BRPI0614836A2 - processo para preparação de valsartan - Google Patents
processo para preparação de valsartan Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0614836A2 BRPI0614836A2 BRPI0614836-0A BRPI0614836A BRPI0614836A2 BR PI0614836 A2 BRPI0614836 A2 BR PI0614836A2 BR PI0614836 A BRPI0614836 A BR PI0614836A BR PI0614836 A2 BRPI0614836 A2 BR PI0614836A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- acid
- formula
- methyl
- valsartan
- potassium
- Prior art date
Links
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 title claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 38
- -1 organic acid salt Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 64
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 22
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 22
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-Valine Natural products CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 18
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 11
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 11
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 11
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 10
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 10
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 claims description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 6
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000510 ammonia Drugs 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims 1
- FLJGWVVZJRATEU-UMSFTDKQSA-N (2S)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-[5-(3-pyrrol-2-ylidenepyrrol-2-yl)-1H-pyrrol-2-yl]phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=2C(C=CN=2)=C2N=CC=C2)N1 FLJGWVVZJRATEU-UMSFTDKQSA-N 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C(C)C CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- QEDFQHWQYYNDFM-FYZYNONXSA-N methyl (2s)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]-3-methylbutanoate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(CN[C@H](C(=O)OC)C(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N QEDFQHWQYYNDFM-FYZYNONXSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEFAMMONYSJFP-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 ZEEFAMMONYSJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- QWUQVUDPBXFOKF-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QWUQVUDPBXFOKF-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZQHINOUCNQKQEV-IBGZPJMESA-N methyl (2s)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]-3-methylbutanoate Chemical compound C1=CC(CN[C@H](C(=O)OC)C(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N ZQHINOUCNQKQEV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/04—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Processo para preparar Valsartan sendo um novo composto de fórmula (IV), que é um sal de ácido orgânico de éster de N-[2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina. Este composto é um intermediário útil para o processo de preparação de Valsartan de fórmula (I), quimicamente conhecido como (S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bif enil-4-ilmetil]amina. Esta invenção também se refere a um processo para a preparação de Valsartan usando o novo intermediário de fórmula (IV).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "Processo para preparar Valsartan" Campo da Invenção
A presente invenção refere-se ao novo composto de sal de ácido orgânico éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]- (L)-valina de fórmula (IV)5 que é útil como um intermediário na preparação de Valsartan de fórmula (I), quimicamente conhecido como (S)-N-(l-carboxi-2- metilprop-l-il)-N-pentanoil-N-[2'-(lH-tetrazol-5- il)bifenil-4-ilmetil]amina. Valsartan é útil como anti- hipertensivo. A presente invenção também se refere a um processo para preparar Valsartan usando o novo intermediário de fórmula (IV)5 <formula>formula see original document page 2</formula>
Formula (IV) Formula (I)
onde Ri representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil e S representa um ácido orgânico selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico e outros. Fundamentos da Invenção e Técnica Anterior Valsartan pertence ao grupo de antagonistas de angiotensina II que são úteis no tratamento de hipertensão, ansiedade, glaucoma e ataques cardíacos. Valsartan é um antagonista específico de angiotensina II ativo por via oral que age sobre o subtipo do receptor de ATL Ele é útil na regulação da pressão sangüínea alta e insuficiência cardíaca.
O processo para preparar Valsartan está descrito na Patente US N0 5.339.578 como mostrado pelo diagrama esquemático no esquema I: Esquema I: <formula>formula see original document page 3</formula>
A síntese envolve a conversão de 4-bromometil-2'- cianobifenil de fórmula (A) no carbaldeído de fórmula (C). Além disso, ele é condensando com éster metílico de L-valina de fórmula (D) em condições de redução para dar o éster metílico de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)- valina de fórmula (E)5 que é purificado por cromatografia por flash. A reação de um composto de fórmula (E) com um cloreto de n-valeroil de fórmula (F) na presença de trietilamina dá o éster metílico de N-valeril-N-[(2'- cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina de fórmula (G). Depois de purificação por cromatografia por flash, o composto de fórmula (G) é ciclizado na presença de azida de tributil estanho em xileno e convertido no Valsartan (I) na presença de hidróxido de sódio. A condensação de éster metílico de L-valina e carbaldeído requer um reagente como cianoborohidreto de sódio, que custa caro. Também o processo envolve a purificação de intermediários por cromatografia por flash, que é demorado e embaraçoso e difícil para ser adotado em escala comercial.
