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BRPI0609857A2 - compostos inibidores da atividade enzimática de cinase, composição farmacêutica contendo os mesmos e usos - Google Patents

compostos inibidores da atividade enzimática de cinase, composição farmacêutica contendo os mesmos e usos Download PDF

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BRPI0609857A2
BRPI0609857A2 BRPI0609857-6A BRPI0609857A BRPI0609857A2 BR PI0609857 A2 BRPI0609857 A2 BR PI0609857A2 BR PI0609857 A BRPI0609857 A BR PI0609857A BR PI0609857 A2 BRPI0609857 A2 BR PI0609857A2
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BR
Brazil
Prior art keywords
formula
methoxy
yloxy
quinolin
amino
Prior art date
Application number
BRPI0609857-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan Hornsby Davidson
Stephen John Davies
David Festus Charles Moffat
Original Assignee
Chroma Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chroma Therapeutics Ltd filed Critical Chroma Therapeutics Ltd
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Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES DA ATIVIDADE ENZIMáTICA DE CINASE, COMPOSIçãO FARMACêUTICA CONTENDO OS MESMOS E USOS. Os compostos de fórmula (IA) ou (IB) são inibidores da atividade da cinase aurora: em que -L1Y1-[CH2]z- é um radical ligante onde Y^ 1^, L^ 1^ e z são como definidos nas reivindicações; R~ 6~ é C~ 1~-C~ 4~ alcóxi, hidrogénio ou halo; W representa uma ligação, -CH~ 2~-, -O-, -S-, -S(=O)~ 2~-, ou -NR~ 5~- onde R~ 5~ é hidrogênio ou C~ 1~-C~ 4~ alquil; Q é =N-, =CH- ou =0(X^ 1^)- onde X^ 1^ é ciano, ciclopropila ou halo; os radicais ligantes L^ 2^ são como definidos nas reivindicações; R é um radical de fórmula (X) ou (Y): em que R~ 1~ é um grupo ácido carboxílico (-COOH), ou um grupo éster que é hidrolisável por uma ou mais enzimas carboxilesterase intracelular para formar um grupo ácido carboxílico; R~ 4~ é hidrogênio; ou C~ 1~-C~ 6~ alquila opcionalmente substituida, C~ 3~-C~ 7~ cicloalquila, arila, aril(C~ 1~-C~ 6~ alquil)-, heteroarila, heteroaril(C~ 1~-C~ 6~ alquil)-, -(C=O)R~ 3~, -(C=O)OR~ 3~, ou -(C=O)NR~ 3~ onde R~ 3~ é hidrogênio ou (C~ 1~-C~ 6~)alquila opcionalmente substituido, C~ 3~-C~ 7~ cicloalquila, arila, aril(C~ 1~-C~ 6~ alquil)-, heteroarila, ou heteroaril(C~ 1~-C~ 6~ alquil)-; R~ 4~^ 1^ é hidrogênio ou C~ 1~-C~ 6~ alquila opcionalmente substituida; e D é um anel heterocíclico monocíclico de 5 ou 6 átomos no anel.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDA ATIVIDADE ENZIMÁTICA DE CINASE".
Esta invenção refere-se a compostos que inibem membros dafamília cinase Aurora de enzimas e ao seu uso no tratamento de doençasproliferativas, inclusive câncer.
Fundamentos da Invenção
Nas células eucarióticas, o DNA é envolvido com histonas, paraformar cromatina. Aproximadamente 150 pares de base de DNA são enrola-dos duas vezes em torno de um octamero de histonas (duas de cada umadas histonas 2A, 2B, 3 e 4) para formar um nucleossomas, a unidade básicada cromatina. A estrutura ordenada da cromatina precisa ser modificadapara possibilitar a transcrição dos agentes associados. A regulação transcri-cional é a chave para diferenciação, proliferação e apoptose, e é, portanto,rigorosamente controlada. O controle das alterações na estrutura da croma-tina (e por conseguinte da transcrição) é mediado por modificações covalen-tes nas histonas, mais notavelmente nas caudas N-terminais. As modifica-ções covalentes (por exemplo metilação, acetilação, fosforilação e ubiquiti-nação) das cadeias laterais dos aminoácidos são enzimaticamente media-das (uma revisão das modificações covalentes em histonas e seu papel naregulação transcricional pode ser encontrada em Berger SL 2001 Oncogene20, 3007-3013; vide Grunstein, M 1997 Nature 389, 349-352; Wolffe AP1996 Science 272, 371-372; e Wade PA et al. 1997 Trends Biochem Sei 22,128-132 para recapitulação da acetilação e transcrição de histonas).
As cinases Aurora são uma família de serina/treonina cinasesque foram identificadas como reguladores essenciais do processo de divisãocelular mitótico (Bischoff &d Plowman, 1999 Trends Cell Biol 9, 454-459)que pode se ficar desregulado no câncer e em outras doenças hiperprolife-rativas (Warner et al., 2003, Mol Can Ther 2, 589-595). Os três membrosdesta família identificados até hoje chamam-se Aurora-A, Aurora-B e Auro-ra-C. As células eucarióticas superiores tipicamente expressam duas oumais cinases Aurora. Já foi mostrado que a inibição da Aurora B afeta váriosaspectos da mitose que incluem fosforilação da histona H3, segregação decromossomas e citocinese. Aurora AeC localizam-se em pólos de fuso coma Aurora A sendo necessária para formação do fuso bipolar em inúmerossistemas (Giet & Prigent, 1999, J.Cell.Sci 11, 3591-3601). Elas foram identi-ficadas como homólogos de Ip11, uma cinase de levedura prototípica e ascinases Aurora de Drosophila. Já foi mostrado que a Aurora A e B são su-perexpressas em inúmeros cânceres humanos e sua superexpressão emcélulas in vitro leva à transformação, anormalidades dos centrossomas eaneuploidia (Bischoff et al., 1998, EMBO J. 17, 3052). Já foi mostrado queas células que superexpressam a Aurora A formam tumores em camundon-gos atímicos. As observações contidas nesses manuscritos sugerem queum aumento na atividade da cinase Aurora pode servir para promover o de-senvolvimento de tumor proporcionando vantagem para o crescimento ouinduzindo instabilidade genética e que a inibição da cinase Aurora deve terum benefício terapêutico no câncer e em outras doenças proliferativas.Inibidores da cinase Aurora
As publicações de patente a seguir referem-se a inibidores dacinase Aurora e sua preparação: WO 02/00649, WO 2004/000833, WO03/055491, WO 2004/058752, WO 2004/058781, US 6143764 e US2004/0049032. Muitos dos inibidores conhecidos são quinolinas e quinazoli-nas que satisfazem à fórmula estrutural geral:
<formula>formula see original document page 3</formula>
onde Q é =CH-, =C(CN), =C(Br), =C(ciclopropil) ou =N-, o grupo Ra é variá-vel mas geralmente é um grupo alcóxi tal como metóxi, o grupo Rb é umgrupo solubilizante, W é um radical hetero tal como NH ou O, A é um anelaromático ou heteroaromático, L1 é um radical ligador, normalmente con-tendo nitrogênio e carbonil, e o anel B é um anel aromático ou heteroaromá-tico opcional (r = 0 ou 1). O -W-A-L1-(B)r-H pode ser considerado como acadeia lateral do sistema de anel quinolina/quinazolina, e é a cadeia lateraladicional da quinolina/quinazolina que desempenha o papel principal na li-gação à enzima cinase Aurora. O substituinte Rb parece ser orientado emdireção oposta à enzima ligada, e está portanto em uma localização ade-quada para modificação para melhorar propriedades tais como solubilidade.
A presente invenção baseia-se na descoberta que certas modifi-cações novas do substituinte na posição Rb (mencionada acima) dos inibi-dores da cinase Aurora do tipo quinolina e quinazolina levam a aperfeiçoa-mentos farmacocinéticos desejáveis em relação aos inibidores conhecidos.
Em particular, foi descoberto que a incorporação de uma porção éster dealfa aminoácido naquele substituinte facilita o transporte para dentro da cé-lula, onde naturalmente está localizada a cinase Aurora. Ali, o éster é cliva-do por esterases intracelulares, liberando o ácido original, que não é facil-mente transportado para fora da célula. O acúmulo do éster e seu produtode hidrólise da esterase dentro da célula resulta em concentração de ativi-dade inibitória da cinase Aurora onde necessário.Descrição Detalhada da Invenção
De acordo com a presente invenção é fornecido um compostode fórmula (IA) ou (IB), ou um sal, N-óxido, hidrato ou solvato do mesmo:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ondeY1 é uma ligação, -C(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)0-, -C(=0)NR3-, -C(=S)NR3,-C(=NH)NR3ou
-S(=0)2NR3- onde R3 é hidrogênio ou CrC6 alquil opcionalmentesubstituído;
L1 é um radical divalente de fórmula-(Alk1)m(Q1)n(Alk2)p-ondem, n e p são independentemente 0 ou 1,
Q1 é (i) um radical carbocíclico ou heterocíclico monocíclico oubicíclico divalente opcionalmente substituído com 5-13 membros no anel,ou (ii), no caso em que p é 0, um radical divalente de fórmula -Q2-X2- ondeX2 é -O-, -S- ou NRA- onde RA é hidrogênio ou d-C3 alquil opcionalmentesubstituído, e Q2 é um radical carbocíclico ou heterocíclico monocíclico oubicíclico divalente opcionalmente substituído com 5-13 membros no anel,
Alk1 e Alk2 independentemente representam radicais divalentesQ3-C7 cicloalquil opcionalmente substituído, ou radicais C1-C6 alquileno, C2-C6 alquenileno, ou C2-C6 alquinileno retos ou ramificados opcionalmentesubstituídos que podem opcionalmente conter ou terminar em uma ligaçãoéter (-0-), tioéter (-S-) ou amino (-NRA-) onde RA é hidrogênio ou d-C3 al-quil opcionalmente substituído;
2 é 0 ou 1;
R6 é C1-C4 alcóxi, hidrogênio ou halo;
W representa uma ligação, -CH2-, -O-, -S-, -S(=0)2-, ou -NR5-onde R5 é hidrogênio ou C1-C4 alquil;
Q é =N-, =CH- ou =C(X1)- onde X1 é ciano, ciclopropil ou halo;cada L2 independentemente representa um radical de fórmula -(Alk3)a-Z-(Alk4)b-onde
a e b são independentemente 0 ou 1;
Alk3 e Alk4 independentemente representam radicais C3-C7 ci-cloalquil divalentes opcionalmente substituídos, ou radicais CrC6 alquileno,C2-C6 alquenileno, ou C2-C6 alquinileno retos ou ramificados opcionalmentesubstituídos, que podem opcionalmente conter ou terminar em uma ligaçãoéter (-0-), tioéter (-S-) ou amino (-NRA-) onde RA é hidrogênio ou CrC3 al-quil opcionalmente substituído;Z representa uma ligação ou um radical -O-, -S-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -NRB-, -CONRB -, —NRBCO-, -S02NRB-, NRBS02-, -NRBCONRB- ou -NRBCSNRB-, onde RB é hidrogênio ou CrC3 alquil;
r e s são independentemente 0 ou 1; e
os anéis A, B e C são anéis ou sistemas de anel carbocíclicos ou heterocí-clicos mono- ou bicíclicos tendo até 12 átomos no anel;
R é um radical de fórmula (X) ou (Y):
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde
Ri é um grupo ácido carboxílico (-COOH), ou um grupo ésterque é hidrolisavel por uma ou mais enzimas carboxilesterase intracelularpara formar um grupo ácido carboxílico;
R4 é hidrogênio; ou d-C6 alquil opcionalmente substituído, C3-C7 cicloalquil, aril, aril(d-C6 alquil)-, heteroaril, heteroaril(CrC6 alquil)-, -(C=0)R3, -(C=0)OR3, ou -(C=0)NR3 onde R3 é hidrogênio ou (CrC6)alquilopcionalmente substituído, C3-C7 cicloalquil, aril, aril(CrC6 alquil)-, heteroaril,ou heteroaril(CrC6 alquil)-;
R41 é hidrogênio ou CrC6 alquil opcionalmente substituído; e
D é um anel heterocíclico monocíclico de 5 ou 6 átomos no anelonde Ri está ligado a um carbono de anel adjacente ao nitrogênio de anelmostrado, e o anel D é opcionalmente fundido a um segundo anel carbocí-clico ou heterocíclico de 5 ou 6 átomos no anel em cujo caso a ligação mos-trada intersectada por uma linha ondulada pode ser de um átomo de anel noreferido segundo anel.
Embora a definição acima inclua potencialmente moléculas dealto peso molecular, é preferível, de acordo com os princípios gerais de prá-tica da química medicinal, que os compostos aos quais esta invenção serefere tenham pesos moleculares não superiores a 600.
Em um outro aspecto amplo a invenção fornece o uso de umcomposto de fórmula (IA) ou (IB) definido acima, ou um N-óxido, sal, hidratoou solvato do mesmo na preparação de uma composição para inibir a ativi-dade de uma enzima cinase Aurora, particularmente aurora-A.
Os compostos aos quais a invenção se refere podem ser usadospara a inibição da atividade da cinase Aurora, particularmente da atividadede aurora-A, ex vivo ou in vivo.
Em um aspecto da invenção, os compostos da invenção podemser usados na preparação de uma composição para o tratamento de umadoença de proliferação celular, por exemplo proliferação de células cancero-sas e doenças autoimunes.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para otratamento dos tipos de doenças precedentes, que compreende administrara um indivíduo sofrendo de tal doença uma quantidade eficaz de um com-posto de fórmula (IA) ou (IB) definido acima.
O termo "éster" ou "grupo carboxil esterifiçado" significa um gru-po R90(C=0)- no qual R9 é o grupo caracterizando o éster, especulativa-mente derivado do álcool R9OH.
Conforme usado neste relatório, o termo "(Ca-Cb)alquil" onde a eb são inteiros refere-se a um radical alquil de cadeia reta ou ramificada ten-do de a a b átomos de carbono. Portanto quando a é 1 e b é 6, por exemplo
0 termo inclui metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, t-butil, n-pentil e n-hexil.
Conforme usado neste relatório o termo "radical (Ca-Cb)alquilenodivalente" onde a e b são inteiros refere-se a uma cadeia hidrocarbonetosaturado tendo de a a b átomos de carbono e duas valências não satisfei-tas.
Conforme usado neste relatório o termo "(Ca-Cb)alquenil" onde ae b são inteiros refere-se a uma porção alquenil de cadeia reta ou ramificadatendo de a a b átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação dupla deestereoquímica E ou Z onde aplicável. O termo inclui, por exemplo, vinil, alil,
1 - e 2-butenil e 2-metil-2-propenil.
Conforme usado neste relatório o termo "radical (Ca-Cb)alquenileno divalente" significa uma cadeia hidrocarboneto tendo de a ab átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e duas valências insa-tisfeitas.
Conforme usado neste relatório o termo "Ca-Cb alquinil" onde a eb são inteiros refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia reta ou ramifica-da tendo de dois a seis átomos de carbono e tendo ainda uma ligação tripla.Este termo inclui, por exemplo, etinil, 1-propinil, 1- e 2-butinil, 2-metil-2-propinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 2-hexinil, 3-hexinil, 4-hexinil e 5-hexinil.
Conforme usado neste relatório o termo "radical (Ca-Cb)alquinileno divalente" onde a e b são inteiros refere-se a uma cadeia hi-drocarboneto divalente tendo de 2 a 6 átomos de carbono, e pelo menosuma ligação tripla.
Conforme usado neste relatório o termo "carbocíclico" refere-sea um radical mono-, bi- ou tricíclico tendo até 16 átomos no anel, todos elessendo carbono, e inclui aril e cicloalquil.
Conforme usado neste relatório o termo "cicloalquil" refere-se aum radical carbocíclico saturado monocíclico ou monocíclico ligado por pon-te tendo de 3 a 8 átomos de carbono e inclui, por exemplo, ciclopropil, ciclo-butil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil e biciclo[2,2,1]hept-1-il.
Conforme usado neste relatório o termo irrestrito "aril" refere-sea um radical aromático mono-, bi- ou tri-cíclico, e inclui radicais tendo doisanéis aromáticos carbocíclicos monocíclicos que são diretamente ligadospor uma ligação covalente. Ilustrativos destes radicais são fenil, bifenil e naftil.
Conforme usado neste relatório o termo irrestrito "heteroaril" re-fere-se a um radical aromático mono-, bi- ou tri-cíclico contendo um ou maisheteroátomos selecionados de S, N e O, e inclui radicais com dois destesanéis monocíclicos, ou um tal anel monocíclico e um anel aril monocíclico,que são diretamente ligados por uma ligação covalente. Ilustrativos destesradicais são tienil, benztienil, furil, benzfuril, pirrolil, imidazolil, benzimidazolil,tiazolil, benztiazolil, isotiazolil, benzisotiazolil, pirazolil, oxazolil, benzoxazolil,isoxazolil, benzisoxazoíil, isotiazolil, triazolil, benztriazolil, tiadiazolil, oxadia-zolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, indolil e indazolil.
Conforme usado neste relatório o termo irrestrito "heterociçlil" ou"heterocíclico" inclui "heteroaril" como definido acima, e em seu significadonão aromatico refere-se a um radical não aromatico mono-, bi- ou tri-cíclicocontendo um ou mais heteroatomos selecionados de S, N e O, e a gruposconsistindo em um radical não aromatico monocíclico contendo um ou maisdestes heteroatomos que é covalentemente ligado a um outro tal radical oua um radical carbocíclico monovalente. Ilustrativos destes radicais são gru-pos pirrolil, furanil, tienil, piperidinil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, tia-diazolil, pirazolil, piridinil, pirrolidinil, pirimidinil, morfolinil, piperazinil, indolil,morfolinil, benzfuranil, piranil, isoxazolil, benzimidazolil, metilenodioxifenil,etilenodioxifenil, maleimido e succinimido.
A menos que de outro forma especificado no contexto em queocorre, o termo "substituído" conforme aplicado a qualquer porção mencio-nada neste relatório significa substituído com até quatro substituintes com-patíveis, cada um deles podendo ser independentemente, por exemplo, (d-C6)alquil, (CrC6)alcóxi, hidróxi, hidróxi(d-C6)alquil, mercapto, mercapto(CrC6)alquil, (CrC6)alquiltio, fenil, halo (incluindo flúor, bromo e cloro), trifluor-metil, trifluormetóxi, nitro, nitrila (-CN), oxo, -COOH, -COORA, -CORA, -S02RA, -CONH2, -S02NH2, -CONHRA, -S02NHRA, -CONRARB, -S02NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA , -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHS02ORA, -NRBS02OH, -NRBS02ORA,-NHCONH2,
-NRACONH2, -NHCONHR6 -NRACONHRB, -NHCONRARB ou -NRACONRARBonde RA e RB são independentemente um (CrC6)alquil, (C3-C6) cicloalquil ,fenil ou heteroaril monocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel. Um "substituinteopcional" pode ser um dos grupos substituintes precedentes.
Conforme usado neste relatório o termo "sal" inclui sais de adi-ção de base, sais de adição de ácido e sais quaternários. Os compostos dainvenção que são ácidos podem formar sais, inclusive sais farmaceutica-mente aceitáveis, com bases tais como hidróxidos de metal alcalino, por e-xemplo hidróxidos de sódio e potássio; hidróxidos de metal alcalino terroso,por exemplo hidróxidos de cálcio, bário e magnésio; com bases orgânicaspor exemplo N-metil-D-glucamina, colina tris(hidroximetil)amino-metano, L-arginina, L-lisina, N-etil piperidina, dibenzilamina e outros. Os compostos (I)que são básicos podem formar sais, inclusive sais farmaceuticamente acei-táveis com ácidos inorgânicos, por exemplo com ácidos halídricos tais comoácidos clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfóri-co e outros, e com ácidos orgânicos por exemplo os ácidos acético, tartári-co, succínico, fumárico, maléico, málico, salicílico, cítrico, metanossulfônico,p-toluenossulfônico, benzóico, benzenossulfônico, glutâmico, láctico e man-délico e outros.
Os compostos da invenção que contêm um ou mais centros qui-rais reais ou potenciais, por causa da presença de átomos de carbono assi-métricos, podem existir como enantiômeros ou como inúmeros diastereoi-sômeros com estereoquímica R ou S em cada centro quiral. A invenção in-clui todos esses enantiômeros e diastereoisômeros e misturas dos mesmos.
Os ésteres da invenção são convertidos por esterases intracelu-lares no ácido carboxílico. Tanto os ésteres quanto os ácidos carboxílicospodem ter atividade inibitória de cinase Aurora por si sós. Os compostos dainvenção incluem portanto não somente o éster, mas também os produtosde hidrólise de ácido carboxílico correspondentes.
Nos compostos a que se refere a presente invenção:Reqioisômeros (IA) e (IB)
Os compostos de fórmulas (IA) e (IB) são regioisômeros. Atual-mente a classe (IA) de regioisômeros é preferida.
O grupo éster Ri. no radical R
O grupo éster Ri deve ser um grupo que no composto da inven-ção é hidrolisável por uma ou mais enzimas carboxilesterase intracelularpara formar um grupo ácido carboxílico. Enzimas carboxilesterase intracelu-lar capazes de hidrolisar o grupo éster de um composto da invenção no áci-do correspondente incluem os três isótipos de enzima humana conhecidoshCE-1, hCE-2 e hCE-3. Embora estas sejam consideradas como sendo asprincipais enzimas, outras enzimas tais como bifenil hidrolase (BPH) tam-bém podem ter um papel na hidrólise do éster. Em geral, se a carboxileste-rase hidrolisa o éster de aminoácidp livre para o ácido original ela tambémvai, sujeita à dependência de N-carbonil das hCE-2 e hCE-3 discutidas aci-ma, hidrolisar o motivo éster quando covalentemente conjugado ao modula-dor. Portanto, o ensaio de células rompidas descrito neste relatório ofereceuma primeira avaliação direta, rápida e simples para esteres que possuem operfil de hidrólise necessário. Os motivos éster selecionados desta maneirapodem ser então novamente avaliados no mesmo ensaio de carboxilestera-se quando conjugados ao inibidor de cinase Aurora por meio da química deconjugação escolhida, para confirmar que ele ainda é um substrato de car-boxilesterase naquele ambiente.
Sujeitos à exigência de serem hidrolisáveis pelas enzimas car-boxilesterase intracelular, exemplos de grupos éster P^ particulares incluemaqueles de fórmula -(C=0)OR9 onde R9 é (i) RyRsCH- onde R7 é (CrC3)alquil-(Z1)a-(Ci-C3)alquil- ou (C2-C3)alquenil-(Z1)a-(Ci-C3)alquil- opcional-mente substituído onde a é 0 ou 1 e Z1 é -O-, -S-, ou -NH-, e R8 é hidrogê-nio ou (CrC3)alquil- ou R7 e R8 tomados junto com o carbono ao qual estãoligados formam uma anel C3-C7 cicloalquil opcionalmente substituído ou umanel heterocíclico opcionalmente substituído de 5 ou 6 átomos no anel; ou(ii) fenil ou heterocíclico monocíclico opcionalmente substituído tendo 5 ou 6átomos no anel. Nestas classes, Rg pode ser, por exemplo, metil, etil, n- ouiso-propil, n- ou sec-butil, ciclohexil, alil, fenil, benzil, 2-, 3- ou 4-piridilmetil,N-metilpiperidin-4-il, tetrahidrofuran-3-il ou metoxietil. Atualmente é preferívelque R9 seja ciclopentil.
