BRPI0615009A2 - formulações lìquidas - Google Patents
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Abstract
FORMULAçõES LìQUIDAS. A presente invenção refere-se a um concentrado para diluição que compreende um receptor modulador ou agonista S1P ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, propileno glicol e opcionalmente glicerina. Esta formulação é adaptada para pacientes com dificuldade de engolir.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES LÍQUIDAS".
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas quecompreende um modulador receptor ou agonista fosfato de esfingosina-1 oua um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O fosfato de esfingosina-1(aqui a seguir "S1P") é um lipídeo natural de soro. Presentemente há oitoreceptores de S1P conhecidos, a saber, S1P1 a S1P8. Os moduladores re-ceptores de S1 P ou agonistas são tipicamente análogos de esfingosina, taiscomo 2-amino-propano-1,3-diol 2-substituído ou derivados de 2-amino-pro-panol, por exemplo, um composto que compreende um grupo de fórmula X
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que Z é H, Ci-6alquila, C2-6alquenila, C2-Balquinila, fenila, fenila substituí-da por OH, Ci-6alquila substituída por 1 a 3 substituintes selecionados dogrupo que consiste em halogênio, C3-8Cicloalquila, fenila e fenila substituídapor OH ou CH2-R4z em que R4z é OH, acilóxi ou um resíduo de fórmula (a)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que Z1 é uma ligação direta ou O, preferivelmente O;cada um de R5z e R6z, independentemente, é H ou Ci-4alquilaopcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio;
Riz é OH1 acilóxi ou um resíduo de fórmula (a) e cada um de R2ze R3z independentemente, é H, Ci-4alquila ou acila.
O grupo de fórmula X é um grupo funcional ligado como um gru-po terminal a uma porção que pode ser hidrofílica ou lipofílica e compreen-der um ou mais resíduos alifáticos, alicíclicos, aromáticos e/ou heterocícli-cos, até a extensão em que a molécula resultante na qual pelo menos um deZ e Riz for ou compreender um resíduo de fórmula (a), sinaliza como umagonista em um ou mais receptor de fosfato de esfingosina-1.Os moduladores receptores ou agonistas de S1P são compos-tos que se sinalizam como agonistas em um ou mais receptores de fosfatode esfingosina-1, por exemplo, S1P1 a S1P8. O agonista que se liga a umreceptor S1P pode, por exemplo, resultar na dissociação de proteínas G he-terotriméricas em Ga-GTP e GPy-GTP e/ou a fosforilação aumentada do re-ceptor ocupado por agonista e a ativação da sinalização a jusante de per-cursos/quinases.
A afinidade de ligação dos receptores agonistas ou moduladoresS1P a receptores S1P humanos individuais pode ser determinada no seguin-te ensaio:
as atividades de receptor agonista ou modulador de S1P decompostos são testadas nos receptores humanos S1P: S1Pi, S1P2, S1P3,S1P4 e S1P5. A ativação funcional de receptor é avaliada por medida quanti-tativa de ligação GTP [y-35S] induzida pelo composto à proteína da membra-na preparada partindo de células transfectadas CHO ou RH7777 que ex-pressam estavelmente o receptor S1P humano apropriado. A tecnologia deensaio usada é a SPA (ensaio baseado na proximidade de cintilação). Emresumo, os compostos dissolvidos por DMSO são diluídos em série e adicio-nados a SPA- conta (Amersham-Pharmacia) receptor S1P que expressa pro-teína de membrana imobilizada (10-20 pg/cavidade) na presença de Hepes50 mM, NaCI 100 mM, MgCI2 10 mM, GDP 10 μΜ, BSA a 0,1% isento degordura e GTP [y-35S] 0,2 nM (1200 Ci/mmol). Depois de incubação em pla-cas de microtítulo de 96 cavidades a RT durante 120 minutos, o GTP [y-35S]não ligado é separado por uma etapa de centrifugação. A luminescência decontas de SPA acionadas por GTP [y-35S] ligado a membrana é avaliadaquantitativamente com uma leitora de placa de contagem TOPcount platereader (Packard). As EC5oS são calculadas usando-se um programa decomputador de adaptação de curva padrão. Neste ensaio, os receptoresmoduladores ou agonistas S1P preferivelmente têm uma afinidade de Iiga-ção para o receptor S1P < 50 nM. Os receptores moduladores ou agonistasS1P preferidos são, por exemplo, compostos que além de suas propriedadesde ligação a S1P também têm propriedades de aceleração de endereçamen-to de linfócitos ("homing"), por exemplo, compostos que provocam uma Iin-fopenia resultante de uma redistribuição, preferivelmente reversível, de linfó-citos de circulação para tecido linfático secundário, sem evocar uma imunos-supressão generalizada. Células que nunca sofreram tratamento (naíve sãoseqüestradas; as células CD4 e CD8 T e as células B do sangue são estimu-ladas para migrar para os nódulos linfáticos (LN) e emplastros de Peyer(PP)
A propriedade de linfócito ("homing") pode ser medida no ensaiode Esgotamento de Linfócito do Sangue:
um receptor agonista ou modulador S1P ou o veículo é adminis-trado oralmente por ingestão forçada a ratos. O sangue da cauda para moni-toração hematológica é obtido no dia -1 para fornecer os valores individuaisde linha base e a 2, 6, 24, 48 e 72 horas depois da aplicação. Neste ensaio,o receptor agonista ou modulador S1P esgota os linfócitos periféricosdo sangue, por exemplo, por 50%, quando administrado a uma dose, por
exemplo, de < 20 mg/kg.
