BRPI0616487A2

BRPI0616487A2 - aparato e método de iontoforese para liberação sistêmica de agentes ativos

Info

Publication number: BRPI0616487A2
Application number: BRPI0616487-0A
Authority: BR
Inventors: Darrick Carter
Original assignee: Tti Ellebeau Inc
Priority date: 2005-09-30
Filing date: 2006-09-29
Publication date: 2011-06-21
Also published as: WO2007041300A2; JP2009509674A; RU2008117167A; AU2006297156A1; US20070093788A1; CA2623037A1; WO2007041300A3; EP1931416A2; IL190246A0; KR20080058432A

Abstract

INTERFACE DE PROGRAMAçAO DE APLICATIVO PARA PROTOCOLO DE RESOLUçAO DE NOME DE PONTO SIMPLES. é descrita uma Interface de Programação de Aplicativo (API) para transmitir e receber dados de registro de extremidade e dados de nuvem de rede ponto a ponto com uma chamada de registro para adicionar dados de extremidade em uma rede ponto a ponto. A API pode receber dados explícitos considerando informação de endereço ou pode ser instruída para selecionar e manter informação de endereço adequada como a topologia das mudanças da rede ponto a ponto. Chamadas bloqueantes e não bloqueantes são expostas para recuperar dados de informação de extremidade da rede ponto a ponto.

Description

"APARATO E MÉTODO DE IONTOFORESE PARA LIBERAÇÃOSISTÊMICA DE AGENTES ATIVOS"

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o beneficio sob 35 U.S.C. §119(e) do Pedido de Patente Provisório U.S. No. 60/722.136,depositado em 30 de setembro de 2005; e Pedido de PatenteProvisório U.S. No. 60/839.747, depositado em 24 de agostode 2006, onde estes dois pedidos provisórios estão aqui in-corporados através de referência em suas totalidades.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

Campo de da Invenção

Esta descrição geralmente se refere ao campo deiontoforese, e mais particularmente à liberação sistêmica deagentes ativos por uma interface biológica sob a influênciade força eletromotiva e/ou corrente a um local de dor em umindivíduo.

Descrição da Arte Relacionada

Lontoforese emprega uma força eletromotiva e/oucorrente para transferir um agente ativo (por exemplo, umasubstância carregada, um composto ionizado, um fármaco iôni-co, um terapêutico, um agente bioativo, e similares), em umainterface biológica (por exemplo, pele, membrana mucosa, esimilares), utilizando-se um potencial elétrico pequeno a umeletrodo próximo a uma câmara iontoforética que contém umagente ativo semelhantemente carregado e/ou seu veículo.

Dispositivos de iontoforese incluem tipicamenteuma montagem de eletrodo ativo e uma montagem de contra-eletrodo, cada qual acoplado à polos opostos ou terminais deuma fonte de energia, por exemplo, uma bateria química ouuma fonte de força externa. Cada montagem de eletrodo incluitipicamente um elemento de eletrodo respectivo para aplicaruma força eletromotiva e/ou corrente. Tais elementos de ele-trodo compreendem freqüentemente um composto ou elemento sa-crificatório, por exemplo, prata ou cloreto de prata. 0 a-gente ativo pode ser catiônico ou aniônico, e a fonte de e-nergia pode ser configurada para aplicar a polaridade devoltagem apropriada com base na polaridade do agente ativo.lontoforese pode ser empregada vantajosamente para realçarou controlar a taxa de liberação do agente ativo. O agenteativo pode ser armazenado em um reservatório tal como umacavidade. Veja, por exemplo, Patente U.S. No. 5.395.310. Al-ternativamente, o agente ativo pode ser armazenado em um re-servatório tal como uma estrutura porosa ou um gel. Uma mem-brana de troca iônica pode ser posicionada para servir comouma barreira seletiva de polaridade entre o reservatório doagente ativo e a interface biológica. A membrana, tipica-mente apenas permeável com respeito a um tipo particular deíon (por exemplo, um agente ativo carregado) , impede o fluxoposterior dos íons opostamente carregados da pele ou membra-na mucosa.

A aceitação comercial de dispositivos de iontofo-rese é dependente de uma variedade de fatores, tal como cus-to para fabricação, vida de prateleira ou estabilidade du-rante o armazenamento, eficiência e/ou oportunidade de libe-ração de agente ativo, capacidade biológica e/ou questões dedisposição. Um dispositivo de iontoforese que controla um oumais destes fatores é desejável. Além disso, um dispositivoque pode liberar um agente ativo e/ou fornece efeitos vanta-josos em locais em um indivíduo diferente do local localiza-do de aplicação é desejável. A descrição presente é direcio-nada à superar um ou mais das deficiências mencionadas acimae fornecer também vantagens relacionadas.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um método é fornecido para liberação sistêmica deum ou mais agentes ativos a um local de dor em um indivíduopor uso de um dispositivo de liberação iontof orético. Emcertas modalidades, o método pode compreender identificar umlocal de dor em um indivíduo; obter um dispositivo de libe-ração iontoforético que compreende um ou mais agentes ati-vos; ativar o dispositivo de liberação para transdermicamen-te transportar o um ou mais agentes ativos através de umainterface biológica do indivíduo no sistema circulatório deum indivíduo; e permitir o sistema circulatório do indivíduoliberar o um ou mais agentes ativos ao local de dor no indi-víduo. Em certos aspectos, um agente ativo pode ser sele-cionado a partir da classe da -caína de compostos. Em aspec-tos adicionais, um método para liberação sistêmica pode in-cluir a seleção de uma localização em uma interface biológi-ca de um indivíduo através da qual um ou mais agentes ativospodem ser transportados para um sistema circulatório quefornece um local de dor em um indivíduo. Em certos tais as-pectos, o método para liberação sistêmica pode incluir con-tatar a localização selecionada na interface biológica doindivíduo com o dispositivo de liberação.Um método é fornecido para aliviar a dor em um lo-cal de dor em um indivíduo por uso de um dispositivo ionto-forético para liberação sistêmica de um ou mais agentes ati-vos ao local de dor no indivíduo. Em tais aspectos, um oumais agentes ativos são liberados durante um período de tem-po suficiente para aliviar a dor.

Um dispositivo iontoforético é fornecido para usoem um método para liberação sistêmica de um ou mais agentesativos a um local de dor em um indivíduo. Em certos tais as-pectos, o dispositivo é fornecido para uso em um método paraaliviar dor no local da dor no indivíduo. Em certas modali-dades, um método no qual um dispositivo iontof orético é em-pregado pode compreender a identificação de um local de dorem um indivíduo; obter um dispositivo iontoforético que com-preende um ou mais agentes ativos; contatar um local em umainterface biológica do indivíduo com o dispositivo; ativar odispositivo para transdermicamente transportar o um ou maisagentes ativos através de uma interface biológica do indiví-duo no sistema circulatório de um indivíduo; e permitir osistema circulatório do indivíduo liberar o um ou mais agen-tes ativos ao local de dor no indivíduo. Em certos aspec-tos, um agente ativo pode ser selecionado a partir da classede -caína de compostos.

Em certos aspectos, um local de dor em um indiví-duo pode ser um local de dor neuropática. Em certas outrasmodalidades, um local de dor pode ser um local de dor noci-ceptiva.

Em certas modalidades, um dispositivo iontoforéti-co para liberação sistêmica de um ou mais agentes ativos aum local de dor em um indivíduo é um dispositivo que compre-ende pelo menos uma montagem de eletrodo ativo e uma monta-gem de contra-eletrodo. Em certas tais modalidades, a mon-tagem de eletrodo ativo compreende pelo menos um elemento deeletrodo ativo operável para fornecer um potencial elétricode uma primeira polaridade e um reservatório de agente ativointerno, e a montagem de contra-eletrodo compreende pelo me-nos um elemento de contra-eletrodo operável para aplicar umpotencial elétrico de uma segunda polaridade. Em pelo menosuma modalidade, a liberação de um ou mais agentes ativos aum local de dor em um indivíduo inclui o fornecimento de umpotencial elétrico de uma primeira polaridade a um elementode eletrodo ativo e o fornecimento de um potencial elétricode uma segunda polaridade a um elemento de contra-eletrodo.

Em certas modalidades, um dispositivo de liberaçãopara prática de métodos descritos aqui pode incluir uma uni-dade de controle. Em certas tais modalidades, a ativação deum dispositivo de liberação pode incluir a operação da uni-dade de controle. Em pelo menos uma modalidade, uma unidadede controle pode incluir pelo menos um interruptor. Em cer-tas tais modalidades, um método de liberação de um agenteativo a um local em um indivíduo pode incluir a ativação dointerruptor. Em pelo menos uma outra modalidade, uma unidadede controle pode ser programável. Em certas tais modalida-des, um método para liberação de um agente ativo a um localem um indivíduo pode incluir a programação da unidade decontrole.Em certas modalidades, um dispositivo de liberaçãopara prática de métodos descritos aqui pode compreender umafonte de energia. Em certos aspectos, a ativação de um dis-positivo de liberação iontoforético pode incluir acoplar e-letricamente uma fonte de energia para fechar um circuitoque inclui um indivíduo.

Em certas modalidades, um método para liberaçãosistêmica de um agente ativo como descrito aqui pode incluira união de um dispositivo de liberação a uma interface bio-lógica, ou uma porção de uma interface biológica, utilizan-do-se um adesivo. Em certas modalidades, um dispositivo deliberação para prática de métodos descritos aqui pode ser naforma de um emplastro.

Em certas modalidades, uma interface biológica po-de ser uma pele, uma porção de pele, uma membrana mucosa, ouuma porção de membrana mucosa.

BREVE DESCRIÇÃO DAS VÁRIAS VISÕES DOS DESENHOSNos desenhos, números de referência idênticos i-dentificam elementos similares ou atos. Os tamanhos e posi-ções relativas de elementos nos desenhos não são necessaria-mente tirados para graduar. Por exemplo, as formas de vá-rios elementos e ângulos não são tiradas para graduar, e al-guns destes elementos são aumentados arbitrariamente e posi-cionados para melhorar legibilidade de desenho. Além disso,as formas particulares dos elementos, como representado, nãoestão destinadas a transmitir qualquer informação relativa àforma atual dos elementos particulares e foram selecionadasapenas para facilidade de reconhecimento nos desenhos.Figura IA é uma visão frontal, de topo de um sis-tema de liberação de fármaco transdérmica de acordo com umamodalidade ilustrada.

Figura IB é uma vista do plano, de topo de um sis-tema de liberação de fármaco transdérmica de acordo com umamodalidade ilustrada.

Figura 2A é um diagrama esquemático do dispositivode iontoforese de Figura IA e IB compreendendo reuniões decontra-eletrodo e eletrodo ativo de acordo com uma modalida-de ilustrada.

Figura 2B é um diagrama esquemático do dispositivode iontoforese de Figura 2A posicionado em uma interface bi-ológica, com uma linha de liberação exterior opcional remo-vida para expor o agente ativo, de acordo com outra modali-dade ilustrada.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Na descrição seguinte, certos detalhes específicossão incluídos para fornecer uma compreensão completa de vá-rias modalidades descritas. Alguém versado na arte pertinen-te, porém, reconhecerá que as modalidades podem ser pratica-das sem um ou mais destes detalhes específicos, ou com ou-tros métodos, componentes, materiais, etc. Em outros exem-plos, estruturas bem conhecidas associadas com dispositivosde iontoforese, incluindo mas não limitados à voltagem e/oureguladores de corrente, não foram mostradas ou descritas emdetalhes para evitar as descrições desnecessariamente ocul-tas das modalidades.

A menos que o contexto requeira de outra maneira,ao longo da especificação e reivindicações que seguem, a pa-lavra "compreender" e variações desta, tais como, "compreen-de" e "compreendendo" deve ser interpretada em um sentidoaberto, inclusivo, que é como "incluindo, mas não limitado."

Referência através desta especificação a "uma mo-dalidade" ou "uma modalidade" ou "outra modalidade" signifi-ca que uma característica referente particular, estrutura,ou característica descrita com relação à modalidade está in-cluída em pelo menos uma modalidade. Desse modo, os aparên-cias das frases "em uma modalidade," ou "em uma modalidade,"ou "em outra modalidade" em vários lugares através desta es-pecificação não são necessariamente todas referindo-se àmesma modalidade. Além disso, as características particula-res, estruturas, ou características podem ser combinadas dequalquer maneira adequada em uma ou mais modalidades.

