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BRPI0616477A2 - derivados de 2-amintiazóis e 2-amino-oxazóis, processos para a sua preparação e seus usos - Google Patents

derivados de 2-amintiazóis e 2-amino-oxazóis, processos para a sua preparação e seus usos Download PDF

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Publication number
BRPI0616477A2
BRPI0616477A2 BRPI0616477-3A BRPI0616477A BRPI0616477A2 BR PI0616477 A2 BRPI0616477 A2 BR PI0616477A2 BR PI0616477 A BRPI0616477 A BR PI0616477A BR PI0616477 A2 BRPI0616477 A2 BR PI0616477A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkylene
formula
alkyl
compounds
phenyl
Prior art date
Application number
BRPI0616477-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Urmann
Karen Chandross
Lan Lee
Stefanie Keil
Maike Glien
Wolfgang Wendler
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of BRPI0616477A2 publication Critical patent/BRPI0616477A2/pt

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Abstract

DERIVADOS DE 2-AMINTIAZóIS E 2-AMINO-OXAZóIS, PROCESSOS PARA A SUA PREPARAçãO E SEUS USOS. A presente invenção refere-se aos derivados de 2-aminotiazóis e 2-amino-oxazóis em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantioméricas e misturas em qualquer razão, e aos seus sais fisiologicamente aceitáveis e formas tautoméricas que mostrem atividade de agonista de PPARdelta. O que se descreve são os compostos de fórmula (1), nos quais os radicais são como definidos, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis e os processos para as suas preparações. Os compostos são adequados para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios do metabolismo de ácidos graxos e distúrbios de utilização de glicose, bem como de distúrbios nos quais esteja envolvida a resistência à insulina e distúrbios desmielinizantes e outros distúrbios neurodegenerativos do sistema nervoso central e periférico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE 2-AMINTIAZÓIS E 2-AMINO-OXAZÓIS, PROCESSOS PARA A SUAPREPARAÇÃO E SEUS USOS".
A presente invenção refere-se às oxadiazolonas e aos seus saisfisiologicamente aceitáveis e derivados fisiologicamente funcionais quemostram atividade agonista de PPARdelta.
Os agonistas de PPARdelta foram descritos na técnica anterior(por exemplo, WO 01/00603, WO 02/092590, W02003/074495, W02004/093879, W02004/080943, W02005/054213 e W02005/097786). Os com-postos que compreendem uma função de oxadiazolona como inibidores dofator Xa foram divulgados em DE 101 12 768 A1, os agentes hipoglicêmicosorais no WO 96/13264. A partir do WO 97/40017, conhecem-se compostostendo um grupo fenila ligado aos heterociclos como moduladores demoléculas com unidades de reconhecimento de fosfotirosina. Os derivadosde fenila como agentes para a terapia de distúrbios tromboembólicos sãoconhecidos do WO 02/057236. Os derivados de benzeno como inibidores daesqualeno sintase e da farnesiltransferase proteica são descritos noW096/34851.
A invenção foi baseada no objetivo de proporcionar compostosque permitam a modulação terapeuticamente utilizável do metabolismo delipídio e/ou carboidrato e sejam, assim, adequados para a prevenção e/ou otratamento de doenças tais como a diabete tipo 2 e a aterosclerose e assuas diversas seqüelas. Um outro propósito da invenção é tratar osdistúrbios desmielinizantes e outros distúrbios neurodegenerativos dossistemas nervosos central e periférico.
Foi encontrada uma série de compostos que modulam aatividade dos receptores PPA. Os compostos são adequados, em particular,para ativar o PPARdelta e o PPARalfa, entretanto, é possível que a ativaçãorelativa varie, dependendo dos compostos específicos.
Os compostos da presente invenção são descritos pela fórmula I:<formula>formula see original document page 3</formula>
R3 R2fórmula I
em que
R1 H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4)alquileno-H, SCH3, CN1 onde a alquila e o alquileno são não-substituídos oumono, di- ou trissubstituídos por F;
R2,R3,R4 são, independentemente,
H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4)alquileno-H, SCH3, CN1 onde a alquila e o alquileno são não-substituídos oumono, di- ou trissubstituídos por F;
X-CH2-,-CH2-CH2-;
U éSouO;
R5 é H, (C1-C8) alquila, (C1-C4) alquileno-0-(C1-C4) alquila,(C1-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C12) cicloalquila, (C2-C8) alquenila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquenila, (C0-C4)alquileno-(C5-C15) heteroarila, onde a alquila e o alquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F, N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H e O-(C0-C4) alquileno-H e onde a cicloalquila, a arila, aheterocicloalquila, a heterocicloalquenila e a heteroarila são não-substituídasou mono-, di- ou trissubstituídas por F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) alquila, CO-(C1-C4) alquila e (C0-C4)-alquilen-O-(C0-C4) alquileno-H;
R6, R7 H, (C6-C14) arila, que é não-substituída ou mono-, di- outrissubstituída por F, CI1 Br, CF3, (C1-C4) alquila e (C0-C4)-alquilen-O-(C0-C4) alquileno-H; ou
R6 e R7, juntamente com o anel de oxazol ou tiazol, formam umanel de benzotiazol ou benzoxazol, que é não-substituído ou mono-, di- outrissubstituído por F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) alquila e (C0-C4)-alquilen-O-(C0-C4) alquileno-H;em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantio-méricas e misturas em qualquer razão, e seus sais fisiologicamenteaceitáveis e formas tautoméricas.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são oscompostos da fórmula I1 onde um ou mais substituintes têm o significado aseguir:
R1 halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4)alquileno-H, SCH3, CN1 onde a alquila e o alquileno são não-substituídos oumono, di- ou trissubstituídos por F;
R1 é H, F1 Cl, (C1-C4) alquila, 0-(C1-C4) alquila, onde a alquilae o alquileno são não-substituídos ou mono, bi- ou trissubstituídos por F;
R2,R3,R4 são H;
X é -CH2-CH2-;
X é CH2;
U é S;
R5 é (C1-C4) alquila, (C1-C4) alquileno-0-(C1-C4) alquila, (C1-C4) alquileno-0-CH2-fenila, (C1-C4) alquileno-(C5-C6) heterocicloalquila,onde a alquila e o alquileno podem ser mono-, di- ou trissubstituídos porN((C1-C4) alquil)-(C1-C4) alquila e onde a heterocicloalquila é não-substituída ou monossubstituída por (C1-C4) alquila ou CO-(C1-C4) alquila;
R6 é fenila monossubstituída por Cl ou metóxi;
R6 e R7, juntamente com o anel de tiazol, significam benzotiazolsubstituído por CF3 ou Cl.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são oscompostos da fórmula I, onde
R1 éH, F, CH3 ou CF3.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são oscompostos da fórmula I, onde
R1 é F, CH3 ou CF3.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são oscompostos da fórmula I1 onde
R6 e R7, juntamente com o anel de tiazol, significam 6-trifluorometil-benzotiazol.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são oscompostos:
3-{4-[2-(Benzo-oxazol-2-il-butil-amino)-etil]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[2-(Benzotiazol-2-il-butil-amino)-etil]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{2-[Butil-(6-metóxi-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{2-[Butil-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{2-[Butil-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-2-metil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{2-[Butil-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-2-metil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Metil-4-{2-[[2-(tetra-hidro-piran-4-il)-etil]-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Metil-4-{2-[(tetra-hidro-piran-3-ilmetil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Metil-4-{2-[(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{2-[[2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-etil]-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-2-metil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[(Benzo-oxazol-2-il-butil-amino)-metil]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[(Benzotiazol-2-il-butil-amino)-metil]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{[Butil-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{2-[(3-Metóxi-propil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-2-metil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{2-[[2-(2-Metóxi-etóxi)-etil]-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-2-metil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{2-[(2-Benzilóxi-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-2-metil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{2-[(2-Metóxi-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-2-metil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-[4-(2-{Butil-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etil)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-[4-(2-{Butil-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etil)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{2-[[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-(3-metóxi-propil)-amino]-etil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-[4-(2-{[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-[2-(2-metóxi-etóxi)-etil]-amino}-etil)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-[4-(2-{(2-Benzilóxi-etil)-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etil)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{2-[[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-(2-metóxi-etil)-amino]-etil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{[Butil-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-2-flúor-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{[Butil-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-2-flúor-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
Trifluoroacetato de 3-(2-flúor-4-{[(2-pirrolidin-1-il-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onaTrifluoroacetato de 3-(4-{[(2-dimetilamino-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-2-flúor-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Flúor-4-{[(2-metóxi-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
Trifluoroacetato de 3-(2-flúor-4-{[(2-piperidin-1-il-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
Trifluoroacetato de 3-(2-flúor-4-{[(2-morfolin-4-il-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-fenil)^H-[1,2,4]oxadiazol-5-onaTrifluoroacetato de 3-(2-flúor-4-{[[2-(1 -metil-pirrolidin-2-il)-etil]-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-fenil)^H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{[(2-Pirrolidin-1-il-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-2-trifluorometil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
Trifluoroacetato de 3-(4-{[(2-dimetilamino-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-2-trifluorometil-fenil-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{[(2-Metóxi-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-2-trifluorometil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
Trifluoroacetato de 3-(4-{[(2-piperidin-1 -il-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-2-trifluorometil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
Trifluoroacetato de 3-(4-{[(2-morfolin-4-il-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-2-trifluorometil-fenil-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
Trifluoroacetato de 3-(4-{[[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-2-trifluorometil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-[4-({Butil-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-metil)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{[[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-(3-metóxi-propil)-amino]-metil}-2-flúor-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{[[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-flúor-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-[4-({[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-[2-(2-metóxi-etóxi)-etil]-amino}-metil)-2-flúor-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
Esta invenção também inclui todas as combinações dosaspectos preferidos da invenção descrita neste documento.25 Conforme usado aqui, o termo alquila é para ser entendido, no
sentido mais amplo, significar resíduos de hidrocarbonetos saturados, osquais podem ser lineares, isto é, de cadeia reta, ou ramificados. Se não forde outro modo definida, a alquila tem 1 a 8 átomos de carbono. Os exemplosde "-(C1-C8)-alquila" são os resíduos de alquila contendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 730 ou 8 átomos de carbono, que são a metila, a etila, a propila, a butila, apentila, a hexila, a heptila ou a octila, os n-isômeros de todos estes resíduos,a isopropila, a isobutila, a 1-metilbutila, a isopentila, a neopentila, a 2,2-dimetilbutila, a 2-metilpentila, a 3-metilpentila, a iso-hexila, a sec-butila, aterc-butila ou a terc-pentila. O termo "-(C0-C8)-alquila" é um resíduo dehidrocarboneto contendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em queo termo "-CO-alquila" é uma ligação covalente. Todas estas afirmaçõesaplicam-se também ao termo alquileno.
Conforme usado neste documento, o termo alquenila é para serentendido, no sentido mais amplo, significar resíduos de hidrocarbonetosque têm 1 a 4 ligações duplas e podem ser lineares, isto é, de cadeia reta,ou ramificados. Se não for de outro modo definida, a alquenila tem 2 a 8átomos de carbono. Os exemplos de M-(C2-C8)-alquenila" são os resíduosde alquenila contendo 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, que são, porexemplo, a vinila, a 1-propenila, a 2-propenila (= alila), a 2-butenila, a 3-butenila, a 2-metil-2-butenila, a 3-metil-2-butenila, a 5-hexenila ou a 1,3-pentadienila. Todas estas afirmações aplicam-se também ao termoalquenileno.
Conforme usado neste documento, o termo alquinila é para serentendido, no sentido mais amplo, significar os resíduos de hidrocarbonetosque têm 1 a 4 ligações triplas e podem ser lineares, isto é, de cadeia reta, ouramificados. Se não for de outro modo definida, a alquinila tem 2 a 8 átomosde carbono. Os exemplos de "-(C2-C8)-alquinila" são os resíduos dealquinila contendo 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, que são, porexemplo, a etinila, a 1-propinila, a 2-propinila (= propargila) ou a 2-butinila.
Todas estas afirmações aplicam-se também ao termo alquilideno.
Todas estas afirmações também se aplicam se um grupo alquilaocorrer como um substituinte em um outro resíduo, por exemplo, em umresíduo de alquilóxi, um resíduo de alquiloxicarbonila ou um resíduo dearilalquila.
Se não forem de outro modo definidos, a alquila, o alquileno, aalquenila, o alquenileno, a alquinila e o alquinileno são não-substituídos oumono, di- ou trissubstituídos, independentemente um do outro, por gruposadequados, tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOH1 CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) alquila, C0-0-(CQ-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo,CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C6-C10) arila, CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno- (C3-C13)cicloalquila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno- (C3-C15) heterociclo, (C0-C4) alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C0-C6)-alquila, O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, O-(C0-C4) alquileno-(C3-C12)cicloalquila, O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, Ο-C0-0-(C1-C4) alquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, S-(C1-C4)alquila, S-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(CO-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, SO-(C1-C4)alquila, SO-(CO-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S02-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H,SO2-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S02-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anelde arila ou o anel heterocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituídopor F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, 0CF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila,N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H; N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1-C6) ciclo-alquila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila,N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alqui-leno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel de arila ou o anelheterocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituído por F, Cl1 Br, I,OH1 CF3, N02, CN1 0CF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, S02-CH3, COOH1 C00-(C1-C6)-alquila,SF5, CONH2.
O termo cicloalquila é para ser entendido significar um ciclo dehidrocarboneto saturado contendo de 3 a 13 átomos de carbono em um anelmono- ou bicíclico, fundido, ligado em ponte ou espirocíclico. Os exemplosde resíduos de alquila cíclicos de (C3-C13)-cicloalquila são os resíduos decicloalquila contendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de carbonono anel, como a ciclopropila, a ciclobutila, a ciclopentila, a ciclo-hexila, aciclo-heptila, a ciclo-octila, a ciclononila, a ciclodecila, a cicloundecila ou aciclododecila. O termo cicloalquila também inclui os grupos bicíclicos nosquais qualquer um do anel de cicloalquila antes mencionado está fundido aum anel de benzeno, por exemplo, o indano e o 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno.
O termo cicloalquenila é para ser entendido significar o ciclo dehidrocarboneto insaturado contendo de 3 a 8 átomos de carbono em um anelmono- ou bicíclico, fundido ou ligado em ponte, onde as uma, duas ou trêsligações duplas não estão localizadas dentro de um grupo alquila cíclico, emuma maneira tal que resulte um sistema aromático. Os exemplos de gruposicloalquenila insaturados são ciclopentenila ou ciclo-hexenila, que podemser ligados via qualquer átomo de carbono. O termo cicloalquenila tambéminclui os grupos bicíclicos, nos quais qualquer um do anel de cicloalquenilaantes mencionado está fundido a um anel de benzeno, por exemplo, 1,2-di-hidronaftaleno, 1,4-di-hidronaftaleno e 1H-indeno.
Se não forem de outro modo definidas, a cicloalquila ou a cicloal-quenila são não-substituídas ou mono, di- ou trissubstituídas, independen-temente uma da outra, por grupos adequados, tais como, por exemplo: F, Cl,Br, I, CF3, Ν02, CN1 COOH1 CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, CO-O-(C1-C4) alquila, C0-0-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, C0-0-(CO-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, CON((CO-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (C3-C6)alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-(C0-C6)-alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-0-(CO-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, 0-C0-0-(C1-C4) alquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, 0-C0-0-(CO-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C6-C10) arila,0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, 0-CO-N((CO-C4) alquile-no-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C13)cicloalquila, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C15) heterociclo,S-(C1-C4)alquila, S-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, S0-(C1-C4)alquila, SO-(CO-C4) alqui-leno-(C3-C13)cicloalquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4)alquileno-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4) alqui-leno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, S02-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel de arilaou o anel heterocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituído por F,Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, 0CF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((CO-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H; N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila,N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquila,N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alqui-leno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)hetero-ciclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel de arila ou heterocíclicoé não-substituído ou mono- ou dissubstituído por F1 Cl, Br, I, OH, CF3, N02,CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H,S02-CH3, COOH1 C00-(C1-C6)-alquila, SF5, C0NH2.
O termo "arila" é entendido significar o anel de hidrocarbonetoaromático contendo de 6 a 14 átomos de carbono em um anel mono- oubicíclico. Os exemplos de anéis de (C6-C14)-arila são a fenila, a naftila, porexemplo, a 1-naftila e a 2 naftila, a bifenilila, por exemplo, a 2-bifenilila, a 3-bifenilila e a 4-bifenilila, a antrila ou a fluorenila. Os anéis de bifenilila, o anelde naftila e em particular, o anel de fenila são modalidades adicionais dequalquer anel.
O termo heterociclo é entendido significar os anéis de hidrocar-boneto saturados (heterocicloalquila), parcialmente insaturados (heterociclo-alquenila) ou insaturados (heteroarila) contendo de 3 a 15 átomos de car-bono em um anel mono- ou bicíclico, fundido, ligado em fonte ou espiro-cíclico, em que 1 a 5 átomos de carbono dos 3 a 15 átomos de carbono doanel são substituídos por heteroátomos, tais como nitrogênio, oxigênio ouenxofre, em que, além disso, os heteroátomos podem ser oxidados, porexemplo, N=O, S=O1 S02. Os exemplos de heterociclos são a acridinila,azaindol (1 H-pirrolopiridinila), azabenzimidazolila, azaspirodecanila, aze-pinila, azetidinila, aziridinila, benzimidazolila, benzofuranila, di-hidrobenzo-furanila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila,benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, carbazolila,4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, deca-hidroqui-nolinila, 4,5-di-hidro-oxazolinila, dioxazolila, dioxazinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxolenila, 3,3-dioxo[1,3,4]oxatiazinila, 6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro[2,3-b]-tetra-hidrofuranila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imida-zolila, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzo-furanila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila(benzimidazolila), isotiazolila, isotiazolidinila, isotiazolinila, isoxazolila,isoxazolinila, isoxazolidinila, 2-isoxazolinila, cetopiperazinila, morfolinila,naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2-oxa-tiepanila, 1,2-oxa-tiolanila, 1,4-oxazepanila, 1,4-oxazepinila, 1,2-oxazinila, 1,3-oxazinila, 1,4-oxazinila, oxazolidinila, oxazolinila, oxazolila, oxetanila, oxocanila, fenan-tridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila,ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila,pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazolila, piridoimi-dazolila, piridotiazolila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolidino-nila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila,quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, tetra-hidropiridinila,tetra-hidrotiofenila, tetrazinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadia-zolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, 1,2-tiazinila, 1,3-tiazinila, 1,4-tiazinila, 1,3-tiazolila, tiazolila, tiazolidinila,tiazolinila, tienila, tietanila, tienotiazolila, tieno-oxazolila, tienoimidazolila,tiomorfolinila, tiofenolila, tiofenila, tiopiranila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila,1,3,5-triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila,1,3,4-triazolila e xantenila.
