmesmos métodos como descritos para a preparação de derivados I-b paraproduzir os compostos da fórmula geral 1-1, em que R é um grupo alquila (1-4C).
Os compostos da fórmula geral II são também acessíveis apartir dos derivados da fórmula geral ΙΙΙ-a e ΙΙΙ-b usando os mesmos métodoscomo descritos para a preparação dos compostos da fórmula geral I-j e I-kusando reagentes da fórmula X-XV.
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Similar às N-alquilações dos compostos da fórmula geral I-kpara dar 1-1, os compostos da fórmula geral ΙΙ-t, em que R 1, R2 , R3 e Z comosão previamente definidos e A é um fenila (substituído) ou um heteroarila(substituído) podem ser N-alquilado para dar os compostos da fórmula geralII-u, em que R é um grupo alquila (1-4C).
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Os compostos da fórmula geral I, em que R1, R25 R3, R4, X, Ye Z como são previamente definidos, também podem ser preparados partindode ciclo-hexano-l,3-dionas da fórmula geral XVI, enaminas da fórmula geralXVII e benzaldeídos da fórmula geral XVIII-a-b, pela reação de condensaçãodo ciclo tipo Hantzsch de três componentes bem documentados.
As reações de condensação do ciclo tipo Hantzschrelacionadas podem ser encontradas em: Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002)1481-1484, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (2002) 1141-1156, Synlett (2002)89-92, Drug Dev. Res. 51 (2000) 225-232, Drug Dev. Res. 51 (2000) 233-243, J. Med. Chem. 42 (1999) 1422-1427, ibid. 5266-5271, ibid. 41 (1998)2643-2650, WO 9408966, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 45 (1995) 1054-1056,J. Med. Chem. 34 (1991) 2248-2260, ibid. 17 (1974) 956-65, Indian J. Chem.,Sect B (1994) 526-531, Chem. Rev. 72 (1972), 1-42. A reação mencionadaacima é tipicamente conduzida na temperatura elevada em solventesadequados tais como ácido acético, (iso)propanol, etanol, metanol ou misturasdestes.
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Os compostos da fórmula geral II e III-a-b também sãopreparados pela condensação do ciclo tipo Hantzsch previamentemencionado, pelo uso de benzaldeídos substituídos da fórmula geral XIX ouXX, respectivamente.
Os compostos da fórmula geral III-c-d em que R2 é Br tambémpodem ser obtidos pela orto-bromação de fenóis ou anilinas, que são bemconhecidos por aqueles habilitados na técnica. Assim, os compostos dafórmula III-e-f produzem os compostos da fórmula III-c-d no tratamento combromo em um solvente adequado tal como ácido acético, etanol oudiclorometano ou misturas destes, opcionalmente na presença de acetato desódio. Alternativamente, N-bromossuccinimida em Ν,Ν-dimetilformamida ouacetonitrila podem ser usados para obter esta conversão. Por exemplo, ver: J.Chem. Soe. Perkin Trans, 2 6 (2000) 1113-1118, J. Org. Chem. 44 (1979),4733-4735.
Os compostos da fórmula geral III-e-f são preparados pelareação de Hantzsch anteriormente mencionado usando benzaldeídos dafórmula geral XXI-a-b.
Os compostos da fórmula geral de IV a XV sãocomercialmente disponíveis, documentados na literatura ou facilmentesintetizados por aqueles habilitados na técnica.
As ciclo-hexano-l,3-dionas substituídas da fórmula geral XVIsão comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas pelosprocedimentos da literatura. Os exemplos relevantes são encontrados em: J.Med. Chem. 43 (2000) 4678-4693, Tetrahedron 56 (2000) 4753-4758, J. Med.Chem. 35 (1992) 3429-3447, ibid. 24 (1981) 1026-1034, Org. Synt. Coll. Vol.V (1973) 400, Chem. Ber. 88 (1955) 316-327, Justus Liebig Ann. Chem. 570(1950) 15-31.
<formula>formula see original document page 34</formula>
O composto da fórmula XVII-a é comercialmente disponível eo composto XVII-b pode ser preparado pelos métodos conhecidos na técnicaver por exemplo: Drug Dev. Res. 51 (2000) 225-232.
Os benzaldeídos da fórmula geral XVIII-a, em que R2, R3, R4 eY como são previamente definidos e X = O, são facilmente preparados apartir dos benzaldeídos da fórmula geral XX-a usando os mesmos métodoscomo descritos para a conversão dos compostos da fórmula ΙΙΙ-a a I-j. Domesmo modo os compostos da fórmula geral XVIII-b são preparados a partirde XX-b usando os mesmos métodos como descrito para a conversão doscompostos da fórmula ΙΙΙ-b a I-k.
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Os benzaldeídos da fórmula geral XX-a e XX-b sãocomercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com osprocedimentos da literatura: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 (2000)1119-1124,J. Chem. Soc., Chem. Commun. 4 (1993) 419-420, Synth. Commun. 20(1990) 2659-2666, Chem. Pharm. Buli. 34 (1986) 121-129, Indian J. Chem.Sect. B 20 (1981) 1010-1013, Monatsh. Chem. 106 (1975) 1191-1201, DE1070162, J. Org. Chem. 23 (1958) 120, Tetrahedron Lett. 25 (1984), 2901-2904, J. Org. Chem. 25 (1960), 2053-2055, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2(1992), 2235-2242. Adicionalmente, os benzaldeídos da fórmula geral XX-c
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em que R é brometo e X é N-H podem ser obtidos pela bromação doscompostos da fórmula geral XXI usando os mesmos procedimentos descritopara a conversão dos compostos das fórmulas gerais ΙΙΙ-f a III-d.
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Os compostos da fórmula geral XXI são facilmente preparadosa partir dos compostos da fórmula geral XXII usando os mesmos métodos deredução que foram descritos para a preparação dos compostos da fórmulageral ΙΙ-b a partir de ΙΙ-a. Os compostos da fórmula geral XXII sãocomercialmente disponíveis, relatados na literatura ou podem ser facilmentepreparados por aqueles habilitados na técnica.
Similarmente, os derivados da fórmula geral XIX-a-b sãoacessíveis a partir de compostos XXa-b na reação com compostos X a XV,como previamente descritos para a preparação de derivados XVIII-a-b.
Os compostos da presente invenção possuem pelo menos doisátomos de carbono quirais e podem ser portanto obtidos como enanciômerospuros ou como uma mistura de enanciômeros ou como uma mistura dediastereômeros. Os métodos para obter os enanciômeros puros são bemconhecidos na técnica, por exemplo, a cristalização dos sais que são obtidos apartir dos ácidos opticamente ativos e da mistura racêmica ou cromatografiausando colunas quirais. Por separação de diastereômeros, colunas de fasedireta ou de fase reversa podem ser usadas.<formula>formula see original document page 36</formula>
Adicionalmente, os derivados de hexaidroquinolinaenanciomericamente puros da fórmula geral XXIII podem ser obtidos naforma enanciomericamente pura pela desidratação de amidas XXIVenanciomericamente puras com anidrido trifluoroacético e uma base adequadatal como trietilamina ou piridina em um solvente adequado tal comodiclorometano, 1,4- dioxano ou tetraidrofurano a O0C ou na temperaturaambiente. As desidratações relatadas de amidas para dar nitrilas podem serencontradas na literatura, por exemplo, ver: Org. Prep. Proced. Int. 26 (1994)429-438, Acta Chem. Scand. 53 (1999) 714-720, J. Org. Chem. 57 (1992)2700-2705. Os compostos da fórmula geral XXIII podem ser depoisconvertidos - se necessário - aos compostos da fórmula geral I pelas síntesesesboçadas acima. As amidas da fórmula geral XXIV podem ser preparadospela clivagem do grupo benzila quiral de amidas da fórmula geral XXV(indicado por XXV-a). Esta reação pode ser efetuada agitando-se com u ácidotal como ácido trifluoroacético em diclorometano.
Os compostos da fórmula geral XXV são obtidos por umacondensação de ciclo do tipo Hantzsch como descrito previamente, partindode XVI, enamina XXVI e um benzaldeído apropriadamente substituído. Estareação deu uma mistura de 4 estereoisômeros das fórmulas gerais XXVa-dque pode ser separada pelas técnicas cromatográficas, tais comocromatografia de coluna cintilante usando gel de sílica e/ou HPLC.
A enamina XXVI pode ser preparada pelos métodosconhecidos por aqueles de habilidade na técnica em duas etapas a partir da(S)-l-(4-Metóxi-fenil)-etilamina e dicetona ou 2,2,6-trimetil-l,3-dioxin-4-onacomercialmente disponíveis.<formula>formula see original document page 37</formula>
Os compostos da invenção podem formar hidratos ou solvatos.E conhecido por aqueles de habilidade na técnica que os compostoscarregados formam espécies hidratadas quando liofilizadas com água ouformam espécies solvatadas quando concentradas em uma solução com umsolvente orgânico apropriado. Os compostos desta invenção incluem oshidratos ou solvatos dos compostos listados.
Verificou-se que os derivados de 4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina da invenção antagonizam o receptor de FSH. Os métodospara determinar a ligação do receptor, assim como os ensaios in vitro e ín vivopara determinar a atividade biológica, de gonadotropinas são bem conhecidos.No geral, o receptor e expressado é contatado com o composto a ser testado ea ligação ou estimulação ou inibição de uma resposta funcional é medida.
Para medir uma resposta funcional, o DNA isolado quecodifica o gene do receptor de FSH, preferivelmente o receptor humano, éexpressado em células hospedeiras adequadas. Uma tal célula seria a Célulado Ovário do Hamster Chinês, mas outras células também são adequadas.Preferivelmente as células são de origem mamífera (Jia et al, Mol. Endocrin.,5: 759-776, 1991).
Os métodos para construir linhagens de célula que expressamFSH recombinantes são bem conhecidos na técnica (Sambrook et al.,Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor LaboratoryPress, Cold Spring Harbor, última edição). A expressão de receptor éalcançada pela expressão do DNA que codifica a proteína desejada. Astécnicas para a mutagênese direcionada ao sítio, a ligação de seqüênciasadicionais, PCR, e construção de sistemas de expressão adequados são todos,entrementes, bem conhecidos na técnica. As porções ou todo, do DNA quecodifica a proteína desejada podem ser construídas sinteticamente usandotécnicas de fase sólida padrão, preferivelmente para incluir sítios de restriçãopara facilidade de ligação. Os elementos de controle adequados para atranscrição e tradução da seqüência codificadora incluída podem serfornecidos para as seqüências que codificam o DNA. Como é bem conhecido,sistemas de expressão são agora disponíveis que são compatíveis com umaampla variedade de hospedeiros, incluindo hospedeiros procarióticos taiscomo bactérias e hospedeiros eucarióticos tais como levedura, célulasvegetais, células de inseto, células de mamífero, células aviárias e outros.
As células que expressam o receptor são depois contatadascom o composto de teste para observar a ligação ou estimulação ou inibiçãode uma resposta funcional.
Alternativamente, membranas celulares isoladas contendo oreceptor e expressadas podem ser usadas para medir a ligação do composto deteste.
Para a medição da ligação, compostos radioativos oufluorescentes podem ser usados. Como composto de referência FSHrecombinante humano pode ser usado.
Na alternativa também ensaios de ligação de competiçãopodem ser realizados.
Um outro ensaio envolve triar os compostos agonistas doreceptor de FSH pela determinação da estimulação de acúmulo de cAMPmediado pelo receptor. Assim, um tal método envolve a expressão do receptorna superfície celular de uma célula hospedeira e expor a célula ao compostode teste. A quantidade de cAMP é então medida. O nível de cAMP seráaumentado, pelo efeito estimulador do composto de teste na ligação aoreceptor.
Além da medição direta, por exemplo, dos níveis de cAMP nacélula exposta, linhagens de célula podem ser usadas que além da transfecçãocom DNA que codifica o receptor também são transfectadas com um segundoDNA que codifica um gene repórter a expressão do qual responde ao nível decAMP. Tais genes repórter podem ser indutível por cAMP ou podem serconstruídos em um tal modo que sejam conectados aos novos elementosresponsivos ao cAMP. No geral, a expressão de gene repórter pode sercontrolada por qualquer elemento de resposta que reaja para mudar os níveisde cAMP. Os genes repórter adequados são por exemplo, LacZ, fosfatasealcalina, luciferase de vagalume e proteína fluorescente verde. Os princípiosde tais ensaios de transativação são bem conhecidos na técnica e são descritospor exemplo, em Stratowa, Ch., Himmler, A. e Czernilofsky, A. P., (1995)Curr. Opin. Biotechnol. 6: 574.
A presente invenção também diz respeito a uma composiçãofarmacêutica que compreende um derivado de 4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis deste tendo afórmula geral I em mistura com auxiliares farmaceuticamente aceitáveis eopcionalmente outros agentes terapêuticos. Os auxiliares devem ser"aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes dacomposição e não nocivos aos seus receptores.
As composições incluem por exemplo, aquelas adequadas paraa administração oral, sublingual, subcutânea, intravenosa, intramuscular,nasal, local ou retal, e outros, todas na forma de dosagem unitária para aadministração.
Para a administração oral, o ingrediente ativo pode serapresentado como unidades separadas, tais como tabletes, cápsulas, pós,granulados, soluções, suspensões e outros.Para a administração parenteral, a composição farmacêutica dainvenção pode ser apresentada em recipientes de dose unitária ou dosemúltipla, por exemplo, líquidos de injeção em quantidades pré determinadas,por exemplo em frascos e ampolas seladas, e também podem ser armazenadasem uma condição seca por congelamento (Iiofilizada) requerendo apenas aadição de carregador líquido estéril, por exemplo, água, antes do uso.
Misturado com tais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis,por exemplo, como descrito na referência padrão, Gennaro, A. R. et ai.,Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a Edição, LippincottWilliams & Wilkins, 2000, ver especialmente a Parte 5: PharmaceuticalManufacturing), o agente ativo pode ser comprimido em unidades dedosagem sólida, tais como pílulas, tabletes ou serem processados em cápsulasou supositórios. Por meio de líquidos farmaceuticamente aceitáveis o agenteativo pode ser aplicado como uma composição fluídica, por exemplo, comouma preparação de injeção, na forma de uma solução, suspensão, emulsão oucomo uma pulverização, por exemplo, uma pulverização nasal.
Para fabricar unidades de dosagem sólidas, o uso de aditivosconvencionais tais como cargas, corantes, aglutinantes poliméricos e outros éconsiderado. No geral qualquer aditivo farmaceuticamente aceitável que nãointerfira com a função dos compostos ativos pode ser usado. Os carregadoresadequados com os quais o agente ativo da invenção pode ser administradocomo composições sólidas incluem lactose, amido, derivados de celulose eoutros ou misturas destes, usados em quantidades adequadas. Para aadministração parenteral, suspensões aquosas, soluções salinas aquosas esoluções injetáveis estéreis podem ser usadas, contendo agentes de dispersãoe/ou agentes de umectação farmaceuticamente aceitáveis, tais como propilenoglicol ou butileno glicol.
A invenção inclui ainda uma composição farmacêutica, comomais acima descrito, em combinação com material de acondicionamentoadequado para a dita composição, o dito material de acondicionamentoincluindo instruções para o uso da composição para o uso como mais acimadescrito.
A dose exata e o regime de administração do ingrediente ativoou uma composição farmacêutica deste, pode variar com o compostoparticular, a via de administração, e a idade e condição do paciente individualao qual o medicamento deva ser administrado.
No geral a administração parenteral requer dosagens maisbaixas do que outros métodos de administração que são mais dependentes daabsorção. Entretanto, uma dosagem adequada para seres humanos pode ser de0,05 a 25 mg por kg de peso corporal. A dose desejada pode ser apresentadacomo uma dose ou como subdoses múltiplas administradas em intervalosapropriados por todo o dia, ou, no caso de receptores femininos, como doses aserem administradas em intervalos diários apropriados por todo o ciclomenstrual. A dosagem assim como o regime de administração pode diferirentre um receptor feminino e um masculino.
Assim, os compostos de acordo com a invenção podem serusados em terapia.
Um outro aspecto da invenção reside no uso de um derivadode 4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina tendo a fórmula geral I para afabricação de um medicamento a ser usado para o tratamento de distúrbiosresponsivos aos caminhos mediados pelo receptor de F SH, preferivelmentepara o tratamento de distúrbios de fertilidade. Assim, pacientes emnecessidade deste podem ser administrados com quantidades adequadas doscompostos de acordo com a invenção.