Deve ser notado que, quando utilizadas nesta espe-cificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares"um," "uma," e "o" inclui referentes plurais a menos que oteor claramente dite de outra maneira. Desse modo, por e-xemplo, referência a um dispositivo de iontoforese incluindo"um elemento de elétron" inclui um único elemento de eletro-do, ou dois ou mais elementos de eletrodo. Deve da mesmaforma ser notado que o termo "ou" é geralmente utilizado emseu sentido incluindo "e/ou" a menos que o teor dite clara-mente de outra maneira.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, o ter-mo "membrana" significa um limite, uma camada, uma barreiraou material, que pode ou não pode ser permeável. 0 termo"membrana" pode também se referir a uma interface. A menosque de outra maneira especificado, membranas podem tomar aforma de um sólido, líquido, ou gel, e podem ou não podemter uma treliça distinta, estrutura não reticulada, ou es-trutura reticulada.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, o ter-mo "membrana de íon seletiva" significa uma membrana que ésubstancialmente seletiva a íons, passando certos íons en-quanto bloqueando passagem de outros íons. Uma membrana deíon seletiva pode tomar a forma de uma membrana seletiva decarga, ou pode tomar a forma de uma membrana semi-permeável.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, o ter-mo "membrana seletiva de carga" significa uma membrana quesubstancialmente passa e/ou substancialmente bloqueia íonscom base principalmente na polaridade ou carga levada peloíon. Membranas seletivas de carga são tipicamente referidasmembranas de troca iônica, e estes termos são empregados in-tercambialmente aqui e nas reivindicações. Membranas detroca iônica ou seletivas de carga podem tomar a forma deuma membrana de troca catiônica, uma membrana de troca aniô-nica, e/ou uma membrana bipolar. Uma membrana de troca ca-tiônica substancialmente permite a passagem de cátions esubstancialmente bloqueia ânions. Exemplos de membranas detroca catônica comercialmente disponíveis incluem aquelesdisponíveis sob os designadores NEOSEPTA, CM-1, CM-2, CMX,CMS, e CMB de Tokuyama Co, Ltd. Reciprocamente, uma membra-na de troca aniônica substancialmente permite a passagem deânions e substancialmente bloqueia cátions. Exemplos demembranas de troca aniônica comercialmente disponíveis in-cluem aqueles disponíveis sob os designadores NEOSEPTA, SER-1, SER-3, AMX, AHA, ACH e ACS da mesma forma de Tokuyama Co,Ltd.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, o ter-mo "membrana bipolar" significa uma membrana que é seletivaem duas polaridades ou cargas diferentes. A menos que deoutra maneira especificado, uma membrana bipolar pode tomara forma de uma estrutura de membrana unitária, uma estruturade membrana múltipla, ou um laminado. A estrutura de mem-brana unitária pode incluir uma primeira porção incluindogrupos e materiais de troca iônica de cátion e uma segundaporção, oposta à primeira porção, incluindo grupos ou mate-riais de troca iônica de ânion. A estrutura de membranamúltipla (por exemplo, duas estruturas de película) pode in-cluir uma membrana de troca catiônica laminada ou de outramaneira acoplada a uma membrana de troca aniônica. As mem-branas de troca catiônica e aniônica inicialmente começamcomo estruturas distintas, e podem ou não podem manter suaclareza na estrutura da membrana bipolar resultante.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, o ter-mo "membrana semi-permeável" significa uma membrana que ésubstancialmente seletiva com base em um tamanho ou peso mo-lecular do íon. Desse modo, uma membrana semi-permeávelsubstancialmente passa íons de um primeiro tamanho ou pesomolecular, enquanto substancialmente bloqueando a passagemde íons de um segundo tamanho ou peso molecular, maior doque o primeiro tamanho ou peso molecular. Em algumas moda-lidades, uma membrana semi-permeável pode permitir a passa-gem de algumas moléculas em uma primeira taxa, e algumas ou-tras moléculas em uma segunda taxa diferente do que a pri-meira. Em ainda outras modalidades, a "membrana semi-permeável" pode tomar a forma de uma membrana seletivamentepermeável que permite apenas certas moléculas seletivas pas-sar através dela.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, o ter-mo "membrana porosa" significa uma membrana que não é subs-tancialmente seletiva com respeito a ions em questão. Porexemplo, uma membrana porosa é aquela que não é substancial-mente seletiva com base na polaridade, e não substancialmen-te seletiva com base no peso molecular ou tamanho de um com-posto ou elemento objeto.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, o ter-mo "matriz de gel" significa um tipo de reservatório, quetoma a forma de uma rede tridimensional, uma suspensão co-loidal de um liquido em um gel sólido, um semi-sólido, umgel reticulado, um gel não reticulado, um estado semelhantea geléia, e similares. Em algumas modalidades, a matriz degel pode resultar em uma rede tridimensional de macromolécu-las emaranhadas (por exemplo, micelas cilíndricas). Em al-gumas modalidades, uma matriz de gel pode incluir hidrògéis,organogéis, e similares. Hidrògéis se referem às redes tri-dimensionais de, por exemplo, polímeros hidrofílicos reticu-lados na forma de um gel e substancialmente compostos de á-gua. Hidrògéis podem ter uma carga positiva ou negativa lí-quida, ou podem ser neutros.Quando aqui empregado e nas reivindicações, o ter-mo "reservatório" significa qualquer forma ou mecanismo paramanter um elemento, composto, composição farmacêutica, com-posição diagnostica, agente ativo, e similares, em um estadoliquido, estado sólido, estado gasoso, estado misturado e/ouestado transitivo. Por exemplo, a menos que de outra manei-ra especificado, um reservatório pode incluir uma ou maiscavidades formadas por uma estrutura, e pode incluir uma oumais membranas de troca iônica, membranas semi-permeáveis,membranas porosas e/ou géis se tais são capazes de pelo me-nos temporariamente manter um elemento ou composto. Tipica-mente, um reservatório serve para manter um agente biologi-camente ativo antes da descarga de tal agente por força ele-tromotiva e ou atual na interface biológica. Um reservató-rio pode da mesma forma manter uma solução de eletrólito.

Dor em um indivíduo é normalmente um resultado na-tural de lesão em um tecido do indivíduo. Tal dor é tipica-mente aguda e é causada por estímulo de extremidades nervo-sas especiais denominadas nociceptores. Quando aqui empre-gado e nas reivindicações anexas, tal dor é denominada "dornociceptiva". Nociceptores respondem a uma variedade de es-tímulos, incluindo queimaduras, cortes, infecção, mudançasquímicas, pressão, e muitas outras sensações cada das quaisé interpretada pelo indivíduo como dor. Para tal dor noci-ceptiva, uma vez que a causa é eliminada e o processo cura-tivo está a caminho, a suavidade e dor associada com a lesãoou outro estímulo tipicamente começará a desaparecer.

Alternativamente, indivíduos podem experimentardor sem lesão óbvia ou outro estimulo ou dor que é crônica,visto que pode persistir por meses, anos, ou ainda décadas.Tal dor predominantemente resulta no dano dentro do sistemanervoso central ou periférico. Embora a dor neuropática se-ja certamente real, a causa pode ser difícil de determinar.Dor neuropática é freqüentemente descrita como pontada, pu-nhalada, ardência ou queimadura. Quando aqui empregado enas reivindicações anexas, tal dor é denominada "dor neuro-pática". Condições com que a dor neuropática pode estar ge-ralmente associada incluem, porém não são limitadas a, her-pes-zoster (infecção por vírus do herpes-zoster; dor pós-herpética); câncer; quimioterapia; alcoolismo; amputação(por exemplo, síndrome do membro fantasma); problemas de co-luna, perna e quadril (ciático); diabetes; problemas donervo facial (neuralgia trigeminal); infecção por HIV ouAIDS; esclerose múltipla; e cirurgia espinhal. Dor crônicapode da mesma forma ocorrer sem qualquer lesão ou doença co-nhecida .

Quando aqui empregado e nas reivindicações anexas,circulação sistêmica" tipicamente se refere' ao movimento dosangue através da porção de um sistema cardiovascular queleva sangue oxigenado do coração ao corpo e sangue esgotadode oxigênio do corpo outra vez ao coração. Dentro destaporção do sistema cardiovascular, o sangue pode fluir atra-vés de vasos que incluem, porém, não são necessariamente li-mitados a, artérias, arteríolas, capilares, vênulas, e vei-as. O sistema cardiovascular é da mesma forma referido comosistema circulatório. Circulação sistêmica, quando aqui em-pregada e nas reivindicações, pode da mesma forma se referirao movimento de fluidos através de um sistema linfático, quecoleta a linfa de tecidos e retorna ao sistema circulatóriocardiovascular. Linfa tipicamente origina-se do plasma san-güíneo que vaza a partir do sistema cardiovascular nos espa-ços dentro do tecido. "Liberação sistêmica", quando aquiempregada e nas reivindicações, se refere ao movimento decompostos, tais como agentes ativos, de uma localização paraoutra por meio de circulação sistêmica.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, "o a-gente ativo" se refere a um composto, molécula, ou tratamen-to que obtém uma resposta biológica de qualquer hospedeiro,animal, vertebrado ou invertebrado, incluindo por exemplopeixes, mamíferos, anfíbios, répteis, pássaros, e humanos.Exemplos de agentes ativos incluem agentes terapêuticos, a-gentes farmacêuticos, farmacêuticos (por exemplo, um fárma-co, um composto terapêutico, sais farmacêuticos, e simila-res), não farmacêuticos (por exemplo, uma substância cosmé-tica e similares), agentes diagnósticos, uma vacina, um a-gente imunológico, um anestésico ou anestesia local ou ge-ral, um antígeno ou uma proteína ou um peptídeo, tal comoinsulina, agente de quimioterapia, ou um agente anti-tumor.

Em algumas modalidades, o termo "agente ativo" serefere ao próprio agente ativo, bem como seus sais farmaco-logicamente ativos, sais farmaceuticamente ou diagnostica-mente aceitáveis, pró-fármacos, metabólitos, análogos e si-milares. Em algumas outras modalidades, o agente ativo in-clui pelo menos um iônico, catiônico, ionizável, e/ou fárma-co terapêutico neutro e/ou sais farmaceuticamente aceitáveisdestes. Em ainda outras modalidades, o agente ativo podeincluir um ou mais agentes ativos catiônicos" que são posi-tivamente carregados, e/ou são capazes de formar cargas po-sitivas em meios aquosos. Por exemplo, muitos agentes bio-logicamente ativos têm grupos funcionais que são facilmenteconversíveis a um íon positivo ou podem dissociar-se em umíon positivamente carregado e um contra-íon em um meio aquo-so. Por exemplo, um agente ativo tendo um grupo amino podetipicamente tomar a forma de um sal de amônio em estado só-lido e dissociar-se em um íon de amônio livre (NH4+) em ummeio aquoso de pH apropriado. Outros agentes ativos podemter grupos funcionais que são facilmente conversíveis a umíon negativo ou podem dissociar-se em um íon negativamentecarregado e um contra-íon em um meio aquoso. Ainda outrosagentes ativos podem ser polarizados ou polarizáveis, istoé, exibindo uma polaridade em uma porção relativa a outraporção.

O termo "agente ativo" pode da mesma forma se re-ferir a agentes eletricamente neutros, moléculas, ou compos-tos capazes de ser liberados por meio de um fluxo eletro-osmótico. Os agentes eletricamente neutros são tipicamentelevados pelo fluxo de, por exemplo, um solvente durante ele-troforese. Seleção dos agentes ativos adequados está, por-tanto, dentro do conhecimento de alguém versado na técnicarelevante.

Em algumas modalidades, um ou mais agentes ativospodem ser selecionados a partir de analgésicos, anestésicos,vacinas, antibióticos, adjuvantes, adjuvantes imunológicos,imunógenos, tolerógenos, alergênios, agonistas de receptorsemelhante a receptor antagonista de dobre de sinosemelhantea dobre de sino, imuno-adjuvantes, imuno-moduladores, agen-tes de imuno-resposta, imuno-estimuladores, imuno-estimuladores específicos, imuno-estimuladores não específi-cos, e imuno-supressores, ou combinações destes.

