BRPI0619276A2 - processo para a preparação de gentisato de (r)- ou (s)-amlodipina opticamente puro - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE GENTISATO DE (R) - OU (S)-AMLODIPINA OPTICAMENTE PURO. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de gentisato de amiodipina opticamente puro, mais particularmente a um processo contínuo para a preparação de gentisato de amiodipina opticamente puro com um bom rendimento e uma alta pureza óptica. Os processos podem ser pré-formados primeiramente com a reação de (R,S)-amlodipina racêmica e ácido O,O<39>-dibenzoiltartárico opticamente puro na presença de um solvente que inclui o isopropanol para preparar o diastereómero de dibenzoiltartarato de (R) - ou(S) -amlodipina ou um solvato do mesmo, o tratamento do sal diastereomérico de amlodipina preparado ou um solvato do mesmo com uma base e então finalmente a adição de ácido gentísico.
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE GENTISATO DE (R) - OU (S)-AMLODIPINA OPTICAMENTE PURO
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de gentisato de amlodipina opticamente puro, e mais particularmente a um processo contínuo para a preparação de gentisato de amlodipina opticamente puro com um bom rendimento e alta pureza óptica. Os processos podem ser realizados primeiramente ao reagir (J?, S) -amlodipina racêmica 1e ácido 0,O'-dibenzoil tartárico opticamente puro na presença de um solvente que inclui o isopropanol para preparar o diastereômero dibenzoiltartarato de (R) - ou (S) - amlodipina ou um solvato do mesmo, ao tratar o sal diastereomérico de amlodipina preparado ou um solvato do mesmo com uma base e então finalmente ao adicionar o ácido gentísico.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA A amlodipina é o nome comum do. composto representado pela fórmula (1) abaixo que tem o nome químico de dicarboxilato de 3-etil-5-metil-2-(2-aminoetoximetil)-4- (2-clorofenil)-6-metil-l,4-diidro-3,5-piridina:
<formula>formula see original document page 2</formula>
Como um dos bloqueadores de canais de cálcio, a amlodipina é utilizada para o tratamento de doenças isquêmicas do coração e da hipertensão. Ela é conhecida por ser uma substância útil e eficaz com atividade a longo prazo.
Tal como observado na fórmula (1) acima, a amlodipina é um composto quiral que tem um centro quiral. Geralmente, os estereoisômeros puros têm um efeito terapêutico melhor do que as misturas racêmicas. Além disso, os compostos quirais tendem a apresentar propriedades farmacológicas diferentes, dependendo do arranjo estérico dos compostos do isômero ou de seus sais. É sabido que o isômero (S)-(-) de amlodipina é um potente bloqueador de canais de cálcio e o isômero (R) - ( + ) é eficaz no tratamento ou na prevenção contra a aterosclerose. Conseqüentemente, há a necessidade de se desenvolver uma técnica para isolar os compostos quirais tais como a amlodipina em isômeros opticamente puros.
A amlodipina foi relatada primeiramente como uma das novas 1,4-diidropiridinas na Publicação de Patente Européia N°. 89.167. A Publicação de Patente Européia N°. 89.167 descreve um aduto ácido como um exemplo de sais farmaceuticamente aceitáveis de 1,4-diidropiridina. 0 aduto ácido farmaceuticamente aceitável é composto por um ácido que forma um aduto ácido atóxico que inclui um ânion farmaceuticamente aceitável, incluindo o cloridreto, o bromidreto, o sulfato, o fosfato, o acetato, o maleato, o fumarato, o lactato, o tartarato, o citrato e o gluconato. Destes, o maleato é o mais preferido.
Uma forma de base livre de amlodipina é desejável do ponto de vista farmacêutico, mas um aduto de ácido com um ácido farmaceuticamente aceitável é utilizado por causa de sua fraca estabilidade.
A Patente Coreana N°. 90.479 descreve que, na preparação de um sal farmaceuticamente aceitável, os quatro padrões físicos e químicos de (1) solubilidade superior, (2) estabilidade superior, (3) não-higroscopicidade e (4) processabilidade em uma forma de comprimido devem ser satisfeitos. É muito difícil encontrar um aduto ácido farmaceuticamente aceitável que satisfaça todos os quatro padrões. De fato, até mesmo o sal de maleato que é preferido como a forma farmacêutica preferível tem o problema da estabilidade, uma vez que tende a se desintegrar após algumas semanas em uma solução.