Exemplos de receptores agonistas ou moduladores S1P apro-priados são, por exemplo:
- compostos como divulgados na EP 627406A1, por exemplo,um composto de fórmula I
CH2OR3
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que Ri é uma cadeia (C12-22) reta ou ramificada
- que pode ter a cadeia uma ligação ou um heteroátomo sele-cionado entre uma dupla ligação, uma tripla ligação, O, S, NR6, em que R6 éH, Ci.4alquila, aril-Ci-4 alquila, acila ou (Ci-4alcóxi) carbonila e carbonila e/ou
- que pode ter como um substituinte C1-4 alcóxi, C2-4 alquenilóxi,
C2-4alquinilóxi, aril C1.4 alquil-óxi, acila, Ci-4alquilamino, C1-4 alquiltio, acilami-no, (C1-4 alcóxi) carbonila, (C1^alCoxi)-CarboniIamino, acilóxi, (Ci-4alquil) car-bamoíla, nitro, halogênio, amino, hidroxiimino, hidróxi ou carbóxi ouR1 é- uma fenilalquila em que alquila é uma cadeia de carbono (C6-20) reta ou ramificada ou
- um fenilalquila em que alquila é uma cadeia de carbono (C1.30)reta ou ramificada em que a dita fenilalquila é substituída por
- uma cadeia de carbono (C6-2o) reta ou ramificada opcionalmen-te substituída por halogênio,
- uma cadeia alcóxi (C6-20) reta ou ramificada opcionalmentesubstituída por halogênio,
- um (C6-20) alquenilóxi reto ou ramificado
- fenil-Ci-14 alcóxi, halofenil-Ci-4alcóxi, fenil-Ci-14 alcóxi -Cm4 al-quila, fenóxi-Ci-4 alcóxi ou fenóxi-Ci-4 alquila,
- cicloalquilalquila substituída por C6-2o alquila,
- heteroarilalquila substituída por C6-2o alquila,
- C6-2oalquila heterocíclico ou
- alquila heterocíclico substituído por C2-2oalquila e em que aporção alquila pode ter
- na cadeia de carbono, uma ligação ou um heteroátomo sele-cionado entre uma dupla ligação, uma tripla ligação, O, S, sulfinila, sulfonilaou NR6, em que R6 é como definido acima e
- como um substituinte C1-4 alcóxi, C2-4 alquenilóxi, C2-4 alquiniló-xi, aril C1-4 alquilóxi, acila, Ci.4alquilamino, C1-4 alquiltio, acilamino, (Ci-4 alcó-xi) carbonila, (C1-4 alcóxi) carbonilamino, acilóxi, (C-|.4 alquil) carbamoíla, ni-tro, halogênio, amino, hidróxi ou carbóxi ecada um de R2, R3, R4 e R5, independentemente, é H, Ci-4alqui-la ou acilaou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo;
- Compostos como divulgados na EP 1002792A1, por exemplo,um composto de fórmula Il
<formula>formula see original document page 5</formula>em que m é 1 a 9 e cada um de R12, R13, RU e R15, independentemente, é H,C1-6alquila ou acila,
ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo;
- Compostos como divulgados na EP 0778263 A1, por exemplo,um composto de fórmula Ill
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que W é H; Ci.6alquila, C2-6alquenila ou C2-6alquinila;
não-substituída ou substituída por OH fenila; R114O(CH2)n ou Ci-6alquila substituída por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consis-te em halogênio, C3-8Cicloalquila, fenila e fenila substituída por OH;
X é H ou alquila de cadeia reta não-substituída ou substituídaque tem um número ρ de átomos de carbono ou alcóxi de cadeia reta não-substituído ou substituído que tem um número (p-1) de átomos de carbono,por exemplo, substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo queconsiste em Ci-6alquila, OH, Ci-6alcóxi, acilóxi, amino, C^6 alquilamino, aci-lamino, oxo, halo Ci-6 alquila, halogênio, fenila não-substituída e fenila subs-tituída por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquila, OH, Ci-6 alcóxi, acila, acilóxi, amino, C1^ alquilamino, acilamino, haloCi-6 alquila e halogênio; Y é H, Ci-6 alquila, OH, Ci-6 alcóxi, acila, acilóxi,amino, Ci-6 alquilamino, acilamino, halo Ci-6 alquila ou halogênio, Z2 é umaligação simples ou um alquileno de cadeia reta que tem um número de áto-mos de carbono de q,
cada um de ρ e q, independentemente, é um número inteiro de 1a 20, com a condição de que 6 <_p+q <_23, m' é 1, 2 ou 3, η é 2 ou 3,