Outros exemplos não limitantes de agentes ativosincluem lidocaína, articaína, e outros das classes de caína;morfina, hidromorfona, fentanila, oxicodona, hidrocodona,buprenorfina, metadona, e agonistas de opióide similares;sucinato de sumatriptano, zolmitriptano, HCl de naratripta-no, benzoato de rizatriptano, malato de almotriptano, suci-nato de frovatriptano, e outros agonistas de subtipo de re-ceptor de 5-hidroxitriptamina; resiquimod, imiquimod, e ago-nista e antagonistas de TLR 7 e TLR 8; domperidona, clori-drato de granissetrona, ondansetrona, e outros tais fármacosanti-eméticos; tartarato de zolpidem e agentes indutores desono similares; L-DOPA e os outros medicamentos anti-Parkinson; aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona,clozapina, e ziprasidona, bem como outro neurolépticos; fár-macos para diabetes, tal como exenatida; bem como peptídeose proteínas para tratamento de obesidade e outras enfermida-des. Exemplos não limitantes adicionais de agentes ativosanestésicos ou exterminadores de dor incluem ambucaína, ame-tocaína, p-aminobenzoato de isobutila, amolanona, amoxecaí-na, amilocaína, aptocaína, azacaína, bencaína, benoxinato,benzocaína, N,N-dimetilalanilbenzocaína, N,N-dimetilglicilbenzocaína, glicilbenzocaína, antagonistas be-ta-adrenoceptores betoxicaina, bumecaína, bupivicaína, Ievo-bupivicaina, butacaina, butambeno, butanilicaina, butetami-na, butoxicaína, metabutoxicaina, carbizocaína, carticaina,centbucridina, cepacaína, cetacaina, cloroprocaina, cocaeti-leno, cocaína, pseudococaina, ciclometicaina, dibucaina, di-metisoquina, dimetocaína, diperodon, diclonina, ecognina,ecogonidina, aminobenzoato de etila, etidocaína, euprocina,fenalcomina, fomocaina, heptacaina, hexacaina, hexocaina,hexilcaina, cetocaina, leucinocaina, levoxadrol, lignocaina,lotucaina, marcaína, mepivacaina, metacaina, cloreto de me-tila, mirtecaina, naepaina, octacaina, ortocaina, oxetazai-na, parentoxicaina, pentacaina, fenacina, fenol, piperocaí-na, piridocaína, polidocanol, policaina, prilocaína, pramo-xina, procaina (Novocaine®), hidroxiprocaína, propanocaína,proparacaina, propipocaina, propoxicaina, pirrocaina, quata-caina, rinocaina, risocaína, rodocaína, ropivacaína, álcoolsalicílico, tetracaína, hidroxitetracaina, tolicaina, tra-pencaína, tricaina, trimecaína, tropacocaína, zolamina, umsal farmaceuticamente aceitável destes, e misturas destes.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, "antí-geno" ou "antigênico" ou "antigenicidade" se refere a umaproteína, polipeptídeo ou carboidrato, e similares, que éreconhecida pelo corpo como estranha e que estimula o siste-ma imune para produzir um anticorpo; quando aqui empregado enas reivindicações, "determinante antigênico", da mesma for-ma geralmente referido como "epitopo," se refere a uma áreaespecífica ou estrutura (isto é, um "sítio antigênico") nasuperfície de um antigeno que pode causar uma resposta imu-ne, desse modo estimulando a produção de um anticorpo quepode reconhecer e ligar-se ao local antigênico ou aos locaisantigênicos estruturalmente relacionados. Quando aqui em-pregado e nas reivindicações, uma "porção antigênica" de umantigeno é uma porção que é capaz de reagir com soro obtidaa partir de um indivíduo infectado com um organismo do qualo antigeno é derivado ou com o próprio antigeno.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, um po-lipeptídeo que compreende um antigênico determinante que é"similar a" um antigênico determinante situado em um antige-no de M. tuberculosis se refere a um polipeptídeo que obtémuma resposta imune comparável aquela obtida pelo antigeno deM. tuberculosis.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, o ter-mo "imunógeno" ou "imunogenicidade" se refere a qualquer a-gente que obtém uma resposta imune. Exemplos de um imunóge-no incluem, porém não são limitados a peptídeos naturais ousintéticos (incluindo modificados) , proteínas, carboidratos,lipídios, oligonucleotídeos (RNA, DNA, etc.), químicas, ououtros agentes.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, o ter-mo "polipeptídeo" abrange cadeias de aminoácido de qualquercomprimento, incluindo proteínas de tamanho natural, em queos resíduos de aminoácido são ligados através de ligações depeptídeo covalentes.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, uma"variante" é um polipeptídeo que difere-se de um antigenonativo apenas em substituições e/ou modificações conservado-ras, tal que propriedades antigênicas do antigeno nativo sãoretiradas. Tais variantes podem geralmente ser identifica-das modificando-se uma seqüência de polipeptideo e avaliandoas propriedades antigênicas do polipeptideo modificado. Uma"substituição conservadora" é aquela em que um aminoácido ésubstituído por outro aminoácido que tem propriedades simi-lares. Em geral, os seguintes grupos de aminoácidos repre-sentam mudanças conservadoras: (1) ala, pro, gli, glu, asp,gin, asn, ser, tr; (2) eis, ser, tir, tr; (3) vai, ile, leu,met, ala, fe; (4) lis, arg, his; e (5) fe, tir, trp, his.Variantes podem da mesma forma, ou alternativamente, ser mo-dificadas, por exemplo, pela deleção ou adição de aminoáci-dos que têm influência mínima nas propriedades antigênicasou características estruturais do polipeptideo.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, uma"proteína de fusão" ou "polipeptideo de fusão" compreendeduas ou mais seqüências de proteína/polipeptídeo unidas pormeio de uma ligação de peptídeo em uma única cadeia de ami-noácido. As seqüências podem ser unidas diretamente, semaminoácidos intermediários, ou por meio de uma seqüência deaminoácido ligador.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, o ter-mo "alergênio" se refere a qualquer agente que obtém umaresposta alérgica. Alguns exemplos de alergênios incluem,porém, não são limitados a químicas e plantas, fármacos(tais como antibióticos, soros), alimentos (tais como leite,trigo, ovos, etc), bactérias, vírus, outros parasitas, ina-lantes (pó, pólen, perfume, fumaça), e/ou agentes físicos(calor, luz, fricção, radiação). Quando aqui empregado, umalergênio pode ser um imunógeno.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, o ter-mo "adjuvante" e quaisquer derivações destes, se refere a umagente que modifica o efeito de outro agente enquanto tendopoucos, se houver, efeitos diretos quando produzido por sipróprio. Por exemplo, um adjuvante pode aumentar a potênciaou eficácia de um farmacêutico, ou um adjuvante pode alterarou afetar uma resposta imune.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, o ter-mo "agonista" se refere a um composto que pode combinar-secom um receptor (por exemplo, um receptor semelhante a Dobrede sino, e similares) para produzir uma resposta celular.Um agonista pode ser um ligando que diretamente liga-se aoreceptor. Alternativamente, um agonista pode combinar-secom um receptor indiretamente formando-se um complexo comoutra molécula que diretamente liga-se ao receptor, ou deoutra maneira resultando na modificação de um composto deforma que diretamente ligue-se ao receptor.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, o ter-mo "antagonista" se refere a um composto que pode combinar-se com um receptor (por exemplo, um receptor semelhante aDobre de sino, e similares) para inibir uma resposta celu-lar. Um antagonista pode ser um ligando que diretamente li-ga-se ao receptor. Alternativamente, um antagonista podecombinar-se com um receptor indiretamente formando-se umcomplexo com outra molécula que diretamente liga-se ao re-ceptor, ou de outra maneira resulta na modificação de umcomposto de forma que liga- diretamente se ao receptor.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, o ter-mo "analgésico" se refere a um agente que diminui, alivia,reduz, abranda, ou extingue uma sensação neural em uma áreado corpo de um indivíduo. Em algumas modalidades, a sensa-ção neural refere-se a dor, em outros aspectos ã sensaçãoneural refere-se para desconforto, coceira, queimação, irri-tação, tinido, "formigamento," tensão, flutuações de tempe-atura (tal como febre), inflamação, dor, ou outras sensa-ções neurais.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, o ter-mo "anestésico" se refere a um agente que produz uma perdareversível de sensação em uma área do corpo de um indivíduo.Em algumas modalidades, o anestésico é considerado ser um"anestésico local" visto que produz uma perda de sensaçãoapenas em uma área particular do corpo de um indivíduo.

Visto que alguém versado na arte relevante reco-nheceria, alguns agentes podem agir igualmente como um anal-gésico e um anestésico, dependendo das circunstâncias e ou-tras variáveis incluindo, porém, não limitadas à dosagem,método de liberação, condição médica ou tratamento, e umacomposição genética de um indivíduo individual. Adicional-mente, agentes que são tipicamente empregados para outrospropósitos podem possuir propriedades de sensibilização demembrana ou anestésico local sob certas circunstâncias ousob condições particulares.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, o ter-mo "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente efi-caz" inclui uma quantidade eficaz em dosagens e durante pe-ríodos de tempo necessários, para obter o resultado deseja-do. A quantidade eficaz de uma composição contendo um agen-te farmacêutico pode variar de acordo com fatores tais comoo estado de doença, idade, gênero, e peso do indivíduo.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, ostermos "veículo," "portador," "veículo farmacêutico," "por-tador farmacêutico," "veículo farmaceuticamente aceitável,""portador farmaceuticamente aceitável," "veículo diagnósti-co," "portador diagnóstico," "veículo diagnosticamente acei-tável," ou "portador diagnosticamente aceitável" pode serempregado intercambialmente, dependendo se o uso é farmacêu-tico ou diagnóstico, e se refere a líquidos ou sólidos far-maceuticamente ou diagnosticamente aceitáveis, agentes dediluição ou encapsulação, de transporte ou carga, que sãonormalmente empregados na indústria farmacêutica ou diagnos-tica para preparar composições farmacêuticas ou diagnosti-cas. Exemplos de veículos incluem qualquer líquido, gel,pomada, creme, solvente, diluente, base de ungüento de flui-do, vesícula, lipossomas, niossomas, etassomas, transferso-mas, virossomas, oligosacarídeos cíclicos, vesículas de ten-soativos não iônicas, vesículas de tensoativo de fosfolipí-deo, micelas, e similares, que é adequado para uso contatan-do-se um indivíduo.

Em algumas modalidades, um veículo farmacêuticopode se referir a uma composição que inclui e/ou libera umagente farmacologicamente ativo, porém, é geralmente consi-derado ser de outra maneira farmacologicamente inativo. Emalgumas outras modalidades, o veiculo farmacêutico pode teralgum efeito terapêutico quando aplicado a um local tal comouma membrana mucosa ou pele, fornecendo-se, por exemplo,proteção ao local de aplicação de condições tais como le-sões, outras lesões, ou exposição aos elementos. Desta ma-neira, em algumas modalidades, o veiculo farmacêutico podeser empregado para proteção sem um agente farmacologicamenteativo na formulação.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, o ter-mo "ciclodextrina" se refere a qualquer de uma família deoligossacarídeos cíclicos. Ciclodextrinas, da mesma formaalgumas vezes chamadas cicloamiloses, são compostas de, po-rém não necessariamente limitadas a, cinco ou mais unidadesde D-glicopiranosídeo, conectadas por ligações glicosídicasa-(1,4), como em amilase. Ciclodextrinas tendo tantas quan-to 32 unidades de 1,4-glicopiranosídeo foram bem caracteri-zadas. Tipicamente, ciclodextrinas contêm, porém não sãonecessariamente limitadas a, seis a oito unidades de glico-piranosídeo em um anel, geralmente denominadas a-ciclodextrina (seis unidades), β-ciclodextrina (sete unida-des) , e γ-ciclodextrina (oito unidades). Estas podem ser deocorrência natural ou sinteticamente produzidas.

Quando aqui empregado e nas reivindicações, "juntocom" e quaisquer derivações deste se refere à administraçãode um agente ativo, veículo, portador, e similares, simulta-neamente com, antes de, ou subseqüente a administração de umoutro agente ativo, veículo, portador, e similares.Quando aqui empregado e nas reivindicações, o ter-mo "indivíduo" geralmente se refere a qualquer hospedeiro,animal, vertebrado, ou invertebrado, e inclui peixe, mamífe-ros, anfíbios, répteis, aves, e particularmente humanos.

Quando aqui empregado e nas reivindicações anexas,um "controlador" pode ser identificado como uma "unidade decontrole."

Os títulos fornecidos aqui são apenas para conve-niência e não interpretam o escopo ou significando das moda-lidades.

Figura IA e IB mostram um sistema de liberação defármaco transdérmico exemplar 6 por liberação de um ou maisagentes ativos a um indivíduo. 0 sistema 6 inclui um dispo-sitivo de iontoforese 8 incluindo montagens de eletrodo ati-vo e contra eletrodo 12, 14, respectivamente, e uma fonte deenergia 16. As montagens de eletrodo ativo e contra eletro-do 12, 14, são eletricamente acopladas à fonte de energia 16para fornecer o agente ativo contido na montagem de eletrodoativo 12, por meio de iontoforese, a uma interface biológica18 (por exemplo, uma porção de pele ou membrana mucosa). Emalgumas modalidades, o dispositivo de iontoforese 8 pode op-cionalmente incluir uma superfície adesiva externa 19 parafisicamente acoplar o dispositivo de iontoforese 8 à inter-face biológica 18 do indivíduo.

Como mostrado nas Figuras 2A e 2B, a montagem deeletrodo ativo 12 compreende, de um interior 20 a uma exte-rior 22 da montagem de eletrodo ativo 12: um elemento de ele-trodo ativo 24, um reservatório de eletrólito 26 que armaze-na um eletrólito 28, uma membrana seletiva de íon interno30, um reservatório de agente ativo interno 34 que armazenao agente ativo 36, uma membrana seletiva de ion externo op-cional 38 que opcionalmente esconde o agente ativo adicional40, um outro agente ativo opcional 42 levado por uma super-fície exterior 44 da membrana seletiva de íon externo 38, eum revestimento de liberação exterior opcional 46.

