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KR101009404B1 - (에스)-엔-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-엔-펜타노일-엔-[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민화합물의 고순도 제조방법 - Google Patents

(에스)-엔-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-엔-펜타노일-엔-[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민화합물의 고순도 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고순도의 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 반응생성물인 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물을 디클로로메탄과 이소프로판올 혼합액에 재결정시킨 다음 아세톤으로 결정화시킴으로써 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물의 고순도 제조 방법을 제공한다.
(S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민, 고순도, 디클로로메탄, 이소프로판올, 아세톤

Description

(에스)-엔-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-엔-펜타노일-엔-[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물의 고순도 제조방법{Preparation of high purity (S)-N-(1-carboxy-2-methyl-pro-1-phyl)-N-pentanoyl-N-[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl-methyl]amine}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물의 고순도 제조방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112008031226400-pat00001
상기 화학식 1로 표시되는 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물은 안지오텐신 II 수용체 길항제로서 안지오텐신에 의해 유발되는 고혈압 치료에 유용하게 사용되는 약물이다. 즉, 상기 약물은 안지오텐션 수용체 차단제로 지칭되는 소위 안지오텐신 II 수용체 길항제로 표적 세포상의 안지오텐신 II 수용체에서 안지오텐신 II 활성을 억제하므로써 호르몬-수용체 상호작용에 의해 유발되는 혈압의 증가를 방지하는 작용을 한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 미국특허공보 제5,399,578호, 유럽특허공보 제0443983호, 대한민국 특허등록 제171,209호 및 문헌(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter, 1994, 4, 29-34)에 그 제조방법이 개시되어 있으며, 하기 반응식에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112008031226400-pat00002
상기 제조방법은 목적하는 화학식 1 화합물을 제조하기 위해서는 다단계의 제조과정을 거쳐야 하는 문제점이 있을 뿐만 아니라 불순물이 함께 제조되고, 재결정에 의해서도 쉽게 고순도로 제조되지 못하는 단점이 있다. 특히 제조공정 중에 매우 독성이 큰 트리알킬 또는 트리 페닐틴아지드를 필수적으로 사용하여야 하므로 제조자의 피부발진 등을 일으키게 되며, 제조환경을 악화시키는 단점을 지니고 있어 제조과정에서 특별한 주의를 요한다.
한편, 본 발명자는 매우 독성이 큰 트리알킬 또는 트리페닐틴아지드를 사용하지 않고 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 연구하여 대한민국 특허 출원 제2005-97226호로 출원하여 등록받은 바 있다.
상기 대한민국 특허출원 제2005-97226호는 유럽공개특허공보 EP 0838458A1호를 이용하여 염화아연의 존재하에 알칼리금속아지드를 반응시키더라도 반응이 거의 일어나지 않거나 반응이 일어나더라도 불순물이 많이 발생하는 문제점을 해결한 것으로서, 피리딘 용매에서 반응시킨 것이다.
<화학식 2>
Figure 112008031226400-pat00003
이에 착안하여 본 발명에 의한 화학식 1로 표시되는 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물의 제조방법을 연구하던 중, 본 발명자는 독성이 강한 트리알킬 또는 트리페닐틴아지드를 사용하지 않고 피리딘 용매 중에서 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물이 제조될 수 있으나, 제조된 반응 생성물은 불순물을 많이 함유됨을 알게 되었다.
따라서, 본 발명은 독성이 강한 트리알킬 또는 트리페닐틴아지드를 사용하지 않고 피리딘 용매 중에서 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물을 생성시켜 미국특허공보 제5,399,578호, 유럽특허공보 제0443983호, 대한민국 특허등록 제171,209호 및 문헌(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter, 1994, 4, 29-34)에 의해 제조되는 반응 생성물과는 달리 고순도로 제조할 수 있는 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물의 고순도 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 제조공정을 친환경적이고 경제적으로 제조할 수 있는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물의 고순도 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기와 같은 조건을 만족하여야 한다.
첫째, 반응생성물을 제제하기 위해 독성이 강한 물질을 사용하지 않아야 하며,
둘째, 반응생성물은 쉽게 불순물을 제거할 수 있어야 한다.
본 발명은 상기와 같은 조건을 만족시키기 위해서,
하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 염화아연의 존재하에 피리딘 용매 중에서 알칼리금속아지드와 직접 반응시켜 화학식 1로 표시되는 반응 생성물을 제조하는 단계;
상기 반응 생성물을 디클로로메탄과 이소프로판올 혼합액에 용해시키는 단계; 및
아세톤을 가하여 결정화시키는 단계;
를 포함하는 화학식 1로 표시되는 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물의 제조방법을 제공한다.
이와 같은 제조방법으로 인해 본 발명의 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물은 99.9% 이상의 고순도로 얻을 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112008031226400-pat00004
<화학식 3>
Figure 112008031226400-pat00005
이하 본 발명에 따른 제조방법을 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물은 피리딘 용매 중에서 염화아연의 존재하에 화학식 3으로 표시되는 화합물과 알칼리금속아지드를 0 ~ 150℃에서 직접 반응시켜 제조된다.