Ainda em um outro aspecto a invenção reside no uso de umderivado de 4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina tendo a fórmula geralI para a fabricação de um medicamento a ser usado para o tratamento deinfertilidade.A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos.Comentários Gerais:
As seguintes abreviações são usadas nos exemplos: DMA =Ν,Ν-dimetilanilina, DIPEA = Ν,Ν-diisopropiletilamina, TFA = ácidotrifluoroacético, HATU = hexafluorofosfato de <9-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio, Fmoc = 9-fluorenilmetoxicarbonila, Fmoc-Cl =cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonila, Alloc = alilóxi-carbonila, DMF = N5N-dimetilformamida, THF = tetraidrofurano.
A menos que de outro modo estabelecido, todos os produtosfinais dos exemplos abaixo foram liofilizados a partir de misturas de água/1,4-dioxano, água/terc-butanol ou água/acetonitrila. Se o composto foi preparadocomo um sal de TFA, o ácido foi adicionado em uma quantidade apropriada àmistura de solvente depois da liofilização.
Os nomes dos produtos finais descritos nos exemplos foramgerados usando o programa Beilstein Autonom (versão: 2.02.304).
Os seguintes métodos de HPLC analítica foram usados para adeterminação dos tempos de retenção:
Método 1: Coluna: 5 μιη Luna C-18(2) 150 χ 4,6 mm; fluxo: 1ml/min; detecção: 210 nm; temperatura da coluna: 40°C; solvente A:CH3CN/H20 = 1/9 (v/v); solvente B: CH3CN; solvente C: ácidotrifluoroacético 0,1 M aquoso; gradiente: solvente A/B/C = 65/30/5 a 10/85/5(v/v/v) em 30,00 minutos, depois constante para um adicional de 10,00minutos a A/B/C = 10/85/5 (v/v/v).
Método 2: Idêntico ao Método 1, para o gradiente usado:Gradiente: solvente A/B/C = 75/20/5 a 15/80/5 (v/v/v) em 30,00 minutos,depois constante para um adicional de 10,00 minutos a A/B/C = 15/80/5(v/v/v).
Método 3: Idêntico ao Método 1, para o gradiente usado:Gradiente: solvente A/B/C = 35/60/5 a 10/85/5 (v/v/v) em 30,00 minutos,depois constante para um adicional de 10,00 minutos a A/B/C = 10/85/5(v/v/v).
Método 4: Idêntico ao Método 1, para o gradiente usado:Gradiente: solvente A/B/C = 95/0/5 a 15/80/5 (v/v/v) em 30,00 minutos,depois constante para um adicional de 10,00 minutos a A/B/C = 15/80/5(v/v/v).
Método 5: Idêntico ao Método 1, para o gradiente usado:Gradiente: solvente A/B/C = 75/25/0 a 0/100/0 (v/v/v) em 20,00 minutos,depois constante para um adicional de 10,00 minutos a A/B/C = 0/100/0(v/v/v).
Método 6: Idêntico ao Método 1, para o gradiente usado:Gradiente: solvente A/B/C = 60/40/0 a 0/100/0 (v/v/v) em 20,00 minutos,depois constante para um adicional de 10,00 minutos a A/B/C = 0/100/0(v/v/v).
Método 7: Idêntico ao Método 1, para o gradiente usado:Gradiente: solvente A/B/C = 70/30/3 a 40/60/3 (v/v/v) em 30,00 minutos,depois constante para um adicional de 10,00 minutos a A/B/C = 0/100/3(v/v/v).
Método 8: Coluna: 3 μιη Luna C-18(2) 100 χ 2 mm(Phenomenex); fluxo: 0,25 ml/min; detecção: 210 nm; temperatura da coluna:40°C; solvente A: CH3CN/H20 = 1/9 (v/v); solvente B: CH3CN; gradiente:solvente A/B = 65/35 a 10/90 (v/v) em 30,00 minutos, em 2,00 minutos a A/B= 0/100 (v/v), depois constante para um adicional 8,00 minutos a A/B = 0/100(v/v), depois em 1,00 minuto a A/B = 65/35 (v/v) e finalmente constante paraum adicional de 15,00 minutos a A/B = 65/35 (v/v).
Método 9: Coluna: Chiralpak AD-II 25 χ 0,46 cm; detecção:Quiralidade (+/-) e 210 nm; Condições: heptano isocrático/álcool isopropílico80/20 (v/v).
A razão diastereomérica (Razão diast.:) foi determinada se aseparação de referência dos diastereômeros individuais foi observada usandoo método de HPLC analítica apropriado. Alternativamente, a razãodiastereomérica foi determinada pela análise de 1H RMN quando sinaisdistintos correspondendo aos diastereômeros foram identificados.
As Purificações pela HPLC preparativa foram realizadas emuma coluna Luna C-18(2) (5 g) (150 χ 21,2 mm) com misturas deágua/acetonitrila, opcionalmente na presença de 0,1 % de TFA aquoso,usando o gradiente indicado: Fluxo: 20 ml/min: Detecção: 210 nm:
Exemplo 1
N- ( 3-f2-Bromo-4-f3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil)-3,4,5-trimetóxi-benzamida
(a). 3 -Bromo -5-etóxi-4-(3-nitro-benzilóxi)-benzaldeído
Uma mistura de brometo de 3-nitrobenzila (2 g), 3-bromo-5-etóxi-4-hidróxi benzaldeído (2,06 g), K2CO3 (2,55 g) e Bu4NI (186 mg) emDMF (50 ml) foi agitada a 60°C por 2 horas. A mistura de reação foi diluídacom acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foisecada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi recristalizado apartir de heptano.
Rendimento: 2,98 g. MS-ESI: [M + H]+ = 380/382
(b). 4-[4-(3-Nitro-benzilóxi)-3-bromo-5-etóxi-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
Uma mistura do produto do exemplo Ia (2g), 3-aminocrotonitrila (431 mg) e 5-propilciclo-hexano-l,3-diona (810 mg) emetanol (20 ml) foi agitada a 80°C por 4 horas. A mistura de reação foiconcentrada a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia em gel desílica em heptano/acetato de etila = 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 2,7 g. MS-ESI: [M + H]+ = 580/582
(c). 4-[4-f3-Amino-benzilóxi)-3-bromo-5-etóxi-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrilaSnCl2 (1,62 g) foi adicionado a uma solução do produto doexemplo Ib (500 mg) em etanol (10 ml). Depois de agitar por 18 horas, amistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi separada e lavada com NaOH 0,5 N e água, secada(MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo.
Rendimento: 440 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 550/552
(d). N- |3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-fenil} -3.4,5-trimetóxi-benzamida
Uma mistura do produto do exemplo Ic (44 mg), cloreto de3,4,5-trimetoxibenzoíla (39 mg) e DIPEA (70 μΐ) em diclorometano (10 ml)foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano elavada com água e salmoura. A camada orgânica foi separada, secada(MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLCpreparativa (0 —> 90 % acetonitrila). Rendimento: 39 mg. MS-ESI: [M + H]+= 744,4/746,4; HPLC anal.: Rt = 20,73 min 1 (Método 1)
Exemplo 2
N-(3-["2-Bromo-4-('3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l.,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil"| -fenil 1-3,3 -dimetil-butiramida
A acilação do produto descrito no exemplo Ic (44 mg) comcloreto de 3,3-dimetil-butirila (16 mg) foi realizada de acordo com o métododescrito no exemplo ld. Rendimento: 36 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 648/650;HPLC anal.: Rt = 22,58 min (Método 1)
Exemplo 3
N-(3-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4..5,6J,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-fenil)-2|"(,piridin-4-ilmetil)-aminol-acetamida
(a). 2-Bromo-N-{3-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenilj-acetamida
Cloreto de bromoacetila (600 μΐ) em diclorometano (5 ml) foiadicionado às gotas a uma solução do produto do exemplo Ic (1,32 g) eDIPEA (2,1 ml) em diclorometano (25 ml). Depois de agitar por 4 horas, amistura de reação foi lavada com água. A camada orgânica foi separada,secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. Rendimento: 900 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 670/672/674
(b). N-(3-|"2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-fenili-2-r(piridin-4-iímetil)-amino]-acetamida
Uma mistura do produto do exemplo 3 a (50 mg) e 4-picolilamina (81 mg) em diclorometano/THF = 4:1 (v/v) (2,5 ml) foi agitadapor 18 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavadacom água e salmoura. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4),filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLCpreparativa (0 —> 90 % acetonitrila, 0,1 % de TFA). Rendimento: 17,9 mg(como sal de TFA). MS-ESI: [M + H]+ = 698,4/700,4; HPLC anal.: Rt = 8,85min (diastl), Rt = 9,07 min (diast2) (Método 2)
Exemplo 4
N- (3-[2-Bromo-4-C3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil1-fenil|-2-(ciclopentil-metil-amino)-acetamida
A reação do produto descrito no exemplo 3 a (50 mg) comciclopentil-metilamina (74 mg) foi realizada de acordo com o método descritono exemplo 3b. Rendimento: 53 mg (como sal de TFA). MS-ESI: [M + H]+ =689/691; HPLC anal.: Rt = 13,45 min (diastl), Rt = 13,72 min (diast2)(Método 2).
Exemplo 5
N-{3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-fenil)-2-r4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-ill-acetamidaA reação do produto descrito no exemplo 3 a (50 mg) com 2-piperazin-l-il-etanol (98 mg) foi realizada de acordo com o método descritono exemplo 3b. Rendimento: 41 mg (como sal de TFA). MS-ESI: [M + H]+ =720/721; HPLC anal.: Rt = 10,40 min (diastl) Rt = 10,67 min (diast2)(Método 2).
Exemplo 6
3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6J,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-N-etil-N-('2-liidróxi-etil)-benzamida
(a). Éster metílico do ácido 3-(2-bromo-6-etóxi-4-formil-fenoximetil)-benzóico
A alquilação de 3-bromo-5-etóxi-4-hidróxi benzaldeído (2 g)com éster metílico do ácido 3-bromometilbenzóico (2,06 g) foi realizada deacordo com o método descrito no exemplo la. O resíduo foi submetido àcromatografia em gel de sílica em heptano/acetato de etila = 7/3 (v/v) comoeluente. Rendimento: 2,42 g. MS-ESI: [M + H]+ = 393/395
(b). Éster metílico do ácido 3-|"2-Bromo-4-('3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-benzóico
O composto do título foi preparado de acordo com o métododescrito no exemplo Ib partindo do produto do exemplo 6a (2,4 g), 3-aminocrotonitrila (504 mg) e 5-propilciclo-hexano-l,3-diona (947 mg).Rendimento: 2,96 g. MS-ESI: [M + H]+ = 593/595
(c). Acido 3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-benzóico
Uma mistura do produto do exemplo 6b (2,96 g) e NaOH 2 N(5 ml) em dioxano (100 ml) foi agitada por 3 dias. A mistura de reação foivertida em água seguida pela adição de HCl 4 N até o pH 2 e a extração comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada(MgSO4)5 filtrada e concentrada a vácuo. Rendimento: 3,0 g. MS-ESI: [M +H]+ = 579/581(d). 3-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-L4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil1-N-etil-N-(2-hidróxi-etilVbenzamida
Uma mistura do produto do exemplo 6c (90 mg), 2-etilamino-etanol (49 μΐ) e TBTU (82 mg) em diclorometano (5 ml) foi agitada por 4horas. A mistura de reação foi lavada com NaHCOs sat., secada (MgSC^) econcentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (0 —>90 % de acetonitrila, 0,1 % de TFA). Rendimento: 43 mg. MS-ESI: [M + H]+= 650/652; HPLC anal.: Rt = 19,96 min (diast 1), Rt = 20,22 min (diast 2)(Método 2). razão de Diast.: 3:1
Exemplo 7
4- {3 -Bromo-4- [3 -(3,6-diidro-2H-piridino-1 -carboniD-benzilóxi] -5 -etóxi-fenil}-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
A ligação do composto descrito no exemplo 6c com 1,2,3,6-tetraidro-piridina (47 μΐ e TBTU (82 mg) foi realizada de acordo com ométodo descrito no exemplo 6d. Rendimento: 61 mg. MS-ESI: [M + H]+ =644/646; HPLC anal.: Rt = 23,48 min (diast 1), Rt = 23,75 min (diast 2)(Método 2) razão de Diast.: 3:1
Exemplo 8
Éster terc-butílico do ácido (3-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-in-6-etóxi-fenoximetill-fenóxi>-acético
(a). 3-Bromometil-fenol
A 0°C e sob uma atmosfera de nitrogênio tetrabrometo decarbono (28,05 g) foi adicionado em um período de 20 minutos a umasuspensão de álcool 3-hidroxibenzílicol (7 g) e trifenilfosfina (22,18 g) emdiclorometano (250 ml). Depois de agitar por 1 hora a 0°C, a mistura dereação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia emgel de sílica em heptano/acetato de etila = 2/1 (v/v) como eluente.Rendimento: 10 g. MS-ESI: [M-H]' = 184,8/186,8
(b). 2-(3-Bromometil-fenóxi)-tetraidro-piranoA O0C 3,4-diidro-2H-pirano (9,8 ml) e uma quantidadecatalítica de piridínio-p-toluenossulfonato foram adicionados a uma soluçãodo produto do exemplo 8a (10 g) em diclorometano (300 ml). Depois deagitar por 1,5 hora na temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluídacom diclorometano e lavada com NaHCO3 sat. e salmoura. A camadaorgânica foi separada, secada (MgSC^)5 filtrada e concentrada a vácuo. Oresíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica em heptano/acetato deetila = 4/1 (v/v). Rendimento: 13,6 g.
(c). 3-Bromo-5-etóxi-4-[3-(tetraidro-pirano-2-ilóxi)-benziloxila-benzaldeído
A alquilação de 3-etóxi-4-hidróxi-5-bromo-benzaldeído (11,19g) com o produto do exemplo 8b (13,6 g) foi realizada de acordo com ométodo descrito no exemplo la. O resíduo foi submetido à cromatografia emgel de sílica em heptano/acetato de etila = 3/1 (v/v) como eluente.Rendimento: 17,8 g. MS-ESI: [M + H]+= 435/437
(d). 4-(3-Bromo-5-etóxi-4-[3-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-benziloxila-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila
O composto do título foi preparado de acordo com o métododescrito no exemplo lb, usando o produto do exemplo 8c (5,5 g), 3-aminocrotonitrila (1 g) e 5-propilciclo-hexano-l,3-diona (1,95 g).Rendimento: 6,4 g. MS-ESI: [M + H]+ = 635,4/637,4
(e). 4-r3-Bromo-5-etóxi-4-(3-hidróxi-benzilóxiVfenil1-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
Ácido oxálico foi adicionado a uma solução do produto doexemplo 8d (6,4 g) em metanol (135 ml) e água (15 ml) até o pH 2. Depois deagitar a 55°C por 2 horas, a mistura de reação foi concentrada a vácuo. Oresíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água, NaHCO3 sat. esalmoura. A camada orgânica foi separada, secada (MgS04), filtrada econcentrada a vácuo. Rendimento: 5,5 g. MS-ESI: [M + H]+ = 551,2/553,2
(f). Ester terc-butílico do ácido (342-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil1-fenóxi)-acético
Uma mistura do produto do exemplo 8e (100 mg),bromoacetato de terc-butila (105 mg) e CsCO3 (355 mg) em dioxano (7 ml)foi agitada a 80°C sob uma atmosfera de nitrogênio por 18 horas. A misturade reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água, NaHCO3 sat. esalmoura. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO^, filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (50 —>100 % de acetonitrila). Rendimento: 34,5 mg. MS-ESI: [M + H]+ =665,4/667,4; HPLC anal.: Rt = 10,16 min (diastl), 10,55 min (diast2)(Método 3) razão de Diast.: 5:1
Exemplo 9
N- (3-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-in-6-etóxi-fenoximetil1-fenil}-2-f3-pirrolidin-l-il-propil-amino)-acetamida
A reação do produto descrito no exemplo 3a (100 mg) com 3-pirrolidin-l-ilpropilamina (191 mg) foi realizada de acordo com o métododescrito no exemplo 3b. Rendimento: 32 mg (como sal de TFA). MS-ESI: [M+ H]+ = 718,6/720,6; HPLC anal.: Rt = 7,24 min (Método 2).
