KR20040030120A

KR20040030120A - 부갑상선 호르몬 단편의 경구 전달제로서의 5-ｃｎａｃ

Info

Publication number: KR20040030120A
Application number: KR10-2004-7002277A
Authority: KR
Inventors: 모이스 아즈리아; 사이몬 데이비드 베이트만
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2001-08-17
Filing date: 2002-08-16
Publication date: 2004-04-08
Also published as: US9272040B2; ES2333587T3; NO20040598L; CA2453646A1; DK1420827T3; NZ531018A; DE60233803D1; IL159714A0; CN1279981C; AU2002333443C1; US20040242478A1; PT1420827E; PL210258B1; US20090264367A1; EP1420827A1; CY1109661T1; HUP0401441A2; EP1420827B8; JP4959917B2; BR0211932A

Abstract

본 발명은 부갑상선 호르몬인 PTH의 유효한 경구 전달을 위한 제약 조성물 및 상기 조성물의 투여 방법을 제공한다. 또한, 새로운 골 형성을 촉진하는 방법 및 골다공증을 치료 및(또는) 예방하는 방법도 또한 제공한다.

Description

부갑상선 호르몬 단편의 경구 전달제로서의 5-ＣＮＡＣ {5-CNAC as Oral Delivery Agent for Parathyroid Hormone Fragments}

PTH, PTH-관련 펩티드 및 PTH 유사체를 사용하여 동물 및 사람에서 수행된 PTH 연구에서는 골 형성 및 골 재흡수 증가에서 이들의 유용성이 입증되었으며, 골다공증 및 관련된 골 장애의 치료에서 이들의 용도에 관한 관심을 자극하였다. 그러나, 적어도 부분적으로는 위장관에서 PTH의 안정성이 불충분하며 PTH은 장벽을 통해 혈류로 쉽게 수송될 수 없기 때문에 포유동물에서 PTH의 경구 전달이 어렵다고 입증되었다.

미국 특허 제5,773,647호 ('647 특허)에는 PTH를 비롯한 활성 약품의 전달에 유용한 193개의 담체 화합물이 기재되어 있다. 상기에 명백히 기재된 담체 화합물 중 하나는 하기 화학식을 갖는 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC)이다.

'647 특허에서 6번째 컬럼의 실시예 2에는 부갑상선 호르몬 및 각 조성마다 상이한 담체를 각각 포함하며, 일부는 결장내 (IC) 투여용이고 일부는 경구 가바즈 (gavage) (PO) 투여용인 11개의 상이한 투여 조성물의 제제가 기재되어 있다. IC 투여 조성물은 5-CNAC를 담체로 사용하여 제조되었다. 상기 문헌의 실시예 3에는 수컷 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 랫트에게 실시예 2에서 제조된 투여 용액을 투여함으로써 수행되는 생체내 시험이 기재되어 있다. 혈액 샘플을 수집하고 혈청 PTH 농도를 각 랫트에 대해 정량하였다.

놀랍게도, 이제 5-CNAC를 특이적인 PTH 단편, 처음 28개의 N-말단 아미노산 잔기 (PTH(1-28)) 내지 처음 41개의 N-말단 아미노산 잔기 (PTH(1-41))를 포함하는 PTH 단편과 함께 경구 투여시 다른 PTH 및 다른 담체에 비해 예상외로 높은 PTH 혈청 농도가 얻어지며 현저한 C_max를 제공하여 골 형성 효과를 가능하게 한다는 것을 알게 되었다.

<발명의 개요>

따라서, 본 발명은 PTH 단편의 경구 전달에 적합한 제약 조성물 및 상기 조성물의 투여 방법에 관한 것이다.

구체적으로, 본 발명은 PTH (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편 및 5-CNAC를 치료상 유효량으로 포함하는, 경구 전달을 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 바람직하게, PTH는 사람 부갑상선 호르몬 (hPTH)이다.