Os macrófagos desempenham um papel importante nas doen-ças inflamatórias através da liberação de citocinas em particular TNFa e IL-1(van Roon et al. Arthritis and Rheumatism, 2003, 1229-1238). Na artritereumatóide eles são os principais contribuintes para a manutenção da infla-mação das articulações e destruição das articulações. Os macrófagos tam-bém estão envolvidos no crescimento e desenvolvimento de tumores (Naldi-ni e em Carraro Curr Drug Targets Inflamm Allergy,2005, 3-8 ). Por conse-guinte agentes que atacam seletivamente a proliferação das células tipomacrófago podem ser valiosos no tratamento de câncer e doenças autoimu-nes. É de se esperar que a vetorização para tipos de células específicosresulte em efeitos colaterais reduzidos. Os inventores descobriram um mé-todo de vetorizar inibidores da cinase Aurora para macrófagos que se baseiana observação de que a maneira pela qual o motivo esterase está ligado aoinibidor determina e se ele é hidrolisado, e por conseguinte se ele fica ounão acumulado em tipos de células diferentes. Especificamente foi desco-berto que os macrófagos contêm a carboxilesterase humana hCE-1 ao pas-so que outros tipos de célula não contêm esta enzima. Na fórmula geral (I)quando o nitrogênio do motivo esterase é substituído mas não diretamenteligado a um grupo carbonil o éster só será hidrolisado pela hCE-1 e portantoos inibidores só vão se acumular nos macrófagos.O grupo amino ou amino substituído FU, no radical R
O grupo R4 está presente nos compostos da invenção quando Rna fórmula (IA) ou (IB) é um radical de fórmula (X).
Como mencionado acima, se o modulador destina-se a agir so-mente nos tipos de células em que a hCE-1 está presente e não hCE-2 ouhCE-3, tais como macrófagos, o grupo amino do motivo carboxilesterasedeve estar diretamente ligado a um grupo diferente de carbonil. Nestes ca-sos R4 pode ser, inter alia, d-C6 alquil opcionalmente substituído, C3-C7ci-cloalquil, aril ou heteroaril, por exemplo metil, etil, n- ou isopropil, ciclopropil,ciclopentil, ciclohexil, fenil, ou piridil. Nos casos em que não é necessáriaespecificidade para macrófagos, R4 pode ser, por exemplo, CrC6 alquil op-cionalmente substituído tal como metil, etil, n- ou isopropil, ou n-, iso- ousec-butil, C3-C7 cicloalquil tal como ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, fenil,piridil, tienil, fenil(CrC6 alquil)-, tienil(CrC6 alquil)- ou piridil(CrC6 alquil)- talcomo benzil, tienilmetil ou piridilmetil; ou -(C=0)R3, onde R3 é CrC6 alquilopcionalmente substituído tal como metil, etil, n- ou isopropil, ou n-, iso- ousec-butil, C3-C7 cicloalquil tal como ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, fenil,piridil, tienil, fenil(CrC6 alquil)-, tienil(CrC6 alquil)- ou piridil(CrC6 alquil)- talcomo benzil, 4-metoxifenilmetilcarbonil, tienilmetil ou piridilmetil.R4 também pode ser, por exemplo -(C=0)OR3, ou -(C=0)NHR3onde R3 é hidrogênio ou (CrC6)alquil opcionalmente substituído tal comometil, etil, ou n- ou isopropil.
R41 pode ser, por exemplo, metil, etil, n- ou isopropil, mas hidro-gênio atualmente preferido.
Naturalmente, R4 e R41 podem ser independentemente hidrogê-nio, e em um subconjunto dos compostos da invenção ambos são hidrogênio.
Para os compostos da invenção que devem ser administradossistemicamente, ésteres com baixa taxa de clivagem da esterase são prefe-ridos, uma vez que eles são menos suscetíveis ao metabolismo pré-sistêmico. Sua capacidade para atingir seu tecido alvo intacto é portantoaumentada, e o éster pode ser convertido dentro das células do tecido alvono produto de ácido. No entanto, para administração local, onde o éster ou éaplicado diretamente ao tecido alvo ou direcionado para o mesmo, por e-xemplo, por inalação, geralmente será desejável que o éster tenha uma rá-pida taxa de clivagem da esterase, para minimizar a exposição sistêmicos eos conseqüentes efeitos colaterais indesejados. Se um átomo de carbonoao qual o grupo R está ligado não for substituído, i.e., R está preso a umradical metileno (-CH2)-, então os ésteres tendem a ser clivados mais rapi-damente do que se o carbono for substituído, ou se for parte de um sistemade anel tal como um anel fenil ou ciclohexil.
O anel ou sistema de anel D
O anel ou sistema de anel D está presente nos compostos dainvenção quando R é um radical de fórmula (Y) acima. Nestes casos, o anelou sistema de anel D é de preferência escolhido dentre os seguintes:O radical -L1-Y1-ÍCH?17-
Este radical (ou ligação) surge da estratégia química particularescolhida para ligar o motivo éster de aminoácido R ao resto da molécula. Éclaro que a estratégia química para acoplamento pode variar amplamente, eportanto são possíveis muitas combinações das variáveis Y1, L1, e z. Daí seconclui que a combinação exata das variáveis que constituem a química deligação entre o motivo éster de aminoácido e o resto da molécula geralmen-te é irrelevante para o modo de ligação primária do composto como um to-do. Por outro lado, a química de ligação pode em alguns casos conseguirinterações de ligação adicionais com a enzima na parte superior da bolsacontendo íon metálico ou adjacente à mesma, dessa forma intensificando aligação.
Tendo em mente as observações gerais precedentes, tomandoas variáveis que constituem o radical-L1-Y1-[CH2]Z- por sua vez:
z pôde ser 0 ou 1, de modo que um radical metileno ligado aoresto da molécula é opcional; no entanto, em uma subclasse preferida doscompostos da invenção z é 0.
Y1 pode ser, por exemplo, -NR3-, -S-, -O-, -C(=0)NR3-, - NR3C(=0)-, ou -C(=0)0-, onde R3 é hidrogênio ou d-C6 alquil opcionalmen-te substituído tal como-CH2CH2OH; em uma subclasse preferida dos com-postos da invenção, Y1 é -O-, especialmente quando z é 0.
Em uma outra subclasse dos compostos da invenção Y1 é umaligação.
No radical L1, exemplos dos radicais Alk1 e Alk2, quando pre-sentes, incluem -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, CH2CH=CHCH2-, -C=C-, -C=CCH2-,CH2C=C-, e CH2C=CCH2. Exemplos adicionais de Alk1 e Alk2 incluem -CH2W-, -CH2CH2W- -CH2CH2WCH2-, -CH2CH2WCH(CH3)-, -CH2WCH2CH2-,
-CH2WCH2CH2WCH2-, e -WCH2CH2- onde W é -O-, -S-, -NH-,
-N(CH3)-, ou -CH2CH2N(CH2CH2OH)CH2-. Outros exemplos de Alk1 e Âlk2incluem radicais divalentes ciclopropil, ciclopentil e ciclohexil. Atualmenteprefere-se que os radicais Alk1 e Alk2, quando presentes, sejam seleciona-dos de -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, e radicais divalentes ciclopropil,ciclopentil e ciclohexil.
Em L1, quando n é 0, o radical é uma cadeia hidrocarboneto(opcionalmente substituído e talvez tendo uma ligação éter, tioéter ou ami-no). Atualmente prefere-se que não hajam substituintes opcionais em L1.Quando m e p são ambos 0, L1 é um radical carbocíclico ou heterocíclicomono- ou bicíclico com 5 - 15 átomos no anel (opcionalmente substituído).
Quando n é 1 e pelo menos um de m e p é 1, L1 é um radical divalente inclu-indo uma cadeia ou cadeias hidrocarboneto e um radical carbocíclico ou he-terocíclico mono- ou bicíclico com 5 - 15 átomos no anel (opcionalmentesubstituído). Quando presente, Q pode ser, por exemplo, um radical divalen-te fenil, naftil, ciclopropil, ciclopentil, ou ciclohexol, ou um radical heterocicliclmono- ou bi-cíclico com 5 a 13 membros no anel, tal como um radical pipe-ridinil, piperazinil, indolil, piridil, tienil, ou pirrolil, mas 1,4-fenileno é atualmen-te preferido.
Especificamente, em algumas modalidades da invenção, L1, m ep podem ser 0 com n sendo 1. Em outras modalidades, n e p podem ser 0com m sendo 1. Em outras modalidades, m, n e p podem ser todos 0. Emainda outras modalidades m pode ser 0, n pode ser 1 com Q sendo um radi-cal heterocíclico monocíclico, e p pode ser 0 ou 1. Alk1 e Alk2, quando pre-sentes, podem ser selecionados de -CH2-, -CH2CH2-, e -CH2CH2CH2- e Qpode ser 1,4-fenileno.
Exemplos do radical-L1-Y1-[CH2]Z-incluem-(CH2)3NH-,- CH2C(=0)NH-, -CH2CH2C(=0)NH-,-CH2C(0)0-, -CH2S-, -CH2CH2C(0)0-,-(CH2)4NH-, -CH2CH2S-, -CH20, -CH2CH20-, - CH2CH2CH20-
<formula>formula see original document page 15</formula>
O grupo RsR6 é hidrogênio; halogênio, por exemplo flúor ou cloro; ou C1-C4alcóxi por exemplo metóxi, etóxi ou n- ou iso-propóxi. Atualmente é preferí-vel que ele seja metóxi.O radical W
Quando W é -NR5-, R5 pode ser hidrogênio (atualmente preferi-do) ou C1-C4 alquil, por exemplo metil, etil ou n- ou iso-propil. De todas asopções permitidas para o radical hetero W, -O- ou -NH- é atualmente prefe-rido.
O anel A
O anel A pode ser, por exemplo um anel piperidina, piperazina,piridina, pirimidina, pirazolina, triazolina, furano, tiofeno, pirrol, tiazol, isotia-zol, oxazol, isoxazol, ou tiadiazol. Exemplos de anéis A incluem aqueles dasfórmulas A-V abaixo. Os anéis A atualmente preferidos são 1,4-fenileno, 1,3-fenileno e heterociclos de 5 membros tais como A-K e heterociclos de 9membros tais como M-O:
<formula>formula see original document page 16</formula>
onde Z1 é NH, S ou O, especialmente NH ou S. Qualquer um desses anéisA pode conter substituintes opcionais tais como halo, nitrila, trifluormetil, CrC6 alcóxi tal como metóxi e etóxi, C1-C6 alquil tal como metil, etil e n- e iso-propil, embora atualmente seja preferido que o anel A não seja substituído(exceto para os radicais -L2[B]r e -L2[C]r, se presentes).
Os anéis B e C
Os anéis B e C podem estar presentes nos compostos (IA) e(IB), ou ausentes, conforme o fato de os inteiros r e s serem 1 ou 0. Em umasubclasse preferida dos compostos da invenção s é 0.
Quando presente, o anel B (e o anel C quando presente) podeser qualquer uma das opções de anel discutidas acima em relação ao anelA, por exemplo fenil opcionalmente substituído, e também pode ser pirrolil,furil, tienil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,3,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,3,4-tiadiazol, 2-, 3-, ou 4-piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, benzofuril, [2,3-dihidro]benzofuril, isobenzofuril, benzotienil, benzo-triazolil, isobenzotienil, indanil, indolil, isoindolil, 3H-indolil, benzimidazolil,indazolil, imidazo[1,2-a]piridil, benzotiazolil, benzoxazolil, quinolizinil, quina-zolinil, ftalazinil, quinoxalinil, cinnolinil, naftiridinil, pirido[3,4-b]piridil, piri-do[3,2-b]piridil, pirido[4,3-b]piridil, quinolil, isoquinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetrahidroquinolil, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolil, purinil, pteridinil, carbazolil,xantenil ou benzoquinolil opcionalmente substituídos, e anéis cicloalcóxi taiscomo ciclopropil, ciclopentil, e ciclohexil. Anéis B preferidos são: 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, piridil, pirimidinil e pirazinil. Substituintes que podemestar presentes nos anéis BeC incluem halo tais como flúor e cloro, nitrila,trifluormetil, trifluormetóxi, C1-C6 alcóxi tal como metóxi e etóxi, C1-C6 alquiltal como metil, etil e n- e isopropil, e fenil, embora atualmente seja preferidoque os anéis BeC não sejam substituídos.
O radical liqador L2
No radical ligador L2 representa um radical de fórmula -(Alk3)a-Z-(Alk4)b - onde Alk3 e Alk4 quando presentes representam radicais, C1-C3 al-quileno, C2-C3 alquenileno ou C2-C3 alquinileno substituídos, de cadeia retaou ramificada. Atualmente metileno (-CH2-) é preferido para Alk3, quandopresente, e para Alk4, quando presente. No entanto, a e b são ambos 0, demodo que tanto Alk3 quanto Alk4 estão ausentes, ou a pode ser 1 e b podeser 0 de modo que somente Alk3 está presente, ou a pode ser 0 e b podeser 1 de modo que somente Alk4 está presente.
No radical ligador L2, Z de preferência representa uma ligaçãoamido (-CONH-), em qualquer orientação, ou uma ligação ureída (-NHCONH-).
O átomo de anel Q
Embora Q possa ser =N-, =CH-ou =C(CN)-, =CH-é atualmentepreferido.
Uma subclasse particular dos compostos da invenção tem afórmula (IC):
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde j é 0 ou 1; Rio e Rn independentemente representam hidrogênio ouum ou mais substituintes em seus respectivos anéis selecionados de flúor,cloro, metil, metóxi trifluormetil e trifluormetóxi; e R, L1, Y1 e z são como de-finidos e discutidos acima.
Uma outra subclasse dos compostos da invenção tem a fórmula (ID):
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde j é O ou 1; R10 e Rn independentemente representam hidrogênio ouum ou mais substituintes em seus respectivos anéis selecionados de flúor,cloro, metil, metóxi trifluormetil e trifluormetóxi; k é 1, 2 ou 3; e R é como de-finido e discutido acima.
Uma subclasse limitada dos compostos da invenção tem a fórmula(IE):
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde j é 0 ou 1; Rio e Rn independentemente representam hidrogênio ouum ou mais substituintes em seus respectivos anéis selecionados de flúor,cloro, metil, metóxi trifluormetil e trifluormetóxi; k é 1, 2 ou 3; e R9 é
(i) R7R8CH- onde R7 é (CrC3)alquil-(Z1)a-(Ci-C3)alquil- ou (C2-C3)alquenil-(Z1)a-(CrC3)alquil- opcionalmente substituído onde a é 0 ou 1 eZ1 é -O-, -S-, ou -NH-, e R8 é hidrogênio ou (CrC3)alquil- ou R7 e R8 toma-dos junto com o carbono ao qual estão ligados formam um anel C3-C7 ciclo-alquil opcionalmente substituído ou um anel heterocíclico opcionalmentesubstituído de 5 ou 6 átomos no anel; ou
(ii) fenil opcionalmente substituído ou heterocíclico monocíclicotendo 5 ou 6 átomos no anel.
Nos compostos (IE) é atualmente preferido que Rg seja ciclopen-til, mas outros exemplos incluem metil, etil, n- ou iso-propil, n- ou sec-butil, t-butil, ciclohexil, alil, fenil, benzil, 2-, 3- ou 4-piridilmetil, N-metilpiperidin-4-il,tetrahidrofuran-3-il ou metoxietil.
Exemplos específicos de compostos da invenção incluem aque-les dos exemplos desta invenção. Eles incluem:
éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
éster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-5-(6-metóxi-4-{4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-fenóxi}-quinolin-7-ilóxi)-pentanóico
éster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-5-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-pentanóico
éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{6-metóxi-4-[4-(3-fenil-ureido)-fenóxi]-quinolin-7-ilóxi}-butírico
éster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(4-{2-fluor-4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-fenóxi}-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico
éster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-{4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-fenóxi}-quinolin-7-ilóxi)-butírico
éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-5-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-pentanóico
éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(4-cloro-benzoilamino)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
éster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-5-(6-metóxi-4-{4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-fenilsulfanil}-quinolin-7-ilóxi)-pentanóico
Síntese
Existem diversas estratégias de síntese para a síntese dos com-postos (I) a que se refere a presente invenção, mas todas baseiam-se náquímica conhecida, conhecida pelo químico orgânico sintético. Portanto, oscompostos de acordo com a fórmula (I) podem ser sintetizados de acordocom procedimentos da literatura tradicional e são bastante conhecidos pelosespecialistas na técnica. Fontes literárias típicas são "Advanced organicchemistry", 4th Edition (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transfor-mation", 2nd Edition (Wiley), R.C. Larock , "Handbook of Heterocyclic Che-mistry", 2nd Edition (Pergamon), A.R. Katritzky), artigos de revisão tais comoos encontrados em "Synthesis", "Acc. Chem. Res." , "Chem. Rev", ou fontesliterárias primárias identificadas por buscas da literatura tradicional online oude fontes secundárias tais como "Chemical Abstracts" ou "Beilstein".
Os caminhos para os compostos da invenção descritos nos e-xemplos abaixo são típicos daqueles derivados da química conhecida des-crita na literatura. Esses caminhos podem ser adaptados para a preparaçãode outros compostos da invenção.
Em geral, os compostos da invenção podem ser sintetizados poronde J1 e J2 são mutuamente reativos para formar o radical Y1, ou o com-posto desejado onde Y1 é uma ligação e L1 termina em uma ligação éter ouamino. Por exemplo quando J2 é um cloreto de ácido e J1 é amino, formaçãode amida resulta no composto desejado onde Y1 é -CONH2-. Da mesmaforma quando J2 é um cloreto de ácido e J1 é hidróxi, formação de éster re-sulta no composto desejado onde Y1 é -COO-. Igualmente, quando L1 é al-quil e J1 e J2 são ambos hidróxi, uma reação de condensação resulta nocomposto desejado (IA) ou (IB) onde -L-Y1-[CH2]Z- é -Alk-0-[CH2]z-.
Como mencionado acima, os compostos a que se refere a in-venção são inibidores da família da cinase Aurora, a saber cinases Aurora Ae/ou B e/ou C, e são portanto úteis no tratamento de doenças proliferativas,tal como câncer, e no tratamento de inflamações, em humanos e outrosmamíferos.
Ficará entendido que o nível de dose específica para qualquerpaciente particular vai depender de uma variedade de fatores que incluem aatividade do composto específico empregado, a idade, o peso corporal, oestado geral de saúde, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a via deadministração, a taxa de excreção, a combinação medicamentosa e a seve-ridade da doença particular sendo tratada. Os níveis de dose e a freqüênciade dosagem ótimos serão determinados por experiência clínica.Os compostos a que se refere a invenção podem ser prepara-
dos por qualquer caminho consistente com suas propriedades farmacociné-ticas. As composições administráveis por via oral podem estar na forma decomprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, preparações líquidas ou emgel, tais como soluções ou suspensões orais, tópicas, ou parenterais esté-reis. Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem estar naforma de apresentação de dose unitária, e podem conter excipientes con-vencionais tais como agentes aglutinantes, por exemplo xarope, acácia, ge-latina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona; cargas por exemplo lactose,açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificante detabletagem, por exemplo estearato de magnésio, talco, polietileno glicol ousílica; desintegradores por exemplo amido de batata, ou agentes umectan-tes aceitáveis tais como lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem serrevestidos de acordo com métodos bastante conhecidos na prática farma-cêutica normal. As preparações líquidas orais podem estar na forma de, porexemplo, suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires aquosos ouoleosos, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconsti-tuição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparaçõeslíquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspen-são, por exemplo sorbitol, xarope, metil celulose, xarope de glicose, gelatina,gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes emulsificantes, por exemplolecitina, sorbitan monooleato, ou acácia; veículos não aquosos (que podemincluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, óleo de coco fra-cionado, ésteres oleosos tais como glicerina, propileno glicol ou álcool etíli-co; preservativos, por exemplo metil ou propil p-hidroxibenzoato ou ácidosórbico, e se desejado agentes flavorizantes ou corantes convencionais.
Para aplicação tópica à pele, a droga pode ser transformada emum creme, loção ou pomada. As formulações em creme ou pomada quepodem ser usadas para a droga são formulações convencionais bastanteconhecidas na literatura, por exemplo descritas em livros de referência deprodutos farmacêuticos tal como o British Pharmacopoeia.
Para aplicação tópica por inalação, a droga pode ser formuladapara distribuição aerossol por exemplo, por atomizadores de jato acionadospor pressão ou atomizadores ultra-sônicos, ou de preferência por aerossóisregulados acionados por propelente ou administração sem propelente depós micronizados, por exemplo, cápsulas para inalação ou outros sistemasde distribuição de "pó seco". Excipientes, tais como, por exemplo, propelen-tes (por exemplo Frigen no caso de aerossóis regulados), substâncias ten-soativas, emulsificantes, estabilizantes, preservativos, flavorizantes e cargas(por exemplo lactose no caso de inaladores de pó) podem estar presentesem tais formulações inaladas. Para fins de inalação, encontra-se disponívelum grande número de aparelhos com os quais aerossóis de tamanho departícula ótima podem ser gerados e administrados, usando uma técnica deinalação que seja apropriada para o paciente. Além do uso de adaptadores(espaçadores, extensores) e recipientes em forma de pêra (por exemploNebulator®, Volumatic®), e dispositivos automáticos que emitem um spraymais corpulento ("puffer spray") (Autohaler®), para aerossóis regulados, emparticular no caso de inaladores de pó, encontram-se disponíveis inúmerassoluções técnicas (por exemplo Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ou osinaladores por exemplo descritos no Pedido de Patente Européia EP 0 505321).
Para aplicação tópica ao olho, a droga pode ser constituída naforma de uma solução ou suspensão em um veículo aquoso ou não aquosoestéril adequado. Aditivos, por exemplo tampões tais como metabissulfito desódio ou edeato dissódico; preservativos incluindo agentes bactericidas efungicidas tais como acetato ou nitrato fenil mercúrico, cloreto de benzalcô-nio ou clorexidina, e agentes espessantes tais como hipromelose tambémpodem ser incluídos.
O composto ativo também pode ser administrado por via paren-teral em um meio estéril. Dependendo do veículo e da concentração usada,a droga pode ser suspendida ou dissolvida no veículo. Vantajosamente, ad-juvantes tais como um anestesico local, um preservativo e um agente tam-ponante podem ser dissolvidos no veículo.
Os exemplos a seguir ilustram a invenção:
Abreviações
Os exemplos a seguir ilustram a invenção:
Abreviações
MeOH = metanol
EtOH = etanol
EtOAc = etil acetato
Boc = fer-butoxicarbonil
DCM = diclorometano
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetil sulfóxido
DMAP = dimetilamino piridina
TFA = ácido trifluoracético
THF = tetrahidrofurano
Na2C03 = carbonato de sódio
HCI = ácido clorídrico
DIPEA = diisopropiletilamina
NaH = hidreto de sódio
NaOH = hidróxido de sódio
NaHC03 = carbonato ácido de sódio
HCI = ácido clorídrico
Pd/C = paládio sobre carvão
EDC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
ml = mililitro
g = grama(s)
mg = miligrama(s)
mol = moles
mmol = milimole(s)
Sat = saturadoLC/MS = cromatografia líquida de alto desempenho/espectrometria de mas-sa
RMN = ressonância magnética nuclear
Reagentes e solventes (grau HPLC) comercialmente disponíveisforam usados sem purificação posterior. Os solventes foram removidos u-sando um evaporador giratório Buchi. Purificação dos compostos por colunade cromatografia por flash foi efetuada usando sílica gel, tamanho de partí-cula 40 - 63 mm (malha 230 - 400) adquirida na Silicycle. Purificação doscompostos por HPLC preparatória foi efetuada em sistemas Gilson usandocolunas C18 ThermoHypersil-Keystone Hyperprep HS de fase invertida (12mm, 100 x 21,2 mm), gradiente 20-100% B (A = água/ 0,1% TFA, B = ace-tonitrila/ 0,1% TFA) durante 9,5 min, fluxo = 30 ml/min, solvente de injeção2:1 DMSO:acetonitrila (1,6 ml), detecção UV a 215 nm.
Os espectros de 1H RMN foram registrados em um espectrôme-tro Bruker 300 MHz AV em solventes deuterados. Os desvios químicos (5)estão em partes por milhão. Análise por cromatografia em camada fina(TLC) foi efetuada com placas Kieselgel 60 F254 (Merck) e visualizada usan-do luz UV.
HPLC/MS analítica foi feita em um sistema Agilent HP1100 LCusando colunas C18 Hypersil BDS de fase invertida (5 mm, 2,1 x 50 mm),gradiente 0-95% B ( A = água/ 0,1% TFA, B = acetonitrila/ 0,1% TFA) duran-te 2,10 min, fluxo = 1,0 ml/min. Os espectros UV foram registrados a 215 nmusando um detector de UV de comprimento de onda simples G1214A. Osespectros de massa foram obtidos na faixa m/z 150 a 850 a uma taxa deamostragem de 2 varreduras por segundo por 1 varredura por 1,2 segundosusando a interface LC/MSD Quad SW ESI. Os dados foram integrados ereportados usando o software OpenLynx e OpenLynx Browser.