De acordo com uma modalidade dada na Patente US N0 5.339.578, o composto de carbaldeído (C) é condensado com sal de tosilato de éster benzílico de L-valina na presença de cianoborohidreto de sódio para dar o análogo éster benzílico do composto de fórmula (E). Este composto é purificado por conversão do mesmo em seu sal de cloridrato e em seguida decomposição do sal de cloridrato com bicarbonato de sódio. O composto purificado é então reagido com cloreto de n-valeroil e ciclizado com azida de tributil estanho em xileno. Posterior hidrogenação usando catalisador carvão sobre paládio dá o Valsartan (I).
A outra abordagem para a síntese de Valsartan está apresentada na descrição geral de Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4 (1), 1994 como mostrado abaixo no esquema II: Esquema II:
Synthesis of Aminoacid-derived Ang Il antagonists <formula>formula see original document page 4</formula> onde R é -CH(CH3)2 no esquema acima representa Valsartan (I).
Assim3 a condensação do composto derivado halometilbifenílico com éster de L-valina é uma das etapas importantes para a síntese de Valsartan. Observamos que a condensação do composto de fórmula (II) com o éster de L-valina de fórmula (III) gera cerca de 6 - 10% p/p de impureza dimérico de fórmula (IVb) indesejada junto com o composto de fórmula (IVa) desejado como mostrado no esquema III. Isto resulta no pobre rendimento e qualidade do produto e requer etapa de purificação adicional. Esquema III: <formula>formula see original document page 5</formula>
(IVb)
Portanto, é necessário ter um processo simples, fácil de manipular e de custo reduzido para a preparação de Valsartan e seus intermediários. Também, é necessário preparar seu intermediário (IVa), substancialmente livre de sua impureza dimérica de fórmula (IVb). Os inventores da presente invenção descobriram surpreendentemente que a impureza dimérica de fórmula (IVb) pode ser facilmente removida do composto de fórmula (IVa) desejado por conversão do mesmo no sal orgânico de fórmula (IV), que pode ser condensado diretamente com cloreto de n-valeroil sem purificação posterior. Por conseguinte a embaraçosa técnica de separação como cromatografia em coluna pode ser evitada. O composto de fórmula (IV) é estável e de natureza não higroscópica. O uso do composto (IV) na síntese de Valsartan resulta em qualidade melhorada do produto contendo menor percentagem de impurezas. Também observamos surpreendentemente que a condensação do composto de fórmula (IV) com um cloreto de n-valeroil de fórmula (F) ocorre fácil e rapidamente na presença de base e água, opcionalmente na presença de um solvente orgânico para dar o composto de fórmula (VI). O composto de fórmula (VI) bruto pode ser usado posteriormente sem purificação para dar o Valsartan (I). Objetivos da Invenção
Constitui o objetivo da presente invenção fornecer um processo aperfeiçoado para a preparação de Valsartan de fórmula (I).
Constitui um outro objetivo da invenção fornecer um novo composto de fórmula (IV) e o processo para sua preparação.
Constitui ainda um outro objetivo da presente invenção fornecer um processo para a preparação de Valsartan usando o novo intermediário, que é simples e fácil de manipular e de custo reduzido. Sumário da Invenção
Por conseguinte o principal aspecto da presente invenção refere-se a um novo composto de sal de ácido orgânico de éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina de fórmula (IV)<formula>formula see original document page 6</formula> Formula(lV) onde R1 representa CrC4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil e S representa um ácido orgânico selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico e outros.
De acordo com um outro aspecto da invenção, fornecemos um processo para a preparação de um sal de ácido orgânico de éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)- valina de fórmula (IV) compreendendo: (a) reagir 4-halometil-2'-cianobifenil de fórmula (II) <formula>formula see original document page 7</formula>
Formula (II)
onde X representa halogênio selecionado de Cl ou Br, com um derivado de éster de L-valina de fórmula (III) <formula>formula see original document page 7</formula>
Formula (III)
onde R1 representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil; na presença de uma base e um solvente, opcionalmente na presença de um catalisador; para formar o derivado de éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]- (L)valina de fórmula (IVa). <formula>formula see original document page 7</formula>
Formula (IVa)
onde Ri representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil. (b) tratar o derivado de éster de N-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-(L)-valina de fórmula (IVa) com um ácido orgânico para obter o composto de fórmula (IV). <formula>formula see original document page 8</formula>
Formula (IV)
onde Ri representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil5 ter-butil, 2-metilpropil ou benzil; S representa um ácido orgânico selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico? ácido trifluoracético, ácido ascórbico e outros. De acordo com um outro aspecto da invenção fornecemos um processo para a preparação de Valsartan (I) compreendendo: <formula>formula see original document page 8</formula>
Formula (I)
(a) tratar 4-halometil-2'-cianobifenil de fórmula (II) <formula>formula see original document page 8</formula>
Formula (II)
onde X representa halogênio selecionado de Cl ou Brj com o derivado de éster de L-valina de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 8</formula>
Formula (III) onde Ri representa Ci-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil; na presença de uma base e um solvente, opcionalmente na presença de um catalisador; para formar o derivado de éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)- valina de fórmula (IVa)
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde Ri representa CrC4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil;
(b) tratar o derivado de éster de N-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-(L)-valina de fórmula (IVa) com um ácido orgânico para obter o composto de fórmula (IV).