Os anéis heterocíclicos são não-substituídos ou mono-, di- outrissubstituídos por grupos adequados, tais como, por exemplo: F1 Cl, Br, I,CF3, N02, CN, COOH, CO-C>-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) alquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, CON((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6)cicloalquila,(C3-C6)alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-(C0-C6)-alquila, (CO-C4) alquileno-C)-(C0-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C10) arila, 0-C0-0-(C1-C4) alquila, O-CO-O-(C0-C4) alqui-leno-(C3-C13)cicloalquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo,0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C6-C10) arila, O-CO-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C13)cicloalquila, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(CO-C4) alquileno- (C3-C15) heterociclo,S-(C1-C4)alquila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4)alquileno-(C3-C15) heterociclo, SO-(C1-C4)alquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4)alquileno-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alqui-leno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, S02-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel de arilaou o anel heterocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituído por F,Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H,; N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila,N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquila,N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alqui-leno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)hetero-ciclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel de arila ou heterocíclicoé não-substituído ou mono- ou dissubstituído por F, Cl, Br, I, OH1 CF3, N02,CN1 0CF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H,S02-CH3, COOH, C00-(C1-C6)-alquila, SF5, C0NH2.
O termo "resíduo oxo" ou "=0" refere-se aos resíduos tais comocarbonila (-C0-), nitroso (-N=O), sulfinila (-S0-) ou sulfonila (-SO2-).
O halogênio é o flúor, o cloro, o bromo ou o iodo.
Os átomos de carbono opticamente ativos presentes nos com-postos da fórmula I podem, independentemente um do outro, ter configu-ração R ou configuração S. Os compostos da fórmula I podem estarpresentes na forma de enantiômeros puros ou diastereoisômeros puros ouna forma de misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros, por exemplo,na forma de racematos. A presente invenção refere-se aos enantiômerospuros e às misturas de enantiômeros, bem como aos diastereoisômerospuros e às misturas de diastereoisômeros. A invenção compreende asmisturas de dois, ou de mais do que dois, estereoisômeros da fórmula I e elacompreende todas as razões dos estereoisômeros nas misturas. No casodos compostos da fórmula I puderem estar presentes como isômeros E ouisômeros Z (ou isômeros eis ou isômeros trans), a invenção refere-se tantoaos isômeros E puros e isômeros Z puros, quanto às misturas E/Z em todasas razões. A invenção também compreende todas as formas tautoméricasdos compostos da fórmula I.
Os diastereoisômeros, incluindo os isômeros E/Z, podem serseparados nos isômeros individuais, por exemplo, através de cromatografia.Os racematos podem ser separados nos dois enantiômeros por métodosusuais, por exemplo, através de cromatografia em fases quirais ou porresolução, por exemplo, através de cristalização de sais diastereoisoméricosobtidos com ácidos ou bases opticamente ativas. Os compostos estereo-quimicamente uniformes da fórmula I podem também ser obtidos empre-gando-se materiais de partida estereoquimicamente uniformes ou utilizando-se reações estereosseletivas.
Os compostos da fórmula I podem existir na forma de seusracematos, misturas racêmicas, enantiômeros puros, diastereoisômeros emisturas de diastereoisômeros, bem como em suas formas tautoméricas. Apresente invenção inclui todas estas formas isoméricas e tautoméricas doscompostos da fórmula I. Estas formas isoméricas podem ser obtidas pormétodos conhecidos, mesmo se não especificamente descrito em algunscasos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são, porque a suasolubilidade em água é maior do que aquela dos compostos iniciais oubásicos, particularmente adequados para aplicações médicas. Estes saisdevem ter um ãnion ou cátion farmaceuticamente aceitável. Os sais deadição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, adequados, dos compostosda invenção são os sais de ácidos inorgânicos, tais como o ácido clorídrico,o ácido bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, e de ácidosorgânicos, tais como, por exemplo, o ácido acético, o ácido benzenossulfô-nico, benzoico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glicônico, glicólico,isetiônico, láctico, lactobiônico, maleico, málico, metanossulfônico, succínico,p-toluenossulfônico e tartárico. Os sais básicos farmaceuticamente aceitá-veis, adequados, são os sais de amônio, os sais de metais alcalinos (taiscomo os sais de sódio e potássio), os sais de metais alcalino-terrosos (taiscomo os sais de magnésio e cálcio), e os sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, Iisina ou etilenodiamina.
Os sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável, tal como,por exemplo, o trifluoroacetato, também fazem parte da estrutura da inven-ção como intermediários úteis para a preparação ou a purificação de saisfarmaceuticamente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não-terapêuticas, por exemplo, in vitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional", usado nestedocumento, refere-se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de umcomposto da fórmula I da invenção, por exemplo, um éster, o qual, naadministração a um mamífero, tal como, por exemplo, um ser humano, écapaz de formar (direta ou indiretamente) um composto da fórmula I ou umseu metabólito ativo.
Os derivados fisiologicamente funcionais também incluem ospró-fármacos dos compostos da invenção, conforme descritos, por exemplo,em H. Okada et al., Chem. Phar. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacospodem ser metabolizados in vivo para um composto da invenção. Estes pró-fármacos podem, eles próprios, ser ativos ou não.
Os compostos da invenção podem também existir em diversasformas polimorfas, por exemplo, como formas amorfas e polimorfascristalinas. Todas as formas polimorfas dos compostos da invenção fazemparte da estrutura da invenção e são um aspecto adicional da invenção.
Todas as referências a "composto(s) de fórmula I", nas partesque se seguem, referem-se ao(s) composto(s) da fórmula I como descrito(s)acima, e aos seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionaiscomo descritos neste documento.
USO
Esta invenção refere-se adicionalmente ao uso dos compostosda fórmula I e de suas composições farmacêuticas como Iigantes de PPAR.Os Iigantes de PPAR da invenção são adequados como moduladores daatividade do PPAR.
Os receptores ativados por proliferadores de peroxissoma(PPARs) são fatores de transcrição que podem ser ativados por Iigantes epertencem à classe de receptores de hormônios nucleares. Existem trêsisoformas de PPAR, PPARalfa, PPARgama e PPARdeIta (idêntica àPPARbeta), que são codificadas por diferentes genes (Peroxisome prolife-rator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation anddiverse functions: Motojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77).
Nos seres humanos, o PPARgama existe em três variantes,PPARgamai, gama2, e gama3, que são o resultado do uso alternativo depromotores e remoção de mRNA diferencial. PPARs diferentes têm diferentedistribuição no tecido e modulam diferentes funções fisiológicas. Os PPARsdesempenham uma função-chave em diversos aspectos da regulação de umgrande número de genes, os produtos de tais genes estando direta ouindiretamente envolvidos de modo crucial no metabolismo de lipídios ecarboidratos. Assim, por exemplo, o receptor PPARaIfa desempenha umaparte importante na regulação do catabolismo do ácido graxo ou dometabolismo da lipoproteína no fígado, enquanto que o PPARgama estáfundamentalmente envolvido, por exemplo, na regulação da diferenciaçãodas células adiposas. Além disso, entretanto, os PPARs estão tambémenvolvidos na regulação de muitos outros processos fisiológicos, incluindoaqueles que não estão diretamente relacionados com o metabolismo decarboidratos ou lipídios. A atividade dos diferentes PPARs pode sermodulada por diversos ácidos graxos, derivados de ácidos graxos ecompostos sintéticos até proporções variadas. Quanto às revisõesrelevantes sobre as funções, os efeitos fisiológicos e a patofisiologia, ver:Berger, J. et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J.Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog HormRes., 2001, 56, 239-63; Moller, D.E. e Berger, J.P., Int J Obes Relat MetabDisord., 2003, 27 Supl 3, 17-21; Ram, V.J., Drugs Today, 2003, 39(8),609-32).
Entre as três isoformas de PPAR, as funções fisiológicas doPPARdeIta têm permanecido um enigma por muito tempo. A primeira funçãofarmacológica proposta para o PPARdeIta foi a regulação da homeostasia docolesterol. Foi mostrado que o Iigante de PPARdeIta algo seletivo L-165041eleva o colesterol no plasma em um modelo de animal diabético (Berger J. etal., J. Biol. Chem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M.D. et al., FEBS Lett.,2000, 473(3), 333-336). Em macacos rhesus resistentes à insulina, obesos,o ligante de PPARdeIta potente e seletivo GW501516 eleva o colesterolHDL, diminui o colesterol LDL, os triglicerídeos e os níveis de insulina noplasma (Oliver, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 5306-5311). Oagonista duplo de PPARdelta/PPARalfa YM-16638 diminui significativamenteos lipídios plasmáticos em macacos rhesus e cynomolgus (Goto, S. et al., Br.J. Pharm., 1996, 118, 174-178) e atua em um modo similar em ensaiosclínicos de duas semanas em voluntários saudáveis (Shimokawa, T. et al.,Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92). As publicações mais recentes salientamque o PPARdeIta é um alvo importante para o tratamento de dislipidemia,resistência à insulina, diabete tipo 2, aterosclerose e síndrome X (Wang1Y-X.et al., Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. et al., FASEB J., 2003, 17, 209-226; Tanaka, T. et al., PNAS, 2003, 100, 15924-15929; Holst, D. et al.,BioChem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. et al., Mol.Endocrin., 2003, 17, 2477-2493; Lee, C.H. et al., Science, 2003, 302, 453-457).
Além de suas ações como um regulador do metabolismo delipídios, glicose e colesterol, o PPARdeIta é sabido desempenhar umafunção no desenvolvimento embriônico, na implantação e na formaçãoóssea (Lim, H. e Dey, S.K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4),137-42;Ding, N.Z. et al., Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. et al., JBiol Chem., 2000, 275(11), 8126-32).
Diversas publicações demonstram que o PPARdeIta estádesencadeando a proliferação e a diferenciação de ceratinócitos, o que aponta para a sua função em distúrbios da pele e cicatrização de feridas (Di-Poi, N. et al., J Steroid Biochem Mol Biol., 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S.et al., Am J Clin Dermatol., 2003,4(8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly.,2002, 132(7-8),83-91).
O PPARdeIta parece ser expresso significativamente no SNC;entretanto, muito de sua função ainda permanece desconhecida. É deinteresse singular, entretanto, a descoberta que o PPARdeIta foi expressoem oligodendrócitos de rodentes, as principais células produtoras de lipídiosdo SNC (J. Granneman, et al., J. Neurosci. Res., 1998, 51, 563-573). Alémdisso, foi também verificado que um agonista seletivo de PPARdeIta foi verificado aumentar significativamente a expressão do gene de mielinaoligodendroglial e o diâmetro da bainha de mielina em culturas de camun-dongos (I. Saluja et al., Glia1 2001, 33, 194-204). Desse modo, os ativadoresde PPARdeIta podem ser de uso para o tratamento de doenças desmieli-nizantes. O uso de agonistas de receptores ativados por proliferadores deperoxissoma delta para o tratamento de MS e outras doenças desmielini-zantes pode ser mostrado como descrito em W02005/097098.
As condições desmielinizantes são manifestadas em perda demielina - as camadas densas múltiplas de lipídios e proteína que cobremmuitas fibras nervosas. Estas camadas são proporcionadas pela oligoden-dróglia no sistema nervoso central (SNC)1 e pelas células de Schwann nosistema nervoso periférico (SNP). Em pacientes com condições desmie-linizantes, a desmielinização pode ser irreversível; ela é normalmenteacompanhada ou seguida por degeneração axonal, e freqüentemente pordegeneração celular. A desmielinização pode ocorrer como um resultado dedano neuronal ou dano à mielina propriamente dita - quer seja devido arespostas imunes anormais, lesão local, isquemia, distúrbios metabólicos,agentes tóxicos, quer seja por infecções virais (Prineas e McDonald,Demyelinating Diseases. Em GreenfieId1S Neuropathology, 6â ed. de sup.(Edward Arnold: Nova York, 1997) 813-811, Beers e Berkow, eds., TheMerck Manual of Diagnosis and Therapy, 17— ed. de sup. (WhitehouseStation, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76,1483).
A desmielinização central (desmielinização do SNC) ocorre emdiversas condições, freqüentemente de etiologia incerta, que vieram a serconhecidas como as doenças desmielinizantes primárias. Destas, aesclerose múltipla (MS) é a mais predominante. As outras doenças des-mielinizantes primárias incluem a adrenoleucodistrofia (ALD), a adreno-mieloneuropatia, a mielopatia vacuolar da AIDS, a mielopatia associada aoHTLV, a atrofia óptica hereditária de Leber, a Ieucoencefalopatia multifocalprogressiva (PML), a panencefalite esclerosante subaguda, a síndrome deGuillian-Barre e a paraparesia espástica tropical. Além disso, existemcondições agudas nas quais a desmielinização pode ocorrer no SNC, porexemplo, a encefalomielite disseminada aguda (ADEM) e a encefalite viralaguda. Ademais, a mielite transversa aguda, uma síndrome na qual umatransecção do cordão espinhal aguda de causa desconhecida afeta asubstância tanto cinzenta quanto branca em um ou mais segmentostorácicos adjacentes, pode também resultar em desmielinização. Também,os distúrbios nos quais as células gliais formadoras de mielina sãodanificadas, incluindo as lesões do cordão espinhal, as neuropatias e a lesãodo nervo.
A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I,adequados para modular a atividade dos PPARs, especialmente a atividadedo PPARdeIta e do PPARalfa. Dependendo do perfil de modulação, oscompostos da fórmula I são adequados para o tratamento, o controle e aprofilaxia das indicações descritas nas partes que se seguem, e paradiversas outras aplicações farmacêuticas relacionadas a isto (ver, porexemplo, Berger, J., et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. etal„ J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent ProgHorm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J.C. et al., 2001, PharmacologicalResearch, 44(5), 345-52; Kersten, S. et al., Nature, 2000, 405, 421-424;Torra, I.P. et al., CurrOpin Lipidol, 2001,12, 245-254).
Os compostos deste tipo são particularmente adequados para otratamento e/ou a prevenção de:
1. - Distúrbios do metabolismo do ácido graxo e distúrbios deutilização de glicose.
- Distúrbios em que esteja envolvida a resistência à insulina.
2. Diabete melito, especialmente a diabete do tipo 2, incluindo aprevenção das seqüelas associadas a ela.
Os aspectos particulares em relação a isto são
- hiperglicemia,
- melhora na resistência à insulina,
- melhora na tolerância à glicose,
- proteção das células β pancreáticas
- prevenção de distúrbios macro- e microvasculares
3. Dislipidemias e suas seqüelas, tais como, por exemplo,aterosclerose, doença cardíaca coronária, distúrbios cerebrovasculares etc.,especialmente aquelas (porém não restritas a elas) que são caracterizadaspor um ou mais dos seguintes fatores:
- altas concentrações de triglicerídeos no plasma, altas concen-trações de triglicerídeos no plasma pós-prandial,
- baixas concentrações de colesterol HDL
- baixas concentrações de lipoproteínas ApoA
- altas concentrações de colesterol LDL
- pequenas partículas de colesterol LDL densas
- altas concentrações de lipoproteínas ApoB
4. Diversas outras condições que possam estar associadas com
a síndrome metabólica, tais como:
- obesidade (peso em excesso), incluindo a obesidade central
- tromboses, estados hipercoaguláveis e protrombóticos (arte-riais e venosos)
- alta pressão sangüínea
- insuficiência cardíaca, tal como, por exemplo, os que seguem(porém não restritos a eles)
- infarto miocárdico, doença cardíaca hipertensiva ou cardio-
miopatia
5. Distúrbios ou condições em que estejam envolvidas reações
inflamatórias:
- aterosclerose, tal como, por exemplo (porém não restritos aeles), a esclerose coronária, incluindo a angina do peito ou o infartomiocárdico, o acidente vascular cerebral
- reestenose vascular e reoclusão
- doenças inflamatórias crônicas do intestino, tais como, porexemplo, a doença de Crohn e a colite ulcerativa
- asma
- Iupo eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatórios,
tais como, por exemplo, a artrite reumatoide
- outros estados inflamatórios
6. Distúrbios do ciclo celular ou dos processos de diferenciaçãocelular:
- tumores de células adiposas
- carcinomas lipomatosos, tais como, por exemplo, Iipossar-comas
- tumores sólidos e neoplasmas, tais como, por exemplo, (porémnão restritos a eles), carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado, do tratobiliar e do pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas dos pulmões, dos rinse do trato urinário, do trato genital, carcinomas da próstata etc.