Os exemplos a seguir ilustram a preparação de compostos es-pecíficos da invenção, e as propriedades inibitórias de cinase Aurora dosmesmos.
No 1 abaixo, o derivado de 4-cloroquinolina (A) pode ser sinteti-zado pelos métodos descritos em Org. Synth. Col. Vol. 3, 272 (1955) eUS006143764A (Kirin Beer Kabushiki Kaisha).
Esquema 1
<formula>formula see original document page 26</formula>
Exemplo 1: éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-fer-butoxicarbonilamino-butírico<formula>formula see original document page 27</formula>
Pureza por LC/MS: 99 %, m/z 656 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), ô:10,4 (1H, s), 8,5 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,0 (4H, m), 7,6 (4H, m), 7,35 (4H, m),6,45 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,1 (1H, m), 4,2 (3H, m), 3,9 (3H, s), 2,1 (2H, m),1,80-1,50 (8H, br m), 1,35 (9H, s).
Estágio 1- A/-(4-Hidróxi-fenil)-benzamida
<formula>formula see original document page 27</formula>
A uma solução de 4-aminofenol (4,27 g, 39,1 mmol) em DMF(50 ml) a 0 °C em uma atmosfera de árgônio foi adicionada trietilamina (7,44ml, 53,4 mmol, 1,5 eq.). A mistura reacional foi agitada por 10 minutos antesda adição lenta de cloreto de benzoil (5 g, 35,6 mmol, 1 eq.) durante um pe-ríodo de 5 minutos. A mistura reacional foi deixada esquentar até a tempera-tura ambiente e agitada por 18 hora. A DMF foi removida à pressão reduzidae a mistura foi tratada com etil acetato/água. Resultou daí a precipitação deum sólido branco, que foi removido por filtração e secado à pressão reduzi-da. O composto título (8,0 g) foi isolado com 96 % de rendimento.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), ô: 10,0 (1H, s), 9,35 (1H, s), 7,9(2H, d, J=7,2 Hz), 7,5 (5H, m), 6,75 (2H, d, J=7,4 Hz).
Estágio 2- A/-r4-(7-Benzilóxi-6-metóxi-guinolin-4-ilóxi)-fenill-benzamida
<formula>formula see original document page 27</formula>
A um balão de fundo redondo carregado com 4-cloro-6-metóxi,7-benziloxiquinolina (A) (1,09 g, 3,6 mmol) foi adicionada A/-(4-hidróxi-fenil)-benzamida (2,33 g, 10,9 mmol, 3 eq.). A mistura reacional foi aquecida até140°C por 3 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, água foiadicionada à mistura reacional e a mistura foi extraída 3 vezes com etil ace-tato. Os extratos de etil acetato combinados foram lavados com NaOH a-quoso a 5%, salmoura e secados em sulfato de magnésio. O solvente foiremovido à pressão reduzida e a mistura bruta foi purificada por cromatogra-fia de coluna eluindo com etil acetato/heptano (2:1) para obter 0,56 g docomposto título (Rendimento = 32 %).
LC/MS: m/z 477 [M+H]+.
Estágio 3- A/-r4-(7-Hidróxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenill-benzamida
<formula>formula see original document page 28</formula>
Uma mistura do produto do estágio 2 (0,56 g, 1,17 mmol) e 10% Pd/C (80 mg) em 10% ciclohexeno/etanol (80 ml) foi aquecida em refluxopor 3 horas. O catalisador Pd/C foi removido por filtração através de umchumaço de Celite, sendo lavado duas vezes com metanol. O filtrado foiconcentrado à pressão reduzida para dar o composto título como um sólidoamarelo (0,34 g, 75 % de rendimento).
LC/MS: m/z 387 [M+H]+.
Estágio 4- éster ciclopentílico do ácido (S)-4-r4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-guinolin-7-ilóxil-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico
<formula>formula see original document page 28</formula>
A uma solução de A/-[4-(7-hidróxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-benzamida (0,2 g, 0,52 mmol) em DCM anidra (30 ml) a 0°C foi adicionadoéster ciclopentílico do ácido (S)-2-íer-butoxicarbonilamino-4-hidróxi-butírico*(223 mg, 0,78 mmol, 1,5 eq.) em 5 ml de DCM. Trifenilfosfina (557 mg, 2,1mmol, 4,1 eq.) e diisopropil azodicarboxilato (0,41 ml, 2,1 mmol, 4,1 eq.) fo-ram então adicionados e a mistura reacional foi deixada esquentar até atemperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura reacional bruta foiconcentrada à pressão reduzida e purificada por cromatografia de colunapara dar o composto título (135 mg) com 46 % de rendimento.
Pureza por LC/MS: 99%, m/z 656,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-cfe), ô: 10,4 (1H, s), 8,5 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,0 (4H, m), 7,6 (4H, m),7,35 (4H, m), 6,45 (1H, d, J=7,5Hz), 5,1 (1H, m), 4,2 (3H, m), 3,9 (3H, s), 2,1(2H, m), 1,8-1,5 (8H, br m), 1,35 (9H, s).
*A síntese do éster ciclopentílico do ácido (S)-2-ter-Butoxicarbonilamino-4-hidróxi-butírico está representada abaixo no esquema 2.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 29</formula>Estágio 1- ácido (S)-2-Amino-4-(ter-butil-dimetil-silanilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 30</formula>
A uma suspensão de L-homosserina (1 g, 8,4 mmol) em acetoni-trila (10 ml) a 0 °C foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,32ml, 8,8 mmol, 1,05 eq.). Cloreto de ter-butil-dimetil-silil (1,33 g, 8,8 mmol,1,05 eq.) foi adicionado aos poucos durante 5 minutos e a mistura reacionalfoi deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas.Formou-se um precipitado branco, que foi removido por filtração e lavadocom acetonitrila antes de secar à pressão reduzida. O composto título foiisolado como um sólido branco (1,8g, 92 % de rendimento).1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe), ô: 7,5 (1H, br s), 3,7 (1H, m), 3,35 (4H, brm),1,95 (1H, m), 1,70 (1H, m), 0,9 (9H, s), 0,1 (6H, s).
Estágio 2- ácido (S)-2-te/--Butoxicarbonilamino-4-(ter-butil-dimetil-silanilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 30</formula>
Uma suspensão do produto estágio 1 (1,8 g, 7,7 mmol) em DCM(100 ml) a 0°C foi tratada com trietilamina (2,15 ml, 15,4 mmol, 2 eq.) e di-ter-butil dicarbonato (1,77 g, 8,1 mmol, 1,05 eq.). A mistura reacional foi agi-tada à temperatura ambiente por 16 horas. O DCM foi removido à pressãoreduzida e a mistura foi tratada com etil acetato/salmoura. A camada de etilacetato foi secada em sulfato de magnésio e evaporada à pressão reduzida.
O produto bruto foi usado adiante sem purificação posterior (2,53 g, 99 % derendimento).1H RMN (500 MHz, CDCI3), ô: 7,5 (1H, br s), 5,85 (1H, d, J=6,5Hz), 4,3 (1H, m), 3,75 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,40 (9H, s), 0,85 (9H, s), 0,1(6H, s).
Estágio 3- éster ciclopentílico do ácido (S)-2-ter-Butoxicarbonilamino-4-(ter-butil-dimétil-silanilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 31</formula>
A uma solução de ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-(fer-butil-dimetil-silanilóxi)-butírico (2,53 g, 7,6 mmol) em DCM (50 ml) a 0 °C foiadicionado ciclopentanol (1,39 ml, 15,3 mmol, 2 eq.), EDC (1,61 g, 8,4mmol, 1,1 eq.) e DMAP (93 mg, 0,76 mmol, 0,1 eq.). A mistura reacional foiagitada por 16 horas à temperatura ambiente antes de evaporação à pres-são reduzida. O resíduo bruto foi dissolvido em etil acetato (100 ml) e lavadocom HCI 1 M, Na2C03 1 M e salmoura. A camada orgânica foi então secadaem sulfato de magnésio e evaporada à pressão reduzida. O produto foi puri-ficado por cromatografia de coluna usando etil acetato/heptano (1:4) paradar 2,24 g, 73% de rendimento do composto título.
Pureza por LC/MS: 100%, m/z 402 [M+H]+. 1H RMN (250 MHz,CDCI3), 5: 5,2 (1H, d, J=6,3 Hz), 5,15 (1H, m), 4,2 (1H, m), 3,6 (2H, m), 2,0(1H, m), 1,95-1,55 (9H, br m), 1,4 (9H, s), 0,85 (9H, s), 0,1 (6H, s).
Estágio 4- éster ciclopentílico do ácido (S)-2-ter-Butoxicarbonilamino-4-hidróxi-butírico
<formula>formula see original document page 31</formula>
Éster ciclopentílico do ácido (S)-2-ter-Butoxicarbonilamino-4-(fer-butil-dimetil-silanilóxi)-butírico (1,57 g, 3,9 mmol) foi dissolvido em ácido acé-tico:THF:água (3:1:1, 100 ml). A mistura reacional foi agitada a 30°C por 16horas. Etil acetato (200 ml) foi adicionado e lavado com Na2C03 1 M, HCI 1M e salmoura. A camada de etil acetato foi secada em sulfato de magnésioe concentrada à pressão reduzida para dar o produto como as um óleotransparente que cristalizou com repouso (1,00 g, 95 % de rendimento).
Pureza por LC/MS: 100 %, m/z 310 [M+Na]+. 1H RMN (250 MHz,CDCI3), ô: 5,4 (1 H, d, J=6,5 Hz), 5,2 (1 H, m), 4,4 (1H, m), 3,65 (2H, m),2,15(1H,m), 1,9-1,55 (9H, br m), 1,45 (9H,s).
Exemplo 2:
Estágio 5- éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-["4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxil-butírico
<formula>formula see original document page 32</formula>
Estágio 5: A uma solução de éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-fer-butoxicarbonilamino-butírico (5,8 mg, 0,009 mmol) em DCM (1 ml) foi adicio-nado TFA (1 ml). A mistura reacional foi deixada agitar por 16 horas antesde evaporação à pressão reduzida, formando um azeótropo com toluenopara remover os traços de TFA. O composto título foi isolado como um sóli-do esbranquiçado (4,7 mg).
Pureza por LC/MS: 95 %, m/z 556,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-ck), ô: 10,40 (1H, s), 8,80 (1H, d, J=6,5 Hz), 8,55 (2H,br s), 8,01 (4H,m), 7,65 (4H, m), 7,35 (1H, d, J= 7,6 Hz), 6,75 (1H, d, J=6,5 Hz), 5,25 (1H,m), 4,35 (3H, m), 4,00 (3H, s), 2,4 (2H, m), 1,85-1,40 (8H, br m).
Um caminho alternativo está mostrado no esquema 3 para apreparação do composto do exemplo 2 usando éster ciclopentílico do ácido(S)-4-bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico no estágio 4.Esquema 3
<formula>formula see original document page 33</formula>
Estágio 1- A/-(4-Hidróxi-fenil)-benzamida
<formula>formula see original document page 33</formula>
A uma solução dè 4-aminofenol (30,00 g, 275 mmol) em DMF(120 ml) a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada trietilamína(42,5 ml, 302 mmol, 1,2 eq.). A mistura reacional foi agitada por 10 minutosantes da adição em gotas de cloreto de benzoil (31,9 ml, 275 mmol, 1,0 eq.)durante um período de 20 minutos. A mistura reacional foi deixada esquen-tar até a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura reacionalfoi despejada em água gelada (800 ml) com agitação vigorosa. Um precipi-tado foi recolhido por filtração e lavado com água (2x500 ml). O precipitadofoi suspendido em éter dietílico (1,5 I) e vigorosamente agitado por 30 minu-tos. O precipitado foi recolhido por filtração e deixado secar à pressão redu-zida para dar o composto título como um sólido esbranquiçado (41,56 g, 71% de rendimento).
LC/MS: m/z 214 [M+H]+ e 449 [2M+Na]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-d6) 0:10,01 (1H, s), 9,24 (1H, s), 7,83 (2H, d, J=6,3 Hz), 7,55-7,49(5H, m), 6,74 (2H, d, J=8,7 Hz).
Estágio 2- A/-[4-(7-Benzilóxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenill-benzamida
<formula>formula see original document page 34</formula>
Dez tubos de reação foram carregados com 4-cloro-6-metóxi,7-benziloxiquinolina (A) (10 x 2,08 g, 10 x 6,9 mmol) em DMF anidra (10x6ml). A/-(4-Hidróxi-fenil)-benzamida (10 x 4,44 g, 10 x 20,8 mmol, 3,0 eq.) foiadicionada e as misturas reacionais foram aquecidas até 145°C por 7 horas.DMF (10 x 30 ml) foi adicionada e as misturas reacionais combinadas foramdespejadas em água gelada (1,5 I). A mistura aquosa foi extraída com etilacetato (3 x 1,5 I). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comNaOH 2 N (5 x 1,0 L) para remover o excesso de A/-(4-hidróxi-fenil)-benzamida, salmoura (2,0 L), secados (MgS04), filtrados e concentrados àpressão reduzida para deixar um sólido castanho pálido. Purificação porcromatografia de coluna (50-100 % EtOAc in heptano) deu o composto títulocomo um sólido amarelo pálido (6,30 g) e 4-cloro-6-metóxi-7-benziloxiquinolina não reagida (A) (14,11 g). A 4-cloro-6-metóxi-7-benziloxiquinolina (A) recuperada foi tratada da maneira descrita acima em12 bateladas x 1,18 g para dar mais 4,72 g do composto título. Enfim, ocomposto título foi isolado como um sólido amarelo pálido (11,02 g, 28 % derendimento).
LC/MS: m/z 477 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô: 8,39 (1H,d, J=5,4 Hz), 7,89 (1H, s), 7,83 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,69 (2H, d, J=9,0 Hz),7,54-7,42 (7H, m), 7,35-7,23 (2H, m), 7,19 (1H, s), 7,14 (2H, d, J=8,6 Hz),6,41 (1H, d, J=5,4 Hz), 5,26 (2H, s), 3,99 (3H, s).
Estágio 3- A/-r4-(7-Hidróxi-6-metóxi-auinolin-4-ilóxi)-fenin-benzamida
<formula>formula see original document page 35</formula>
Uma mistura de A/-[4-(7-Benzilóxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-benzamida (6,30 g, 13,2 mmol) e 10% Pd(OH)2/C (600 mg) em ciclohexe-no/etanol (1:9, 120 ml) foi aquecida em refluxo por 18 horas. O catalisadorPd(OH)2/C foi removido por filtração através de um chumaço de celite, sen-do lavado com metanol/DCM (1:1, 3x1 L). Os filtrados combinados foramconcentrados à pressão reduzida para dar o composto título como um sólidoamarelo (4,93 g, 97 % de rendimento).
LC/MS: m/z 387 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) ô: 10,40(1H, s), 8,41 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,99-7,91 (4H, m), 7,62-7,50 (4H, m), 7,28-7,26 (3H, m), 6,40 (1H, d, J=5,4 Hz), 3,97 (3H, s).
Estágio 4- éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-guinolin-7-ilóxil-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico
<formula>formula see original document page 35</formula>
Uma mistura de A/-[4-(7-Hidróxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-benzamida (4,93 g, 12,8 mmol), éster ciclopentílico do ácido (S)-4-bromo-2-íer-butoxicarbonilamino-butírico** (4,92 g, 14,0 mmol, 1,1 eq.) e carbonatode potássio (2,12 g, 15,3 mmol, 1,2 eq.) em DMF anidra (50 ml) foi agitada a35°C em uma atmosfera de nitrogênio por 20 horas. A mistura reacional foidespejada em água (200 ml). Um precipitado amarelo foi recolhido por filtra-ção, recuperado em etil acetato (500 ml), lavado com água (2 x 300 ml),salmoura (300 ml), secado (MgS04), filtrado e concentrado à pressão redu-zida para deixar um sólido castanho pálido (8,52 g). Uma segunda bateladado produto do estágio 3 (3,94 g, 10,2 mmol) foi tratada da maneira descritaacima para dar mais 7,16 g de material bruto. Purificação por cromatografiade coluna (60 % EtOAc em heptano) das misturas brutas combinadas deu ocomposto título como um sólido amarelo pálido (12,87 g, 86 % de rendimen-to).
LC/MS: m/z 656 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ô: 8,43(1H, d, J=5,4 Hz), 7,99-7,96 (2H, m), 7,88 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,66 (ÍH, s),15 7,62-7,52 (3H, m), 7,34 (1H, s), 7,27 (2H, d, J=9,3 Hz), 6,58 (1H, d, J=5,4Hz), 5,24-5,17 (1H, m), 4,47-4,40 (1H, m), 4,39-4,28 (1H, m), 4,27-4,16 (1H,m), 4,05 (3H, s), 2,49-2,36 (1H, m), 2,35-2,21 (1H, m), 1,93-1,76 (2H, m),1,75-1,51 (6H, m), 1,47 (9H,s).
Estágio 5- éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-í4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxil-butírico
<formula>formula see original document page 36</formula>
A uma suspensão de éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-fer-butoxicarbonilamino-butírico (12,69 g, 19,4 mmol) em éter dietílico (20 ml) foi adicionada a umasolução de HCI 2 N em dioxano (100 ml). A mistura foi agitada à temperatu-ra ambiente por 18 horas. Um precipitado foi recolhido por filtração, vigoro-samente lavado com éter dietílico e recristalizado de EtOH/EtOAc para dar osal de di-HCI do composto título como um sólido esbranquiçado (7,72 g, 72% de rendimento).
LC/MS: m/z 556 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô: 10,55(1H, s), 8,75-8,72 (4H, m), 8,02-7,94 (4H, m), 7,73 (2H, d, J=6,9 Hz), 7,58-7,42 (3H, m), 7,37 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,80 (1H,d, J=6,6 Hz), 5,16-5,13 (1H,m), 4,41-4,29 (2H, m), 4,10 (1H, br s), 3,98 (3H, s), 2,44-2,38 (2H, m), 1,79-1,73 (2H, m), 1,63-1,47 (6H, m).
**A síntese do éster ciclopentílico do ácido (S)-4-Bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico está representada abaixo no esquema 4.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 37</formula>
Estágio 1- éster ciclopentílico do ácido (S)-4-Bromo-2-ter-butoxicarbonilamino -butírico
A uma suspensão de A/-bromo succinimida (1,86 g, 10,4 mmol)em DCM (16,2 ml) foi adicionada uma solução de trifenil fosfina (2,56 g, 9,74mmol) em DCM (7,2 ml). A solução foi agitada por mais 5 minutos depois daadição. Piridina (338 ul, 4,18 mmol) foi adicionada, seguida de uma soluçãode éster ciclopentílico do ácido (S)-2-ter-butoxicarboniíamino-4-hidróxi-butírico (1,00 g, 3,48 mmol) em DCM (8,8 ml). A solução foi agitada por 18horas, concentrada à pressão reduzida e o solvente residual formou um a-zeótropo com tolueno (3x16 ml). O resíduo foi triturado com éter dietílico(10 ml) e etil acetato : heptano (1:9, 2x10 ml). As soluções de étere heptanocombinadas foram concentradas sobre sílica e purificadas por cromatografiade coluna usando etil acetato/heptano (1:9 a 2:8) para dar 1,02 g (84 % derendimento) do composto título.
1H RMN (300 MHz, CDCI3), ô: 5,30-5,05 (2H, m), 4,45-4,30(1 H,m), 3,45 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,50-2,30 (1H, m), 2,25- 2,10 (1H, m), 1,95- 1,60(8H, brm), 1,47 (9H, s).
Exemplo 3: ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-íer-butilcarbonilamino-butírico
<formula>formula see original document page 38</formula>
Estágio 6: A uma solução de éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-fer-butoxicarbonilamino-butírico (17 mg, 0,02 mmol) em THF (1 ml) foi adiciona-do NaOH 2 M (0,026 ml, 0,046 mmol, 2 eq.). Depois de 16 horas a reaçãoainda estava incompleta e então mais 2 equivalentes de NaOH foram adi-cionados. A reação foi completada depois de 6 horas e o THF foi removido àpressão reduzida. A camada aquosa foi diluída com 3 ml de água e acidifi-cada até pH 6 com HCI 1 M. O composto título foi extraído em etil acetato,secado em sulfato de magnésio e isolado como um sólido branco (13,8 mg,91 % de rendimento).
Pureza por LC/MS: 100 %, m/z 588 [M+H]V
Exemplo 4: ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 38</formula>
Estágio 7: A uma solução de ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-ter-butilcarbonilamino-butírico (6,5 mg,0,011 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (1 ml). A reação foi deixadaagitar por 6 horas e em seguida evaporada à pressão reduzida para dar ocomposto título como um sólido esbranquiçado (6,0 mg, 90 % de rendimen-to).
Pureza por LC/MS: 100 %, m/z 488 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD), ô: 8,75 (1H, d, J= 7,8 Hz), 8,00 (4H, m), 7,65 (4H, m), 7,40 (1H, d,J=7,6 Hz), 6,95 (1H, d, J= 8,0 Hz), 4,60 (2H, m), 4,30 (1H, m), 4,20 (3H, s),2,60 (2H,m).
Os exemplos 5-14 foram preparados utilizando o intermediáriofenol substituído apropriado no estágio 2 do esquema 3.Exemplo 5: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(3-fluor-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 39</formula>
Pureza por LC/MS: 97 % (254 nm), m/z 455 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD), 8: 8,71 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,87 (1H, s), 7,70-7,60 (2H,m), 7,32-7,20 (3H, m), 6,98 (1H, d, J=6,7 H), 4,55-4,47 (2H, m), 4,37-4,29(1H, m), 4,12 (3H, s), 2,65-2,49 (2H, m), 2,01-1,52 (9H, m).
Exemplo 6: ácido (S)-2-Amino-4-[4-(3-fluor-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 39</formula>
Pureza por LC/MS: 92 % (254 nm), m/z 387 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD), Ô: 8,71 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,86 (1H, s), 7,71-7,60 (2H,m), 7,31-7,21 (3H, m), 6,97 (1H, d, J=6,8 Hz), 4,54 (2H, t, J=5,6 Hz) 4,34-4,27 (1H, m), 4,12 (3H, s), 2,73-2,46 (2H, m).
Exemplo 7: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-fenóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico<formula>formula see original document page 40</formula>
Pureza por LC/MS: 97 % (254 nm), m/z 437 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD), ô: 8,67 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,89 (1H, s), 7,67-7,59 (3H, m), 7,53-7,44(1H, m), 7,41-7,34 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=6,7 Hz), 5,39-5,30 (1H, m), 4,51(2H, m), 4,36-4,30 (1H, m), 4,11 (3H, s), 2,66-2,48 (2H, m), 2,02-1,55 (9.H,m).
Exemplo 8: ácido (S)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-fenóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 40</formula>
Pureza por LC/MS: 98 % (254 nm), m/z 369 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD), ô: 8,66 (1H, d, J=5,7 Hz), 7,87 (1H, s), 7,67-7,54 (3H,m), 7,52-7,44 (1H, m), 7,41-7,34 (2H, m), 6,86 (1H, d, J=6,5 Hz), 4,59-4,48(2H, m), 4,26-4,18(1 H, m), 4,12 (3H, s), 2,72-2,46 (2H, m).
Exemplo 9: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[6-metóxi-4-(4-metóxi-fenóxi)-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 40</formula>
Pureza por LC/MS: 97 % (254 nm), m/z 467 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD), Ô: 8,68 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,88 (1H, s), 7,63 (1H, s),7,33-7,25 (2H, m), 7,18-7,11 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=6,8Hz), 5,39-5,30 (1H,m), 4,56-4,47(2H, m), 4,37-4,30 (1H, m), 4,12 (3H, s), 3,88 (3H, s), 2,70-2,47(2H, m), 2,02-1,56 (9H,m).
