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BRPI0616558A2 - forma i do sal dissódico do ácido n-(5-clorossaliciloil)-5-aminocapróico, monohidrato cristalino do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprìlico, forma ii do sal dissódico do ácido n-(5-clorossaliciloil)-5-aminocapróico, solvato de etanol cristalino do sal dissódico do ácido n-(5-salicioloil)-8-aminocaprìlico, forma iii do sal dissódico do ácido n-(5-clorossaliciloil)-5-aminocapróico, octahidrato do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprìlico, monohidrato cristalino do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprìlico, composição farmacêutica, processo para preparar a forma i do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprìlico, processo para preparar um solvato de monoetanol do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprìlico, processo para preparar um octahidrato de 5-cnac, processo para preparar a forma iv do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprìlico e processo para preparar uma mistura das formas i e iv do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprìlico - Google Patents

forma i do sal dissódico do ácido n-(5-clorossaliciloil)-5-aminocapróico, monohidrato cristalino do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprìlico, forma ii do sal dissódico do ácido n-(5-clorossaliciloil)-5-aminocapróico, solvato de etanol cristalino do sal dissódico do ácido n-(5-salicioloil)-8-aminocaprìlico, forma iii do sal dissódico do ácido n-(5-clorossaliciloil)-5-aminocapróico, octahidrato do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprìlico, monohidrato cristalino do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprìlico, composição farmacêutica, processo para preparar a forma i do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprìlico, processo para preparar um solvato de monoetanol do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprìlico, processo para preparar um octahidrato de 5-cnac, processo para preparar a forma iv do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprìlico e processo para preparar uma mistura das formas i e iv do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprìlico Download PDF

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Publication number
BRPI0616558A2
BRPI0616558A2 BRPI0616558-3A BRPI0616558A BRPI0616558A2 BR PI0616558 A2 BRPI0616558 A2 BR PI0616558A2 BR PI0616558 A BRPI0616558 A BR PI0616558A BR PI0616558 A2 BRPI0616558 A2 BR PI0616558A2
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BR
Brazil
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salicyloyl
disodium salt
acid disodium
aminocaprylic acid
aminocaprylic
Prior art date
Application number
BRPI0616558-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Nikhil Dhoot
Steven Dinh
Shingai Majuru
William Elliott Bay
Joanne P Corvino
Doris C O'toole
Original Assignee
Emisphere Tech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37889458&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0616558(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Emisphere Tech Inc filed Critical Emisphere Tech Inc
Publication of BRPI0616558A2 publication Critical patent/BRPI0616558A2/pt
Publication of BRPI0616558B1 publication Critical patent/BRPI0616558B1/pt

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Abstract

FORMA I DO SAL DISSóDICO DO áCIDO N-(5-CLOROSSALICILOIL) -5-AMINOCAPRóICO, MONCHIDRATO CRISTALINO DO SAL DISSóDICO DO áCIDO N-(5-SALICILOIL)-8-ANINOCAPRILICO, FORMA II DO SAL DISSODICO DO ACIDO N-(5-CLOROSSALICILOIL) -5-AMINOCAPROICO, SOLVATO DE ETANOL CRISTALINO DO SAL DISSODICO DO ACIDO N-(5-SALICILOIL)-8-AMINOCAPRILICO, FORMA III DO SAL DISSóDICO DO áCIDO N-(5-CLOROSSALICILOIL) -5-AMINOCAPRóICO, OCTAHIDRATO DO SAL DO ACIDO N- (5-SALICILOIL) -8-AMINOCAPRìLICO, MONCHIDRATO CRISTALINO DO SAL DISSóDICO DO ACIDO N-(5-SALICILOIL) -8-AMINOCAPRILICO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, PROCESSO PARA PREPARAR A FORMA I DO SAL DISSODICO DO ACIDO N-(5-SALICILOIL)-8-AMINOCAPRìLICO, PROCESSO PARA PREPARAR UM SOLVATO DE MONOETANOL DO SAL DISSóDICO DO ACIDO N-(5-SALICILOIL)-8-AMINOCAPRìLICO, PROCESSO PARA PREPARAR UM OCTAHIDRATO DE 5-CNAC, PROCESSO PARA PREPARAR A FORMA IV DO SAL DISSODICO DO ACIDO N-(5-SALICILOIL)-8-AMINOCAPRILICO E PROCESSO PARA PREPARAR UMA MISTURA DAS FORMAS I E IV DO SAL DISSóDICO DO ACIDO N-(5-SALICILOIL)-8-AMINOCAPRìLICO. A presente invenção refere-se a formas polimórficas cristalinas do sal dissódico do ácido N-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, composições farmacêuticas contendo as mesmas, métodos para preparar as mesmas, e métodos para facilitar a liberação de agentes ativos com as mesmas.

Description

"FORMA I DO SAL DISSÓDICO DO ÁCIDO N-(5-CLOROSSALICILOIL)-5-AMINOCAPRÓICO, MONOHIDRATO CRISTALINODO SAL DISSÓDICO DO ÁCIDO N-(5-SALICILOIL)-8 -AMINOCAPRÍLICO, FORMA II DO SAL DISSÓDICO DO ÁCIDO N-(5-CLOROSSALICILOIL) -5-AMINOCAPRÓICO, SOLVATO DE ETANOLCRISTALINO DO SAL DISSÓDICO DO ÁCIDO N-(5-SALICILOIL)-8-AMINOCAPRÍLICO, FORMA III DO SAL DISSÓDICO DO ÁCIDO N-(5-CLOROSSALICILOIL)-5-AMINOCAPRÓICO, OCTAHIDRATO DO SALDISSÓDICO DO ÁCIDO N- (5-SALICILOIL) -8-AMINOCAPRÍLICO, MONOHIDRATO CRISTALINO DO SAL DISSÓDICO DO ÁCIDO N- (5-SALICILOIL)-8-AMINOCAPRÍLICO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA,PROCESSO PARA PREPARAR A FORMA I DO SAL DISSÓDICO DOÁCIDO N-(5-SALICILOIL)-8-AMINOCAPRÍLICO, PROCESSO PARAPREPARAR UM SOLVATO DE MONOETANOL DO SAL DISSÓDICO DOÁCIDO N-(5-SALICILOIL) - 8-AMINOCAPRÍLICO, PROCESSO PARAPREPARAR UM OCTAHIDRATO DE 5-CNAC, PROCESSO PARA PREPARARA FORMA IV DO SAL DISSÓDICO DO ÁCIDO N-(5-SALICILOIL)-8-AMINOCAPRÍLICO E PROCESSO PARA PREPARAR UMA MISTURA DASFORMAS I E IV DO SAL DISSÓDICO DO ÁCIDO N-(5-SALICILOIL)-8-AMINOCAPRÍLICO".
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a formas cristalinas do saldi-sódico do ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico (daqui por diante "5-CNAC"), composiçõesfarmacêuticas contendo-as, métodos para prepará-las, emétodos para facilitar a liberação de ingredientes ativoscom as mesmas.Antecedentes da invenção
A patente US n° 5.773.647 divulga 193 compostos agentesde liberação, incluindo o ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocapríIico ("5-CNAC"). Esses compostos agentes deliberação aumentam a biodisponibilidade de uma ampla gamade agentes biologicamente ativos, particularmente agentesbiologicamente ativos que não são tipicamente adaptáveisà administração oral. Os pedidos de patente publicados USnos 2006/0078622 e 2006/0078623 divulgam micropartículasou nanopartículas de compostos agentes de liberação,incluindo o 5-CNAC. 0 pedido de patente publicado US n°2005/0054557 divulga composições farmacêuticas queincluem o hormônio da paratireóide, calcitonina e 5-CNAC.
A publicação internacional n° WO 00/59863 divulga o saldi-sódico do ácido N-(5- clorossaliciloil)-8-aminocaprílico.
O pedido internacional publicado n° WO 2005/01403 divulgao uso da calcitonina e 5-CNAC para tratar a osteoartrite.
0 pedido publicado US n° 2006/0106110 divulga um métodopara inibir a agregação de plaquetas em um mamíferocompreendendo administrar um amino ácido modificado,incluindo 5-CNAC. O pedido internacional publicado n° WO03/015822 divulga o uso do 5-CNAC como um agente deliberação oral para fragmentos de hormônio daparatireóide. 0 pedido internacional publicado n° WO02/45754 divulga composições farmacêuticas compreendendoagentes farmacologicamente ativos, crospovidona oupovidona, e um agente de liberação (p. ex. , 5-CNAC).