Exemplo 10
{ 3 -(Benzil-metil-amino VN- ( 3 - r2-bromo-4-(3 -ciano-2-metil-5 -oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil1-fenil)-propionamida
(a). N-(3-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil|-acrilamida
A uma solução do produto do exemplo Ic (1,5 g) emdiclorometano foi adicionado cloreto de acriloíla (222 μΐ) e DIPEA (2,38 ml).Depois de agitar por 18 horas, a mistura de reação foi lavada com água. Acamada orgânica foi separada, secada (MgS04), filtrada e concentrada avácuo. Rendimento: 1,65 g. ESI-MS: [M + H]+ = 604,2/606,2(b). {3-fBenzil-metil-amino)-N-(3-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6 J,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoxiirietill-feniU-propionamida
Uma mistura do produto do exemplo IOa (150 mg) e N-metil-benzilamina (300 mg) em THF (2,5 ml) foi agitada por 18 horas. A mistura dereação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila elavado com água. A camada orgânica foi separada, secada (MgSC^)5 filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (10 —>90 % de acetonitrila, 0,1 % de TFA). Rendimento: 34 mg (como sal de TFA).MS-ESI: [M + H]+ = 725,4/727,4; HPLC anal.: Rt = 14,32 min (diastl), Rt =14,58 min (diast2) (Método 2)
Exemplo 11
3 - [Bis-(2-metóxi-etil)-aminol -N- {3 - r2-Bromo-4-(3 -ciano-2-metil-5 -oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro.-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-fenin-propionamida
O composto do título foi obtido de acordo com o métododescrito por exemplo 10b, partindo de Bis-(2-metóxi-etil)-amina (319 mg) e oproduto do exemplo 10a (150 mg). Rendimento: 30 mg (como sal de TFA).MS-ESI: [M + H]+ = 737,4/739,4; HPLC anal.: Rt =13,24 min (Método 2).
Exemplo 12
4- {3 -Bromo-5 -etóxi-4- [3-(piridin-2-ilmetóxi)-benzilóxi]-fenil} -2-metil-5 -oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
Uma mistura do produto do exemplo 8e (100 mg), cloridretode picolilcloreto (31,2 mg) e CsCO3 (124 mg) em DMF (7 ml) foi agitada a60°C sob uma atmosfera de nitrogênio por 18 horas. A mistura de reação foidiluída com acetato de etila e lavada com água, NaHCO3 sat. e salmoura. Acamada orgânica foi separada, secada (MgS04), filtrada e concentrada avácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (0 -> 100 % deacetonitrila, 0,1 % de TFA). Rendimento: 19,6 mg (como sal de TFA). MS-ESI: [Μ + H]+ = 642,1/644,1; HPLC anal.: Rt = 17,24 min (Método 2).
Exemplo 13
4- { 3 -Bromo-5 -etóxi-4- ["3-(4-fluoro-benzilóxi)-benzilóxil-fenil} -2-metil-5 -oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
0 composto do título foi obtido de acordo com o métododescrito para o exemplo 12, partindo de brometo de 4-fluoro-benzila (23,7 μΐ)e o produto do exemplo 8e (100 mg). O resíduo foi purificado pela HPLCpreparativa (50 —> 100 % de acetonitrila). Rendimento: 58,9 mg. MS-ESI:[M + H]+ = 659,2/661,2; HPLC anal.: Rt = 14,38 min (diastl), Rt = 14,90 min(diast2) (Método 3). razão de Diast.: 5:1
Exemplo 14
4-{3-Bromo-4-[3-(2-dietilamino-etóxi)-benzilóxi]-5-etóxi-fenil}-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-qumolino-3-carbonitrila
O composto do título foi obtido de acordo com o métododescrito para o exemplo 12, partindo de cloridreto de 2-dietilamino-etilcloreto(32,7 mg) e o produto do exemplo 8e (100 mg). O resíduo foi purificado pelaHPLC preparativa (0 —> 100 % de acetonitrila, 0,1 % de TFA). Rendimento:62,9 mg (como sal de TFA). MS-ESI: [M + H]+ = 650,4/652,4; HPLC anal.:Rt = 13,35 min (diast 1), Rt = 13,70 (diast 2) (Método 2).
Exemplo 15
2- { 3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4.5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenóxi)-N,N-dimetil-acetamida
O composto do título foi obtido de acordo com o métododescrito para o exemplo 12, partindo de 2-cloroN,N-dimetilacetamida (19,6μl) e o produto do exemplo 8e (100 mg). O resíduo foi purificado pela HPLCpreparativa (0 —> 100 % de acetonitrila). Rendimento: 53,8 mg. MS-ESI: [M+ H]+ = 636,4/638,4; HPLC anal.: Rt = 20,44 min (diastl), Rt = 20,77 min(diast2) (Método 2). razão de Diast.: 5:1Exemplo 16
4- (3 -Bromo-5 -etóxi-4- Γ3 -(2-metóxi-etóxi Vbenzilóxil -fenil) -2-metil-5-oxo-7-propil-1 A5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
Uma mistura do produto do exemplo 8e (100 mg), 2-metoxietanol (29 μΐ), azodicarboxilato de dietila (57 μΐ) e polímero detrifenilfosfina ligado (122 mg) em diclorometano (6 ml) foi agitada sob umaatmosfera de nitrogênio por 54 horas. A mistura de reação foi filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (50 —>100 % de acetonitrila). Rendimento: 15 mg. MS-ESI: [M + H]+ =609,2/611,2; HPLC anal.: Rt = 7,66 min (Método 3).
Exemplo 17
4- {3 -Bromo-5 -etóxi-4- [3 -(2-morfolin-4-il-2-oxo-etóxiy benzilóxi] -fenil} -2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5.,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila
(a). Ácido 3-r2-Bromo-4-(3-tiano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil1-fenóxi) -acético
Uma mistura de o composto do exemplo 8f (620 mg) emdiclorometano (45 ml) e ácido trifluoracético (5 ml) foi agitada por 4 horas. Amistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água esalmoura. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada econcentrada a vácuo. Rendimento: 553 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 609,2/611,2
(b). 4- {3-Bromo-5-etóxi-4-[3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etóxi)-benzilóxi]-fenil} -2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
A ligação do composto descrito no exemplo 17a (79 mg) commorfolina (34 μΐ) e TBTU (62 mg) foi realizada de acordo com o métododescrito no exemplo 6d. Rendimento: 50,5 mg. MS-ESI: [M + H]+ =678,4/680,4; HPLC anal.: Rt = 16,29 min (diastl), Rt = 16,65 (diast2)(Método 1). razão de Diast.: 5:1
Exemplo 18
2-{3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7.8-hexaidro-qumolin-4-in-6-etóxi-fenoximetil1-fenóxi}-N-tiofen-2-ilmetil-acetamida
A ligação do composto descrito no exemplo 17a (75 mg) com2-tiofenometilamina (38 μl) e TBTU (59 mg) foi realizada de acordo com ométodo descrito no exemplo 6d. O resíduo foi purificado pela HPLCpreparativa (40 —> 100 % de acetonitrila). Rendimento: 45,7 mg. MS-ESI:[M + H]+ = 704,4/706,4; HPLC anal.: Rt = 6,96 min (Método 3).
Exemplo 19
N-(2-[2-Bromo-4-C3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil1-fenil)-2-pirrolidin-l-il-acetamida
(a). 3-Bromo-5-etóxi-4-(2-nitro-benzilóxi)-benzaldeído
A alquilação de 3-bromo-5-etóxi-4-hidroxibenzaldeído (5 g)com brometo de 2-nitrobenzila (4,85 g) foi realizada de acordo com o métododescrito no exemplo la. Rendimento: 7,88 g. MS-ESI: [M + H]+ = 380/382
(b). 4-r3-Bromo-5-etóxi-4-(2-nitro-benzilóxi)-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
O composto do título foi preparado de acordo com o métododescrito no exemplo Ib partindo do produto do exemplo 19a (7,88 g), 3-aminocrotonitrila (1,7 g) e 5-propilciclo-hexano-l,3-diona (3,2 g).
Rendimento: 8,54 g. MS-ESI: [M + H]+ = 580,2/582,2
(c). 4-[4-(2-Amino-benzilóxi)-3-bromo-5-etóxi-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
A 0°C pó de zinco (9,01 g) foi adicionado às porções a umasolução do produto do exemplo 19c (6,9 g) e ácido acético (5,9 ml) em THF(150 ml). Depois de agitar a 0°C por 1 hora e na temperatura ambiente por 2horas, a mistura de reação foi filtrada, diluída com diclorometano e lavadacom NaHCC>3 sat. e salmoura. A camada orgânica foi separada, secada(MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. Rendimento: 3,66 g. MS-ESI: [M +H]+ = 550,2/552,2
(d). 2-Bromo-N-(2-r2-bromo-4-í3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil|-acetamida
A reação do cloreto de bromoacetila (0,546 ml) com o produtodo exemplo 19c (1,2 g) foi realizada de acordo com o método descrito porexemplo 3a. Rendimento: 1,36 g. MSESI: [M + H]+ = 626,2/628,2
(e). N-(2-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-feniH-2-pirrolidin-l-il-acetamida
Uma mistura do produto do exemplo 19d (136 mg) epirrolidina (181 μΐ) em THF (5 ml) foi agitada por 54 horas. A mistura dereação foi diluída com acetato de etila e lavada com água, NaHCC^ sat. esalmoura. A camada orgânica foi secada (MgS04), filtrada e concentrada avácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (10 -> 100 % deacetonitrila, 0,1 % de TFA). Rendimento: 51,8 mg (como sal de TFA). MS-ESI: [M + H]+ = 661,4/663,4; HPLC anal.: Rt = 13,58 (Método 2)
Exemplo 20
N-(2-|"2-Bromo-4-('3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6<7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-fenil}-2-r(2-dimetilamino-etil)-metil-amino] -acetamida
O composto do título foi preparado de acordo com o métododescrito no exemplo 19e partindo do produto do exemplo 19d (136 mg) eN,N,N'-trimetil-etano-l,2-diamina (277 μΐ. Rendimento: 41 mg (como sal deTFA). MS-ESI: [M + H]+ = 690,4/692,4; HPLC anal.: Rt = 12,14 min (diast1), Rt = 12,46 (diast 2) (Método 2). razão de Diast.: 7:1
Exemplo 21
4-[3-Bromo-5-etóxi-4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilmetóxi)-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-lA5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
(a). Ácido 5-Bromo-2-metilsulfanil-pirimidino-4-carboxílico
A 50C trietilamina (16,9 ml) foi adicionada às gotas a umasolução do ácido mucobrômico (10,31 g) e 2-metil-isotiouréia (11,13 g) emágua (200 ml). Depois de agitar a 5°C por 3 horas, a mistura de reação foideixada aquecer (temperatura ambiente) e a agitação foi continuada por mais54 horas. A mistura de reação foi acidificada com HCl conc. (33 %). Oproduto do título foi obtido pela filtração. Rendimento: 4,1 g. MS-ESI: [M +H]+ = 249/251
(b). Ácido 2-metilsulfanil-pirimidino-4-carboxílico
O produto do exemplo 21a (517 mg) em metanol (25 ml) foihidrogenado em um aparelho de PARR na presença de KOH (260 mg) e 10 %de Pd em BaSO4 (260 mg) por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada emdecalite e lavada com metanol (quente). O filtrado foi concentrado a 50 % doseu volume seguido pela adição de HCl conc. (33 %) até o pH 1. Oprecipitado (KBr) foi separado por filtração e o líquido precursor foiconcentrado a vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de dioxano.Rendimento: 200 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 170
(c). 2-Metilsulfanil-pirimidin-4-il')-metanol
A 0°C cloreto de oxalila (295 μΐ) foi adicionado a uma soluçãode DMF (91,2 μΐ) em diclorometano (2 ml). Depois de agitar a 0°C por 1hora, a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvidoem acetonitrila (2 ml) e THF (3 ml), seguido pela adição às porções doproduto do exemplo 21b (200 mg) a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio.
Depois de agitar a 0°C por 15 minutos, a mistura de reação foi esfriada (-78°C) e NaBH4 2 M em DMF (590 μΐ) foi adicionado. Depois de agitar a -20°C por 3 horas, a mistura de reação foi extinta com HCl 2 N e concentradaa vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e a solução remanescente foiajustada até o pH 11 com NaOH 2 N, seguida pela extração comdiclorometano. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada econcentrada a vácuo. Rendimento: 180 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 156
(d). 3-Bromo-5-etóxi-4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilmetóxi)-benzaldeído
Uma mistura do produto do exemplo 21c (180 mg), 3-bromo-5-etóxi-4-hidróxi benzaldeído (289 mg), polímero de trifenilfosfina ligado(393 mg) e azodicarboxilato de dietila (186 μΐ) em diclorometano (25 ml) foiagitada por 18 horas. A mistura de reação foi separada por filtração e ofiltrado concentrado a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em gelde sílica em heptano/acetato de etila = 3/2 (v/v) como eluente.
Rendimento: 98 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 383/385
(e). 4-r3-Bromo-5-etóxi-4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilmetóxi)-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitríla
O composto do título foi preparado de acordo com o métododescrito no exemplo Ib partindo do produto do exemplo 22d (49 mg), 3-aminocrotonitrila (11 mg) e 5-propilciclo-hexano-l,3-diona (20 mg). Oresíduo foi purificado pela HPLC preparativa (0 —> 100 % de acetonitrila,0,1 % de TFA). Rendimento: 24 mg (como sal de TFA). MS-ESI: [M + H]+ =583,2/585,2; HPLC anal.: Rt = 25,06 min (diastl), Rt = 25,51 min (diast2)(Método 2). razão de Diast.: 4:1
Exemplo 22
(2-r2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexai dro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-fenil)-amida do ácido furan-2-carboxílicoUma mistura do produto do exemplo 19c (100 mg), cloreto de2-furíla (36 μΐ) e DIPEA (159 μΐ) em diclorometano (5 ml) foi agitada por 16horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada comNaHCO3 sat.. A camada orgânica foi separada, secada (MgSC^), filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (20 —>100 % de acetonitrila). Rendimento: 67 mg. MS-ESI: [M + HJ+ =644,4/646,4; HPLC anal.: Rt = 20,19 min (Método 1).
Exemplo 23
N-(2-r2-Bromo-4-('3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil 1 -acrilamida
A reação do produto do exemplo 19c (100 mg) com cloreto deacriloíla (29 μΐ) na presença de DIPEA (159 μΐ) foi realizada de acordo com ométodo descrito no exemplo 22. Rendimento: 51,1 mg. MS-ESI: [M + H]+ =604,4/606,4; HPLC anal.: Rt = 19,01 min (diastl), Rt = 19,42 min (diast2)(Método 1). razão de Diast.: 9:1
Exemplo 24
(2-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propill,4,5,6J,8-hexaidro-quinolin-4-ilV6-etóxi-fenoximetil1-fenin-amida do ácido ciclopropano-carboxílico
A reação do produto do exemplo 19c (100 mg) com cloreto deciclopropanocarbonila (33 μΐ) na presença de DIPEA (159 μΐ) foi realizada deacordo com o método descrito no exemplo 22. Rendimento: 52,1 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 618,2/620,2; HPLC anal.: Rt = 20,30 min (diastl), Rt =20,71 min (diast2) (Método 1). razão de Diast.: 7:1
Exemplo 25
Ester metílico do ácido 2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-qmnolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil1-fenil)-carbâmico
A reação do produto do exemplo 19c (100 mg) comcloroformiato de metila (28 μΐ) na presença de DIPEA (159 μΐ) foi realizadade acordo com o método descrito no exemplo 22. Rendimento: 65,9 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 608,2/610,2; HPLC anal.: Rt = 21,37 min (diastl), Rt =21,87 min (diast2) (Método 1). razão de Diast.: 11:1
Exemplo 26
Ester isobutílico do ácido 2-r2-Bromo-4-('3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil1-fenilj-carbâmico
A reação do produto do exemplo 19c (100 mg) comcloroformiato de isobutila (47 μΐ) na presença de DIPEA (159 μΐ) foirealizada de acordo com o método descrito no exemplo 22. Rendimento: 70mg. MS-ESI: [M + H]+ = 650,4/652,4; HPLC anal.: Rt = 26,84 min (diast ),Rt - 27,26 min (diast2) (Método 1). razão de Diast.: 7:1
Exemplo 27
Ester metílico do ácido 2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6 J,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil1-furan-3-carboxílico
(a). Éster metílico do ácido 2-(2-Bromo-6-etóxi-4-formil-fenoximetil)-furan-3-carboxílico
A alquilação de 3-bromo-5-etóxi-4-hidróxi benzaldeído (123mg) com éster metílico do ácido 2-bromometil-furan-3-carboxílico (109 mg)foi realizada de acordo com o método descrito no exemplo la. Rendimento:191 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 383/385
(b). Ester metílico do ácido 2-f2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil1-furan-3-carboxílico
O composto do título foi preparado de acordo com o métododescrito no exemplo Ib partindo do produto do exemplo 27a (191 mg), 3-aminocrotonitrila (41 mg) e 5-propilciclo-hexano-l,3-diona (77 mg). Oresíduo foi purificado pela HPLC preparativa (10 —> 90 % de acetonitrila).