A montagem de eletrodo ativo 12 pode também com-preender um revestimento de selagem interno opcional (nãomostrado) entre duas camadas da montagem de eletrodo ativo12, por exemplo, entre a membrana seletiva de íon interno 30e o reservatório de agente ativo interno 34. 0 revestimentointerno, se presente, seria removido antes da aplicação dodispositivo iontoforético à interface biológica 18. Cada umdos elementos ou estruturas anteriores é discutido em deta-lhes abaixo.

0 elemento de eletrodo ativo 24 é eletricamenteacoplado a um primeiro pólo 16a da fonte de energia 16 e po-sicionado na montagem de eletrodo ativo 12 para aplicar umaforça eletromotiva para transportar o agente ativo 36, 40,42 por meio de vários outros componentes da montagem de ele-trodo ativo 12. Sob condições de uso ordinárias, a magnitu-de da força eletromotiva aplicada é geralmente àquela reque-rida para liberar o um ou mais agentes ativos de acordo comum protocolo de dosagem eficaz terapêutico ou diagnóstico.Em algumas modalidades, a magnitude é selecionada tal que en-contra ou pode exceder o uso ordinário que opera o potencialeletroquímico do dispositivo de liberação de iontoforese 8.O elemento de eletrodo ativo 24 pode tomar uma va-riedade de formas. Em uma modalidade, o elemento de eletro-do ativo 24 pode vantajosamente tomar a forma de um elementode eletrodo ativo com base em carbono. Tal pode, por exem-pio, compreender camadas múltiplas, por exemplo, uma matrizde polímero compreendendo carbono e uma folha condutiva quecompreendem fibra de carbono ou papel de fibra de carbono,tais como aquelas descritas no pedido de patente 2004/317317japonês pendente geralmente designado, depositado em 29 deoutubro de 2004. Os eletrodos com base em carbono são ele-trodos inertes em que eles mesmos não sofrem ou participamem reações eletroquimicas. Desse modo, um eletrodo inertedistribui a corrente através da oxidação ou redução de espé-cies químicas capazes de aceitar ou doar um elétron ao po-tencial aplicado ao sistema (por exemplo, geração de íonspor redução ou oxidação de água). Exemplos adicionais deeletrodos inertes incluem aço inoxidável, ouro, platina,carbono capacitivo, ou grafite.

Alternativamente, um eletrodo ativo de materialcondutivo sacrificatório, tal como um composto químico ouamálgama, pode da mesma forma ser empregado. Um eletrodosacrificatório não causa eletrólise de água, porém deve porsi próprio ser oxidado ou reduzido. Tipicamente, para umânodo um metal/sal de metal pode ser empregado. Em tal ca-so, o metal oxidaria em íons de metal, que seriam em seguidaprecipitados como um sal insolúvel. Um exemplo de um talânodo inclui um eletrodo de Ag/AgCl. A reação reversa ocor-re no cátodo em que o íon de metal é reduzido e o ânion cor-respondente é liberado da superfície do eletrodo.

0 reservatório de eletrólito 26 pode tomar uma va-riedade de formas incluindo qualquer estrutura capaz de man-ter o eletrólito 28, e em algumas modalidades pode ainda sero próprio eletrólito 28, por exemplo, onde o eletrólito 28está em uma forma de gel, semi-sólida ou sólida. Por exem-plo, o reservatório de eletrólito 26 pode tomar a forma deuma bolsa ou outro receptáculo, uma membrana com poros, ca-vidades, ou interstícios, particularmente onde o eletrólito28 for um líquido.

Em uma modalidade, o eletrólito 28 compreende com-ponentes iônicos ou ionizáveis em um meio aquoso, que podeagir para conduzir a corrente para ou qualquer do elementode eletrodo ativo. Eletrólitos adequados incluem, por exem-pio, soluções aquosas de sais. Preferivelmente, o eletróli-to 28 inclui sais de íons fisiológicos, tais como cloreto efosfato de sódio, potássio.

Logo que um potencial elétrico é aplicado, quandoum elemento de eletrodo inerte estiver em uso, água é ele-trolisada em ambas as reuniões de contra eletrodo e eletrodoativo. Em certas modalidades, tal como quando a montagem deeletrodo ativo for um ânodo, água é oxidada. Como resulta-do, oxigênio é removido de água enquanto prótons (H+) sãoproduzidos. Em uma modalidade, o eletrólito 28 pode tambémcompreender um anti-oxidante. Em algumas modalidades, o an-ti-oxidante é selecionado a partir de anti-oxidantes que têmum potencial mais baixo do que aquele de, por exemplo, água.Em tais modalidades, o anti-oxidante selecionado é consumidoem vez da hidrólise de água ocorrer. Em algumas outras mo-dalidades, uma forma oxidada do anti-oxidante é utilizada nocátodo, e uma forma reduzida do anti-oxidante é utilizada noânodo. Exemplos de antioxidantes biologicamente compatíveisincluem, porém não são limitados a, ácido ascórbico (vitami-na C), tocoferol (vitamina Ε), ou citrato de sódio.

Como notado acima, o eletrólito 28 pode estar naforma de uma solução aquosa alojada dentro de um reservató-rio 26, ou na forma de uma dispersão em um polímero de hi-drogel ou hidrofílico capaz de manter quantidade substancialde água. Por exemplo, um eletrólito adequado pode tomar aforma de uma solução de 0,5 M de fumarato dissódico:0,5 M deácido poliacrílico:0,15 M de anti-oxidante. Componentes a-dicionais ou alternativos podem incluir ascorbato, lactato,e similares.

A membrana seletiva de íon interno 30 está geral-mente posicionada para separar o eletrólito 28 e o reserva-tório interno de agente ativo 34, se uma tal membrana esti-ver incluída no dispositivo. A membrana seletiva de íon in-terno 30 pode tomar a forma de uma membrana seletiva de car-ga. Por exemplo, quando o agente ativo 36, 40, 42 compreen-de um agente ativo catiônico, a membrana seletiva de íon in-terno 30 pode tomar a forma de uma membrana de troca aniôni-ca, seletiva para substancialmente passar ânions e substan-cialmente bloquear cátions. A membrana seletiva de íon in-terno 30 pode vantajosamente prevenir a transferência de e-lementos indesejáveis ou compostos entre o eletrólito 28 e oreservatório de agente ativo interno 34. Por exemplo, amembrana seletiva de íon interno 30 pode prevenir ou inibira transferência de ions de sódio (Na+) do eletrólito 28,desse modo aumentando a taxa de transferência e/ou compati-bilidade biológica do dispositivo de iontoforese 8.

O reservatório de agente ativo interno 34 está ge-ralmente posicionado entre a membrana seletiva de ion inter-no 30 e a membrana seletiva de ion externo 38. O reservató-rio de agente ativo interno 34 pode tomar uma variedade deformas incluindo qualquer estrutura capaz de temporariamentemanter o agente ativo 36. Por exemplo, o reservatório deagente ativo interno 34 pode tomar a forma de uma bolsa ououtro receptáculo, uma membrana com poros, cavidades, ou in-terstícios, particularmente onde o agente ativo 36 for umlíquido. O reservatório de agente ativo interno 34 podetambém compreender uma matriz em gel.

Opcionalmente, uma membrana seletiva de íon exter-na 38 está posicionada geralmente oposta pela montagem deeletrodo ativo 12 do elemento de eletrodo ativo 24. A mem-brana externa 38 pode, como na modalidade ilustrada nas Fi-guras 2A e 2B, tomam a forma de uma membrana de troca iônicatendo poros 48 (apenas aquela denominada nas Figuras 2Δ e 2Bem consideração à clareza de ilustração) da membrana seleti-va de íon 38 incluindo material de troca iônica ou grupos 50(apenas três denominadas nas Figuras 2A e 2B em consideraçãoà clareza de ilustração). Sob a influência de uma força e-letromotiva ou corrente, o material de troca iônica ou gru-pos 50 seletivamente substancialmente passa ions da mesmapolaridade como agente ativo 36, 40, enquanto substancial-mente bloqueando íons da polaridade oposta. Desse modo, amembrana de troca iônica externa 38 é carga seletiva. Ondeo agente ativo 36, 40, 42 for um cátion (por exemplo, Iido-caina), a membrana seletiva de ion exterior 38 pode tomar aforma de uma membrana de troca catiônica, desse modo permi-tindo a passagem do agente ativo catiônico enquanto bloque-ando o fluxo posterior dos ânions presentes na interface bi-ológica, tal como pele. Alternativamente, onde o agente a-tivo 36, 40, 42 for um ânion, a membrana seletiva de ion ex-terna 38 pode tomar a forma de uma membrana de troca aniôni-ca, desse modo, permitindo a passagem do agente ativo aniô-nico.

A membrana seletiva de ion externa 38 pode opcio-nalmente esconder o agente ativo 40. Sem estar limitada a-través da teoria, grupos de troca iônica ou material 50 tem-porariamente mantém ions da mesma polaridade como a polari-dade do agente ativo na ausência da força eletromotivo oucorrente e substancialmente libera aqueles ions quando subs-tituídos com íons substitutivos de polaridade ou carga seme-lhante sob da influência de uma corrente ou força eletromo-tiva.

Alternativamente, a membrana seletiva de ion ex-terno 38 toma a forma de uma membrana; semi-permeável ou mi-croporosa que é seletivo através do tamanho. Em algumas mo-dalidades, uma tal membrana semi-permeável pode vantajosa-mente esconcer o agente ativo 40, por exemplo, empregando-seo revestimento de liberação externa removivelmente liberável4 6 para manter o agente ativo 40 até que o revestimento deliberação externa 4 6 seja removido antes do uso.

A membrana seletiva de ion externa 38 pode ser op-cionalmente pré-carregada com o agente ativo adicional, talcomo fármacos ionizáveis ou ionizados ou agentes terapêuti-cos ou diagnósticos e/ou fármacos polarizados ou polarizá-veis ou agentes terapêuticos ou diagnósticos. Onde a membra-na seletiva de ion externa 38 é uma membrana de troca iôni-ca, uma quantidade significativa de agente ativo 40 pode li-gar-se aos grupos de troca iônica 50 nos poros, cavidades ouinterstícios 48 da membrana seletiva de ion externa 38.

0 agente ativo 42 que falha ao ligar-se aos gruposde troca iônica do material 50 pode aderir-se à superfícieexterna 44 da membrana seletiva de ion externa 38 como o ou-tro agente ativo 42. Alternativamente, ou adicionalmente, ooutro agente ativo 42 pode ser depositado positivamente so-bre e/ou aderido pelo menos a uma porção da superfície ex-terna 4 4 da membrana seletiva de ion externa 38, por exem-plo, através de pulverização, inundação, revestimento, ele-trostaticamente, deposição de vapor, e/ou de outra maneira.Em algumas modalidades, o outro agente ativo 42 pode reves-tir suficientemente a superfície externa 44 e/ou ser de es-pessura suficiente para formar uma camada distinta 52. Emoutras modalidades, o outro agente ativo 42 pode não ser su-ficiente no volume, espessura, ou cobertura para constituiruma camada em um sentido convencional de tal termo.

O agente ativo 42 pode ser depositado em uma vari-edade de formas altamente concentradas tal como, por exem-plo, forma sólida, forma de solução quase saturada, ou formade gel. Se em forma sólida, uma fonte de hidratação pode serfornecida, integrada na montagem de eletrodo ativo 12, ouaplicada do exterior desta apenas antes do uso.

Em algumas modalidades, o agente ativo 36, agenteativo adicional 40, e/ou outro agente ativo 42 pode ser com-posições ou elementos idênticas ou similares. Em outras mo-dalidades, o agente ativo 36, o agente ativo adicional 40,e/ou outro agente ativo 42 pode ser composições ou elementosdiferentes um do outro. Desse modo, um primeiro tipo de a-gente ativo pode ser armazenado no reservatório de agenteativo interno 34, enquanto um segundo tipo de agente ativopode ser escondido no membrana seletiva de ion externa 38.Em tais umas modalidades, o primeiro tipo ou o segundo tipode agente ativo pode ser depositado na superfície externa 44da membrana seletiva de ion externa 38 como o outro agenteativo 42. Alternativamente, uma mistura do primeiro e do se-gundo tipos de agente ativo pode ser depositada na superfí-cie externa 44 da membrana seletiva de ion externa 38 como ooutro agente ativo 42. Como uma outra alternativa, um ter-ceiro tipo de composição de agente ativo ou elemento podeser depositado na superfície externa 44 da membrana seletivade ion externa 38 como o outro agente ativo 42. Em outra mo-dalidade, um primeiro tipo de agente ativo pode ser armaze-nado no reservatório de agente ativo interno 34 como o agen-te ativo 36 e escondido no ion externo em outra modalidade,membrana 38 seletiva como o agente 40 ativo adicional, en-quanto um segundo tipo de agente ativo pode ser depositadona superfície externa 44 da membrana seletiva de ion externa38 como o outro agente ativo 42. Tipicamente, em modalidadesonde um ou mais agentes ativos diferentes são empregados, osagentes ativos, 36, 40, 42 serão todos de polaridade comumpara prevenir os agentes ativos 36, 40, 42 a partir da com-petição um com o outro. Outras combinações são possíveis.