- distúrbios mieloproliferativos agudos e crônicos e Iinfomas
-angiogênese
7. Distúrbios desmielinizantes e outros distúrbios neurode-generativos dos sistemas nervosos centrais e periféricos, incluindo:
- doença de Alzheimer
- esclerose múltipla
- doença de Parkinson
- adrenoleucodistrofia (ALD)
- adrenomieloneuropatia
- mielopatia vacuolar da AIDS
- mielopatia associada ao HTLV
- atrofia óptica hereditária de Leber
- Ieucoencefalopatia multifocal progressiva (PML)
- panencefalite esclerosante subaguda
- síndrome de Guillian-Barre
- paraparesia espástica tropical
- encefalomielite disseminada aguda (ADEM)
- encefalite viral aguda
- mielite transversa aguda
- trauma do cordão espinhal e cérebro
- doença de Charcot-Marie-Tooth
8. Distúrbios da pele e/ou distúrbios de processos de cicatri-zação de feridas:
- dermatoses eritemato-escamosas, tais como, por exemplo, apsoríase
- acne vulgar
- outros distúrbios da pele e condições dermatológicas quesejam modulados pelo PPAR
- eczemas e neurodermite
- dermatite, tal como, por exemplo, dermatite seborreica oufotodermatite
- ceratite e ceratoses, tais como, por exemplo, ceratosesseborreicas, ceratoses senis, ceratose actínica, ceratoses fotoinduzidas ouceratose folicular
- queloides e profilaxia de queloides
- verrugas, incluindo o condiloma ou o condiloma acuminado
- infecções por vírus do papiloma humano (HPV), tais como, porexemplo, papillomata venérea, verrugas virais, tais como, por exemplo,molluscum contagiosum, leucoplaquia
- dermatoses papulares, tais como, por exemplo, líquen plano
- câncer de pele, tal como, por exemplo, carcinomas de célulasbasais, melanomas ou Iinfomas de células T cutâneos
- tumores epidérmicos benignos localizados, tais como, porexemplo, ceratoderma, nevos epidérmicos
- geladuras
- cicatrização de feridas
9. Outros distúrbios
- pressão sangüínea alta
- pancreatite
- síndrome X
- síndrome do ovário policístico (PCOS)
- asma
- osteoartrite
- lupo eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatórios,tais como, por exemplo, artrite reumatoide
- vasculite- emaciação (caquexia)
- gota
- isquemia/síndrome de reperfusão
- síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS)
FORMULAÇÕES
A quantidade de um composto de fórmula I1 necessária paraobter o efeito biológico desejado, depende de diversos fatores, por exemplo,do composto específico escolhido, do uso pretendido, do modo deadministração e da condição clínica do paciente. A dose diária estágeralmente na faixa de 0,001 mg a 100 mg (tipicamente de 0,01 mg a 50mg) por dia e por quilograma de peso do corpo, por exemplo, 0,1-10mg/kg/dia. Uma dose intravenosa pode estar, por exemplo, na faixa de 0,001mg a 1,0 mg/kg, que pode ser adequadamente administrada como infusãode 10 ng a 100 ng por quilograma e por minuto. As soluções de infusãoadequadas para estes propósitos podem conter, por exemplo, de 0,1 ng a 10mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. As doses individuais podemconter, por exemplo, de 1 mg a 10 g do ingrediente ativo. Assim, as ampolaspara as injeções podem conter, por exemplo, de 1 mg a 100 mg, e asformulações de doses individuais que podem ser administradas oralmente,tais como, por exemplo, as cápsulas ou os comprimidos, podem conter, porexemplo, de 0,05 a 1000 mg, tipicamente de 0,5 a 600 mg. Para a terapiadas condições acima mencionadas, os compostos de fórmula I podem serusados como o composto propriamente dito, porém eles estão preferivel-mente na forma de uma composição farmacêutica com um veículo aceitável.
O veículo deve, obviamente, ser aceitável no sentido que ele seja compatívelcom os outros ingredientes da composição e não seja nocivo para a saúdedo paciente. O veículo pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e épreferivelmente formulado com o composto como uma dose única, porexemplo, como um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% em pesodo ingrediente ativo. Outras substâncias farmaceuticamente ativas podemtambém estar presentes, incluindo outros compostos de fórmula I. Ascomposições farmacêuticas da invenção podem ser produzidas por um dosmétodos farmacêuticos conhecidos, os quais consistem essencialmente emmisturar os ingredientes com os veículos e/ou os excipientes farmaco-Iogicamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas da invenção são aquelasadequadas para a administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo,sublingual) e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradér-mica ou intravenosa), embora o modo mais adequado de administraçãodependa, em cada caso individual, da natureza e da gravidade da condiçãoa ser tratada e da natureza do composto de fórmula I usado em cada caso.As formulações revestidas e as formulações de liberação lenta revestidastambém pertencem à estrutura da invenção. É dada preferência àsformulações resistentes a ácidos e ao suco gástrico. Os revestimentosadequados, resistentes ao suco gástrico, compreendem o ftalato acetato decelulose, o poli(acetato ftalato de vinila), o ftalato de hidroxipropilme-tilcelulose e os polímeros aniônicos de ácido metacrílico e metacrilato demetila.
As preparações farmacêuticas adequadas para a administraçãooral podem estar na forma de unidades separadas, tais como, por exemplo,cápsulas, lâminas, comprimidos que podem ser chupados ou comprimidos,cada uma das quais contém uma quantidade definida do composto defórmula I; como pós ou grânulos, como solução ou suspensão em um líquidoaquoso ou não-aquoso; ou como uma emulsão de óleo em água ou de águaem óleo. Estas composições podem, conforme já mencionado, ser prepa-radas por qualquer método farmacêutico adequado, o qual inclua uma etapa em que o ingrediente ativo e o veículo (que pode consistir em um ou maisingredientes adicionais) são colocados em contato. As composições sãogeralmente produzidas por mistura uniforme e homogênea do ingredienteativo com um veículo líquido e/ou sólido finamente dividido, após o que oproduto é moldado, se necessário. Assim, por exemplo, um comprimidopode ser produzido prensando ou moldando um pó ou grânulos docomposto, onde apropriado com um ou mais ingredientes adicionais. Oscomprimidos prensados podem ser produzidos transformando em compri-mido o composto na forma de escoamento livre, tal como, por exemplo, umpó ou grânulos, onde apropriado misturado com um ligante, agente dedeslizamento, diluente inerte e/ou um (ou mais) agente tensoativo/disper-sante em uma máquina adequada. Os comprimidos moldados podem serproduzidos moldando o composto, o qual está na forma de pó e é ume-decido com um diluente líquido inerte, em uma máquina adequada.
As composições farmacêuticas que são adequadas para aadministração peroral (sublingual) compreendem os comprimidos quepodem ser chupados, os quais contêm um composto de fórmula I com umaessência, normalmente a saca rose e a goma-arábica ou tragacanto, e aspastilhas, as quais compreendem o composto em uma base inerte, tal comoa gelatina e o glicerol ou a sacarose e a goma-arábica.
As composições farmacêuticas adequadas para a administraçãoparenteral compreendem preferivelmente as preparações aquosas estéreisde um composto de fórmula I, as quais são preferivelmente isotônicas com osangue do receptor pretendido. Estas preparações são preferivelmenteadministradas de modo intravenoso, embora a administração possa tambémocorrer por injeção subcutânea, intramuscular ou intradérmica. Estaspreparações podem preferivelmente ser produzidas misturando o compostocom a água e tornando a solução resultante estéril e isotônica com osangue. As composições injetáveis da invenção geralmente contêm de 0,1 a5% em peso do composto ativo.
As composições farmacêuticas adequadas para a administraçãoretal estão preferivelmente na forma de supositórios de doses individuais.
Estes podem ser produzidos misturando um composto da fórmula I com umou mais veículos sólidos convencionais, por exemplo, a manteiga de cacau,e moldando a mistura resultante.
As composições farmacêuticas adequadas para uso tópico sobrea pele estão preferivelmente na forma de unguento, creme, loção, pasta,spray, aerossol ou óleo. Os veículos que podem ser usados são o petrolato,a lanolina, os polietileno glicóis, os álcoois e as combinações de duas oumais destas substâncias. O ingrediente ativo está geralmente presente emuma concentração de 0,1 a 15% em peso da composição, por exemplo, de0,5 a 2%.
A administração transdérmica também é possível. As composi-ções farmacêuticas adequadas para usos transdérmicos podem estar na forma de emplastros individuais, os quais são adequados para o contatopróximo de longa duração com a epiderme do paciente. Tais emplastrosadequadamente contêm o ingrediente ativo em uma solução aquosa, a qualestá tamponada, onde apropriado, dissolvida e/ou dispersa em um adesivoou dispersa em um polímero. Uma concentração de ingrediente ativo adequada é cerca de 1% a 35%, preferivelmente cerca de 3% a 15%. Umapossibilidade particular é em relação ao ingrediente ativo ser liberado poreletrotransporte ou iontoforese, conforme descrito, por exemplo, em Pharma-ceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Os compostos da fórmula I são distinguidos por efeitosfavoráveis sobre os distúrbios metabólicos. Eles influenciam beneficamenteo metabolismo do lipídio e do açúcar, em particular eles diminuem o nível detriglicerídeos e são adequados para a prevenção e o tratamento de diabetedo tipo Il e aterosclerose e das suas diversas seqüelas.
COMBINAÇÕES COM OUTROS MEDICAMENTOS
Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhosou em combinação com uma ou mais substâncias farmacologicamenteativas adicionais. Em particular, os compostos da invenção podem seradministrados em combinação com ingredientes ativos tendo uma açãofarmacológica similar. Por exemplo, eles podem ser administrados emcombinação com ingredientes ativos que tenham efeitos favoráveis sobre asperturbações ou os distúrbios metabólicos freqüentemente associados comeles. Os exemplos de tais medicamentos são
1. medicamentos que diminuem a glicose sangüínea, antidia-béticos,
2. ingredientes ativos para o tratamento de dislipidemias,
3. medicamentos antiateroscleróticos,
4. agentes antiobesidade,5. ingredientes ativos anti-inflamatórios
6. ingredientes ativos para o tratamento de tumores malignos
7. ingredientes ativos antitrombóticos
8. ingredientes ativos para o tratamento de pressão sangüíneaalta
9. ingredientes ativos para o tratamento de insuficiência cardíacae
10. ingredientes ativos para o tratamento e/ou a prevenção decomplicações causadas por diabete ou associadas com a diabete.
11. ingredientes ativos para o tratamento de doenças neurode-generativas
12. ingredientes ativos para o tratamento de distúrbios dosistema nervoso central
13. ingredientes ativos para o tratamento de adição de droga,nicotina e álcool
14. analgésicos
Eles podem ser combinados com os compostos da invenção dafórmula I, em particular, para um aumento sinérgico da atividade. Aadministração da combinação de ingredientes ativos pode ocorrer poradministração separada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma deprodutos de combinação, nos quais está presente uma pluralidade deingredientes ativos em uma preparação farmacêutica.
Os ingredientes ativos adicionais particularmente adequadospara as preparações de combinação são: Todos os antidiabéticos mencio-nados no Rote Liste 2006, Capítulo 12; todos os agentes de emagrecimento/supressores de apetite mencionados no Rote Liste 2006, Capítulo 1; todosos agentes redutores de lipídios mencionados no Rote Liste 2006, Capítulo58. Eles podem ser combinados com o composto da fórmula I de acordocom a invenção em particular para um aumento sinérgico da atividade. Acombinação de compostos ativos pode ser administrada por administraçãoseparada dos compostos ativos ao paciente ou na forma de preparações decombinação, nas quais está presente uma pluralidade de compostos ativosem uma preparação farmacêutica. A maioria dos compostos ativos listadosabaixo é divulgada no USP Dictionary of USAN and International DrugNames1 US Pharmacopeia1 Rockville 2001.
Os antidiabéticos incluem a insulina e os derivados de insulina,tais como, por exemplo, o Lantus® (ver www.lantus.com) ou o HMR 1964 ouaqueles descritos em W02005005477 (Novo Nordisk), as insulinas deatuação rápida (ver US 6.221.633), as insulinas inaláveis, tais como, porexemplo, a Exubera®, ou as insulinas orais, tais como, por exemplo, o IN-105 (Nobex) ou o Oral-lyn® (Generex Biotechnology), os derivados de GLP-1, tais como, por exemplo, a Exenatida, a Liragutida ou aqueles divulgadosem WO 98/08871 ou W02005027978 por Novo Nordisk A/S, em WO01/04156 por Zealand ou em WO 00/34331 por Beaufour-lpsen, o acetato depranlintida (Symlin; Amylin Pharamceuticals), e também os ingredientesativos hipoglicêmicos oralmente eficazes.
OS COMPOSTOS ATIVOS PREFERIVELMENTE INCLUEM
as sulfonilureias,
as biguanidinas,
as meglitinidas,
as oxadiazolidinadionas,
as tiazolidinadionas,
os inibidores de glicosidase,
os inibidores da glicogênio fosforilase,
os antagonistas de glucagon,
os ativadores de glicocinase
os inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase,
os moduladores do transportador de glicose 4 (GLUT4),
os inibidores da glutamina:frutose-6-fosfato amidotransferase(GFAT),
os agonistas de GLP-1,
os abridores de canais de potássio, tais como, por exemplo,
aqueles divulgados em WO 97/26265 e WO 99/03861 por Novo Nordisk A/S,
os inibidores da dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV),os sensibilizadores de insulina,
os inibidores das enzimas do fígado envolvidas no estímulo dagliconeogênese e/ou da glicogenólise,
os moduladores da captação de glicose, do transporte de glicosee da reabsorção reversível de glicose,os inibidores de 11p-HSD1,
os inibidores da tirosina fosfatase proteica 1B (PTP1B),os moduladores do cotransportador de sódio/glicose 1 ou 2(SGLT1, SGLT2),
os compostos que alteram o metabolismo de lipídios, tais comoos ingredientes ativos anti-hiperlipidêmicos e os ingredientes ativosantilipidêmicos,
os compostos que reduzem o consumo de alimentos ou aabsorção de alimentos,
os compostos que aumentam a termogênese,
os moduladores de PPAR e RXR e
os ingredientes ativos que atuam sobre o canal de potássiodependente de ATP das células beta.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da HMGCoA redutase, talcomo sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina,cerivastatina, rosuvastatina ou L-659699.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da reabsorção de colesterol,tal como, por exemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (fosfatode sitostanol/campesterol ascorbila; Forbes Medi-Tech, W02005042692),MD-0727 (Microbia Inc., W02005021497), ou com os compostos conformedescritos em W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.),W02005062824 (Merck & Co.) ou W02005061451 e W02005061452(AstraZeneca AB).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR gama, tal como,por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483 ou CS-011 (rivoglitazona).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR alfa, tal como, porexemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 ou DRF-10945.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR alfa/gama misto,tal como, por exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929,ONO-5129, E-3030, ou conforme descrito em WOOO/64888, WOOO/64876,W003/020269, W02004075891, W02004076402, W02004075815,W02004076447, W02004076428, W02004076401, W02004076426,W02004076427, W02006018118, W02006018115, e W02006018116, ouem J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR delta, tal como, porexemplo, GW-501516, ou conforme descrito em W02005097762,W02005097786, W02005097763, e W02006029699.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com metaglidasem ou com MBX-2044 ououtros agonistas/antagonistas de PPAR gama parciais.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um fibrato, tal como, por exemplo,fenofibrato, clofibrato ou bezafibrato.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de MTP, tal como, porexemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757, ou aqueles descritos emW02005085226.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de CETP, tal como, porexemplo, torcetrapib ou JTT-705.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da reabsorção de ácido biliar(ver, por exemplo, a US 6.245.744, a US 6.221.897 ou o WOOO/61568), talcomo, por exemplo, HMR 1741 ou aqueles descritos em DE 10 2005033099.1 e DE 10 2005 033100.9.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agente de adsorção de ácido biliarpolimérico, tal como, por exemplo, colestiramina ou colesevelam.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um indutor de receptor de LDL (ver a US6.342.512), tal como, por exemplo, HMR1171, HMR1586 ou aquelesdescritos em W02005097738.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado emcombinação com o Omacor® (ácidos graxos ômega-3; ésteres etílicosaltamente concentrados de ácido eicosapentaenoico e ácido docosa-hexaenoico).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de ACAT, tal como, porexemplo, avasimibe.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antioxidante, tal como, por exemplo,OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ou selênio.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma vitamina, tal como, por exemplo, avitamina B6 ou a vitamina B12.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um modulador de lipoproteína lipase, talcomo, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da ATP-citrato liase, tal como,por exemplo, SB-204990.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da esqualeno sintetase, talcomo, por exemplo, BMS-188494 ou conforme descrito em W02005077907.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antagonista de lipoproteína(a), talcomo, por exemplo, gencabeno (CI-1027).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de receptores de HM74A, taiscomo, por exemplo, o ácido nicotínico.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da lipase, tal como, porexemplo, o orlistat ou o cetilistat (ATL-962).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com a insulina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma sulfonilureia, tal como, por exemplo,a tolbutamida, a glibenclamida, a glipizida ou a glimepirida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma biguanida, tal como, por exemplo, ametformina.