A Patente Coreana N° . 91.020 descreve um sal de benzeno sulfonato (denominado a seguir como "besilato") como um aduto de ácido que tem uma estabilidade superior. 0 besilato de amlodipina tem várias vantagens sobre outros sais de amlodipina conhecidos e é conhecido por ter as características apropriadas para a preparação de formas farmacêuticas. No entanto, de acordo com as pesquisas feitas pelos autores da presente invenção, o besilato de amlodipina oferece propriedades físico-químicas superiores quando o sal é formado com uma base de amlodipina racêmica, mas não apresenta boas propriedades físico-químicas quando é formado como um isômero de amlodipina puro.
Portanto, os autores da presente invenção estudaram o gentisato, um aduto de ácido ideal para o sal de amlodipina farmaceuticamente aceitável em uma forma de isômero puro. Além disso, eles realizaram pesquisas intensivas para desenvolver um método econômico e eficiente para a preparação do gentisato de (R)-amlodipina ou do gentisato de (S) - amlodipina.
A maior parte das técnicas comerciais recentes para decompor os isômeros de amlodipina é baseada na formação de sais diastereoméricos de amlodipina mediante a utilização do ácido D- ou L-tartárico e ao isolar os mesmos com a utilização de um solvente apropriado. A utilização dos sais diastereoméricos de amlodipina pode ser uma maneira eficaz de decompor os isômeros porque eles podem ser fisicamente isolados e podem ser facilmente neutralizados utilizando uma base.
Por exemplo, a Patente U.S. N°. 6.046.338 descreve um método para o isolamento dos isômeros ópticos de amlodipina através da formação de sais de ácido tartárico na presença de sulfóxido de dimetila (DMSO). A Patente U.S. N°. 6.64 6.131 descreve um método para isolar os sais de ácido tartárico utilizando o sulfóxido de dimetila substituído por deutério (DMSO-d6). Além disso, a Publicação de Patente U.S. N0. 0130321 descreve um método para isolar os isômeros ópticos de amlodipina pela formação de sais de ácido tartárico na presença de dimetilacetamida.
Os métodos de isolamento acima mencionados descrevem maneiras para a produção de isômeros de amlodipina com uma pureza óptica relativamente elevada. No entanto, uma vez que esses métodos utilizam solventes tais como o sulfóxido de dimetila, o sulfóxido de dimetila substituído por deutério ou a dimetilacetamida, que são caros e difíceis de re-coletar e tendem a sobrar devido aos seus pontos de ebulição relativamente elevados e são amplamente limitados desse modo, do ponto de vista econômico e de seu processamento.
Os autores da presente invenção verificaram que o gentisato de amlodipina tem baixa toxicidade, estabilidade suficiente e efeito medicinal melhorado e permanece em um nível sangüíneo eficaz durante um longo período de tempo depois da administração, o que o torna uma droga eficaz para o tratamento da hipertensão e de outras doenças cardiovasculares e, desse modo, depositaram um pedido de patente para o gentisato de amlodipina e um processo para a preparação do mesmo [Pedido de Patente Coreano N°. 2004- 100613], O Pedido de Patente Coreano N°. 2004-100613 refere- se a um método para a obtenção de um isômero óptico de gentisato de amlodipina ou um racemato do mesmo mediante a reação de um isômero de (R) - ou (S) -amlodipina ou um racemato do mesmo com o ácido gentísico para obter um isômero de gentisato de amlodipina ou um racemato do mesmo.
A presente invenção tem como objetivo a um método que permita uma produção em escala comercial do gentisato de (R)- ou (S)-amlodipina opticamente puro.
Os autores da presente invenção pesquisaram para desenvolver um processo para preparar diretamente o gentisato de (R) - ou (S) -amlodipina opticamente puro a partir de uma forma básica livre de (R,S)-amlodipina.
Ao proceder dessa maneira, eles verificaram que os isômeros diastereoméricos de dibenzoiltartarato de amlodipina produzidos ao reagir {R,S)-amlodipina racêmica com ácido O,O'-dibenzoiltartárico opticamente puro têm grandes diferenças de solubilidade em um solvente que inclui o isopropanol e, desse modo, podem ser eficazmente isolados uns dos outros ao tirar vantagem da diferença de solubilidade. Além disso, os autores da presente invenção desenvolveram um processo continuo simples de uma etapa para a obtenção de gentisato de (S) - ou (R) -amlodipina a partir do dibenzoiltartarato de (R) - ou (S)-amlodipina isolado opticamente e, desse modo, completaram a presente invenção.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Um objetivo da presente invenção consiste na obtenção de um processo para a preparação de gentisato de (R)- ou (S)-amlodipina opticamente puro a partir de (RfS)- amlodipina racêmica, a qual é aplicável para a produção em escala comercial.