Rendimento: 168 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 583/585; HPLC anal.: Rt = 23,06min (diastl), Rt = 23,43 min (diast2) (Método 2). razão de Diast.: 4:1
Exemplo 28
{2-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfônicoCloreto de propano-l-sulfonila (31 μΐ) e piridina (44 μΐ) foramadicionados a uma solução do produto do exemplo 19c (100 mg) emdiclorometano (3 ml). Depois de agitar por 18 horas, a mistura de reação foidiluída com diclorometano e lavada com NaHCO3 sat.. A camada orgânica foiseparada, secada (MgSC^), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foipurificado pela HPLC preparativa (20 —> 100 % de acetonitrila).
Rendimento: 52,7 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 656,4/658,4; HPLC anal.: Rt =22,36 min (diastl), Rt = 22,72 min (diast2) (Método 1). razão de Diast.: 7:1
Exemplo 29
4-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-ilV6-etóxi-fenoximetil]-N-(2-metóxi-eti0-benzamida(a). Ester metílico do ácido 4-(2-bromo-6-etóxi-4-formil-fenoximetil)-benzóico
A alquilação de 3-bromo-5-etóxi-4-hidróxi benzaldeído (4 g)com éster metílico do ácido 4-bromometil-benzóico (3,73 g) foi realizada deacordo com o método descrito no exemplo la. Rendimento: 6,4 g. MS-ESI:
[M+ Hf = 393/395
(b). Éster metílico do ácido 4-r2-Bromo-4-('3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil1-benzóico
O composto do título foi preparado de acordo com o métododescrito no exemplo Ib partindo do produto do exemplo 29a (6,4 g), 3-aminocrotonitrila (1,34 g) e 5-propilciclo-hexano-l,3-diona (2,51 g).
Rendimento: 6,74 g. MS-ESI: [M + H]+ = 593/595
(c). Acido 4-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-benzóico
Uma mistura do produto do exemplo 29b (6,5 g) e NaOH 2 N(11,3 ml) em dioxano (400 ml) foi agitada a 50°C por 18 horas. A mistura dereação foi vertida em água e além disso HCl 4 N foi adicionado até o pH 2,seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. Rendimento: 6,4g. MS-ESI: [M + H]+ = 579/581
(d) 4-|"2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6.7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-N-(2-metóxi-etil)-benzamida
A ligação do composto descrito no exemplo 29c (100 mg) com2-metoxietilamina (44gl) e TBTU (82 mg) foi realizada de acordo com ométodo descrito no exemplo 6d. Rendimento: 70 mg. MS-ESI: [M + H]+ =636,4/638,4; HPLC anal.: Rt = 19,25 min (diastl), 19,55 min (diast2)(Método 2). razão de Diast.: 4:1 (HPLC)
Exemplo 30
4- (3 -Bromo-5-etóxi-4- Γ3 -(isobutilamino-metil Vbenzilóxil-fenil ] -2-metil -5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
(a) 4-(3-Bromo-5-etóxi-4-hidróxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitríla
O composto do título foi preparado de acordo com o métododescrito no exemplo Ib partindo de 3-bromo-5-etóxi-4-hidróxi-benzaldeído (6g), 3-aminocrotonitrila (2,01 g) e 5-propilciclo-hexano-l,3-diona (3,8 g). Amistura de reação foi esfriada (O0C) e o composto do título foi separada porfiltração e lavado com etanol (frio). Rendimento: 6,3 g. MS-ESI: [M + H]+ =445/447
(b). 4- Γ3 -Bromo-4-(3 -bromometil-benzilóxi)-5 -etóxi-fenil] -2-metil-5 -oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
Uma mistura do produto do exemplo 30a (1,96 g), α,α,-dibromo-m-xileno (9,31 g) e K2CO3 (1,22 g) em DMF (100 ml) foi agitada a60°C sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 horas. A mistura de reação foidiluída com acetato de etila e lavada com água, NaHCO3 sat. e salmoura. Acamada orgânica foi secada (MgS04), filtrada e concentrada a vácuo. Oresíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica em heptano/acetato deetila = 1/2 (v/v). Rendimento: 2,52 g MS-ESI: [M + H]+ = 627,4/629,4/631,4;
HPLC anal.: Rt - 17,71 min (diastl), 18,07 min (diast2) (Método 6). razão deDiast.: 4:1
(c). 4-(3-Bromo-5-etóxi-4-[3-('isobutilamino-metil)-benzilóxi]-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
Uma mistura do produto do exemplo 30b (100 mg) e iso-butilamina (79gl) em acetonitrila (5 ml) foi agitada por 18 horas. A misturade reação foi concentrada a vácuo; o resíduo foi dissolvido em diclorometanoe lavado com NaHCO3 sat.. A camada orgânica foi separada, secada(MgS04), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLCpreparativa (0 —> 100 % de acetonitrila, 0,1 % de TFA). Rendimento: 76 mg(como sal de TFA). MS-ESI: [M + H]+ = 620,4/622,4; HPLC anal.: Rt =13,56 min (diastl), Rt = 13,85 min (diast2) (Método 2). razão de Diast.: 3:1
Exemplo 31
4- Γ3 -Bromo-5 -etóxi-4-(3 - (r(piridin-4-ilmetil Vaminol -metil I -benzilóxi Vfenill-2-metil-5-oxo-7-propil-L4,5,6J,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
O composto do título foi preparado de acordo com o métododescrito no exemplo 30c partindo do produto do exemplo 30b (100 mg) e 4-(aminometil)piridina (81 μΐ) em acetonitrila (5 ml). Rendimento: 41 mg(como sal de TFA). MS-ESI: [M + H]+ = 655,2/657,2; HPLC anal.: Rt = 8,08min (Método 2). razão de Diast.: 3:1
£xemplo 32
4- Γ4-(3 - Aminometil-benzilóxi)-3 -bromo-5 -etóxi-fenill -2-metil-5 -oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
(a). 4-Γ4-(3-Azidometil-benzilóxiV3-bromo-5-etóxi-fenil 1 -2-metil-5-oxo -7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
Uma mistura do produto do exemplo 30b (250 mg) e NaN3 (78mg) em DMF (10 ml) foi agitada por 2 horas. A mistura de reação foi vertidaem água e o precipitado foi separada por filtração, lavada com água e secada avácuo (50°C). Rendimento: 197 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 590,4/592,4; HPLCanal.: Rt = 23,72 min (diastl), Ry = 24,12 min (diast2) (Método 1). razão deDiast.: 3,5:1
(b). 4-("4-(3-Aminometil-benzilóxi)-3-bromo-5-etóxi-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
Uma mistura do produto do exemplo 32a (133 mg), polímerode trifenilfosfina ligado (150 mg) e 10 gotas de água em THF/diclorometano= 2:1 (v/v) foi agitada a 40°C por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (0 —>100 % de acetonitrila, 0,1 % de TFA). Rendimento: 197 mg (como sal deTFA). MS-ESI: [M + H]+ = 564,2/566,2; HPLC anal.: Rt = 10,31 min(diastl), Rt = 10,58 min (diast2) (Método 2). razão de Diast.: 3:1Exemplo 33
4- [3 -Bromo-5 -etóxi-4-(3 -hidroximetil-benzilóxi)-fenill -2-metil-5 -oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
Uma mistura do produto do exemplo 30b (100 mg) e CaCC>3(80 mg) em dioxano/água = 1/1 (v/v) foi agitada a IOO0C por 18 horas. Amistura de reação foi diluída com diclorometano seguida pela adição de HCl 2Ν. A camada orgânica foi separada, lavada com NaHCOj sat., secada(MgSC>4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLCpreparativa (20 —> 100 % de acetonitrila). Rendimento: 44 mg. MS-ESI: [M+ H]+ = 565,2/567,2; HPLC anal.: Rt = 15,96 min (diastl), Rt = 16,33 min(diast2) (Método 1). razão de Diast.: 4:1
Exemplo 34
1-(2-22-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil1-fenill-3-metil-uréia
Uma mistura do composto do exemplo 19c e cloroformiato de4-nitrofenila (55 mg) em diclorometano (4 ml) foi agitada por 2 horas.Metilamina (2,7 ml, 2 M em THF) foi adicionada e a agitação foi continuadapor mais 3 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavadacom NaHCC>3 sat.. A camada orgânica foi separada, secada (MgSC^)5 filtradae concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (20 —> 100 % de acetonitrila). Rendimento: 54 mg. MS-ESI: [M + H]+ =607,2/609,2; HPLC anal.: Rt = 15,88 min (diastl), Rt = 16,18 min (diast2)(Método 1). razão de Diast.: 8:1
Exemplo 35
(2-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil1-fenin-amida do ácido piperazino-1-carboxílico
O composto do título foi preparado de acordo com o métododescrito no exemplo 34 partindo do produto do exemplo 19c (150 mg),cloroformiato de 4-nitrofenila (55 mg) e piperazina (469 mg). O resíduo foipurificado pela HPLC preparativa (0 —> 100 % de acetonitrila, 0,1 % deTFA). Rendimento: 69 mg (como sal de TFA). MS-ESI: [M + H]+ =662,2/664,2; HPLC anal.: Rt = 11,70 min (diastl), Rt = 12,04 min (diast2)(Método 1). razão de Diast.: 5:1
Exemplo 36
N-{3-r2-Bromo-4-r3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-iD-6-etóxi-fenoximetil] -benzil )-3,3 -dimetil-butiramida
A acilação do produto do exemplo 32b (100 mg) com cloretode terc-butilacetila (27 μΐ) foi realizada de acordo com o método descrito noexemplo ld. Rendimento: 33,5 mg. MSESI: [M + H]+ = 662,4/664,4; HPLCanal.: Rt = 21,26 min (diastl), Rt = 21,54 min (diast2) (Método 1).
Exemplo 37
Ester etílico do ácido (3-[2-Bromo-4-('3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-iD-6-etóxi-fenoximetill-benziü-carbâmico
A reação do produto do exemplo 32b (100 mg) comcloroformiato de etila (19 μΐ) na presença de DIPEA (93 μΐ) foi realizada deacordo com o método descrito no exemplo 22. Rendimento: 37 mg. MS-ESI:[M + H]+ = 636,2/638,2; HPLC anal.: Rt = 19,81 min (diastl), Rt = 20,14 min(diast2) (Método 1). razão de Diast.: 4,5:1
Exemplo 38
Ester metílico do ácido {3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-piridin-2-il | -carbâmico
(a). 4-(2-Amino-piridin-3-ilmetóxi)-3-bromo-5-etóxi-benzaldeído
A reação de Mitsunobu de 3-bromo-5-etóxi-4-hidróxibenzaldeído (490 mg) com (2-amino-piridin-3-il)-metanol ( 250 mg) foirealizada de acordo com o método descrito por exemplo 21 d. O resíduo foisubmetido à cromatografia em gel de sílica em diclorometano/metanol = 99/1(v/v) como eluente. Rendimento: 500 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 351/353.
(b). 4-r4-(,2-Amino-piridin-3-ilmetóxi)-3-bromo-5-etóxi-fenil1-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
O composto do título foi preparado de acordo com o métododescrito no exemplo Ib partindo do produto do exemplo 38a (500 mg), 3-aminocrotonitrila (116 mg) e 5-propilciclo-hexano-l,3-diona (218 mg).
Rendimento: 290 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 551/553
(c). Ester metílico do ácido (3-f2-Bromo-4-('3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-piridin-2-il)-carbâmico
A reação do produto do exemplo 38b (50 mg) comcloroformiato de metila (8 μΐ na presença de DIPEA (47 μΐ) foi realizada deacordo com o método descrito no exemplo 22. O resíduo foi purificado pelaHPLC preparativa (10 —> 90 % de acetonitrila). Rendimento: 17 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 609/611; HPLC anal.: Rt - 13,82 min (diastl), Rt = 14,08min (diast2) (Método 5). razão de Diast.: 7:2
Exemplo 39
4-Γ3 -Bromo-5 -etóxi-4- ( 3 - IY1 H-imidazol-4-ilmetil Vaminol -benzilóxi I -fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila
Uma mistura do produto do exemplo Ic (100 mg), IH-imidazol-4-carbaldeído (21 mg), NaCNBH4 (25 mg) e ácido acético (114 μΐ)em metanol (3 ml) foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi diluídacom acetato de etila, lavada com NaHCO3 sat. e salmoura. A camada orgânicafoi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foipurificado pela HPLC preparativa (40 —> 100 % de acetonitrila).
Rendimento: 13 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 550,2/552,2; HPLC anal.: Rt = 7,27min (Método 1). razão de Diast.: 4:1.
Exemplo 40
4-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-N-(2-metóxi-etil)-benzeno-sulfonamida
(a). Cloreto de 4-bromometil-benzenossulfonila
A 20°C peróxido de benzila (600 mg) foi adicionado a umasuspensão de cloreto de 4-metil-benzenossulfonila (9,5 g) e N-bromossuccinimida (8,9 g) em 1,2-dicloropropano (60 ml). A mistura dereação foi agitada a 80°C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e ocomposto do título foi obtido como um sólido branco depois darecristalização a partir de heptano. Rendimento: 2,26 g.
(b). 4-Bromometil-N-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida
A 20°C trietilamina (61 mg) foi adicionada a uma solução doproduto do exemplo 40a (135 mg) em éter dietílico (2 ml). Depois deminutos, 2-metóxi-etilamina (37 mg) foi adicionada. A mistura de reação foiagitada a 20°C por 3 horas e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido emdiclorometano (20 ml) e lavado diversas vezes com NaHCOs sat.. A faseorgânica foi separada, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O produto dotítulo foi obtido como óleo marrom. Rendimento: 120 mg. MS-ESI: [M + H]+= 308/310.
(c) 4-[2-Bromo-4-('3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il]-6-etóxi-fenoximetill-N-(2-metóxi-etil)benzeno-sulfonamida
A 20°C uma solução do produto do exemplo 40b (120 mg) emDMF (3 ml) foi adicionada a uma suspensão do produto de 30a (222 mg),K2CO3 (200 mg) e KI (10 mg) em DMF (7 ml). A mistura de reação foiagitada a 20°C por 16 horas e vertida em 10 ml de NaHCO3 sat. e extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada, dissolvida emdiclorometano e lavada com água, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. Oproduto do título foi obtido por intermédio da HPLC preparativa (0 a 90 % deCH3CN, 0,1 % de TFA). Rendimento: 22 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 672/674;HPLC anal.: Rt = 21,31 min (Método 2). razão de Diast.: 4:1Exemplo 41
4- [2-Bromo-4-C 3 -ciano-2-metil-5 -oxo- 7-propil-1A 5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-N,N-dietil-benzenossulfonamida
(a). 4-Bromometil-N,N-dietil-benzenossulfonamida
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo40 b, partindo de dietilamina (37 mg) e o produto do exemplo 40a (135 mg).Rendimento: 122 mg. Rf (heptano/acetato de etila (1/1, v/v)) = 0,45. MS-ESI:[M + H]+ = 306/308.
(b). 4-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-N,N-dietil-benzenossulfonamida
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo40 c, partindo do produto do exemplo 41a (122 mg) e o produto do exemplo30a (222 mg). Rendimento: 79 mg. MSESI: [M + H]+ = 670/672; HPLC anal.:Rt = 26,63 min (diastl), 26,93 min (diast2) (Método 2). razão de Diast.: 4:1
Exemplo 42
N- {3 - [2-Bromo-4-(3 -ciano-2-metil-5 -oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetin-fenil | -metanossulfonamida
A sulfonilação do produto do exemplo Ic (100 mg) comcloreto de metanossulfonila (15 μΐ) foi realizada de acordo com o métododescrito no exemplo 28. Rendimento: 46 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 628/630;HPLC anal.: Rt = 20,76 min (diastl), Rt = 21,01 min (diast2) (Método 2).razão de Diast.: 4:1
Exemplo 43
(3-[2-Bromo-4-f3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil 1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-fenil)-amida do ácido tiofeno-2- sulfônico
A sulfonilação do produto do exemplo Ic (100 mg) comcloreto de tiofeno-2-sulfonila (36 μΐ) foi realizada de acordo com o métododescrito no exemplo 28. Rendimento: 70 mg. MS-ESI: [M + H]+ =696,2/698,2; HPLC anal.: Rt = 23,75 min (Método 2). razão de Diast.: 4:1Exemplo 44
Éster isopropílico do ácido 4-r2-Bromo-4-r3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-benzeno-sulfônico
(a). Éster isopropílico do ácido tolueno-4-sulfônico
A 0°C, cloreto de 4-metil-benzenossulfonila (3,8 g) foiadicionado a uma solução de 2-propanol (6,12 ml) em piridina (6,6 ml). Amistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas e depois a 20°C por 16 horas.