cada um de R111l Ru2, R113 e Rn4l independentemente, é H, Ci-4al-quila ou acila,
ou um sal ou hidrato dos mesmos farmaceuticamente aceitável,
- Compostos como divulgados na W002/18395, por exemplo,um composto de fórmula IVa ou IVb<formula>formula see original document page 7</formula>
em que Xa é O, S, NR1s ou um grupo -(CH2)na-, cujo grupo não é substituídoou é substituído por 1 a 4 halogênios; na é 1 ou 2, R1s é H ou (C1-4) alquila,cuja alquila não é substituída ou é substituída por halogênio; Ria é H, OH1(C1-4) alquila ou 0(Ci-4) alquila em que alquila não é substituída ou é substi-tuída por 1 a 3 halogênios; Rib é H, OH ou (C1-4) alquila, em que alquila nãoé substituída ou é substituída por halogênio; cada R2a é independentementeselecionado entre H ou (C1-4) alquila, cuja alquila não é substituídaou é subs-tituída por halogênio; R3a é H1 OH, halogênio ou O(C^4) alquila em que alqui-la não é substituída ou é substituída por halogênio e R3b é H, OH, halogênio,(C-|.4) alquila em que alquila não é substituída ou é substituída por hidróxi ou0(Ci-4) alquila em que alquila não é substituída ou é substituída por halogê-nio; Ya é -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O ou S e R4a é (C4-I4) alquilaou (C4-I4) alquenila;
ou um sal ou hidrato dos mesmos farmaceuticamente aceitável;
- Compostos como divulgados na WO 02/06268 A1, por exem-plo, um composto de fórmula V
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que cada um de Rid e R2d, independentemente, é H ou umgrupo amino-protetor;
R3d é hidrogênio, um grupo hidróxi-protetor ou um resíduo defórmula
<formula>formula see original document page 8</formula>
R4d é C1-4 alquila;
nd é um número inteiro de 1 a 6;
Xd é etileno, vinileno, etinileno, um grupo que tem uma fórmula -D-CH2- (em que D é carbonila, - CH(OH)-, O, S ou N), arila ou arila substitu-ída por até três substituintes selecionados do grupo a como definido aqui aseguir;
Yd é ligação simples, Ci-ioalquileno, Ci-i0alquileno que é substi-tuído por até três substituintes selecionados dos grupos a e b, C-Moalquilenoque tem O ou S no meio ou na extremidade da cadeia de carbono ou Cmoalquileno que tem O ou S no meio ou na extremidade da cadeia de carbonoque é substituído por até três substituintes selecionados dos grupos a e b;
R5d é hidrogênio, C3-6 cicloalquila, arila, grupo heterocíclico, C3.6cicloalquila substituída por até três substituintes selecionados dos grupos a eb, arila substituída por até três substituintes selecionados dos grupos a e b,ou grupo heterocíclico substituído por até três substituintes selecionados dosgrupos a e b;
cada um de R6d e R7d, independentemente, é H ou um substitu-inte
selecionado do grupo a;
cada um de R8d e R9d, independentemente, é H ou C-m alquilaopcionalmente substituída por halogênio;
<grupo a> é halogênio, alquila inferior, halogênio alquila inferior,alcóxi inferior, alquiltio inferior, carboxila, alcoxicarbonila inferior, hidróxi, aci-Ia alifático inferior, amino, mono- alquilamino inferior, di-Ci-4 alquilamino, aci-lamino, ciano ou nitro e
<grupo b> é C3-6 cicloalquila, arila ou grupo heterocíclico, cadaum sendo opcionalmente substituído por até três substituintes selecionadosdo grupo a;com a condição de que quando R5d for hidrogênio, Yd seja umaligação simples ou Ci-i0alquileno linear ou um sal, éster ou hidrato farmaco-logicamente aceitável do mesmo;
- Compostos como divulgados na JP-14316985 (JP2002316985), por exemplo, um composto de fórmula Vl
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que Rie,R2e,R3e,R4e,R5e,R6e,R7e, ne, Xe e Ye são como divulgados na JP-14316985;
ou um sal, éster ou hidrato farmacologicamente aceitável domesmo;