O processo de preparação de gentisato de (R) - ou (S)-amlodipina opticamente puro de acordo com a presente invenção compreende as etapas de:
a) preparação de uma mistura diastereomérica de dibenzoiltartarato de amlodipina a partir de (J?, S) -amlodipina utilizando o isopropanol como um solvente e o ácido OfO'- dibenzoiltartárico opticamente puro e então o isolamento óptico do mesmo; e
b) tratamento do diastereômero de dibenzoiltartarato de amlodipina isolado com uma base e subseqüentemente a obtenção do gentisato de amlodipina opticamente puro pela adição de ácido gentísico à forma livre resultante em uma etapa continua simples.
É fornecida abaixo uma descrição mais detalhada da presente invenção.
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação do gentisato de (R) - ou (S)-amlodipina opticamente puro diretamente a partir do racemato de {R,S)-amlodipina.
Ou seja, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de gentisato de (R) - ou (S) - amlodipina opticamente puro a partir de um racemato de (R,S}~ amlodipina, em que o material de partida reage com o ácido O,O'-dibenzoiltartárico opticamente puro para preparar uma mistura diastereomérica de dibenzoiltartarato de amlodipina, a qual é isolada opticamente ao tirar vantagem da diferença de solubilidade dos isômeros em um solvente de isopropanol, e o dibenzoiltartarato de amlodipina quiral isolado é tratado com uma base e é seguido pelo ácido gentísico para obter os sais puros opticamente visados, gentisato de (R)- ou (S)- amlodipina.
A presente invenção é caracterizada pelo fato de que, para a decomposição da (R,S)-amlodipina racêmica, o isopropanol é utilizado como um solvente da reação e o ácido O,0'-dibenzoiltartárico opticamente puro é utilizado seletivamente como um agente de decomposição. 0 isopropanol, que é utilizado como um solvente na presente invenção, é bem menos caro do que o sulfóxido de dimetila, o sulfóxido de dimetila substituído por deutério ou a dimetilacetamida, os quais eram utilizados de maneira geral para o isolamento óptico da amlodipina, deixam poucos resíduos após a reação por causa de seu baixo ponto de ebulição e também são vantajosos na re-coleta e na purificação, simplificando desse modo o processo pós-tratamento. 0 ácido 0,0'- dibenzoiltartárico opticamente puro, que é utilizado seletivamente como um agente de decomposição na presente invenção, é um composto quiral com dois grupos benzoíla no ácido tartárico. Quando comparados com o ácido tartárico opticamente puro, o qual foi utilizado geralmente para o isolamento óptico da amlodipina, os sais diastereoméricos do ácido O,O'-dibenzoiltartárico exibem uma solubilidade aumentada de maneira significativa em um solvente de isopropanol. Portanto, os dois sais diastereoméricos podem ser facilmente isolados uns dos outros ao tirar vantagem da diferença de solubilidade sem utilizar um solvente caro tal como o sulfóxido de dimetila.
A seguir, é fornecida uma descrição mais detalhada do processo para a preparação de gentisato de amlodipina opticamente puro de acordo com a presente invenção, centrada na seleção do agente de decomposição óptico.
O seguinte Esquema 1 descreve o processo de preparação do gentisato de (R)-(+)-amlodipina seletivamente utilizando o ácido O, O'-dibenzoil-L-tartárico como um agente de decomposição.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 8</formula>
O processo de preparação de acordo com o Esquema 1 compreende as etapas de:
a) reação da (R, S) -amlodipina racêmica com o ácido Or O'-dibenzoil-L-tartárico em um solvente que inclui o isopropanol para preparar (R) -( + )-amlodipina-hemi-dibenzoil- L-tartarato ou um solvato do mesmo e então o isolamento óptico do mesmo; e
b) tratamento do dibenzoiltartarato de amlodipina quiral isolado ou do solvato do mesmo com uma base seguido pelo ácido gentísico para preparar gentisato de (R) -( + )- amlodipina através de um processo continuo simples.