Exemplo 10: ácido (S)-2-Amino-4-[6-metóxi-4-(4-metóxi-fenóxi)-quinolin-7-ilóxi]-butírico<formula>formula see original document page 41</formula>
Pureza por LC/MS: 98 % (254 nm), m/z 399 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD), ô: 8,67 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,88 (1H, s), 7,57 (1H, s),7,32-7,26 (2H, m), 7,18-7,12 (2H, m), 6,89 (1H, d, J=6,7 Hz), 4,54 (2H, t,J=5,7 Hz), 4,33-4,26 (1H, m), 4,13 (3H, s), 3,88 (3H, s), 2,71-2,49 (2H, m).
Exemplo 11: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(bifenil-4-ilóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 41</formula>
Pureza por LC/MS: 99 % (254 nm), m/z 513 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-Gf6) ô: 8,80 (1H, d, J=6,3 Hz), 8,71 (3H, s), 7,92 (2H, d,J=8,7 Hz), 7,77 (4H, m), 7,51 (4H, m), 7,42 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=6,6 Hz),10 5,22 (1H, t, J=5,9 Hz), 4,42 (2H, m), 4,19 (1H, br s), 4,05 (3H, s), 2,46 (2H,m), 1,91 -1,81 (2H, m), 1,65-1,56 (6H, m)
Exemplo 12: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[6-metóxi-4-(2-metil-benzothiazol-5-ilóxi)-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 41</formula>
(300 MHz, DMSO-d6) Ô: 8,79 (1H, d, J=6,6 Hz) 8,72 (3H, br s), 8,30 (1H, d,J=8,7 Hz), 8,03 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,84 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J= 2,1, 8,7 Hz), 6,91 (1H, d, J=6,6 Hz), 5,22 (1H, br s), 4,42 (2H, br s), 4,18(1H, br s), 4,06 (3H, s), 2,86 (3H, s), 2,53-2,45 (2H, m), 1,87-1,81 (2H, m),1,75-1,52 (6H,m).
Exemplo 13: ácido (S)-2-Amino-4-[6-metóxi-4-(2-metil-benzothiazol-5-ilóxi)-quinolin-7-ilóxi]-butírico
Pureza por LC/MS: 93 % (254 nm), m/z 508 [M+H]+. 1H RMN<formula>formula see original document page 42</formula>
Pureza por LC/MS: 99 % (254 nm), m/z 440 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-ofe) Ô: 8,48 (1H, d, J=5,2 Hz), 8,18 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,82(1H, d, J=2,1 Hz), 7,57 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz),6,50 (1H, d, J=5,2 Hz), 4,34 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,02 (3H, s), 3,72 (1H, t, J=6,3Hz), 2,83 (3H,s), 2,43-2,36 (1H,m), 2,26-2,17 (1H,m).
Exemplo 14: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[6-metóxi-4-(quinolin-7-ilóxi)-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 42</formula>
Pureza por LC/MS: 95 % (254 nm), m/z 488 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-cfe) Ô: 8,11 (1H, d, J=3,0 Hz), 8,74 (3H, br s), 8,67 (1H, d,J=6,6 Hz), 8,61 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,17 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,95 (2H, m), 7,84(2H, m), 7,67 (1H, m), 6,62 (1H, d, J=6,6 Hz), 5,30 (1H, br s), 4,44 (2H, brs),4,18 (1H, br s), 4,07 (3H, s), 2,51 (2H, m), 1,84 (2H, m), 1,66-1,57 (6H, m)
O bloco de construção A/-(4-amino-fenil)-benzamida usando nasíntese dos exemplos 15 e 16 foi preparado da maneira detalhada abaixo no esquema 5.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 42</formula>
Estágio 1- éster ter-butflico do ácido (4-Benzoilamino-fenil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 42</formula>A uma solução de éster ter-butílico do ácido (4-amino-fenil)-carbâmico (10 g, 48 mmol) em DCM (500 ml) a 0 °C em uma atmosfera deargônio foi adicionada trietilamina (7,44 ml, 53,4 mmol, 1,1 eq.). A misturareacional foi agitada por 10 minutos antes da adição lenta de cloreto debenzoil (5,6 ml, 48 mmol, 1 eq.) durante um período de 5 minutos. A misturareacional foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada por 4horas.
À mistura reacional foram adicionados 200 ml de solução satu-rada de NaHC03 e a mistura bifásica foi filtrada para dar um sólido esbran-quiçado que foi secado a vácuo. O composto título (14,9 g) foi isolado com99 % de rendimento.
Estágio 2- A/-(4-Amino-fenil)-benzamida
<formula>formula see original document page 43</formula>
A uma solução de éster ter-butílico do ácido (4-Benzoilamino-fenil)-carbâmico (14,92 g) em DCM (200 ml) foi adicionado TFA (100 ml). Areação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos antes de concen-tração à pressão reduzida. O resíduo bruto foi dissolvido em água (200 ml) eajustado para pH 11 com carbonato de sódio. A mistura aquosa foi extraídacom etil acetato, os extratos orgânicos foram combinados e secados em sul-fato de magnésio. O resíduo foi removido à pressão reduzida para obter9,63 g do composto título com 95 % de rendimento.
Exemplo 15: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenilamino)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 43</formula>
Pureza por LC/MS: 97 % (254 nm), m/z 554 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD), ô: 8,22 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,98-7,91 (5H, m), 7,61-7,44(5H, m), 7,34 (1H, s), 6,45 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,33 (1H, m), 4,44 (1H, m),4,31 (1H, m), 4,08 (3H, s), 2,53 (2H, m), 1,89 (1H, m), 1,76-1,64 (8H, m).
Exemplo 16: ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenilamino)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 44</formula>
Pureza por LC/MS: 95 % (254 nm), m/z 487 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD), ô: 8,22 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,00-7,83 (5H, m), 7,28-7,17(6H, m), 6,76 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,84 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,39 (1H, m),3,94 (3H, s), 2,57 (1H, br s), 2,43 (2H, m), 0,80 (2H, m).
Exemplo 17: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[6-metóxi-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-quinolin-7-ilóxi]-butírico
Pureza por LC/MS: 97 % (254 nm), m/z 440 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-cfe) ô: 10,76 (1H, s), 8,70 (3H, br s), 8,45 (1H, t, J=6,6 Hz),8,27 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,54 (1'H, s), 6,23 (ÍH, s), 5,21 (5H, brs), 4,33 (2H, br s), 4,21-4,11 (1H, m), 4,02 (3H, s), 2,47-2,36 (2H, m), 2,31(3H, s), 1,93-1,74 (2H, m), 1,73-1,45 (6H, m)
Exemplo 18: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenilsulfanil)-6metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 44</formula>
LC/MS: m/z 572 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ô: 8,24(1H, d, J=5,1 Hz), 7,88-7,80 (4H, m), 7,54-7,39 (5H, m), 7,34 (1H, s), 7,24(1H, s), 6,70 (1H, d, J=5,1 Hz), 5,13-5,09 (1H, m), 4,22 (2H, t, J=5,9 Hz),3,91 (3H, s), 3,65 (1H, t, J=6,3 Hz), 2,28-2,19 (1H, m), 2,15-2,04 (1H, m),1,78-1,72 (2H, m), 1,61 -1,48 (6H, m).
A preparação do exemplo 18 está mostrada abaixo no esquema 6.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 45</formula>
Estágio 1- fc>/s-(4-Benzoilamino-fenil)-dissulfeto
<formula>formula see original document page 45</formula>
A uma solução de £>/s-(4-aminofenil)-dissulfeto (5,45 g, 21,9mmol) em DCM (110 ml) em uma atmosfera de nitrogênio foi adicionadapiridina (3,9 ml, 48,3 mmol, 2,2 eq.). A mistura reacional foi resfriada para0°C e cloreto de benzoil (5,1 ml, 23,9 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado em gotasdurante 5 minutos. A mistura reacional foi deixada esquentar até a tempera-tura ambiente e agitada por 30 minutos. Um sólido foi recolhido por filtração,lavado com DCM e deixado secar à pressão reduzida para dar o compostotítulo como um sólido branco (10,01 g, 100 % de rendimento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) ô: 10,40 (2H, s), 7,95 (4H, d,J=6,9 Hz), 7,83 (4H, d, J=8,7 Hz), 7,63-7,51 (10H, m)
Estágio 2- A/-(4-Mercapto-fenil)-benzamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma solução de £>/s-(4-benzoilamino-fenil)-dissulfeto (10,01 g,21,9 mmol) em ácido acético glacial (55 ml) foi adicionado pó de zinco (3,15g, 48,2 mmol, 2,2 eq.) e a mistura reacional foi agitada a 100°C por 4 horas.A mistura reacional quente foi filtrada através de um pequeno chumaço decelite. Com resfriamento um sólido precipitou. O líquido foi descartado e osólido foi triturado com água, secado à pressão reduzida para dar o compos-to título como um sólido amarelo pálido (8,81 g, 88 % de rendimento).
LC/MS: m/z 230 [M+H]+ e 481 [2M + Na]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-cfe) Ô: 10,06 (1H, s), 7,96 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,73-7,45 (5H, m), 7,32(2H, d, J=8,4 Hz).
Estágio 3- éster ciclopentílico do ácido (S)-2-te/--Butoxicarbonilamino-4-(4-cloro-6-metóxi-guinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma solução de 4-cloro-6-metóxi-quinolin-7-ol (300 mg, 1,43mmol) e éster ciclopentílico do ácido (S)-4-bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico (551 mg, 1,57 mmol, 1,1 eq.) em DMF (10ml) foi adicionado carbo-nato de potássio (237 mg, 1,72 mmol, 1,2 eq.). A mistura reacional foi agita-da a 50°C por 22 horas, deixada esfriar para a temperatura ambiente e dilu-ída com água (50 ml). A suspensão aquosa foi extraída com etil acetato(3x50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2x50ml), salmoura (50 ml), secados (MgS04), filtrados e concentrados à pressãoreduzida para deixar um óleo castanho. Purificação por cromatografia decoluna (50 % etil acetato in heptano) deu o composto título como um sólidoamarelo pálido (497 mg, 73 % de rendimento).
LC/MS: mz 479 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô: 8,60 (1H,d, J=5,4 Hz), 7,43 (1H, s), 7,39-7,35 (2H, m), 6,06 (1H, d, J=5,4 Hz), 5,23-5,19 (1H, m), 4,58 (1H, br s), 4,39-4,33 (1H, m), 4,22-4,14 (1H, m), 4,09 (3H,s), 2,49-2,42 (2H, m), 1,89-1,72 (2H, m), 1,71 -1,51 (8H, m), 1,50 (9H, s).
Estágio 4- éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-Benzoilamino-fenilsulfanil)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi1-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma mistura de éster ciclopentílico do ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-(4-cloro-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico (250 mg,0,52 mmol), A/-(4-mercapto-fenil)-benzamida (132 mg, 0,57 mmol, 1,1 eq.), ediisoprop/Vetilamina (0,10 ml, 0,63 mmol, 1,2 eq.) em DMF anidra (2 ml) foiagitada a 80 °C em uma atmosfera de nitrogênio por 24 horas. A misturareacional foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e diluída com etilacetato (25 ml). A solução orgânica foi lavada com água (2x25 ml), salmoura(25 ml), secada (MgS04), filtrada e concentrada à pressão reduzida paradeixar um óleo amarelo. Purificação por cromatografia de coluna (70-100 %etil acetato in heptano) deu o composto título como um sólido branco (275 mg, 78 % de rendimento).LC/MS: m/z 672 [M+H]+.
Estágio 5- éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-r4-(4-benzoilamino-fenilsulfanil)-6-metòxi-quinolin-7-ilóxi1-butírico
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma solução de éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenilsulfanil)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico (275 mg, 0,41 mmol) em DCM/TFA (2:1, 15 ml)foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura reacional foiconcentrada à pressão reduzida. O resíduo foi recuperado em DCM (50 ml),lavado com uma solução saturada de NaHC03 (2x50 ml), salmoura (50 ml),secado (MgS04), filtrado e concentrado à pressão reduzida para dar o com-posto título como um sólido esbranquiçado (230 mg, 98 % de rendimento).
LC/MS: mz 572 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8,24 (1H, d,J=5,1 Hz), 7,88-7,80 (4H, m), 7,54-7,39 (5H, m), 7,34 (1H, s), 7,24 (1H, s),6,70 (1H, d, J=5,1 Hz), 5,13-5,09 (1H, m), 4,22 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,91 (3H,s), 3,65 (1H, t, J=6,3 Hz), 2,28-2,19 (1H, m), 2,15-2,04 (1H, m), 1,78-1,72(2H, m), 1,61-1,48 (6H, m).
A hidrólise do éster do exemplo 18 segue o mesmo protocoloque o estágio 6 do esquema 1.
Exemplo 19: ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenilsulfanil)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 48</formula>
LC/MS: m/z 504 [M+H]+,1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) Ô: 10,56(1H, s), 8,44 (1H, d, J=4,8 Hz), 8,01-7,98 (4H, m), 7,64-7,54 (5H, m), 7,39(1H, s), 7,35 (1H, s), 6,69 (1H, d, J=4,8 Hz), 4,32 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,96 (3H,s), 3,49-3,45 (1H, m), 2,39-2,32 (1H, m), 2,15-2,08 (1H, m).
Exemplo 20: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(ciclopropanocarbonil-amino)-fenilsulfanil]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 49</formula>
LC/MS: m/z 536 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) Ô: 10,49(1H, s), 8,42 (1H, d, J=4,8 Hz), 7,67 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,4Hz), 7,38 (1H, s), 7,32 (1H, s), 6,64 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,12-5,08 (1H, m),4,30-4,21 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,52-3,48 (1H, m), 2,17-2,08 (1H, m), 1,97-1,79 (6H, m), 1,71-1,49 (6H, m), 0,86-0,83 (4H, m).
Exemplo 21: ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(ciclopropanocarbonil-amino)-fenilsulfanil]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 49</formula>
LC/MS: m/z 468 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ô: 8,32(1H, d, J=4,8 Hz), 7,78 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,43 (1H,s), 7,35 (1H, s), 6,73 (1H, d, J=4,8 Hz), 4,41 (2H, br s), 4,03 (3H, s), 3,91-3,72 (1H, m), 2,67-2,15 (2H, m), 1,90-1,83 (1H, m), 1,02-0,89 (4H, m).
Exemplo 22: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[6-metóxi-4-(1-fenilcarbamoilmetil-1H-pirazol-4-ilamino)-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 49</formula>Pureza por LC/MS: 97 % (254 nm), m/z 559 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD), Ô: 8,30 (1H, d, J=10,5 Hz), 8,11 (1H, s), 8,06 (1H, s),7,91 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,62 (2H, d), 7,39-7,35 (6H, m), 7,17 (1H, m), 7,00(1H, d, J=10,5 Hz), 5,32 (1H, m), 5,15 (2H, s), 4,48 (2H, m), 4,09 (3H, s), 2,5(2H, m),'1,90-1,56 (8H,m), 1,34(1 H,m).
A síntese da cadeia lateral 2-(4-Amino-pirazol-1-il)-/V-fenil-acetamida usada na síntese do exemplo 22 está mostrada abaixo no es-quema 7.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 50</formula>
Estágio 1- éster etílico do ácido Pirazol-1-il-acético
<formula>formula see original document page 50</formula>
A uma solução de pirazol (38,85 g, 0,57 mol) em etanol (300 ml) foi adicio-nado etóxido de sódio (46,60 g, 0,69 mol, 1,2 eq.) seguido de etilbromoace-tato (127 ml, 1,14 mol, 2,0 eq.) em gotas durante 1 hora. A mistura reacionalfoi agitada à temperatura ambiente por 18 horas e concentrada à pressãoreduzida. O resíduo foi recuperado em HCI 6 N (400 ml) e a solução aquosafoi lavada com éter dietílico (2x400 ml). Os extratos de éter dietílico foramdescartados. A solução aquosa foi basificada para pH = 11 com Na2C03sólido e extraída com etil acetato (3x400 ml). Os extratos orgânicos combi-nados foram lavados com salmoura (400 ml), secados (MgS04), filtrados econcentrados à pressão reduzida para deixar um óleo castanho. Purificaçãopor destilação à pressão reduzida deu o composto título como um óleo incolor (57,95 g, 66 % de rendimento).
1H RMN (300 MHz, CDCI3), ô: 7,51 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,43 (1H,d, J=2,1 Hz), 6,28-6,26 (1H, m), 4,87 (2H, s), 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,22(3H, t, J=7,2 Hz).
Estágio 2- ácido (4-Nitro-pirazol-1-il)-acético
<formula>formula see original document page 51</formula>
Seis balões cônicos foram carregados com éster etílico do ácidopirazol-1-il-acético (6 x 9,66 g, 6 x 62,6 mmol) e ácido sulfúrico concentrado(6 x 20 ml) foi adicionado. As soluções foram resfriadas para 0°C e ácidonítrico concentrado (6x10 ml) foi adicionado em gotas. As misturas reacio-nais foram deixadas esquentar até a temperatura ambiente e deixadas re-pousar por 18 horas. As misturas orgânicas combinadas foram despejadasem gelo (50 ml) e extraídas com etil acetato (5x500 ml). Os extratos orgâni-cos combinados foram lavados com salmoura (500 ml), secados (MgS04),filtrados e concentrado à pressão reduzida para deixar um sólido amarelo.Recristalização de etil acetato deu o composto título como um sólido es-branquiçado (20,97 g, 33 % de rendimento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) Ô: 13,33 (1H, br s), 8,87 (1H, s),8,29 (1H, s), 5,08 (2H, s). LC/MS: m/z 341 [2M-H]".
Estágio 3- 2-(4-Nitro-pirazol-1-il)-/\/-fenil-acetamida
<formula>formula see original document page 51</formula>Uma solução de ácido (4-nitro-pirazol-1 -il)-acético (10,00 g, 58mmol), anilina (5,3 ml, 58 mmol, 1,0 eq.), EDC (12,30 g, 64 mmol, 1,1 eq.),HOBt (8,70 g, 64 mmol, 1,1 eq.) e /V-metilmorfolina (19,3 ml, 175 mmol, 3,0eq.) em DCM (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 17 horas. Amistura reacional foi lavada com água (100 ml). A camada aquosa foi sepa-rada e extraída com DCM (3x100 ml). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com HCI 2 N (2 x 100 ml), salmoura (100 ml), secados (Mg-S04), filtrados e concentrados à pressão reduzida para deixar um sólidoamarelo. Purificação por cromatografia de coluna (60 % etil acetato em hep-tano) deu o composto título como um sólido amarelo pálido (7,28 g, 69 % derendimento).
LC/MS: m/z 247 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3), ô: 8,36 (1H,s), 8,25 (1H, s), 8,09,(TH, br s), 7,49 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,36 (2H, t, J=7,5Hz), 7,19 (1H,t,J=7,5Hz), 4,99 (2H,s).
Estágio 4- 2-(4-Amino-pirazol-1-il)-/\/-fenil-acetamida
<formula>formula see original document page 52</formula>
A uma solução de 2-(4-nitro-pirazol-1-il)-/V-fenil-acetamida (7,28g, 40 mmol) em etanol (100 ml) foi adicionado Pd/C (1,5 g) e a mistura rea-cional foi agitada à temperatura ambiente em uma atmosfera de hidrogêniopor 24 horas. A mistura reacional foi filtrado através de um pequeno chuma-ço de celite, que foi então vigorosamente lavado com etil acetato. Os filtra-dos combinados foram concentrados à pressão reduzida para dar o com-posto título como um sólido púrpura (4,60 g, 72 % de rendimento).
LC/MS: m/z 217 [M+H]+ e 455 [2M+Na]+. 1H RMN (300 MHz,CDCI3) ô: 8,17 (1H, br s), 7,47-7,44 (2H, m), 7,38-7,29 (3H, m), 7,15-7,10(2H, m), 4,81 (2H, s), 3,03 (2H, br s).
Exemplo 23: ácido (S)-2-Amino-4-[6-metóxi-4-(1-fenilcarbamoilmetil-1 H-pirazol-4-ilamino)-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 53</formula>
Pureza por LC/MS: 97 % (254 nm), m/z 492(300 MHz, CD3OD), Ô: 8,26 (1H, d, J=6,9 Hz), 8,06 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,74(1H, s), 7,60 (2H, d), 7,37-7,32 (3H, m), 7,14 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=6,9 Hz),5,15 (1H, s), 4,48 (2H, m), 4,24 (1H, m), 4,10 (3H, s), 2,62-2,52 (2H, m).
Exemplo 24: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(4-{1-[(3-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-1H-pirazol-4-ilamino}-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 53</formula>
Pureza por LC/MS: 96%, m/z 602 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD), 8: 8,80 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,55 (1H, d,J=11,1 Hz), 7,48 (1H, s), 7,37 - 7,27 (2H, m), 6,90-6,83 (1H,m), 5,35 (1H,m), 5,15 (2H, s), 4,49 (2H,t, J=5,6 Hz), 4,33 (1H, t, J=6,4 Hz), 4,09 (3H, s),2,60-2,52 (2H, m), 1,96-1,56 (8H, m).
Exemplo 25: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(2-benzoilamino-pirimidin-5-ilamino)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 53</formula>
Pureza por LC/MS: 99 % (254 nm), m/z 557 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD), ô: 8,85 (2H, s), 8,36 (1H, d, J=7,0 Hz), 8,03 (2H, d), 8,02(1H, s), 7,69-7,55 (3H, m), 7,43 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=7,2 Hz), 5,37-5,34(1H, m), 4,50 (2H, m), 4,35 (1H, m), 4,13 (3H, s), 2,59-2,53 (2H, m), 1,96-1,92 (1H, m), 1,79-1,67 (8H, m).
A síntese da cadeia lateral /V-(5-Amino-pirimidin-2-il)-benzamidausada na síntese do exemplo 25 está mostrada abaixo no esquema 8.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 54</formula>
Estágio 1- A/-(5-Nitro-pirimidin-2-il)-benzamida
A uma solução de 2-amino-5-nitropirimidina (6,34 g, 45,3 mmol)em piridina (100 ml) foi adicionado cloreto de benzoil (5,8 ml, 49,8 mmol, 1,1eq.) em gotas durante 10 minutos. A mistura reacional foi refluxada por 6horas, despejada em gelo (800 ml) e deixada repousar por uma noite. Umsólido castanho foi recolhido por filtração, lavado com água e recuperadoem DCM (500 ml). A solução foi lavada com salmoura (3x200 ml), secada(MgS04), filtrada e concentrada à pressão reduzida para deixar um sólidocastanho. Purificação por cromatografia de coluna (1 % metanol em DCM),deu o composto título como um óleo amarelo grosso (5,14 g, 47 % de ren-dimento).
LC/MS: m/z 245 [M+H]+ e 511 [2M+Na]+.Estágio 2- A/-(5-Amino-pirimidin-2-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
A uma solução de /V-(5-nitro-pirimidin-2-il)-benzamida (5,14 g,21,0 mmol) em etanol (250 ml) foi adicionado Pd/C (1,03 g) e a mistura rea-cional foi agitada à temperatura ambiente em uma atmosfera de hidrogêniopor 20 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celite, que foi entãolavada com etil acetato. Os filtrados combinados foram concentrados àpressão reduzida para deixar um sólido amarelo. Purificação por cromato-grafia de coluna (5-10 % metanol em DCM) deu o composto título como umsólido amarelo (3,30 g, 73 % de rendimento).LC/MS: m/z 215 [M+H]+.
Exemplo 26: ácido (S)-2-Amino-4-[4-(2-benzoilamino-pirimidin-5-ilamino)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 55</formula>
Pureza por LC/MS: 94% (254 nm), m/z 489 [M+H]+.O exemplo a seguir foi preparado pelos métodos apresentadosno esquema 9 para a preparação do intermediário B. Os métodos de sínteseusados estão detalhados no documento WO98/43960 e J. Med. Chem.2004, 3(17), 3244-3256.
Este intermediário chave é então usado da maneira detalhadano esquema 10 para a síntese do Exemplo 27.
Exemplo 27: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-3-ciano-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico<formula>formula see original document page 56</formula>
Pureza por LC/MS: 98%, m/z 579 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD), ô: 8,75 (1H, br s), 8,00- 7,90 (6H, m), 7,65- 7,42 (6H, m), 5,40-5,30(1H, m), 4,47 (2H, br s), 4,31 (1H, br s), 4,06 (3H, s), 2,55 (2H, br s), 2,0-1,60 (8H,m).