A mistura de reação foi vertida em água (150 ml) e extraída comdiclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com HCl 3 Maquoso e NaHCO3 sat. Depois da secagem (MgSO4) e concentração a vácuo,o produto do título foi obtido como um óleo amarelo claro. Rendimento: 2,89g. MS-ESI: [M + H]+ = 215.
(b). Éster isopropílico do ácido 4-Bromometil-benzenossulfônico
A 20°C peróxido de benzila (48 mg) foi adicionado a umasolução do produto do exemplo 44a (956 mg) e N-bromossuccinimida (712mg) em deuteroclorofórmio (5 ml). A mistura de reação foi agitada a 80°Cpor 3 horas. A mistura de reação foi vertida em 20 ml de NaHCO3 sat. eextraída diversas vezes com diclorometano. As camadas orgânicascombinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo. O produto dotítulo foi obtido como óleo amarelo claro. Rendimento: 1,06 g.
(c). Éster isopropílico do ácido 4-r2-Bromo-4-('3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4.,5,6.7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-benzeno-sulfônico
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo40c, partindo do produto do exemplo 44b (293 mg) e produto do exemplo 30a(400 mg). Rendimento: 38 mg. MS-ESI: [M + H]+= 657/659; HPLC anal.: Rt= 22,64 min (diastl), Rt = 22,64 min (diast 2) (Método 2). razão de Diast.: 10:1Exemplo 45
3-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil1-N-metil-benzenossulfonamida
(a). Cloreto de 3-bromometil-benzenossulfonila
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo40a, partindo de cloreto de 3-metilbenzenossulfonila (8,5 g), N-bromossuccinmida (8,9 g) e peróxido de benzoíla (600 mg) emdeuteroclorofórmio (20 ml) como solvente. Rendimento: 3,1 g.
(b). 3-Bromometil-N-metil-benzenossulfonamida
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo40b, partindo de metilamina (105 mg) e o produto do exemplo 45a (269 mg) eo produto do exemplo 30a (200 mg). Rendimento: 220 mg. MS-ESI: [M -Me]" = 250/252
(c) 3-|"2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-N-metil-benzenossulfonamida
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo40 c, partindo do produto do exemplo 45b (220 mg) e o produto do exemplo30a (200 mg). Rendimento: 17 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 628/630; HPLCanal.: Rt = 20,7 min (diastl), Rt = 20,7 min (diast2) (Método 2). razão deDiast.: 10:1
Exemplo 46
4-{3-Bromo-5-etóxi-4-[3-fmorfolino-4-sulfonil)-benzilóxi]-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
(a). 4-('3-Bromometil-benzenossulfonil)-morfolina
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo40 b, partindo de morfolina (137 μΐ), e o produto do exemplo 45a (269 mg).Rendimento: 280 mg.
(b) 4- { 3 -Bromo-5-etóxi-4- [3 -(morfolino-4-sulfonil)-benzilóxi~l-fenil} -2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrilaO composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo40c, partindo do produto do exemplo 46a (280 mg) e o produto do exemplo30a (200 mg). Rendimento: 63 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 684/686; HPLCanal.: Rt = 22,84 min (Método 2). razão de Diast.: 10:1
Exemplo 47
Ácido 4-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-ilV6-etóxi-fenoximetil1-benzenossulfônico
A 20°C uma solução de KI (91 mg) em água (0,5 ml) foiadicionado a uma solução do produto do exemplo 44c (37 mg) em acetona(0,5 ml). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 16 horas e vertida emágua (15 ml). Depois da evaporação da acetona, a mistura de reação foiextraída diversas vezes com diclorometano. As fases orgânicas foramcombinadas secadas (MgSO4) e concentradas. O produto do título foi obtidopor intermédio da HPLC preparativa (0 a 90 % CH3CN, 1 % de TFA).
Rendimento: 7 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 617/615; HPLC anal.: Rt = 14,31min (diastl), Rt = 14,65 min (diast2) (Método 2). razão de Diast.: 6:4 (1-IPLC)
Exemplo 48
N- {4-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-ilV6-etóxi-fenoximetil1-fenil I -metanossulfonamida
(a). Éster 9H-fluoren-9-ilmetílico do ácido f4-Hidroximetil-feniD-carbâmico
Uma mistura de (4-amino-fenil)-metanol (500 mg), Fmoc-Cl(1,2 g) e piridina (1 ml) em THF (15 ml) foi agitada por 1 hora. A mistura dereação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânicafoi separada, secada (MgS04), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foirecristalizado a partir de diclorometano. Rendimento: 470 mg. MS-ESI: [M +H]+ = 346.
(b). Éster 9-H-fluoren-9-ilmetílico do ácido C4-Clorometil-fenil)-carbâmico
Cloreto de tionila (1,03 ml) em diclorometano (5 ml) foiadicionado às gotas a uma solução do produto do exemplo 48a (460 mg) emdiclorometano (10 ml). Depois de agitar por 2 horas, a mistura de reação foiconcentrada a vácuo. Rendimento: 476 mg. Rf = 0,75 (heptano/acetato deetila = 1/2 (v/v)
(c). Ester 9H-fluoren-9-ilmetílico do ácido {4-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenóxi-metil]-feniü-carbâmico
Uma mistura do produto do exemplo 48b (100 mg), o produtodo exemplo 30a (122 mg) e K2CO3 (114 mg) em DMF (5 ml) foi agitada por4 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada comágua e salmoura. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada econcentrada a vácuo. Rendimento: 233 mg MS-ESI: [M + H]+ = 772,4 /774,4
(d). 4-["4-(4-Amino-benzilóxi)-3-Bromo-5-etóxi-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
Piperidina (335 μΐ) em diclorometano (5 ml) foi adicionada àsgotas a uma solução do produto do exemplo 48c (223 mg) em diclorometano(5 ml). Depois de agitar por 2 horas, a mistura de reação foi concentrada avácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica emheptano/acetato de etila = 1/4 (v/v) como eluente. Rendimento: 55 mg. MS-
ESI: [M + H]+ = 550,2/552,2
Ce). N-(4-r2-Bromo-4-n-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil-metanossulfonamida
Cloreto de metanossulfonila (8 μΐ) e piridina (21 μΐ) foramadicionados a uma solução do produto do exemplo 48d (50 mg) emdiclorometano (2 ml). Depois de agitar por 2 horas, a mistura de reação foidiluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foiseparada, secada (MgSO4)5 filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foipurificado pela HPLC preparativa (10 —> 100 % de acetonitrila).Rendimento: 11 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 628/630; HPLC anal.: Rt = 19,78min. razão de Diast.: 8:1
Exemplo 49
N-(2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4,5,6.7.8-hexaidro-quinolin-4-ilV6-metóxi-fenoximetil1-fenil)-metanossulfonamida
Ca). 4-(3-Bromo-4-hidróxi-5-metóxi-fenilV2-metil-5-oxo-7-propil-l.4.5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplolb, partindo de 3-Bromo-4- hidróxi-5-metóxi-benzaldeído (3,0 g). 3-aminocrotonitrila (1,08 g) e 5-propilciclo-hexano-l,3-diona (1,98 g).Rendimento: 4,8 g. MS-ESI: [M + H]+ = 431/433.
(b). 4-Γ3-Bromo-5-metóxi-4-(2-nitro-benzilóxi)-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-1 A5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo30b, partindo de 1- bromometil-2-nitro-benzeno (200 mg) e o produto doexemplo 49a (400 mg). Rendimento: 384 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 566/568;HPLC anal.: Rt = 24,50 min (diastl), Rt = 24,95 min (diast2) (Método 2).razão de Diast.: 10:1
fc). 4-f4-f2-Amino-benzilóxiV3-Bromo-5-metóxi-fenil1-2-metil-5-oxo-7-propil-1 A5.6.7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo19c, partindo do produto do exemplo 49b (300 mg). Rendimento: 289 mg.MS-ESI: [M + H]+ = 536/538; HPLC anal.: Rt = 17,45 min (diastl), Rt =17,91 min (diast2) (Método 2). razão de Diast.: 10:1
Cd). N-{2-r2-Bromo-4-r3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4.5.6.7.8-hexaidro-quinolin-4-ilV6-metóxi-fenoximetill-fenill-metano-sulfonamida
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo28, partindo do produto do exemplo 49c (100 mg) e cloreto demetanossulfonila (20 μΐ). Rendimento: 61 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 614/616;HPLC anal.: Rt = 22,20 min (Método 2). razão de Diast.: 15:1Exemplo 50
Éster alílico do ácido {4-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-fenil} -carbâmico
(a). Éster alílico do ácido (4-Hidroximetil-fenil)-carbâmico
Alloc-Cl (537 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado àsgotas a uma solução de (4-amino-fenil)-metanol (500 mg) e piridina (5 ml)em diclorometano (5 ml). Depois de agitar por 2 horas, a mistura de reação foidiluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foiseparada, secada (MgSO,*), filtrada e concentrada a vácuo. O composto dotítulo (243 mg) foi obtido pela recristalização a partir de diclorometano. Olíquido precursor foi submetido à cromatografia em gel de sílica emheptano/acetato de etila =1/1 (v/v) como eluente que produziu mais 245 mgdo composto do título. Rendimento: 488 mg.
(b). Éster alílico do ácido (4-Clorometil-fenil)-carbâmico
O composto do título foi preparado de modo análogo aoexemplo 48b partindo do produto do exemplo 50a (480 mg) e cloreto detionila (1,7 ml). O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica emheptano/acetato de etila =1/1 (v/v) como eluente. Rendimento: 310 mg.
(c). Ester alílico do ácido {4-|"2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil}-carbâmico
O composto do título foi preparado de modo análogo aoexemplo 48c partindo do produto do exemplo 50b (300 mg) e o produto doexemplo 30a (593 mg). Rendimento: 333 mg. MS-ESI: [M + H]+ =634,4/636,4; HPLC anal.: Rt = 24,99 min (Método 2).
Exemplo 51
4-r3-Bromo-5-etóxi-4-('l-metanossulfonil-lH-pirrol-2-ilmetóxi)-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila
(a). 1 -Metanossulfonil-1 H-pirrol-2-carbaldeído
Uma solução de pirrol-2-carboxialdeído (500 mg) em THF (5ml) foi adicionada a uma suspensão de NaH (252 mg, dispersão a 60 % emóleo) em THF (15 ml). Depois de agitar por 15 minutos, uma solução decloreto de metanossulfonila (570 μΐ) em THF (5 ml) foi adicionada às gotas.Depois de agitar por 1 hora, água (25 ml) foi adicionada e o THF foievaporado. O resíduo foi diluído com diclorometano e lavado com água,NaHCO3 sat. e salmoura. A camada orgânica foi separada, secada (MgS04),filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia emgel de sílica em heptano/acetato de etila = 1/1 (v/v) como eluente.Rendimento: 265 mg.
(b). (Ί -metanossulfonil-1 H-pirrol-2-il)-metanol
A 0°C LiBH4 (1,15 ml, 2,0 M em THF) foi adicionado às gotasa uma solução do produto do exemplo 51a (265 mg) em éter dietílico (10 ml).Depois de agitar a 0°C por 30 minutos, água (2 ml) e ácido acético (2 ml, 10% em água) foram adicionados. A camada de água foi separada e extraídacom diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura,separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. Rendimento: 205 mg.
(c). 2-Clorometil-1 -metanossulfonil-1 H-pirrol
A 0°C cloreto de metanossulfonila (136 μΐ) foi adicionado àsgotas a uma solução do produto do exemplo 51b (205 mg) e DIPEA (307 μΐ)em diclorometano (6 ml). Depois de agitar por 30 minutos, a mistura dereação foi diluída com diclorometano (30 ml) e lavada com água gelada (30ml), 10 % de HCl (30 ml) e NaHCO3 sat. A camada orgânica foi separada,secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. Rendimento: 252 mg.
(d). 4-1"3-Bromo-5-etóxi-4-n-metanossulfonil-1 H-pirrol-2-ilmetóxi)-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-L4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitríla
Alquilação do produto do exemplo 30a (539 mg) com oproduto do exemplo 51c (252 mg) foi realizada de acordo com o métododescrito no exemplo la. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (40—> 100 % de acetonitrila). Rendimento: 363 mg. MS-ESI: [M + H]+ =602,4/604,4; HPLC anal.: Rt = 15,53 min (diastl), Rt = 15,99 min (diast2)(Método 1). razão de Diast.: 11:1
Exemplo 52
N-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenil"|-2-nitro-benzamida
(a). 3-Etóxi-4-nitro-benzaldeído
A 20°C iodoetano (3,78 g) foi adicionado a uma suspensão deK2C03 (1,09 g) e 3-hidróxi-4-nitro-benzaldeído (1,0 g) em DMF (5 ml). Amistura de reação foi agitada a 70°C por 18 horas, vertida em água e depoisextraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secadas(MgSO4) e concentradas a vácuo. O produto do título foi obtido como umsólido amarelo. Rendimento: 1,17 g. MS-ESI: [M + H]+ = 196.
(b). 4-('3-Etóxi-4-nitro-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro -quinolina-3 -carbonitrila
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplolb, partindo do produto do exemplo 52a (1,16 g), 3-aminocrotonitrila (502mg) e 5-propilciclo-hexano-l,3-diona (920 mg). Rendimento: 1,24 g. MS-ESI: [M+ Hf = 396.
(c). 4-(4-Amino-3-etóxi-fenilV2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo19c partindo do produto do exemplo 52b (1,2 g). Rendimento: 1,1 g. MS-ESI:[M +Hf = 366.
(d). 4-(,4-Amino-3-bromo-5-etóxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6 J,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
A 0°C uma solução de bromo (56 μΐ) em diclorometano (5 ml)foi adicionado lentamente a uma mistura do produto exemplo 52c (365 mg) eacetato de sódio (89 mg) em ácido acético (10 ml) e diclorometano (5 ml). Amistura de reação foi agitada a O0C por 1 hora, vertida em água e depoisextraída com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, secadas(MgS04) e concentradas a vácuo. O composto do título foi obtido depoiscromatografia de coluna cintilante (gel de sílica, heptano/acetato de etila (1/4,v/v), Rf = 0,55). Rendimento: 1,17 g. MS-ESI: [M + H]+ = 444/446.
(e)._N-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenil]-2-nitro-benzamida
A 20°C, cloreto de 2-nitro-benzoíla (125 mg) foi lentamenteadicionado a uma solução do produto do exemplo 52d (200 mg) e N,N-dimetilanilina (172 μΐ) em THF (5 ml). A mistura de reação foi agitada a20°C até a conversão total e depois vertida em NaHCOs sat. e extraída comacetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secadas (MgSCU) econcentradas em uma vácuo. O composto do título foi obtido pelarecristalização a partir de acetonitrila. Rendimento: 37 mg. MS-ESI: [M + H]+= 593/595; HPLC anal.: Rt = 17,98 min (Método 2).
Exemplo 53
4- [3 -Bromo-5 -etóxi-4-(' 1 -trifluorometanossulfonil-1 H-pirrol-2-ilmetóxi)-fenil1-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
(a). 1 -Trifluorometanossulfonil-1 H-pirrol-2-carbaldeído
A -78°C e sob uma atmosfera de nitrogênio, anidridotrifluorometanossulfônico (3,2 ml) foi adicionado às gotas a uma solução depirrol-2-carboxialdeído (1 g)e DIPEA (3,67 ml) em diclorometano (100 ml).Depois de agitar por 5 minutos a -78°C, a mistura de reação foi vertida emNaHCC>3 sat. (200 ml) e extraída com diclorometano. A camada orgânica foiseparada, lavada com água, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo.
O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica em heptano/acetatode etila = 2/1 (v/v) como eluente. Rendimento: 675 mg.