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde Ri representa Ci-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, tert butil, 2-metilpropil ou benzil; S representa um ácido orgânico selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico e outros (c) acilar o composto de fórmula (IV) com halogeneto de valeroil de fórmula (V) <formula>formula see original document page 10</formula> Formula (V)
onde X é halogênio selecionado de Cl ou Br; na presença de uma base e água, opcionalmente em um solvente orgânico; para obter o composto de fórmula (VI) <formula>formula see original document page 10</formula>
onde Ri representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil
(d) converter o composto de fórmula (VI) para obter o composto de fórmula (I) pelo método tal qual descrito neste relatório ou pelo método convencional. De acordo com ainda com um outro aspecto, fornecemos um método de preparação do composto de fórmula (IV) que é substancialmente livre da impureza dimérica de fórmula (IVb).
De acordo com ainda com um outro aspecto da invenção fornecemos um novo composto de fórmula (IV) que é o sal de ácido orgânico do éster de N-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-(L)-valina. Descrição Detalhada da Invenção
O éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina de fórmula (IVa) é um intermediário útil para a síntese de Valsartan (I). Ele pode ser preparado por reação do 4- halometil-2'-cianobifenil de fórmula (II) com o derivado de éster de L-valina de fórmula (III). Observa-se que esta reação dá o composto de fórmula (IVa) contendo cerca de 6 - 10% em peso de impureza dimérica de fórmula (IVb) indesejada. Esta impureza é difícil de ser removida por
metodos convencionais de nurificacao tais como
Formula(VI) métodos convencionais de purificação tais como cristalização e cromatografia em coluna. Além disso, isto resulta no pobre rendimento e qualidade do Valsartan e requer purificação adicional.
Os inventores da presente invenção descobriram o novo composto de fórmula (IV), que é um sal de ácido orgânico de éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina, que não produz a impureza dimérica e não requer purificação adicional. O novo composto de fórmula (IV) é substancialmente livre da impureza dimérica de fórmula (IVb).
A reação de 4-halometil-2'-cianobifenil de fórmula (II) com o derivado de éster de L-valina de fórmula (III) é realizada na presença de uma base em solvente. A base pode ser selecionada do grupo que compreende bases orgânicas, bases inorgânicas ou misturas das mesmas, mais preferivelmente hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, ter-butóxido de potássio, amônia, trietil amina, piridina e outros e mais preferivelmente carbonato de sódio e carbonato de potássio. O solvente pode ser selecionado de dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitrila, xileno ou tolueno, hidrocarboneto halogenado tal como dicloreto de metileno, dicloreto de etileno ou clorofórmio, álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n- butanol, isobutanol, ter-butanol, álcool n-amílico, álcool isoamílico ou álcool ter-amílico ou misturas dos mesmos. A reação é realizada opcionalmente na presença de um catalisador selecionado de halogeneto de metal alcalino terroso como iodeto de sódio ou iodeto de potássio. Ele age como um promotor ou como um ativador para a condensação do composto de halogênio de fórmula (II) com o derivado de éster de L-valina de fórmula (III). A reação é realizada a uma temperatura variando de cerca de O0C a cerca da temperatura de ebulição do solvente, mais preferivelmente a uma temperatura de cerca de 30°C a cerca de 50°C. O tempo de reação varia de cerca de 1 hora a cerca de 10 horas, mais preferivelmente de cerca de 2 horas a cerca de 5 horas.
Depois de completada a reação, ela é convertida em sal de ácido orgânico de fórmula (IV) por tratamento da mesma com um ácido orgânico opcionalmente na presença de um solvente.