O revestimento de liberação externo 46 pode geral-mente estar posicionado sobrejacente ou revestindo o outroagente ativo 42 transportado pela superfície externa 44 damembrana seletiva de íon externa 38. O revestimento de Iibe-ração externo 46 pode proteger o outro agente ativo 42 e/oua membrana seletiva de íon externa 38 durante o armazenamen-to, antes de aplicação de uma corrente ou força eletromoti-va. O revestimento de liberação externo 46 pode ser um re-vestimento seletivamente liberável feito de material imper-meável, tais como revestimentos de liberação geralmente as-sociados com adesivos sensíveis à pressão.

Um meio de acoplamento de interface (não mostrado)pode ser empregado entre a montagem de eletrodo e a interfa-ce biológica 18. O meio de acoplamento de interface pode,por exemplo, tomar a forma de um adesivo e/ou gel. O gelpode, por exemplo, tomar a forma de um gel hidratante. Se-leção de géis bioadesivos adequados está dentro do conheci-mento de alguém versado na técnica pertinente.

Na modalidade ilustrada nas Figuras 2A e 2B, amontagem de contra-eletrodo 14 compreende, a partir de uminterior 64 a um exterior 66 da montagem de contra-eletrodo14: um elemento de contra-eletrodo 68, um reservatório de e-letrólito 70 que armazena um eletrólito 72, uma membrana se-letiva de ion interno 74, um tampão de reservatório opcional7 6 que armazena o material de tampão 78, uma membrana sele-tiva de ion externo opcional 80, e um revestimento de libe-ração externo opcional 82.

o elemento de contra-eletrodo 68 é eletricamenteacoplado a um segundo polo 16b da fonte de energia 16, o se-gundo polo 16b tendo uma polaridade oposta ao primeiro polo16a. Em uma modalidade, o elemento de contra-eletrodo 68 éum eletrodo inerte. Por exemplo, o elemento de contra-eletrodo 68 pode tomar a forma do elemento de eletrodo combase em carbono discutida acima.

O reservatório de eletrólito 70 pode tomar uma va-riedade de formas incluindo qualquer estrutura capaz de man-ter o eletrólito 72, e em algumas modalidades pode ainda sero próprio eletrólito 72, por exemplo, onde o eletrólito 72está em uma forma de gel, semi-sólida ou sólida. Por exem-plo, o reservatório de eletrólito 70 pode tomar a forma deuma bolsa ou outro receptáculo, ou uma membrana com poros,cavidades ou interstícios, particularmente onde o eletrólito72 é um líquido.

O eletrólito 72 está geralmente posicionado entreo elemento de contra-eletrodo 68 e a membrana seletiva deion externa 80, próximo ao elemento de contra-eletrodo 68.Como descrito acima, o eletrólito 72 pode fornecer forneceríons ou doar cargas para prevenir ou inibir a formação debolhas de gás (por exemplo, hidrogênio ou oxigênio, depen-dendo da polaridade do eletrodo) no elemento de contra-eletrodo 68 e pode prevenir ou inibir a formação de ácidosou bases ou neutralizar o mesmo, que pode realçar a eficiên-cia e/ou reduzir o potencial para irritação da interface bi-ológica 18 .

A membrana seletiva de ion interna 74 está posi-cionada entre e/ou para separar, o eletrólito 72 do materialde tampão 78. A membrana seletiva de ion interna 74 podetomar a forma de uma membrana seletiva de carga, tal como amembrana de troca iônica ilustrada que substancialmente per-mite a passagem de ions de uma primeira polaridade ou cargaenquanto substancialmente bloqueando a passagem de ions oucarga de uma segunda, polaridade oposta. A membrana seleti-va de ion interna 74 tipicamente passará ions de carga oupolaridade oposta para aqueles passados pela membrana sele-tiva de ion externo 80 enquanto bloqueando substancialmenteions de carga ou polaridade semelhante. Alternativamente, amembrana seletiva de ion interna 74 pode tomar a forma deuma membrana microporosa ou semi-permeável que é seletivacom base no tamanho.

A membrana seletiva de ion interna 74 pode preve-nir a transferência de compostos ou elementos indesejáveisno material de tampão 78. Por exemplo, a membrana seletivade ion interna 74 pode prevenir ou inibir a transferência deions de hidroxila (OH") ou cloreto (Cl") a partir do eletró-lito 72 no material de tampão 78.

o reservatório de tampão opcional 76 está geral-mente disposto entre o reservatório de eletrólito e a mem-brana seletiva de ion externo 80. 0 reservatório de tampão7 6 pode tomar uma variedade de formas capazes de manter tem-porariamente o material de tampão 78. Por exemplo, o reser-vatório de tampão 7 6 pode tomar a forma de uma cavidade, deuma membrana porosa ou um gel.

o material de tampão 78 pode fornecer ions paratransferência através da membrana seletiva de ion externo 42para a interface biológica 18. Conseqüentemente, o materialde tampão 78 pode, por exemplo, compreender um sal (por e-xemplo, NaCl).

A membrana seletiva de ion externo 80 da montagemde contra-eletrodo 14 pode tomar uma variedade de formas.Por exemplo, a membrana seletiva de ion externo 80 pode to-mar a forma de uma membrana de troca iônica seletiva de car-ga. Tipicamente, a membrana seletiva de ion externo 80 damontagem de contra-eletrodo 14 é seletiva aos ions com umacarga ou polaridade oposta àquela da membrana seletiva deion externa 38 da montagem de eletrodo ativo 12. A membranaseletiva de ion externo 80 é, portanto, uma membrana de tro-ca aniônica, que substancialmente passa os ânions e bloqueiaos cátions, desse modo impede o fluxo posterior dos cátionsa partir da interface biológica. Exemplos de membranas detroca iônica adequadas são discutidos acima.

Alternativamente, a membrana seletiva de ion ex-terna 80 pode tomar a forma de uma membrana semi-permeávelque substancialmente passa e/ou bloqueia os ions com base notamanho ou peso molecular do ion.

O revestimento de liberação externo 82 pode geral-mente estar posicionado sobrejacente ou revestindo uma su-perfície externa 84 da membrana seletiva de ion externo 80.O revestimento de liberação externo 82 é mostrado no lugarna Figura 2A e removido na Figura 2B. 0 revestimento de li-beração externo 82 pode proteger a membrana seletiva de ionexterna 80 durante o armazenamento, antes da aplicação deuma corrente ou força eletromotiva. O revestimento de libe-ração externo 82 pode ser um revestimento seletivamente Ii-berável feito de material impermeável, tais como revestimen-tos de liberação geralmente associados com adesivos sensí-veis à pressão. Em algumas modalidades, o revestimento deliberação externo 82 pode ser co-extensivo com o revestimen-to de liberação externo 4 6 da montagem de eletrodo ativo 12.

O dispositivo de iontoforese 8 pode também compre-ender um material de moldagem inerte 186 adjacente aos ladosexpostos das várias outras estruturas que formam as monta-gens de contra-eletrodo e ativo 12, 14. O material de mol-dagem 86 pode vantajosamente fornecer proteção ambiental àsvárias estruturas das montagens de contra-eletrodo e ativo12, 14. O envelopamento das reuniões de contra-eletrodo eativo 12, 14 é um material de alojamento 90.

Como visto do melhor modo na Figura 2B, as monta-gens de contra-eletrodo e ativo 12, 14 são posicionadas nainterface biológica 18. O posicionamento na interface bio-lógica podem fechar o circuito, permitindo a força eletromo-tiva ser aplicada e/ou a corrente fluir de um polo 16a dafonte de energia 16 ao outro polo 16b, pela montagem de ele-trodo ativo, interface biológica 18 e montagem de contra-eletrodo 14.

Em uso, a membrana seletiva de ion de eletrodo a-tivo externo 38 pode ser colocada diretamente em contato coma interface biológica 18. Alternativamente, um meio de aco-plamento de interface (não mostrado) pode ser empregado en-tre a membrana seletiva de ion de eletrodo ativo externa 22e a interface biológica 18. 0 meio de acoplamento de inter-face pode, por exemplo, tomar a forma de um adesivo e/ougel. O gel pode, por exemplo, tomar a forma de um gel hi-dratante ou um hidrogel. Se empregado, o meio de acoplamentode interface deve ser permeável pelo agente ativo 36, 40,42.

Em algumas modalidades, a fonte de energia 16 éselecionada para fornecer a voltagem, corrente, e/ou duraçãosuficiente para garantir a liberação do um ou mais agentesativos 36, 40, 42 a partir do reservatório 34 e por uma in-terface biológica (por exemplo, uma membrana) para concedero efeito fisiológico desejado. A fonte de energia 16 podetomar a forma de uma ou mais células de bateria químicas,super ou ultra-capacitores, pilhas termelétricas, célulassecundárias, células secundárias de película fina, célulasem botão, células de íon de lítio, células de ar de zinco,células de hidreto de metal de níquel, e similares. A fontede energia 16 pode, por exemplo, fornecer uma voltagem de12,8 V DC, com tolerância de 0,8 V DC, e uma corrente de 0.3mA. A fonte de energia 16 pode ser seletivamente eletrica-mente acoplada às reuniões de contra-eletrodo e ativo 12, 14por um circuito de controle, por exemplo, por tiras de fibrade carbono. O dispositivo de iontoforese 8 pode incluir ele-mentos de circuito integrado e/ou discreto para controlar avoltagem, corrente e/ou força liberado às reuniões de ele-trodo 12, 14. Por exemplo, o dispositivo de iontoforese 8pode incluir um diodo para fornecer uma corrente constanteaos elementos de eletrodo 24, 68.

Como sugerido acima, o um ou mais agentes ativos36, 40, 42 pode tomar a forma de um ou mais fármacos catiô-nicos ou um aniônico ou outros agentes terapêuticos ou diag-nósticos. Conseqüentemente, os pólos ou terminais da fontede energia 16 e a seletividade das membranas seletivas deion externo 38, 80 e membranas seletivas de ion interno 30,74 são selecionadas adequadamente.

Durante a iontoforese, a força eletromotiva pelasassembléias de eletrodo, como descrito, leva a uma migraçãode moléculas de agente ativo carregadas, bem como ions e ou-tros componentes carregados, através da interface biológicano tecido biológico. Esta migração pode levar a um acúmulode agentes ativos, ions, e/ou outros componentes carregadosdentro do tecido biológico além da interface. Durante a ion-toforese, além da migração de moléculas carregadas com res-peito a forças repulsivas, há da mesma forma um fluxo ele-troosmótico de solvente (por exemplo, água) através dos ele-trodos e da interface biológica no tecido. Em certas moda-lidades, o fluxo de solvente eletroosmótico realça a migra-ção de ambas moléculas carregada e não carregadas. Migraçãorealçada por fluxo de solvente eletroosmótico pode ocorrerparticularmente com tamanho crescente da molécula.

Em certas modalidades, o agente ativo pode ser umamolécula de peso molecular mais alto. Em certos aspectos, amolécula pode ser um polieletrólito polar. Em certos outrosaspectos, a molécula pode ser lipofílica. Em certas modali-dades, tais moléculas podem ser carregadas, podem ter umacarga liquida baixa, ou podem ser não carregadas sob as con-dições dentro do eletrodo ativo. Em certos aspectos, taisagentes ativos podem migrar-se pobremente sob as forças re-pulsivas iontoforéticas, ao contrário da migração de agentesativos altamente carregados pequenos sob da influência des-tas forças. Estes agentes ativos de peso molecular mais altopodem, desse modo, ser transportados através da interfacebiológica nos tecidos subjacentes principalmente por fluxode solvente eletroosmótico. Em certas modalidades, os agen-tes ativos polieletroliticos de peso molecular alto podemser proteínas, polipeptídeos ou ácidos nucléicos. Em outrasmodalidades, o agente ativo pode ser misturado com outro a-gente para formar um complexo capaz de ser transportado pelainterface biológica por um dos métodos motrizes descritos aqui.

Em algumas modalidades, o sistema de liberaçãotransdérmica 6 inclui um dispositivo de liberação iontoforé-tico 8 para fornecer a liberação transdérmica de um ou maisagentes ativos terapêuticos ou diagnósticos 36, 40, 42 a umainterface biológica 18. O dispositivo de liberação 8 incluia montagem de eletrodo ativo 12 que inclui pelo menos um re-servatório de agente ativo e pelo menos um elemento de ele-trodo ativo operável para fornecer uma força eletromotivapara direcionar um agente ativo a partir do pelo menos umreservatório de agente ativo. O dispositivo de liberação 8pode incluir uma montagem de contra-eletrodo 14 que incluipelo menos um elemento de contra-eletrodo 68, e uma fonte deenergia 16 acoplada eletricamente ao pelo menos um ativo e opelo menos um elemento de contra-eletrodo 24, 68. Em algumasmodalidades, o dispositivo de liberação iontoforético 8 podetambém incluir um ou mais agentes ativos 36, 40, 42 carrega-dos no pelo menos um reservatório de agente ativo 34.