유럽공개특허공보 EP 0838458A1호에는 테트라졸 유도체의 제조방법으로 염화 아연의 존재하에 알칼리금속아지드를 DMF, 아밀알콜, 헥실알콜, 에탄올, 이소프로필알콜, 헵틸알콜, 1,4-디옥산, DMSO, 클로로포름, 디클로로에탄, THF, t-부틸메틸에테르, 1,3-디메틸이미다졸리디온, n-메틸피롤리돈, n-부탄올, 아세토니트릴, 및 메틸에틸케톤의 용매중에서 반응시킨 제조방법이 공지되어 있으나, 상기 용매들은 본 발명의 범주에 포함되지 않는다. 예를들어 DMF, 1,4-디옥산, DMSO를 용매로 하여 ZnCl2/NaN3를 사용하여 반응을 진행하면 목적하는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물의 반응이 완결되지 않을 뿐만 아니라 다량의 불순물이 생성된다.
본 발명은 피리딘을 용매로 사용하여 염화아연의 존재하에 화학식 3으로 표시되는 화합물과 알칼리금속아지드를 반응시킬 때, 직접 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물은 불순물이 생성되나, 본 발명의 재결정 방법에 의해 고순도로 획득할 수 있다.
재결정 용매로는 디클로로메탄과 이소프로판올 혼합액을 사용하며, 아세톤을 가하여 결정화시켜 99.9% 이상의 고순도로 얻을 수 있다.
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 미국특허 제5399578호, 유럽특허 제 0443983호, 대한민국 특허 제0171209호 및 문헌(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter, 1994, 4, 29-34)에 기술되어 있는 방법에 의해 제조된 화합물을 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 알칼리 금속아지드는 특별한 제한을 받지 않으나 리튬아지드, 소디움아지드, 칼륨아지드, 세륨아지드의 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물은 현재까지 보고된 바 없는 새로운 방법으로서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 염화아연의 존재하에 피리딘 용매 중에서 알칼리금속아지드와 직접 반응시키는 단계만으로 반응생성물은 총 수율 70~80%로서, 매우 높은 수율로 제조될 수 있을 뿐만 아니라, 99.9% 이상의 고순도로 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 종래 독성이 강한 트리알킬 또는 트리페닐틴아지드를 사용하지 않으므로써, 친환경적으로 제조할 수 있는 제조공정 중에 제조자의 신체를 보호할 수 있는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물을 제조할 수 있다.
또한 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을 약학적으로 허용 가능한 염 즉, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨과 같이 약학적으로 허용 가능한 염기와 반응시켜 염 형태로 전환하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 제조되는 화합물의 분자구조는 적외선 분광법, 자외선 분광법, 가시광선 분광법, 핵자기공명 스펙트럼에 의해 확인하였다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물은 매우 높은 수율로 제조될 수 있을 뿐만 아니라, 99.9% 이상의 고순도로 얻을 수 있다.
또한 본 발명은 피리딘을 용매로 사용하여 독성이 없는 염화아연 존재하에 알칼리금속아지드와 반응시키는 것이므로 경제적이고 친환경적으로 제조할 수 있는 제조공정중에 제조자의 신체를 보호할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 좀 더 상세히 설명하기로 하며, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니 다.
<실시예 1> (S)-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-바레로일-(L)-바린 메틸에스테르의 제조
(S)-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-바린 메틸 에스테르 염산염 5.0g을 디클로로메탄 50ml에 가하고 피리딘 3.9g을 첨가한다. 반응액을 0℃로 냉각하고 바레일 클로라이드 2.0g을 적가한 후, 25℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 1N-염산 30ml를 가한 후 유기층을 분리한다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 망초로 탈수 후, 여과하고, 감압농축하여 목적물 5.7g(수율:100%)을 획득한다.
<실시예 2> (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]아민의 제조
피리딘 15ml에 염화아연 3.4g을 천천히 가하고 10분간 교반 후 소디움아지드 3.2g과 (S)-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-바레로일-(L)-바린 메틸 에스테르 5.0g을 가한 후, 환류 교반한다. 반응 종료 후 감압증류하고, 이의 잔사물에 디클로로메탄과 이소프로판올 혼합액 50ml 및 5N-수산화나트륨의 용액 75ml을 가한 후 유기층을 분리하여 다시 물 50ml를 가한 후 물층을 분리한다. 이의 물층을 6N-염산을 가하여 pH 4~5로 조정한 후에 디클로로메탄과 이소프로판올 혼합액 50ml을 가하고 유기층을 분리한다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 망초로 탈수 후, 여과하고, 농축한다. 이의 잔사물에 아세톤 25ml을 가하여 결정화하고 이를 여과함으로서 목적물 4.2g[수율:78%, 순도:99.9%(HPLC area %)]을 획득한다.
NMR(CDCl3) : 0.8-1.1(9H, m), 1.3-1.5(2H, m), 1.5-1.8(2H, m), 2.6(2H, t), 2.7(2H,m), 3.5(1H, d), 4.3-5.0(2H, dd), 7.0-7.7(7H, m), 8.0-8.1(1H, d)
mp : 116 ~ 117℃

Claims (2)

  1. 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 피리딘 용매 중에서 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물의 제조방법에 있어서,
    알칼리금속아지드와 화학식 3으로 표시되는 화합물을 염화아연의 존재하에 피리딘 용매 중에서 직접 반응시켜 반응생성물을 제조하고, 상기 반응생성물을 디클로로메탄과 이소프로판올 혼합액에 용해시킨 후 아세톤으로 결정화시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물의 제조방법.
    <화학식 1>
    Figure 112010077094743-pat00006
    <화학식 3>
    Figure 112010077094743-pat00007
  2. 제 1 항에 있어서, 알칼리금속아지드는 리튬아지드, 소디움아지드, 칼륨아지드, 세륨아지드 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민 화합물의 제조방법.
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