-Compostos como divulgados na WO 03/29184 e na WO03/29205, por exemplo, compostos de fórmula IX
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que Xf é O, S, SO ou SO2
Rit é halogênio, trihalometila, OH1 C1-7 alquila, C1^alcoxi, trifluo-rometóxi, fenóxi, ciclohexilmetilóxi, piridilmetóxi, cinamilóxi, naftilmetóxi, fe-noximetila, CH2-OH1 CH2-CH2-OH, C^4 alquiltio, Ci-4alquilsulfinila, C^4 alquil-sulfonila, benziltio, acetila, nitro ou ciano ou fenila, fenil Ci-4alquila o fenil-Ci-4alcóxi cada grupo fenila do mesmo estando opcionalmente substituído porhalogênio, CF3, C1-4 alquila ou Ci-4 alcóxi;
R2f é H, halogênio, trihalometila, Ci-4 alcóxi, C1-7 alquila, fenetilaou benzilóxi;
R3f H, halogênio, CF3, OH, C1-7 alquila, Ci-4 alcóxi, benzilóxi ouC1-4alcoximetila;
cada um de R4fe R5f, independentemente é H ou um resíduo defórmula<formula>formula see original document page 10</formula>
em que cada um de R8f e Rgfl independentemente, é H ou Ci-4alquila opcio-nalmente substituída por halogênio e
nf é um número inteiro de 1 a 4;
ou um sal, solvato ou hidrato farmacológico dos mesmos;
- Compostos como divulgados na WO 03/062252 A1, por exem-plo, um composto de fórmula VIII
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que
Ar é fenila ou naftila; cada um de mg e ng independentemente éO ou 1; A é selecionado entre COOH, PO3H2, PO2H, SO3H, PO(Ci-3alquil) OHe 1 H-tetrazol-5-ila; cada um de Rig e R2g independentemente é H, halogênio,OH, COOH ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por halogênio; R3g é Hou C1-4 alquila opcionalmente substituída por halogênio ou OH; cada R4g in-dependentemente é halogênio ou opcionalmente Ci-4alquila substituída porhalogênio ou Ci.3alcóxi e cada um de Rg e M tem um dos significados comoindicado para B e C, respectivamente,na WO 03/062252A1;
ou um sal, solvato ou hidrato farmacológico dos mesmos;
-Compostos como divulgados na WO 03/062248 A2, por exem-plo, a composto de fórmula IX
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que Ar é fenila ou naftila; η é 2,3 ou 4; A é COOH, 1 H-tetrazol-5-ila,PO3H2, PO2H2, -SO3H ou PO(R5h)OH em que R5h é selecionado entre C^4alquila, hidróxi Ci-4 alquila, fenila, -CO-Ci.3alcóxi e -CH(OH)-fenila em que adita fenila ou porção fenila é opcionalmente substituído; cada um de R1h eR2h independentemente é H1 halogênio, OH, COOH ou opcionalmente Cv6alquila ou fenila halogênio substituído;
R3h é H ou C-i-4 alquila opcionalmente substituída por halogênioe/ou OH; cada R4h independentemente é halogênio, OH, COOH, C1-4 alquila,S(O)0,ι ou 2 C1-3 alquila, Ci.3alcóxi, C3.6cicloalcóxi, arila ou aralcóxi, em que asporções alquila podem opcionalmente ser substituídas por 1-3 halogênios ecada um de Rh e M tem um dos significados como indicado para B e C, res-pectivamente, em WO 03/062248A2
ou um sal, solvato ou hidrato farmacologicamente aceitável dosmesmos.
- Compostos como divulgados na WO 04/026817A, por exem-plo, compostos de fórmula X
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que
R-1j é halogênio, trihalometila, C1-4 alquila, Ci-4alcóxi, Ci-4 alquilti-o, Ci-4 alquilsulifinila, C-i-4 alquil-sulfonila, aralquila, fenóxi ou aralquilóxi op-cionalmente substituído, R2j é H, halogênio, trihalometila, Cv4 alquila, C^alcóxi, aralquila ou aralquilóxi, R3j é H, halogênio, CF3, Cm alquila, Ch alcó-xi, Ci-4 alquiltio ou benzilóxi, R4j é H, C-|.4 alquila, fenila, benzila ou benzoílaopcionalmente substituída ou C i-5 acila alifático inferior, R5j é H, monohalo-metila, Cm alquila, Cm alcóxi metila, Ci-4alquil-tiometila, hidroxietila, hidroxi-propila, fenila, aralquila, C2.4 alquenila ou alquinila, cada um de R6j e R7j, in-dependentemente, é H ou Cm alquila, Xj é O, S, SO ou SO2 e n, é um núme-ro inteiro de 1 a 4 ou um sal, solvato ou hidrato farmacologicamente aceitá-vel do mesmo.