Em uma outra modalidade da invenção, o composto da fórmula Ié administrado em combinação com uma meglitinida, tal como, por exemplo,a repaglinida ou a nateglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma tiazolidinadiona, tal como, porexemplo, a troglitazona, a ciglitazona, a pioglitazona, a rosiglitazona, ou oscompostos divulgados em WO 97/41097 da Dr. Reddy's ResearchFoundation, em particular a 5-[[4-[(3,4-di-hidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinil-metóxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da α-glicosidase, tal como,por exemplo, o miglitol ou a acarbose.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um ingrediente ativo que atua sobre ocanal de potássio dependente de ATP das células beta, tal como, porexemplo, a tolbutamida, a glibenclamida, a glipizida, glimepirida ou arepaglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com mais do que um dos compostosmencionados acima, por exemplo, em combinação com uma sulfonilureia e ametformina, uma sulfonilureia e a acarbose, a repaglinida e a metformina, ainsulina e uma sulfonilureia, a insulina e metformina, a insulina e atroglitazona, a insulina e a lovastatina, etc.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da glicogênio fosforilase, talcomo, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900, ou aqueles descritos emW02003084922, W02004007455, W02005073229-31 ou W02005067932.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com antagonistas de receptores de glucagon,tais como, por exemplo, A-770077, NNC-25-2504, ou tais como emW02004100875 ou W02005065680.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com ativadores de glicocinases, tais como, porexemplo, R0-4389620, LY-2121260 (W02004063179), PSN-105, PSN-110,GKA-50 ou aqueles descritos, por exemplo, por Prosidion emW02004072031, W02004072066, WO 05103021 ou WO 06016178, pelaRoche em WO 00058293, WO 00183465, WO 00183478, WO 00185706,WO 00185707, WO 01044216, GB 02385328, WO 02008209, WO02014312, WO 0246173, WO 0248106, DE 10259786, WO 03095438, US04067939 ou WO 04052869, pela Novo Nordisk em EP 1532980, WO03055482, WO 04002481, WO 05049019, WO 05066145 ou WO 05123132,pela Merck/Banyu em WO 03080585, W003097824, WO 04081001, WO05063738 ou WO 05090332, pela Eli Lilly em WO 04063194, ou pela AstraZeneca em WO 01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774,WO 04045614, WO 04046139, WO 05044801, WO 05054200, WO05054233, WO 05056530, WO 05080359, WO 05080360 ou WO 05121110.Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da gliconeogênese, tal como,por exemplo, FR-225654.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase(FBPase), tais como, por exemplo, CS-917.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do transportador de glicose4 (GLUT4), tais como, por exemplo, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da glutamina:frutose-6-fosfatoamidotransferase (GFAT), conforme descrito, por exemplo, emW02004101528.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV), tais como, por exemplo, a vildagliptina (LAF-237), a sitagliptina (MK-0431), a saxagliptina ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322,SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X, ou conforme descritoem W02003074500, W02003106456, W0200450658, W02005058901,W02005012312, W02005/012308, PCT/EP2005/007821,
PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004,PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 ou DE 10 2005 012873.4.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da 11-beta-hidroxiesteroidedesidrogenase-1 (11B-HSD1), tais como, por exemplo, BVT-2733 ou aquelesdescritos, por exemplo, em W0200190090-94, W0200343999,W02004112782, W0200344000, W0200344009, W02004112779,W02004113310, W02004103980, W02004112784, W02003065983,W02003104207, W02003104208, W02004106294, W02004011410,W02004033427, W02004041264, W02004037251, W02004056744,W02004065351, W02004089367, W02004089380, WQ2004089470-71,W02004089896, W02005016877 ou W02005097759.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da tirosina fosfatase proteica1B (PTP1B), conforme descrito, por exemplo, em W0200119830-31,W0200117516, W02004506446, W02005012295, PCT/EP2005/005311,PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/ ou DE 10 2004060542.4.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do co-transportador desódio/glicose 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2), tais como, por exemplo, KGA-2727,T-1095 e SGL-0010, ou conforme descrito, por exemplo, emW02004007517, W0200452903, W0200452902, W02005121161,W02005085237, JP2004359630, ou por A. L. Handlon em Expert Opin.Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da Iipase sensível a hormônio(HSL), tais como aqueles descritos, por exemplo, em W001/17981,W001/66531, W02004035550, W02005073199 ou W003/051842.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da acetil-CoA carboxilase(ACC), tais como aqueles descritos, por exemplo, em W0199946262,W0200372197, W02003072197 ou W02005044814.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da fosfoenolpiruvatocarboxicinase (PEPCK), tal como aqueles descritos, por exemplo, emW02004074288.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de glicogênio sintase cinase-3beta (GSK-3 beta), tal como aqueles descritos, por exemplo, emUS2005222220, W02004046117, W02005085230, W02005111018,W02003078403, W02004022544, W02003106410, W02005058908,US2005038023, W02005009997, US2005026984, W02005000836,W02004106343, ΕΡ1460075, W02004014910, W02003076442,W02005087727 ou W02004046117.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da cinase proteica C betaPKC beta), tal como, por exemplo, a ruboxistaurina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antagonista de receptor deendotelina-A, tal como, por exemplo, o avosentam (SPP-301).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da "Ι-capaB cinase" (inibidoresda IKK), tais como aqueles descritos, por exemplo, em W02001000610,W02001030774, W02004022553 ou W02005097129.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorti-coides, conforme descritos, por exemplo, em W02005090336.
Em uma modalidade adicional da invenção, o composto dafórmula I é administrado em combinação com moduladores de CART (ver"Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism,anxiety e gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone andMetabolic Research (2001), 33(9), 554-558); antagonistas de NPY, taiscomo, por exemplo, o cloridrato de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]ciclo-hexilmetil}naftaleno-1-sulfonamida (CGP 71683A); o peptídeo YY 3-36(PYY3-36) ou os compostos análogos, tais como, por exemplo, CJC-1682(PYY3-36 conjugado com a soro albumina humana via Cys34), CJC-1643(derivado de PYY3-36 que conjuga in vivo com a soro albumina) ou aquelesdescritos em W02005080424; antagonistas de receptores de canabinoides1, tais como, por exemplo, rimonabant, SR147778 ou aqueles descritos, porexemplo, em EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, W02005080345,W02005080328, W02005080343, W02005075450, W02005080357,30 W0200170700, W02003026647-48, W0200302776, W02003040107,W02003007887, W02003027069, US6.509.367, W0200132663,W02003086288, W02003087037, W02004048317, W02004058145,W02003084930, W02003084943, W02004058744, W02004013120,W02004029204, W02004035566, W02004058249, W02004058255,W02004058727, W02004069838, US20040214837, US20040214855,US20040214856, W02004096209, W02004096763, W02004096794,W02005000809, W02004099157, US20040266845, W02004110453,W02004108728, W02004000817, W02005000820, US20050009870,W0200500974, W02004111033-34, W0200411038-39, W02005016286,W02005007111, W02005007628, US20050054679, W02005027837,W02005028456, W02005063761-62, W02005061509 ou W02005077897;agonistas de MC4 (por exemplo, a [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexa-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-1-amino-1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxamida; (WO 01/91752)) ou LB53280,LB53279, LB53278 ou THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141, ou aquelesdescritos em W02005060985, W02005009950, W02004087159,W02004078717, W02004078716, W02004024720, US20050124652,W02005051391, W02004112793, WOUS20050222014, US20050176728,US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201,W02004005324, W02004037797, W02005042516, W02005040109,W02005030797, US20040224901, W0200501921, W0200509184,W02005000339, EP1460069, W02005047253, W02005047251,EP1538159, W02004072076, W02004072077 ou W02006024390;antagonistas de receptores de orexina (por exemplo, o cloridrato de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-ilureia (SB-334867-A) ou aquelesdescritos, por exemplo, em W0200196302, W0200185693, W02004085403ou W02005075458); agonistas de receptores de histamina H3 (por exemplo,o sal de ácido oxálico de 3-ciclo-hexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetra-hidroimi-dazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1-ona (WO 00/63208) ou aqueles descritos emW0200064884, W02005082893); antagonistas de CRF (por exemplo, a [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO00/66585)); antagonistas de CRF BP (por exemplo, urocortina); agonistas deurocortina; agonistas β3 (tais como, por exemplo, o cloridrato de 1-(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol(WO 01/83451)); agonistas de MSH (hormônio estimulador de melanócitos);antagonistas de receptores de MCH (hormônio concentrador de melanina)(tais como, por exemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175,T-226296, T-71, GW-803430 ou aqueles compostos descritos emW02003/15769, W02005085200, W02005019240, W02004011438,W02004012648, W02003015769, W02004072025, W02005070898,W02005070925, W02006018280, W02006018279, W02004039780,W02003033476, W02002006245, W02002002744, W02003004027 ouFR2868780); agonistas de CCK-A (tais como, por exemplo, o sal de ácidotrifluoroacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclo-hexiletil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525), SR-146131(WO 0244150) ou SSR-125180); inibidores da recaptação de serotonina (porexemplo, dexfenfluramina); compostos de serotonina e noradrenérgicosmistos (por exemplo, WO 00/71549); agonistas de receptores de 5-HT, porexemplo, o sal de ácido oxálico de 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (WO01/09111); agonistas de receptores de 5-HT2C (tais como, por exemplo,APD-356, BVT-933 ou aqueles descritos em W0200077010, W020077001-02, W02005019180, W02003064423, W0200242304 ou W02005082859);antagonistas de receptores de 5-HT6, tais como descritos, por exemplo, emW02005058858; agonistas de receptores de bombesina (agonistas de BRS-3); antagonistas de receptores de galanina; hormônio do crescimento (porexemplo hormônio do crescimento humano ou AOD-9604); compostos queliberam hormônio do crescimento (6-benzilóxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butila (WO01/85695)); antagonistas de receptores secretagogos do hormônio docrescimento (antagonistas de ghrelin), tais como, por exemplo, A-778193 ouaqueles descritos em W02005030734; agonistas de TRH (ver, por exemplo,EP 0 462 884); moduladores da proteína de não-acoplamento 2 ou 3;agonistas de Ieptina (ver, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.;Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonistas as apotential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001),26(9), 873-881); agonistas de DA (bromocriptina ou Doprexina); inibidores delipase/amilase (conforme descritos, por exemplo, em WO 00/40569);inibidores das diacilglicerol O-aciltransferases (DGATs), tais como descritos,por exemplo, em US2004/0224997, W02004094618, W0200058491,W02005044250, W02005072740, JP2005206492 ou W02005013907;inibidores da ácido graxo sintase (FAS), tais como, por exemplo, C75 ouaqueles descritos em W02004005277; oxintomodulina; agonistas dereceptores da oleoil-estrona ou do hormônio da tireoide, tais como, porexemplo, KB-2115 ou aqueles descritos em W020058279, W0200172692,W0200194293, W02003084915, W02004018421 ou W02005092316.
Em uma modalidade da invenção, o ingrediente ativo adicional éa leptina; ver, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin",Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinionon Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Em uma modalidade da invenção, o ingrediente ativo adicional éa dexanfetamina ou a anfetamina.
Em uma modalidade da invenção, o ingrediente ativo adicional éa fenfluramina ou a dexfenfluramina.
Em uma outra modalidade da invenção, o ingrediente ativoadicional é a sibutramina.
Em uma modalidade da invenção, o ingrediente ativo adicional éo mazindol ou a fentermina.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são adminis-trados em combinação com agentes de volume, preferivelmente agentes devolume insolúveis (ver, por exemplo, alfarroba/Caromax® (Zunft H J; et al.,Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCESIN THERAPY (set-out de 2001), 18(5), 230-6). O Caromax é um produtocontendo alfarroba da Nutrinova, Nutrition Specialties & Food IngredientsGmbH, Industriepark Hõchst, 65926 Frankfurt/Main. A combinação comCaromax® é possível em uma preparação ou por administração separadados compostos da fórmula I e o Caromax®. O Caromax® pode, em relação aisto, também ser administrado na forma de produtos alimentícios, tais como,por exemplo, em produtos de panificação ou barras de cereais com nozes efrutas secas.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da PDE (fosfodiesterase),conforme descritos, por exemplo, em W02003/077949 ou W02005012485.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de NAR-1 (receptor de ácidonicotínico), conforme descritos, por exemplo, em W02004094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de CB2 (receptor de canabi-noide), conforme descritos, por exemplo, em US2005/143448.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de histamina 1, conformedescritos, por exemplo, em W02005101979.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com a bupropiona, conforme descrita emW02006017504.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com antagonistas de opioides, conformedescritos, por exemplo, em W02005107806 ou W02004094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da endopeptidase neutros,conforme descritos, por exemplo, em W0200202513, W02002/06492, WO2002040008, W02002040022 ou W02002047670.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de NPY (neuropeptídeo Y),conforme descritos, por exemplo, em W02002047670.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da troca de sódio/hidrogênio,conforme descritos, por exemplo, em W02003092694.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do receptor de glicocor-ticoide, conforme descritos, por exemplo, em W02005090336.Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de receptores de nicotina,conforme descritos, por exemplo, em W02004094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com NRIs (inibidores da recaptação denorepinefrina), conforme descritos, por exemplo, em W02002053140.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com o MOA (E-beta-metoxiacrilato), tal como,por exemplo, a segelina, ou conforme descrito, por exemplo, emW02002053140.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com ingredientes ativos antitrombóticos, taiscomo, por exemplo, o clopidrogel.
É para ser entendido que cada combinação adequada doscompostos de acordo com a invenção com um ou mais dos compostosmencionados acima e, opcionalmente, uma ou mais substâncias farmacolo-gicamente ativas adicionais é pretendida ser incluída no escopo da presenteinvenção.
As fórmulas para alguns dos códigos de desenvolvimentomencionados acima são dadas abaixo.
<formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula><formula>formula see original document page 45</formula><formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula>
A atividade dos compostos foi testada como a seguir:Determinação dos valores de EC50 dos agonistas de PPAR noensaio de PPARaIfa celular
PRINCÍPIO
A potência das substâncias que se ligam ao PPARaIfa humano eo ativam em um modo agonístico é analisada usando uma linhagem celularde HEK estavelmente transfectada (HEK = rim de embrião humano), que éreferida aqui como linhagem celular relatora de PPARalfa. Ela contém doiselementos genéticos, um elemento relator de Iuciferase (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) e uma proteína de fusão de PPARalfa (GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD), que media a expressão do elemento relator de Iuciferase dependendode um Iigante de PPARalfa. A proteína de fusão estável e constitutivamenteexpressa GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD se liga, no núcleo celular dalinhagem celular relatora de PPARalfa via a parte da proteína GAL4, aosmotivos de ligação de DNA de GAL4 5' a montante do elemento relator deluciferase, que é estavelmente integrado no genoma da linhagem celular. Hásomente uma fraca expressão do gene relator de luciferase na ausência deum Iigante de PPARalfa se o soro de bezerro fetal destituído de ácido graxo(cs-FCS) for usado no ensaio. Os Iigantes de PPARalfa ligam e ativam aproteína de fusão de PPARalfa e, desse modo, estimulam a expressão dogene relator de luciferase. A luciferase que é formada pode ser detectadapor meio de quimioluminescência via um substrato apropriado.
CONSTRUÇÃO DA LINHAGEM CELULAR RELATORA DE PPARALFA
A linhagem celular relatora de PPARalfa foi preparada em doisestágios. Primeiramente, o elemento relator de luciferase foi construído eestavelmente transfectado nas células de HEK. Para este propósito, cincosítios de ligação do fator de transcrição de levedura GAL4 (N- de AcessoAF264724) foram clonados em 5' a montante de um promotor de MMTVmínimo de 68 bp de comprimento (Ns de Acesso V01175). A seção dopromotor de MMTV mínimo contém uma seqüência CCAAT e um elementoTATA para capacitar a transcrição eficiente pela RNA polimerase II. Aclonagem e o sequenciamento da construção de GAL4-MMTV ocorreram emanalogia à descrição de Sambrook J. et al. (Molecular cloning, Cold SpringHarbor Laboratory Press, 1989). Então o gene de Photinus pyralis completo(Ne de Acesso M15077) foi clonado em 3' a jusante do elemento GAL4-MMTV. Após o sequenciamento, o elemento relator de luciferase, consistin-do em cinco sítios de ligação de GAL4, o promotor de MMTV e o gene deluciferase, foi clonado novamente em um plasmídio, o qual confere resistên-cia à zeocina, para obter o plasmídio pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo. Este vetor foitransfectado nas células de HEK de acordo com as afirmações em Ausubel,F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley &Sons, Inc., 1995). Então, o meio contendo zeocina (0,5 mg/ml) foi usadopara selecionar um clone de célula estável adequado, o qual mostrouexpressão basal muito baixa do gene de luciferase.
Em uma segunda etapa, a proteína de fusão de PPARaIfa (GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD) foi introduzida no clone de célula estáveldescrito. Para este propósito, inicialmente o cDNA que codifica os 76 amino-ácidos N terminais do receptor de gIicocorticoide (N- de Acesso P04150) foiligado à seção do cDNA que codifica os aminoácidos 1-147 do fator detranscrição de levedura GAL4 (N- de Acesso P04386). O cDNA do domíniode ligação a Iigante do receptor PPARaIfa humano (aminoácidos S167-Y468;Ns de Acesso S74349) foi clonado na extremidade 3' deste constructo deGR-GAL4. O construto de fusão preparado neste modo (GR-GAL4-PPARalfahumano-LBD) foi clonado novamente no plasmídio pcDNA3 (Invitrogen) paracapacitar a expressão constitutiva nele pelo promotor de citomegalovírus.
Este plasmídio foi Iinearizado com uma endonuclease de restrição e estavel-mente transfectado no clone de célula anteriormente descrito contendo oelemento relator de luciferase. A linhagem celular relatora de PPARaIfa aca-bada, que contém um elemento relator de luciferase e expressa constitutiva-mente a proteína de fusão de PPARaIfa (GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD),foi isolada por seleção com zeocina (0,5 mg/ml) e G418 (0,5 mg/ml).PROCEDIMENTO DE ENSAIO
A atividade dos agonistas de PPARaIfa é determinada em umensaio de 3 dias, o qual é descrito abaixo:DIA 1
A linhagem celular relatora de PPARaIfa é cultivada até 80% deconfluência em DMEM (n- 41965-039, Invitrogen), que é misturado com asseguintes adições: 10% de cs-FCS (soro de bezerro fetal: n- SH-30068.03,Hyclone), 0,5 mg/ml de zeocina (n- R250-01, Invitrogen), 0,5 mg/ml de G418(ne 10131-027, Invitrogen), solução a 1% de penicilina-estreptomicina (n215140-122, Invitrogen) e L-glutamina a 2 mM (n- 25030-024, Invitrogen). Ocultivo ocorre em frascos de cultura de células padrões (n2 353112, BectonDickinson), em uma incubadora de cultura de células, a 37°C, na presençade 5% de CO2. As células 80% confluentes são lavadas uma vez com 15 mlde PBS (n- 14190-094, Invitrogen), tratadas com 3 ml de solução de tripsina(n2 25300-054, Invitrogen) a 37°C, por 2 min, absorvidas em 5 ml do DMEMdescrito e contadas em um contador de células. Após diluição até 500.000células/ml, 35.000 células são semeadas em cada poço de uma placa demicrotítulo de 96 poços com uma base plástica transparente (ns 3610,Corning Costar). As placas são incubadas na incubadora de cultura decélulas a 37°C e 5% de CO2, por 24 h.DIA 2
Os agonistas de PPARaIfa a serem testados são dissolvidos emDMSO em uma concentração de 10 mM. Esta solução de estoque é diluídaem DMEM (n2 41965-039, Invitrogen), que é misturado com 5% de cs-FCS(ne SH-30068.03, Hyclone), L-glutamina a 2 mM (n2 25030-024, Invitrogen) eos antibióticos anteriormente descritos (zeocina, G418, penicilina e estrepto-micina). As substâncias de teste são testadas em 11 concentrações diferen-tes na faixa de 10 μΜ até 100 pM. Os compostos mais potentes são testa-dos em faixas de concentrações de 1 μΜ até 10 pM ou entre 100 nM e 1 pM.