Dispositivos iontoforético e métodos são forneci-dos para liberação sistêmica de um ou mais agentes ativos aum local em um indivíduo. Em certos aspectos, um local parao qual um agente ativo é liberado pode ser aquele ao qual ador foi identificada ou diagnosticada. Em certos tais aspec-tos, o método pode incluir primeiro identificar um local dedor. Em certas modalidades, a liberação de um ou mais agen-tes ativos a um tal local pode ser para alívio de dor nesselocal.

Como descrito em outro lugar aqui, dor pode serneuropática ou nociceptiva. Dor neuropática pode ser crôni-ca, que exige o tratamento crônico. Como a causa da dor neu-ropática pode ser desconhecida ou pode não ser possível con-trolar, em uma modalidade o tratamento pode incluir adminis-tração contínua crônica de fármacos que melhoram a dor, taiscomo agentes ativos anestésicos ou analgésicos identificadosaqui. Tais agentes podem ser administrados passivamente poraplicação de um ou mais dispositivos a uma interface bioló-gica (por exemplo, pele ou membrana mucosa) em ou áreas pró-ximas onde um indivíduo está experienciando a dor neuropáti-ca. Logo que o dispositivo entra em contato com a interface,um agente pode, em seguida, difundir-se a partir do disposi-tivo sobre ou na interface para mostrar seu efeito no alivioda dor. Alternativamente, um agente pode vantajosamente serativamente administrado através de um dispositivo através deuma interface biológica e tecido na circulação sistêmica,por meio do qual o agente pode mostrar seu efeito terapêuti-co localmente e mais amplamente. Em uma modalidade, por e-xemplo, um agente ativo pode ser administrado através daporção da área de uma interface biológica a partir da qualpode entrar no fluxo de sangue e ser transportada sistemica-mente em um leito capilar ou outro vasculatura em uma áreaque experimenta dor neuropática. Em certas modalidades, odispositivo para administração ativa de um anestésico ou a-nalgésico é um dispositivo iontoforético, como descrito emmaiores detalhes aqui.

Em certas modalidades, um dispositivo de liberaçãopara uso de acordo com quaisquer dos métodos para liberaçãosistêmica de agentes ativos, como descrito aqui, pode serselecionado a partir de quaisquer dos dispositivos iontofo-réticos descritos e divulgados em outro lugar aqui. Em cer-tos aspectos, um dispositivo de liberação pode ser selecio-nado para uso. Em certos tais aspectos, o dispositivo de li-beração selecionado pode ser removido a partir do empacota-mento e preparado para uso. Em tais outros aspectos, o dis-positivo de liberação pode ser preparado para uso através daremoção de um revestimento de liberação.

Em certas modalidades, um método como descrito a-qui pode compreender acoplar fisicamente um dispositivo deliberação iontoforético a uma interface biológica de um in-divíduo com um dispositivo de liberação iontoforético e ati-var o dispositivo para transportar um agente ativo atravésda interface biológica e em ou através de um tecido no sis-tema circulatório de um indivíduo. Em certos aspectos, umdispositivo pode ser ativado antes de contatar uma interfacebiológica. Em certas modalidades, um agente ativo pode serselecionado a partir da classe da -caína de compostos anes-tésicos ou analgésicos.

Em certos aspectos, um agente ativo pode ser libe-rado por uma duração específica de tempo. Em certas tais mo-dalidades, a duração da liberação pode ser selecionada a sersuficiente para o alívio da dor. Em certos aspectos, a dura-ção da liberação pode ser estabelecida empiricamente. Porexemplo, a duração pode ser determinada com base no alívioda dor como identificado pelo indivíduo. Em outros aspectos,a duração da liberação pode ser estabelecida com base em umadose liberada, como determinado, por exemplo, pela taxa deliberação de um agente ativo por um dispositivo iontoforéti-co. A duração da liberação por um dispositivo pode dependerde vários fatores, incluindo, por exemplo, concentração deagente ativo dentro de uma estrutura de eletrodo ativo, mag-nitude de um potencial elétrico aplicado, e fluxo de um a-gente ativo através de uma interface biológica e um tecido.Protocolo de método para duração de liberação e dosagens e-ficazes de um agente ativo pode ser facilmente estabelecido,por exemplo, com base nos resultados de estudos clínicos.

Em certos aspectos, a duração da liberação podeser controlada manualmente por um indivíduo. Por exemplo, umindivíduo pode iniciar a liberação de um agente ativo atra-vés da ativação manual de um interruptor. 0 indivíduo podeem seguida terminar a liberação através da desativação manu-al do interruptor. Em certas tais modalidades, o indivíduopode terminar a liberação depois de uma duração pré-determinada de tempo. Em outras tais modalidades, o indiví-duo pode terminar a liberação ao notar um efeito fisiológi-co, por exemplo, uma diminuição na dor a um nível aceitávelao indivíduo. Em ainda outras tais modalidades, a desativa-ção do dispositivo para terminar a liberação pode dependerda medida e monitoramento de níveis de agente ativo ou algumoutro composto relacionado dentro do fluxo de sangue do in-divíduo. Ta monitoramento podem ser realizado automatica-mente com instrumentos de monitoramento apropriados ou atra-vés de teste de amostras de sangue retiradas periodicamentee analisadas para tais agentes ativos ou compostos relacio-nados .

Em certas modalidades, a duração da liberação podeser controlada automaticamente. Por exemplo, um dispositivode liberação iontoforético que tem uma unidade de controleprogramável pode ser programado antes de contatar uma inter-face biológica com o dispositivo. A algum tempo depois decontatar a interface biológica, o dispositivo pode ativar-seautomaticamente para iniciar a liberação de um agente ativoe, depois de uma duração pré-determinada de tempo, quandoprogramado, desativar para terminar a liberação do agenteativo. Alternativamente, o dispositivo pode ser ativado ma-nualmente para iniciar a liberação e automaticamente desati-vado para cessar a liberação. Em certos aspectos, a duraçãoprogramada de liberação pode ser determinada através de con-dições previamente estabelecidas para liberação de um agenteativo particular. Por exemplo, niveis de dosagem podem serdeterminados para fornecer um efeito fisiológico desejado emum indivíduo. Em certas modalidades, um dispositivo de libe-ração pode ser produzido tendo um programa fixo que não podeser alterado quando o dispositivo for empregado. Em certastais modalidades, a ativação do programa e o dispositivo po-dem ocorrer automaticamente como um resultado do contato dodispositivo com uma interface biológica. Alternativamente,o programa fixo pode ser iniciado e o dispositivo ativadomanualmente.

Em certas modalidades, um método e dispositivo co-mo descrito aqui podem operar de uma maneira pulsada em queos intervalos entre pulsos de liberação podem ser programa-dos para variar amplamente, dependendo de um uso específicodo dispositivo e/ou exigências para tratamento. Em tais mo-dalidades, por exemplo, liberação pulsada programada de a-gente ativo pode fornecer um nível circulante contínuo deagente ativo. Um nível circulante pode ser selecionado, porexemplo, para tratar condições crônicas sem exibir toxicida-de, sob condições nas quais a toxicidade em certos níveispode ser um possível efeito colateral adverso.

Em certos aspectos, um ou mais agentes ativos po-dem ser administrados iontoforeticamente a um indivíduo paraliberação sistêmica a um local de dor neuropática no indiví-duo. Em certos tais aspectos, pode haver alivio da dor neu-ropática. Métodos e dispositivos descritos aqui podem seraplicados vantajosamente ao tratamento de tais condições,particularmente em que tais condições são crônicas e podemdesse modo beneficiar-se da liberação e administração conti-nua, à longo prazo. Em certas modalidades, por exemplo, osagentes ativos, tal como anestésicos tipo caina e analgési-cos, pode ser iontoforeticamente administrados e sistemica-mente liberados em níveis terapêuticos adequados para mantero alívio da dor crônica. Em certas outras modalidades, osagentes ativos podem ser administrados de uma maneira pulsa-da para manter o alívio. Em certas modalidades, a dor neu-ropática pode estar associada com, por exemplo, condiçõestal como; câncer; quimioterapia; alcoolismo; amputação (porexemplo, síndrome do membro fastasma); problemas de coluna,perna, ou quadril (ciático); diabetes; problemas de nervofacial (neuralgia trigeminal); infecção por HIV ou AIDS; es-clerose múltipla; ou cirurgia espinhal. Em certas outrasmodalidades, dor neuropática pode estar associada com herpes(infecção por vírus do herpes zostrer; dor pós-herpética).

Em certos aspectos, métodos e dispositivos descri-tos aqui podem ser aplicados ao alívio da dor nociceptiva.Enquanto a dor nociceptiva é tipicamente uma condição agudaem que a dor ocorre até que a causa seja tratada bem sucedi-damente e a cicatrização tenha ocorrido, o alívio da dor po-de não obstante ser necessária durante um período de dias,ou até mesmo semanas. Sob tais condições, o uso de métodose dispositivos descritos aqui pode ser vantajoso. Em certasmodalidades, dor nociceptiva a ser aliviada pode, por exem-plo, estar associada com e/ou ser o resultado de queimadu-ras, tecido danificado, infecção, mudanças químicas, oupressão no local da dor.

Em certas modalidades dos métodos descritos aqui,

um agente ativo pode ser liberado preferencialmente a umaregião ou local particular. Por exemplo, dano ao nervo poderesultar em dor que pode estar localizada mesmo que a loca-lização do dano possa ser desconhecida. Em certas tais moda-lidades, um agente ativo tal como um anestésico tipo caínaou analgésico podem estar direcionado preferencialmente aolocal da dor através do contato de uma interface biológicaatravés da qual o agente ativo pode ser administrado paraentrar nos vasos sangüíneos que fornecem o local ao qual ador é experienciada pelo indivíduo. Em certas tais modalida-des, por exemplo, um anestésico tipo caína ou analgésico po-de ser iontoforeticamente administrado para entrar nas arte-ríolas que fornecem uma leito capilar na região em que umindivíduo experimenta a dor crônica. Em alguns tais aspec-tos, níveis de agente ativo podem ser liberados em níveisterapêuticos elevados dentro do sangue fornecedor de circu-lação, e desse modo o agente ativo, a uma região particularque requer alívio da dor. Em tais aspectos, os níveis eleva-dos de agente ativo podem ser diluídos quando os agentes a-tivos movem-se através do sistema circulatório longe da re-gião de dor, desse modo limitando ou eliminando quaisquerefeitos tóxicos sistêmicos possíveis de tais níveis terapêu-ticos elevados do agente ativo.Qualquer dispositivo iontoforético descrito aquipode ser usado na prática dos métodos para liberação sistê-mica de agentes ativos, em particular anestésicos tipo cainaou analgésicos, descritos aqui. Em pelo menos uma modalida-de, um dispositivo pode incluir pelo menos uma montagem deeletrodo ativo que tem um elemento de eletrodo ativo parafornecer um potencial elétrico de uma primeira polaridade epelo menos uma montagem de contra-eletrodo que tem um ele-mento de contra-eletrodo para fornecer um potencial elétricode uma segunda polaridade. Em pelo menos uma modalidade,uma montagem de eletrodo ativo pode incluir um reservatóriode agente ativo interno que armazena um primeiro agente ati-vo. Em pelo menos uma tal modalidade, o primeiro agente a-tivo armazenado pode ser do tipo caina de anestésicos ou a-nalgésicos. Em pelo menos uma modalidade, uma montagem deeletrodo ativo pode também incluir um segundo agente ativo,em que o segundo agente ativo pode ou não pode ser do tipocaina de anestésicos ou analgésicos. Em pelo menos uma talmodalidade, o segundo agente ativo pode ser armazenado com oprimeiro agente ativo. Alternativamente, o segundo agenteativo pode ser armazenado separadamente a partir do primeiroagente ativo. Uma ou mais possíveis localizações para arma-zenamento de um primeiro e um segundo agente ativo dentro damontagem de eletrodo ativo é/são descrito(s) aqui.

Em certas modalidades, um único agente ativo podeser sistemicamente liberado de acordo com os métodos e parausos descritos aqui. Em certas outras modalidades, mais deum agente ativo pode ser sistemicamente liberado de acordocom métodos e para usos descritos aqui. Em certas modalida-des, agentes ativos sistemicamente liberados de acordo commétodos e para usos descritos aqui são selecionados a partirdo tipo caina de anestésicos ou analgésicos. Em certas ou-tras modalidades, agentes ativos sistemicamente liberados deacordo com métodos e para usos descritos aqui podem incluiros agentes ativos diferentes daqueles selecionados a partirdo tipo caina de anestésicos ou analgésicos.

Como é conhecido na técnica, lidocaina é combinadahabitualmente com um vasoconstritor, tal como epinefrina, esimilares, para administração iontoforética superficial delidocaina como um anestésico local. Ao contrário, ausênciade um vasoconstritor, ou ainda inclusão de um vasodilatador,em composições, dispositivos e métodos para liberação desistema de agentes ativos pode ser particularmente vantajo-so. Vasodilatadores que podem ser utilizados em dispositi-vos e métodos como descrito aqui são bem conhecidos na téc-nica .