또다른 실시태양에서, 본 발명은 PTH를 필요로 하는 환자에게 PTH (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편 및 5-CNAC를 치료상 유효량으로 포함하는 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 유효 투여량의 PTH의 경구 투여 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 새로운 골 형성을 필요로 하는 환자에게 PTH (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편 및 5-CNAC를 치료상 유효량으로 포함하는 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 새로운 골 형성을 촉진하는 방법에 관한 것이다.

또다른 실시태양에서, 본 발명은 골다공증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 PTH (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편 및 5-CNAC를 치료상 유효량으로 포함하는 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 골다공증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

역시 또다른 실시태양에서, 본 발명은 PTH (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편의 경구 전달에 적합한 제약 조성물의 제조에서의 5-CNAC의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 특징 및 이점들은 하기 발명의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.

본 발명은 부갑상선 호르몬 (PTH)의 경구 전달에 관한 것이다. 포유동물의 부갑상선 호르몬, 예를 들어 사람 (hPTH), 소 (bPTH) 및 돼지 (pPTH) 부갑상선 호르몬은 84개의 아미노산 잔기로 구성되고 약 9500의 분자량을 갖는 단일 폴리펩티드 사슬이다. 구체적으로, 본 발명은 처음 28개의 N-말단 아미노산 잔기 (PTH (1-28)) 내지 처음 41개의 N-말단 아미노산 잔기 (PTH (1-41))를 포함하는 PTH 단편에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 PTH (1-28) 내지 (1-41) 및 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC)를 포함하는, PTH의 경구 전달을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

PTH 단편들은 임의의 부갑상선 호르몬, 특히 포유동물의 부갑상선 호르몬, 예를 들어 사람 (hPTH), 소 (bPTH) 및 돼지 (pPTH)의 부갑상선 호르몬, 특히 hPTH일 수 있고, 처음 28개의 N-말단 아미노산 잔기 (PTH(1-28)) 내지 처음 41개의 N-말단 아미노산 잔기 (PTH(1-41))를 포함할 것이며, 제한되지는 않지만 PTH (1-28), PTH (1-31), PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) 및 PTH (1-41)을 포함한다. 사람 부갑상선 호르몬 (1-34)가 특히 바람직하다. 이러한 부갑상선 호르몬 단편들은 상업상 입수가능하거나, 재조합 또는 펩티드 합성에 의해 얻어질 수 있다.

본 발명의 목적에서는, 5-CNAC, 즉 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산은 그의 유리산, 유사체, 그의 일나트륨 및 이나트륨염, 나트륨염의 에탄올 용매화물, 및 나트륨염의 일수화물, 및 이들의 임의의 조합일 수 있다. 5-CNAC의 유리산, 이나트륨염 및 그의 일수화물이 특히 바람직하다. N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산은 상기 언급된 '647 특허 (그 내용이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있으며, 그에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 나트륨염 및 그의 알코올 용매화물 및 수화물은 그의 제조 방법과 함께 WO 제00/059863호에 기재되어 있다.

이나트륨염은, 당업계에 공지된 방법에 의해 에탄올 용매화물을 증발 또는 건조시켜 무수 이나트륨염을 형성함으로써 에탄올 용매화물로부터 제조될 수 있다.건조는 일반적으로 약 80 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 85 ℃ 내지 약 90 ℃, 가장 바람직하게는 약 85 ℃의 온도에서 수행된다. 건조 단계는 일반적으로 26 " Hg 이상의 압력에서 수행된다. 무수 이나트륨염은 일반적으로 무수 이나트륨염의 총 중량 100 ％를 기준으로 약 5 중량％ 미만의 에탄올, 바람직하게는 약 2 중량％ 미만의 에탄올을 함유한다.

N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 이나트륨염은 또한 물 중 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 슬러리를 제조하고 2 몰당량의 수성 수산화 나트륨, 알콕시화 나트륨 등을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 적합한 알콕시화 나트륨은 이에 제한되지는 않지만 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨 및 이들의 조합을 포함한다.