Esquema 9
<formula>formula see original document page 56</formula>Estágio 1- 2-(Benzilóxi)-1-metóxi-4-nitrobenzeno
<formula>formula see original document page 57</formula>
A uma solução de 2-metóxi-5-nitrofenol (5,0 g, 29,6 mmol) emDMF anidra (60 ml) foi adicionado K2C03 (4,49 g, 32,5 mmol) e brometo debenzil (3,87 ml, 32,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambienteem uma atmosfera de argônio por 18 horas. A mistura reacional foi despeja-da em água (100 ml) e extraída com DCM (3x100 ml). Os extratos orgânicoscombinados foram secados em sulfato de magnésio e concentrados à pres-são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna por flash(2:8 EtOAc:Heptano) para dar o composto título como um sólido amarelo(7,46 g, 97 % de rendimento).
H RMN (300 MHz, DMSO-cfe), ô: 7,93 (1H, dd, J=2,6, 9,3 Hz),7,85 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,5-7,3 (5H, m), 7,2 (1H, d, J=9,3 Hz), 5,22 (2H, s),3,91 (1H, s).
Estágio 2- 3-(Benzilóxi)-4-metóxi-fenilamina
<formula>formula see original document page 57</formula>
2-(Benzilóxi)-1-metóxi-4-nitro benzeno (7,45 g, 28,7 mmol) foi dissolvido emEtOH:EtOAc (150 ml). A solução foi aquecida até 70°C, e SnCI2.2H20 (28,5g, 126 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada por 7 horas, res-friada para a temperatura ambiente, diluída com água (230 ml), e cuidado-samente neutralizada pela adição de NaHC03 sólido. A camada aquosa foiextraída com etil acetato (2x400 ml) e a camada orgânica foi lavada comágua (300 ml), salmoura (300 ml), secada em sulfato de magnésio e con-centrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna (1:1 EtOAc:Heptano) para dar o composto título como um sólido cas-tanho (3,84 g, 59 % de rendimento).
Pureza por LC/MS: 93 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), 8: 7,5-7,25 (5H, m), 6,66 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,34 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,08 (1H, dd,J=8,1, 2,6 Hz), 4,97 (2H, s), 4,65 (2H, br.s), 3,62 (3H, s).
Estágio 3- éster etílico do ácido (E)-3-(3-Benzilóxi-4-metóxi-fenilamino)-2-ciano-acrílico
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma mistura de 3-(benzilóxi)-4-metóxi-fenilamina (3,84 g, 16,7mmol) e etil (etoximetileno) cianoacetato (2,83 g, 16,7 mmol) em tolueno(10,5 ml) foi aquecida a 100 eC por 1 hora e125 eC por 15 minutos. A mistu-ra reacional foi resfriada e concentrada a vácuo. O resíduo foi recristalizadode etil acetato (20 ml) e o sólido foi lavado com heptano. Outro produto foiobtido pela adição de heptano ao filtrado de etil acetato. O composto títulofoi obtido como um sólido castanho (4,5 g, 90 % de rendimento).
Pureza por LC/MS: 95 %, m/z 353 [M+H]+.
Estágio 4- 7-Benzilóxi-6-metóxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrila
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma mistura de éster etílico do ácido (E)-3-(3-benzilóxi-4-metóxi-fenilamino)-2-ciano-acrílico (1,7 g, 4,82 mmol) e Dowtherm A (35 ml)foi refluxada por 8 horas, resfriada e diluída com heptano (35 ml). O precipi-tado foi filtrado, lavado com heptano seguido de DCM e secado à pressãoreduzida para dar o composto título como um sólido preto (1,44 g, 50 % derendimento).
Pureza por LC/MS: 66 %, m/z 307 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-ck), ô: 12,61 (1H, br s), 8,59 (1H, s), 7,55-7,35 (6H, m), 7,17 (1H, s),5,22 (2H, s), 3,87 (3H, s).
Estágio 5- 7-Benzilóxi-4-cloro-6-metóxi- quinolina-3-carbonitrila
<formula>formula see original document page 58</formula>Uma mistura agitada de 7-benzilóxi-6-metóxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrila (1,77 g, 5,78 mmol) e oxicloreto de fósforo (10 ml) foirefluxada por 2 horas, resfriada e concentrada a vácuo. O resíduo foi agita-do por 30 minutos em DCM-água a 0°C e Na2C03 sólido foi adicionado. Acamada orgânica foi lavada com H20 (100 ml),, secada e concentrada a vá-cuo para dar o composto título (1,1 g, 59 % de rendimento).
Pureza por LC/MS: 89 %, m/z 325 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-cfe), §: 8,99 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,55-7,35 (6H, m), 5,38 (2H, s), 4,02(3H, s).
Estágio 6 -A/-r4-(7-Benzilóxi-3-ciano-6-metóxi-quinolin-4-ilamino)-fenill-benzamida
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma mistura de 7-benzilóxi-4-cloro-6-metóxi-quinolina-3-carbonitrila (1,1 g, 3,39 mmol), /V-(4-amino-fenil)-benzamida* (esquema 3)(0,79 g, 3,73 mmol) e piridina (274 uL, 33,39 mmol) em EtOH (20 ml) foi re-fluxada por 4 horas. A mistura reacional foi resfriada, concentrada à pressãoreduzida e o resíduo foi distribuído entre DCM e NaHC03 aquoso saturado.A camada aquosa foi extraída várias vezes com DCM e os extratos orgâni-cos combinados foram secados em sulfato de magnésio e concentrados àpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (1:1EtOAc:Heptano) para dar o composto título (743 mg). A camada aquosa foifiltrada para dar mais material (526 mg).
Pureza por LC/MS: 92 %, m/z 501 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-ck), ô: 10,35 (1H, s), 9,55 (1H, br s), 8,37 (1H, s), 8,02-7,93 (2H, m),7,88-7,78 (2H, m), 7,60-7,32 (10 H/m), 7,24 (2H, d, J=8,5 Hz), 5,30 (2H, s), 3,93 (3H,s).
Estágio 7- A/-r4-(3-Ciano-7-hidróxi-6-metóxi-quinolin-4-ilamino)-fenill-benzamida<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma mistura de A/-[4-(7-benzilóxi-3-ciano-6-metóxi-quinolin-4-ilamino)-fenil]-benzamida (100 mg, 0,200 mmol) e 10% Pd/C (20 mg) em10% ciclohexeno (100 ul) em EtOH (900 ul) foi refluxada por 18 horas. Amistura foi resfriada, filtrada através de Celite e lavada várias vezes comEtOH e MeCN. A solução foi concentrada à pressão reduzida para dar ocomposto título como um sólido amarelo (842 mg, 89 % de rendimento).
Pureza por LC/MS: 93 %, m/z 411 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-cfe), ô: 10,35 (1H, s), 9,40 (1H, br s), 8,33 (1H, s), 8,01-7,94 (2H, m),7,88-7,80 (2H, m), 7,74 (1'H, s), 7,62-7,47 (3H, m), 7,28-7,18 (2H, m), 7,15(1H, s), 3,91 (3H, s).
Esquema 10
<formula>formula see original document page 60</formula>
Exemplo 28: éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-Benzoilamino-fenilamino)-3-ciano-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico<formula>formula see original document page 61</formula>
Estágio 1- éster ciclopentílico do ácido (S)-4-r4-(4-Benzoilamino-fenilamino)-3-ciano-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi1-2-te/"-butoxicarbonilamino-butírico
A uma mistura de /V-[4-(3-ciano-7-hidróxi-6-metóxi-quinolin-4-ilamino)-fenil]-benzamida (100 mg, 0,244 mmol), trifenilfosfina (262 mg,0,999 mmol), éster ciclopentílico do ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-hidróxi-butírico (105 mg, 0,365 mmol) em DCM, a 0 °C, foi adicionado DIAD(194 ul, 0,999 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 minutos, eem seguida aquecida até a temperatura ambiente durante 18 horas. A rea-ção foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia decoluna (1:1 a 2:1 EtOAc:Heptano) para dar o composto título como um sóli-do branco (25 mg).
Pureza por LC/MS: 98%, m/z 680 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD), ô: 8,41 (1H, s), 7,90-7,87 (2H, m), 7,82 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,66 (1H,s), 7,61 -7,49 (3H, m), 7,33 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,27 (1H, br s), 5,25-5,15 (1H,m), 4,46-4,14 (3H, m), 4,00 (3H, s), 2,49-2,33 (1H, m), 2,31-2,18 (1H, m),1,88-1,77 (2H, m), 1,72-1,54 (6H, m), 1,46 (9H, s).
Estágio 2- éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-f4-(4-benzoilamino-fenilamino)-3-ciano-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi1-butírico
<formula>formula see original document page 61</formula>Uma mistura de éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenilamino)-3-ciano-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-íer-butoxicarbonilamino-butírico em 50 % TFA/DCM (10 ml) foi agitada à tempe-ratura ambiente por 18 horas. A reação foi concentrada a vácuo e TFA resi-dual foi removido formando um azeótropo com DCM para dar o compostotítulo (exemplo 27) como um sólido amarelo (22 mg).
O exemplo 29 foi preparado pelos métodos representados noesquema 11 para a síntese do intermediário chave 7-benzilóxi-4-cloro-6-metóxi-quinazolina. Este intermediário foi então usado da maneira detalhadano esquema 12.
Exemplo 29: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenilamino)-6-metóxi-quinazolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 62</formula>
Pureza por LC/MS: 96%, m/z 556 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) Ô: 8,69 (1H, br s ), 7,99-7,96 (2H, m), 7,93-7,85 (2H, m), 7,77 (1H,s), 7,66-7,51 (3H, m), 7,44 (1H, s), 7,36-7,31 (2H, m), 5,37-5,32 (1H, m),4,82 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,35 (1H, t, J=6,5 Hz), 4,11 (3H, s), 2,64-2,49 (2H, m),2,01 - 1,89 (2H, m), 1,79- 1,64 (6H, m).Esquema 11
<formula>formula see original document page 63</formula>
Estágio 1 - éster metílico do ácido 4-Benzilóxi-3-metóxi-benzóico
A uma solução de metil vanilato (5,0 g, 27,4 mmol) em DMF (50ml) foi adicionado K2C03 (4,92 g, 35,6 mmol) e brometo de benzil (3,9 ml,32,9 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente, em uma atmosfe-ra de nitrogênio, por 4 horas, despejada em água (100 ml) e agitada por 30minutos. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foilavada com NaHC03 aquoso saturado, água, salmoura, secada (MgS04) econcentrada. O resíduo foi recristalizado de heptano para dar o compostotítulo como um sólido de cor creme (6,35 g).
Pureza por LC/MS: 100 %, m/z 566 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz,CDCI3) 5: 7,60 (1H, dd, J=8,2, 8,5 Hz), 7,56 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,45-7,41 (2H,m), 7,40-7,35 (2H, m), 7,34-7,29 (1H, m), 6,89 (1H, d, J=8,5 Hz), 5,22 (2H,s), 3,94 (3H, s), 3,88 (3H, s).Estágio 2 - éster metílico do ácido 4-Benzilóxi-5-metóxi-2-nitro-benzóico
A uma solução de éster metílico do ácido 4-benzilóxi-3-metóxi-benzóico (7,08 g, 26 mmol) em ácido acético (50 ml), a 0°C, foi adicionadoem gotas ácido nítrico (7 ml) durante 10 minutos. A mistura reacional foi a-quecida até a temperatura ambiente e em seguida agitada a 60°C por 1 ho-ra. A mistura reacional foi despejada em água, extraída com DGM (3x125ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, NaHC03aquoso saturado, salmoura, secados (MgS04) e concentrados para dar ocomposto título como um sólido amarelo pálido (7,5 g).
Pureza por LC/MS: 95 %, m/z 318 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CDCI3) ô: 7,55 (1H, s), 7,53-7,39 (5H, m), 7,11 (1H, s), 5,23 (2H, s), 3,99(3H, s), 3,92 (3H, s).
Estágio 3 - éster metílico do ácido 2-Amino-4-benzilóxi-5-metóxi-benzóico
Uma mistura de éster metílico do ácido 4-benzilóxi-5-metóxi-2-nitro-benzóico (6,00 g, 18,91 mmol), pó de ferro (5,91 g, 105,9 mmol) e clo-reto de ferro (III) (307 mg, 1,89 mmol) em EtOH (12 ml), ácido acético (48ml) e água (2,4 ml) foi aquecida em refluxo por 4 horas. A mistura reacionalfoi resfriada, filtrada e os sólidos foram lavados com EtOAc. O filtrado foiconcentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (15-70 %EtOAc:Heptano) para dar o composto título como um sólido amarelo pálido(5,09 g).
Pureza por LC/MS: 92 %, m/z 288,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CDCI3) ô: 7,53-7,31 (6H, m), 6,33 (1H, s), 5,10 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3,90(3H,s).
Estágio 4 - 7-Benzilóxi-6-metóxi-3H-guinazolin-4-ona
Uma mistura de éster metílico do ácido 2-amino-4-benzilóxi-5-metóxi-benzóico (5,09 g, 17,7 mmol) em formamida (50 ml) foi aquecida a190°C por 5 horas. A mistura reacional foi resfriada, despejada em água eNaCI foi adicionado. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado àpressão reduzida para dar o composto título como um sólido castanho pardo(4,0 g).
Pureza por LC/MS: 98 %, m/z 283 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-GÍ6) ô: 12,10 (1H, br s), 7,98 (1H, s), 7,51-7,33 (5H, m), 7,23 (1H, s),5,26 (2H, s), 3,88 (3H, s).
Estágio 5 - 7-Benzilóxi-4-cloro-6-metóxi-quinazolina
Uma mistura de 7-benzilóxi-6-metóxi-3H-quinazolin-4-ona (1,60g, 5,67 mmol) em POCI3 (16 ml) foi refluxada por 3 horas, resfriada, concen-trada e à pressão reduzida e formou um azeótropo com tolueno (2x30 ml). Oresíduo foi dissolvido em EtOAc/DCM (1:1), lavado com salmoura, secado(MgS04) e concentrado para dar o composto título como um sólido laranja0.02 g).
Pureza por LC/MS: 95 %, m/z 301 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-c/e) ô: 8,88 (1H, s), 7,58-7,36 (6H, m), 5,38 (2H, s), 4,00 (3H, s).
Esquema 12
<formula>formula see original document page 65</formula>
Estágio 1: A/-[4-(7-Benzilóxi-6-metóxi-quinazolin-4-ilóxi)-fenin-benzamida
Uma mistura de 7-benzilóxi-4-cloro-6-metóxi-quinazolina (100mg, 0,333 mmol), K2C03 (345 mg, 2,49 mmol) e /V-(4-hidróxi-fenil)-benzamida (106 mg, 0,499 mmol) em DMA foi aquecida a 50°C por 18 ho-ras. A reação foi resfriada e distribuída entre água gelada e EtOAc. A cama-da aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas e concentradas. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna (30-100% EtO-Ac:Heptano) para dar o composto título como um sólido creme (120 mg).
Pureza por LC/MS: 98 %, m/z 478 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-cfe) ô: 10,37 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,00 (2H, d, J=6,2 Hz), 7,88 (2H, d,J=9,0 Hz), 7,66-7,35 (12H, m), 7,31 (2H, d, J=9,0 Hz), 5,36 (2H, s), 3,93 (3H,s).
Estágio 2: A/-r4-(7-Hidróxi-6-metóxi-quinazolin-4-ilóxi)-fenill-benzamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma mistura de /V-[4-(7-benzilóxi-6-metóxi-quinazolin-4-ilóxi)-fenil]-benzamida (120 mg, 0,251 mmol) e 10%Pd/C foi agitada em uma at-mosfera de H2 por 1 hora, filtrada através de celite, lavada com MeOH econcentrada a vácuo para dar o composto título como um sólido amarelopálido (81 mg).
Pureza por LC/MS: 90 %, m/z 388 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-afe) Ô: 10,36 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,00-7,90 (2H, m), 7,87 (2H, d,J=9,0 Hz), 7,62-7,52 (5H, m), 7,28 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,20 (1H, br s), 3,99(3H,s).
Estágio 3: éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-guinazolin-7-ilóxn-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma mistura de A/-[4-(7-hidróxi-6-metóxi-quinazolin-4-ilóxi)-fenil]-benzamida (71 mg, 0,183 mmol), K2C03 (33 mg, 0,238 mmol) e éster ciclo-pentílico do ácido (S)-4-bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico (71 mg,0,202 mmol) em DMF (5 ml) foi aquecida a 40 °C por 18 horas. A misturareacional foi resfriada, distribuída entre EtOAc/H20 e a camada orgânica foisecada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna(60-90% EtOAc:Heptano) para dar o composto título como um sólido branco(102 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô: 8,64 (1H, s), 8,00-7,90 (3H, m),7,85-7,76 (2H, m), 7,65-7,50 (4H, m), 7,35-7,25 (3H, m), 6,10-6,00 (1H, m),5,30-5,20 (1H, m), 4,65-4,50 (1H, m), 4,45-4,30 (1H, m), 4,25-4,15 (1H, m),4,02 (3H, s), 2,55-2,35 (2H, m), 1,90-1,50 (17H, m).
Estágio 4: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-r4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-auinazolin-7-ilóxil-butírico.
A uma solução de éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinazolin-7-ilóxi]-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico (100 mg, 0,152 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (5 ml). Areação foi agitada por 3 horas, concentrada, e formou um azeótropo comDCM (2x20 ml). O sólido resultante foi distribuído entre EtOAc/H20. A ca-mada orgânica foi separada, secada (MgS04) e concentrada à pressão re-duzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória para dar o compostotítulo como um óleo amarelo (33 mg).
Exemplo 30: ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinazolin-7-ilóxi]-butírico.
<formula>formula see original document page 67</formula>
Estágio 5: A uma mistura de éster ciclopentílico do ácido (S)-2-amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinazolin-7-ilóxi]-butírico (25mg, 0,045 mmol) em THF/H20 (4 ml, 1:1) foi adicionado hidróxido de lítio(5,4 mg, 0,225 mmol) e a mistura foi agitada por 18 horas, acidificada e con-centrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparatóriapara dar o composto título como um sólido branco (8 mg).
Pureza por LC/MS: 90 %, m/z 488 [M+H]+.
O exemplo 31 foi sintetizado de acordo com o procedimentomostrado no esquema 13.
Exemplo 31: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(2-benzoilamino-pirimidin-5-ilamino)-6-metóxi-quinazolin-7-ilóxi]-butírico<formula>formula see original document page 68</formula>
Pureza por LC/MS: 98 %, m/z 558 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-c/6) 6: 11,0 (1H, br s), 9,81 (1H, br s), 9,14 (2H, s), 8,51 (1H, s), 8,00(2H, d, J=7,2 Hz), 7,85 (1H, s), 7,62-7,50 (3H, m), 7,23 (1H, s), 5,11-5,06(1H, m), 4,29-4,23 (2H, m), 3,99 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J=3,6, 5,1 Hz), 2,20-2,05 (1H,m), 1,93-1,72 (3H, m), 1,70-1,48 (6H,m).
Esquema 13
<formula>formula see original document page 68</formula>Estágio 1: dicloridrato de N-r5-(7-Benzilóxi-6-metóxi-ouinazolin-4-ilamino)-pirimidin-2-in-benzamida.
A uma solução de 7-benzilóxi-4-cloro-6-metóxi-quinazolina (760mg, 2,53 mmol) e /V-(5-amino-pirimidin-2-il)-benzamida (542 mg, 2,53 mmol)in DMA foi adicionado HCI 4 N em dioxano (822 ul, 3,29 mmol) e a reaçãofoi aquecida a 50 °C por 4 horas em uma atmosfera de nitrogênio. A reaçãofoi resfriada e filtrada. O precipitado foi lavado com Et20 e secado à pressãoreduzida para dar o composto título como um sólido castanho pardo claro(706 mg).
Pureza por LC/MS: 95%, m/z 479 [M+H]V
Estágio 2: dicloridrato de N-r5-(7-Hidróxi-6-metóxi-quinazolin-4-ilamino)-pirimidin-2-ill-benzamida.
Uma mistura de dicloridrato de A/-[5-(7-benzilóxi-6-metóxi-quinazolin-4-ilamino)-pirimidin-2-il]-benzamida (706 mg, 1,28 mmol) em TFA(20 ml) foi refluxada por 2 horas, resfriada e concentrada à pressão reduzidae formou um azeótropo com DCM. O sólido resultante foi agitado em Et20,filtrado e secado para dar o composto título como um sólido castanho pardoclaro (670 mg).
Pureza por LC/MS: 90%, m/z 389 [M+H]+.
Estágio 3: éster ciclopentílico do ácido (S)-4-r4-(2-Benzoilamino-pirimidin-5-ilamino)-6-metóxi-quinazolin-7-ilóxi1-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico
A uma mistura de dicloridrato de A/-[5-(7-hidróxi-6-metóxi-quinazolin-4-ilamino)-pirimidin-2-il]-benzamida (100 mg, 0,162 mmol) eK2C03 (90 mg, 0,649 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado éster ciclopentíli-co do ácido (S)-4-bromo-2-fer-butoxicarbonilamino-butírico (63 mg, 0,178mmol) e a mistura foi aquecida a 40°C por 18 horas. A reação foi resfriada,diluída com água e o precipitado foi filtrado. O sólido foi lavado com água,Et20, secado e purificado por cromatografia de coluna (4 % MeOH em DCM)para dar o composto título como um sólido amarelo (102 mg).
Pureza por LC/MS: 95%, m/z 658 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CDCI3) ô: 9,16 (2H, s), 8,83 (1H, s), 8,45 (1H, s), 7,80 (2H, d, J=7,8 Hz),7,63- 7,44 (5H, m), 7,04 (1H, s), 5,95 (1H, br d, J=7,8 Hz), 5,20-5,10 (1H, m),4,55-4,45 (1H, m), 4,20-4,15 (1H, m), 4,10-4,00 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,40-2,28 (2H, m), 1,90-1,50 (8H, m), 1,42 (9H, s).
Estágio 4: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-r4-(2-benzoilamino-pirimidin-5-ilamino)-6-metóxi-quinazolin-7-ilóxi1-butírico.
A uma solução de éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(2-benzoilamino-pirimidin-5-ilamino)-6-metóxi-quinazolin-7-ilóxi]-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico (102 mg, 0,155 mmol) em DCM (5 ml) foi adi-cionado TFA (5 ml). A reação foi agitada por 18 horas, concentrada, formouum azeótropo com DCM e Et20. O sólido resultante foi secado em alto vá-cuo para dar o composto título como um sólido amarelo (109 mg).
A síntese do Exemplo 32 está detalhada no esquema 14 usando7-Benzilóxi-6-metóxi-1H-quinolin-4 já descrita no documento US006143764A(Kirin Beer Kabushiki Kaisha).
Exemplo 32: éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-3-bromo-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico
<formula>formula see original document page 70</formula>
Pureza por LC/MS: 96 %, m/z 636 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-cfe) 6: 10,29 (1H, s), 8,92 (1H, s), 8,64 (3H, br s), 7,95 (2H, d, J=8,4Hz), 7,75 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,62- 7,50 (5H, m), 7,15 (1H, s), 6,91 (2H, d,J=9,3 Hz), 5,25-5,10 (1H, m), 4,45-4,30 (2H, m), 3,78 (3H, s), 2,41-2,30 (2H,m), 1,90-1,40 (8H, m).Esquema 14
<formula>formula see original document page 71</formula>
Estágio 1: 7-Benzilóxi-3-bromo-6-metóxi-1H-ouinolin-4-ona
A uma solução de 7-benzilóxi-6-metóxi-1 H-quinolin-4-ona (2,0 g,7,11 mmol) em ácido acético (30 ml) foi adicionado bromo (364 ul, 7,11mmol) em gotas a 70°C. A mistura foi aquecida até 95°C por 1 hora e resfri-ada. O precipitado foi filtrado, lavado com AcOH e secado. Uma suspensãodo precipitado em água (50 ml) foi neutralizada com NaOH aquoso 2 M e osólido foi filtrado, lavado com Et20 e secado (MgS04) para dar o compostotítulo como um sólido (3,24 g, 100 % de rendimento).