Sumário da invenção
A presente invenção refere-se a quatro formas cristalinasdo sal di-sódico do ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprilico ("5-CNAC")(daqui por diante referidas comoFormas I-IV), incluindo um octahidrato do 5-CNAC.
Uma concretização da invenção é uma composiçãofarmacêutica compreendendo (A) uma ou mais das formas I-IV do 5-CNAC, e (B) um agente ativo, tal como acalcitonina (p.ex., a calcitonina de salmão) ou ohormônio do crescimento humano (p.ex., hormônio docrescimento humano recombinante). De acordo com umaconcretização preferida, a composição farmacêuticacompreende pelo menos cerca de 20, 30, 40, 50, 60, 70,80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, 99,5,99,6, 99,7, 99,8, 99,9% em peso de uma das Formas I-IV do5-CNAC, com base em 100% do peso do 5-CNAC na composiçãofarmacêutica. De acordo com uma outra concretização, acomposição farmacêutica compreende pelo menos cerca de20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,1,99,2, 99,3, 99,4, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8, 99,9% em pesode uma das Formas I-IV do 5-CNAC, com base em 100% dopeso do 5-CNAC cristalino na composição farmacêutica.
Uma outra concretização é uma composição farmacêutica,tal como um comprimido, compreendendo pelo menos uma dasFormas I-IV do 5-CNAC e pelo menos um agente ativo e/ouaditivo farmaceuticamente aceitável (tal como aquelesdescritos abaixo). Um agente ativo preferido é acalcitonina. Ainda um outro agente ativo preferido é umamistura terapêutica de calcitonina e hormônio daparatireóide (tal como o PTH[l-324]). Ainda um outroagente ativo preferido é a insulina. Ainda um outroagente ativo é o hormônio do crescimento (tal como ohormônio do crescimento recombinante).
Ainda uma outra concretização da invenção é um métodopara administrar ou facilitar a liberação de um agenteativo a um animal (tal como um ser humano) administrandoa composição farmacêutica da presente invenção.Ainda uma outra concretização da invenção é um métodopara tratar o mal de Paget ou hipocalcemia, ou tratar ouprevenir a osteoporose em um mamífero (tal como um serhumano) necessitando do mesmo administrando oralmente umaquantidade eficaz da composição farmacêutica da presenteinvenção (p.ex., uma composição farmacêuticacompreendendo Formas I, II, III e/ou IV do 5-CNAC e (i)calcitonina p.ex., calcitonina de salmão) ou (ii) umacombinação de calcitonina e hormônio da paratireóide ouum fragmento deste (tal como PTH[1-34]) . Outras doençasou condições que poderão ser tratadas, ou efeitosfisiológicos alcançados administrando oralmente umaquantidade eficaz da composição farmacêutica da presenteinvenção, p.ex., uma composição farmacêuticacompreendendo Formas I, II, III e/ou IV do 5-CNAC e (i)calcitonina (p.ex., calcitonina de salmão) ou (ii) umacombinação de calcitonina e hormônio da paratireóide ouum fragmento deste (tal como PTH [1-34]) incluindo doençasdos ossos, dores ósseas (incluindo odres associadas com aosteoporose ou o câncer), osteoartrite, reabsorção óssea("resportion") anormal e inversão do osso sub-condreal,preservação e/ou estimulação de cartilagem, inibição deatividade de fosfolipase A2 e/ou colagenase, estimulaçãode síntese de glicosaminoglicano e/ou proteoglicano,estimulação de formação de novos ossos, atuação na não-homogeneidade da densidade ou rigidez do ossosubcondrial, atuação no processo inflamatório, conduzindoa atenuações da dor em movimentos e sintomas correlatos,reduzindo a troca degenerativa na junta de um paciente.
Ainda uma outra concretização é um método para preparar aForma I do 5-CNAC compreendendo (a) dissolver um solvatode monoetanol do 5-CNAC em uma mistura de acetonitrila eágua; e (b) resfriar a solução preparada na etapa (a) atéuma temperatura eficaz (p.ex. , até de cerca de 5°C atécerca de 15°C) para produzir a Forma I do 5-CNAC.Ainda uma outra concretização é um processo para preparara Forma I do 5-CNAC (a) aquecendo uma solução aquosa do5-CNAC (p.ex., de cerca de 40°C a cerca de 70°C; e (b)remover a água da solução para produzir a Forma I do 5-CNAC (p.ex., com um evaporador rotativo e/ou uma estufa a vácuo).
Ainda uma outra concretização é um processo para prepararum solvato de monoetanol do 5- CNAC (tal como a Forma II)
(a) adicionando hidróxido de sódio a uma solução de ácidoN-(5-clorosaliciloil)- 8-aminocapríIico e etanol; e (b)precipitar a Forma II do 5-CNAC da solução.Preferivelmente, a razão molar de hidróxido de soído paraácido N-(5-clorosaliciloil)- 8-aminocapríIico é de cercade 2 :1.
Ainda uma outra concretização é um processo para prepararum octahidrato do 5-CNAC (tal como a Forma III) mantendo(i) um monohidrato do 5-CNAC (tal como a Forma I, IV oumistura destas), (ii) um solvato em monoetanol do 5-CNAC(tal como a Forma III), ou (iii) uma mistura destes a umaumidade relativa de pelo menos cerca de 75% durante umtempo suficiente para formar o octahidrato. De acordo comuma concretização, o octahidrato é preparado àtemperatura ambiente ou uma temperatura variando de cercade 22°C a cerca de 40°C ou cerca de 50°C.
Ainda uma outra concretização é um processo para preparara Forma IV do 5-CNAC (a) dissolvendo 5-CNAC em metil etilcetona a uma temperatura elevada(p.ex., de cerca de 3O0Ca cerca de 70°C) ; e (b) resfriar a solução de metil etilcetona da etapa (a) para produzir a Forma IV do 5-CNAC.
Ainda uma outra concretização é um processo para prepararuma mistura das Formas I e IV do 5-CNAC resfriando umasolução do 5-CNAC e acetona durante um tempo suficientepara produzir as Formas I e IV. Opcionalmente, a soluçãotambém poderá conter água.
Os cristais preparados por qualquer dos procedimentosmencionados acima poderão ser recuperados por qualquermétodo conhecido na técnica.
Breve descrição dos desenhos
A seguir, a invenção será descrita com relação aosdesenhos em anexo, nos quais:
As figuras 1, 3, 4 e 5 são dif ractogramas de pó porraios-X (XRPDs) das Formas I-IV do 5-CNAC,respectivamente, conforme preparadas nos exemplos 1-4 (osespectros superiores na figura 3 são os espectros daForma III).
As figura 2 e 6 são análises por calorimetria devarredura diferencial (DSC) das Formas I-IV do 5-CNAC,respectivamente, conforme preparadas nos exemplos 1-4.
Descrição detalhada da invenção
Definições
O termo "polimorfo" refere-se a formascristalograficamente distintas de uma substância.
O termo "hidrato" conforme usado aqui inclui, mas nãoestá limitado a, uma substância cristalina contendo umaou mais moléculas de água em uma razão definida como umaparte integral do cristal ou material cristalino contendpágua livre.
O termo "5-CNAC" conforme usado aqui refere-se ao saldissódico do ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico. Salvo notação em contrário, o termo "5-CNAC" conforme usado aqui refere-se a todos os polimorfosdo 5-CNAC.
0 termo "monohidrato do 5-CNAC" ou "5-CNAC monohidrato"conforme usado aqui refere-se a uma forma cristalina do5-CNAC na qual uma molécula de água está associada comcada molécula do 5-CNAC.
0 termo "octahidrato do 5-CNAC" ou "5-CNAC octahidrato"conforme usado aqui refere-se a uma forma cristalina do5-CNAC na qual oito moléculas de água estão associadascom cada molécula do 5-CNAC.
0 termo "solvato" conforme usado aqui inclui, mas nãoestá limitado a, um complexo molecular ou iônico demoléculas ou íons de um solvente com moléculas ou íons do5-CNAC. O termo "co-solvato" conforme usado aqui inclui,mas não está limitado a, um complexo molecular ou iônicode moléculas ou íons de dois ou mais solventes commoléculas ou íons do 5-CNAC.