- Compostos como divulgados na WO 04/103306A, WO05/000833, WO 05/103309 ou WO 05/113330, por exemplo, compostos defórmula Xla ou Xlb<formula>formula see original document page 12</formula>
em que
Ak é COOR5k, OPO(OR5k)2, PO(OR5k)2, SO2OR5k, POR5kOR5k ou1 H-tetrazol-5-ila, R5k sendo H ou Ci-6alquila;
Wk é uma ligação, Ci-3alquileno ou C2.3alquenileno;
Yk é C6-io arila ou C3.9 heteroarila, opcionalmente substituída por1 a 3 radicais selecionados entre halogênio, OH, NO2, Ci-6alquila, Ci-6alcó-xi; Ci-6 alquila halo-substituído e Ci-6 alcóxi halo-substituído;
Zk é um grupo heterocíclico como indicado na WO 04/103306A,por exemplo, azetidina;
R-1k é Ce-io arila ou C3-9 heteroarila, opcionalmente substituídapor C1-6 alquila, C6-Io arila, C6-io aril C1-4 alquila, C3-9 heteroarila, C3-9 heteroarilC1-4alquila, C3-s cicloalquila, C3-8Cicloalquil C1-4alquila,
C3-S heterocicloalquila ou C3.8 heterocicloalquil C1-4 alquila; emque qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila de Rik podeser substituída por 1 a 5 grupos selecionados entre halogênio, Ci-6 alquila,Ci-6 alcóxi e Ci-6 alquila ou -Ci.6alcóxi halo-substituído;
R2k é H, C1-6 alquila, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila ou C2.6 alquinilahalo substituído e
cada um de R3k ou R4k, independentemente, é H, halogênio, OH,C-1-6 alquila, Ci-6 alcóxi ou Ci-6 alquila ou Ci-6 alcóxi halo-substituído;
e os derivados de N-óxido dos mesmos ou pró-fármacos dosmesmos, ou um sal, solvato ou hidrato farmacologicamente aceitável domesmo.
Os compostos de formulas I a Xlb podem existir em forma livreou de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostosde fórmulas I a Vl incluem sais com ácidos inorgânicos, tais como cloridrato,bromidrato e sulfato, sais com ácidos orgânicos, tais como sais acetato, fu-marato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanossulfonato e benzenossul-fonato ou, quando apropriado, sais com metais tais como sais de sódio, depotássio, de cálcio e de alumínio com aminas, tais como trietilamina e saiscom amino ácidos dibásicos, tal como lisina. Exemplos de sais farmaceuti-camente aceitáveis dos compostos de fórmulas Vll e X incluem sais comácidos inorgânicos, tais como cloridrato e bromidrato, sais com ácidos orgâ-nicos, tais como sais acetato, trifluoroacetato, citrato, tartarato, metanossul-fonato e benzenossulfonato. Os compostos e sais da combinação da presen-te invenção abrangem as formas hidrato e solvato.
Acila como indicado acima pode ser um resíduo Ry-CO- em queRy é Ci-6alquila, C3-e cicloalquila, fenila ou fenil-Ci-4 alquila. A não ser se forafirmado de outra maneira, alquila, alcóxi, alquenila ou alquinila podem serretos ou ramificados.
Arila pode ser fenila ou naftila, preferivelmente fenila.
Quando nos compostos de fórmula I a cadeia de carbono comoR1 for substituída, ela é preferivelmente substituída por halogênio, nitro, ami-no, hidróxi ou carbóxi. Quando a cadeia de carbono for interrompida por umfenileno opcionalmente substituído, a cadeia de carbono é preferivelmentenão-substituída. Quando o grupamento fenileno for substituído, ele é preferi-velmente substituído por halogênio, nitro, amino, metóxi, hidróxi ou carbóxi.
Os compostos de fórmula I preferidos são aqueles em que Ri é013-20 alquila, opcionalmente substituída por nitro, halogênio, amino, hidróxiou carbóxi e, mais preferivelmente aqueles em que Ri é fenilalquila substitu-ída por cadeia C6-i4-alquila opcionalmente substituída por halogênio e a por-ção alquila é um Ci-6 alquila opcionalmente substituída por hidróxi. Mais pre-ferivelmente, Ri é fenil-Ci-6alquila substituída na fenila por uma cadeia C6-u-alquila reta ou ramificada, preferivelmente reta. A cadeia C6-i4-alquila podeestar em orto, meta ou para, preferivelmente em para.
Preferivelmente cada um de R2 a R5 é H.
Na fórmula acima de V "grupo heterocíclico" representa um gru-po heterocíclico de 5 a 7 elementos que tem 1 a 3 heteroátomos seleciona-dos entre S, O e N. Exemplos de tais grupos heterocíclicos incluem os gru-pos heteroarila indicados acima e os compostos heterocíclicos correspon-dentes a grupos heteroarila parcialmente ou completamente hidrogenados,por exemplo, furila, tienila, pirrolila, azepinila, pirazolila, imidazolila, oxazolila,isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadi-azolila, piranila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tetrahidropiranila,morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila,piperidinila, piperazinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila ou pirazoli-dinila. Os grupos heterocíclicos preferidos são grupos heteroarila de 5 ou 6elementos e o grupo heterocíclico mais preferido é um grupo morfolinila, tio-morfolinila ou piperidinila.