Pureza por LC/MS: 100 %, m/z 360 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-ofe) ô: 12,20 (1H, br s), 8,35 (1H, s), 7,51-7,34 (6H, m), 7,14 (1H, s),5,20 (2H, s), 3,86 (3H, s).
Estágio 2: 7-Benzilóxi-3-bromo-4-cloro-6-metóxi-auiholinaUma mistura agitada de 7-benzilóxi-3-bromo-6-metóxi-1H-quinolin-4-ona (2,0 g, 5,55 mmol) em oxicloreto de fósforo (30 ml) foi aque-cida em refluxo por 2 horas. A mistura reacional foi resfriada, concentrada avácuo e uma mistura de gelo e água foi adicionada. O pH foi ajustado em ~8usando amônia aquosa. A camada aquosa foi ainda diluída e extraída comEtOAc (2x100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas,secadas (MgS04) e concentradas para dar o composto título como um sóli-do amarelo pálido (1,7 g, 79 % de rendimento).
Pureza por LC/MS: 95 %, m/z 378 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-afe) ô: 8,34 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,54-7,50 (2H, m), 7,46-7,37 (4H, m),5,32 (2H, s), 3,99 (3H, s).
Estágio 3: N-[4-(7-Benzilóxi-3-bromo-6-metóxi-guinolin-4-ilóxi)-fenill-benzamida
Uma mistura de 7-benzilóxi-3-bromo-4-cloro-6-metóxi-quinolina(200 mg, 0,528 mmol) e A/-(4-hidróxi-fenil)-benzamida (337 mg, 1,58 mmol)em DMF (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 4 horas. A mistura foi resfriada,concentrada até metade do volume e aquecida por mais 4 horas. A misturareacional foi resfriada, concentrada e distribuída entre EtOAc/H20/NaHC03saturado. A camada orgânica foi separada, secada e concentrada. O resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna (10-40% EtOAc/Heptano) éem seguida por HPLC preparatória para dar o composto título (35 mg).LC/MS m/z 555 [M+H]+.
Estágio 4: (S)-4-r4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-3-bromo-6-metóxi-auinolin-7-ol
Uma mistura de A/-[4-(7-benzilóxi-3-bromo-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-benzamida (35 mg, 0,063 mmol) em TFA (1 ml) e tioanisol (80 ul)foi refluxada por 4 horas, resfriada e concentrada em alto vácuo.Estágio 5: éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-3-bromo-6-metóxi-guinolin-7-ilóxil-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico
O resíduo do estágio 4 foi dissolvido em DMF (2 ml), K2C03 (20mg, 0,139 mmol) e éster ciclopentílico do ácido (S)-4-bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico (24 mg, 0,069 mmol) foram adicionados e amistura foi aquecida a 40°C, em uma atmosfera de nitrogênio por 18 horas.A reação foi concentrada em alto vácuo e o resíduo foi distribuído entre E-tOAc/H20. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada(MgS04) e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna (40-50% EtOAc/Heptano) para dar o composto títu-lo como um sólido branco (38 mg).
Pureza por LC/MS: 99 %, m/z 734 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-cfe) ô: 8,72 (1H, s), 7,80-7,75 (3H, m), 7,52-7,36 (5H, m), 7,19 (1H, s),7,06 (1H, s), 6,81-6,78 (2H, m), 5,97 (1H, br d, J=8,4 Hz), 5,15-5,09 (1H, m),4,50-4,40 (1H, m), 4,29-4,21 (1H, m), 4,12-4,03 (1H, m), 3,82 (3, s), 2,37-2,32 (2H, m), 1,80-1,45 (8H, m), 1,38 (9H, s).
Estágio 6: dicloridrato de éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(3-bromo-4-cloro-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico.
A uma suspensão de éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-3-bromo-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-fer-butoxicarbonilamino-butírico (38 mg) em Et20 (6 ml) foi adicionado HCI 4M/dioxano (2 ml) e a mistura foi agitada por 24 horas. A mistura foi concen-trada em alto vácuo para dar o composto título como um sólido.
O exemplo 33 foi sintetizado usando A/-(4-amino-fenil)-benzamida no estágio 3 do esquema 14.
Exemplo 33: dicloridrato de éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-3-bromo-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico.
<formula>formula see original document page 73</formula>
Pureza por LC/MS: 95 %, m/z 635 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-af6) Ô: 10,41 (1H, s), 10,16 (1H, br s), 8,92 (1H, s), 8,64 (3H, br s),7,98 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,85 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,62- 7,52 (5H, m), 7,21 (2H,d, J=8,5 Hz), 5,22-5,16 (1H, m), 4,40-4,30 (2H, m), 4,20-4,10 (1H, m), 3,76(3H, s), 2,41 -2,30 (2H, m), 1,90-1,40 (8H, m).O exemplo 34 foi preparado pelos métodos descritos no esquema 15 abaixo.
Exemplo 34: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-3-ciclopropil-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico:
Esquema 15
<formula>formula see original document page 74</formula>Estágio 1: 7-Benzilóxi-4-cloro-3-ciclopropil-6-metóxi-auinolina
A uma mistura de 7-benzilóxi-3-bromo-4-cloro-6-metóxi-quinolina(200 mg, 0,528 mmol), fosfato de potássio (392 mg, 1,85 mmol), ácido ciclo-propil borônico (60 mg, 0,687 mmol) e triciclohexano fosfina (15 mg, 0,053mmol) em H20 (165 ul) e tolueno (3,3 ml) foi adicionado diacetato de paládio(6 mg, 0,026 mmol). A reação foi aquecida a 100°C por 2 horas, resfriada,filtrada através de celite e lavada duas vezes com EtOAc. A camada orgâni-ca foi lavada com H20, secada (MgS04) e concentrada. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna (10-20 % EtOAc/Heptano) para dar ocomposto título como um sólido branco (136 mg).LC/MS m/z 340,2 [M+H]+.
Estágio 2: A/-f4-(7-Benzilóxi-3-ciclopropil-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenill-benzamida
Uma mistura de 7-benzilóxi-4-cloro-3-ciclopropil-6-metóxi-quinolina (143 mg, 0,421 mmol) e A/-(4-hidróxi-fenil)-benzamida (269 mg,1,26 mmol) em DMF (200 ul) foi aquecida a 150 °C por 6 horas. A reação foiresfriada, concentrada e distribuída entre DCM e NaOH aquoso a 5%. Acamada aquosa foi extraída com DCM duas vezes e os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura, secados (MgS04) e concentra-dos. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (20-70 % EtO-Ac/Heptano) para dar o composto título (50 mg).
Pureza por LC/MS: 75 %, m/z 554/556 [M+H]+. 1H RMN (300MHz, CDCI3) ô: 8,29 (1H, s), 7,91 (1H, br s), 7,80 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,54-7,22 (10H, m), 7,19 (1H, s), 7,11 (1H, s), 6,85-6,79 (2H, m), 5,23 (2H, s),3,83 (3H, s), 1,80-1,74 (1H, m), 0,85-0,78 (2H, m), 0,73-0,65 (2H, m).
Estágio 3: 4-[4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-3-ciclopropil-6-metóxi-quinolin-7-ol
Uma mistura de A/-[4-(7-benzilóxi-3-ciclopropil-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-benzamida (50 mg, 0,097 mmol) em TFA (750 ul) e tioanisol(90 pi) foi refluxada por 1 hora, resfriada e concentrada em alto vácuo paraser usada bruta no estágio seguinte.
Estágio 4: éster ciclopentílico do ácido 4-í4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-3-ciclopropil-6-metóxi-guinolin-7-ilóxil-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico4-[4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-3-ciclopropil-6-metóxi-quinolin-7-olfoi dissolvido em DMF (2 ml). K2C03 (29 mg, 0,213 mmol) e éster ciclopentí-lico do ácido (S)-4-bromo-2-fer-butoxicarbonilamino-butírico (37 mg, 0,107mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 40°C, em uma atmosfe-ra de nitrogênio, por 72 horas. A reação foi distribuída entre EtOAc/H20. Acamada orgânica foi lavada com H20, salmoura, secada (MgSCv) e o resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna (30-100 % EtOAc/Heptano)para dar o composto título (23 mg).
LC/MS m/z 696 [M+H]+.
Estágio 5: éster ciclopentílico do ácido 2-Amino-4-í4-(4-benzoilamino-fenóxi)-3-ciclopropil-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi1-butírico.
A uma suspensão de éster ciclopentílico do ácido 4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-3-ciclopropil-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-fer-butoxicarbonilamino-butírico (23 mg) em Et20 (3 ml) foi adicionado HCI 4M/dioxano (1 ml) e a mistura foi agitada por 24 horas. A mistura foi concen-trada e purificada por HPLC preparatória para dar o composto título comoum óleo castanho.
Pureza por LC/MS: 98 %, m/z 596 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-cfe) ô: 10,31 (1H, br s), 8,69 (1H, s), 8,58 (3H, br s), 7,95 (2H,d, J=6,6Hz), 7,77 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,67 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=9,3 Hz), 5,19 (1H, t,J=5,7 Hz), 4,35 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,20- 4,10 (1H, m), 3,82 (3H, s), 2,45- 2,30(2H, m), 1,93- 1,75 (3H, m), 1,62-1,45 (6H, m), 0,92- 0,88 (4H, m).Exemplo 35: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-7-metóxi-quinolin-6-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 76</formula>
LC/MS: m/z 556 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ô: 8,45(1H, d, J=5,6 Hz), 7,98 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,88 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,67 (TH,s), 7,65-7,52 (4H, m), 7,38 (1H, s), 7,26 (2H, d, J=9,0 Hz), 5,24-4,94 (1H, m),4,32 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,04 (3H, s), 3,74 (1H, dd, J=7,1, 5,6 Hz), 2,39-2,15(2H, m), 1,88-1,31(8H, m).
A preparação do exemplo 35 (um regioisômero do exemplo 2)está detalhada no esquema 16 abaixo.
Esquema 16.
<formula>formula see original document page 77</formula>Estágio 1- éster 4-nitro-2-metóxi-fenílico do ácido acético
<formula>formula see original document page 78</formula>
A uma solução de 2-metóxi-4-nitro-fenol (9,96 g, 58,9 mmol) epiridina (5,24 ml, 64,8 mmol, 1,1 eq.) em DCM (50 ml) a 0 °C foi adicionadoanidrido acético (6,11 ml, 64,8 mmol, 1,1 eq.) durante 15 minutos. A misturareacional foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada por 4horas e lavada com água (50 ml). A camada aquosa foi separada e extraídacom DCM (3x50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comágua (50 ml), HCI 2N (50 ml), NaOH 2N (50 ml), salmoura (50 ml), secados(MgS04), e concentrados à pressão reduzida para dar o composto título co-mo um sólido amarelo pálido (12,22 g, 98 % de rendimento).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô: 7,92-86 (2H, m), 7,21 (1H, d, J=8,7Hz), 3,95 (3H, s), 2,37 (3H, s).
Estágio 2- éster 4-amino-2-metóxi-fenílico de ácido acético
<formula>formula see original document page 78</formula>
A uma solução de éster 4-amino-2-metóxi-fenílico de ácido acé-tico (12,22 g, 57,9 mmol) em etanol (100 ml) foi adicionado Pd/C (425 mg) ea mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente em uma atmosferade hidrogênio por 17 horas. A mistura reacional foi filtrada através de umchumaço de celite. Esta foi lavada com metanol e os filtrados combinadosforam concentrados à pressão reduzida para dar o composto título como umóleo amarelo grosso (10,16 g, 98 % de rendimento).
LC/MS: m/z 182 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô: 6,81 (1H,d, J=8,1 Hz), 6,32 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,24 (1H, dd, J=2,4, 8,1 Hz), 3,82 (3H,s), 3,71 (2H, brs), 2,29 (3H, s).
Estágio 3- 5-Etoximetileno-2,2-dimetil-M,31dioxano-4,6-diona
<formula>formula see original document page 78</formula>Uma mistura de malonato de ciclo-/sopropilideno (21,6 g, 150mmol) e trietilortoformiato (75 ml, 450 mmol, 3,0 eq.) foi agitada a 80°C por 3horas e concentrada à pressão reduzida para dar o composto título comoum óleo castanho, que solidificou ao repouso (30,01 g, 100 % de rendimento).
1H RMN (300 MHz, CDCI3), 5: 8,24 (1H, s), 4,51 (2H, q, J=7,2Hz), 1,73 (6H, s), 1,53 (3H, t, J=7,2 Hz).
Estágio 4- éster 4-f(2,2-dimetil-4,6-dioxo-["1 ,31dioxan-5-ilidenemetil)-aminol-2-metóxi-fenílico de ácido acético
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma mistura de éster 4-amino-2-metóxi-fenílico de ácido acético(12,22 g, 93 mmol) e 5-etoximetileno-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona(18,65 g, 93 mmol, 1,0 eq.) em etanol (200 ml) foi refluxada por 2 horas. Amistura reacional foi resfriada para 0°C e um sólido foi recolhido por filtra-ção. Este foi lavado com etanol e heptano e secado à pressão reduzida paradar o composto título como um sólido amarelo (17,63 g, 78 % de rendimento).
LC/MS: m/z 358 [M+Na]+ e 693 [2M+Na]+. 1H RMN (300 MHz,CDCI3), ô: 11,28 (1H, d, J=14,1 Hz), 8,61 (1H, d, J=14,1 Hz), 7,11 (1H, d,J=8,4 Hz), 6,87-6,82 (2H, m), 3,90 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,78 (6H, S).
Estágio 5- éster 7-metóxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ílico de ácido acético
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma mistura de éster 4-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-ilidenemetil)-amino]-2-metóxi-fenílico de ácido acético (17,63 g, 52,6 mmol),éter difenílico (220 g) e bifenil (78 g) foi aquecida até 190 °C por uma hora.A mistura reacional foi deixada esfriar para 60 °C e despejada em heptano(500 ml). Um precipitado foi recolhido por filtração, lavado com heptano eéter dietílico e secado à pressão reduzida para deixar um sólido amarelo.Purificação por cromatografia de coluna (5-10 % metanol em DCM) deu ocomposto título como um sólido castanho pálido (8,34 g, 68 % de rendimento).
LC/MS: m/z 234 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô: 11,65(1H, br s), 7,86 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,68 (1H, s), 7,38 (1H, s), 5,96 (1H, d,J=7,4 Hz), 3,87 (3H, s), 2,29 (3H, s).
Estágio 6- 4-Cloro-7-metóxi-quinolin-6-ol
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução de éster 7-metóxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ílico de ácido acético (8,34 g, 36 mmol) em clorofórmio (150 ml) foi lenta-mente adicionado POCI3 (17 ml, 179 mmol, 5 eq.). A mistura reacional foirefluxada por 6 horas e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi recu-perado em água (200 ml) e o pH foi ajustado em 6 com NaOH sólido. Umsólido foi recolhido por filtração, lavado com água, uma pequena quantidadede etanol e éter dietílico e subseqüentemente secado à pressão reduzidapara dar o composto título como um sólido amarelo (5,47 g, 73 % de rendi-mento).
LC/MS: m/z 210 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) ô: 10,22(1H, br s), 8,54 (1H, d, J=4,7 Hz), 7,49 (1H, d, J=4,7 Hz), 7,43 (1H, s), 7,410(1H, s), 3,97 (3H, s).
Estágio 7- 6-Benzilóxi-4-cloro-7-metóxi-quinolina
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução de 4-cloro-7-metóxi-quinolin-6-ol (5,47 g, 26,1mmol) e brometo de benzil (3,4 ml, 28,8 mmol, 1,1 eq.) em DMF (50 ml) foiadicionado carbonato de potássio (7,23 g, 52,3 mmol, 2,0 eq.). A misturareacional foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas e despejada emágua (300 ml). A solução aquosa foi extraída com etil acetato (3x300 ml). Osextratos orgânicos combinados foram lavados com água (2x300 ml), sal-moura (300 ml), secados (MgSCM) e concentrados à pressão reduzida paradeixar um sólido castanho. Purificação por cromatografia de coluna (60-80% EtOAc em heptano) deu o composto título como um sólido amarelo pálido(4,60 g, 59 % de rendimento).
LC/MS: m/z 300 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) ô: 8,62(1H, d, J=4,8 Hz), 7,62-7,34 (8H, m), 5,32 (2H, s), 3,97 (3H, s).
Estágio 8- A/-r4-(6-Benzilóxi-7-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenin-benzamida
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma mistura de 6-benzilóxi-4-cloro-7-metóxi-quinolina (1,00 g,3,3 mmol) e A/-(4-hidróxi-fenil)-benzamida (2,13 g, 10,0 mmol, 3,0 eq.) emDMF (2 ml) foi agitada a 145 °C em uma atmosfera de nitrogênio por 7 ho-ras. A mistura reacional foi deixada esfriar para a temperatura ambiente,diluída com água (150 ml) e extraída com etil acetato (3x150 ml). Os extra-tos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secados(MgS04) e concentrados à pressão reduzida para deixar um óleo castanho.Purificação por cromatografia de coluna (100 % EtOAc) deu o composto títu-lo como um sólido bege (1,10 g, 69 % de rendimento).LC/MS: m/z 477 [M+H]+.
Estágio 9- /V-r4-(6-Hidróxi-7-metóxi-guinolin-4-ilóxi)-fenill-benzamida
<formula>formula see original document page 81</formula>
A uma solução de /V-[4-(6-benzilóxi-7-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-benzamida (1,20 g, 2,52 mmol) em ciclohexeno/etanol (1:4, 25 ml) foiadicionado Pd(OH)2/C e a mistura reacional foi refluxada em uma atmosferade nitrogênio por 7 horas. A mistura reacional foi filtrada através de umchumaço de celite, que foi lavado com etil acetato (150 ml). Os filtradoscombinados foram concentrados à pressão reduzida para dar o compostotítulo como um sólido amarelo (880 mg, 90 % de rendimento).LC/MS: m/z 387 [M+H]+.
Estágio 10- éster ciclopentílico do ácido (S)-4-r4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-7-metóxi-quinolin-6-ilóxil-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico
<formula>formula see original document page 82</formula>
A uma solução de éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-7-metóxi-quinolin-6-ilóxi]-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico (300 mg, 0,78 mmol) e éster ciclopentílico do ácido (S)-4-bromo-2-íer-butoxicarbonilamino-butírico (300 mg, 0,85 mmol, 1,1 eq.) em DMF (3 ml)foi adicionado carbonato de potássio (129 mg, 0,93 mmol, 1,2 eq.). A mistu-ra reacional foi agitada a 40°C por 17 horas e diluída com água (20 ml). Umsólido foi recolhido por filtração e recuperado em etil acetato (50 ml). Estasolução foi lavada com água (2x25 ml), salmoura (25 ml), secada (MgSCv),filtrada e concentrada à pressão reduzida para deixar um óleo amarelogrosso. Purificação por cromatografia de coluna (etil acetato) deu o compos-to título como um óleo incolor (268 mg, 53 % de rendimento).
LC/MS: m/z 656 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô: 8,74 (1H,S), 8,45 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,92 (2H, d, J=6,9 Hz), 7,78 (2H, d, J=9,0 Hz),7,54-7,28 (5H, m), 7,14 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,44 (1H, d, J=5,2 Hz), 6,18 (1H,d, J=8,7 Hz), 5,17 (1H, br s), 4,55-4,48 (1H, m), 4,35-4,29 (1H, m), 4,19-4,08(1H, m), 4,01 (3H, s), 2,42-2,36 (2H, m)< 1,80-1,26 (17H, m).Estágio 11- éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-7-metóxi-quinolin-6-ilóxil-butírico<formula>formula see original document page 83</formula>
Uma solução de éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-7-metóxi-quinólin-6-ilóxi]-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico (268 mg, 0,41 mmol) em TFA/DCM (1:2, 15 ml) foi agitada à tempe-ratura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi concentrada à pressãoreduzida e o resíduo foi recuperado em DCM (20 ml). Esta solução foi lava-da com NaHC03 saturado NaHC03 (2 x 20 ml), salmoura (20 ml), secada(MgS04) e concentrada à pressão reduzida para deixar um óleo amarelogrosso. Purificação por cromatografia de coluna (5 % metanol em DCM) deuo composto título como um sólido branco (161 mg, 71 % de rendimento).
LC/MS: m/z 556 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ô: 8,45(1H, d, J=5,6 Hz), 7,98 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,88 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,67 (1H,s), 7,65-7,52 (4H, m), 7,38 (1H, s), 7,26 (2H, d, J=9,0 Hz), 5,24-4,94 (1H, m),4,32 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,04 (3H, s), 3,74 (1H, dd, J=7,1, 5,6 Hz), 2,39-2,15(2H, m), 1,88-1,31 (8H, m).
Exemplo 36: ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-7-metóxi-quinolin-6-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 83</formula>
LC/MS: m/z 488 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 8,61(1H, d, J=5,8 Hz), 8,00-7,93 (4H, m), 7,82 (1H, s), 7,63-7,50 (4H, m), 7,34(2H, d, J=8,7 Hz), 7,82 (1H, d, J=5,8 Hz), 4,54-4,45 (2H, m), 4,14 (3H, s),4,11-4,03 (1H,m), 2,70-2,58 (1H, m), 2,51 -2,38(1 H, m).
Os exemplos 37-41 foram preparados pelos métodos mostradosno esquema 17 abaixo.Esquema 17
<formula>formula see original document page 84</formula>
Exemplo 37: éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-isobutilamino-butírico
<formula>formula see original document page 84</formula>
A éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico (37 mg, 0,066 mmol) em metanolanidro (1 ml) foram adicionados 100 ml de uma solução 1 M de isobutiralde-ído em metanol e 1 gota de ácido acético. A mistura reacional foi agitada àtemperatura ambiente por 3 horas. Cianoborohidreto de sódio (10,3 mg,0,165 mmol) foi então adicionado e a reação foi deixada agitar por 4 horas à
temperatura ambiente, antes de ser concentrada a vácuo. Purificação porHPLC preparatória deu o composto título como um sal de di-TFA (40 mg, 72% de rendimento).
LC/MS: m/z 612 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) Ô: 8,72(1H, d, J=6,7 Hz), 8,04-7,95 (4H, m), 7,92 (1H, s), 7,71-7,51 (4H, m), 7,41(2H, d, J=6,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=6,7 Hz), 5,44-5,35 (1H, m), 4,53 (2H, t,J=5,3 Hz), 4,36 (1H, t, J=6,2 Hz), 4,13 (3H, s), 3,15-3,06 (1H, m), 3,05-2,95(1H, m), 2,68 (2H, s), 2,21-1,56 (9H, m), 1,12 (6H, dd, J=4,4, 6,6 Hz).
Exemplo 38: éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-etilamino-butírico<formula>formula see original document page 85</formula>
LC/MS: m/z 584 [M+Hf. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8: 8,71(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,99 (4H, dd, J=2,1, 7,2 Hz), 7,92 (1H, s), 7,61 (4H, m),7,40 (2H, dd, J=2,4, 7,2 Hz), 6,99 (1H, d, J=6,6 Hz), 5,38 (1H, m), 4,50 (2H,t, J=5,4 Hz), 4,36 (1H, t, J=6,9 Hz), 4,14 (3H, s), 3,27 (2H, m), 2,65 (2H, m),1,92 (2H, m), 1,76-1,67 (6H, m), 1,43 (3H, t, J=6,9 Hz).
Exemplo 39: ester ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-ciclohexilamino-butírico
<formula>formula see original document page 85</formula>
LC/MS: m/z 638 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ô: 8,72(1H, d, J=6,8 Hz), 8,02-7,98 (4H, m), 7,93 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,66-7,53(3H, m), 7,42 (2H, m), 6,99 (1H, d, J=6,8 Hz), 5,38 (1H, m), 4,49 (3H, m),4,14 (3H, s), 3,27 (11H, m), 2,66 (2H, m), 2,20 (2H, m), 12,05-1,46 (16H, m).Exemplo 40: éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-benzilamino-butírico
<formula>formula see original document page 85</formula>Pureza por LC/MS: 94 %, m/z 646 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD), ô: 8,43 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,97 (2H, m), 7,87 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,55(4H, m), 7,35-7,22 (8H, m), 6,58 (1H, d, J=7,1 Hz), 5,23 (1H, m), 4,30 (2H,m), 3,89 (3H, s), 3,84 (1H, m), 3,72-3,57 (2H, m), 2,33-2,20 (2H, m), 1,84(2H, m), 1,68 (6H, m).