이나트륨염을 제조하는 또다른 방법은 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산을 1 몰당량의 수산화 나트륨과 반응시켜 일나트륨염을 형성한 후, 추가로 1 몰당량의 수산화 나트륨을 첨가하여 이나트륨염을 수득하는 것이다.

이나트륨염은, 이나트륨염을 함유하는 용액을 진공 증류에 의해 농후한 페이스트로 농축시킴으로써 고체로 단리될 수 있다. 상기 페이스트를 진공 오븐 중에서 건조시켜 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 이나트륨염을 고체로 수득할 수 있다. 상기 고체는 또한 이나트륨 용액의 수용액을 분무 건조시킴으로써 단리할 수 있다.

상기 언급된 WO 제00/059863호에 기재된 바와 같은 에탄올 용매화물에는, 이에 제한되지는 않지만 에탄올 용매의 분자 또는 이온의 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 이나트륨염의 분자 또는 이온과의 분자 또는 이온 착화합물이 포함된다. 통상적으로, 에탄올 용매화물은 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 이나트륨염의 각 분자에 대해 약 1 개의 에탄올 분자 또는 이온을 함유한다.

N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 이나트륨염의 에탄올 용매화물은 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산을 에탄올 중에 용해시킴으로서 제조될 수 있다. 통상적으로, N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 각 1 g마다 약 1 내지 약 50 mL의 에탄올, 일반적으로 약 2 내지 약 10 mL의 에탄올에 용해한다. 그 후, N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산/에탄올 용액을 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산에 대해 일나트륨 함유 염과 같은 나트륨 함유 염의 몰 과잉량 (즉, N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 각 1 몰마다 1몰 이상의 나트륨 양이온이 있는 양)과 반응시켜 에탄올 용매화물을 수득한다. 적합한 일나트륨염에는 이에 제한되지는 않지만 수산화 나트륨; 알콕시화 나트륨, 예를 들어 메톡시화 나트륨 및 에톡시화 나트륨; 및 이들의 임의의 조합이 포함된다. 바람직하게, 2 몰당량 이상의 일나트륨 함유 염을, 즉, N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 1 몰당 약 2 몰 이상의 나트륨 양이온이 있도록 에탄올 용액에 첨가한다. 일반적으로, 반응은 혼합물의 환류 온도에서 또는 환류 온도 미만에서, 예를 들어 주위 온도에서 수행된다. 그 후, 에탄올 용매화물을 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 얻어진 슬러리를 대기 증류에서 농축시켜 응축된 슬러리를 냉각시키고 고체를 여과함으로써 재생시킨다. 이어서, 재생된 고체를 진공 건조시켜 에탄올 용매화물을 수득할 수 있다.

N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 이나트륨염의 수화물은 상기 기재된 바와 같이 에탄올 용매화물을 건조시켜 무수 이나트륨을 형성하고, 상기 무수 이나트륨염을 수화시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직하게, 이나트륨염의 일수화물이 형성된다. 무수 이나트륨염은 매우 흡습성이기 때문에, 대기 수분에 노출시 수화물을 형성한다. 일반적으로, 수화 단계는 상대 습도가 50 ％ 이상인 환경 중 주위 온도 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 주위 온도 내지 약 30 ℃에서 수행된다. 다르게는, 무수 이나트륨염은 수증기를 사용해 수화될 수 있다.

투여하려는 PTH 단편의 양은 일반적으로 새로운 골 형성을 촉진하는데 효과적인 양, 즉 치료상 유효량이다. 이러한 양은 당연히 치료하려는 대상의 연령, 체격, 성별 및 증상, 치료하려는 장애의 성질 및 심각성 등에 의해 변할 것이다. 그러나, 이러한 양은 다수의 조성물을 투여하려고 하는 경우에는 상기 양보다 적을 수 있으며, 즉 총 유효량은 누적 투여 단위로 투여될 수 있다. 조성물이 서방형의 약리학적 활성제를 제공하는 경우 PTH의 양은 또한 유효량보다 많을 수 있다. 사용하려는 PTH의 총량은 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로 동물의 체중 1 ㎏ 당 약 0.001 ㎍ 내지 약 10 ㎎, 바람직하게는 1 ㎍ 내지 약 6 ㎍의 1일 투여량에서 전신에서 만족스러운 결과가 얻어질 것이다.