Um composto de fórmula I preferido é o 2-amino-2-tetradecil-1,3-propanodiol. Um receptor agonista S1P de fórmula I é FTY720 particu-larmente preferido, isto é, o 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propano-1,3-diolem forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável (citadaaqui a seguir como Composto A), por exemplo, o cloridrato, como apresen-tado:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Um composto de fórmula Il preferido é um em que cada um deR12 a R15 é H e m é 4, isto é, o 2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil) fenil] etil}propano-1,3-diol, em forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamenteaceitável (citada aqui a seguir como Composto B), por exemplo, o cloridratoUm composto de fórmula Ill preferido é um em que W é CH3,cada um de R"i a R113 é H, Z2 é etileno, X é heptilóxi e Y é H, isto é, 2-amino-4-(4-heptiloxifenil)-2-metil-butanol, em forma livre ou em uma forma de salfarmaceuticamente aceitável (citada aqui a seguir como Composto C), porexemplo, o cloridrato. O enantiômero R é particularmente preferido.
Um composto de fórmula IVa preferido é o FTY720-fosfato (R2aé H, R3a é OH, Xa é O, Ria e Rib são OH). Um composto de fórmula IVb pre-ferido é o Composto C-fosfato (R2a é H, R3b é OH, Xa é O, R1a e Rib são OH,Ya é O e R4a é heptila). Um composto de fórmula V preferido é o CompostoB- fosfato.Um composto de fórmula Vl preferido é o (2R)-2-amino-4-[3-(4-ciclohexiloxibutil)-benzo [b] tien-6-il]-2-metilbutan-1-ol.
Um composto de fórmula Vll preferido é, por exemplo, o 2-amino-2-[4-(3-benziloxifenóxi)-2-clorofenil]etil-1,3-propano-diol, o 2-amino-2-[4-(benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propano-diol, o 2-amino-2-[4-(3-ben-ziloxifenóxi)-2-clorofenil]propil-1,3-propano-diol ou o 2-amino-2-[4-( benziloxi-feniltio)-2-clorofenil] propil-1,3-propano-diol.
Um composto de fórmula X preferido é, por exemplo, o 2-amino-4-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutano-1-ol ou o 2-amino-4-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-etilbutano-1 -ol.
Um composto de fórmula Xla preferido é, por exemplo, o ácido1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino)etil]-2-etil-benzil}-azetidina-3-carboxílico ou um pró-fármaco do mesmo.
Os vários receptores agonistas S1P conhecidos apresentam si-milaridades estruturais, que resultam em problemas relacionados no forne-cimento de uma formulação adequada para administração oral.
Há uma necessidade de um receptor modulador ou agonistaS1P que contenha formulação oral que possa ser facilmente engolida, porexemplo, por crianças, pacientes em um estado de saúde difícil de engolirdevido às suas doenças ou pacientes idosos. Uma dosagem líquida é espe-cialmente preferida para tais pacientes por causa da facilidade com que elapode ser engolida e assim os pacientes podem estar mais inclinados a con-cordar com a sua instrução de medicação. Adicionalmente, uma formulaçãolíquida fornece flexibilidade na dosagem de mg/kg.
No entanto, foi observado que as composições na forma desoluções aquosas que compreendem um receptor modulador ou agonistaS1P ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo levam a depósitoscristalinos do fármaco seja logo depois da preparação ou durante armaze-nagem.
Além disso, quando se formula um fármaco para administraçãooral a pacientes pediátricos, fica-se limitado a um menor número de excipi-entes adequados, por exemplo, tal que uma composição devia preferível-mente ser isenta de etanol.
Foi agora descoberto que as composições na forma de um con-centrado para diluição que compreende propileno glicol e opcionalmente gli-cerina são fisicamente estáveis durante extensos períodos de tempo, porexemplo, mais do que seis meses à temperatura ambiente.
Conseqüentemente, o presente pedido de patente fornece umconcentrado para diluição que compreende um receptor modulador ou ago-nista S1P ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, propileno glicole, opcionalmente, glicerina.
O concentrado para diluição da invenção preferivelmente con-tém aproximadamente 5 a 20% em peso de receptores agonistas S1P, maispreferivelmente aproximadamente 7 a 15%, por exemplo, aproximadamente10% em peso, baseado no peso total da composição.
A quantidade de glicerina no concentrado para diluição da in-venção está tipicamente na faixa de desde 0 até 35%, por exemplo, 1 a35%, por exemplo, aproximadamente 5 a 25% em peso, baseado no pesototal da composição.
A quantidade de propileno glicol no concentrado para diluição dainvenção está tipicamente na faixa de desde aproximadamente 65 até 100%,por exemplo, aproximadamente 65 até 99%, por exemplo, 75 a 95% em pe-so, baseado no peso total da composição.