0 termo "agente de liberação" conforme usado aqui refere-se a 5-CNAC, incluindo suas formas cristalinas.
Uma "quantidade eficaz de fármaco" é uma quantidade deingrediente ativo (p.ex., heparina, calcitonina, hormônioda paratireóide, ou hormônio do crescimento humanorecombinante) que seja eficaz para tratar ou evitarumacondição em um organismo vivo ao qual ele sejaadministrado ao longo de algum período de tempo, p.ex.,proveja um efeito terapêutico durante um desejadointervalo de dosagem. Doses eficazes variarão, conformereconhecido por aqueles entendidos no assunto, dependendoda via de administração, excipientes presentes, e se oagente ativo é parte de uma co-terapia com outros agentespara tratar uma condição.
O termo "tratar", "tratando", ou "tratado" refere-se aadministrar um agente ativo com o propósito de curar,sarar, aliviar, alterar, remediar, melhorar, aperfeiçoar,ou afetar uma condição (p.ex., uma doença), os sintomasda condição, ou a predisposição à condição.Uma "quantidade eficaz de agente de liberação" é umaquantidade do agente de liberação que promova a absorçãode uma quantidade desejada do agente ativo através dequalquer via de administração (tal como aquelasdiscutidas neste pedido, incluindo, mas não limitadas a,a rota oral (p.ex., através de uma membrana biológica notrato gastrointestinal), nasal, pulmonar, dermal, vaginale/ou ocular).
0 termo "calcitonina" conforme usado aqui refere-se atodas as formas de calcitonina, incluindo, mas nãolimitadas a, calcitonina humana, de salmão, de porco e deenguia, incluindo fontes naturais, sintéticas ourecombiantes das mesma, bem como derivados de calcitoninatais como calcitonina de 1,7-Asu-enguia. Uma calcitoninapreferida é a calcitonina de salmão sintética.
O termo "hormônio da paratireóide" refere-se a todas asformas de hormônio da paratireóide, naturais esintéticas, seus fragmentos e agonistas. Por exemplo, elepoderá incluir, mas não está limitado a, hormônio dapratireóide humana [1-36] e hormônio da paratireóidehumana [1-34].
O termo "insulina" refere-se a todas as formas deinsulina, naturais e sintéticas incluindo, mas nãolimitadas a, insulina recombinante humana.
O termo "hormônio de crescimento" refere-se a todas asformas de hormônio do crescimento, naturais ousintéticas, incluindo, mas não limitadas a, o hormônio docrescimento humano (p.ex., hormônio do crescimento humanorecombinante).
O termo "fragmentos" de agentes ativos, conforme usadoaqui, refere-se a formas truncadas de agentes ativos queprovejam, por administração a um sujeito, um efeitofisiológico semelhante àquele do agente ativo nãotruncado. O termo "análogos" de agentes ativos, conformeusado aqui, refere-se a formas ligeiramente modificadasde agente ativo que provejam, por administração a umsujeito, um efeito fisiológico semelhante àquele do qualo análogo é baseado. Fica entendido que análogos deagentes ativos (p.ex., análogos da insulina divulgados napatente U.S. n° 5.4 74.978) e fragmentos de agentes ativos(p.ex., os fragmentos de PTH divulgados aqui) poderão seradministrados com as Formas I-IV do 5-CNAC com eficáciasemelhante àquela de administração do agente ativo(p.ex., insulina e PTH) em si com formas I-IV do 5-CNAC.Conforme usado aqui, o termo "cerca de" significa dentrode 10% de um dado valor, preferivelmente dentro de 5%, eo mais pref erivelmente dentro de 1% de um dado valor.Alternativamente, o termo "cerca de" significa um valorque poderá cair dentro de uma faixa de errocientificamente aceitável para o tipo de valor, quedependerá o quão qualitativa uma medição possa ser dadasas ferramentas disponíveis.
Forma I do Monohidrato do 5-CNAC
A Forma I do 5-CNAC é um monoihidrato. A Forma I é a maisestável das Formas I-IV à temperatura ambiente. De acordocom a calorimetria de varredura diferencial (DSC), aForma I tem uma primeira transição endotérmica com umatemperatura de surgimento de cerca de 69°C (69,3°C) eformação de pico em cerca de 76°C (75,2°C) seguido de umsegundo evento endotérmico tendo uma temperatura desurgimento de cerca de 98°C e formação de pico em cercade 14 O0C (141,2°C) (vide figura 2). A Forma I do 5-CNACtem um padrão de XRPD substancialmente idêntico àquelemostrado na figura 1. Por exemplo, a Forma I exibe umpico característico em 15,5° 2Θ + 0,2 ou 0,1° 2θ.Localizações de picos de XRPD características (expressasem graus 20+0,2, 0,1, 0,05, ou 0,01° 20) e espaçamentod para a Forma I são providas na tabela 1 abaixo.
Tabela 1
Picos de XRPD Característicos da Forma I do 5-CNAC(expressos em graus 20)<table>table see original document page 10</column></row><table>
A Forma I poderá ser preparada pelos procedimentosdescritos acima e no exemplo 1 abaixo.
A presente invenção também provê uma composiçãofarmacêutica contendo a Forma I do 5-CNAC na qual menosque 90, 80, 70 ou 60% do 5-CNAC são cristalinos (baseadosem 10 0% de peso total do 5-CNAC).
A presente invenção também provê uma composiçãofarmacêutica, tal como um comprimido, compreendendo umamistura moída (p.ex., em moinho de bola) ou diretamentecomprimida da Forma I do 5-CNAC e pelo menos umingrediente ativo e/ou aditivo farmaceuticamenteaceitável (tal como aqueles descritos abaixo).
Preferivelmente, a composição farmacêutica (ou misturamoída ou diretamente comprimida) inclui pelo menos 50,60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 ou 99% em peso da Forma Icom base no peso total do 5-CNAC na composiçãofarmacêutica (mistura ou moída ou diretamentecomprimida).
Forma II do 5-CNAC
A Forma II é um solvato em monoetanol do 5-CNAC. A FormaII do 5-CNAC tem um padrão de XRPD substancialmenteidêntico àquele mostrado na figura 3. Por exemplo, AForma II exibe um pico característico em 16,5° 20 + 0,2ou 0,1° 2Θ. As localizações de picos de XRPDcaracterísticas (expressas em graus 2θ + 0,2, 0,1, 0,05,ou 0,01° 2θ) e o espaçamento d para a Forma II sãoprovidos na tabela 2 abaixo.
Tabela 2
Picos de XRPD Característicos da Forma II do 5-CNAC(expressos em graus 2Θ)
<table>table see original document page 11</column></row><table>
A Forma II do 5-CNAC poderá ser preparada conformedescrito abaixo e no exemplo 2.
Forma III do Octohidrato do 5-CNAC
A Forma III é um octohidrato do 5-CNAC. A Forma III éinstável a uma umidade relativa abaixo de cerca de 50%. AForma III tem um padrão de XRPD substancialmente idênticoàquele mostrado na figura 4. Por exemplo, a Forma IIIexibe um pico característico em 4,8° 2θ + 0,2 ou 0,1° 2θ.
As localizações de picos de XRPD características(expressas em graus 20+0,2, 0,1, 0,05, ou 0,01° 20) e oespaçamento d para a Forma III são providos na tabela 3abaixo.
Tabela 3
Picos de XRPD Característicos da Forma III do 5-CNAC(expressos em graus 20)
<table>table see original document page 11</column></row><table>
A Forma III poderá ser preparada conforme descrito acimae no exemplo 3. Por exemplo, a Forma III poderá ser feitaarmazenando 5-CNAC dissódico (tal como seu solvato emetanol) a 75% de umidade relativa (ou mais alta) durantepelo menos seis dias.
A presente invenção também provê uma composiçãofarmacêutica, tal como um comprimido, compreendendo umamistura diretamente comprimida da Forma III do 5-CNAC epelo menos um agente ativo e/ou aditivo farmaceuticamenteaceitável (tal como aqueles descritos abaixo).