(b). (1-Trifluorometanossulfonil- lH-pirrol-2-il)-metanol
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo51b partindo do produto do exemplo 53a (300 mg). Rendimento: 361 mg
(c). 2-Clorometil-1 -trifluorometanossulfonil-1 H-pirrol
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo51c partindo do produto do exemplo 53b (361 mg). Rendimento: 391 mg
(d). 3-Bromo-5-etóxi-4-( 1 -trifluorometanossulfonil-1 H-pirrol-2-ilmetóxi)-benzaldeído
A alquilação de 3-bromo-5-etóxi-4-hidróxi benzaldeído (387mg) com o produto do exemplo 53c (391 mg) foi realizada de acordo com ométodo descrito no exemplo la. O resíduo foi submetido à cromatografia emgel de sílica em heptano/acetato de etila = 3/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 208 mg. MS-ESI: [M + H]+= 456,2/458,2
(e). 4-[3-Bromo-5-etóxi-4-(l-trifluorometanossulfonil-1 H-pirrol-2-il-metóxi)-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemploIb partindo do produto do exemplo 53d (208 mg). O resíduo foi purificadopela HPLC preparativa (20 —> 100 % de acetonitrila). Rendimento: 166 mg.MS-ESI: [M + H]+ = 656,2/658,2; HPLC anal.: Rt = 23,99 min (diastl), Rt =24,47 (diast,2) (Método 1). razão de Diast.: 5:1.
Exemplo 54
4-r2-Bromo-4-('3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-L4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-N-metil-benzamidina
( a). 4-r3-Bromo-4-C 4-ciano-benzilóxi)-5-etóxi-fenil1-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
A alquilação do produto do exemplo 30a (2,5 g) com a-bromo-p-tolunitrila (1,21 g) foi realizada de acordo com o método descrito noexemplo 30b. A mistura de reação foi vertida em água e filtrada em decalite.
O resíduo foi lavado com água em diclorometano. A camada orgânica foiseparada, lavada com água e salmoura, secada (MgSO4), filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel desílica em heptano/acetato de etila = 3/1 (v/v) como eluente. Rendimento: 2,6
g. MS-ESI: [M + H]+ = 560 /562
(b). Éster etílico do ácido 4-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-íl)-6-etóxi-fenoximetií]-benzimídico
HCl (g) foi borbulhado através de uma solução do produto doexemplo 54a (1,5 g) em etanol (10 ml) por 2 horas. Depois da agitaçãoadicional por 2 horas, a mistura de reação foi concentrada a vácuo.
Rendimento: 1,62 g.
(c) ._4-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi- fenoximetill-N-metil-benzamidina
Uma mistura do produto do exemplo 54b (180 mg),metilamina (126 μΐ, 8 M em EtOH) e trietilamina (126 μΐ) em etanol (1 ml)foi agitada por 54 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. Oresíduo foi purificado pela HPLC preparativa (10 —> 90 % de acetonitrila.0,1 % de TFA). Rendimento: 56,5 mg (como sal de TFA). MS-ESI: [M + H]+= 591/593; HPLC anal.: Rt = 17,8 min (Método 4).
Exemplo 55
Ester terc-butílico do ácido 2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6J,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-pirrol-1 -carboxílico
(a). Éster terc-butílico do ácido 2-formil-pirrol-l-carboxílico
A boquilação de pirrol-2-carboxialdeído (750 mg) na presençade NaH (410 mg, de dispersão a 60 % em óleo) e Boc-On (2,72 g) foirealizada de acordo com o método descrito no exemplo 51a. O resíduo foisubmetido à cromatografia em gel de sílica em heptano/acetato de etila = 2/1(v/v) como eluente. Rendimento: 196,2 mg.
(b). Éster terc-butílico do ácido 2-Hidroximetil-pirrol-l-carboxílico
A redução do produto do exemplo 55a (500 mg) com L1BH4foi realizada de acordo com o método descrito no exemplo 51b. O resíduo foisubmetido à cromatografia em gel de sílica em heptano /acetato de etila = 2/1(v/v) como eluente. Rendimento: 350 mg.
fc). Éster terc-butílico do ácido 2-Metanossulfoniloximetil-pirrol-l-carboxílico
A sulfonilação do produto do exemplo 55b (350 mg) comcloreto de metanossulfonila (210 μΐ) foi realizada de acordo com o métododescrito no exemplo 51c. A mistura de reação foi lavada com água, NaHCOssat. e salmoura. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada econcentrada a vácuo. Rendimento: 487 mg.
(d). Éster terc-butílico do ácido 2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-ilV6-etóxi-fenoximetill-pirrol-1 -carboxílico
A alquilação do produto do exemplo 30a (787 mg) com oproduto do exemplo 55c (487 mg) foi realizada de acordo com o métododescrito no exemplo la. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (20—> 100 % de acetonitrila). Rendimento: 61 mg. MS-ESI: [M + H]+ =624,2/626,2; anal. 'PLC: Rt = 29,35 min (diastl), Rt = 29,70 min (diast2)(Método 2). razão de Diast.: 4:1.
Exemplo 56
4-{3-Bromo-5-etóxi-4-rfpiridin-3-ilmetil)-amino]-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
A 20°C piridino-3-carbaldeído (210 μΐ) foi adicionado a umasolução do produto do exemplo 52d (100 mg) e ácido acético (127 μΐ) emmetanol (4 ml). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 16 horas e depoisNaCNBH4 (142 mg) foi adicionado. A reação foi agitada a 20°C por 24 horas,vertida em água e extraída com acetato de etila. O produto do título foi obtidopor intermédio de HPLC preparativa (0 a 90 % CH3CN, 0,1 % de TFA).
Rendimento: 27 mg (como sal de TFA). MS-ESI: [M + H]+ = 535/537; HPLCanal.: Rt = 8,56 min (Método 2).
Exemplo 574-f3-Bromo-5-etóxi-4-(2-nitro-benzilamino)-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo56, partindo de 2-nitrobenzaldeído (1,93 g) e o produto do exemplo 52d (570mg). O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (0 a 90 % CH3CN).
Rendimento: 610 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 579/581: HPLC: Rt = 24,35 min(diastl), Rt = 24,85 min (diast2) (Método 2). razão de Diast.: 9:1 ('PLC)
Exemplo 58
N-C2-(r2-Bromo-4-('3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4.,5,6J,8-hexaidro-10 quinolin-4-il)-6-etóxi-fenilaminol -metil}-fenil)-metanossulfonamida
(a). 4-[4-('2-Amino-benzilamino)-3-bromo-5-etóxi-fenin-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinoíino-3-carbonitrila
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo19c, partindo do produto do exemplo 57 (550 mg). Rendimento: 510 mg. [M+Hf = 549/551.
(b). N-(2-{r2-Bromo-4-('3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenilaminol-metil|-fenil)-metano- sulfonamida
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo28, partindo do produto do exemplo 58a (130 mg) e cloreto demetanossulfonila (20 μΐ). Rendimento: 31 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 627/629;
HPLC anal.: Rt = 20,82 min (diastl), Rt = 21,35 min (diast2) (Método 2).razão de Diast.: 4:1 (I-IPLC)
Exemplo 59
Ester metílico do ácido (3-([2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenilaminol-metil|-fenil)-carbâmico
(a)._4-[3-Bromo-5-etóxi-4-f3-nitro-benzilamino)-fenin-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo56, partindo de 3-nitrobenzaldeído (1,93 g) e o produto do exemplo 52d (570mg). Rendimento: 630 mg. MSESI: [M + H]+ = 579/581; HPLC anal.: Rt =23,91 min (diastl), Rt = 24,32 min (diast2) (Método 2). razão de Diast.: 6:1(I-IPLC)
fb). 4-[4-f3-Amino-benzilamino)-3-bromo-5-etóxi-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-IA 5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo19c, partindo do produto do exemplo 59a (570 mg). Rendimento: 510 mg. [M+ Hf = 549/551.
(c). (3-{|"2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenilamino1-metil|-fenil)-carbâmico Ester metílico doácido
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo25, partindo do produto do exemplo 59b (130 mg) e cloroformiato de metila(24 μΐ). Rendimento: 29 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 607/609; HPLC anal.: Rt =17,89 min (Método 2).
Exemplo 60
2-|"2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-iQ-6-etóxi-fenoximetil]-benzamidina; composto com ácido clorídrico
(a),_4- Γ3 -Bromo-4-(2-ciano-benzilóxi)-5 -etóxi-fenil] -2-metil-5 -oxo-7-propil 1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3 -carbonitrila
A alquilação do produto do exemplo 30a (2,5 g) com a-bromo-o-tolunitrila (1,21 g) foi realizada de acordo com o método descrito noexemplo 54a. Rendimento: 2,44 g. MSESI: [M + H]+ = 560/562fb.) 2- [2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-benzamidina; composto com ácidoclorídrico
HCl (g) foi borbulhado através de uma solução do produto doexemplo 60a (200 mg) em etanol (1 ml) por 1 hora. Depois da agitaçãoadicional por 2 semanas, a mistura de reação foi concentrada a vácuo. Oresíduo foi dissolvido em etanol e NH4OAc (83 mg) foi adicionado. Depoisde agitar por 18 horas, a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduofoi submetido à cromatografia em gel de sílica em heptano/acetato de etila =1/1 (v/v) como eluente. Rendimento: 17,4 mg (sal de HCl). MS-ESI: [M +H]+ = 577/579; HPLC anal.: Rt = 16,8 min (diastl) (Método 4).
Exemplo 61
4-{3-Bromo-5-etóxi-4-|"3-fimino-morfolin-4-il-metil)-benzilóxi]-fenil}-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila(a). 4-[3-Bromo-4-(3-ciano-benzilóxi)-5-etóxi-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
A alquilação do produto do exemplo 30a (2,5 g) com a-bromo-m-tolunitrila (1,21 g) foi realizada de acordo com o método descritono exemplo 54a. Rendimento: 2,6 g. MS-ESI: [M + H]+ = 560 /562
(b). Ester etílico do ácido 3-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6J,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-benzimídico
O composto do título foi preparado de modo análogo aoexemplo 54b, partindo do produto do exemplo 61a (1,5 g). Rendimento: 1,62 g-
(c). 4-(3-Bromo-5-etóxi-4-[3-('imino-morfolin-4-il-metil)-benzilóxil-fenil}-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila
4- {3 -Bromo-4- [2-(ciclopropilmetil-amino)-benzilóxil -5 -etóxi-fenil 1 -2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
(a). N-{2-f"2-Bromo-4-(,3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil1 -fenil} -2,4-dinitro-benzeno-sulfonamidaCloreto de 2,4-Dinitro-benzenossulfonila (3,2 g) e piridina (3,8ml) foram adicionados a uma solução do produto do exemplo 19c (5 g) emdiclorometano (30 ml). Depois de agitar por 3 horas, a mistura de reação foivertida em água e acidificada com HCl 2 Ν. A camada orgânica foi separada elavada com NaHCOs sat. e salmoura. A camada orgânica foi separada, secada(MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido àcromatografia em gel de sílica em heptano/acetato de etila = 1/2 (v/v) comoeluente. Rendimento: 5 g. MS-ESI: [M + H]+ = 780,2/782,2(b). N- {2-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil|-N-ciclopropilmetil-2,4-dinitrobenzenossulfonamida
Diisopropilazodicarboxilato (102 μΐ foi adicionado às gotas auma solução do produto do exemplo 62a (200 mg), ciclopropano-metanol(38,2 mg) e trifenilfosfina (134 mg) in THE (6 ml). Depois de agitar por 10minutos, a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foisubmetido à cromatografia em gel de sílica em heptano/acetato de etila =1/2(v/v) como eluente. Rendimento: 158 mg. ESI-MS: [M + H]+ = 834,4/836,4(c). 4- { 3 -Bromo-4- [2-fciclopropilmetil-amino)-benzilóxi]-5-etóxi-fenil 1-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila.
Uma mistura do produto do exemplo 62b (158 mg) epropilamina (200 μΐ ) em diclorometano (10 ml) foi agitada por 1 hora. Amistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pelaHPLC preparativa (10 90 % CH3CN). Rendimento: 72 mg. MS-ESI: [M +Hl+ = 604,4/606,4: HPLC anal.: Rt = 21,8 min (diastl), Rt = 22,39 min4-{3-Bromo-5-etóxi-4-|"2-('3-metil-butilamino)-benzilóxi1-fenilloxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila(a). N-(2-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,·4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil1-fenil}-N-f3-metil-butilV2,4-dinitro-benzenossulfonamida
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo62b, partindo do produto do exemplo 62a (200 mg) e álcool de isoamílico (56μΐ). Rendimento: 205 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 850,4/852,4fb). 4- (3-Bromo-5-etóxi-4-r2-í3-metil-butilamino)-benzilóxil-fenil I-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
O composto do título foi preparado de modo análogo aoexemplo 62c, partindo do produto do composto 63a (205 mg). Rendimento:66,7 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 620,4/622,4;
HPLC anal.: Rt = 23,61 min (diastl), Rt = 24,05 min (diast2)(Método 5). razão de Diast.: 5:1
Exemplo 64
Éster metílico do ácido {2-[2-Bromo-6-etóxi-4-('2-metil-3-nitro-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-fenoximetill-fenil}-carbâmico
(a). l-Nitro-propan-2-ona
A 0°C hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo) (1,28 g) foiadicionado a uma solução de nitrometano (1,95 g) em THF (25 ml). A misturade reação foi agitada a 20°C por 30 minutos e depois adicionada a umasolução de 1-pirazol-l-il-etanona (2,72 g) em THF (25 ml). A mistura dereação foi agitada a 60°C por 18 horas. O sólido formado foi filtrado,dissolvido em água (50 ml), acidificado até o pH = 3 com HCl IMe depoisextraído diversas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foramcombinadas secadas (MgSO4) e concentradas. O produto do título foi obtidocomo um óleo amarelo. Rendimento: 2,47 g.
(b). 1 -Metil-2-nitro-vinilamina
Uma mistura do produto do exemplo 64a (1,6 g) e NH4OAc(1,3 g) em tolueno (25 ml) foi aquecida sob refluxo por 18 horas com reaçãoazeotrópica de água usando um aparelho de Dean-Stark. A mistura de reaçãofoi concentrada a vácuo e submetida à cromatografia em gel de sílica emheptano/acetato de etila = 2/1 como eluente. Rendimento: 10,7 g
(c). Éster metílico do ácido (2-hidroximetil-fenil)-carbâmico
A reação do álcool aminobenzílico (3 g) com cloro-formiatode metila (1,9 ml) na presença de DIPEA (12,8 ml) foi realizada de acordocom o método descrito no exemplo 22. O resíduo foi submetido àcromatografia em gel de sílica em diclorometano/acetato de etila = 25/1 comoeluente. Rendimento: 4,19 g.
(d). Éster metílico do ácido f2-Clorometil-feniP-carbâmico
O composto do título foi preparado de modo análogo aoexemplo 48b partindo do produto do exemplo 64c (4,19 g) e cloreto de tionila(10 ml). Rendimento: 1,98 g.
(e). Ester metílico do ácido r2-(2-bromo-6-etóxi-4-formil-fenoximetilVfenil-carbâmico
A alquilação de 3-bromo-5-etóxi-4-hidróxi benzaldeído (614mg) com o produto do exemplo 64d (500 mg) foi realizada de acordo com ométodo descrito no exemplo lb. Rendimento: 845 mg.