본 발명의 제약 조성물은 통상적으로 5-CNAC를 전달 유효량, 즉 바람직한 효과를 위해 PTH를 전달하는데 충분한 양으로 포함한다. 일반적으로, 5-CNAC는 총 조성물 중 2.5 중량％ 내지 99.4 중량％, 더욱 바람직하게는 25 중량％ 내지 50 중량％의 양으로 존재한다.

본 발명에 따른 제약 조성물의 경구 투여는 정기적으로 (예, 매일 또는 매주 기준으로 1회 이상), 간헐적으로 (예, 하루 또는 1주 동안 불규칙적으로), 또는 주기적으로 (몇일 또는 몇주 동안 정기적으로 투여 후 투여하지 않는 기간을 둠) 달성될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물의 투여형은 임의의 공지된 형태, 예를 들어 액체 또는 고체 투여형일 수 있다.

액체 투여형에는 용액 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. PTH 및 5-CNAC 이외에, 액체 제형에는 또한 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 부형제, 예를 들어 용매화제 (예, 에탄올), 오일 (예, 면실유, 피마자유 및 참기름), 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 및 용매 (예, 물)가 포함될 수 있다.

고체 투여형에는 캡슐, 소프트-겔 캡슐, 정제, 캐플릿 (caplet), 분말, 과립 또는 다른 고체 경구 투여형이 포함되고, 이들 모두는 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

제약 조성물은 이에 제한되지는 않지만 pH 조절제, 방부제, 향미제, 맛-차폐제, 방향제, 습윤제, 강장제 (tonicifier), 착색제, 계면활성제, 가소화제, 윤활제 (예, 스테아르산 마그네슘), 유동 보조제, 압축 보조제, 용매화제, 부형제, 희석제 (예, 미소결정질 셀룰로오스, 예를 들어 아비셀 (Avicel) PH 102 (FMC corporation)) 또는 이들의 조합을 비롯한 첨가제를 통상적으로 사용되는 양으로 추가로 포함할 수 있다. 또다른 첨가제에는 포스페이트 완충염, 시트르산, 글리콜 및 다른 분산화제가 포함될 수 있다.

조성물은 또한 1종 이상의 효소 억제제, 예를 들어 악티노닌 또는 에피악티노닌 및 이들의 유도체, 아프로티닌, 트라실롤 (Trasylol) 및 바우만-버크 (Bowman-Birk) 억제제를 포함할 수도 있다.

또한, 수송 억제제, 즉 ρ-글리코프로테인, 예를 들어 케토프로핀 (Ketoprofin)이 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 PTH 단편, 5-CNAC 및 임의의 다른 성분의 혼합물을 블렌딩하고 혼련하여 캡슐에 충전하거나, 또는 캡슐에 충전하는 대신 성형 후 정제화 또는 압축-성형하여 정제를 제조함으로써 제조될 수 있다. 또한, 고체 분산액은 공지된 방법에 의해 제조된 후, 추가로 가공하여 정제 또는 캡슐로 제조될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물내 성분은 고체 투여형에 걸쳐 균질하게 또는 균일하게 혼합된다.

부갑상선 호르몬은 칼슘 고갈 또는 재흡수의 증가와 관련되거나, 또는 골 형성 및 골 중 칼슘 고착의 자극이 바람직한 모든 골 증상, 예를 들어 다양한 기원의 (예, 유년기, 폐경기, 폐경기후, 외상후, 고령 또는 코르티코이드-스테로이드 치료법 또는 비활성에 의한) 골다공증, 골절, 관련된 골격의 무기질탈락과 관련된 급성 및 만성 상태를 비롯한 골병증, 골연화증, 치근막 골 손실, 또는 관절염 또는 골관절염 또는 암으로 인한 골 손실 (예, 골 전이)의 예방 또는 치료, 또는 부갑상선 기능 저하증의 치료에 필요하다.