Em certas modalidades, um método de liberação sis-têmica de um agente ativo a um local em um indivíduo podeincluir o fornecimento de um potencial elétrico de uma pri-meira -polaridade a um elemento de eletrodo ativo de um dis-positivo de liberação e fornecimento de um potencial elétri-co de uma segunda polaridade a um elemento de contra-eletrodo de um dispositivo. Em certos aspectos, um potencialelétrico fornecido a um elemento de eletrodo ativo e a umelemento de contra-eletrodo pode ser fornecido continuamentee em um nivel fixo. Em certos outros aspectos, um potencialelétrico pode ser fornecido continuamente e em um nivel va-riável. Em ainda outros aspectos, um potencial elétrico podeser fornecido de uma maneira pulsada não contínua com níveisde todos os pulsos idêntico. Em ainda outros aspectos, umpotencial elétrico pode ser fornecido de uma maneira pulsadanão contínua com níveis de pulsos que diferem-se um do ou-tro .

Em certas modalidades, um dispositivo de liberaçãopara prática de métodos descritos aqui pode incluir uma uni-dade de controle. Em certas tais modalidades, a ativação deum dispositivo de liberação pode incluir operar a unidade decontrole. Em certos aspectos, uma unidade de controle podeincluir pelo menos um interruptor. Em certos tais aspectos,um método de liberação de um agente ativo a um local em umindivíduo pode compreender a ativação do interruptor. Emcertos outros aspectos, uma unidade de controle pode serprogramável. Em certos tais aspectos, um método para libera-ção sistêmica de um agente ativo como descrito aqui podecompreender a programação da unidade de controle. Em algunsaspectos, uma unidade de controle programável pode ser pro-gramada antes de trazer um dispositivo de liberação em con-tato com uma interface biológica. Em outros aspectos, umaunidade de controle programável pode ser programada depoisde trazer um dispositivo em contato com a interface biológi-ca. Em algumas modalidades, uma unidade de controle pode seruma parte integrante de um dispositivo. Em outras modalida-des, uma unidade de controle pode ser externa a e eletrica-mente conectada a um dispositivo.Em certas modalidades, um dispositivo de liberaçãopara prática de métodos descritos aqui pode compreender umafonte de energia. Em certos tais aspectos, a ativação de umdispositivo de liberação pode incluir eletricamente acoplara fonte de energia para fechar um circuito que inclui um in-divíduo .

Em certas modalidades, um dispositivo iontoforéti-co para prática de métodos descritos aqui pode ser na formade um emplastro. Em certos aspectos, um método para libera-ção sistêmica de um agente ativo como descrito aqui podecompreender anexar um dispositivo de liberação a uma inter-face biológica, ou uma porção de uma interface biológica,utilizando-se um adesivo, uma matriz de gel, ou outro mate-rial adequado para anexar um dispositivo a uma interface bi-ológica e eletricamente condutivo quando necessário para o-peração do dispositivo.

Em certos aspectos, um dispositivo de liberaçãoiontoforético, e métodos de uso deste, de acordo com a pre-sente descrição, pode liberação os agentes ativos para cir-culação sistêmica em níveis terapêuticos de soro particula-res. Em certas modalidades, por exemplo, lidocaína pode serliberada para produzir uma concentração de plasma de 100-500ng/ml. Em certas outras modalidades, lidocaína pode ser li-berada para produzir uma concentração de plasma de 500-1000ng/ml. Em ainda outras modalidades, lidocaína pode ser libe-rada para produzir uma concentração de plasma de 1000-1500ng/ml.

Em algumas modalidades, um dispositivo iontoforé-tico para uso na liberação sistêmica de agentes ativos comodescrito aqui pode ter uma superfície que é enorme comparadaà superfície de dispositivos iontoforéticos conhecidos naarte. Em tais modalidades, uma superfície de tamanho aumen-tado pode ser particularmente vantajosa para liberação deníveis de agente ativo adequados para produzir níveis tera-pêuticos úteis dentro da circulação do indivíduo.

Em certas modalidades, um dispositivo de liberaçãoiontoforético, como descrito aqui, é fornecido para uso em um método para aliviar a dor em um local de dor em um indi-víduo através de liberação sistêmica de um ou mais agentesativos ao local de dor no indivíduo, como descrito aqui.

Em certas modalidades, um dispositivo de liberaçãoiontoforético, como descrito aqui, é fornecido para libera-ção sistêmica de xilocaína (Lidocaine®) a um local de dor emum indivíduo.

Em pelo menos uma modalidade de um dispositivo i-ontoforético para uso em um método para liberação sistêmica,de acordo com a presente descrição, uma montagem de eletrodoativo compreende uma solução de fármaco de carga Lidocaine®,e uma montagem de contra-eletrodo compreende uma contra so-lução salina. Em outras modalidades, o dispositivo podecompreender um controlador e uma fonte de energia.

Durante a iontoforese, a força eletromotiva pelasreuniões de eletrodo, como descrito, leva a uma migração demoléculas de agente ativo carregadas, bem como ions e outroscomponentes carregados, através da interface biológica notecido biológico. Esta migração pode levar a um acúmulo deagentes ativos, ions, e/ou outros componentes carregadosdentro do tecido biológico além da interface. Durante a ion-toforese, além da ou em vez da migração de agentes ativoscarregados com respeito às forças repulsivas, agentes ativospodem da mesma forma ser transportados através de fluxo ele-troosmótico do solvente (por exemplo, água) através de ele-trodos e da interface biológica no tecido. Em certas moda-lidades, o fluxo de solvente eletroosmótico realça a migra-ção de ambas moléculas carregada e não carregadas. A migra-ção realçada por fluxo de solvente eletroosmótico pode ocor-rer particularmente com tamanho crescente da molécula de a-gente ativo.

Em certas modalidades, um agente ativo pode seruma molécula de peso molecular mais alto. Em certos aspec-tos, uma molécula pode ser um polieletrólito polar. Em cer-tos outros aspectos, uma molécula pode ser lipofilica. Emcertas modalidades, moléculas podem ser carregadas, podemter uma carga liquida baixo, ou podem ser não carregadas sobas condições dentro do eletrodo ativo. Em certos aspectos,os agentes ativos podem migrar-se pobremente sob as forçasrepulsivas iontoforéticas, ao contrário da migração de agen-tes ativos altamente carregados pequenos sob da influênciadestas forças. Em tais aspectos, agentes ativos molecularessuperiores podem desse modo ser levados através da interfacebiológica nos tecidos subjacentes principalmente por fluxode solvente eletroosmótico. Em certas modalidades, agentesativos polieletroliticos de peso molecular alto podem serproteínas, polipeptídeos ou ácidos nucléicos.

A descrição anterior de modalidades ilustradas,incluindo o que é descrito no Resumo, não está destinada aser exaustiva ou limitar as reivindicações às formas preci-sas descritas. Embora modalidades específicas e exemplos se-jam descritos aqui para propósitos ilustrativos, várias mo-dificações equivalentes podem ser feitas sem afastar-se do espírito e escopo da invenção, visto que serão reconhecidaspor aqueles versados na arte pertinente. Os ensinos forneci-dos aqui podem ser aplicados a outros dispositivos e siste-mas de liberação de agente, não necessariamente os disposi-tivos e sistema de agente ativo de iontoforese exemplaresdescritos aqui. Por exemplo, algumas modalidades podem omi-tir um ou mais reservatórios, membranas ou outra estrutura.Em outros exemplos, algumas modalidades podem incluir estru-tura adicional. Por exemplo, algumas modalidades podem in-cluir um circuito de controle ou subsistema para controlaruma voltagem, corrente, ou força aplicada aos elementos decontra eletrodo e ativo 24, 68. Da mesma forma por exemplo,algumas modalidades podem incluir uma camada de interfaceinterposta entre a membrana seletiva de íon de eletrodo ati-vo externo 38 e a interface biológica 18. Algumas modalida-des podem compreender membranas seletivas de íon adicionais,membranas de troca iônica, membranas semi-permeáveis e/oumembranas porosas, como também reservatórios adicionais paraeletrólitos e/ou tampões.Vários hidrogéis eletricamente condutivos foramconhecidos e empregados no campo médico para fornecer umainterface elétrica à pele de um indivíduo ou dentro de umdispositivo para acoplar estímulo elétrico no indivíduo.

Hidrogéis hidratam a pele, desse modo protegendo contraqueimadura devido ao estímulo elétrico através do hidrogel,enquanto dilatando a pele e permitindo transferência maiseficiente de um componente ativo. Exemplos de tais hidrogéissão descritos nas Patentes U.S. 6.803.420; 6.576.712;6.908.681; 6.596.4 01; 6.32 9.488; 6.197.324; 5.290 .585;6.7 97 .276; 5.800.685; 5. 660 .178; 5.573.668; 5.536.768;5.489.624; 5.362.420; 5.338.490; e 5.240995, aqui incorpora-das em sua totalidade através de referência. Outros exem-plos de tais hidrogéis são descritos nos pedidos de PatenteU.S. 2004/166147; 2004/105834; e 2004/247655, aqui incorpo-rados em sua totalidade através de referência. Marcas deproduto de vários hidrogéis e folhas de hidrogel incluemCorplex™ por Corium, Tegagel™ por 3M, PuraMatrix™ por BD;Vigilon™ por Bardo; ClearSite™ por Conmed COrporation; Fle-xiGel™ por Smith & Nephew; Derme-Gel™ por Medline; Nu-Gel™por Johnson & Johnson; e Curagel™ por Kendall, ou películasde acrilidrogel disponíveis de Sun Contact Lens Co., Ltd.Em certas modalidades, preparações destes vários hidrogéispodem ser feitas para incorporar proteínas ou polipeptídeos,ou proteínas de fusão ou polipeptídeos de fusão, para usocom os dispositivos e métodos descritos aqui. Em certas mo-dalidades, tais preparações de hidrogel podem servir comoreservatórios para os vários agentes ativos. Tais prepara-ções de hidrogel podem constituir, por exemplo, reservatóriode agente ativo interno 34 ou camada 52 da montagem de ele-trodo ativo nas Figuras 2A e 2B.

Várias modalidades discutidas aqui podem vantajo-samente empregar microestruturas, por exemplo, micro-agulhas. Micro-agulhas e reuniões de micro-agulha, sua fa-bricação e usa foram descritos. Micro-agulhas, individual-mente ou em reuniões, podem ser ocas; sólidas e permeáveis;sólidas e semi-permeáveis; ou sólidas e não permeáveis. Mi-cro-agulhas sólidas, não permeáveis podem também compreenderranhuras ao longo de suas superfícies exteriores. Micro-agulhas e reuniões de micro-agulha podem ser fabricadas apartir de uma variedade de materiais, incluindo silício; di-óxido de silício; materiais plásticos moldados, incluindopolímeros biodegradáveis ou não biodegradáveis; cerâmica; emetais. Micro-agulhas, individualmente ou em reuniões, podemser utilizadas para distribuir ou experimentar os fluidos.Dispositivos de micro-agulha podem ser utilizados, por exem-plo, para liberar qualquer dentre uma variedade de compostose/ou composições ao corpo vivo por. uma interface biológica,tal como pele ou membrana mucosa. Em certas modalidades, ascomposições ou compostos de agente ativo podem ser liberadosna ou através da interface biológica. Por exemplo, na libe-ração de compostos ou composições pela pele, o comprimentoda(s) micro-agulha(s) , individualmente ou em reuniões, e/oua profundidade da inserção pode ser utilizado para controlarse a administração de um composto ou composição está apenasna epiderme, através da epiderme para a derme, ou subcutâ-neo. Em certas modalidades, dispositivos de micro-agulha po-dem ser úteis para liberação de agentes ativos de peso mole-cular alto, tais como aqueles compreendendo proteínas, pep-tídeos e/ou ácidos nucléicos, e composições correspondentesdestes. Em certas modalidades, por exemplo, onde o fluido éuma solução iônica, micro-agulha(s) ou renião(ões) de micro-agulha pode(m) fornecer continuidade elétrica entre uma fon-te de energia e a extremidade da(s) micro-agulha(s). Micro-agulha (s) ou montagem(ens) de micro-agulha pode(m) ser uti-lizada(s) vantajosamente para liberar ou experimentar o com-posto ou composições através de métodos iontoforéticos, comodescrito aqui. Em certas modalidades, por exemplo, uma plu-ralidade de micro-agulhas em uma montagem pode ser formadavantajosamente em uma superfície de contato de interface bi-ológica externa de um dispositivo de iontoforese.

Certos detalhes de dispositivos de micro-agulha,seu uso e fabricação, são descritos na Patente U.S. Nos.6.256.533; 6.312.612; 6.334.856; 6.379.324; 6.451 .240;6.4 71.903; 6.503.231; 6.511 .463; 6.533.949; 6.565.532;6.603.987; 6.611.707; 6.663.820; 6.767.341; 6.790.372;6.815.360; 6.881 .203; 6.908.453; 6.939.311; todas das quaisestão aqui incorporadas através de referência em sua totali-dade. Alguns ou todos os ensinamentos podem ser aplicadosaos dispositivos de micro-agulha, sua fabricação e seu usoem aplicações iontoforéticas.