Preferivelmente, a composição farmacêutica (ou misturadiretamente comprimida)inclui pelo menos 50, 60, 70, 80,90, 95, 96, 97, 98 ou 99% em peso da Forma III com baseno peso total do 5-CNAC na composição farmacêutica (oumistura diretamente comprimida).
Forma IV Monohidrato do 5-CNAC
A Forma IV é um monohidrato do 5-CNAC. A Forma IV tem umpadrão de XRPD substancialmente idêntico àquele mostradona figura 5. Por exemplo, a Forma IV exibe um picocaracterístico em 7,2° e/ou 18,2° 2Θ + 0,2 ou 0,1° 2θ. Aslocalizações de picos de XRPD características (expressasem graus 2Θ + 0,2, 0,1, 0,05, ou 0,01° 2θ) e oespaçamento d para a Forma IV são providos na tabela 4abaixo.
Tabela 4
Picos de XRPD Característicos da Forma IV do 5-CNAC
<table>table see original document page 12</column></row><table>
A Forma IV poderá ser preparada conforme descrito acima eno exemplo 4.
A presente invenção também provê uma composiçãofarmacêutica contendo a Forma IV do 5-CNAC na qual pelomenos 50, 60, 70, 80 ou 90% do 5-CNAC são cristalinos combase em 100% em peso do 5-CNAC.
Mistura de Formas I e IV do 5-CNACAs Formas I e IV do 5-CNAC são monohidratos. Aslocalizações de picos de XRPD características (expressasem graus 2θ + 0,2, 0,1, 0,05, ou 0,01° 2θ) e oespaçamento d para a Forma IV são providos na tabela 4 5abaixo.
Tabela 5
Picos de XRPD Característicos da Mistura de Formas I e IVdo 5-CNAC (expressos em graus 2θ)
<table>table see original document page 13</column></row><table>
A mistura poderá ser preparada conforme descrito acima eno exemplo 3.
Os cristais preparados por qualquer um dos procedimentosmencionados acima poderão ser recuerados por qualquermétodo conhecido na técnica.
Agentes ativos
Agentes ativos adequados para uso na presente invençãoincluem agentes biologicamente ativos e agentesquimicamente ativos, incluindo, mas não limitados a,pesticidas, agentes farmacológicos, e agentesterapêuticos. Agentes ativos adequados incluem aquelesque sejam tornados menos eficazes, ineficazes ou sejamdestruídos no trato gastro-intestinal por hidróliseácida,enzimas e semelhantes. Também incluídos como agentesativos adequados estão aqueles agentes macromolecularescujas características fisioquímicas, tais como, tamanho,estrutura ou carga, proíbem ou impedem a absorção quandodosados oralmente.
Por exemplo, agentes biologicamente ou quimicamenteativos adequados para uso na presente invenção incluem,as não estão limitados a, proteínas; polipeptídeos;peptídeos; hormônios; polissacarídeos, e particularmentemisturas de muco-polissacarídeos; carboidratos; lipídeos;pequenas moléculas orgânicas polares (p.ex., moléculasorgânicas polares tendo um peso molecular de 500 Daltonsou menos); outros compostos orgânicos; e particularmentecompostos que por si só não passem (ou que passem apenasuma fração da dose administrada) através da mucosagastro-intestinal e/ou sejam suscetíveis a clivagemquímica por ácidos e enzimas no trato gastro-intestinal;ou quaisquer combinações destes.
Exemplos adicionais incluem, mas não estão limitados a,os seguintes, incluindo fontes sintéticas, naturais ourecombinantes dos mesmos: hormônios do crescimento,incluindo hormônios do crescimento humano (hGH),hormônios do crescimento humano recombinantes (rhGH) ,hormônios do crescimento bovino, e hormônios docrescimento porcino; hormônios liberadores do hormônio docrescimento; fator de liberação do hormônio docrescimento, interferons, incluindo a(p.ex., alfacon-1interferon (comercialmente disponível como Infergen dsInterMune, Inc., de Brisbane, CA), Pey interleucina-1 ;interleucina-2; insulina, incluindo a porcina, bovina,porcina, humana e humana recombinante, opcionalmentetendo contra-íons incluindo zinco, sódio, cálcio eamônio; fator de crescimento, incluindo o IGF-1;heparina, incluindo heparina não fracionada,heparinóides, dermatanos, condroitinas, heparina de baixopeso molecular, heparina de muito baixo peso molecular, eheparina de ultra baixo peso molecular; calcitonina,incluindo a de salmão, enguia, porcina e humana;eritropoietina; fator naturético atrial; antígenos;anticorpos monoclonais; somatostatina; inibidores de protase; adrenocorticotropina, hormônio liberador degonadotropina; oxitocina; hormônio liberador de hormônioleucinizante; hormônio estimulante de folículo;glicocerebrosidase; trombopoietina; filgastrim;prostaglandina; ciclospporina; vasopressina;cromolinasódica (cromoglicato sódico ou dissódico); vancomicina;desferrioxamina (DFO); bisfosfonatos, incluindoalendronato, tiludronato, etidronato, clodronato,pamidronato, olpadronato, e incadronato; hormônio daparatireóide (PTH), incluindo seus fragmentos; agentesanti-enxaqueca tais como BIBN-4096BS e outros agonistasde proteínas relacionadas a genes; peptídeos 1 tipo-glicagona (GLP-I) ; Argotrabana; antimicrobianos,incluindo agentes antibióticos, anti-bacterianos e anti-fúngicos; vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos ouderivados modificados com polietileno glicol (PEG) dessescompostos; ou qualquer combinação destes. Exemplos nãolimitativos de antibióticos incluem antibiótivos deatuação gram-positiva, bacteriocida, lipopeptídica epeptidal cíclica, tal como a daptomicina e análogosdestes.
De acordo com uma concretização, o agente ativo é umpeptídeo farmacologicamente ativo, tal como um agente deatividade óssea (p.ex., calcitonina). Agentes deatividade óssea incluem classes de agentes que exibamatividade farmacológica in vivo em animais, tais como aestabilização, cicatrização ou crescimento ósseo,desaceleração ou inibição de renovação óssea,desaceleração ou inibição de ressorção óssea, inibiçãode atividade osteoclástica, e estimulação de atividadeosteoblástica. Alguns desses agentes poderão serpeptídicos, por exemplo, calcitoninas, hormônioparatireoidal (PTH), fragmentos de PTH (p.ex., PTH[l-34],Fatores de Crescimento Tumoral (TGFs), e análogos efragmentos de qualquer um dos acima. Os agentes deatividade óssea também poderão ser estruturas nãopeptídicas de moléculas pequenas que exibam in vivoatividades ósseas farmacológicas conforme descrito acimaneste parágrafo.
Uma classe preferida de tais agentes farmacologicamenteativos, as calcitoninas, têm utilidade farmacêuticavariável e são comumente empregadas no tratamento de, porexemplo, o mal de Paget, hipercalcemia e osteoporose(incluindo, mas não limitada a, a osteoprose pós-menopausal). Diversas calcitoninas, incluindo decalcitonina de salmão, porco e enguia, estãocomercialmente disponíveis e são comumente empregadaspara o tratamento, por exemplo, do mal de Paget,hipercalcemia ou malignidade e osteoporose. A calcitoninapoderá ser qualquer calcitonina (p.ex., humana, desalmão, porco ou enguia), incluindo fontes naturais,sintéticas ou recombinantes da mesma, bem como derivadosde calcitonina, tal como calcitonina de 1,7-Asu-enguia.
As composições poderão compreender uma única calcitoninaou uma combinação de duas ou mais calcitoninas. Acalcitonina preferida é calcitonina de salmão sintética.
As calcitoninas estão comercialmente disponíveis oupoderão ser sintetizadas por métodos conhecidos.
Quando o agente farmacologicamente ativo é calcitonina desalmão, a dosagem apropriada irá, evidentemente,depender, por exemplo, do hospedeiro e da natureza eseveridade da condição sendo tratada. Quantidades dedosagem adequadas são providas nas publicaçõesinternacionais nos WO 2004/012772, WO 2005/004900, e WO2005/014031, todas as quais sendo aqui incorporadas porreferência. Uma dose humana oral de calcitonina de salmãoé tipicamente na faixa de cerca de 0,05 mg,preferivelmente cerca de 0,1 mg-2,5 mg, quandoadministrada em combinação com u agente de liberação oral(p.ex., 5 -CNAC). De acordo com uma concretização, decerca de 0,4 mg a cerca de 2,5 mg de calcitonina desalmão é administrada diariamente a um paciente, p.ex.,um humano tal como um humano mediano de cerca de 70 kg.