부갑상선 호르몬은 특히 다양한 기원의 골다공증을 예방 또는 치료하는데 필요하다.

본 발명의 또다른 실시태양에 따르면, PTH는 다른 치료법, 예를 들어 골 재흡수 억제제를 사용하는 치료법 (예, 골다공증 치료법), 특히 칼슘, 칼시토닌 또는 그의 유사체 또는 유도체 (예, 연어, 장어 또는 사람 칼시토닌), 스테로이드 호르몬 (예, 에스트로겐, 부분적인 에스트로겐 작용제 또는 에스트로겐-게스타겐 조합), SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (Selective Estrogen Receptor Modulator)) (예, 랄록시펜, 라소폭시펜, TSE-424, FC1271, 티볼론 (Tibolone)(리바이알^(R)(Livial)), 비타민 D 또는 그의 유사체 또는 PTH 분비의 활성제, 또는 비포스포네이트 (예, 클로드론산, 에티드론산, 파미드론산, 알레드론산, 이반드론산, 졸레드론산, 리세드론산 또는 틸루드론산 및 그의 염 및 수화물)을 사용하는 치료법에 보조약 또는 아쥬반트로 사용될 수 있다.

PTH가 함께, 예를 들어 골 재흡수 억제 치료법에 대한 아쥬반트로서 투여되는 경우, 동시투여된 억제제의 투여량은 물론 사용한 억제제 약물의 유형 (예, 스테로이드 또는 칼시토닌), 치료 (예, 치료 요법 또는 예방 요법)하려는 증상, 섭생 등에 따라 변화될 것이다.

본 발명의 경구 투여는 이를 필요로 하는 임의의 동물, 이에 제한되지는 않지만 포유동물, 예를 들어 설치류, 소, 돼지, 개, 고양이 및 영장류, 특히 사람을 대상으로 할 수 있다.

하기 실시예들은 본 발명을 더 예시하기 위한 것이다.

실시예 1

하기 캡슐을 하기와 같이 제조하였다:

800 ㎍의 hPTH^*로부터 제조된 캡슐 (캡슐 1A)

400 ㎎의 5-CNAC^**/800 ㎍의 hPTH^*로부터 제조된 캡슐 (캡슐 1B)

^*PTH 단편은 시그마 (Sigma)로부터 상업상 입수가능한 사람 부갑상선 호르몬, 단편 1-34이다.^**5-CNAC는 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 이나트륨염이다.

400 ㎍의 hPTH를 칭량하고 이를 각 캡슐에 직접 넣어 hPTH만으로 구성된 캡슐을 제조하였다. hPTH/5-CNAC 캡슐은 각 성분들을 칭량하고 이들을 함께 블렌딩하여 균질한 믹스를 만든 후, 각 캡슐에 400 ㎎의 믹스를 손으로 충전함으로써 건식 블렌드로 제조하였다.

실시예 2

영장류 투여

실시예 1로부터 제조된 캡슐을 붉은털 원숭이 (Rhesus monkey)에게 하기와 같이 투여하였다: 원숭이 4마리로 구성된 각 그룹에 실시예 1에서와 같이 제조된 캡슐을 하기와 같이 투여하였다.

투여하기 전 붉은털 원숭이를 밤새 단식시키고, 연구 기간 동안 완전히 의식있는 원숭이들을 의자에 묶어놓았다. 캡슐을 가바즈관을 통해 경구 투여한 후 10 ml의 물을 투여하였다.