Exemplo 41: éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-dietilamino-butírico
<formula>formula see original document page 86</formula>
A éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico (37 mg, 0,066 mmol) em metanolanidro (1 ml) foram adicionados acetaldeído (4,1 ml, 0,073 mmol) e 1 gotade ácido acético. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por3 horas. Cianoborohidreto de sódio (10,3 mg, 0,165 mmol) foi então adicio-nado e a reação foi deixada agitar por uma noite à temperatura ambiente,antes de ser concentrada a vácuo. Purificação foi obtida em uma coluna deSi pré-acondicionada seguida de HPLC preparatória, para dar o compostotítulo como um sal de di-TFA (10 mg, 18 % de rendimento)
Pureza por LC/MS: 89 %, m/z 612 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD30D) Ô: 8,71 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,99 (4H, dd, J = 1,8 Hz, J = 6,9 Hz),7,91 (1H, s), 7,61 (4H, m), 7,40 (2H, d, J = 9 Hz), 6,99 (1H, d, J = 6,8 Hz),5,39 (1H, m), 4,61 (2H, m), 4,50 (1H, m), 4,12 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,39(2H, m), 2,65 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,82-1,69 (6H, m), 1,49 (6H, t, J = 6,9Hz).
Os exemplos 42-45 foram preparados pelo método mostrado noesquema 18 abaixo.Esquema 18
<formula>formula see original document page 87</formula>
Exemplo 42: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Acetilamino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 87</formula>
A éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico (120 mg, 0,216 mmol) em DCM (2ml) foram adicionados cloreto de acetil (15 ml, 0,216 mmol) e trietilamina (33ml, 0,238 mmol) a 0 eC. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 minutose em seguida à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura bruta foi con-centrada a vácuo e purificada por HPLC preparatória para dar o compostotítulo como um sal de mono-TFA (67 mg, 52 % de rendimento).
Pureza por LC/MS: 97 %, m/z 598 [M+H]+ 1H RMN (300 MHz,CD3OD) ô: 8,68 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,02-7,94 (4H, m), 7,87 (1H, s), 7,67-7,50(4H, m), 7,44-7,36 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=6,6 Hz), 5,28-5,19 (1H, m), 4,66(1H, dd, J=5,4, 8,4 Hz), 4,47-4,30 (2H, m), 4,12 (3H, s), 2,57-2,43 (1H, m),2,39-2,25 (1H, m), 2,02 (3H, s), 1,94-1,81 (2H, m), 1,80-1,57 (6H, m).
Exemplo 43: ácido (S)-2-Acetilamino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 87</formula>LC/MS: m/z 530 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD), ô: 8,44(1H, d, J=5,3 Hz), 8,00-7,97 (2 H, m), 7,92-7,84 (2H, m), 7,68-7,65 (1H, m),7,64-7,51 (3H, m), 7,36 (1H, s), 7,31-7,25 (2H, m), 6,59 (1H, d, J=5,5 Hz),4,63 (1H, dd, J=4,2, 7,8 Hz), 4,36-4,27 (2H, m), 4,04 (3H, s), 2,55-2,42 (1H,m), 2,37-2,25 (1H, m), 2,05 (3H,s).
Exemplo 44: éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-butírico
<formula>formula see original document page 88</formula>
Pureza por LC/MS: 95 %, m/z 666 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) Ô: 8,72 (1H, m), 8,66 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,97 (4H, d, J=6,9 Hz), 7,84(1H, s), 7,79 (1H, d, J=3,9 Hz), 7,69 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,64 (1H, d, J=7,5Hz), 7,61-7,53 (2H, m), 7,49 (1H, s), 7,39 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,17 (1H, dd,J=3,9, 4,8 Hz), 6,95 (1H, d, J=6,6 Hz), 5,25 (1H, m), 4,82 (1H, m), 4,48 (2H,m), 4,07 (3H, s), 2,63 (1H, m), 2,49 (1H, m), 1,86 (2H, m), 1,75-1,64 (6H, m).
Exemplo 45: éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-[2-(3-metóxi-fenil)-acetilamino]-butírico
<formula>formula see original document page 88</formula>
Pureza por LC/MS: 98 %, m/z 705 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD), ô: 8,67 (1H, m), 8,50 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,99 (4H, d, J=7,2 Hz), 7,84(1H, s), 7,66-7,53 (3H, m), 7,42 (1H, s), 7,39 (2H, s), 7,13 (1H, t, J=8,1 Hz),6,97 (1H, d, J=6,6 Hz), 6,85 (2H, s), 6,68 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,21 (1H, m),4,72 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,27 (1H, m), 4,09 (3H, s), 3,70 (3H, m), 3,53(2H, s), 2,54 (1H, m), 2,33 (1H, m), 1,86 (2H, m), 1,78-1,61 (6H, m).
Os exemplos 46-50 mostram modificação para a funcionalidadeéster ciclopentílico e sua preparação está detalhada abaixo no esquema 19.
Esquema 19
<formula>formula see original document page 89</formula>
Exemplo 46: éster 3-metil-ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 89</formula>
Pureza por LC/MS: 93 %, m/z 570 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD), ô: 10,35 (1H, s), 8,71 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,98 (4H, dd, J=1,3, 8,3Hz), 7,91 (1H, s), 7,65-7,49 (5H, m), 7,39 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,99 (1H, d,J=6,7 Hz), 5,41-5,26 (1H, m), 4,59-4,50 (2H, m), 4,39-4,31 (1H, m), 4,13(3H, s ), 2,65-2,54 (2H, m), 2,40-1,66 (6H, m), 1,57-1,10 (3H, m), 1,06-0,90(4H, m)
Estágio 1- éster 3-metil-ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxil-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico
<formula>formula see original document page 90</formula>
A/-[4-(7-Hidróxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-benzamida (82mg, 0,212 mmol, 1 eq.), éster 3-metil-ciclopentílico do ácido (S)-4-bromo-2-íer-butoxicarbonilamino-butírico* (esquema 20) (85 mg, 0,233 mmol, 1,1 eq.)e K2CO3 (59 mg, 0,424 mmol, 2 eq.) foram dissolvidos em DMF anidra (6 ml)em uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada a 35°C por uma noitee a DMF foi removida à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCMe lavada com água seguida de salmoura. A camada orgânica foi secada emsulfato de magnésio e evaporada à pressão reduzida. O produto foi purifica-do por cromatografia de coluna eluindo com DCM/metanol para dar o com-posto título (44 mg, 28 % de rendimento).
LC/MS: m/z 670 [M+H]+.
Estágio 2- éster 3-metil-ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-f4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi1-butírico
<formula>formula see original document page 90</formula>
O produto do estágio 1 foi tratado com HCI 4 M em dioxano (1,5ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente por uma noite antes deser evaporada à pressão reduzida para dar o composto título como um póamarelo (33 mg, 88 % de rendimento).
*A síntese do éster 3-metil-ciclopentílico do ácido (S)-4-Bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico está representada abaixo no esquema 20.
Esquema 20
<formula>formula see original document page 91</formula>
Estágio 1- éster 3-metil-ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-bromo-butírico
<formula>formula see original document page 91</formula>
Ácido (S)-2-Amino-4-bromo-butírico (1,0 g, 3,8 mmol, 1 eq.) foidissolvido em 3-metilciclopentanol (5 vol.) e resfriado para 0-5 °C em umaatmosfera de nitrogênio. Cloreto de tionil (0,55 ml, 7,6 mmol, 2 eq.) foi adi-cionado durante aproximadamente 15 minutos enquanto a temperatura eramantida abaixo de 10°C (uma coloração vermelha a castanha desènvolveu-se durante a adição) antes de deixar esquentar para 15- 25°C. Depois deagitar por 2,5 horas à temperatura ambiente a mistura reacional foi aquecidaaté 60 °C e refluxada por uma noite. A mistura reacional foi então concen-trada à pressão reduzida. Tolueno (20 ml) foi adicionado ao resíduo e aconcentração foi repetido para obter 1,9 g de resíduo bruto que foi resfriadopara 15 - 25°C antes da adição de heptano (15 ml) para efetuar precipitaçãodo produto. A suspensão resultante foi agitada a 15 - 25°C por 2 horas an-tes de ser filtrada para dar o composto título como um sólido castanho (726mg, 64 % de rendimento).
LC/MS: m/z 265 [M+H]+.
Estágio 2 - éster ciclohexílico do ácido (S)-4-Bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico<formula>formula see original document page 92</formula>
Ester 3-metil-ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-bromo-butírico (726 mg, 2,42 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em THF (6 ml) e resfriadopara 0 °C antes da adição de trietilamina (0,74 ml) a 0-5 °C. Uma solução dedi-ter-butil dicarbonato (580 mg, 2,66 mmol, 1,1 eq.) foi adicionada manten-do a temperatura a 0 - 5°C. A reação foi então deixada esquentar até a tem-peratura ambiente e agitada por uma noite. O resíduo foi distribuído entreéter dietílico e água. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico e osextratos orgânicos foram combinados e lavadas sucessivamente com HCI 1M, solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e salmoura e emseguida secada em sulfato de magnésio. Éter dietílico foi evaporado à pres-são reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usandoDCM/metanol para dar o composto título como um óleo transparente (367mg, 42 % de rendimento).
LC/MS: m/z 265 [M+H]+.
Exemplo 47: éster biciclo[2,2,1 ]hept-1 -ílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 92</formula>
Pureza por LC/MS: 99 %, m/z 570 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) 8: 8,71 (1H, dd), 8,02-7,95 (4H, m), 7,92 (1H, s), 7,66-7,50 (4H, m),7,43-7,36 (2H, m), 6,99 (1H, d, J=6,8 Hz), 4,59-4,50 (2H, m), 4,14 (3H, s),2,67-2,53 (2H, m), 2,34-2,20 (1H, m), 2,16 (1H, s ), 1,60-1,03 (10H, m)
Estágio 1- éster biciclor2.2.1lhept-1 -ílico do ácido (S)-4-r4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxil-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico
<formula>formula see original document page 93</formula>
/V-[4-(7-Hidróxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-benzamida(80 mg, 0,2 mmol, 1 eq.), éster biciclo[2,2,1]hept-1-ílico do ácido (S)-4-bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico** (70 mg, 0,2 mmol, 1,1 eq.) e K2C03 (55mg, 0,4 mmol, 2 eq.) foram dissolvidos em DMF anidra (5 ml) em uma at-mosfera de nitrogênio. A reação foi agitada aminoácido 35°C por 42 horasantes de a DMF ser removida à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvidoem DCM e lavado com água seguida de salmoura. A camada orgânica foisecada em sulfato de magnésio e evaporada à pressão reduzida. O produtofoi purificado usando cromatografia de coluna eluindo com DCM/metanolpara dar o composto título (94 mg, 14 % de rendimento).LC/MS: m/z 682 [M+H]+.
Estágio 2- éster biciclor2.2,1 lhept-1-ílico do ácido (S)-2-Amino-4-f4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-auinolin-7-ilóxil-butírico
<formula>formula see original document page 93</formula>
Éster biciclo[2,2,1]hept-1-ílico do ácido (S)-4-[4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico foi tratadocom HCI 4 M em dioxano (3 ml). A solução foi agitada à temperatura ambi-ente por uma noite antes de ser evaporada à pressão reduzida para dar oproduto como um pó amarelo pálido (100 mg, 100 % de rendimento).
Pureza por LC/MS: 99%, m/z 570 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD), Ô: 8,71 (1H, dd), 8,02-7,95 (4H, m), 7,92 (1H, s), 7,66- 7,50 (4H,m), 7,43-7,36 (2H, m), 6,99 (1H, d, J=6,8 Hz), 4,59-4,50 (2H, m), 4,14 (3H,s), 2,67-2,53 (2H, m), 2,34- 2,20 (1H, m), 2,16 (1H, s ), 1,60-1,03 (10H, m)
Exemplo 48: éster ciclohexílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metoxiquinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 94</formula>
Pureza por LC/MS: 99 % (254 nm), m/z 570 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD), Ô: 8,71 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,03-7,98 (2H,m), 7,98- 7,9510 (2H, m), 7,89 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,65-7,50 (3H, m), 7,43-7,37 (2H, m ),6,98 (1H, d, J=6,8 Hz), 5,02-4,97 (1H, m), 4,54 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,38 (1H, t,J=6,4 Hz ), 4,14 (3H, s), 2,73-2,51 (2H, m), 2,00-1,85 (2H, m), 1,83-1,70 (2H,m), 1,62-1,51 (2H, m), 1,50-1,28 (4H, m).
Estágio 1- éster ciclohexílico do ácido (S)-4-[4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxil-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico
<formula>formula see original document page 94</formula>
A/-[4-(7-Hidróxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-benzamida (70mg, 0,18 mmol, 1 eq.)> éster ciclohexílico do ácido (S)-4-bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico** (72 mg, 0,19 mmol, 1,1 eq.) e K2C03 (50 mg,0,36 mmol, 2 eq.) foram dissolvidos em DMF anidra (5 ml) em uma atmosfe-ra de nitrogênio. A reação foi agitada a 35 °C por 60 horas antes de a DMFser removida à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavadocom água seguida de salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfatode magnésio e evaporada à pressão reduzida. O produto foi purificado porcromatografia de coluna eluindo com DCM/metanol para dar o compostotítulo como cristais transparentes (80 mg, 62 % de rendimento).
LC/MS: m/z 760 [M+H]V
Estágio 2- éster ciclohexílico do ácido (S)-2-Amino-4-í4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxil-butírico
<formula>formula see original document page 95</formula>
Éster ciclohexílico do ácido (S)-4-[4-(4-Benzoiiamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico foi tratado comuma solução de 1:1 DCM/TFA (4 ml) e a solução foi agitada à temperaturaambiente por 1 hora antes de ser evaporada à pressão reduzida. O produtofoi purificado usando HPLC preparatória para dar o composto título comocristais brancos (46 mg, 68 % de rendimento)
Éster (1S,4R)-biciclo [2,2,1 ]hept-2-ílico do ácido (S)-4-Bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico e éster ciclohexílico do ácido (S)-4-bromo-2-fer-butoxicarbonilamino-butírico para a síntese dos exemplos 47 e 48 fo-ram preparados segundo o caminho descrito no esquema 20.
Exemplo 49: éster 2-metil-ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 95</formula>Pureza por LC/MS: 99 % (254 nm), m/z 570 [M+H]+,1H RMN(300 MHz, CD3OD), Ô: 8,69 (1H, d, J=4,3 Hz), 7,97 (4H,d, J=8,7 Hz), 7,89(1H, s), 7,71-7,49 (4H, m), 7,39 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,96 (1H, d, J=6,4 Hz),4,58-4,47 (2H, m ), 4,36 (1H, t, J=6,3 Hz), 4,12 (3H, s), 2,70-2,48 (2H, m),2,18-1,85 (4H, m ), 1,80-1,63 (3H, m), 1,36-1,17 (2H, m), 1,02 (3H, dd,J=5,6, 6,9 Hz).
A síntese do exemplo 49 está representada no esquema 21.
Esquema 21
<formula>formula see original document page 96</formula>
Estágio 1- éster 2-metil-ciclopentílico do ácido (S)-4-r4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxil-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico
<formula>formula see original document page 96</formula>
Ácido (S)-4-[4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-fer-butoxicarbonilamino-butírico (150 mg, 0,255 mmol, 1 eq.) foi dissolvidoem DMF (5 ml) em uma atmosfera de nitrogênio e resfriado para 0 °C.DMAP (6,2 mg, 0,05 mmol, 0,2 eq.), 2-metil ciclopentanol (0,12 ml, 1,02mmol, 4 eq.) e EDC (100 mg, 0,52 mmol, 2 eq.) foram adicionados aos pou-cos. A mistura foi agitada e aquecida até a temperatura ambiente por 84horas antes de a DMF ser evaporada à pressão reduzida. O resíduo foi dis-solvido em DCM e lavado com HCI 1 M (2 x 20 ml) seguido de Na2C03 1 M(2 x 20 ml) e salmoura. A camada orgânica foi então secada em sulfato demagnésio e evaporada à pressão reduzida. O produto foi purificado usandocromatografia de coluna eluindo com etil acetato/heptano (2:3) para dar ocomposto título como um sólido branco (30 mg, 16 % de rendimento)
LC/MS: m/z 670 [M+H]+.
Estágio 2- éster 2-metil-ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-r4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinorin-7-ilóxil-butírico
<formula>formula see original document page 97</formula>
O produto do estágio 1 foi dissolvido em uma solução de 1:1DCM e TFA (4 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambientepor 1 hora antes de ser evaporada à pressão reduzida. O produto foi purifi-cado usando HPLC preparatória para obter o composto título como um sóli-do amarelo (23 mg, 97 % de rendimento).
O exemplo 50 foi preparado usando éster ter-butílico do ácido(S)-2-Benziloxicarbonilamino-4-bromo-butírico * no estágio 1 do esquema19.
Exemplo 50: éster ter-butílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico<formula>formula see original document page 98</formula>
Pureza por LC/MS: 97 %. m/z 544 [M+H] +, 1H RMN (300 MHz,CD3OD), Ô 8,67 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,98 (4H,d, J=8,7 Hz), 7,90 (1H,s), 7,68-7,51 (4H, m), 7,42-7,36 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=6,6 Hz), 4,52 (2H, t, J=5,7Hz), 4,28 (1H, t, J=6,5 Hz), 4,13 (3H, s), 2,69-2,45 (2H,m ), 1,53 (9H, s).
*A síntese do éster ter-butílico do ácido (S)-2-Benziloxicarbonilamino-4-bromo-butírico está representada no esquema 21a.
Esquema 21a
<formula>formula see original document page 98</formula>
Estágio 1- éster 1-ter-butílico do ácido (S)-2-Benziloxicarbonilamino-succínico
<formula>formula see original document page 98</formula>Ester 1-ter-butílico do ácido (S)-2-Amino-succílico (0,9 g, 4,75mmol) e hidróxido de sódio (0,28 g, 7,13 mmol, 1,5 eq.) foram dissolvidosem água a 25% em dioxano (50 ml). A solução foi agitada a 5°C e dibenzil-dicarbonato (2 g, 4,13 mmol, 1,5 eq.) em dioxano (10 ml) foi adicionado len-tamente. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora e em seguida à temperaturaambiente por uma noite. Água (10 ml) foi adicionada e a mistura foi extraídacom etil acetato (2 x 20 ml). A fase orgânica foi retroextraída com uma solu-ção aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2x10 ml). As camadas or-gânicas combinadas foram acidificada para pH 1 com HCI 1 M, e extraídascom etil acetato (3x10 ml). As frações orgânicas combinadas foram seca-das em sulfato de magnésio e concentradas à pressão reduzida. O produtofoi purificado por cromatografia de coluna (35% etil acetato em heptano) pa-ra dar 0,76 g (50% de rendimento) do composto título como um óleo incolor.LC/MS: m/z 346 [M+23] +, 1H RMN (300 MHz, CDCI3), 5 7,39-7,32 (5H, m),5,72 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,13 (2H, s), 4,58-4,50 (1H, m), 3,10-2,99 (1H, m),2,94-2,83 (1H, m), 1,45 (9H, s).
Estágio 2- éster ter-butílico do ácido (S)-2-Benziloxicarbonilamino-4-hidróxi-butírico
<formula>formula see original document page 99</formula>
A uma solução de éster 1-ter-butílico do ácido (S)-2-(3-Fenil-propionilamino)-succínico (0,6 g, 1,87 mmol) em THF anidro (20 ml) a -20°Cforam lentamente adicionados trietilamina (0,032 ml, 2,24 mmol, 1,2eq) e etilcloroformiato (0,021 ml, 2,24 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada a -20°Cpor 2 horas. O sólido formado foi removido por filtração e lavado com THF (2x 10 ml). O filtrado foi adicionado em gotas a uma solução de borohidreto desódio (0,2 g, 5,61 mmol, 3 eq.) a 0°C e agitado à temperatura ambiente por4 horas. O solvente foi removido à pressão reduzida, o resíduo foi diluídocom água (10 mí), acidificado para pH 5 com HC11 Me extraído com EtOAc.As frações orgânicas foram combinadas, lavadas com hidróxido de sódioaquoso a 10%, água, salmoura, secadas em sulfato de magnésio e concen-tradas à pressão reduzida para dar o composto título como um óleo límpido(0,3 g, 51 % de rendimento).
LC/MS: m/z 332 [M+23]+.
Estágio 3- éster ter-butílico do ácido (S)-2-Benziloxicarbonilamino-4-bromo-butírico
<formula>formula see original document page 100</formula>
A uma solução de N-bromossuccinimida (0,52 g, 2,91 mmol, 3eq.) em DCM (10 ml) foi adicionada lentamente uma solução de trifenilfosfi-na (0,71 g, 2,72 mmol, 2,8 eq.) em DCM (10 ml). A mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 5 minutos. Piridina (0,094 ml, 1,16 mmol, 1,2 eq.)e uma solução de éster ter-butílico do ácido (S)-2-Benziloxicarbonilamino-4-hidróxi-butírico (0,3 g, 0,97 mmol, 1 eq.) em DCM (20 ml) foram adicionadasem gotas e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Osolvente foi removido à pressão reduzida, o resíduo formou um azeótropocom tolueno (2 x 15 ml) e foi triturado com éter dietílico (2 x 25 ml) e 10% etilacetato em heptanos. As soluções da trituração foram combinadas e evapo-radas até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia de colu-na (15% etil acetato em heptanos) para dar o composto título como um óleotransparente (0,16 g, 44 % de rendimento).
LC/MS: m/z 395 [M+23] +, 1H RMN (300 MHz, CDCb), ô 7,39-7,30 (5H, m), 5,40 (1H, d, J=6,8Hz), 5,12 (2H, s), 4,38 (1H, q, J=7,7Hz),3,47-3,38 (2H, m), 2,49-2,33 (1H, m), 2,28-2,13 (1H, m), 1,48 (9H, s).
Exemplo 51: éster etílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico<formula>formula see original document page 101</formula>
Pureza por LC/MS: 98 %, m/z 516,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO- c/6), ô: 10,56 (1H, s), 8,80 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,72 (3H, br s), 8,07-7,98 (3H, m), 7,75 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,64-7,53 (3H, m), 7,42 (2H, d, J=9Hz), 6,97 (1H, d, J=6,6 Hz), 4,42 (2H, t, J=5,7 Hz), 4,24 (3H, q, J=6,9 Hz),4,05 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,1 Hz).
O Exemplo 51 foi preparado usando éster etílico do ácido (S)-2-Benziloxícarbonilamino-4-bromo-butírico * no estágio 1 do esquema 19.
A síntese do éster etílico do ácido (S)-4-Bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico está representada abaixo no esquema 21 b.
Esquema 21b
<formula>formula see original document page 101</formula>
Estágio 1- cloridrato de éster etílico do ácido (S)-2-amino-4-bromo-butírico
A uma solução de bromidrato de ácido (S)-2-amino-4-bromo-butírico (2 g, 7,6 mmol) em etanol (10 ml), a 0°C, foi adicionado cloreto detionil (1,11 ml, 15,21 mmol). A solução foi agitada a 70°C por 1 hora, resfria-da e concentrada a vácuo. Heptano foi adicionado e a mistura foi concen-trada em alto vácuo. Éter foi adicionado e o precipitado foi agitado por 1 ho-ra, filtrado e secado a vácuo para dar cloridrato de éster etílico do ácido (S)-2-amino-4-bromo-butírico como um sólido branco pegajoso (1,9 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO), ô: 8,46 (3H, bs), 4,24 (2H, q,J=6,9&7,2 Hz), 4,12 (1H, t, J=6,5Hz), 3,85-3,55 (2H, m), 2,45-2,18 (2H, m),1,26(3H,t, J=7,2Hz).Estágio 2- éster etílico do ácido (S)-4-bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico
A uma suspensão de cloridrato de éster etílico do ácido (S)-2-amino-4-bromo-butírico (1,95 g, 9,28 mmol) em dioxano (16 ml), a 0°C, foiadicionada trietilamina (2,84 ml, 20,42 mmol) e uma solução de anidrido deBOC (2,03 g, 9,28 mmol) em dioxano (3,4 ml). A reação foi agitada a 50°Cpor 1 hora e em seguida à temperatura ambiente por 18 horas. A reação foiconcentrada a vácuo, distribuída entre EtOAc e água. A camada aquosa foiextraída com EtOAc e os orgânicos combinados foram lavados com HCI a-quoso 1 H, NaHCC>3 aquoso saturado, salmoura e secados. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna (10-15% EtOAc/Heptano) para daréster etílico do ácido (S)-4-bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico comoum óleo viscoso que solidificou com resfriamento (1,84 g).