0 seguinte Esquema 2 descreve o processo de preparação do gentisato de (S)-(-)-amlodipina seletivamente utilizando o ácido O,O'-dibenzoil-D-tartárico como um agente de decomposição.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 9</formula>
0 processo de preparação de acordo com o Esquema 2 compreende as etapas de:
a) reação da (R,S)-amlodipina racêmica com o ácido O, O'-dibenzoil-D-tartárico em um solvente de isopropanol para preparar (S) -(-)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartarato ou um solvato do mesmo e então o isolamento óptico do mesmo; e
b) tratamento do dibenzoiltartarato de amlodipina quiral isolado ou o solvato deste com uma base seguido pelo ácido gentísico para a preparação de gentisato de (S)-(-)- amlodipina através de um processo contínuo simples.
No processo de preparação de acordo com o Esquema 1 ou 2, a amlodipina quiral existente no restante do dibenzoiltartarato de amlodipina quiral ou no solvato restante do mesmo depois da re-coleta pode ser isolada e recuperada. No processo de preparação de acordo com a presente invenção, o agente de decomposição óptica do ácido 0,0'- dibenzoil-L-tartárico ou do ácido O,O'-dibenzoil-D-tartárico é utilizado entre 0,2-0,6 mol por 1 mol de (R,S) -amlodipina. Se o agente for utilizado fora da faixa acima, será difícil maximizar o rendimento e a pureza óptica do sal quiral resultante.
O solvente de isopropanol utilizado como um solvente da reação na presente invenção pode ser um isopropanol puro ou um solvente misturado que compreende o isopropanol como o solvente principal e um cossolvente apropriado. 0 cossolvente misturado com o isopropanol é selecionado entre a água, cetonas, álcoois, éteres, amidas, ésteres, hidrocarbonetos, cloroidrocarbonetos e nitrilas. Os exemplos preferidos de cetonas incluem a acetona e a etil metil cetona (MEK). Os exemplos preferidos de álcoois incluem álcoois saturados C1-C7 tais como o isopropanol. Os exemplos preferidos de éteres incluem o éter dietílico e o tetraidrofurano (THF). Os exemplos preferidos de amidas incluem a N, N-dimetilformamida (DMF) , a Ν,Ν-dimetil acetamida (DMAc) e a Ν,N1-dimetilpropileno uréia (DMPU). Os exemplos preferidos de ésteres incluem os acetatos tais como o acetato de etila (EtOAc). Os exemplos preferidos de hidrocarbonetos incluem os hidrocarbonetos C5-C10 tais como o tolueno. Os exemplos preferidos de cloroidrocarbonos incluem o clorofórmio, o diclorometano, o 1,2-dicloroetano e o 1,1,1- tricloroetano. Os exemplos preferidos de nitrilas incluem os C2-C7 nitrilas tais como a acetonitrila. Mais especificamente, o cossolvente que pode ser utilizado na presente invenção é selecionado, por exemplo, entre a água, acetona, acetonitrila, sulfóxido de dimetila, dimetil acetamida, etil metil cetona, tetraidrofurano, acetato de etila, diclorometano, dimetilformamida, tolueno, metanol, etanol, t-butanol e Ν,N1-dimetilpropileno uréia. 0 teor máximo de cossolvente utilizado junto com o isopropanol, o solvente principal, depende do cossolvente particular utilizado. Um técnico no assunto pode determinar facilmente o teor apropriado para obter um precipitado para cada caso. Preferivelmente, o cossolvente é utilizado em menos de 50% em volume por 100% em volume de isopropanol, o solvente principal. Se o cossolvente for utilizado em um excesso de 50% em volume por 100% em volume de isopropanol, a diferença de solubilidade entre os isômeros diastereoméricos dos sais de amlodipina fica pequena, desse modo reduzindo significativamente a pureza óptica.
No processo de preparação de acordo com a presente invenção, o dibenzoiltartarato de amlodipina ou o solvato do mesmo é obtido como um precipitado.
O isolamento e a coleta dos sais de amlodipina quirais da solução da reação podem ser executados pelos métodos bem conhecidos por um técnico no assunto. Por exemplo, a filtração, a centrifugação, a decantação, etc., podem ser aplicadas. Destas, a filtração ou a centrifugação é preferível e a filtração é a mais preferida. Tal como é bem sabido por um técnico no assunto, uma técnica de isolamento aplicável a um único isômero óptico pode ser aplicada para o isolamento de outro isômero óptico.