(T). Éster metílico do ácido {2-[2-bromo-6-etóxi-4-(2-metil-3-nitro-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-fenoximetil1-fenin-carbâmico
A reação do produto do exemplo 64e (100 mg) com o produtodo exemplo 64b (28 mg) e 5-propilciclo-hexano-l,3-diona (41 g) foi realizadade acordo com o método descrito no exemplo lb. O resíduo foi purificadopela HPLC preparativa (10 —> 90 % de acetonitrila). Rendimento: 75 mg.MS-ESI: [M + H]+ = 628/630; HPLC anal.: Rt = 26,22 min (diastl), Rt =26,67 min (diast2) (Método 2). razão de Diast.: 4:1
Exemplo 65
4-|"3-Bromo-5-etóxi-4-f3-metóxi-benzilóxi)-fenil1-2-metil-3-nitro-7-propil-4,6,7,8-tetraidro-lH-quinolin-5-ona(a) ._4-f3-Bromo-5-etóxi-4-hidróxi-fenil)-2-metil-3-nitro-7-propil-4,6,7,8-tetraidro-1 H-quinolin-5-ona
A reação do produto do exemplo 64b (1 g) com 3-bromo-5-etóxi-4-hidróxi benzaldeído (2,57 g) e 5-propilciclo-hexano-l,3-diona (1,61g) foi realizada de acordo com o método descrito no exemplo lb. O resíduofoi recristalizado a partir de diclorometano. Rendimento: 2,8 g. MS-ESI: [M +H]+ = 465/467
(b) ._4-|"3-Bromo-5-etóxi-4-('3-metóxi-benzilóxi)-fenill-2-metil-3-nitro-7-propil-4,6,7,8-tetraidro-1 H-quinolin-5-ona
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo30b, partindo do produto do exemplo 65a (100 mg) e l-bromometil-3-metóxi-benzeno (50 mg). Rendimento: 36 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 554/556; HPLCanal.: Rt = 27,18 min (diastl), Rt = 27,61 min (diast2) (Método 2). razão deDiast.: 1:1
Exemplo 66
4-[3-Bromo-5-etóxi-4-(2-metil-tiazol-4-ilmetóxi)-fenill-2-metil-3-nitro-7-propil-4,6,7,8-tetraidro-1 H-quinolin-5-ona
O composto do título foi obtido de modo análogo ao exemplo30b, partindo de 4-Clorometil-2-metil-tiazol (37 mg) e o produto do exemplo65a (100 mg). Rendimento: 27 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 574/576; HPLCanal.: Rt = 22,01 min (diast ), Rt = 22,50 min (diast2) (Método 2). razão deDiast.: 1:1
Exemplo 67
Ester metílico do ácido {4-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil}-acético
A alquilação do produto do exemplo 30a (196 mg) com éstermetílico do ácido (4-bromometil-fenil)-acético (107 mg) foi realizada deacordo com o método descrito no exemplo 30b. O resíduo foi purificado pelaHPLC preparativa (10 —> 90 % de acetonitrila). Rendimento: 116 mg. MS-ESI: [Μ + H]+ = 607/609; HPLC anal.: Rt = 28,41 min (Método 4).
Exemplo 68
Ácido (4-r2-Bromo-4-('3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5.,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenóxi} -acético
(a). Éster metílico do ácido {4-r2-Bromo-4-('3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6J,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil1-fenóxi}-acético
A alquilação do produto do exemplo 30a (445 mg) com éstermetílico do ácido (4-bromometil-fenóxi)-acético (259 mg) foi realizada deacordo com o método descrito no exemplo 67. Rendimento: 308 mg. MS-ESI:[M + H]+ = 623/625; HPLC anal.: Rt = 23,67 min (Método 2).
(b). Ácido {4-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l ,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-fenóxi} -acético
A saponificação do produto do exemplo 68a (230 mg) foirealizada de acordo com o método descrito no exemplo 6c. Rendimento: 166mg. MS-ESI: [M + H]+ = 609/611; HPLC anal.: Rt = 19,32 min.
Exemplo 69
N-(3- (f 2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenilamino1-metil)-piridin-2-il)-metano-sulfonamida(a). N-(3-Ciano-piridin-2-il)-metanossulfonamida
Uma mistura de 2-cloronicotinonitrila (2 g), H2NSO2Me (1,73g) e K2CO3 (4,44 g) em DMF (100 ml) foi agitada a IOO0C por 18 horas. Amistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido emacetato de etila e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foiseparada, secada (MgSO^, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foisubmetido à cromatografia em gel de sílica em diclorometano/metanol = 98/2(v/v) como eluente. Rendimento: 1,32 g. MS-ESI: [M + H]+ = 198,2íb). N-f3-Formil-piridin-2-il)-metanossulfonamida
Níquel de Raney (2,64 ml, suspensão a 50 % em água) foiadicionado a uma solução do produto do exemplo 69a (1,32 g) em ácidofórmico (55 ml). Depois de agitar a IOO0C por 3 horas, a mistura de reação foifiltrada em decalite e lavada com ácido fórmico. Depois da concentração dofiltrado, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com NaHCOssat. e salmoura. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel desílica em heptano/acetato de etila = 2/1 (v/v) como eluente. Rendimento: 461mg. MS-ESI: [M + H]+ = 201,2
(c). N-(3-{[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenilamino]-metil}-piridin-2-il)-metano-sulfonamida
Uma mistura do produto do exemplo 52d (200 mg), o produtodo exemplo 69b (99 mg) e ácido acético (129 μΐ) em metanol (8 ml) foiagitada por 18 horas seguidos pela adição de NaCNBH3 (141 mg). A agitaçãofoi continuada por mais 4 horas. A mistura de reação foi diluída com acetatode etila e lavada com água, NaHCO3 e sat. salmoura. A camada orgânica foiseparada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foipurificado pela HPLC preparativa (10 -» 90 % CH3CN). Rendimento: 145mg. MS-ESI: [M + H]+ = 628/630; HPLC anal.: Rt = 10,77 min (diastl), Rt =11,17 min (diast2) (Método 2). razão de Diast.: 9:1
Exemplo 70
4-Γ3 -Bromo-4-('2,5 -dimetil-2H-pirazol-3 -ilmetóxi)-5 -etóxi-fenill -2-metil -3 -nitro-7-propil-4,6,7,8-tetraidro-1 H-quinolin-5-ona
(a). 5-Clorometil-1,3-dimetil-lH-pirazol
O composto do título foi preparado de modo análogo aoexemplo 48b partindo de (2,5- dimetil-2H-pirazol-3-il)-metanol (778 mg) ecloreto de tionila (2,35 ml). Rendimento: 900 mg.
(b). 4-Γ3-Bromo-4-(2,5 -dimetil-2H-pirazol-3-ilmetóxi V5 -etóxi-fenill-2-metil-3-nitro-7-propil-4,6,7,8-tetraidro-lH-quinolin-5-ona
A alquilação do produto do exemplo 65a (100 mg) com oproduto do exemplo 70a (48 mg) foi realizada de acordo com o métododescrito no exemplo 30b. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (10—> 90 % de acetonitrila). Rendimento: 77,3 mg. MS-ESI: [M + H]+ =573/575; HPLC anal.: Rt = 20,14 min (diastl), Rt = 20,64 min (diast2)(Método 2). razão de Diast.: 4:1
Exemplo 71
N-{2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-5-trífluorometil-fenil)-metano-sulfonamida
(a). 4- [3 -Bromo-5 -etóxi-4-(2-nitro-4-trifluorometil-benzilóxi)-fenil] -2-metil-5- oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
A alquilação do produto do exemplo 30a (778 mg) com 1-clorometil-2-nitro-4-trifluorometil-benzeno (419 mg) foi realizada de acordocom o método descrito no exemplo 30b. O resíduo foi submetido àcromatografia em gel de sílica em heptano/acetato de etila = 2/1 (v/v) comoeluente. Rendimento: 493,9 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 648/650
(b) ._4- [4-(2-Amino-4-trifluorometil-benzilóxi)-3 -bromo-5 -etóxi-fenil] -2-metil5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
A redução do produto do exemplo 71a (431 mg) com pó dezinco (1,08 g) foi realizada de acordo com o método descrito no exemplo 19c.
Rendimento: 400 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 618/620
(c). N-{2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoxmetil]-5-trifluorometil-fenil I -di-(metanossulfonil)amida
Uma mistura do produto do exemplo 71c (120 mg), cloreto demetanossulfonila (23 μΐ) e trietilamina (81 μΐ) em diclorometano (2 ml) foiagitada a 40°C por 54 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo.
Rendimento: 150 mg (bruto). ESI-MS: [M + H]+ = 774/776fd). N-{ 2-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexai dro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil1-5-trifluorometil-fenil)-metanossulfonamida
Uma mistura do produto bruto do exemplo 71c (150 mg) eNaOH 2 M (1 ml) em dioxano (2 ml) foi agitada por 18 horas. A mistura dereação foi acidificada com HCl 0,5 N, diluída com acetato de etila e lavadacom NaHCO3 sat. e salmoura. A camada orgânica foi separada, secada(MgSO^, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLCpreparativa (10 90 % CH3CN). Rendimento: 32,4 mg. MS-ESI: [M + H]+ =696/698; HPLC anal.: Rt = 26,7 min (diastl), Rt = 27,0 min (diast2) (Método 2). razão de Diast.: 1:1
Exemplo 72
N-(2-r2-Bromo-4-((4R,7S)-3-ciano-2-metil-S-oxo-7-propil-l,4,5,6.7.8-hexaidroquinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetill-4,5-difluoro-fenil)-metano-sulfonamida
(a). (1SVN-ΓΙ-(4-Metóxi-fenilVetil1-3-oxo-butiramida
A uma solução de (S)-l-(4-metóxi-fenil)-etilamina (25 g) emdiclorometano (60 ml) foram adicionados TEA (20 g) e DMPA (200 mg).Depois uma solução de 4-metileneoxetan-2-ona (16,7 g) em diclorometano(60 ml) foi adicionada em um período de 30 minutos e depois agitada a 20°Cpor 18 horas. A mistura foi lavada com HCl 1 M, NaHCO3 aq. e NaCl aq. Acamada orgânica foi secada (MgSO^, filtrada e concentrada a vácuo.
Rendimento: 39,8 g. MS-ESI: [M + H]+ = 236
(b). ri-(4-metóxi-fenilVetill-amida do ácido dS)-3-amino-but-2-enóico
Ce). ( 1 S )-Γ 1 -(4-metóxi-fenilVetill-amida do ácido 4-(3-bromo-5-ehidróxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carboxílico
Uma mistura de [l-(4-metóxi-fenil)-etil]amida do ácido (S)-3-amino-but-2-enóico (10 g), 3-bromo-5-etóxi-4-hidróxi-benzaldeído (10,4 g) e5-propilciclo-hexano-l,3-diona (6,5 g) em etanol (150 ml) foi agitada a 80°Cpor 18 horas. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido emtolueno (100 ml) e diclorometano (50 ml) e evaporado até a formação de umprecipitado. O sólido obtido foi depois cristalizado em EtOAc.Rendimento: 12,9 g. MS-ESI: [M + H]+ = 597,4/599,4; HPLC anal. Rt =16,70 (diast,l) Rt = 17,55 (diast,2) Rt =18,81 (diast,3) Rt = 19,74 (diast,4)(Método 7). razão de Diast. diast,l:diast2:diast3:diast4 = 10:1:10:1.
(d). (1S)-Γ1 -(4-metóxi-fenil Vetill -amida do ácido (4S, 7SV4-(3-bromo-5-etóxi-4-hidróxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carboxílico
A mistura de estereoisômeros obtidos no exemplo 72c foidepois separada pela cromatografia em gel de sílica em heptano/acetato deetila 2/8 -> 0/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 2,6 g MS-ESI: [M + H]+ = 597,4/599,4; HPLC anal. Rt =18,81(diast,3) (Método 7). razão de Diast.: 0:0:1:0
(e). (4R,7SV4-(3-Bromo-5-etóxi-4-hidróxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila
Uma solução de [l-(4-metóxi-fenil)-etil]-amida do ácido(4S,75)-4-(3-bromo-5-etóxi-4-hidróxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carboxílico (Exemplo 72d, 1,43 g) foidissolvida em TFA (30 ml) e agitada a 75°C por 1 hora. O TFA foi evaporadoa vácuo e o resíduo foi depois dissolvido em diclorometano (30 ml).
Trietilamina (1,04 g) e anidrido do ácido trifluoroacético (0,95 g) foramadicionados às gotas a 0°C por 15 minutos. A reação foi agitada por 1 hora e amistura de reação foi lavada com água (20 ml). A camada orgânica foi secada(MgSC^), filtrada, concentrada a vácuo e concentrada. O resíduo foipurificado pela cromatografia em gel de sílica em heptano/acetato de etila 1/0-> 0/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 777 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 445,4,4/447,4
(f). (4,5-Difluoro-2-nitro-fenil)-metanol
A uma solução do ácido 4,5-difluoro-2-nitrobenzóico (25,9 g)em THF (90 ml), esfriado a 0°C, foi cuidadosamente adicionado complexo deborano-tetraidrofurano (319 ml, 1 M em THF). Depois que a adição foicompletada, a mistura foi agitada a 60°C por 3 horas. Metanol (150 ml) foiadicionado à mistura a O0C e depois de 10 minutos a mistura foi concentradaa vácuo. O resíduo foi vertido em água e extraído com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com NaCl sat. aq., secada (MgSO4), filtrada econcentrada a vácuo.Rendimento: 24,1 g
(g). (4RJS)-4-r3-Bromo-4-(4,5-difluoro-2-nitro-benzilóxi)-5-etóxi-fenill -2-metil-5-oxo-7-propil-l,4.,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila
A uma mistura de (4,5-difluoro-2-nitro-fenil)-metanol(Exemplo 72f, 5,1 g), (4R, 7S)-4-(3-Bromo-5-etóxi-4-hidróxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila (Exemplo 72e,10,0 g) e trifenilfosfina sustentada por polímero (13,5 g, 3 mmol/g de carga)em THF (500 ml), esfriado a 0°C, foi adicionado azodicarboxilato dediisopropila (DIAD) (5,3 ml). Depois de 1,5 hora, a mistura foi filtrada e ofiltrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografiaem gel de sílica em heptano/acetato de etila 4/1 —>■ 2/3 (v/v) como eluente.Rendimento: 13,5 g. MS-ESI: [M + H]+ = 616,10/618,10
(h). (4R,7SV4-Γ4-Γ2-Amino-4,5-difluoro-benzilóxi)-3-bromo-5-etóxi-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7.,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila
Uma solução de (4R,7S)-4-[3-Bromo-4-(4,5-difluoro-2-nitro-benzilóxi)-5-etoxifenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila (Exemplo 72 g, 10,6 g) e ácido acético (19,6 ml) emTHF (400 ml) foi esfriado a 0°C. Pó de zinco (27,6 g) foi adicionado emporções sob agitação vigorosa. A mistura foi agitada por 2 horas a 0°C edepois filtrada. Os sólidos foram lavados com diclorometano e os filtradoscombinados foram lavados com NaHCO3 sat. aq. A camada orgânica foisecada (MgS04), filtrada e concentrada a vácuo.
Rendimento: 10,9 g. MS-ESI: [M + H]+ = 586,05/588,05
(i). N,N-(2-r2-Bromo-4-((4RJSV3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-4,5-difluoro-fenil)-bismetanossulfonamida
Uma solução de (4R,7S)-4-[4-(2-Amino-4,5-difiuoro-benzilóxi)-3-bromo-5-etoxifenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila (Exemplo 72 h, 10,9 g) e trietilamina (11,9 ml) emdiclorometano (140 ml), esfriada a 0°C, foi tratada com cloreto demetanossulfonila (3,3 ml). Depois de agitar por 2 horas a 0°C, a mistura foidiluída com ácido clorídrico 0,2 N e extraída com diclorometano. A camadaorgânica foi lavada com NH4Cl sat. aq., secada (MgS04), filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel desílica em heptano/acetato de etila 7/3 ->2/5 (v/v) como eluente.
Rendimento: 11,0 g. MS-ESI: [M + H]+ = 742,08/744,08(\). N-(2-f2-Bromo-4-((4R,7S)-3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-4,5-difluoro-fenil}-metanossulfonamida
N,N-{2-[2-Bromo-4-((4R,7S)-3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-4,5-difluoro-fenil}-25 bismetanossulfonamida (Exemplo 72 i, 11,0 g) foi dissolvida em dioxano(190 ml) e tratada com NaOH 2 N (80 ml). Depois de 2 horas a mistura foiextinta com ácido clorídrico 2 N e extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com NH4Cl sat. aq., secada (MgSO4), filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel desílica em tolueno/acetona 1/0 ->3/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 7,98 g. MS-ESI: [M + H]+ = 664,06/666,06; HPLC anal. Rt -17,18 min (Método 8)
Pureza quiral: 99,2 % (levorrotatório ou -) (Método 9)
Exemplo 73
Atividade agonística dos compostos no receptor de FSH humano expressadonas células CHO
A atividade agonística dos compostos no receptor de FSHhumano foi testada em células do Ovário do Hamster Chinês (CHO)estavelmente transfectadas com o receptor FSII humano e cotransfectadascom um elemento responsivo a cAMP (CRE)/promotor que direciona aexpressão de um gene repórter da luciferase de vagalume. A ligação docomposto ao receptor FSII ligado a Gs resultará em um aumento de cAMP,que por sua vez induzirá uma transativação aumentada da construção repórterda luciferase. a atividade da luciferase foi quantificada usando um contador deluminescência. Os compostos foram testados na faixa de concentração de 0,1nM a 10 μΜ. Este ensaio foi usado para determinar a EC5O (concentração decomposto de teste que causa estimulação da luciferase semi-máxima (50 %))e eficácia dos compostos comparada com FSH humano recombinante. Paraisto, o programa do software XLfit (Excel versão 2.0, fundamentado em 30,ID Business Solutions Limited) foi usado.