투여 후 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5 및 6 시간에 혈액 샘플을 수집하였다. 방사선 면역 측정법에 의해 혈장 hPTH 농도를 측정하였다. 각 원숭이 그룹으로부터의 영장류 혈장 PTH 결과를 평균내어 그 최대 평균 혈장을 계산하였다. PTH 그룹에 대한 결과를 표 1에 보고하였고, hPTH/5-CNAC 그룹에 대한 결과를 표 2에 보고하였다.

hPTH 단독
붉은털 원숭이에게 경구 투여 후의 hPTH 혈장 농도 (pg/ml)
투여량:캡슐 1A 1개
동물 번호	시간 [시간]
동물 번호	0	0.25	0.50	0.75	1	1.5	2	3	4	5	6
R927	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
S982	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
평균	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
SD	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
SEM	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
LLOQ = 25 pg/ml, LLOQ 미만의 농도를 0으로 설정하였다.

hPTH/5-CNAC
붉은털 원숭이에게 경구 투여 후의 hPTH 혈장 농도 (pg/ml)
투여량:캡슐 1B 1개
동물 번호	시간 [시간]
동물 번호	0	0.25	0.50	0.75	1	1.5	2	3	4	5	6
R944	0	83	191	300	360	262	154	35	0	0	0
S963	0	127	332	663	1258	150	34	0	0	0	0
평균	0	105	262	482	809	206	94	17	0	0	0
SD	0	31	100	257	635	79	85	25	0	0	0
SEM	0	22	71	182	449	56	60	17	0	0	0

표 1 및 2의 데이타로부터 알 수 있는 바와 같이, 5-CNAC는 hPTH 단편의 경구 전달을 현저하게 촉진한다. 또한, 표 2의 데이타는 PTH 혈장 프로파일에서 현저한 C_max를 나타내어 골 형성 효과를 가능하게 한다.

상기 실시태양 및 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며 이에 제한하기 위한 것이 아니다. 다양한 다른 실시태양 및 변형이 본 발명의 범위내에 있으며 당업자가 쉽게 이용할 수 있다.

Claims

PTH (부갑상선 호르몬) (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편 및 5-CNAC를 치료상 유효량으로 포함하는, 경구 전달용 제약 조성물.
제1항에 있어서, PTH가 PTH (1-28), PTH (1-31), PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) 및 PTH (1-41)로부터 선택되는 제약 조성물.
제1항에 있어서, PTH가 PTH (1-34)인 제약 조성물.
제1항에 있어서, PTH가 재조합 PTH인 제약 조성물.
제3항에 있어서, PTH가 재조합 PTH인 제약 조성물.
제1항에 있어서, PTH가 사람 부갑상선 호르몬인 제약 조성물.
제6항에 있어서, 사람 부갑상선 호르몬이 hPTH (1-34)인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 5-CNAC가 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 유리산, 이나트륨염 및 그의 일수화물로부터 선택되는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 5-CNAC가 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 5-CNAC가 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 이나트륨염인 제약 조성물.
PTH를 필요로 하는 환자에게 PTH (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편 및 5-CNAC를 치료상 유효량으로 포함하는 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 유효 투여량의 PTH를 경구 투여하는 방법.
제11항에 있어서, PTH가 PTH (1-28), PTH (1-31), PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) 및 PTH (1-41)로부터 선택되는 방법.
제11항에 있어서, PTH가 PTH (1-34)인 방법.
제11항에 있어서, PTH가 재조합 PTH인 방법.
제11항에 있어서, PTH가 재조합 hPTH인 방법.
제11항에 있어서, 5-CNAC가 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 유리산, 이나트륨염 및 그의 일수화물로부터 선택되는 방법.
제11항에 있어서, 5-CNAC가 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산인 방법.
제11항에 있어서, 5-CNAC가 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 이나트륨염인 방법.
새로운 골 형성을 필요로 하는 환자에게 PTH (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편 및 5-CNAC를 치료상 유효량으로 포함하는 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 새로운 골 형성을 자극하는 방법.
골다공증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 PTH (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편 및 5-CNAC를 치료상 유효량으로 포함하는 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 골다공증의 치료 또는 예방 방법.
PTH (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편의 경구 전달에 적합한 제약 조성물의 제조를 위한 5-CNAC의 용도.