O ácido orgânico pode ser selecionado do grupo que compreende ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico e outros. O solvente pode ser selecionado de água, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ter-butanol, tolueno, n-hexano, o-xileno, n- heptano, dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, acetonitrila, dimetilformamida, dimetil sulfóxido ou misturas dos mesmos, mais preferivelmente água, o-xileno ou misturas dos mesmos. A conversão ocorre em cerca de .5 horas, mais preferivelmente em cerca de 1 hora. O sal de ácido orgânico de fórmula (IV) é então isolado e secado por métodos convencionais.
Em uma das modalidades preferidas 4-bromometil-2'- cianobifenil, éster metílico de L-valina, carbonato de potássio e iodeto de potássio são colocados em acetonitrila. A mistura reacional foi agitada a cerca de 40 .45°C por cerca de 3 a 4 horas e o solvente foi removido a vácuo. Água e xileno foram adicionados à massa reacional e a camada orgânica foi separada. Uma solução de ácido oxálico foi adicionada à camada orgânica e agitada por cerca de uma hora à temperatura ambiente para dar o sal de oxalato do éster metílico de N-[(2'- cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina. A etapa de condensação do composto de fórmula (IV) com o halogeneto de valeroil de fórmula (V)5 onde X é halogênio selecionado de Cl ou Br5 é realizada na presença de uma base e água, opcionalmente em solvente orgânico, para dar o composto de fórmula (VI). A base pode ser selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, ter-butóxido de potássio, amônia, trietil amina, piridina e outros, mais preferivelmente carbonato de sódio ou carbonato de potássio. O solvente pode ser selecionado do grupo que compreende dicloreto de metileno, clorofórmio, dicloreto de etileno, xileno, tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, mais preferivelmente xileno.
A reação é realizada a uma temperatura variando de cerca de O0C ao ponto de ebulição do solvente, mais preferivelmente de cerca de 0°C a cerca de 45°C e mais preferivelmente a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 5°C. A reação ocorre em cerca de 1 hora a cerca de 10 horas, mais preferivelmente cerca de 2 horas a cerca de 3 horas.
Depois de completada a reação, o composto de fórmula (VI) é isolado por procedimentos regulares de tratamento e pode ser usado na etapa de ciclização seguinte sem purificação posterior. Alternativamente, depois de completada a reação, a mistura reacional é lavada com uma solução básica aquosa para levar o pH até a neutralidade e a camada orgânica é separada. A camada orgânica pode ser usada diretamente na etapa de ciclização seguinte sem isolamento do composto de fórmula (IV).
A conversão do composto de fórmula (IV) no Valsartan de fórmula (I) pode ser realizada por métodos convencionais relatados na literatura existente como o uso de azida de tributil estanho, cloreto de tributil estanho e azida de sódio etc. na presença de um solvente e subsequente desproteção. A desproteção pode ser realizada na presença de uma base e um solvente ou por hidrogenação catalítica dependendo da natureza do derivado de éster de L-valina (III).
De acordo com uma das modalidades preferidas, o sal de oxalato de éster metílico de N-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-(L)-valina foi colocado em xileno seguido da adição de uma solução aquosa de carbonato de potássio e cloreto de valeroil a cerca de 0 - 5°C. Depois de completada a reação, a camada orgânica foi lavada com uma solução básica de bicarbonato de sódio e separada. Cloreto de tributil estanho e azida de sódio foram adicionados à camada orgânica e refluxados por cerca de 20 - 25 horas. Além disso uma solução de hidróxido de sódio a 10% foi adicionada à mistura e agitada por cerca de 20 - 25 horas à temperatura ambiente para facilitar a desproteção do grupo metil. Depois de procedimentos regulares de tratamento, foi obtido o Valsartan. O Valsartan pode ser purificado por métodos convencionais. Alternativamente é possível purificar o Valsartan por tratamento com base-ácido. O Valsartan bruto é dissolvido em um solvente, de preferência diclorometano, e uma solução de uma base aquosa de preferência bicarbonato de sódio é adicionada até o pH ficar neutro. Em seguida as camadas são separadas para remover as impurezas e a camada aquosa é tratada com carvão e filtrada. Em seguida um solvente orgânico, de preferência diclorometano, é adicionado e o pH é ajustado em cerca de 3 - 4 usando ácido acético. A camada orgânica é separada e concentrada para obter um resíduo. Ciclohexano é adicionado a este resíduo para formar uma pasta que é agitada à temperatura ambiente por cerca de uma hora seguida de filtração para obter Valsartan puro. Os exemplos a seguir ilustram o processo da invenção. No entanto, estes não limitam o escopo da presente invenção.