Mais pref erivelmente, cerca de 0,8 a cerca de 1,2 mg,p.ex., cerca de 1 mg, é administrado diariamente. Tambémpreferidas são doses de menos que 1 mg mas maiores que0,4 mg.
Quantidades de dosagem adequadas de hormônio daparatreóide são providas nas publicações internacionaisnos WO 2005/002549, WO 03/015822, e WO 02/098452, todasas quais são aqui incorporadas por referência. Aquantidade de paratireóide a ser administrada é umaquantidade eficaz para alcançar as condições fisiológicasdesejadas. Em uma concretização a quantidade decomponente de paratireóide (p.ex., PTH, PTH [1-28], PTH[1-41] ) é tal que ele provej a uma dose diariamenteadministrada de componente PTH de cerca de 0,001 μg/kg acerca de 10 mg/kg de peso de corpo animal, ou de cerca de1 μg/kg a cerca de 6 μg/kg de peso de corpo animal.Formas de dosagem unitárias poderão conter, por exemplo,800 μg gr de componente PTH. Quantidades de PTHparticulares para aplicações específicas variarão deacordo com a idade, tamanho, sexo e condição do sujeito ase tratado e poderão ser determinadas por aquelesmedianamente entendidos no assunto.
Quantidades de HGH ou componente HGH também poderão serdeterminadas por aquele medianamente entendido noassunto. Em uma concretização, a quantidade de HGH (p.ex,a espécie nativa de amino ácido 191 (somatropina) ) oucomponente HGH (p.ex., a (met)espécie de metioninaterminal N de amino ácido 192 (somatrem) ) é tal a proverem uma forma de dosagem unitária de cerca de 10 mg acerca de 300 mg de HGH ou componente HGH (p.ex., 100 mgde HGH ou compreendendo HGH). Quantidades de HGHparticulares para aplicações específicas variarão deacordo com a idade, tamanho, sexo, e condição do sujeitoa ser tratado e poderão ser determinadas por aquelesmedianamente entendidas no assunto.
O agente farmacologicamente ativo geralmente compreendede cerca de 0,m08 por cento a cerca de 70 por cento empeso com relação ao peso total da composição farmacêuticaglobal, preferivelmente uma quantidade de cerca de 0,001por cento a cerca de 50 por cento em peso, maispref erivelmente de cerca de 0,3 por cento a cerca de 30por cento em peso relativamente ao peso da composição farmacêutica global.
Composições farmacêuticas
A composição farmacêutica é preferivelmente na formasólida e poderá estar na forma de uma dosagem (p.ex., umaforma de dosagem sólida, tal como uma forma de dosagemoral sólida) . A forma de dosagem sólida poderá ser umcomprimido, cápsula ou partícula, tal como um pó ousachê. O pó poderá estar na forma de um sachê que sejamisturado com um líquido e administrado. Também o pópoderá ser envasado em cápsulas ou prensado acomprimidos, ou o pó poderá ser administrado ao sujeitocomo está.
Alternativamente, a forma de dosagem sólida poderá ser umsistema de liberação tópico, tal como uma pomada, cremeou semi-sóiido. Por exemplo, os pós poderão seradicionados a excipientes tópicos (p.ex., polietilenoglicol) e administrados como uma pomada.
A composição farmacêutica poderá incluir um sistema deliberação controlada ou liberação sustentada.
Preferivelmente, a forma de dosagem sólida é paraadministração oral.
A quantidade de agente liberação na forma de dosagemsólida é uma quantidade eficaz de liberação e poderá serdeterminada para qualquer composto ou agentebiologicamente ou quimicamente ativo em particular pormétodos conhecidos daqueles entendidos no assunto.
Em seguida à administração, o agente ativo na forma dedosagem unitária é assimilado na circulação. Abiodisponibilidade do agente ativo é prontamente avaliadamedindo uma atividade farmacológica conhecida no sangue,p.ex., um aumento no tempo de obstrução sangüínea causadopor heparina, ou uma redução nos níveis de cálciocirculante causada por calcitonina. Alternativamente, osníveis circulantes do próprio agente ativo poderão sermedidos diretamente.
A forma de dosagem sólida poderá incluir aditivosfarmaceuticamente aceitáveis, tais como excipientes,portadores, diluentes, estabilizantes, plastificantes,ligantes, deslizantes, desintegrantes, agentesavolumantes, lubrificantes, corantes, formadores depelícula, agentes flavorizantes, preservantes, veículosde dosagem, tensoativos, e quaisquer combinações dequaisquer dos acima. Preferivelmente, esses aditivos sãoaditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como aquelesdescritos em Remington7S, The Science and Practice ofPharmacy, (Gennaro, A.R., ee., 19a edição, 1995, MackPub. Co.) que é aqui incorporado por referência.Ligantes adequados incluem, mas não estão limitados a,amido, gelatina, açúcares (tais como sacarose, melaço elactose), fosfato de cálcio dibásico dihidratado, gomasnaturais e sintéticas (tais como de acácia, alginato desódio, carboximetil celulose, metil celulose,polivinilpirrolidona, polietileno glicol, etilcelulose, eceras.
Deslizantes adequados incluem, mas não estão limitados a,talco, e dióxido de silício (sílica) (p.ex., sílicapirogênica e dióxido de silício coloidal).
Desintegrantes adequados incluem, mas não estão limitadosa, amidos, glicolato de amido sódico, croscaramelosesódica, crosppovidona, argilas, celuloses (tais comocelulose purificada, metil celulose, carboximetilcelulose sódica), alginatos, amidos de milho pré-gelatinizados, e gomas (tais como gomas de ágar, guar,galactomanana, caraia, pectina e tragacanto). Umdesintegrante preferido é o glicolato de amido sódico.Agentes avolumadores adequados incluem, mas não estãolimitados a, amidos (tais como amido de arroz), celulosemicrocristalina, lactose (p.ex., Iactose monohidratada),sacarose, dextrose, manitol, sulfato de cálcio, sulfatodicálcico, e sulfato tricálcico.
Lubrificantes adequados incluem, mas não estão limitadosa, ácido esteárico, estearatos (tais como estearato decálcio e estearato de magnésio), talco, ácido bórico,benzoato de sódio, acetato de sódio, fumarato de sódio,cloreto de sódio, polietileno glicol, semente de algodãohidrogenada, e óleos de rícino.
Tensoativos adequados incluem, mas não estão limitados a,lauril sulfato de sódio, lecitina de soja hidrogenada,polissorbatos, e copolímeros em bloco de óxido depropileno e óxido de etileno.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis poderãoincluir polímeros e compostos inativos que, por exemplo,auxiliem na formulação ou manufatura da dosagem oralsólida contemplada pela presente invenção ou que possaauxiliar na liberação da composição oral sólida noambiente gastro-intestinal.
Em uma concretização adicional da presente invenção, oexcipiente inativo farmaceuticamente aceitável poderá serum dos ou ambos os polímeros crospovidona e/ou povidona.
Os ingredientes inativos farmacêuticos, referidos acima,por exemplo opcionalmente incluem crospovidonas epovidonas, que poderão ser qualquer crospovidona epovidona. A crospovidona é um homopolímero reticuladosintético de N-vinil-2-pirrolidona, também chamada de 1-etenil-2-pirrolidinona, tendo um peso molecular de1.000.000 ou mais. Crospovidonas comercialmentedisponíveis incluem Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-IO,Poliplasdone XL, Polyplasdone XL-IO, Polyplasdone INF-IOcomercialmente disponível da ISP, Kollidon CL,comercialmente disponível da BAF Corporation. Acrospovidona preferida é o Polyplasdone XL.
A povidona é um polímero sintético consistindo de grupos1-vinil-2-pirrolidinona lineares tendo um peso moleculargeralmente entre 2.500 e 3.000.000. Povidonascomercialmente disponíveis incluem Kollidon K-30,Kollidon K-90F comercialmente disponíveis da BASFCorporation e Plasdone K-30 e Plasdone K-29/32,comercialmente disponíveis da ISP.
Conforme mencionado acima, as crospovidonas e aspovidonas estão comercialmente disponíveis.