O meio da linhagem celular relatora de PPARaIfa semeada nodia 1 é completamente removido por aspiração, e as substâncias de testediluídas no meio são imediatamente adicionadas às células. A diluição e aadição das substâncias são efetuadas por um robô (Beckman FX). O volumefinal das substâncias testadas diluídas no meio é 100 μΙ por poço de umaplaca de microtítulo com 96 poços. A concentração de DMSO no ensaio émenos do que 0,1 % v/v, para evitar os efeitos citotóxicos do solvente.
Cada placa foi carregada com um agonista de PPARaIfa padrão,que foi também diluído em 11 concentrações diferentes, para demonstrar ofuncionamento do ensaio em cada placa individual. As placas de ensaio sãoincubadas em uma incubadora a 37°C e 5% de CO2, por 24 h.
DIA 3
As células relatoras de PPARaIfa tratadas com as substânciasde teste são removidas da incubadora, e o meio é aspirado. As células sãolisadas pipetando-se 50 μΙ de reagente Bright Glo (da Promega) para cadapoço de uma placa de microtítulo com 96 poços. Após incubação natemperatura ambiente, no escuro, por 10 minutos, as placas de microtítulosão medidas no luminômetro (Trilux da Wallac). O tempo de medição paracada poço de uma placa de microtítulo é 1 s.
AVALIAÇÃO
Os dados brutos a partir do luminômetro são transferidos paraum arquivo do Excel da Microsoft. Os gráficos dos efeitos das doses e osvalores de EC50 dos agonistas de PPAR são calculados usando o programaXL.Fit conforme especificado pelo fabricante (IDBS).
Os valores de EC50 do PPARaIfa para os compostos dosExemplos 1 a 41 neste ensaio estão na faixa de 50 nM até >10 μΜ. Oscompostos da invenção da fórmula I ativam o receptor PPARalfa.
DETERMINAÇÃO DOS VALORES DE EC50 DOS AGONISTAS DE PPAR
NO ENSAIO DE PPARDELTA CELULAR
PRINCÍPIO
A potência das substâncias que se ligam ao PPARdeIta humanoe o ativam em um modo agonístico é analisada usando uma linhagemcelular de HEK estavelmente transfectada (HEK = rim de embrião humano),que é referida aqui como linhagem celular relatora de PPARdelta. Emanalogia ao ensaio descrito para o PPARaIfa1 a linhagem celular relatora dePPARdeIta também contém dois elementos genéticos, um elemento relatorde Iuciferase (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) e uma proteína de fusão dePPARdeIta (GR-GAL4-PPARdelta humano-LBD), que media a expressão doelemento relator de Iuciferase dependendo de um Iigante de PPARdelta. Aproteína de fusão estável e constitutivamente expressa GR-GAL4-PPARdeIta humano-LBD se liga, no núcleo celular da linhagem celularrelatora de PPARdelta via a porção da proteína GAL4, aos motivos deligação de DNA de GAL4 5' a montante do elemento relator de luciferase,que é estavelmente integrado no genoma da linhagem celular. Há somentepouca expressão do gene relator de luciferase na ausência de um Iigante dePPARdelta se o soro de bezerro fetal destituído de ácido graxo (cs-FCS) forusado no ensaio. Os Iigantes de PPARdelta ligam e ativam a proteína defusão de PPARdelta e, desse modo, estimulam a expressão do gene relatorde luciferase. A luciferase que é formada pode ser detectada por meio dequimioluminescência via um substrato apropriado.
CONSTRUÇÃO DA LINHAGEM CELULAR RELATORA DE PPARDELTA
A produção da linhagem celular relatora de PPARdelta estável ébaseada em um clone de célula de HEK1 o qual foi estavelmente transfecta-do com um elemento relator de luciferase. Esta etapa já foi descrita acima naseção "construção da linhagem celular relatora de PPARalfa". Em umasegunda etapa, a proteína de fusão de PPARdelta (GR-GAL4-PPARdeltahumano-LBD) foi introduzida estavelmente neste clone de célula. Para estepropósito, o cDNA que codifica os 76 aminoácidos N terminais do receptorde glicocorticoide (Ne de Acesso P04150) foi ligado à seção do cDNA quecodifica os aminoácidos 1-147 do fator de transcrição de levedura GAL4 (N2de Acesso P04386). O cDNA do domínio de ligação a Iigante do receptorPPARdelta humano (aminoácidos S139-Y441; N2 de Acesso L07592) foiclonado na extremidade 3' desta construção de GR-GAL4. A construção defusão preparada neste modo (GR-GAL4-PPARdelta humano-LBD) foiclonada novamente no plasmídio pcDNA3 (Invitrogen) para capacitar aexpressão constitutiva pelo promotor de citomegalovírus. Este plasmídio foilinearizado com uma endonuclease de restrição e estavelmente transfectadono clone de célula anteriormente descrito contendo o elemento relator deluciferase. A linhagem celular relatora de PPARdeIta resultante, que contémum elemento relator de luciferase e expressa constitutivamente a proteína defusão de PPARdeIta (GR-GAL4-PPARdelta humano-LBD), foi isolada porseleção com zeocina (0,5 mg/ml) e G418 (0,5 mg/ml).
PROCEDIMENTO DE ENSAIO E AVALIAÇÃO
A atividade dos agonistas de PPARdeIta é determinada em umensaio de 3 dias, em analogia exata ao procedimento já descrito para alinhagem celular relatora de PPARalfa, exceto que a linhagem celularrelatora de PPARdeIta e um agonista de PPARdeIta específico usado usadocomo um padrão para controlar a eficácia do teste.
Os valores de EC50 de PPARdeIta na faixa de 1 nM até >10 μΜforam medidos para os agonistas de PPAR dos Exemplos 1 a 41 descritosneste pedido. Os compostos da invenção da fórmula I ativam o receptorPPARdeIta.
Os exemplos dados na Tabela Il servem para ilustrar a invenção,porém sem limitá-la.
TABELA I
<table>table see original document page 52</column></row><table>
uma linha pontilhada significa o ponto de uniãoSe R6 e R7 estiverem ligados para formar um anel juntamentecom o anel de oxazol, respectivamente o de tiazol, a linha pontilhadasuperior significa o ponto de união para R6 e a linha pontilhada inferior oponto de união para R7.<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table>
A potência de alguns dos exemplos descritos é indicada natabela a seguir:<table>table see original document page 56</column></row><table>
PROCESSOS
Os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção po-dem ser obtidos conforme resumido nos esquemas de reação abaixo:PROCESSO A
Este processo é usado para sintetizar os compostos da fórmulageral A-7, onde X, U, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são como definidos.
<formula>formula see original document page 56</formula>Uma aminação redutiva com uma amina primária da fórmula ge-ral A-1, onde X, R1, R2, R3 e R4 são como definidos, e um aldeído da fór-mula geral A-2a, onde R5 é como definido, é efetuada em um solvente comoo metanol, na presença de peneiras moleculares 4 Angstrõm e por adição deum agente redutor como o boroidreto de sódio, para dar uma amina secun-dária da fórmula geral A-3. Alternativamente, a amina primária da fórmulageral A-1 pode ser alquilada com um halogeneto da fórmula geral A-2b, ondeR5 é como definido, em um solvente como a acetonitrila, na presença deuma base como o carbonato de potássio, sob irradiação de micro-ondas,para dar a amina secundária da fórmula geral A-3. A amina da fórmula geralA-3 é reagida com um tiazol halogenado em duas posições, onde U é S e R6e R7 são como definidos, ou oxazol, onde U é O e R6 e R7 são como defini-dos, na fórmula geral A-4, sob irradiação de micro-ondas, em temperaturaelevada, por exemplo, 200°C, em um solvente como a dimetilformamida, napresença de uma base como a Ν,Ν-diisopropiletilamina, para dar um com-posto da fórmula geral A-5. O composto da fórmula geral A-5 é reagido como cloridrato de hidroxilamina, na presença de uma base como a trietilamina,em um solvente como o tetra-hidrofurano e o metanol, para obter um com-posto da fórmula geral A-6. Um composto da fórmula geral A-6 é convertidono produto da fórmula geral A-7 por reação com o cloroformato de fenila, napresença de uma base como a piridina, e tratamento deste intermediáriocom uma base como o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, em um solventecomo a acetonitrila.
Os Exemplos 1-17 foram obtidos de acordo com o processo A.
Outros compostos podem ser obtidos de modo correspondenteou por processos conhecidos.
PROCESSO B:
Este processo é usado para sintetizar os compostos da fórmulageral B-8, onde X é -CH2CH2- e U, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são comodefinidos.<formula>formula see original document page 58</formula>
Um ácido carboxílico da fórmula geral B-1, onde R1, R2, R3 eR4 são como definidos, é condensado com uma amina primária da fórmulageral B-2, onde R6 e R7 são como definidos, com um reagente de combina-ção como o Tetrafluoroborato de 0-((etoxicarbonil)cianometilenoamino)-N1N1N11 Ν'-tetrametilurônio, em um solvente como a dimetilformamida, napresença de uma base como a trietilamina, para dar uma amida da fórmulageral B-3. A amida da fórmula geral B-3 é reduzida com um agente redutorcomo o complexo de borano tetra-hidrofurano, em um solvente aprótico polarcomo o tetra-hidrofurano, para obter uma amina secundária da fórmula geralB-4. A amina secundária da fórmula geral B-4 é alquilada com um halogene-to da fórmula geral B-5, onde R5 é como definido, na presença de uma basecomo o hidreto de sódio, em um solvente como a dimetilformamida, para daruma amina terciária da fórmula geral B-6. O composto da fórmula geral B-6 éreagido com o cloridrato de hidroxilamina, na presença de uma base como atrietilamina, em um solvente como o tetra-hidrofurano e o metanol, para ob-ter um composto da fórmula geral B-7. Um composto da fórmula geral B-7 éconvertido no produto da fórmula geral B-8 por reação com o cloroformatode fenila, na presença de uma base como a piridina, e tratamento deste in-termediário com uma base como o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, emum solvente como a acetonitrila.
Os Exemplos 18-23 foram obtidos de acordo com o processo B.Outros compostos podem ser obtidos de modo correspondenteou por processos conhecidos.
PROCESSO C:
Este processo é usado para sintetizar os compostos da fórmulageral C-7, onde X é -CH2- e U, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são como definidos.
<formula>formula see original document page 59</formula>
Um halogeneto benzílico da fórmula geral C-1, onde R1, R2, R3e R4 são como definidos, é reagido com uma amina primária da fórmula ge-ral C-2, onde R5 é como definido, em um solvente como a dimetilformamida,para dar uma amina secundária da fórmula geral C-3. A amina secundáriada fórmula geral C-3 é reagida com um tiazol halogenado em duas posições,onde U é S e R6 e R7 são como definidos, ou oxazol, onde U é O e R6 e R7são como definidos, da fórmula geral C-4, sob irradiação de micro-ondas, emtemperatura elevada, por exemplo, 200°C, em um solvente como a dimetil-formamida, na presença de uma base como a Ν,Ν-diisopropiletilamina, paradar um composto da fórmula geral C-5. O composto da fórmula geral C-5 éreagido com o cloridrato de hidroxilamina, na presença de uma base como atrietilamina, em um solvente como o tetra-hidrofurano e o metanol, para ob-ter um composto da fórmula geral C-6. Um composto da fórmula geral C-6 éconvertido no produto da fórmula geral C-7 por reação com o cloroformatode fenila, na presença de uma base como a piridina, e tratamento deste in-termediário com uma base como o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, emum solvente como a acetonitrila.
Os Exemplos 24-37 foram obtidos de acordo com o processo C.
Outros compostos podem ser obtidos de modo correspondenteou por processos conhecidos.
PROCESSO D:
Este processo é usado para sintetizar os compostos da fórmulageral D-7, onde X é -CH2- e U, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são como defi-nidos.
<formula>formula see original document page 60</formula>
Um halogeneto benzílico da fórmula geral D-1, onde R1, R2, R3e R4 são como definidos, é reagido com um 2-amino-tiazol da fórmula geralD-2, onde U é S e R6 e R7 são como definidos, ou com um 2-amino-oxazol,onde U é O e R6 e R7 são como definidos, da fórmula geral D-2, para daruma amina secundária da fórmula geral D-3. A amina secundária da fórmulageral D-3 é alquilada com um halogeneto da fórmula geral D-4, onde R5 écomo definido, na presença de uma base como o hidreto de sódio, em umsolvente como a dimetilformamida, para dar uma amina terciária da fórmulageral D-5. O composto da fórmula geral D-5 é reagido com o cloridrato dehidroxilamina, na presença de uma base como a trietilamina, em um solven-te como o tetra-hidrofurano e o metanol, para obter um composto da fórmulageral D-6. Um composto da fórmula geral D-6 é convertido no produto dafórmula geral D-7 por reação com o cloroformato de fenila, na presença deuma base como a piridina, e tratamento deste intermediário com uma basecomo o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, em um solvente como a acetoni-trila.
Os Exemplos 38-41 foram obtidos de acordo com o processo D.
Outros compostos podem ser obtidos de modo correspondenteou por processos conhecidos.
PROCESSO E:
Este processo é usado para sintetizar os blocos de formação dafórmula geral E-5, que correspondem à fórmula geral A-1 do processo A,onde X é -CH2CH2- e R1, R2, R3 e R4 são como definidos.
Uma bromobenzonitrila da fórmula geral E-1 é combinada cruza-da com o ácido acrílico, sob condições de reação de Heck, na presença deuma fonte de paládio como o acetato de paládio(ll), um Iigante como a Tri-o-tolil-fosfina, uma base como a trietilamina, em um solvente como a acetonitri-la, para dar um ácido acrílico substituído da fórmula geral E-2. O ácido acríli-co da fórmula geral E-2 é hidrogenado na presença de um catalisador depaládio como o paládio sobre carvão vegetal (10%), em um solvente como ometanol, ou uma mistura de solventes como o metanol e o tetra-hidrofurano,sob uma atmosfera de hidrogênio, para dar um ácido carboxílico da fórmulageral E-3. O ácido carboxílico da fórmula geral E-3 é rearranjado para a ami-na protegida com BOC da fórmula geral E-4 por tratamento com a difenilfos-forilazida em terc-butanol em refluxo, na presença de uma base como a trie-tilamina. O grupo protetor de BOC da amina da fórmula geral E-4 é removidopor tratamento com uma base como o ácido trifluoroacético, em um solventecomo o diclorometano, para dar a amina primária da fórmula geral E-5.
Outros compostos podem ser obtidos de modo correspondenteou por processos conhecidos.PROCESSO F:
Este processo é usado para sintetizar os blocos de formação dafórmula geral F-2, que correspondem à fórmula geral C-1 do processo C1onde Hal é bromo e R1, R2, R3 e R4 são como definidos, e D-1 do processoD, onde Hal é bromo e R1, R2, R3 e R4 são como definidos.
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma 4-metil-benzonitrila da fórmula geral F-1 é bromada por tra-tamento com a N-bromossuccinimida, na presença de um iniciador de radicalcomo a 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila), em um solvente como o tetracloro-metano, para dar o brometo de benzila da fórmula geral F-2.
Outros compostos podem ser obtidos de modo correspondenteou por processos conhecidos.
PROCESSO G:
Este processo é usado para sintetizar os blocos de formação dafórmula geral G-2, que correspondem à fórmula geral A-4 do processo A,onde Hal é cloro, U é S e R6 e R7 são como definidos, e C-4 do processo C,onde Hal é cloro, U é S e R6 é R7 são como definidos.
<formula>formula see original document page 62</formula>Um 2-amino-tiazol da fórmula geral G-1, onde U é S e R6 e R7são como definidos, ou um 2-amino-oxazol, onde U é O é R6 e R7 são comodefinidos, é reagido com o nitrito de terc-butila e o cloreto de cobre(ll), emum solvente como a acetonitrila, para dar um composto halogenado em 2 dafórmula geral G-2.
Outros compostos podem ser obtidos de modo correspondenteou por processos conhecidos.
LISTA DE ABREVIAÇÃO:
<table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table>
Compostos adicionais da fórmula I podem ser preparados demodo correspondente ou por processos conhecidos.
Os procedimentos experimentais para preparar os exemplosmencionados acima são descritos abaixo:
SÍNTESE DO BLOCO DE FORMAÇÃO DE ACORDO COM O PROCESSO E:
4-(2-AMINO-ETIÜ-2-METIL-BENZONITRILA
<formula>formula see original document page 64</formula>ÁCIDO (E)-3-(4-CIANO-3-METIL-FENIL)-ACRÍLICO
<formula>formula see original document page 65</formula>
9,0 g de 4-bromo-2-metilbenzonitrila, 2,76 g de tri-o-tolilfosfina,3,11 ml de ácido acrílico e 25,1 ml de trietilamina são dissolvidos em 80 mlde acetonitrila. A mistura de reação é degaseificada, então 2,0 g de acetatode paládio (II) foram adicionados e a mistura agitada duas horas, sob irradi-ação de micro-ondas, a 200°C. A mistura de reação esfriada foi diluída poradição de 50 ml de acetato de etila. Com isso, o Ácido (E)-3-(4-ciano-3-metil-fenil)-acrílico precipitou como um sólido branco. O precipitado foi filtrado eseco em vácuo para obter 2,5 g de ácido (E)-3-(4-ciano-3-metil-fenil)-acrílico.O filtrado foi lavado com HCI a 1N, com isso o Ácido (E)-3-(4-ciano-3-metil-fenil)-acrílico precipitou novamente como um sólido branco. O precipitado foifiltrado e seco em vácuo para obter 2,0 g de Ácido (E)-3-(4-ciano-3-metil-fenil)-acrílico. O filtrado foi reduzido em vácuo até um terço de seu volume,150 ml de éter dietílico foram adicionados, com isso o Ácido (E)-3-(4-ciano-3-metil-fenil)-acrílico precipitou novamente como um sólido branco. O preci-pitado foi filtrado e seco em vácuo para obter 840 mg de Ácido (E)-3-(4-ciano-3-metil-fenil)-acrílico.