Os compostos de todos os exemplos tiveram uma atividade(EC50) de menos do que 10"6 M. Alguns dos compostos, tais como aqueles dosexemplos 1, 3, 5, 7, 11, 15, 17, 22, 23, 24, 25, 34, 38, 39, 42, 50, 51, 54, 56,58, 62 e 72 mostraram um EC50 de menos do que 10" M.

Claims (15)

1. Derivado de 4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de queestá de acordo com a Fórmula I, <formula>formula see original document page 95</formula> em queR1 é alquila (1-6C), alquenila (2-6C) ou alquinila (2-6C);R2, R3 são independentemente halogênio, alquila (1-4C),alquenila (2-4C), alquinila (2-4C), alcóxi (1-4C), alquenilóxi (3-4C) oualquinilóxi (3-4C);R4 é fenila ou heteroarila (2-5C), ambos substituídos com R7 eopcionalmente substituído no anel (hetero)aromático com um ou maissubstituintes selecionados de hidróxi, amino, halogênio, nitro, trifluorometila,ciano, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C), alquila (1-4C) tio e (di)alquila (1-4C)amino;R7 é H, alquila (1-4C) tio, alquila (1-4C) sulfonila, (di)alquila(1-4C) amino, R8R9- amino, R10R11 -aminocarbonila, R12R13-amino alquila (1-4C) carbonilamino, R14R15-aminoalquila (1-4C), R16-óxi, R17R18-aminocarbonilalcóxi (1-4C), R19"oxialquila (1-4C), R19-oxicarbonilalquila (1-4C), R R -aminossulfonila, R -oxissulfonila, aminoiminometila, (di)alquila(1-4C) aminoiminometila ou heterocicloalquila (2-6C) iminometila,trifluorometilsulfonila; R -oxicarbonila, R -carbonila ou RR-aminocarbonila;R8 é H ou alquila (1-4C);R9 é alquila (1-4C) sulfonila, alquila (1-6C) carbonila,alquenila (2-6C) carbonila, alquinila (2-6C) carbonila, cicloalquila (3-6C)carbonila, cicloalquila (3-6C)alquila (1-4C) carbonila, alcóxi (1-4C)carbonila, alquenilóxi (3-4C) carbonila, alquinilóxi (3-4C) carbonila,(di)alquila (1-4C) aminocarbonila, heterocicloalquila (2-6C) carbonila, alquila(5-8C), cicloalquila (3-6C), cicloalquila (3-6C) alquila (1-4C), (di)alquila (1-4C)-amino alquila (2-4C), heterocicloalquila (2-6C) alquila (2-4C) oufenilcarbonila, fenilsulfonila, fenilalcóxi (1-4C) alquila (1-4C) carbonila,fenilalquila (1-4C), heteroarila (2-5C) carbonila, heteroarila (2-5C) sulfonila,heteroarila (2-5C) alquila (1-4C), opcionalmente substituído no anel(hetero)aromático com um ou mais substituintes selecionados de hidróxi,amino, halogênio, nitro, trifluorometila, ciano, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C)ou (di)alquila (1-4C) amino;R10 é H ou alquila (1-4C);R11 é hidroxialquila (2-4C), aminoalquila (2-4C), alcóxi (1-4C)alquila (2-4C) ou (di)- alquila (1-4C) amino alquila (2-4C); ouR10R11 em R10Rn-aminocarbonila pode ser unido em um anelheterocicloalquenila (4-6C) ou um anel heterocicloalquila (2-6C) substituídocom um ou mais substituintes selecionados de alquila (1-4C), alcóxi (1-4C)alquila (1-4C) e hidroxialquila (1-4C);R12, R13 são independentemente H, alquila (1-6C), alquenila(2-6C), alquinila (2-6C), cicloalquila (3-6C), hidroxialquila (2-4C), alcóxi (1-4C) alquila (2-4C), cicloalquila (3-6C) alquila (1-4C), heterocicloalquila (2-6C) alquila (1-4C), aminoalquila (2-4C), (di)-alquila (1-4C) amino alquila (2-4C) ou fenilalquila (1-4C), heteroarila (2-5C) alquila (1-4C), opcionalmentesubstituído no anel (hetero)aromático com um ou mais substituintesselecionados de hidróxi, amino, halogênio, nitro, trifluorometila, ciano,alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) e (di)alquila (1-4C) amino; ouR12R13 em R12R13 -amino alquila (1-4C) carbonilamino pode serunido em um anel heterocicloalquenila (4-6C) ou um anel heterocicloalquila(2-6C), opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionadosde alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C) e hidroxialquila (1-4C);R145R15 são independentemente H, alquila (1-6C),heterocicloalquila (2-6C) alquila (1-4C), cicloalquila (3-6C) alquila (1-4C),alcóxi (1-4C) alquila (2-4C), hidroxialquila (2-4C), (di)alquila (1-4C) aminoalquila (2-4C), aminoalquila (2-4C), alcóxi (1-4C) carbonilalquila (1-4C),alquila (1-6C) carbonila, cicloalquila (3-6C) carbonila, alcóxi (1-4C)carbonila, alquenilóxi (3-4C) carbonila, (di)alquila (1-4C) aminocarbonila,heterocicloalquila (2-6C) carbonila ou heteroarila (2-5C) alquila (1-4C),fenilalquila (1-4C), heteroarila (2-5 C) carbonila, fenilcarbonila,opcionalmente substituído no anel (hetero)aromático com um ou maissubstituintes selecionados de hidróxi, amino, halogênio, nitro, trifluorometila,ciano, alquila (1-4C) ou alcóxi (1-4C), (di)alquila (1-4C) amino; ouR14R15 em R14R15-amino alquila (1-4C) pode ser unido em umanel heterocicloalquenila (4-6C) ou um anel heterocicloalquila (2-6C),opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dealquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C) e hidroxialquila (1-4C);R16 é heterocicloalquila (2-6C) alquila (1-4C), (di)alquila (1-4C) amino alquila (2-4C), alcóxi (2-4C) alquila (1-4C), hidroxialquila (2-4C),aminoalquila (2-4C), hidroxicarbonilalquila (1-4C), alcóxi (1-4C)carbonilalquila (1-4C), alcóxi (1-4C) carbonila, alquenilóxi (3-4C) carbonila,alquinilóxi (3-4C) carbonila, (di)-alquila (1-4C) aminocarbonila,heterocicloalquila (2-6C) carbonila ou fenilalquila (1-4C), heteroarila (2-5C)alquila (1-4C), opcionalmente substituído no anel (hetero)aromático com umou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino, halogênio, nitro,trifluorometila, ciano, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) e (di)alquila (1-4C)amino;R17jR18 são independentemente H, alquila (1-6C), cicloalquila(3-6C) alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (2-4C), hidroxialquila (2-4C),aminoalquila (2-4C), (di)alquila (1-4C) amino alquila (2-4C),heterocicloalquila (2-6C) alquila (2-4C) ou fenilalquila (1-4C), heteroarila (2-5C) alquila (1-4C), opcionalmente substituído no anel (hetero)aromático comum ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino, halogênio, nitro,trifluorometila, ciano, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) e (di)alquila (1-4C)amino; ouR17R18 em R17R18-aminocarbonilalcóxi (1-4C) pode ser unidoem um anel heterocicloalquenila (4-6C) ou um anel heterocicloalquila (2-6C),opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dealquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C) e hidroxialquila (1-4C);R19 é H ou alquila (1-6C);R205R21 são independentemente H, alquila (1-6C), alquenila (1-6C), alquinila (1-6C) ou alcóxi (1-4C) alquila (1-4C); ouR17R18 em R17 R18 -aminossulfonila pode ser unido em um anelheterocicloalquenila (4-6C) ou um anel heterocicloalquila (2-6C),opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dealquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C) e hidroxialquila (1-4C);X é O ou N-R22;Y é CH2, C(O) ou SO2;Z é CN ou NO2;R22 éH, alquila (1-4C);R235 R24 são independentemente H, alquila (1-4C), alquenila (2-4C), alquinila (2-4C), cicloalquila (3-6C), cicloalquila (3-6C) alquila (1-4C),heterocicloalquila (2-6C), heterocicloalquila (2-6C) alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) carbonilalquila (1-4C), (di)alquila (1-4C) aminocarbonila alquila (1-4C)ou fenilaminocarbonilalquila (1-4C), heteroarila (2-5C) aminocarbonilalquila(1-4C), fenila, heteroarila (2-5C), fenilalquila (1-4C), heteroarila (2-5C)alquila (1-4C), opcionalmente substituído no (hetero)átomo com um ou maissubstituintes selecionados de hidróxi, amino, halogênio, nitro, trifluorometila,ciano, alquila (1-4C), alquenila (2-4C), alquinila (2-4C), alcóxi (1-4C) e(di)alquila (1-4C) amino; ouR23R24 em R23R24-aminocarbonila pode ser unido em um anelheterocicloalquenila (4-6C) ou um anel heterocicloalquila (2-6C),opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dealquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C) e hidroxialquila (1-4C); com acondição de que os compostos da fórmula I em que X é O, R4 é fenila e R7 éselecionado de H, alquila (1-4C) tio, alquila (1-4C) sulfonila, dialquila (1-4C)amino, R23-oxicarbonila, R23-Carbonila e R23R24-aminocarbonila, e oscompostos da fórmula I em que X é O, R4 é heteroarila (2-5C) e R7 é H ou(di)alquila (1-4C) amino, são excluídos.
2. Derivado de 4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila (1-6C).
3. Derivado de 4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina deacordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que Rz éhalogênio.
4. Derivado de 4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina deacordo com as reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 éalcóxi (1-4C).
5. Derivado de 4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina deacordo com as reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Z é CN.
6. Derivado de 4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina deacordo com as reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X é O.
7. Derivado de 4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina deacordo com as reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Y é CH2.
8. Derivado de 4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina deacordo com as reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R éR8R9-amino, R10R1'-aminocarbonila, R12R13-amino alquila (1-4C)carbonilamino, R14R15-amino alquila (1-4C) ou R17R18-aminocarbonilalcóxi (1-4C).
9. Derivado de 4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina deacordo com as reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de queR8 é H;R9 é alquila (1-4C) sulfonila, alquila (1-6C) carbonila,cicloalquila (3-6C) carbonila, alcóxi (1-4C) carbonila, alquenilóxi (3-4C)carbonila, (di)alquila (1-4C) amino-carbonila, heterocicloalquila (2-6C)carbonila ou fenilcarbonila, fenila alcóxi (1-4C) alquila (1-4C) carbonila,heteroarila (2-5C) carbonila, heteroarila (2-5C) sulfonila ou heteroarila (2-5C)alquila (1-4C), opcionalmente substituído no anel (hetero)-aromático com umou mais substituintes selecionados de, halogênio ou alcóxi (1-4C);R10 é H ou alquila (1-4C);R11 é hidroxialquila (2-4C), aminoalquila (2-4C), alcóxi (1-4C)alquila (2-4C) ou (di)-alquila (1-4C) amino alquila (2-4C); ouR10R11em R10R11-aminocarbonila pode ser unido em um anelhetero-cicloalquenila (4-6C) ou um anel heterocicloalquila (2-6C),opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dealquila (1-4C);R12, R13são independentemente H, alquila (1-6C), cicloalquila(3-6C), hidroxialquila (2-4C), alcóxi (1-4C) alquila (2-4C), heterocicloalquila(2-6C) alquila (1-4C) ou (di)-alquila (1-4C) aminoalquila (2-4C) ou fenilalquila (1-4C) ou heteroarila (2-5C) alquila (1-4C), opcionalmente substituídono anel (hetero)aromático com um ou mais substituintes selecionados dehalogênio; ouR12R13 em R12R13-aminoalquila (1-4C) carbonilamino podeser unido em um anel heterocicloalquenila (4-6C) ou um anelheterocicloalquila (2-6C), opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes selecionados de alquila (1-4C) ou hidroxialquila (1-4C);R145R15 são independentemente H, alquila (1-6C),hidroxialquila (2-4C), alcóxi (1-4C) carbonilalquila (1-4C), alquila (1-6C)carbonila, ciclo-alquila (3-6C) carbonila, alcóxi (1-4C) carbonila, heteroarila(2-5C) alquila (1-4C), heteroarila (2-5C) carbonila ou fenilcarbonila;R16 é heterocicloalquila (2-6C) alquila (1-4C), (di)alquila (1-4C) amino alquila (2-4C), alcóxi (2-4C) alquila (1-4C), hidroxicarbonilalquila(1-4C), alcóxi (1-4C) carbonilalquila (1-4C); ou fenil alquila (1-4C) ouheteroarila (2-5C) alquila (1-4C), opcionalmente substituído no anel(hetero)aromático com um ou mais substituintes selecionados de halogênio oualcóxi (1-4C);R175R18 são independentemente H5 alquila (1-6C), cicloalquila(3-6C) alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (2-4C) ou heterocicloalquila (2-6C) alquila (2-4C); oufenil alquila (1-4C) ou heteroarila (2-5 C) alquila (1-4C),opcionalmente substituído no anel (hetero)aromático com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio; ouR17R18 em R17R18 aminocarbonilalcóxi (1-4C) pode ser unidoem um anel heterocicloalquenila (4-6C) ou um anel heterocicloalquila (2-6C),opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dealquila (1-4C) ou hidróxi alquila (1 -AC).
10. Derivado de 4-fenil-5-oxo-l54,5,65758-hexaidroquinolinade acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R é R R -amino.
11. Derivado de 4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidroquinolinade acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R é H e Ré alquila (1-4C) sulfonila.
12. Derivado de 4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidroquinolinaou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato deque são selecionados do grupo deN-{3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil}-3,4,54rimetóxi-benzamida;N-{3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l ,4,5,6,7,8-hexaidroquinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil}-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-acetamida;N-{3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil}-2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-acetamida;-4- {3-Bromo-4-[3-(3,6-diidro-2H-piridino-1 -carbonil)-benzilóxi]-5-etóxifenil}-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila;-3 - [Bis-(2-metóxi-etil)-amino] -N- {3 - [2-bromo-4-(3 -ciano-2-metil-5 -oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil }propionamida;-2-{3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenóxi}-N,N-dimetil-acetamida;-4- { 3 -Bromo-5 -etóxi-4- [3 -(2-morfolin-4-il-2-oxo-etóxi)-benzilóxi] -fenil} -2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3- carbonitrila;{2-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propill,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin--4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil}-amida do ácido íuran-2-carboxílico;N-{2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil}-acrilamida;{2-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil }-amida do ácido ciclopropano-carboxílico;Éster metílico do ácido 2-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil--1,4,5,6,7,8-hexaidroquinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil]-carbâmico; 1 -{2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolin-- 4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil}-3-metil-uréiaÉster metílico do ácido {3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-- 1,4,5,6,7,8-hexaidroquinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-piridin-2-il}-carbâmico- 4-(3 -Bromo-5 -etóxi-4- { 3 - [(1 H-imidazol-4-ilmetil)-amino] -benzilóxi} - fenil)-- 2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3- carbonitrila;N-{3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil}-metanossulfonamida;Éster alílico do ácido {4-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-- l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-fenil]-carbâmico;- 4-[3-Bromo-5-etóxi-4-( 1 -metanossulfonil-1 H-pirrol-2-ilmetóxi)-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila;- 4-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolin-- 4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-N-metil-benzamidina;- 4- { 3 -Bromo-5 -etóxi-4- [(piridin-3 -ilmetil)-amino] -fenil} -2-metil-5 -oxo7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolino-3-carbonitrila;N-(2- {[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidroquinolin-4-il)-6-etóxi-fenilamino]-metil}-fenil)-metanossulfona- 4- {3 -Bromo-4- [2-(ciclopropilmetil-amino)-benzilóxi] -5 -etóxi-fenil-2-metil-5 -oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila;ou N-{2-[2-Bromo-4-((4R,7S)-3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-4,5-difluoro-fenil]-metano-sulfonamida
13. Derivado de 4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolinade acordo com as reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que épara o uso em terapia.
14. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de quecompreendem um derivado de 4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolinacomo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, e auxiliaresfarmaceuticamente adequados.
15. Uso do derivado de 4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12 ou umsal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fatode ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbiosde fertilidade.
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