Alternativamente, elas poderão ser sintetizadas porprocessos conhecidos.
A crospovidona, a povidona ou combinações destas estarãogeralmente presentes nas composições em uma quantidade decerca de 0,5 por cento a 50 por cento em peso,relativamente ao peso total da composição farmacêuticaglobal, preferivelmente em uma quantidade de 2 por centoa 25 por cento, mais pref erivelmente de 5 por cento a 20por cento em peso relativamente ao peso total dacomposição farmacêutica global.
Sistemas de Liberação
A quantidade de ingrediente ativo usada em uma composiçãofarmacêutica da presente invenção é uma quantidade eficazpara cumprir com o propósito do agente ativo particularpara a indicação alvo. A quantidade de ingrediente ativonas composições é tipicamente uma quantidadefarmacologicamente, biologicamente, terapéuticamente, ouquimicamente eficaz. Entretanto, a quantidade poderá sermenor que aquela quantidade quando a composição for usadaem uma forma de dosagem unitária uma vez que a forma dedosagem unitária contém uma pluralidade de composições deagentes de compostos de liberação/agentes ativos oupoderá conter uma quantidade farmacologicamente,biologicamente, terapeuticamente, ou quimicamente eficazdividida. A quantidade eficaz total poderá então seradministrada em unidades cumulativas contendo, no total,uma quantidade eficaz do agente ativo.
A quantidade total de agente ativo a ser usada poderá serdeterminada por métodos conhecidos daqueles entendidos noassunto. Entretanto, devido às composições da invençãopoderem liberar agentes ativos mais eficientemente queoutras composições ou composições contendo o agente ativoisoladamente, quantidades menores de agentesbiologicamente ou quimicamente ativos que aquelas usadasem formas unitárias de dosagem ou sistemas de liberaçãoda técnica anterior poderão ser administradas ao sujeito,enquanto que ainda atingindo os mesmos níveis sangüíneose/ou efeitos terapêuticos.
Geralmente, a razão em peso de agente de liberação(p.ex., 5 -CNAC) para agente ativo (p.ex., HGH oucomponente HGH, PTH ou fragmento de PTH) varia de cercade 50:1 ou 40:1 a cerca de 0,5:1 ou 0,2:1. Em umaconcretização, a razão em peso de agente de liberação(p.ex., 5 -CNAC) para agente ativo (p.ex., HGH oucomponente HGH, PTH ou fragmento de PTH) varia de cercade 10:1 a cerca de 0,5:1 (p.ex., 2:1). A razão em peso deagente de liberação (p.ex., 5-CNAC) é calculada com basena forma de ácido livre do agente de liberação. A razãoem peso variará de acordo com o agente ativo e aindicação particular para a qual o agente ativo éadministrado.
Os agentes ativos ora divulgados facilitam a liberaçãodos agentes biologicamente e quimicamente ativos,particularmente em sistemas orais, sublinguais, bucais,intraduodenais, intracolônicos, retais, pulmonares,intranasais e oculares.
Os compostos e composições da presente invenção são úteispara administrar agentes biologicamente ou quimicamenteativos a quaisquer animais, incluindo, mas não limitadosa, aves, tais como galinhas; mamíferos, tais comoroedores, vacas, porcos, cães, gatos, primatas, eparticularmente humanos; e insetos.
Os compostos e composições são particularmente vantajosospara liberar agentes biologicamente ou quimicamenteativos que de outra maneira seriam destruídos ou tornadosmenos eficazes por condições encontradas antes do agenteativo alcançar sua zona alvo (i. é, a área na qual oagente ativo da composição de liberação deve serliberado) e dentro do corpo do animal ao qual elesdeverão ser administrados. Particularmente, os compostose composições da presente invenção são úteis paraadministrar oralmente agentes ativos, especialmenteaqueles que não sejam comumente liberáveis oralmente, ouaqueles cuja liberação melhorada seja desejada.
As composições compreendendo os compostos e agentesativos têm utilidade na liberação de agentes ativos asistemas biológicos selecionados, e segundo umabiodisponibilidade aumentada ou melhorada do agenteativo, comparativamente com a administração do agenteativo sem o agente de liberação. A liberação poderá ser melhorada liberando mais agente ativo ao longo de umperíodo de tempo, ou liberando agente ativo durante umperíodo de tempo particular (tal como para efetuar umaliberação mais rápida ou retardada) ou ao longo de umperíodo de tempo (tal como uma liberação contínua).
Outra concretização da presente invenção é um método parao tratamento ou a prevenção de uma doença alcançando umdesejado efeito fisiológico, tal como aqueles listados natabela abaixo, em um animal administrando a composição dapresente invenção. Uma indicação específica para agentesativos poderá ser encontrada no Physician's DeskReference (59a Ed, . 2005, Medicai Economics Company,Inc., NJ), que é aqui incorporado por referência. Osagentes ativos na tabela abaixo incluem seus análogos,fragmentos, miméticos, e derivados modificados compolietileno glicol.
<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>
Uma outra concretização é um método para tratar umdistúrbio responsivo à ação da calcitonina, tal como omal de Paget, hipercalcemia ou osteoporose (p.ex., tratarosteoporose pós-menopausal em mulheres com mais que cincoanos pós-menopausa com baixa massa óssea relativamente amulheres pré-menopausais saudáveis), em um mamífero(p.ex., um humano) necessitando do mesmo administrandooralmente uma composição farmacêutica da presenteinvenção que contenha as Formas I, II, III e/ou IV do 5-CNAC e calcitonina. Preferivelmente, a composiçãofarmacêutica é administrada na ausência de alimentos,vantajosamente um curto intervalo antes do consumo dealimentos, por exemplo, um curto intervalo antes de umarefeição, de maneira a intensificar a biodisponibilidadeoral da calcitonina.
Uma outra concretização é um método para tratar umdistúrbio responsivo à ação de hormônio do crescimento,tal como distúrbios de crescimento (p.ex., baixa estatura), em um mamífero (p.ex., um humano) necessitandodo mesmo administrando oralmente uma composiçãofarmacêutica da presente invenção que contenha as FormasI, II, III e/ou IV do 5-CNAC e hormônio do crescimentohumano. Outros exemplos de condições que poderão sertratadas, ou efeitos alcançados com composiçõesfarmacêuticas da presente invenção que incluem as FormasI, II, III e/ou IV do 5-CNAC e hormônio do crescimentohumano incluem um tratamento de longo prazo de pacientespediátricos que tenham uma falha de crescimento devido auma secreção inadequada de hormônio do crescimentoendógeno, um tratamento de longo prazo de pacientespediátricos que tenham uma falha de crescimento devido àsíndrome de Prader-Willi (PWS), uma baixa estaturaassociada com a síndrome de Turner em pacientes cujasepífises não estejam fechadas, baixa estatura idiopática,terapia de reposição de longo prazo em adultos comdeficiência de hormônio do crescimento (GHD) de etiologiacom surgimento na infância ou na idade adulta (p.ex.,deficiências de hormônio do crescimento como resultado dedoença pituitária, doença hipotalâmica, cirurgias,terapia por radiação, insuficiência renal crônica outrauma), e um tratamento de longo prazo de falha decrescimento em crianças nascidas pequenas para a idadegestacional que falhem em manifestar um crescimento derecuperação até a idade dos 2 anos.
Uma outra concretização é um método para tratar umdistúrbio responsivo à ação de hormônio da paratireóide,tal como osteoporose (p.ex., mulheres pós-menopausais comosteoporose que estejam sob alto risco de fratura), em ummamífero (p.ex., um humano) necessitando do mesmoadministrando oralmente uma composição farmacêutica dapresente invenção que contenha as Formas I, II, III e/ouIV do 5-CNAC e hormônio da paratireóide. Outros exemplosde condições que poderão ser tratadas, ou efeitosalcançados com composições farmacêuticas da presenteinvenção que incluem as Formas I, II, III e/ou IV do Ξ-CNAC e hormônio da paratireóide incluem um aumento emmassa óssea em homens com osteoporose hipogonadal queestejam com alto risco de fratura.
Uma outra concretização é um método para tratar umdistúrbio responsivo à ação de imitinab, tal comoleucemia mielóide crônica, e tumores estromaisgastrointestinais, em um mamífero (p.ex., um humano)necessitando do mesmo administrando oralmente umacomposição farmacêutica da presente invenção que contenhaas Formas I, II, III e/ou IV do 5-CNAC e imitinab.