C11H9N02 (187,20), MS(ESI): 188,1 (M+hf), Rf(acetato de etila:metanol = 9:1) = 0,16.
ÁCIDO 3-(4-CIANO-3-METIL-FENIÜ-PROPIÔNICO
<formula>formula see original document page 65</formula>
5,15 g de Ácido (E)-3-(4-ciano-3-metil-fenil)-acrílico foram dissol-vidos em uma mistura de 250 ml de tetra-hidrofurano e 125 ml de metanol.510 mg de paládio sobre carvão vegetal (10%) foram adicionados e a mistu-ra de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio, durante a noite. Ocatalisador foi filtrado sobre um leito de celite. O solvente foi removido emvácuo para obter 5,2 g de Ácido 3-(4-ciano-3-metil-fenil)-propiônico como umsólido branco.
<formula>formula see original document page 66</formula>
4-(2-AMINO-ETIL)-2-METIL-BENZONITRILA
A uma solução de 5,20 g de Ácido 3-(4-ciano-3-metil-fenil)-propiônico e 4,57 ml de trietilamina em 100 ml de terc-butanol foram adicio-nados 9,10 g de difenilfosforilazida e a mistura aquecida sob refluxo, durantea noite. A mistura de reação esfriada foi evaporada em vácuo. O resíduoresultante foi dissolvido em 150 ml de acetato de etila, lavado com 50 ml deácido cítrico/salmoura = 1:1 e 50 ml de solução saturada de NaHC03 e en-tão seco sobre MgS04. O resíduo foi dissolvido em 50 ml de diclorometanoe 20 ml de ácido trifluoroacético foram adicionados. A mistura de reação foiagitada na temperatura ambiente por duas horas. O solvente foi removidoem vácuo. O resíduo foi coevaporado quatro vezes com porções de 100 mlde tolueno. O resíduo marrom resultante foi absorvido em 50 ml de acetoni-trila e agitado na temperatura ambiente. O material sólido foi filtrado e secoem vácuo para obter 2,45 g de 4-(2-Amino-etil)-2-metil-benzonitrila como oseu sal de trifluoroacetato. O filtrado foi evaporado em vácuo, o resíduo re-sultante foi absorvido em 100 ml de éter dietílico e agitado na temperaturaambiente. O material sólido foi filtrado e seco em vácuo para obter 1,17 g de4-(2-Amino-etil)-2-metil-benzonitrila como o seu sal de trifluoroacetato.
C10H12N2 XTFA (160.22 +XTFA). MS(ESI): 161.1 (M+H+).
SÍNTESE DO BLOCO DE FORMAÇÃO DE ACORDO COM O PROCESSO F
4-BROMOMETIL-2-TRIFLUOROMETIL-BENZONITRILA<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma mistura em refluxo de 5,0 g de 4-Metil-2-(trifluorometil)benzonitrila em 50 ml de tetraclorometano foi adicionada uma mistura de5,77 g de N-bromossuccinimida e 1,77 g de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila).A mistura de reação foi aquecida sob refluxo por três horas. A mistura dereação foi filtrada através de um leito de celite e o solvente foi removido emvácuo, para obter 11,2 g de 4-Bromometil-2-trifluorometil-benzonitrila bruta(tendo impurezas do produto de dibromo) como um sólido branco. Este ma-terial foi usado sem purificação adicional.
C9H5BRF3N (264.05). MS(ESI): 264.0, 266.0 (M+H+)· RF(N-HEPTANO:ACETATO DE ETILA = 4:1) = 0.25.
SÍNTESE DO BLOCO DE FORMAÇÃO DE ACORDO COM O PROCESSO G:
2-CLORO-6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL
<formula>formula see original document page 67</formula>
8,25 ml de nitrito de terc-butila foram adicionados a uma soluçãode 7,40 g de cloreto de cobre (II) em 120 ml de acetonitrila. A mistura de re-ação foi agitada dez minutos, na temperatura ambiente. Então, uma soluçãode 10,0 g de 2-Amino-6-(trifluorometil)benzonitrila foi adicionada. Então, 100ml de HCI a 1N foram adicionados à mistura de reação esfriada. A misturade reação foi extraída cinco vezes com porções de 50 ml de acetato de etila.20 As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e secas sobreMgS04. O solvente foi removido em vácuo para obter 9,79 g do 2-Cloro-6-trifluorometil-benzotiazol bruto como um óleo vermelho, o qual solidifica-seno repouso. Este material foi usado sem purificação adicional.C8H3CLF3NS (237.63). MS(GC): 237.0 (M+H+). RF(N-HEPTANO: ACETA- TO DE ETILA= 1:1) = 0.72.Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com o processo A:
EXEMPLO 1
3-(4-[2-(BENZO-OXAZOL-2-IL-BUTIL-AMINO)-ETIL]-FENIL-4H-[1.2.4]QXADIAZOL-5-ONA
<formula>formula see original document page 68</formula>
1,90 g de éster terc-butílico do ácido [2-(4-ciano-fenil)-etil]-carbâ-mico foi dissolvido em 100 ml de diclorometano. 10 ml de ácido trifluoroacé-tico foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura am-biente, por uma hora. 250 ml de acetato de etila foram adicionados e a mis-tura foi lavada três vezes com solução saturada de NaHC03. A camada or-gânica foi seca sobre MgS04 e então o solvente foi removido em vácuo paraobter 700 mg de 4-(2-Amino-etil)-benzonitrila como um sólido amarelo-claro.
C9H10N2 (146.19). MS(ESI): 147,1 (M+H+).
4-(2-BUTILAMINO-ETIL)-BENZONITRILA<formula>formula see original document page 69</formula>
700 mg de 4-(2-Amino-etil)-benzonitrila e 63 μΙ de Butiraldeídoforam dissolvidos em 20 ml de metanol. 1,0 g de peneiras moleculares 4Angstrõm foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente,por duas horas. Então, 270 mg de boroidreto de sódio foram adicionados e amistura foi agitada por uma hora adicional, na temperatura ambiente. 100 mlde acetato de etila forma adicionados, e a reação foi finalizada por adição de1 ml de água. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite eMgS04. O filtrado foi evaporado em vácuo para proporcionar 750 mg de 4-(2-Butilamino-etil)-benzonitrila bruta. Este material foi usado sem purificaçãoadicional.
C13H18N2 (202.30). MS(ESI): 203.2 (M+H+).4-í2-(BENZO-QXAZOL-2-IL-BUTIL-AMINO)-ETIU-BENZONITRILA
<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma solução de 750 mg de 4-(2-Butilamino-etil)-benzonitrila, 854mg de 2-clorobenzo-oxazol e 0,95 ml de Ν,Ν-diisopropiletilamina em 10 mlde dimetilformamida foi agitada sob irradiação de micro-ondas, a 200°C, portrinta minutos. A mistura de reação esfriada foi diluída pela adição de 60 mlde acetato de etila, então lavada três vezes com 40 ml de salmoura. A ca-mada orgânica foi seca sobre MgS04, então o solvente foi removido em vá-cuo. O resíduo foi purificado por RP-HPLC para obter 290 mg de 4-[2-(Benzo-oxazol-2-il-butil-amino)-etil]-benzonitrila como um sólido amorfo ama-relo-claro.
C20H21N3Q (319.41). MS(ESI): 320.2 (M+H+).4-f2-(BENZO-OXAZOL-2-IL-BUTIL-AMINO)-ETIL1-N-HIDRÓXI-
BENZAMIDINA<formula>formula see original document page 70</formula>
290 mg de 4-[2-(Benzo-oxazol-2-il-butil-amino)-etil]-benzonitrilaforam dissolvidos em uma mistura de 10 ml de tetra-hidrofurano e 20 ml demetanol. 930 mg de cloridrato de hidroxilamina foram adicionados, seguidospela adição de 2,24 ml de trietilamina. A mistura de reação foi agitada a65°C por duas horas. A mistura de reação esfriada foi diluída pela adição de100 ml de acetato de etila, então lavada três vezes com 40 ml de água. Acamada orgânica foi seca sobre MgS04, então o solvente foi removido emvácuo para obter 280 mg de 4-[2-(Benzo-oxazol-2-il-butil-amino)-etil]-N-hidróxi-benzamidina como um óleo amarelo-claro.
C20H24N4Q2 (352,44), MS(ESI): 353.2 (M+H+)·
3-(4-f2-(BENZO-OXAZOL-2-IL-BUTIL-AMINO)-ETIL1-FENILMH-Π .2.410XADIAZ0L-5-QNA
<formula>formula see original document page 70</formula>
280 mg de 4-[2-(Benzo-oxazol-2-il-butil-amino)-etil]-N-hidróxi-benzamidina foram dissolvidos em 5 ml de diclorometano. 78 μΙ de piridina e120 μΙ de cloroformato de fenila foram adicionados e a mistura agitada natemperatura ambiente, por dez minutos. A mistura foi diluída pela adição de15 ml de acetonitrila e 115 μΙ de 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno foramadicionados. A mistura foi agitada na temperatura ambiente, por 10 minutos.
A mistura foi evaporada em vácuo e o material bruto resultante foi purificadopor HPLC de fase invertida para obter 105 mg de 3-{4-[2-(Benzo-oxazol-2-il-butil-amino)-etil]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona como um Iiofilizado amorfo.
C21H22N4Q3 (378.43). MS(ESI): 379.2 (Μ+Ι-Γ).
EXEMPLO 23-(4-f2-(BENZOTIAZOL-2-IL-BUTIL-AMINO)-ETIU-FENILMH-Π .2.41QXADIAZOL-5-ONA
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-{4-[2-(Benzotiazol-2-il-butil-amino)-etil]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida apartir da 4-(2-Butilamino-etil)-benzonitrila e do 2-clorobenzotiazol comercial-mente disponível.
C21H22N4Q2S (394,50). MS (ESI): 395.2 (M+H+).EXEMPLO 3
3-(4-(2-ÍBUTIL-(6-METÓXI-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINQ1-ETIL)-FENIL)-4H-[1,2.41QXADIAZOL-5-ON A
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(4-{2-[Butil-(6-metóxi-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foiobtida a partir da 4-(2-Butilamino-etil)-benzonitrila e do 2-Cloro-6-metóxi-benzotiazol comercialmente disponível.
C22H24N403S (424,53). MS (ESI): 425.2 (M-H-T).EXEMPLO 4
3-(4-(2-fBUTIL-(6-CLORO-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINQ1-ETIL)-FENIL)-4H-Γ1.2.41QXADIAZOL-5-ONA<formula>formula see original document page 72</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(4-{2-[Butil-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obti-da a partir da 4-(2-Butilamino-etil)-benzonitrila e do 2,6-diclorobenzotiazolcomercialmente disponível.
C21H21CLN4Q2S (428.94). MS (ESI): 429.2 (M+H+).
EXEMPLO 5
3-(4-(2-BUTIL-(6-CLORO-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINOVETIL>-2-METIL-FENIL)-4H-n .2.410XADIAZ0L-5-QNA
<formula>formula see original document page 72</formula>
4-(2-BUTILAMINO-ETIL)2-METIL-BENZONITRILA
<formula>formula see original document page 72</formula>
138 mg de Triflúor acetato de 4-(2-amino-etil)-2-metil-benzoni-trila, 210 μΙ de trietilamina e 50 μΙ de Butiraldeído foram dissolvidos em 5 mlde metanol. 150 mg de peneiras moleculares 4 Angstrõm foram adicionadose a mistura foi agitada na temperatura ambiente, durante a noite. Então, 21mg de boroidreto de sódio foram adicionados e a mistura foi agitada por umahora adicional, na temperatura ambiente. 50 ml de acetato de etila foramadicionados, e a reação foi finalizada pela adição de 0,5 ml de água. A mis-tura de reação foi filtrada através de um leito de celite e MgS04. O filtrado foievaporado em vácuo para proporcionar 230 mg de 4-(2-Butilamino-etil)-2-metil-benzonitrila bruta, com impurezas de sais. Este material foi usado sempurificação adicional.
C14H20N2 (216.33). MS(ESI): 217.2 (M-HH+).
3-(4-(2-ÍBUTI L-(6-CLORO-BENZOTIAZOL-2-l L)-AM INOI-ETILI-2-M ETIL-FENIL)-4H-f1,2.41QXADIAZOL-5-ONA
(6-cloro-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-2-metil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onafoi obtida a partir da 4-(2-Butilamino-etil)-2-metil-benzonitrila e do 2,6-diclorobenzotiazol comercialmente disponível.C22H23CLN4Q2S (442,97), MS (ESI): 443.1 (M+H*).
EXEMPLO 6
3-(4-(2-fBUTIL-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINQ1-ETIL)-2-METIL-FENIL)-4H-f1,2.41QXADIAZOL-5-ONA
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(4-{2-[Butil-De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(4-{2-[Butil-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-2-metil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir da 4-(2-Butilamino-etil)-2-metil-benzonitrila e do 2-Cloro-6-trifluorometil-benzotiazol.C23H23F3N4Q2S (476.52). MS (ESI): 477,2 (M+H*).
EXEMPLO 7
3-(2-METIL-4-(2-rr2-(TETRA-HIDRO-PIRAN-4-IL)-ETILl-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINQ1-ETIL)-FENIL)-4H-[1.2.410XADIAZQL-5-0NA
<formula>formula see original document page 74</formula>
De acordo com o método descrito nos Exemplos 1 e 5, a 3-(2-Metil-4-{2-[[2-(tetra-hidro-piran-4-il)-etil]-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do Triflúor ace-tato de 4-(2-amino-etil)-2-metil-benzonitrila, do (tetra-hidro-piran-4-il)-acetal-deído e do 2-Cloro-6-trifluorometil-benzotiazol.
C26H27F3N4Q3S (532.59). MS (ESI): 533.1 (M+H+).
EXEMPLO 8
3-(2-M ETI L-4-(2-[(TETRA-H ID RO-PIRAN-3-ILM ETI L)-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINQ1-ETIL)-FENIL)-4H-Π .2.41QXADIAZOL-5-ONA
<formula>formula see original document page 74</formula>De acordo com o método descrito nos Exemplos 1 e 5, a 3-(2-MetiM42-[(tetra-hidr°-Piran-3-ilnietil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do Triflúor ace-tato de 4-(2-amino-etil)-2-metil-benzonitrila, do tetra-hidropiranil-3-carboxal-deído e do 2-Cloro-6-trifluorometil-benzotiazol.C25H25F3N4Q3S (518.56). MS (ESI): 519.1 (Μ+Ι-Γ).
EXEMPLO 9
3-(2-M ETI L-4-(2-f(TETRA-H IDRO-PIRAN-4-ILMETI L)-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINQ1-ETIL}-FENIL)-4H-f1.2.41QXADIAZ0L-5-0 NA
De acordo com o método descrito nos Exemplos 1 e 5, a 3-(2-Metil-4-{2-[(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do Triflúor ace-tato de 4-(2-amino-etil)-2-metil-benzonitrila, do tetra-hidropiranil-4-carboxal-deído e do 2-Cloro-6-trifluorometil-benzotiazol.C25H25F3N403S (518,56). MS (ESI): 519.1 (M+H*).
EXEMPLO 10
3-(4-(2-ff2-(1-ACETIL-PIPERIDIN-4-IL)-ETIL1-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINQ1-ETILI-2-METIL-FENIL)-4H-Π .2.41QXADIAZOL-5-ONA<formula>formula see original document page 76</formula>
2-Metil-4-{2-[(2-piperidin-4-il-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-benzonitrila
1,1 g de Éster terc-butílico do ácido 4-{2-[[2-(4-ciano-3-metil-fenil)-etil]-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amco [preparado de acordo com o método descrito nos Exemplos 1 e 5 a partirdo Triflúor acetato de 4-(2-amino-etil)-2-metil-benzonitrila, do N-boc-piperi-dinil-4-acetaldeído e do 2-Cloro-6-trifluorometil-benzotiazol] foi dissolvido em50 ml de diclorometano. 5 ml de ácido trifluoroacético foram adicionados e amistura de reação foi agitada na temperatura ambiente, por uma hora. 150ml de acetato de etila foram adicionados e a mistura foi lavada três vezescom solução saturada de NaHC03. A camada orgânica foi seca sobre Mg-S04 e então o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado porRP-HPLC para obter 325 mg de 2-Metil-4-{2-[(2-piperidin-4-il-etil)-(6-trifluoro-metil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-benzonitrila.C25H27F3N4S (472.58). MS(ESI): 473.2 (M+H+).4-(2-ff2-(1-ACETIL-PIPERIDIN-4-IL)-ETIU-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINQ1-ETIU-2-METIL-BENZONITRILA
160 mg de 4-{2-[[2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-etil]-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-2-metil-benzonitrila foram dissolvidos em 2,5 mlde dimetilformamida. 5 ml de piridina e 26 μΙ de anidrido acético foram adi-cionados. Após ser agitada na temperatura ambiente por trinta minutos, amistura de reação foi evaporada em vácuo para obter 140 mg de 4-{2-[[2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-etil]-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-2-metil^benzonitrila bruta, que foi usada na etapa seguinte, sem purificação adicio-nal.