O sal diastereomérico de amlodipina isolado e coletado ou o solvato do mesmo é tratado com uma base e o ácido gentísico é adicionado para preparar o sal de gentisato desejado do isômero óptico de amlodipina.
A base é selecionada de um hidróxido, um óxido, um carbonato, um bicarbonato e uma amida de um metal alcalino ou de um metal alcalino terroso. Preferivelmente, o hidróxido ou óxido de metal alcalino é utilizado. Particularmente preferivelmente, é utilizado o hidróxido de sódio. Quando tratado com a base, o sal diastereomérico de amlodipina é convertido em uma forma básica livre. A solução da reação que inclui a forma básica livre de amlodipina é extraída utilizando um solvente orgânico e concentrada.
Então, a seguinte cristalização é executada ao adicionar o hexano, etc., e o ácido gentísico é adicionado finalmente para preparar o sal de gentisato do isômero óptico de amlodipina.
A presente invenção também se refere a um processo de preparação em que, após a extração da solução da reação que inclui o isômero de amlodipina com o solvente orgânico, o ácido gentísico é adicionado sem concentrar o solvente orgânico para obter o sal de gentisato do isômero de amlodipina desejado através da cristalização. Isto é, os sais de gentisato de (R) - ou (S)-amlodipina no solvente orgânico são precipitados tal como cristalizados pela diferença de solubilidade, desse modo intensificando a pureza óptica do produto final. Uma vez que os processos de concentração e tratamento com um solvente como o hexano para a obtenção da base do isômero de amlodipina podem ser omitidos, ele é muito útil em uma produção em escala comercial. Para obter a base do isômero de amlodipina como o intermediário e então reagir a mesma com o ácido gentísico, a solução da extração deve ser concentrada tanto quanto possível, e ser aquecida e secada sob pressão reduzida após a cristalização ao adicionar o hexano. Subseqüentemente, o processo de dissolução da base do isômero de amlodipina obtida em um solvente, a adição de ácido gentísico e a execução da filtração se seguirão. Tal processo de duas etapas é desvantajoso em termos de consumo de solvente, do tempo, do trabalho e do rendimento da produção. Para uma produção em escala comercial, um processo de uma etapa tal como proposto pela presente invenção é desejável. Para o solvente orgânico utilizado na extração, aquele em que o gentisato de amlodipina tem uma baixa solubilidade é o preferido. Vários solventes podem ser utilizados, mas o diclorometano é o mais preferido.
O ácido gentisico pode ser adicionado na forma sólida ou dissolvido em um solvente. Preferivelmente, o ácido gentisico é utilizado entre 0,1-5,0 equivalentes de amlodipina, do ponto de vista econômico.
De acordo com o processo de isolamento óptico da presente invenção, os sais de amlodipina opticamente ativos com pureza óptica elevada de 98-100% e.e. podem ser eficientemente obtidos.
MELHOR MODO PARA A PRÁTICA DA INVENÇÃO
As realizações práticas e preferidas da presente invenção são ilustradas tal como mostrado nos exemplos seguintes. No entanto, deverá ser apreciado que um técnico no assunto, levando em consideração esta descrição, faça modificações e melhorias dentro do caráter e do âmbito da presente invenção.
A pureza óptica dos compostos preparados nos exemplos foi medida por HPLC quiral. A condição da HPLC para o isolamento era tal como segue:
- Coluna: Ultron ES-OVM (Ovomucoid) , 150 mm x 4.6
I.D., 5 pm - Vazão: 1 mL/min
- Detecção do comprimento de onda: 237,4 nm
- Eluente: Tampão de fosfato de sódio dibásico (20 mM, pH 7)/acetonitrila (80/20, v/v)
- Amostra: Dissolvida em acetonitrila a 0,1 mg/ml, adicionado a 10 μl ou 5 μΐ.