A razão de glicerina (quando presente) para propileno glicol noconcentrado para diluição da invenção tipicamente está entre aproximada-mente 5:95 e aproximadamente 25:75, por exemplo, aproximadamente 5:95,10:90, 15:85, 20:80, 25:75, preferivelmente aproximadamente 25:75.
Preferivelmente, o concentrado para diluição da invenção apre-senta um comportamento de escoamento para permitir a dosagem com umaseringa.
O concentrado para diluição da invenção pode compreender umou mais outros excipientes, por exemplo, um outro solvente ainda, um sabore/ou um conservante.
Preferivelmente, os concentrados da presente invenção são i-sentos de etanol.
Os sabores adequados incluem sabores cítricos inclusive de ce-reja, morango, uva, ponche, tutti-frutti, por exemplo, como disponível pelaFirmenich Inc.. A quantidade de sabor no concentrado para diluição da in-venção está na faixa de O a 0,5% em peso, baseado no peso total da com-posição.
Um conservante adequado inclui um derivado do ácido hidroxi-benzóico, por exemplo, metil-, propil- ou butil-parabeno. A quantidade deconservante no concentrado para diluição da invenção está na faixa de 0,05até 0,13% em peso, baseado no peso total da composição.
O concentrado para diluição da invenção pode ser produzido porprocessos padronizados, por exemplo, por misturação convencional. Os pro-cedimentos que podem ser usados são conhecidos na técnica, por exemplo,aqueles descritos em L. Lachman e outros, The Theory and Practice of In-dustrial Pharmacy, 3-. Ed., 1986, H. Sucker e outros, Pharmazeutische Te-chnologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis,4ê. Ed. (Springer Verlag, 1971) e Remington1S Pharmaceutical Sciences, 13-.Ed., (Mack Publ., Co., 1970) ou edições posteriores.
Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um processopara a produção de um concentrado da invenção que compreende a disso-lução de um receptor modulador ou agonista S1P ou de um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo e, opcionalmente, um outro solvente, um sabore/ou um conservante em propileno glicol e adição de glicerina.
Antes da administração, a quantidade necessária de concentra-do da invenção é dosada, por exemplo, com uma seringa e diluída com umveículo.
Os veículos para diluição incluem água, água gaseificada, sucosde frutas, por exemplo, de laranja ou de maçã, refrigerantes gasosos taiscomo os de cola, suco de lima e limonada.
A proporção de concentrado para veículo de diluição pode serde desde 1:1 até mais do que 1:10; preferivelmente é mais do que 1:10.
Em um outro aspecto, a presente invenção também fornece umkit farmacêutico que compreende o concentrado e o veículo de diluição.
A solução farmacêutica assim formada pode ser preferivelmenteusada imediatamente ou dentro de um breve período de tempo depois de tersido formada, por exemplo, dentro de quatro horas.
Os concentrados da presente invenção ou as soluções farma-cêuticas resultantes da diluição são úteis, sozinhos ou em combinação comoutros agentes ativos, para o tratamento e a prevenção de doenças, por e-xemplo, como divulgados na US 5.604.229, na WO 97/24112, na WO01/01978, na US 6.004.565, na US 6.274.629 e na JP-14316985 para oscompostos de fórmula I, por exemplo, na WO 03/29184 e na WO 03/29205para os compostos de fórmula VII, na WO 04/026817A para os compostosde fórmula X ou na WO 04/103306A, na WO 05/000833, na WO 05/103309ou na WO 05/113330 para os compostos of fórmulas Xla e Xlb, cujos teoressão aqui incorporados como referência.
Em um concentrado da invenção ou a solução farmacêutica re-sultante da diluição é útil para:
a) tratamento e prevenção de rejeição de transplante de órgãoou de tecido, por exemplo para o tratamento dos receptors de coração, pul-mão, coração-pulmão combinados, fígado, rim, pâncreas, pele ou em trans-plantes de córnea e para a prevenção de doença do enxerto-versus-hospedeiro, tal como às vezes ocorre depois de transplante de medula ós-sea; particularmente no tratamento de rejeição aguda ou crônica de alo- exenoenxerto
ou no transplante de células produtoras de insulina, por exem-pio, células de ilhota pancreática;
b) tratamento e prevenção de doença auto-imune ou de condi-ções inflamatórias, por exemplo, esclerose múltipla, artrite (por exemplo, ar-trite reumatóide), doenças inflamatórias do intestino, hepatite etc.;
c) tratamento e prevenção de miocardite viral e de doenças vi-rais causadas por miocardite viral, inclusive hepatite e AIDS.