C27H29F3N4QS (514.62). MS(ESI): 515.2 (M+H+).3-(4-f2-ff2-(1-ACETIL-PIPERIDIN-4-IL)-ETIL1-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINQ1-ETIL)-2-METIL-FENIL)-4H-Γ1.2.410XADIAZ0L-5-QNA
<formula>formula see original document page 77</formula>De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(4-{2-[[2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-etil]-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-2-metil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir da 4-{2-[[2-(1 -Acetil-piperi-din-4-il)-etil]-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amC28H30F3N5Q3S (573.64). MS (ESI): 574.2 (Μ+Ι-Γ).
EXEMPLO 11
3-(4-f(BENZO-OXAZOL-2-IL-BUTIL-AMINO)-METIL1-FENIL>-4H-Π .2.41QXADIAZOL-5-QNA
<formula>formula see original document page 78</formula>
4-BUTILAMINOMETIL-BENZONITRILA
<formula>formula see original document page 78</formula>
5,0 g de 4-Aminometil-benzonitrila e 3,75 ml de Butiraldeído fo-ram dissolvidos em 40 ml de metanol. 3,0 g de peneiras moleculares 4Angstrõm foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambien-te, por duas horas. Então, 2,2 g de boroidreto de sódio foram adicionados ea mistura foi agitada por uma hora adicional, na temperatura ambiente. 250ml de acetato de etila foram adicionados e a reação foi finalizada por adiçãode 4 ml de água. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celitee MgS04. O filtrado foi evaporado em vácuo para proporcionar 3,7 g de 4-Butilaminometil-benzonitrila bruta. Este material foi usado sem purificaçãoadicional.
C12H16N2 (188.27). MS(ESI): 189.2 (M-H-T).3-(4-f(BENZO-OXAZOL-2-IL-BUTIL-AMINO)-METIÜ-FENILMH-Γ1.2.41QXADIAZOL-5-ONA
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-{4-[(Benzo-oxazol-2-il-butil-amino)-metil]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida apartir da 4-butilaminometil-benzonitrila e do 2-clorobenzoxazol.C20H20N4Q3 (364.41). MS (ESI): 365.2 (M-HH+).
EXEMPLO 12
3-(4-[(BENZOTIAZOL-2-IL-BUTIL-AMINO)-METIU-FENILMH-Π .2.410XADIAZQL-5-0NA
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-{4-[(Benzo-tiazol-2-il-butil-amino)-metil]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a par-tir da 4-butilaminometil-benzonitrila e do 2-clorobenzotiazol.C20H20N4Q2S (380.47). MS (ESI): 381.2 (M+H+).
EXEMPLO 13
3-(4-(fBUTIL-(6-CLORO-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINQ1-METIL)-FENIL)-4H-f1.2.410XADIAZQL-5-0NA<formula>formula see original document page 80</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(4-{[Butil-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foiobtida a partir da 4-butilaminometil-benzonitrila e do 2,6-diclorobenzotiazol.
C20H19CLN4Q2S (414.92). MS (ESI): 415.1 (M+H+)·
EXEMPLO 14
3-(4-(2-[(3-METÓXI-PROPIL)-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINQ1-ETIL)-2-METIL-FENIL)-4H-ri.2.410XADIAZ0L-5-QNA
<formula>formula see original document page 80</formula>
4-í2-(3-METÓXI-PROPILAMINO)-ETIU-2-METIL-BENZONITRILAUma mistura de 500 mg de Triflúor acetato de 4-(2-amino-etil)-2-metil-benzonitrila e 756 mg de carbonato de potássio foi agitada em 10 ml deacetonitrila, a 80°C, por quinze minutos. Então, 279 mg de 1-bromo-3-metoxipropano, dissolvidos em 5 ml de acetonitrila, foram adicionados, gotaa gota, a 80°C. A mistura de reação foi agitada sob irradiação de micro-ondas, a 120°C, por uma hora. A mistura de reação esfriada foi filtrada atra-vés de um leito de celite para remover o sal. Então, o solvente foi removidoem vácuo. O resíduo foi purificado por RP-HPLC para obter 268 mg de 4-[2-(3-Metóxi-propilamino)-etil]-2-metil-benzonitrila como o seu sal de trifluoroa-cetato.
C14H20N2Q -XTFA (232.16+XTFA). MS(ESI): 233.2 (M+H+).
3-(4-(2-f(3-METÓXI-PROPIÜ-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-lü-AMIN01-ETIL)-2-METIL-FENIL)-4H-f1.2.41QXADIAZ0L-5-0NA
<formula>formula see original document page 81</formula>
Metóxi-propil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-2-metil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do Trifluoroacetato de 4-[2-(3-metóxi-propilamino)-etil]-2-metil-benzonitrila e do 6-Cloro-6-trifluorometil-benzotiazol.
C23H23F3N4Q3S (492.52). MS (ESI): 493.0 (Μ+Ι-Γ).
EXEMPLO 15
3-(4-(2-ff2-(2-METÓXI-ETÓXI)-ETIL1-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINQ1-ETIL>-2-METIL-FENIL)-4H-f1.2.41QXADIAZOL-5-ONA
<formula>formula see original document page 81</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(4-{2-[(3-<formula>formula see original document page 82</formula>
De acordo com o método descrito nos Exemplos 1 e 14, a 3-(4-{2-[[2-(2-Metóxi-etóxi)-etil]-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-2-metil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do Triflúor acetato de4-(2-amino-etil)-2-metil-benzonitrila, do 1-bromo-2-(2-metoxietóxi)etano e do6-C loro-6-trifl uorometil-benzotiazol.
C24H25F3N4Q4S (522,55). MS (ESI): 523.0 (M+H+).
EXEMPLO 16
3-(4-(2-[(2-BENZILÓXI-ETIL)-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINO]-ETIL)-2-METIL-FENIL)-4H-[1.2.4]OXADIAZOL-5-ONA
<formula>formula see original document page 82</formula>
De acordo com o método descrito nos Exemplos 1 e 14, a 3-(4-{2-[(2-Benzilóxi-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-2-metil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do Triflúor acetato de 4-(2-amino-etil)-2-metil-benzonitrila, do 2-bromoetiléter benzílico e do 2-Cloro-6-trifluorometil-benzotiazol.
C28H25F3N4Q3S (554.60). MS (ESI): 555.0 (M+H+).EXEMPLO 17
3-(4-(2-f(2-METÓXI-ETIU-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IU-AMINOl-ETIL)-2-METIL-FENIL)-4H-f1.2,41QXADIAZOL-5-ONA
<formula>formula see original document page 83</formula>
De acordo com o método descrito nos Exemplos 1 e 14, a 3-(4-{2-[(2-Metóxi-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-2-metil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do Triflúor acetato de 4-(2-amino-etil)-2-metil-benzonitrila, do metiléter 2-bromoetílico e do 2-Cloro-6-trifluorometil-benzotiazol.
C22H21F3N4Q3S (478.50). MS (ESI): 479.0 (M+l-T).
OS EXEMPLOS QUE SE SEGUEM FORAM PREPARADOS DE ACORDOCOM O PROCESSO B:
EXEMPLO 18
3-[4-(2-(BUTIL-f4-(4-METÓXI-FENIL)-TIAZOL-2-IL1-AMINO)-ETlL)-FENIL1-4Η-[1,2,4]OXADIAZOL-5-ONA
<formula>formula see original document page 83</formula>2-(4-CIANO-FENIL)-N-[4-(4-METÓXI-FENIL)-TIAZOL-2-IL]-ACETAMIDA
<formula>formula see original document page 84</formula>
1,41 g de 4-(4-Metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina foi dissolvido em 2ml de dimetilformamida. 3,0 ml de N,N-Diisopropiletilamina, 1,0 g de Ácido(4-ciano-fenil)-acético comercialmente disponível e 2,25 g de Tetrafluorobo-rato de 0-((etoxicarbonil)cianometilenoamino)-N,N,N',N'-tetrametilurônio fo-ram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente,durante a noite. Então, 200 ml de acetato de etila foram adicionados e a mis-tura foi lavada três vezes com porções de 50 ml de solução saturada deNaHC03 e então seca sobre MgS04. Os solventes foram removidos emvácuo e o resíduo purificado por RP-HPLC para obter 610 mg de 2-(4-Ciano-fenil)-N-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida como um sólido amarelo.C19H15N302S (349.41). MS (ESI): 350.1 (M+H+).
4-(2-[4-(4-METÓXI-FENIL)-TIAZ0L-2-ILAMINO]-ETIL)-BENZ0NITRILA
<formula>formula see original document page 84</formula>
610 mg de 2-(4-Ciano-fenil)-N-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-ace-tamida foram suspensos em 20 ml de tetra-hidrofurano. 2,1 ml de uma solu-ção a um molar de complexo de borano tetra-hidrofurano foram adicionados,na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente por duas horas e então a 50°C por duas horas. A mistura de rea-ção esfriada foi vertida em 50 ml de água e extraída cinco vezes com por-ções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foramsecas sobre MgSO4. Entao, os solventes foram removidos em vacuo paraobter 600 mg de 4-{2-[4-(4-Metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etil}-benzonitrila.
C19H17N3OS (335,43), MS (ESI) : 336,2 (M+H+).
4-(2-(BUTIL-[4-(4-METOXI-FENIL)-TIAZOL-2-IL]-AMINO}-ETIL)-BENZONITRILA<formula>formula see original document page 85</formula>
600 mg de 4-{2-[4-(4-Metóxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etil}-benzoni-trila foram dissolvidos em 30 ml de dimetilformamida. 85,9 mg de hidreto desódio (24% em óleo mineral) foram adicionados e a mistura de reação agita-da na temperatura ambiente por trinta minutos. Então, 245 μΙ de 1-Iodo-butano foram adicionados e a mistura de reação agitada na temperaturaambiente, por duas horas. Então, 100 ml de acetato de etila foram adiciona-dos e a mistura foi lavada três vezes com porções de 50 ml de água e entãoseca sobre MgS04. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduopurificado por RP-HPLC para obter 279 mg de 4-(2-{Butil-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etil)-benzonitrila.
C23H25N3QS (391.54). MS (ESI): 392.2 (M+H+).
3-[4-(2-(BUTIL-[4-(4-METÓXI-FENIL)-TIAZOL-2-IL]-AMINO)-ETIL)-FENIL]-4Η-[1.2.4]OXADIAZOL-5-ONA
<formula>formula see original document page 85</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-[4-(2-{Butil-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etil)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foiobtida a partir da 4-(2-{Butil-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etil)-benzo-nitrila.
C24H26N403S (450.561 MS (ESI): 451.2 (M+H+).
EXEMPLO 19
3-[4-(2-(BUTIL-[4-(4-CLORO-FENIL)-TIAZOL-2-IL]-AMINO)-ETIL)-FENIL]-4Η-[1.2.4]OXADIAZQL-5-0NA<formula>formula see original document page 86</formula>
De acordo com o método descrito nos Exemplos 1 e 18, a 3-[4-(2-{Butil-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etil)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do Ácido (4-ciano-fenil)-acético, da 4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-ilamina e do 1-lodobutano.
C23H23CLN4Q2S (454,98). MS (ESI): 455.0 M+H*).
EXEMPLO 20
3-(4-(2-[[4-(4-CLORO-FENIL)-TIAZOL-2-IL]-(3-METÓXI-PROPIL)-AMINO]·ETIL)-FENIL)-4H-[1.2.4]OXADIAZOL-5-ONA
<formula>formula see original document page 86</formula>
De acordo com o método descrito nos Exemplos 1 e 18, a 3-(4-{2-[[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-(3-metóxi-propil)-amino]-etil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do Ácido (4-ciano-fenil)-acético, da4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-ilamina e do 1-bromo-3-metoxipropano.C23H23CLN4O3S (470.98). MS (ESI): 471.0 (M+H+).
EXEMPLO 21
3-[4-(2-([4-(4-CLORO-FENIL)-TIAZOL-2-IL]-[2-(2-METÓXI-ETÓXI)-ETIL]·AMINO)-ETIL)-FENIL]-4H-[1.2.4]QXADIAZOL-5-ONA
<formula>formula see original document page 86</formula>De acordo com o método descrito nos Exemplos 1 e 18, a 3-[4-(2-{[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-[2-(2-metóxi-etóxi)-etil]-amino}-etil)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do Ácido (4-ciano-fenil)-acético, da4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-ilamina e do 1-bromo-2-(metoxietóxi)etano.
C24H25CLN4Q4S (501.01). MS (ESI): 501.0 (Μ+H+).
EXEMPLO 22
3-[4-(2-{(2-BENZILÓXI-ETIL)-[4-(4-CLORO-FENIL)-TIAZOL-2-IL]-AMINO)-ETIL)-FENIL]-4H-[1.2.4]OXADIAZOL-5-ONA
<formula>formula see original document page 87</formula>
De acordo com o método descrito nos Exemplos 1 e 18, a 3-[4-(2-{(2-Benzilóxi-etil)-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etil)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do Ácido (4-ciano-fenil)-acético, da4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-ilamina e do 2-bromoetiléter benzílico.
C28H25CLN4Q3S (533.05). MS (ESI): 533.1 (M+H+).
EXEMPLO 23
3-(4-(2-[[4-(4-CLORO-FENIL)-TIAZOL-2-IL]-(2-M ETÓXI-ETIL)-AMINO]-ETIL)-FENIL)-4H-[1.2.4]OXADIAZOL-5-ONA
<formula>formula see original document page 87</formula>
De acordo com o método descrito nos Exemplos 1 e 18, a 3-(4-{2-[[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-(2-metóxi-etil)-amino]-etil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do Ácido (4-ciano-fenil)-acético, da4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-ilamina e do 2-bromoetilmetiléter.C22H21CLN4Q3S (456,95). MS (ESI): 457.0 (Μ+H+).
OS EXEMPLOS A SEGUIR FORAM PREPARADOS DE ACORDO COM OPROCESSO C:
EXEMPLO 24
3-(4-([BUTIL-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINO]-METIL)-2-FLÚOR-FENIL)-4H-[1.2.4]OXADIAZOL-5-ONA
<formula>formula see original document page 88</formula>
4-BUTILAMINOMETIL-2-FLÚOR-BENZONITRILA
4,64 ml de n-butilamina foram dissolvidos em 30 ml de dimetil-formamida. 667 mg de brometo de 4-ciano-3-fluorobenzila comercialmentedisponível, dissolvidos em 10 ml de dimetilformamida, foram adicionados,gota a gota. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente portrinta minutos. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo purificado porcromatografia sobre sílica-gel com o eluente n-heptano:acetato de etila = 1:4=> acetato de etila: metanol = 4:1, para obter 360 mg de 4-Butilaminometil-2-flúor-benzonitrila.
C12H15FN2 (206.27). MS (ESI): 207.2 (M+H+). RF(ACETATO DE ETILA:
METANOL = 9:1) = 0.29.
3-(4-([BUTIL-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINO]-METIL)-2-FLÚOR-FENIL)-4H-[1.2.4]OXADIAZOL-5-ONA
<formula>formula see original document page 89</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(4-{[Butil-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-2-flúor-fenil)-4H-[1,2,4] oxadi-azol-5-ona foi obtida a partir da 4-Butilaminometil-2-flúor-benzonitrila e do 2-Cloro-6-trifluorometil-benzotiazol.
C21H18F4N4Q2S (466.46). MS (ESI): 467.0 (M+H+).
EXEMPLO 25
3-(4-[[BUTIL-(6-CLORO-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINO]-METIL)-2-FLÚOR-FENIL)-4H-[1.2.4]OXADIAZOL-5-0NA
<formula>formula see original document page 89</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(4-{[Butil-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-2-flúor-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir da 4-Butilaminometil-2-flúor-benzonitrila e do 2,6-dicloro-benzotiazol.
C20H18CLFN4Q2S (432.91). MS (ESI): 433.0 (M+H+).EXEMPLO 26
TRIFLUOROACETATO DE 3-(2-FLÚOR-4-{[(2-PIRROLIDIN-1-IL-ETIL)-(6-TRIFLU0R0METIL-BENZ0TIAZ0L-2-IL)-AMIN0]-METIL}-FENIL)-4H-[1.2.4]ΟΧΑΡΙAZOL-5-ONA
<formula>formula see original document page 90</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(2-Flúor-4-{[(2-pirrolidin-1-il-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-met[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do brometo de 4-ciano-3-fluoroben-zila comercialmente disponível, da N-(2-aminoetil)pirrolidina e do 2-Cloro-6-trifluorometil-benzotiazol. Após RP-HPLC, o composto foi obtido como o seusal de trifluoroacetato.
C23H21F4N5Q2S * C2HF3Q2 (507.51+114.02). MS (ESI): 508.2 (M+H+).
EXEMPLO 27
TRIFLUOROACETATO DE 3-(4-([(2-DIMETILAMINO-ETIL)-(6-TRIFLUORO-METIL-BENZ0TIAZ0L-2-IL)-AMIN01-METIL}-2-FLÚOR-FENIL)-4H-[1.2.4]OXADIAZOL-5-ONA
<formula>formula see original document page 90</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(4-{[(2-Dimetilamino-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-2-flúor-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do brometo de 4-ciano-3-fluor-obenzila comercialmente disponível, da Ν,Ν-dimetiletilenodiamina e do 2-Cloro-6-trifluorometil-benzotiazol. Após RP-HPLC, o composto foi obtido co-mo o seu sal de trifluoroacetato.
C21H19F4N5Q2S* C2HF3Q2 (481.48+114.02), MS (ESI): 482,2 (M+H+).EXEMPLO 28
3-(2-FLÚOR-4-(f(2-METÓXI-ETIL)-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMIN01-METIL)-FENIL)-4H-f1.2,41QXADIAZ0L-5-0NA
De acordo com o método descrito no Exemplo 3, a 3-(2-Flúor-4-{[(2-metóxi-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}fenil)-4Hoxadiazol-5-ona foi obtida a partir do brometo de 4-ciano-3-fluorobenzila co-mercialmente disponível, da 2-metoxietilamina e do 2-Cloro-6-trifluorometil-benzotiazol.