Exemplo 1: Preparação do gentisato de (S)-(-)-amlodipina a
partir de (R,S)-amlodipina
1) Preparação de (S) -(-)-amlodipina-hemi-dibenzoil- D- tartarato
163,6 g de (J?, S) -amlodipina foram dissolvidos em uma solução misturada de três litros de acetonitrila/isopropanol (1/9) e agitados enquanto aquecidos a 55°C. 35,8 g (0,25 equivalente molar) de ácido dibenzoil-D- tartárico dissolvido em uma solução misturada de 1 litro de acetonitrila/isopropanol (1/9, v/v) foram adicionados e a agitação foi executada por mais dez minutos. 0,2 g de (S)-(- )-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartarato (> 99,5% d.e.) preparado separadamente foi adicionado e a agitação foi executada por três horas à temperatura ambiente. A substância sólida resultante foi filtrada e coletada, lavada com 500 mL de uma solução misturada de acetonitrila/isopropanol (1/9, v/v) e secada sob vácuo a 500C até a manhã seguinte, para se obter 98,2 g (rendimento teórico: 83,5%) de (S)-(-)- amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartarato.
Ponto de fusão: 116-118°C; análise elementar de C20H25N2O5Cl∙0, 5 [C18H14O8] : C 59,10%, H 5,51%, N 4,63%; teórico: C 59,23%, H 5,49%, N 4,76%; HPLC quiral: 99,0% d.e.
2) Preparação de gentisato de (S)-(-)-amlodipina 5,88 g de (S) -(-)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D- tartarato obtidos em 1) do Exemplo 1 foram agitados em uma solução misturada de 56 mL de CH2Cl2 e 56 mL de NaOH 2 N (solução aquosa) por trinta minutos. Subseqüentemente, a solução orgânica foi separada e lavada uma vez com água. A camada orgânica foi filtrada com um papel filtro, 1,54 g de ácido gentísico dissolvidos em 5 mL de acetona foi adicionado, e a agitação foi executada por duas horas à temperatura ambiente. A substância sólida resultante foi filtrada e coletada e secada sob vácuo a 50oC até a manhã seguinte, para se obter 5,18 g (92%) de gentisato de (S)-(-)- amlodipina.
Ponto de fusão: 162-165°C; análise elementar de C6H31N2O9Cl: C 57,40%, H 5,60%, N 4,80%; teórico: C 57,60%, H 5,55%, N 4,98%; HPLC quiral: 99,5% e.e.
Exemplo 2: Preparação de gentisato de (R) -( + )-amlodipina a partir de (R,S)-amlodipina
1) Preparação de (R) -( + )-amlodipina-hemi-dibenzoil- L-tartarato
163,6 g de (R,S)-amlodipina foram dissolvidos em uma solução misturada de três litros de acetonitrila/isopropanol (1/9) e agitados enquanto aquecidos a 55°C. 35,8 g (0,25 equivalente molar) de ácido dibenzoil-L- tartárico dissolvido em 1 litro de uma solução misturada de acetonitrila/isopropanol (1/9, v/v) foram adicionados e a agitação foi executada por dez minutos adicionais. 0,2 g de (R) -( + )-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartarato (> 99,5% d.e.) preparado separadamente foi adicionado e agitado por três horas à temperatura ambiente. A substância sólida resultante foi filtrada e coletada, lavada com 500 mL de uma solução misturada de acetonitrila/isopropanol (1/9, v/v) e secada sob vácuo a 50 ° C até a manhã seguinte, para se obter 97,0 g (rendimento teórico: 82%) de (R) -( + )-amlodipina-hemi- dibenzoil-L-tartarato.
Ponto de fusão: 115-117°C; análise elementar de C20H25N2O5Cl-O, 5 [Ci8Hi4O8] : C 59,15%, H 5,63%, N 4,66%; teórico: C 59,23%, H 5,49%, N 4,76%; HPLC quiral: 98,4% d.e.
2) Preparação de gentisato de (R)-(+)-amlodipina 5,88 g de (R) -( + )-amlodipina-hemi-dibenzoil-L- tartarato obtidos em 1) do Exemplo 2 foram agitados em uma solução misturada de 56 mL de CH2Cl2 e 56 mL de NaOH 2 N (solução aquosa) por trinta minutos. Subseqüentemente, a solução orgânica foi separada e lavada uma vez com água. A camada orgânica foi filtrada com um papel filtro, 1,54 g de ácido gentisico dissolvidos em 5 mL de acetona foi adicionado e a agitação foi executada por duas horas à temperatura ambiente. A substância sólida resultante foi filtrada e coletada e secada sob vácuo a 500C até a manhã seguinte, para se obter 4,95 g (88%) de gentisato de (R) -( + )-amlodipina.