Em certas modalidades, compostos ou composiçõespodem ser liberados por um dispositivo de iontoforese quecompreende uma montagem de eletrodo ativo e uma montagem decontra-eletrodo, eletricamente acopladas a uma fonte de e-nergia para liberar um agente ativo a, em, ou através de umainterface biológica. A montagem de eletrodo ativo inclui oseguinte: um primeiro membro de eletrodo conectado a um ele-trodo positivo da fonte de energia; um reservatório de agen-te ativo que tem uma solução de um agente ativo, tal como umfármaco ou agente terapêutico ou diagnóstico, que entra emcontato com o primeiro membro de eletrodo e ao qual é apli-cado uma voltagem pelo primeiro membro de eletrodo; um mem-bro de contato de interface biológica, que pode ser uma mon-tagem de micro-agulha e é colocado contra a superfície dian-teira do reservatório de agente ativo; e uma primeira cober-tura ou recipiente que acomoda estes membros. A montagem decontra-eletrodo inclui o seguinte: um segundo membro de ele-trodo conectado a um eletrodo negativo da fonte de voltagem;um segundo reservatório de eletrólito que sustenta um ele-trólito que entra em contato com o segundo membro de eletro-do e ao qual a voltagem é aplicada pelo segundo membro deeletrodo; e uma segunda cobertura ou recipiente que acomodaestes membros.

Em certas outras modalidades, compostos ou compo-sições podem ser liberados através de um dispositivo de ion-toforese que compreende uma montagem de eletrodo ativo e umamontagem de contra-eletrodo, eletricamente acoplados a umafonte de energia para liberar um agente ativo a, em, ou a-través de uma interface biológica. A montagem de eletrodoativo inclui o seguinte: um primeiro membro de eletrodo co-nectado a um eletrodo positivo da fonte de voltagem; um pri-meiro reservatório de eletrólito tendo um eletrólito que en-tra em contato com o primeiro membro de eletrodo e ao qual éaplicado uma voltagem pelo primeiro membro de eletrodo; umaprimeira membrana de troca aniônica que é colocada na super-ficie dianteira do primeiro reservatório do eletrólito; umreservatório de agente ativo que é colocado contra a super-fície dianteira da primeira membrana de troca aniônica; umainterface biológica que contata o membro, que pode ser umadisposição de micro-agulha e é colocada contra a superfíciedianteira do reservatório do agente ativo; e uma primeiracobertura ou recipiente que acomodam estes membros. A mon-tagem de contra-eletrodo inclui o seguinte: um segundo mem-bro de eletrodo conectado a um eletrodo negativo da fonte devoltagem; um segundo reservatório de eletrólito tendo um e-letrólito que entra em contato com o segundo membro de ele-trodo e ao qual é aplicado uma voltagem pelo segundo membrode eletrodo; uma membrana de troca catiônica que é colocadana superfície dianteira do segundo reservatório de eletróli-to; um terceiro reservatório de eletrólito que é colocadocontra a superfície dianteira da membrana de troca catiônicae sustenta um eletrólito ao qual uma voltagem é aplicada apartir do segundo membro de eletrodo pelo segundo reservató-rio de eletrólito e pela membrana de troca catiônica; umasegunda membrana de troca aniônica colocada contra a super-fície dianteira do terceiro reservatório do eletrólito; euma segunda cobertura ou recipiente que acomoda estes mem-bros .

As várias modalidades descritas acima podem sercombinadas para fornecer outras modalidades. Todas as Paten-tes U.S., publicações de pedido de patente U.S., pedidos depatente U.S., patentes estrangeiras, pedidos de patente es-trangeiras e publicações de não patente referidos nesta es-pecificação e/ou listados na Application Data Sheet são in-corporados aqui através de referência, em sua totalidade,incluindo mas não limitados: Pedido de Patente Japonesa No.Serial H03-86002, depositado em 27 de março de 1991, que temPublicação Japonesa No. H04-297277, emitida no dia 3 de mar-ço de 2000 como Patente japonesa No. 3040517; Pedido de Pa-tente Japonesa No. Serial 11-033076, depositado em 10 de fe-vereiro de 1999, tendo Publicação Japonesa No. 2000-229128;Pedido de Patente Japonesa No. Serial 11-033765, depositadoem 12 de fevereiro de 1999, tendo Publicação Japonesa No.2000-229129; Pedido de Patente Japonesa No. Serial 11-041415, depositado em 19 de fevereiro de 1999, tendo Publi-cação Japonesa No. 2000-237326; Pedido de Patente JaponesaNo. Serial 11-041416, depositado em 19 de fevereiro de 1999,tendo a Publicação Japonesa No. 2000-237327; Pedido de Pa-tente Japonesa No. Serial 11-042752, depositado em 22 de fe-vereiro de 1999, tendo Publicação Japonesa No. 2000237328; Publicação do Pedido de Patente Japonesa No. 11-042753, depositado em 22 de fevereiro de 1999, tendo a Pu-blicação Japonesa No. 2000-237329; Pedido de Patente Japone-sa No. Serial 11-099008, depositado em 6 de abril de 1999,tendo Publicação Japonesa No. 2000-288098; Pedido de PatenteJaponesa No. Serial 11-099009, depositado em 6 de abril de1999, tendo Publicação Japonesa No. 2000-288097; Pedido dePatente PCT WO 2002JP4696, depositado em 15 de maio de 2002,tendo Publicação PCT No. W003037425; Pedido de Patente U.S.No. Serial 10/488970, depositado em 9 de março de 2004; Pe-dido de Patente Japonesa 2004/317317, depositado em 29 deoutubro de 2004; Pedido de Patente Provisório U.S. No. Seri-al 60/627.952, depositado em 16 de novembro de 2004; Pedidode Patente Japonesa No. Serial 2004-347814, depositado em 30de novembro de 2004; Pedido de Patente Japonesa No. Serial2004-357313, depositado em 9 de dezembro de 2004; Pedido dePatente Japonesa No. Serial 2005-027748, depositado em 3 defevereiro de 2005; e Pedido de Patente Japonesa No. Serial2005-081220, depositado em 22 de março de 2005.

Visto que alguém versado na arte pertinente apre-ciará facilmente, a presente descrição compreende métodos detratar um indivíduo por quaisquer das composições e/ou méto-dos descritos aqui.

Aspectos das várias modalidades podem ser modifi-cados, se necessário, para empregar sistemas, circuitos econceitos das várias patentes, pedidos e publicações paraainda fornecer outras modalidades, incluindo aquelas paten-tes e pedidos identificados aqui. Enquanto algumas modalida-des podem incluir todas as membranas, reservatórios e outrasestruturas discutidas aqui, outras modalidades podem omitiralgumas das membranas, reservatórios ou outras estruturas.Ainda outras modalidades podem empregar modalidades adicio-nais das membranas, reservatórios e estruturas geralmentedescritas acima. Ainda outras modalidades podem omitir al-gumas das membranas, reservatórios e estruturas descritasacima enquanto modalidades adicionais das membranas, reser-vatórios e estruturas geralmente descritas acima.

Estas e outras mudanças podem ser feitas levandoem conta a descrição detalhada anterior. Em geral, nas rei-vindicações seguintes, os termos empregados não devem serinterpretados para ser limitantes às modalidades especificasdescritas na especificação e nas reivindicações, mas devemser interpretados para incluir todos os sistemas, dispositi-vos e/ou métodos que operam de acordo com as reivindicações.

Adequadamente, a invenção não está limitada pela descrição,porém no lugar de seu escopo deve ser determinada completa-mente pelas reivindicações seguintes.

Claims

1. Uso de um ou mais agentes ativos, onde esses umou mais agentes ativos, onde esses um ou mais agentes ativossão da classe caina de compostos, CARACTERIZADO por ser napreparação de um medicamento para aliviar dor em um local dedor em um indivíduo através de liberação sistêmica de um oumais agentes ativos ao local de dor no indivíduo, que adi-cionalmente compreende:identificar o local de dor no indivíduo;obter um dispositivo de liberação iontoforéticoque compreende um ou mais agentes ativos;posicionar o dispositivo de liberação em um localem uma interface biológica do indivíduo;ativar o dispositivo de liberação para transdermi-camente transportar o um ou mais agentes ativos através dainterface biológica do indivíduo em um sistema circulatóriodo indivíduo; e

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, tambémCARACTERIZADO pelo fato de compreender: identificar um localna interface biológica do indivíduo através do qual um oumais agentes ativos podem ser transportados em um sistemacirculatório que fornece o local de dor no indivíduo.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de compreender: posicionar o dispo-sitivo de liberação iontoforético no local na interface bio-lógica através da qual o um ou mais agentes ativos podem sertransportados.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato da dor ser uma dor neuropática.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato da dor estar associada com um cân-cer; quimioterapia; alcoolismo; uma amputação (por exemplo,sindrome do membro fantasma); um problema de coluna, perna ,ou quadril (ciático); diabetes; problemas do nervo facial(neuralgia trigeminal); infecção por HIV ou AIDS; esclerosemúltipla; ou cirurgia espinhal.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato da dor estar associada com herpeszostrer (infecção por virus do herpes zostrer; dor pós-herpética).

7. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a dor é uma dor nociceptiva.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato da dor nociceptiva está associadacom uma queimadura, um tecido danificado, uma infecção, umamudança química, ou uma pressão no local da dor.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato do agente ativo ser selecionado apartir de ambucaína, ametocaína, amoxecaina, amilocaína, ap-tocaína, articaína, azacaína, bencaína, benzocaína, N, N-dimetilalanilbenzocaína, N,N-dimetilglicilbenzocaina, gli-cilbenzocaína, betoxicaína, bumecaína, bupivicaína, levobu-pivicaína, butacaína, butanilicaína, butoxicaína, metabuto-xicaína, carbizocaína, carbocaína, carticaína, cepacaina,cetacaína, cloroprocaína, cocaína, pseudococaína, ciclometi-caína, dibucaína, dimetocaína, etidocaína, fomocaína, hepta-caína, hexacaina, hexocaina, hexilcaina, cetocaína, leucino-caina, lotucaina, marcaína, mepivacaína, metacaína, mirteca-ína, naepaina, octacaina, ortocaína, oxetacaina, oxetazaína,oxicaína, parentoxicaína, pentacaina, piperocaína, piridoca-ína, policaina, pramocaina, prilocaína, procaina, hidroxi-procaína, propanocaína, proparacaina, propipocaina, propoxi-caína, pirrocaína, quatacaína, rinocaina, risocaína, rodoca-ína, ropivacaína, tetracaína, hidroxitetracaína, tolicaína,trapencaina, tricaína, trimecaína; ou tropacocaína.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato do agente ativo ser isicaina, Iido-caina, lignocaina, ou xilocaina.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato do agente ativo ser lidocaina.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato da lidocaina ser liberada para man-ter uma concentração de plasma de 100-500 ng/ml.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato da lidocaina ser liberada para pro-duzir uma concentração de plasma de 500-1000 ng/ml.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato da lidocaina ser liberada para pro-duzir uma concentração de plasma de 1000-1500 ng/ml.

15. Dispositivo de liberação iontoforético,CARACTERIZADO pelo fato de ser operado de acordo com quais-quer dentre as reivindicações 1-14

16. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 15,CARACTERIZADO pelo fato de compreender:uma montagem de eletrodo ativo, a montagem de ele-trodo ativo compreendendo pelo menos um elemento de eletrodoativo operável para fornecer um potencial elétrico de umaprimeira polaridade e um reservatório de agente ativo inter- no; euma montagem de contra eletrodo, a montagem decontra eletrodo compreendendo pelo menos um elemento de con-tra eletrodo operável para aplicar um potencial elétrico deuma segunda polaridade,em que ativar o dispositivo de liberação é confi-gurado para ser ativado fornecendo o potencial elétrico deprimeira polaridade ao elemento de eletrodo ativo e forne-cendo o potencial elétrico de segunda polaridade ao elementodo contra eletrodo.

17. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 16,CARACTERIZADO pelo fato do dispositivo também compreenderuma unidade de controle e a ativação do dispositivo de libe-ração inclui operar a unidade de controle.

18. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADO pelo fato da unidade de controle incluir pelomenos um interruptor e a ativação do dispositivo de libera-ção incluir ativar um interruptor.

19. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADO pelo fato da unidade de controle ser programá- vel.

20. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 16,CARACTERIZADO pelo fato do dispositivo também compreenderuma fonte de energia e em que a ativação do dispositivo paratransportar o agente ativo inclui eletricamente acoplar afonte de energia para fechar um circuito.

21. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato do dispositivo ser na forma de umremendo.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato da interface biológica ser uma por-ção de uma pele ou uma porção de uma membrana mucosa.