C20H16F4N4Q3S (468.43). MS (ESI): 469,1 (Μ+Ι-Γ).EXEMPLO 29
TRIFLUOROACETATO DE 3-(2-FLÚOR-4-(r(2-PIPERIDIN-1-IL-ETIL)-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINQ1-METIL)-FENIL)-4H-Γ1.2.410XADIAZ0L-5-0NA
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(2-Flúor-4-{[(2^iperidin-1-il-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metilH^[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do brometo de 4-ciano-3-fluoroben-zila comercialmente disponível, da 1-(2-aminoetil)piperidina e do 2-Cloro-6-trifluorometil-benzotiazol. Após RP-HPLC1 o composto foi obtido como o seusal de trifluoroacetato.
C24H23F4N5Q2S* C2HF3Q2 (521,54+114.02). MS (ESI): 522,2 (M+H+).EXEMPLO 30
TRIFLUOROACETATO DE 3-(2-FLÚOR-4-(r(2-MORFOLIN-4-IL-ETIL)-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINQ1-METIL}-FENIL)-4H-f1.2.410XADIAZQL-5-0NA{[(2-morfolin-4-il-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do brometo de 4-ciano-3-fluoroben-zila comercialmente disponível, da N-(2-aminoetil)morfolina e do 2-Cloro-6-trifluorometil-benzotiazol. Após RP-HPLC, o composto foi obtido como o seusal de trifluoroacetato.
C23H21F4N5Q3S* C2HF3Q2 (523.51+114.02). MS (ESI): 524.2 (M+H*).EXEMPLO 31
TRIFLUOROACETATO DE 3-(2-FLÚOR-4-(rr2-(1-METIL-PIRROLIDIN-2-IL)-ETILl-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINQl-METILVFENIL)-4Η-Γ1.2.41QXADIAZOL-5-ONA
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(2-Flúor-4-
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(2-Flúor-4-{[[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metifenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do brometo de 4-ciano-3-fluorobenzila comercialmente disponível, da 2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidinae do 2-Cloro-6-trifluorometil-benzotiazol. Após RP-HPLC, o composto foi ob-tido como o seu sal de trifluoroacetato.
C24H23F4N5Q2S* C2HF3Q2 (521.54+114,02), MS (ESI): 522.2 (Μ+Ι-Γ).
EXEMPLO 32
3-(4-([(2-PIRROLIDIN-1-IL-ETIL)-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMIN0]-METIL)-2-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-4H-[1.2.4]OXADIAZ0L-5-ONA
<formula>formula see original document page 93</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(4-{[(2-Pir-rolidin-1-il-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-2-trifluorometil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir da 4-Bromometil-2-trifluoro-metil-benzonitrila, da N-(2-aminoetil)pirrolidina e do 2-Cloro-6-trifluorometil-benzotiazol. Após RP-HPLC1 o composto foi obtido como o seu sal de trifluo-roacetato.
C24H21F6N5Q2S * C2HF3Q2 (557.52+114.02). MS (ESI): 558.0 (M+H+).
EXEMPLO 33
TRIFLUOROACETATO DE 3-(4-([(2-DIMETILAMINO-ETIL)-(6-TRIFLUORO-METIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINO]-METIL}-2-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-4Η-[1.2.4]OXADIAZOL-5-ONA
<formula>formula see original document page 93</formula>De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(4-{[(2-
Dimetilamino-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-2-trifluoro-metil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir da 4-Bromometil-2-trifluorometil-benzonitrila, da Ν,Ν-dimetiletilenodiamina e do 2-Cloro-6-trifluo-rometil-benzotiazol. Após RP-HPLC, o composto foi obtido como o seu salde trifluoroacetato.
C22H19F6N5Q2S* C2HF3Q2 (531,48+114.02). MS (ESI): 532.1 (M+H+)·EXEMPLO 34
3-(4-(í(2-METÓXI-ETIL)-(6-TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMIN01-METIL)-2-TRIFLU0RQMETIL-FENIL)-4H-í1.2.410XADIAZ0L-5-ONA
Metóxi-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-2-trifluorometil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir da 4-Bromometil-2-trifluoro- metil-benzonitrila, da 2-metoxietilamina e do 2-Cloro-6-trifluorometil-benzo-tiazol.
C21H16F6N403S (518.44). MS (ESI): 519.2 (M+H+).EXEMPLO 35
TRIFLUOROACETATO DE 3-(4-(f(2-PIPERIDIN-1-IL-ETIL)-(6-TRIFLUORO-METIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINQ1-METIL)-2-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-4H-f1.2.41QXADIAZOL-5-ONA
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(4-{[(2-De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(4-{[(2-Piperidin-1-il-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-2-tri^metil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir da 4-Bromometil-2-trifluorometil-benzonitrila, da 1-(2-aminoetil)piperidina e do 2-Cloro-6-trifluo-rometil-benzotiazol. Após RP-HPLC1 o composto foi obtido como o seu salde trifluoroacetato.
C25H23F6N5Q2S * C2HF3Q2 (571.55+114.02). MS (ESI): 572.2 (M+H+).EXEMPLO 36
TRIFLUOROACETATO DE 3-(4-(f(2-MORFOLIN-4-IL-ETIL)-(6-TRIFLUORO-METIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINQl-METIL)-2-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-4Η-Γ1.2.41QXADIAZOL-5-ONA
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(4-{[(2-Morfolin-4-il-etil)-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-2-trifluoro-metil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir da 4-Bromometil-2-trifluorometil-benzonitrila, da N-(2-aminoetil)morfolina e do 2-Cloro-6-trifluo-rometil-benzotiazol. Após RP-HPLC1 o composto foi obtido como o seu salde trifluoroacetato.
C24H21F6N5Q3S * C2HF3Q2 (573.52+114.02). MS (ESI): 574.2 (M+H+).EXEMPLO 37
TRIFLUOROACETATO DE 3-(4-(rr2-(1-METIL-PIRROLIDIN-2-IL)-ETIL1-(6-
TRIFLUOROMETIL-BENZOTIAZOL-2-IL)-AMINQ1-METIL)-2-TRIFLUORO-
METIL-FENIL)-4H-f1.2.41QXADIAZOL-5-ONADe acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-(4-{[[2-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-etil]-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-amino]-metil}-2-trifluorometil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir da 4-Bromo-metil-2-trifluorometil-benzonitrila, da 2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina e do 2-Cloro-6-trifluorometil-benzotiazol. Após RP-HPLC1 o composto foi obtido co-mo o seu sal de trifluoroacetato.
C25H23F6N5Q2S * C2HF3Q2 (571,55+114.02). MS (ESI): 572,2 (Μ+Ι-Γ).
Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com o pro-cesso D:
EXEMPLO 38
3-f4-((BUTIL-[4-(4-METÓXI-FENIL)-TIAZOL-2-IL1-AMINO)-METIL)-FENIL1-4Η-Γ1.2.410XADIAZ0L-5-0NA5,0 g de 4-(4-Metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina, 4,29 g de 4-bromo-metil-benzonitrila e 6,0 ml de N,N.Diisopropiletilamina foram suspensos em20 ml de dimetilformamida. A mistura de reação foi agitada sob irradiação demicro-ondas a 100°C, por trinta minutos. A mistura de reação esfriada foidiluída pela adição de 100 ml de acetato de etila e lavada com 50 ml de so-lução saturada de NaHC03 e seca sobre MgS04. O solvente foi removidoem vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel com o eluente de éter de petróleo: acetato de etila = 3: 2, para obter 2,41g de 4-{[4-(4-Metóxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-metil}-benzonitrila.C18H15N3QS (321.40). MS (ESI): 322.1 (M+H*). RF(N-HEPTANO: ACETA-TO DE ETILA= 1:1) = 0.29.
4-((BUTIL-í4-(4-METÓXI-FENIL)-TIAZOL-2-IL1-AMINO)-METIL)-BENZONITRILA
1,0 g de 4-{[4-(4-Metóxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-metil}-benzonitrilafoi dissolvido em 150 ml de dimetilformamida. 150 mg de hidreto de sódio(24% em óleo mineral) foram adicionados e a mistura de reação agitada natemperatura ambiente, por trinta minutos. Então, 0,43 ml de 1-Iodobutano foiadicionado e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente por duashoras. Então, 100 ml de acetato de etila foram adicionados e a mistura foilavada três vezes com porções de 50 ml de água e então seca sobre Mg-S04. Os solventes foram removidos em vácuo para obter 1,2 g de 4-({Butil-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-metil)-benzonitrila.C22H23N3QS (377.51). MS (ESI): 378.2 (M+H+).3-[4-((BUTIL-f4-(4-METÓXI-FENIL)-TIAZOL-2-IL1-AMINO)-METIL)-FENIU-25 4H-Í1.2.41QXADIAZOL-5-ONA<formula>formula see original document page 98</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, a 3-[4-({Butil-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-metil)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foiobtida a partir da 4-({Butil-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-metil)-benzo-nitrila.
C23H24N4Q3S (436.54). MS (ESI): 437.4 (M+H*)·EXEMPLO 39
3-(4-(fí4-(4-CLQRO-FENIÜ-TIAZOL-2-ILl-(3-METÓXI-PROPIÜ-AMINQ1-METIL)-2-FLÚOR-FENIÜ-4H-n.2.41QXADIAZOL-5-ONA
<formula>formula see original document page 98</formula>
{[[4-(4-Cloro4enil)-tiazol-2-il]-(3-metóxi-propil)-amino]-metil}-2-flúor-feriil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do 2-amino-4-(4-clorofenil)tiazol, dobrometo de 4-ciano-3-fluorobenzila e do 1-bromo-3-metoxipropano.C22H20CLFN4Q3S (474.95). MS (ESI): 475.0 (Μ+Ι-Γ).
EXEMPLO 40
3-(4-(íf4-(4-CLORO-FENIL)-TIAZOL-2-IL1-(2-METÓXI-ETIL)-AMINQ1-
De acordo com o método descrito nos Exemplos 1 e 38, a 3-(4-METIL}-2-FLÚOR-FENIL)-4H-ri.2.41QXADIAZOL-5-ONA<formula>formula see original document page 99</formula>
De acordo com o método descrito nos Exemplos 1 e 38, a 3-(4-{[[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-flúor-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do 2-amino-4-(4-clorofenil)tiazol, dobrometo de 4-ciano-3-fluorobenzila e do 2-bromoetilmetiléter.
C21H18CLFN4Q3S (460.92). MS (ESI): 461.0 (M+H+).EXEMPLO 41
3-f4-(lf4-(4-CLORO-FENIL)-TIAZOL-2-IL1-r2-(2-METÓXI-ETÓXI)-ETIL1-AMINO)-METIL)-2-FLÚOR-FENIU-4H-f1.2.41QXADIAZOL-5-ONA
<formula>formula see original document page 99</formula>
De acordo com o método descrito nos Exemplos 1 e 38, a 3-[4-({[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-[2-(2-metóxi-etóxi)-etil]-amino}-metil)-2-flúor-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir do 2-amino-4-(4-clorofenil)tiazol, do brometo de 4-ciano-3-fluorobenzila e do 1 -bromo-2-(2-metoxietóxi)etano.
C23H22CLFN4Q4S (504.97). MS (ESI): 505.1 (M+H*).

Claims (21)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresenta a fór-mula Iem queR3 R2fórmula IR1 H1 halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4)alquileno-H, SCH3, CN1 em que a alquila e o alquileno são não-substituídosou mono, di- ou trissubstituídos por F;quileno-H, SCH3, CN1 em que a alquila e o alquileno são não-substituídos oumono, di- ou trissubstituídos por F;X -CH2-, -CH2-CH2-;U é S ou O;(C1-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C12) cicloalquila, (C2-C8) alquenila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) hetero-cicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquenila, (C0-C4) alqui-leno-(C5-C15) heteroarila, em que a alquila e o alquileno são não-substituí-dos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F, N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H e 0-(Cü-C4) alquileno-H e em que a cicloalquila, a arila, a hete-rocicloalquila, a heterocicloalquenila e a heteroarila são não-substituídas oumono-, di- ou trissubstituídas por F, Cl, Br1 CF3, (C1-C4) alquila, C0-(C1-C4)alquila e (C0-C4)-alquilen-O-(C0-C4) alquileno-H;R6, R7 H, (C6-C14) arila, que é não-substituída ou mono-, di- outrissubstituída por F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) alquila e (C0-C4)-alquilen-O-(C0-C4) alquileno-H; ouR2,R3,R4 são, independentemente,H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) al-R5 é H, (C1-C8) alquila, (C1-C4) alquileno-0-(C1-C4) alquila,R6 e R7, juntamente com o anel de oxazol ou tiazol, formam umanel de benzotiazol ou benzoxazol, que é não-substituído ou mono-, di- outrissubstituído por F1 Cl, Br1 CF3, (C1-C4) alquila e (C0-C4)-alquilen-C)-(C0-C4) alquileno-H;em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer razão, e seus sais fisiologicamente aceitáveis eformas tautoméricas.
2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizados pelo fato de queR1 é halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4)alquileno-H, SCH3, CN1 em que a alquila e o alquileno são não-substituídosou mono, bi- ou trissubstituídos por F;R2,R3,R4 são H;X é -CH2-CH2-;U é S;R5 é (C1-C4) alquila, (C1-C4) alquileno-0-(C1-C4) alquila, (C1-C4) alquileno-0-CH2-fenila, (C1-C4) alquileno-(C5-C6) heterocicloalquila,em que a alquila e o alquileno podem ser mono-, di- ou trissubstituídos porN((C1-C4) alquil)-(C1-C4) alquila e em que a heterocicloalquila é não-substituída ou monossubstituída por (C1-C4) alquila ou CO-(C1-C4) alquila;R6 é fenila monossubstituída por Cl ou metóxi;R6 e R7, juntamente com o anel de oxazol ou tiazol, significambenzotiazol substituído por CF3.
3. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizados pelo fato de queR1 é halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4)alquileno-H, SCH3, CN, em que a alquila e o alquileno são não-substituídosou mono, bi- ou trissubstituídos por F;R2,R3,R4 são H;X é -CH2-;U é S;R5 é (C1-C4) alquila, (C1-C4) alquileno-0-(C1-C4) alquila, (C1-C4) alquileno-0-CH2-fenila, (C1-C4) alquileno-(C5-C6) heterocicloalquila,em que a alquila e o alquileno podem ser mono-, di- ou trissubstituídos porN((C1-C4) alquil)-(C1-C4) alquila e em que a heterocicloalquila é não-substituída ou monossubstituída por (C1-C4) alquila ou CO-(C1-C4) alquila;R6 é fenila monossubstituída por Cl ou metóxi;R6 e R7, juntamente com o anel de oxazol ou tiazol, significambenzotiazol substituído por CF3.
4. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de queR1 é H, F, Cl, (C1-C4) alquila, que é não-substituída ou mono-,di- ou trissubstituída por F.
5. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de queR1 é H1 F, CH3 ou CF3.
6. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de queR1 é F, CH3 ou CF3.
7. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de queR6 e R7, juntamente com o anel de tiazol, significam 6-trifluoro-metil-benzotiazol.
8. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende umou mais compostos de fórmula I como definidos na em qualquer uma dasreivindicações 1 a 7.
9. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende umou mais compostos de fórmula I como definidos em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 7, e uma ou mais substâncias ativas que tenham efeitos fa-voráveis sobre as perturbações ou os distúrbios metabólicos freqüentementeassociados a eles.
10. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreendeum ou mais compostos de fórmula I como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, e um ou mais antidiabéticos.
11. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreendeum ou mais compostos de fórmula I como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, e um ou mais moduladores de lipídios.
12. Uso dos compostos de fórmula I como definidos em qualqueruma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para o trata-mento e/ou a prevenção de distúrbios do metabolismo de ácidos graxos edistúrbios de utilização de glicose.
13. Uso dos compostos de fórmula I como definidos em qualqueruma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para o trata-mento e/ou a prevenção de distúrbios nos quais esteja envolvida a resistên-cia à insulina.
14. Uso dos compostos de fórmula I como definidos em qualqueruma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para o trata-mento e/ou a prevenção de diabete melito, incluindo a prevenção das seque-las associadas à ela.
15. Uso dos compostos de fórmula I como definidos em qualqueruma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para o trata-mento e/ou a prevenção de dislipidemias e suas seqüelas.
16. Uso dos compostos de fórmula I como definidos em qualqueruma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para o trata-mento e/ou a prevenção de condições que possam estar associadas com asíndrome metabólica.
17. Uso dos compostos de fórmula I como definidos em qualqueruma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para o trata-mento e/ou a prevenção de distúrbios desmielinizantes e outros distúrbiosneurodegenerativos do sistema nervoso central e periférico.
18. Uso dos compostos como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser em combinação com pelomenos um composto ativo adicional para o tratamento de distúrbios do me-tabolismo de ácidos graxos e distúrbios de utilização de glicose.
19. Uso dos compostos como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, em combinação com pelo menos um composto ativoadicional, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de distúrbios nosquais esteja envolvida a resistência à insulina.
20. Processo para preparar um medicamento compreendendoum ou mais dos compostos como definidos em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende misturar o compostoativo com um veículo farmaceuticamente adequado e colocar esta misturaem uma forma adequada para a administração.
21. Uso dos compostos como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medi-camento para tratar e/ou prevenir distúrbios do metabolismo de ácidos gra-xos, distúrbios de utilização de glicose; distúrbios nos quais esteja envolvidaa resistência à insulina, diabete melito, incluindo a prevenção das seqüelasassociadas a ela, dislipidemias e suas seqüelas, condições que possam es-tar associadas com síndrome metabólica, distúrbios desmielinizantes e ou-tros distúrbios neurodegenerativos do sistema nervoso central e periférico.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0820400A2 (pt) 2007-11-20 2015-05-19 Sumitomo Chemical Co Composto de piridina, composição pesticida e método de controle de pragas.
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WO2013066839A2 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CA3142325A1 (en) * 2019-05-31 2020-12-03 Avolynt Compositions and methods for treating metabolic disease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5641796A (en) 1994-11-01 1997-06-24 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents
GB9919413D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7319104B2 (en) * 2002-03-01 2008-01-15 Smithkline Beecham Corporation hPPARs activators
US6653334B1 (en) 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
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