Uma outra concretização é um método para tratar umdistúrbio responsivo à ação de vacina de vírus influenza,tal como infecções por influenza, em um mamífero (p.ex.,um humano) necessitando do mesmo administrando oralmenteuma composição farmacêutica da presente invenção quecontenha as Formas I, II, III e/ou IV do 5-CNAC e avacina de vírus influenza.
Uma outra concretização é um método para tratar umdistúrbio responsivo à ação de ranibizumab, tal comodegeneração macular (p.ex., degeneração macular úmida edegeneração macular relacionada à idade), em um mamífero(p.ex., um humano) necessitando do mesmo administrandooralmente uma composição farmacêutica da presenteinvenção que contenha as Formas I7 II7 III e/ou IV do 5-CNAC e ranibizumab.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção semlimitação. Todas as porcentagens são em peso, salvoafirmação em contrário.DSC
Os pontos de fusão citados foram determinados porcalorimetria de varredura diferencial (DSC).Os valorescitados foram obtidos com um Calorímetro de VarreduraDiferencial Perkin Elmer DSC-7. As curvas de DSC foramregistradas usando uma taxa de aquecimento de 10 K/min euma massa de amostra de 1-3 mg.XRPD
A análise de difração por raios-X de Pó foi feita usandoum difratômetro Scintag Xl e radiação de cobre Kal.
Exemplo 1
Preparação da Forma I do 5-CNAC
A Forma I do 5-CNAC foi preparada conforme segue. Umreator revestido com vidro de 200 galões foi montado paradestilação atmosférica. Resfriamento foi aplicado aocondensador e receptor. 0 reator foi purgado comnitrogênio. 0 reator foi carregado com 565 L deacetonitrila. 0 agitador foi ajustado em 100 rpm. 0reator foi carregado com 13,7 kg de água purificada e43,25 g de solvato de 5-CNAC em monoetanol. 0 conteúdo doreator foi aquecido até o refluxo ocasionando um iníciode coleta de destilado no receptor. A destilaçãoatmosférica foi continuada até que aproximadamente 102 Lde destilado tivessem sido recolhidos. 0 aquecimento dacamisa do reator foi interrompida e uma mistura de 102 Lde acetonitrila fresca e 2,5 kg de água purificada foramcarregados no reator. O conteúdo do reator foi resfriadoentre 5 e 15°C e agitado durante entre uma e duas horas.A pasta resultante foi isolada por centrifugação. A tortamolhada não foi lavada. A torta molhada foi secada em umaestufa a pleno vácuo entre 75 e 85°C durante 48 horas. 0rendimento de 5-CNAC dissódico monohidratado foi deaproximadamente 4 0 kg para um rendimento de cerca de99,9%.
Os espectros de XRPD e DSC para a Forma I conformepreparado acima são mostrados nas figuras 1 e 2,respectivamente.
Exemplo Ia
Preparação da Forma I do 5-CNAC
A Forma I também poderá ser preparada conforme segue. Umfrasco Pyrex de 22 L, cinco gargalos, de fundo redondofoi equipado com um agitador de topo, leitora detemperatura de termopar, e manta de aquecimento. 0 frascofoi carregado com 2602,3 g de 5-CNAC e 400 mL de água. Aesta pasta agitada foi adicionada uma solução de 600 g dehidróxido de sódio dissolvidos em 2 000 mL de água. Amistura foi aquecida até 55°C e grande parte dos sólidosdissolvidos. A solução ligeiramente turva foi filtrada aquente através de um papel de filtro Whatman #1 pararemover os particulados insolúveis. 0 filtrado foitransferido para o frasco pote de um grande evaporadorrotativo de laboratório. O evaporador rotativo foioperado a uma temperatura de banho de 60°C e uma pressãode 60 mm de Hg. Água foi removida da solução de saldissódico até que uma massa sólida fosse obtida no frascopote evaporador rotativo. 0 vácuo foi liberado e o frascopote foi removido do evaporador rotativo. Os sólidosforam raspados do frasco pote para bandejas. Estasbandejas foram então colocadas em uma estufa a vácuo e ossólidos secados a 60°C e pleno vácuo durante 48 horas. Ossólidos secados foram passados por um moinho delaboratório até os que sólidos passassem por uma peneirade malha 35. 0 monohidrato de 5-CNAC dissódico moído epeneirado foi posto em bandejas e recolocado na estufa desecagem. A secagem foi continuada a 4 5°C a pleno vácuodando 2957,1 g do produto desejado na forma de um póbranco.
Exemplo 2
Preparação da Forma II do 5-CNACA Forma II do 5-CNAC foi preparada conforme segue. Em umreator de aço inoxidável de 200 galões foram carregados132 L de etanol e 11,6 kg de pelotas de hidróxido desódio. O reator foi aquecido até cerca de 55°C e mantidoa esta temperatura até que o hidróxido de sódio estivessedissolvido. A solução de hidróxido de sódio/etanol foiresfriada @e mantida a uma temperatura de pelo menos25°C. A solução de etanol/hidróxido de sódio amostradapara titulação de teor de base. Em um reator de 200galões revestido com vidro foram carregados 135 L deetanol e 44,69 kg de 5-CNAC. A pasta foi aquecida até55°C com agitação. Estas temperatura e agitação forammantidas até a dissolução dos sólidos. Dois equivalentesmolares (conforme determinado por teor por titulação) dasolução de etanol/hidróxido de sódio foram adicionados àsolução agitada de etanol/5-CNAC. O solvato de etanol de5-CNAC começou a precipitar na medida em que a solução dehidróxido de sódio era adicionada. Esta etapa de adiçãoera exotérmica e tinha que ser controlada para evitarrefluxo excessivo. O reator foi ajustado para destilaçãoatmosférica e cerca de 146 L de etanol foram destiladospara fora. A batelada foi resfriada até menos que 10°C emantida nesta temperatura durante cerca de 4 horas. Oproduto sólido foi recuperado por filtração centrífuga. Atorta de filtro foi colocada em uma estufa de secagem esecada a 45°C e pleno vácuo durante entre 16 e 24 horas.A produção de solvato de monoetanol de 5-CNAC dissódicoseco foi de cerca de 43,25 g.
O espectro de XRPD para a Forma II é mostrado na figura 3.
Exemplo 3
Preparação da Forma III do 5-CNAC
A Forma III foi preparada conforme segue. Uma fina camadade solvato de monoetanol de 5-CNAC dissódico foiespalhada sobre uma bandeja de vidro. A bandeja contendoo material foi colocada em uma câmara de umidade a 40°Cajustada a 75% de umidade relativa. Os sólidos na bandejade vidro foram periodicamente agitados lentamente epesados. 0 material foi deixado na câmara de umidade atéque a amostra não mais variasse de peso ou contivesseetanol conforme determinado por cromatografia gasosa.
Este procedimento levou seis dias.
0 espectro de XRPD para a Forma III é mostrado na figura 4.
Exemplo 4
Preparação da Forma IV do 5-CNAC
A Forma IV foi preparada conforme segue. Um reator de umlitro equipado com um dreno de fundo foi carregado com375 mL de 23-butanona, 125 mL de água, e 125 g de 5-CNACmonohidratado. O conteúdo do reator foi agitado eaquecido até 50°C. Os sólidos se dissolveram resultandoem uma solução bifásica. A agitação foi interrompida e asolução deixada separar em duas camadas líquidasimiscíveis. 0 dreno de fundo do reator foi usado pararemover e descartar a camada inferior. A soluçãoremanescente foi resfriada até a temperatura ambiente. 0produto começou a cristalizar durante este ciclo deresfriamento. À pasta resultante foram adicionados 250 mLde 2-butanona adicionais. 0 produto sólido foi recuperadopor filtração a vácuo através de um funil de vidrosinterizado. A torta úmida foi secada da noite para o diaem uma estufa a vácuo, a pleno vácuo. O monohidrato de 5-CNAC dissódico seco tinha um peso de 54,35 g. 0rendimento foi de 43%.
Espectros de XRPD e DSC para a Forma IV são mostrados nasfiguras 5 e 6, respectivamente.