O concentrado para diluição, ou a solução farmacêutica obtidapartindo do mesmo, pode ser administrado a um paciente que necessite i-munossupressão, em uma quantidade que é terapeuticamente eficaz, porexemplo, contra uma doença ou um estado de saúde que possa ser tratadopela administração do receptor modulador ou agonista S1P. A quantidadeexata de receptor modulador ou agonista S1P ou de sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo a ser administrada pode variar amplamente. A dose po-de depender do composto em particular, da taxa de administração, da con-centração do concentrado em particular ou da solução farmacêutica empre-gada, da natureza da doença ou condição que está sendo tratada e do sexo,da idade e do peso do corpo do paciente. A dose também pode depender daexistência, da natureza e da extensão de quaisquer efeitos colaterais adver-sos que possam acompanhar a administração do concentrado ou da formu-lação farmacêutica. Tipicamente, uma dose de 0,5 a 5 mg de receptor modu-lador ou agonista S1P, por exemplo, Composto A, pode ser administrada aum paciente, criança ou adulto que tenha dificuldades para engolir.
O concentrado para diluição ou a respectiva solução farmacêuti-ca pode ser usado em combinação com outro (s) esteróide (s) imunossu-pressor (es), tais como prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, hi-drocortisona e similares ou com um agente antiinflamatório não esteroidal. Aadministração de uma combinação de agentes ativos pode ser simultâneaou consecutiva, com qualquer um dos agentes ativos sendo administrado emprimeiro lugar. A dosagem dos agentes ativos de um tratamento em combi-nação pode depender da eficiência e do sítio de ação de cada agente ativo,assim como dos efeitos sinergísticos entre os agentes usados para a terapiaem combinação.
Um concentrado ou solução farmacêutica preferido para admi-nistração oral, é um que compreende o cloridrato de Composto A, como re-ceptor modulador S1P, por exemplo, para uso no tratamento de esclerosemúltipla.
A invenção será agora descrita com referência às seguintes mo-dalidades específicas, sem limitação alguma.Exemplos 1 a 3
<table>table see original document page 20</column></row><table>
O Composto A, o sabor e o conservante, se presente, são dis-solvidos em propileno glicol em quantidades fornecidas na tabela. Então éadicionada glicerina (em uma quantidade fornecida na tabela) à dita solução.
A composição é estável durante pelo menos seis meses à tem-peratura ambiente.
Antes da administração, aproximadamente 0,05 ml até 1 ml doconcentrado são diluídos com aproximadamente 10 ml ou mais de água,sucos de fruta ou bebida gasosa.
Seguindo-se o procedimento como descrito acima, podem serpreparadas as seguintes composições:
Exemplos 4 a 6
<table>table see original document page 20</column></row><table>
As mesmas formulações como divulgadas acima podem serpreparadas sem sabor ou com um outro sabor.
As mesmas formulações como divulgadas acima podem serpreparadas sem glicerina.
Claims (10)
1. Concentrado para diluição que compreende um receptor mo-dulador ou agonista S1P ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmoe propileno glicol.
2. Concentrado de acordo com a reivindicação 1, que tambémcompreende glicerina.
3. Concentrado de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que oreceptor modulador ou agonista S1P é um composto que compreende umgrupo de fórmula X<formula>formula see original document page 21</formula>em que Z é H, Ci-6 alquila, C2-e alquenila, C2-e alquinila, fenila, fenila substitu-ída por OH1 Ci-6 alquila substituída por 1 a 3 substituintes selecionados dogrupo que consiste em halogênio, C3-s cicloalquila, fenila e fenila substituídapor OH1 ou CH2-R4Z em que R42 é OH, acilóxi ou um resíduo de fórmula (a)<formula>formula see original document page 21</formula>em que Z1 é uma ligação direta ou O, preferivelmente O;cada um de R5z e R6z, independentemente, é H, ou C1-4 alquilaopcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio;R1z é OH, acilóxi ou um resíduo de fórmula (a) e cada um de R2ze R3z independentemente, é H, C1-4 alquila ou acilaou a sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Concentrado de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que com-preende um receptor modulador ou agonista S1P selecionado entre 2-amino-2-[2-(4-octilfeniletil)] propano-1,3-diol, 2-amino-2-[4-(benziloxifeniltio)--2-clorofenil] etil-1,3-propano-diol ou um fosfato correspondente do mesmo eácido 1 -{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino)-etil]-2-etil-benzil}-azetidina-3-carboxílico ou a sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Concentrado de acordo com a reivindicação 2, que compre-ende glicerina e propileno glicol em uma proporção de aproximadamente5:95 até aproximadamente 25:75.
6. Concentrado de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que é di-luído com um veículo em uma proporção de desde 1:1 até mais do que 1:10antes da administração.
7. Solução farmacêutica que compreende um concentrado comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, diluído com um veículoem uma proporção de desde 1:1 até mais do que 1:10.
8. Solução farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, paraadministração oral.
9. Uso de um concentrado como definido na reivindicação 1 ou-2, para a preparação de um medicamento para o tratamento de um sujeitoque necessite imunossupressão.
10. Processo de tratamento de um sujeito que necessite imu-nossupressão, que compreende a administração ao sujeito de um concen-trado como definido na reivindicação 1 ou 2, que é diluído com um veículoem uma proporção de desde 1:1 até mais do que 1:10 antes da administra-ção.
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