Ponto de fusão: 161-164°C; análise elementar de C6H3IN2O9Cl: C 57,44%, H 5,62%, N 4,83%; teórico: C 57,60%, H 5,55%, N 4,98%; HPLC quiral: 99,0% e.e.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Conforme evidenciado pela descrição acima, a presente invenção permite um isolamento eficiente dos isômeros ópticos de (R, S) -amlodipina ao utilizar a diferença de solubilidade dos sais diastereoméricos de amlodipina em um solvente de isopropanol que tem um baixo ponto de ebulição e ao utilizar o ácido dibenzoil-L-tartárico ou o ácido dibenzoil-D-tartárico como um agente de decomposição óptico.
Em particular, a presente invenção pode ser utilmente aplicada na indústria após o tratamento dos sais diastereoméricos de dibenzoiltartarato de amlodipina obtidos como intermediários da reação com uma base e a extração utilizando um solvente orgânico, uma vez que os sais de gentisato de amlodipina opticamente puros podem ser obtidos diretamente ao adicionar o ácido gentisico sem a necessidade de processos de concentração adicionais ou de um tratamento complexo.
Um técnico no assunto irá apreciar que os conceitos e as realizações especificas descritos na descrição antecedente podem ser facilmente utilizados como uma base para atingir as mesmas finalidades da presente invenção. Um técnico no assunto também irá apreciar que tais realizações equivalentes não se desviam do caráter e âmbito da presente invenção, conforme determinado nas reivindicações em anexo.
Claims (10)
1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE GENTISATO DE (R)- OU (S)-AMLODIPINA OPTICAMENTE PURO, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: a) preparação de uma mistura diastereomérica de dibenzoiltartrato de amlodipina a partir de (R, S)-amlodipina racêmica utilizando isopropanol como um solvente e ácido 0,0'- dibenzoiltartárico opticamente puro, e então o isolamento óptico da mesma; e b) tratamento do diastereômero de dibenzoiltartrato de amlodipina isolado com uma base e subseqüentemente a obtenção de gentisato de amlodipina opticamente puro através da adição de ácido gentísico à forma livre resultante em uma única etapa contínua.
2. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: a) preparação de (R) -( + )-amlodipina-hemi-dibenzoil- L-tartrato ou um solvato do mesmo a partir de (R, S) - amlodipina racêmica utilizando isopropanol como um solvente e o ácido 0,0'-dibenzoil-L-tartárico, e b) tratamento do diastereômero de dibenzoiltartrato de amlodipina isolado ou do solvato do mesmo com uma base e subseqüentemente a obtenção de gentisato de (R) - ( + ) - amlodipina através da adição de ácido gentísico à forma livre resultante em uma única etapa contínua.
3. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: a) preparação de (S) -(-)-amlodipine-hemi-dibenzoil- D-tartrato ou um solvato do mesmo a partir de (R, S) - amlodipina utilizando isopropanol como um solvente e o ácido O,O'-dibenzoil-D-tartárico, e b) tratamento do diastereômero de dibenzoiltartrato de amlodipina isolado ou do solvato do mesmo com uma base e subseqüentemente a obtenção de gentisato de (S) -(-)- amlodipina através da adição de ácido gentisico à forma livre resultante em uma única etapa contínua.
4 . PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o ácido O,01-dibenzoiltartárico quiral é utilizado dentro de 0,2-0,6 mol por 1 mol de (R,S)-amlodipina racêmica.
5. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o solvente de isopropanol é o isopropanol ou um solvente misturado de isopropanol e um co-solvente selecionado entre a água, cetonas, álcoois, éteres, amidas, ésteres, hidrocarbonetos, clorohidrocarbonos e nitrilas.
6. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o co-solvente é selecionado entre a água, acetona, acetonitrila, sulfóxido de dimetila, dimetilacetamida, metil etil cetona, tetraidrofurano, acetato de etila, diclorometano, dimetilformamida, tolueno, metanol, etanol, t-butanol e NiN1 - dimetilpropileneuréia.
7. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada entre um hidróxido, um õxido, um carbonato, um bicarbonato e uma amida de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso.
8. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a extração com um solvente orgânico é executada depois do tratamento com a base e antes da adição do ácido gentisico.
9. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o ácido gentisico é adicionado diretamente ao extrato obtido pela extração com o solvente orgânico ou ao concentrado obtido pela concentração do solvente orgânico da extração.
10. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico utilizado na extração é o diclorometano.
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