Exemplo 5
Preparação de uma mistura de Formas I e IV do 5-CNAC
Uma mistura das Formas I e IV do 5-CNAC foi preparadaconforme segue. Um reator de 200 galões revestido comvidro limpo foi carregado com 525 L de acetona. 0 reatorfoi purgado com nitrogênio. Agitação foi iniciada. Aoconteúdo do reator agitado lentamente foram carregados 35kg de 5-CNAC. 0 conteúdo do reator foi aquecido entre 50e 60°C, e mantida esta temperatura durante pelo menos 2 0minutos. Durante este tempo, grande parte dos sólidos sedissolveu. O conteúdo do reator foi bombeado através deum filtro de pressão para dentro de um reator revestidocom vidro de 200 galões adjacente. O reator inicial e ofiltro de pressão foram enxaguados para dentro do segundoreator com 20 L de acetona fresca. Uma solução aquosa dehidróxido de sódio foi preparada em um tanque separadodissolvendo 8,92 kg de hidróxido de sódio em 44,6 L deágua purificada. Esta solução básica aquosa foi bombeadapara dentro do reator contendo o filtrado de Acetona/5-CNAC. Esta adição básica aquosa provocou o refluxo doconteúdo do reator. O tanque de base aquosa foi enxaguadocom 8,9 L de água fresca para dentro do reator emrefluxo. Nenhum calor ou resfriamento foi aplicado aovaso de reação e o conteúdo do reator foi deixadoresfriar lentamente até a temperatura ambiente.Resfriamento foi aplicado à camisa de resfriamento doreator e o conteúdo da reação foi adicionalmenteresfriado até entre 0°C e 5°C. O ciclo de resfriamentototal levou entre 16 e 24 horas.o precipitado que seformou na mistura reagente foi recuperado por filtraçãocentrífuga. A torta de filtro foi colocada em uma estufade secagem e secada a 60°C e pleno vácuo durante pelomenos 16 horas. 0 rendimento de monohidrato de 5-CNACdissódico seco foi de cerca de 39,9 kg. Constatou-se queeste monohidrato de 5-CNAC era uma mistura das Formas I eIV. Constatou-se que a Forma IV se converte na Forma I aolongo do tempo em armazenamento do material.Todas as patentes, pedidos, artigos, publicações emétodos de ensaio mencionados acima são aqui incorporadospor referência.

Claims (23)

1. Forma I do sal dissódico do ácido N-(5-clorossaliciloil)- 5-aminocapróico.
2. Monohidrato cristalino do sal dissódico do ácido N-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, caracterizado pelo fato deexibir um padrão de difração de pó por raios-X tendo pelomenos um pico em 2θ + 0,2° 2θ selecionado dentre 7,5,- 10.4, 14,2, 15,0, 15,5, 16,1, 18,4, 20,8, 23,6, 24,1,- 24.5, 24,8, 25,4, 26,6, 27,2, 27,5, 29,6, e 31,5.
3. Monohidrato cristalino, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de exibir um padrão dedifração de pó por raios-X tendo pelo menos dois picos em- 2θ + 0,2° 2θ selecionado dentre 7,5, 10,4, 14,2, 15,0,- 15,5, 16,1, 18,4, 20,8, 23,6, 24,1, 24,5, 24,8, 25,4,- 26,6, 27,2, 27,5, 29,6, e 31,5.
4. Monohidrato cristalino, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de exibir um padrão dedifração de pó por raios-X tendo pelo menos um pico em 2θ+ 0,2° 2θ selecionado dentre 15,5, 24,5 e 24,8.
5. Forma II do sal dissódico do ácido N-(5-clorossaliciloil)- 5-aminocapróico.
6. Solvato de etanol cristalino do sal dissódico do ácidoN-(5 - saliciloil)-8-aminocaprílico, caracterizado pelofato de exibir um padrão de difração de pó por raios-Xtendo pelo menos um pico em 2Θ + 0,2° 2θ selecionadodentre 7,5, 14,1, 16,5, 18,5, 25, e 26.
7. Solvato de etanol cristalino, de acordo com areivindicação 6, caracterizado pelo fato de exibir umpadrão de difração de pó por raios-X tendo pelo menos umpico em 2θ + 0,2° 2θ selecionado dentre 16,5, 25, e 26.
8. Forma III do sal dissódico do ácido N-(5-clorossaliciloil)- 5-aminocapróico.
9. Octahidrato do sal dissódico do ácido N-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico.
10. Octahidrato do sal dissódico do ácido N-(5-saliciloil)-8-aminocapríIico, caracterizado pelo fato deexibir um padrão de difração de pó por raios-X tendo pelomenos um pico em 2θ + 0,2° 2θ selecionado dentre 4,8,-10,4, 11,7, e 14,6.
11. Monohidrato cristalino do sal dissódico do ácido N-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico.
12. Monohidrato cristalino do sal dissódico do ácido N-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, caracterizado pelo fatode exibir um padrão de difração de pó por raios-X tendopelo menos um pico em 2θ + 0,2° 2θ selecionado dentre-7,2, 18,2, e 24,7.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender o polimorfo cristalino conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1-12 como agente ativo.
14. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 13, caracterizada pelo fato de o agenteativo ser calcitonina.
15. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 14, caracterizada pelo fato de compreenderainda hormônio paratireoidal.
16. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 13, caracterizada pelo fato de o agenteativo ser insulina.
17. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 13, caracterizada pelo fato de o agenteativo ser hormônio do crescimento humano.
18. Processo para preparar a Forma I do sal dissódico doácido N-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, caracterizadopelo fato de compreender as etapas de:(a) dissolver um solvato de monoetanol do sal dissódicodo ácido N-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico em uma misturade acetonitrila e água; e(b) resfriar a solução preparada na etapa (a) até umatemperatura eficaz para produzir a Forma I do saldissódico do ácido N-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico.
19. Processo para preparar a Forma I do sal dissódico doácido N-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, caracterizadopelo fato de compreender as etapas de:(a) aquecer uma solução aquosa do sal dissódico do ácidoN-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico; e(b) remover a água da solução para produzir a Forma I dosal dissódico do ácido N-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico.
20. Processo para preparar um solvato de monoetanol dosal dissódico do ácido N- (5-saliciloil)-8-aminocaprílico,caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:(a) adicionar hidróxido de sódio a uma solução de ácidoN-(5-saliciloil)-8-aminocapríIico; e(b) precipitar a Forma II do sal dissódico do ácido N-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico da solução.
21. Processo para preparar um octahidrato de 5-CNAC,caracterizado pelo fato de compreender manter (i) ummonohidrato do sal dissódico do ácido N-(5-saliciloil) -8-aminocaprílico, (ii) um solvato de monoetanol do saldissódico do ácido N-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, ou(iii) uma mistura destes a uma umidade relativa de pelomenos 75% durante um tempo suficiente para formar ooctahidrato.
22. Processo para preparar a Forma IV do sal dissódico doácido N-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, caracterizadopelo fato de compreender as etapas de:(a) dissolver o sal dissódico do ácido N-(5-saliciloil) -8-aminocaprílico em metil etil cetona a uma temperaturaelevada; e(b) resfriar a solução em metil etil cetona da etapa (a)para produzir a Forma IV do sal dissódico do ácido N- (5-saliciloil)-8-aminocaprílico.
23. Processo para preparar uma mistura das Formas I e IVdo sal dissódico do ácido N-(5-saliciloil)-8-aminocapríIico, caracterizado pelo fato de compreender aetapa de resfriar uma solução de sal dissódico do ácidoN-(5-saliciloil)- 8-aminocaprílicoe acetona durante umtempo suficiente para produzir a mistura das Formas I eIV.
BRPI0616558-3A 2005-09-19 2006-09-18 Forma i do sal dissódico do ácido n-(5-clorossaliciloil)-5-aminocapróico, monohidrato cristalino do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, forma ii do sal dissódico do ácido n-(5-clorossaliciloil)-5-aminocapróico, solvato de etanol cristalino do sal dissódico do ácido n-(5-salicioloil)-8-aminocaprílico, forma iii do sal dissódico do ácido n-(5-clorossaliciloil)-5- aminocapróico, octahidrato do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, monohidrato cristalino do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, composição farmacêutica, processo para preparar a forma i do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, processo para preparar um solvato de monoetanol do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-(...) BRPI0616558B1 (pt)

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