Exemplo 1: Preparação do sal de oxalato de éster metílico de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina 100 g de 4-Bromometil-2'-cianobifenil são adicionados a 500 ml de acetonitrila seguidos de 69 g de carbonato de potássio anidro, 12 g de iodeto de potássio e 65 g éster metílico de L-valina. A mistura reacional é agitada a 40 - 45°C por 3 - 4 horas. Depois de completada a reação, a mistura reacional é filtrada e a acetonitrila é removida a vácuo a 45 - 50°C. 300 ml de água e 300 ml de o-xileno são adicionados ao resíduo e as camadas são separadas. Uma solução de 50 g de ácido oxálico em 500 ml de água é adicionada à camada orgânica e agitada por cerca de uma hora e filtrada. O sólido é lavado e em seguida secado a vácuo a 50-55°C (rendimento: 130-135 g). Exemplo 2: Preparação de Valsartan
.100 g do sal de oxalato obtidos no exemplo 1 e 119 g de carbonato de potássio são adicionados a 400 ml de o- xileno e 400 ml de água e a mistura é resfriada para 0 - 5°C. 44,5 g de cloreto de valeroil são adicionados à mistura reacional por um período de 1 a 1,5 hora e a mistura é agitada por cerca de 1,5 a 2 horas a 0 - 5°C. Depois de completada a reação, as camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com 400 ml de uma solução de bicarbonato de sódio a 5%. 160 g de cloreto de tributil estanho e 59 g de azida de sódio são adicionados à camada orgânica e aquecidos ao refluxo por cerca de 20 - 25 horas. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e 1000 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 10% são adicionados à mistura reacional e agitados à temperatura ambiente por 20 - 25 horas. Depois de completada a reação, as camadas são separadas e 1000 ml de diclorometano são adicionados à camada aquosa. 200 ml de ácido acético são adicionados até ser atingido um pH 3 - 4 e a mistura é agitada por cerca de 30 minutos. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com salmoura. 1000 ml de uma solução de bicarbonato de sódio a 5 % são adicionados à camada orgânica e agitados por 10-12 horas à temperatura ambiente. As camadas são separadas e 1000 ml de diclorometano são adicionados à camada aquosa. 100 ml de ácido acético são adicionados até ser atingido um pH 3 - 4 e as camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com água e removida por destilação a vácuo a 40-45°C. 200 ml de ciclohexano são adicionados ao resíduo e extraídos. Por fim 700 ml de ciclohexano são adicionados ao resíduo para formar uma pasta que é agitada por cerca de meia hora e filtrada. O Valsartan bruto é secado a vácuo a 40-45°C (rendimento: 40-45 g).
Claims (32)
1. "Processo para preparar Valsartan" caracterizado por ser um novo sal de ácido orgânico de éster de N-[(2'- cianofenil-4-il)metil]-(L)-valina de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 17</formula> Formula (IV) onde Ri representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil; S representa um ácido orgânico selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico.
2. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação I9 caracterizado onde Ri representa metil ou etil ou benzil; S representa ácido oxálico.
3. "Processo para preparar Valsartan" caracterizado por ser um processo para a preparação de sal de ácido orgânico de éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)- valina de fórmula (IV) compreendendo: (a) reagir um 4-halometil-2'-cianobifenil de fórmula (II) <formula>formula see original document page 17</formula> Formula (II) onde X representa halogênio selecionado de Cl ou Br5 com um derivado de éster de L-valina de fórmula (III) <formula>formula see original document page 17</formula> Formula (III) onde Ri representa Cj-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil; na presença de uma base e um solvente, opcionalmente na presença de um catalisador; para formar o derivado de éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)- valina de fórmula (IVa). <formula>formula see original document page 18</formula> onde Ri representa Ci-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butii, 2-metilpropil ou benzil. (b) tratar o derivado de éster de N-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-(L)-valina de fórmula (IVa) com um ácido orgânico para obter o composto de fórmula (IV). <formula>formula see original document page 18</formula> onde Ri representa Ci-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil; S representa um ácido orgânico selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico.
4. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado onde R] representa metil ou etil ou benzil; X representa Br, e S representa ácido oxálico.
5. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado onde a base na etapa (a) é selecionada de bases orgânicas, bases inorgânicas ou misturas das mesmas.
6. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 5, caracterizado onde a base é selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, ter- butóxido de potássio, amônia, trietil amina, piridina.
7. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 6, caracterizado onde a base é de preferência carbonato de sódio ou carbonato de potássio.
8. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado onde o catalisador na etapa (a) é um halogeneto de metal alcalino selecionado de iodeto de sódio ou iodeto de potássio.
9. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado onde o solvente na etapa (a) é selecionado de dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitrila, xileno, tolueno, hidrocarboneto halogenado tal como dicloreto de metileno, dicloreto de etileno ou clorofórmio, álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, ter-butanol, álcool n- amílico, álcool isoamílico ou álcool ter-amílico.
10. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 9, caracterizado onde o solvente é acetonitrila.
11. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado onde o ácido orgânico na etapa (b) é selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido itálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico.
12. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação Il5 caracterizado onde o ácido orgânico é ácido oxálico.
13. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado onde a etapa (b) é realizada opcionalmente na presença de um solvente selecionado de água, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ter-butanol, tolueno, n-hexano, o-xileno, n- heptano, dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, acetonitrila, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitrila ou misturas dos mesmos.
14. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 13, caracterizado onde o referido solvente é o-xileno, água ou misturas dos mesmos.
15. "Processo para preparar Valsartan" caracterizado por ser um processo para a preparação de (S)-N-(l-Carboxi-2- metilprop-l-il)-N-pentanoil-N-[2'-(lH-tetrazol-5- il)bifenil-4-ilmetil]amina (Valsartan) de fórmula I compreendendo: <formula>formula see original document page 20</formula> (a) reagir um 4-halometil-2'-cianobifenil de fórmula (II) <formula>formula see original document page 20</formula> Formula (II) onde X representa halogênio selecionado de Cl ou Br5 com um derivado de éster de L-valina de fórmula (III) <formula>formula see original document page 21</formula> Formula (III) onde R1 representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil; na presença de uma base e um solvente, opcionalmente na presença de um catalisador; para formar o derivado de éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)- valina de fórmula (IVa). <formula>formula see original document page 21</formula> onde R1 representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil (b) tratar o derivado de éster de N-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-(L)-valina de fórmula (IVa) com um ácido orgânico para obter o composto de fórmula (IV). <formula>formula see original document page 21</formula> onde R1 representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil; S representa um ácido orgânico selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido itálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico. Formula (IVa) Formula (IV) (c) acilar o composto de fórmula (IV) com um halogeneto de valeroil de fórmula (V) <formula>formula see original document page 22</formula> onde X é halogênio selecionado de Cl ou Br; na presença de uma base e água, opcionalmente em um solvente orgânico; para obter o composto de fórmula (VI) <formula>formula see original document page 22</formula> onde R1 representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil (d) converter o composto de fórmula (VI) para obter o composto de fórmula (I) pelo método descrito neste relatório ou pelo método convencional.
16. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 15, caracterizado onde a referida base na etapa (a) é selecionada de bases orgânicas, bases inorgânicas ou misturas das mesmas.
17. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 16, caracterizado onde a base é selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, ter- butóxido de potássio, amônia, trietil amina, piridina.
18. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 17, caracterizado onde a base na etapa (a) é de preferência carbonato de sódio ou carbonato de notássio. Formula (V) Formula (VI) potássio.
19. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 15, caracterizado onde o referido catalisador na etapa (a) é um halogeneto de metal alcalino selecionado de iodeto de sódio ou iodeto de potássio.
20. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 15, caracterizado onde o referido solvente na etapa (a) é selecionado de dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitrila, xileno, tolueno, hidrocarboneto halogenado tal como dicloreto de metileno, dicloreto de etileno ou clorofórmio, álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, ter- butanol, álcool n-amílico, álcool isoamílico ou álcool ter- amílico.
21. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 20, caracterizado onde o solvente é acetonitrila.
22. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 15, caracterizado onde o referido ácido orgânico na etapa (b) é selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico.
23. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 22, caracterizado onde o ácido orgânico é ácido oxálico.
24. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 15, caracterizado onde a etapa (b) é realizada opcionalmente na presença de um solvente selecionado de água, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ter-butanol, tolueno, n-hexano, o-xileno, n- heptano, dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, acetonitrila, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitrila ou misturas dos mesmos.
25. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 24, caracterizado onde o referido solvente é o-xileno, água ou misturas dos mesmos.
26. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 15, caracterizado onde a referida base na etapa (c) é selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, ter-butóxido de potássio amônia, trietil amina, piridina.
27. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 26, caracterizado onde a base é bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio
28. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 15, caracterizado onde o referido solvente orgânico na etapa (c) é selecionado do grupo que compreende dicloreto de metileno, clorofórmio, dicloreto de etileno, o-xileno, tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetil sulfóxido.
29. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 28, caracterizado onde o referido solvente orgânico é o-xileno.
30. "Processo para preparar Valsartan" caracterizado por ser sal de ácido orgânico de éster de N-[(2'-cianofenil-4- il)metil]-(L)-valina de fórmula (IV), substancialmente livre de impureza dimérica de fórmula (IVb). <formula>formula see original document page 24</formula> (IVb)
31. "Processo para preparar Valsartan" caracterizado por ser um novo sal de ácido orgânico de éster de N-[(2'- W cianofenil-4-il)metil]-(L)-valina de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 25</formula> Formula (IV) onde Ri representa CrC4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil; S representa um ácido orgânico selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico; na síntese de Valsartan (I).
32. "Processo para preparar Valsartan" caracterizado pela fórmula (I) tal como descrito no texto anexo, na descrição e nos exemplos.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN992MU2005 | 2005-08-22 | ||
| IN992/MUM/2005 | 2005-08-22 | ||
| PCT/IN2006/000220 WO2007032019A2 (en) | 2005-08-22 | 2006-06-29 | Process for preparing valsartan |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0614836A2 true BRPI0614836A2 (pt) | 2012-12-04 |
Family
ID=37420060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0614836-0A BRPI0614836A2 (pt) | 2005-08-22 | 2006-06-29 | processo para preparação de valsartan |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7741507B2 (pt) |
| EP (1) | EP1926705B3 (pt) |
| JP (1) | JP2009504800A (pt) |
| KR (1) | KR20080039510A (pt) |
| AT (1) | ATE441627T1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0614836A2 (pt) |
| CA (1) | CA2619955A1 (pt) |
| DE (1) | DE602006008962D1 (pt) |
| ES (1) | ES2333169T3 (pt) |
| WO (1) | WO2007032019A2 (pt) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2057132A2 (en) * | 2006-07-03 | 2009-05-13 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of the angiotensin ii antagonist valsartan |
| JP2010526126A (ja) * | 2007-05-07 | 2010-07-29 | シプラ・リミテッド | バルサルタンの製造方法 |
| CA2686156A1 (en) | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Cipla Limited | Process for preparing valsartan |
| US7943794B2 (en) * | 2008-02-13 | 2011-05-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of intermediates of valsartan |
| EP2260018A2 (en) | 2008-04-07 | 2010-12-15 | Hetero Research Foundation | Process for preparation of valsartan intermediate |
| KR101009404B1 (ko) * | 2008-04-30 | 2011-01-19 | 켐젠주식회사 | (에스)-엔-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-엔-펜타노일-엔-[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민화합물의 고순도 제조방법 |
| KR101012135B1 (ko) * | 2008-12-18 | 2011-02-07 | 주식회사 대희화학 | 발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법 |
| EP2316821A1 (en) * | 2009-10-27 | 2011-05-04 | Novartis AG | Process for the manufacture of organic compounds |
| WO2012001484A2 (en) * | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of valsartan |
| CN102417486B (zh) * | 2012-01-04 | 2013-11-27 | 合肥工业大学 | 一种缬沙坦的合成方法 |
| CN105001173A (zh) * | 2015-06-30 | 2015-10-28 | 浙江天顺生物科技有限公司 | 一种lz969的制备方法 |
| CN112778159A (zh) * | 2021-02-19 | 2021-05-11 | 安徽云帆药业有限公司 | 一种缬沙坦中间体的合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH30484A (en) * | 1990-02-19 | 1997-05-28 | Ciba Geigy | Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof |
| KR20010086245A (ko) * | 1998-03-04 | 2001-09-10 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | Ａⅱ 길항제용 서방성 제제, 그것의 제조 및 용도 |
| JPH11322697A (ja) * | 1998-05-12 | 1999-11-24 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | Ｎ−〔（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−ｌ−バリンベンジルエステルの製造法および該化合物の新規塩 |
| CA2400845A1 (en) * | 2000-02-21 | 2001-08-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation of physiologically active compound slightly soluble in water and production process and use of the same |
| WO2005049588A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for isolation of valsartan |
| WO2005049587A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of biphenyl tetrazole |
| US7659406B2 (en) * | 2005-01-03 | 2010-02-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing valsartan |
| US20060281801A1 (en) * | 2005-04-19 | 2006-12-14 | Ashok Kumar | Process for the preparation of valsartan and its intermediates |
-
2006
- 2006-06-29 JP JP2008527597A patent/JP2009504800A/ja active Pending
- 2006-06-29 CA CA002619955A patent/CA2619955A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-29 WO PCT/IN2006/000220 patent/WO2007032019A2/en not_active Ceased
- 2006-06-29 DE DE602006008962T patent/DE602006008962D1/de active Active
- 2006-06-29 AT AT06832282T patent/ATE441627T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-06-29 BR BRPI0614836-0A patent/BRPI0614836A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-29 KR KR1020087007098A patent/KR20080039510A/ko not_active Withdrawn
- 2006-06-29 EP EP06832282A patent/EP1926705B3/en not_active Not-in-force
- 2006-06-29 ES ES06832282T patent/ES2333169T3/es active Active
- 2006-07-24 US US11/491,638 patent/US7741507B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-06-15 US US12/815,950 patent/US7923567B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7923567B2 (en) | 2011-04-12 |
| ES2333169T3 (es) | 2010-02-17 |
| US20060258878A1 (en) | 2006-11-16 |
| EP1926705A2 (en) | 2008-06-04 |
| ATE441627T1 (de) | 2009-09-15 |
| CA2619955A1 (en) | 2007-03-22 |
| US7741507B2 (en) | 2010-06-22 |
| US20100249430A1 (en) | 2010-09-30 |
| WO2007032019B1 (en) | 2007-07-26 |
| JP2009504800A (ja) | 2009-02-05 |
| DE602006008962D1 (de) | 2010-07-08 |
| EP1926705B3 (en) | 2010-09-15 |
| WO2007032019A2 (en) | 2007-03-22 |
| KR20080039510A (ko) | 2008-05-07 |
| EP1926705B1 (en) | 2009-09-02 |
| WO2007032019A3 (en) | 2007-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7923567B2 (en) | Process for preparing valsartan | |
| CA3226980A1 (en) | Method for preparing a tryptamine derivative. | |
| US20090203921A1 (en) | Processes for the preparation of intermediates of valsartan | |
| WO2015124764A1 (en) | Synthesis process of dabigatran etexilate mesylate, intermediates of the process and novel polymorph of dabigatran etexilate | |
| NO136360B (pt) | ||
| FR2833596A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'echinocandine | |
| EP2872499A1 (en) | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates | |
| EP3589606B1 (en) | Transition metal-catalyzed protodecarboxylation of alpha-halo-acrylic acid derivatives | |
| FR2689889A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation. | |
| WO2006103690A1 (en) | A novel process for preparation of substantially pure glimepiride | |
| AU2008247136B2 (en) | Process for preparing valsartan | |
| EP2118058A1 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| DK157539B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af acemetacin | |
| JPH0665198A (ja) | ４−クロロ−３−スルファモイル−ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドを工業的に製造するための新規な方法 | |
| CZ297303B6 (cs) | Zpusob výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrokarbazolu | |
| JP2003509504A (ja) | リトナビルの合成方法 | |
| GB1580001A (en) | Therapeutically active 1 - phenyl - 1 - methoxy - 2-aminothane derivatives | |
| JPWO2004099136A1 (ja) | ピロリジン誘導体の製造方法 | |
| KR20040105791A (ko) | 트리테르펜 유도체의 제조 방법 | |
| KR0181214B1 (ko) | 이미다조 피리딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JP2871556B2 (ja) | プロペノン誘導体及びその製造法 | |
| WO2015162551A1 (en) | Process for the preparation of apixaban | |
| JP2010526126A (ja) | バルサルタンの製造方法 | |
| JPH06287182A (ja) | アルキルグリシン誘導体 | |
| WO2019229572A1 (en) | An improved process for the preparation of eltrombopag olamine and its intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06G | Technical and formal requirements: other requirements [chapter 6.7 patent gazette] |
Free format text: SOLICITA-SE A REGULARIZACAO DA PROCURACAO, UMA VEZ QUE BASEADO NO ARTIGO 216 1O DA LPI, O DOCUMENTO DE PROCURACAO DEVE SER APRESENTADO NO ORIGINAL, TRASLADO OU FOTOCOPIA AUTENTICADA. |
|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 5A , 6A E 7A ANUIDADES. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2214 DE 11/06/2013. |