1H RMN (300 MHz, CDCI3), ô: 5,15 (1H, bs), 4,50-4,40 (1H, m),4,28 (2H, q, J=6,9&7,2 Hz), 3,70-3,40 (2H, m), 2,50-2,15 (2H, m), 1,51 (9H,S), 1,36 (3H,t, J=7,2Hz).
Exemplo 52: éster benzílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 102</formula>
Pureza por LC/MS: 98,6 %, m/z 578,2 [M+H]+. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6), Ô: 10,59 (1H,s), 9,00-8,70 (4H, br s), 8,08-8,00 (4H, m),7,74 (2H, s), 7,67-7,54 (3H, m), 7,45-7,26 (7H, m), 6,87 (1H, d, J=6,6 Hz),5,31 -5,20 (2H, m), 4,50-4,25 (3H, m), 4,01 (3H, s).
O exemplo 52 foi preparado usando éster benzílico do ácido (S)-2-Benziloxicarbonilamino-4-bromo-butírico * no estágio 1 do esquema 19.A síntese do éster benzílico do ácido (S)-4-Bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico segue um caminho semelhante ao caminho doesquema 21 b usando álcool benzílico no estágio 1.
Estágio 1- cloridrato de éster benzílico do ácido (S)-2-amino-4-bromo-butírico
A uma solução de brqmidrato de ácido (S)-2-amino-4-bromo-butírico (2 g, 7,6 mmol) em álcool benzílico (10 ml), a 0°C, foi adicionadocloreto de tionil (1,11 ml, 15,21 mmol). A solução foi agitada a 70°C por 2horas, resfriada e concentrada a vácuo. Heptano foi adicionado e a misturafoi concentrada. O óleo foi dissolvido em tolueno, éter foi adicionado e oprecipitado inicial foi filtrado. O filtrado foi deixado repousar por uma noite eo segundo precipitado foi filtrado e secado a vácuo para dar cloridrato deéster benzílico do ácido (S)-2-amino-4-bromo-butírico como um sólido es-branquiçado (630 mg).
Estágio 2- éster benzílico do ácido (S)-4-bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico
A uma suspensão de cloridrato de éster benzílico do ácido (S)-2-amino-4-bromo-butírico (630 mg, 2,04 mmol) em THF (10 ml), a 0°C, foramadicionadas trietilamina (625 ul, 4,49 mmol) e uma solução de anidrido deBOC (445 mg, 2,04 mmol) em THF (3 ml). A reação foi agitada a 50°C por18 horas. A reação foi distribuída entre EtOAc e água. A camada aquosa foiextraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadascomHCI aquoso 1 H, NaHC03 aquoso saturado, salmoura e secadas. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna (20-100% EtO-
Ac/Heptano) para dar éster benzílico do ácido (S)-4-bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico como um óleo viscoso que solidificou com re-pouso (460 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCI3), ô: 7,40-7,35 (5H, m), 5,21 (2 H, s),5,18-5,10 (1H, m), 4,50-4,40 (1H, m), 3,61-3,40 (2H, m), 2,50-2,10 (2H, m),1,46 (9H,s).
O exemplo a seguir foi preparado pelo caminho mostrado noesquema 23 usando N-(4-hidróxi-fenil)-4-trifluormetil-benzamida* no estágio4.
Exemplo 53: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{6-metóxi-4-[4-(4-trifluormetil-benzoilamino)-fenóxi]-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 104</formula>
Pureza por LC/MS: 98 %, m/z 624 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD), 5: 8,72 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,16 (2H, d, J=7,9 Hz), 8,01 (2H, d, J=8,7Hz), 7,92 (1H, s), 7,88 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,64 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,8 Hz),7,00 (1H, d, J=6,6 Hz), 5,41-5,32 (1H, m), 4,53 (2H, t, J=4,8 Hz), 4,35 (1H, t,J=6,2 Hz), 4,14 (3H, s), 2,64-2,53 (2H, m), 2,02-1,87 (2H, m), 1,85-1,59 (6H,m).
*Síntese da N-(4-hidróxi-fenil)-4-trifluormetil-benzamida (esque-ma 22 abaixo).
Esquema 22
<formula>formula see original document page 104</formula>
Uma solução de 4-aminò-fenol (1,00 g, 9,2 mmol) e trietilamina(1,42 ml, 10,1 mmol) foi resfriada para 0 °C e cloreto de 4-trifluormetil-benzoil (1,36 ml, 9,2 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura reacional foideixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada por 6 horas. A mis-tura reacional foi despejada em água (50 ml). Um precipitado foi recolhidopor filtração e recuperado em etil acetato (200 ml). A solução orgânica foilavada com HCI 1 N (100 ml), água (100 ml), salmoura (100 ml), secada(MgS04), filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar o compostotítulo como um sólido amarelo pálido (1,98 g, 77 % de rendimento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 8: 10,24 (1H, s), 9,30 (1H, s), 8,13(2H, d, J=8,0 Hz), 7,90 (2H, d, j+8,0 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,76 (2H, d,J=8,9Hz).
Esquema 23
<formula>formula see original document page 105</formula>
Estágio 1- éster ciclopentílico do ácido (S)-2-fer-Butoxicarbonilamino-4-(4-cloro-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico
A uma solução de 4-cloro-6-metóxi-quinolin-7-ol (2,18 g, 10,4mmol) em DMF (80 ml) foram adicionados N-(4-hidróxi-fenil)-4-trifluormetil-benzamida (4,0 g, 11,4 mmol) e K2C03 (1,73 g, 12,5 mmol). A mistura rea-cional foi agitada por uma noite a 40°C. A DMF foi removida à pressão redu-zida. A mistura remanescente foi despejada em EtOAc (200 ml) e H20 (200ml), a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e DCM/MeOH4/1 (100 ml) teve que ser adicionado para quebrar a emulsão formada. Acamada orgânica foi concentrada a vácuo e Et20/heptano 1/1 (100 ml) foiadicionado para possibilitar a formação de um sólido castanho, que foi filtra-do para dar o composto título (4,41 g, 88 % de rendimento).
LC/MS: m/z 479/481 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô:7,62 (1H, d, J=4,9 Hz), 6,59 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,57 (1H, s), 6,45 (1H, s),4,31-4,26 (1H, m), 3,96 (3H, s), 3,53-3,47 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J=4,8, 7,9Hz), 3,35-3,27 (1H, m), 1,54-1,44 (1H, m), 1,42-1,31 (1H, m), 0,97-0,85 (2H,m), 0,82-0,67 (6H, m), 0,54 (9H, s).
Estágio 2- (S)-2-Amino-4-(4-cloro-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico éster ci-clopentílico do ácido
<formula>formula see original document page 106</formula>
A uma solução de éster ciclopentílico do ácido (S)-2-íer-butoxicarbonilamino-4-(4-cloro-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico (4,41 g, 9,2mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado TFA (50 ml) e a mistura reacional foiagitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido àpressão reduzida e o produto foi despejado em DCM (100 ml) e lavado comsolução aquosa saturada de NaHC03 (100 ml). A camada orgânica foi lava-da com salmoura (150 ml), secada em MgS04, filtrada e concentrada a vá-cuo para dar o composto título (3,00 g, 86 % de rendimento).
LC/MS: m/z 379/381 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5: 8,62(1H, d, J=6,0 Hz), 8,12 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,43 (1H, s), 5,22(1H, m), 4,49 (2H, m), 4,29 (1H, m), 4,03 (3H, s), 2,62 (2H, m), 1,79 (2H, m),1,68-1,65 (4H,m), 1,53 (2H, m).
Estágio 3- éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Benzilamino-4-(4-cloro-6-metóxi-Quinolin-7-ilóxi)-butírico
A uma solução de éster ciclopentílico do ácido (S)-2-amino-4-(4-cloro-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico (3,0 g, 7,9 mmol) em DMF (150 ml)foram adicionados K2C03 (1,64 g, 11,8 mmol) e brometo de benzil (942 ml,7,9 mmol). A mistura reacional foi agitada por uma noite à temperatura am-biente. A DMF foi removida à pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvi-do em DCM (200 ml) e lavado com água (200 ml) e salmoura (200 ml). Acamada orgânica foi secada em MgS04, filtrada e concentrada à pressãoreduzida. A mistura bruta foi purificada por cromatografia por flash usando 1- 2 % MeOH em DCM para dar o composto título (1,50 g, 41 % de rendimen-to).
LC/MS: m/z 469/471 [M+H]+.
Estágio 4- éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Benzilamino-4-(6-metóxi-4-í4-(4-trifluormetil-benzoilamino)-fenóxil-quinolin-7-ilóxi)-butírico
A uma mistura de éster ciclopentílico do ácido (S)-2-benzilamino-4-(4-cloro-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico (97 mg, 0,21 mmol)e N-(4-hidróxi-fenil)-4-trifluormetil-benzamida (141 mg, 0,62 mmol) foi adi-cionada DMF (200 ml). A mistura reacional foi agitada em um tubo vedado a140°C em uma atmosfera de nitrogênio por 5 horas. O produto bruto foidespejado em H20 (10 ml) e solução de NaOH 1 M (10 ml) e o produto foiextraído com EtOAc (20 ml), lavado com salmoura (10 ml), secado em Mg-S04 e concentrado à pressão reduzida para dar 135 mg do produto bruto,que foi usado sem purificação na etapa seguinte.LC/MS: m/z714[M+H]+.
Estágio 5- éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-í4-(4-trifluormetil-benzoilamino)-fenóxi1-quinolin-7-ilóxi)-butírico
Uma solução de éster ciclopentílico do ácido (S)-2-benzilamino-4-{6-metóxi-4-[4-(4-trifluormetil-benzoilâmino)-fenóxi]-quinolin-7-ilóxi}-butíricoem ácido fórmico a 4,4 % /MeOH (8 ml) foi desgaseificada e colocada emuma atmosfera de nitrogênio três vezes. Pd(OH)2 (20 mg) foi adicionado e amistura reacional foi agitada a 70°C por 2 horas. A suspensão foi deixadaesfriar, filtrada através de um chumaço de celite e lavada vigorosamentecom DCM (30 ml) e MeOH (30 ml), e o filtrado foi concentrado à pressãoreduzida. O produto foi purificado por HPLC semi-preparatória para dar 17mg de produto (13 % de rendimento em 2 etapas).
Exemplo 54: ácido (S)-2-Amino-4-{6-metóxi-4-[4-(4-trifluormetil-benzoilamino)-fenóxi]-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 107</formula>
Pureza por LC/MS: 100 %, m/z 556 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD), Ô: 8,71 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,16 (2H, d, J=8,1 Hz), 8,03-7,97 (2H, m),7,90 (2H, d, J=3,6 Hz), 7,87 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,45-7,39 (2H, m), 6,98(1H, d, J=6,6 Hz), 4,56 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,31-4,25 (1H, m), 4,15 (3H, s),2,72-2,61 (1H, m), 2,59-2,50 (1H, m).
Os exemplos 55 a 72 foram sintetizados seguindo o caminhomostrado no esquema 23, usando o cloreto de ácido intermediário apropria-do no esquema 22.
Exemplo 55: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(3-fluor-benzoilamino)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 108</formula>
Pureza por LC/MS: 98 %, m/z 574 [M+H]+. 'H RMN (300 MHz,CD3OD), ô: 8,72 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,03-7,94 (2H, m), 7,90 (1H, s), 7,83 (1H,d, J=7,7 Hz), 7,76-7,69 (1H, m), 7,67 (1H, s),7,63-7,53 (1H, m), 7,43-7,39(2H, m), 7,39-7,32 (1H, m), 6,99 (1H, d, J=6,8 Hz), 5,40-5,31 (1H, m), 4,53(2H, t, J=5,6 Hz), 4,35 (1H, t, J=6,5 Hz), 4,14 (3H, s), 2,69-2,50 (2H, m),2,06-1,87 (2H, m), 1,85-1,58 (6H, m).
Exemplo 56: ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(3-fluor-benzoilamino)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 108</formula>
Pureza por LC/MS: 93 %, m/z 506 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD), ô: 8,44 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,88 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,82 (1H, d, J=7,7Hz), 7,76-7,70 (1H, m), 7,68 (1H, s), 7,63-7,53 (1H, m), 7,40-7,32 (2H, m),7,27 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,58 (1H, d, J=5,5 Hz), 4,52-4,37 (2H, m), 4,06 (3H,s), 3,94-3,84 (1H, m), 2,67-2,53 (1H, m), 2,46-2,32 (1H, m).Exemplo 57: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{6-metóxi-4-[4-(4-metóxi-benzoilamino)-fenóxi]-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 109</formula>
Pureza por LC/MS: 95 %, m/z 586 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) ô: 8,71 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,01-7,93 (4H, m), 7,90 (1H, s), 7,66 (1H,s), 7,41-7,36 (2H, m), 7,11-7,04 (2H, m), 6,99 (1H, d, J=6,8 Hz), 5,40-5,31(1H, m), 4,53 (2H, t, J=5,7 Hz), 4,35 (1H, t, J=6,4 Hz), 4,14 (3H, s), 3,90 (3H,s), 2,64-2,54 (2H, m), 2,00-1,86 (2H, m), 1,85-1,59 (6H, m).
Exemplo 58: ácido (S)-2-Amino-4-{6-metóxi-4-[4-(4-metóxi-benzoilamino)-fenóxi]-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 109</formula>
Pureza por LC/MS: 94 %, m/z 518 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) ô: 10,34 (1H, s), 8,49 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,16 (1H, s), 7,99 (3H, dd,J=8,9, 20,1 Hz), 7,55 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,27 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,08 (2H,d, J=8,9 Hz), 6,48 (1H, d, J=5,3 Hz), 4,49 (2H, s), 4,38-4,29 (2H, m), 3,96(3H, s), 3,85 (3H, s), 3,69-3,58 (2H, m).
Exemplo 59: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(ciclopropanocarbonil-amino)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 109</formula>Pureza por LC/MS: 93 %, m/z 520 [M+Hf. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) ô: 8,69 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,88 (1H, s), 7,85-7,78 (2H, m), 7,66 (1H,s), 7,37-7,30 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=6,8 Hz), 5,41-5,31 (1H, m), 4,52 (2H, t,J=5,6 Hz), 4,35 (1H, t, J=6,4 Hz), 4,13 (3H, s), 2,67-2,49 (2H, m), 1,92 (2H,dd, J=6,2, 13,9 Hz), 1,85-1,58 (7H, m), 1,03-0,96 (2H, m), 0,95-0,87 (2H, m).
Exemplo 60: ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(ciclopropanocarbonil-amino)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 110</formula>
Pureza por LC/MS: 94 %, m/z 452 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) ô: 8,69 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,89 (1H, s), 7,82 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,62(1H, s), 7,37-7,29 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=6,8 Hz), 4,55 (2H, t, J=5,6 Hz),4,33 (1H, dd, J=5,6, 7,1 Hz), 4,14 (3H, s), 2,75-2,61 (1H, m), 2,61-2,48 (1H,m), 1,88-1,76 (1H, m), 1,03-0,96 (2H, m), 0,95-0,87 (2H, m).
Exemplo 61: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(2-fluor-benzoilamino)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 110</formula>
Pureza por LC/MS: 93 %, m/z 574 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) Ô: 8,71 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,00-7,94 (2H, m), 7,91 (1H, s), 7,82-7,75(1H, m), 7,65 (1H, s), 7,64-7,57 (1H, m), 7,43-7,38 (2H, m), 7,37-7,32 (1H,m), 7,31-7,26 (1H, m), 6,98 (1H, d, J=6,8 Hz), 5,40-5,32 (1H, m), 4,53 (2H, t,J=5,6 Hz), 4,35 (1H, t, J=6,4 Hz), 4,14 (3H, s), 2,64-2,54 (2H, m), 2,01-1,85(2H, m), 1,85-1,62 (6H, m).
Exemplo 62: ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(2-fluor-benzoilamino)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 111</formula>
Pureza por LC/MS: 94 %, m/z 506 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) ô: 8,69 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,97 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,90 (1H, s), 7,82-7,74 (1H, m), 7,67-7,59 (1H, m), 7,57 (1H, s), 7,40 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,37-7,24 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=6,6 Hz), 4,60-4,51 (2H, m), 4,24 (1H, t, J=5,9Hz), 4,14 (3H, s), 2,72-2,59 (1H, m), 2,58-2,49 (1H, m).
Exemplo 63: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(4-fluor-benzoilamino)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 111</formula>
Pureza por LC/MS: 93 %, m/z 574 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) ô: 8,72 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,09-8,02 (2H, m), 8,00-7,95 (2H, m), 7,91(1H, s), 7,66 (1H, s), 7,44-7,37 (2H, m), 7,29 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,99 (1H, d,J=6,6 Hz), 5,40-5,32 (1H, m), 4,53 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,35 (1H, t, J=6,5 Hz),4,14 (3H, s), 2,65-2,54 (2H, m), 1,99-1,86 (2H, m), 1,84-1,63 (6H, m).
Exemplo 64: ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(4-fluor-benzoilamino)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 111</formula>Pureza por LC/MS: 95 %, m/z 506 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) Ô: 8,57 (1H, d, J=4,7 Hz), 8,06 (2H, dd, J=5,3, 8,7 Hz), 7,93 (2H, d,J=8,9 Hz), 7,77 (1H, s), 7,50 (1H, br. s), 7,38-7,22 (4H, m), 6,77 (1H, d,J=5,5 Hz), 4,59-4,45 (2H, m), 4,10 (3H, s), 4,04-3,93 (1H, m), 2,69-2,56 (1H,m), 2,55-2,41 (1H, m).
Exemplo 65: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(2,4-difluor-benzoilamino)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 112</formula>
Pureza por LC/MS: 96 %, m/z 592 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) ô: 8,71 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,96 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,91 (1H, s), 7,90-7,81 (1H, m), 7,66 (1H, s), 7,41 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,21-7,11 (2H, m), 6,98(1H, d, J=6,8 Hz), 5,36 (1H, t, J=5,7 Hz), 4,53 (2H, t, J=5,4 Hz), 4,35 (1H, t,J=6,4 Hz), 4,14 (3H, s), 2,64-2,55 (2H, m), 1,93 (2H, dd, J=6,4, 13,6 Hz), 1,82-1,62 (6H, m).
Exemplo 66: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(4-cloro-benzoilamino)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 112</formula>
Pureza por LC/MS: 93 %, m/z 590 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) ô: 8,72 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,98 (4H, d, J=8,7 Hz), 7,65 (1H, s), 7,57(2H, d, J=8,5 Hz), 7,50-7,37 (3H, m), 6,99 (1H, d, J=6,6 Hz), 5,40-5,32 (1H,m), 4,53 (2H, t, J=5,4 Hz), 4,35 (1H, t, J=6,4 Hz), 4,14 (3H, s), 2,64-2,54 (2H,m), 2,00-1,86 (2H, m), 1,84-1,60 (6H, m).Exemplo 67: ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(4-cloro-benzoilamino)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 113</formula>
Pureza por LC/MS: 95 %, m/z 522 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) 5: 8,67 (1H, d, J=6,4 Hz), 8,01-7,93 (4H, m), 7,88 (1H, s), 7,62-7,55(2H, m), 7,53 (1H, s), 7,42-7,36 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=6,4 Hz), 4,60-4,50(2H, m), 4,14 (3H, s), 3,58-3,43 (1H, m), 2,70-2,57 (1H, m), 2,56-2,44 (1H, m).
Exemplo 68: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(2-fluor-5-trifluormetil-benzoilamino)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 113</formula>
Pureza por LC/MS: 94 %, m/z 642 [M+H]+. H RMN (300 MHz,CD3OD) Ô: 8,78-8,68 (1H, m), 8,11 (1H, dd, J=2,2, 6,1 Hz), 8,02-7,88 (4H,m), 7,71-7,63 (1H, m), 7,59-7,40 (3H, m), 7,04-6,95 (1H, m), 5,43-5,32 (1H,m), 4,53 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,36 (1H, q, J=6,3 Hz), 4,14 (3H, s), 2,64-2,54(2H, m), 1,95 (2H, d, J=6,2 Hz), 1,79-1,61 (6H, m).
Exemplo 69: ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(2-fluor-5-trifluormetil-benzoilamino)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico<formula>formula see original document page 114</formula>
Pureza por LC/MS: 95 %., m/z 574 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ô:8,59-8,45 (1H, rin), 8,09 (1H, br s), 7,92 (3H, d, J=8,3 Hz), 7,75 (1H, s), 7,62-7,41 (2H, m), 7,33 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,71 (1H, d, J=4,0 Hz), 4,56-4,40 (2Hm), 4,10 (3H, s), 3,97 (1H, d, J=6,0 Hz), 2,70-2,54.(1 H, m), 2,50-2,37 (1H, 5 m).
Exemplo 70: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{6-metóxi-4-[4-(4-trifluormetóxi-benzoilamino)-fenóxi]-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 114</formula>
Pureza por LC/MS: 95 %, m/z 640 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) ô: 8,72 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,17-8,08 (2H, m), 8,04-7,96 (2H, m), 7,91(1H, s), 7,64 (1H, s), 7,52-7,38 (4H, m), 6,99 (1H, d, J=6,6 Hz), 5,41-5,32(1H, m), 4,53 (2H, t, J=5,1 Hz), 4,35 (1H, t, J=6,6 Hz), 4,14 (3H, s), 2,65-2,53(2H, m), 2,01 -1,88 (2H, m), 1,84-1,63 (6H, m).
Exemplo 71: ácido (S)-2-Amino-4-{6-metóxi-4-[4-(4-trifluormetóxi-benzoilamino)-fenóxi]-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 114</formula>Pureza por LC/MS: 94 %, m/z 572 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) ô: 8,49-8,45 (1H, m), 8,14-8,07 (2H, m), 7,90 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,72(1H, s), 7,51-7,39 (3H, m), 7,29 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,62 (1H, d, J=5,5 Hz),4,72-4,57 (2H, m), 4,08 (3H, s), 3,98-3,90 (1H, m), 2,67-2,53 (1H, m), 2,49-2,31 (1H, m).
Exemplo 72: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-{4-[(3-metil-1H-indeno-2-carbonil)-amino]-fenóxi}-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 115</formula>
Pureza por LC/MS: 99 % (254 nm), m/z 610 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD), 5: 8,69 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,79-7,92 (3H, m), 7,53 (1H, s), 7,29-7,39(2H, m), 7,11-7,27 (4H, m), 6,95 (1H, d, J=6,6 Hz), 4,52 (2H, t, J=5,5 Hz),1,85-2,04 (2H, m), 1,57-1,83 (6H, m), 1,30 (2H, s), 1,20 (3H, d, J=7,1 Hz).Os exemplos 73 e 74 foram sintetizados seguindo o caminho mostrado noesquema 23, usando cloreto de benzenossulfonil no esquema 22.
Exemplo 73: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzenossulfonilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 115</formula>
Pureza por LC/MS: 95 % (254 nm), m/z 592 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) ô: 8,68 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,86-7,81 (3H, m), 7,67-7,59(2H, m), 7,58-7,50 (2H, m), 7,37-7,30 (2H, m), 7,29-7,23 (2H, m), 6,82 (1H,d, J=6,8 Hz), 5,39-5,31 (1H, m), 4,51 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,34 (1H, t, J=6,54,34 (1H, t, J=6,5 Hz), 4,13 (3H, s), 2,95-3,07 (1H, m), 2,52-2,66 (2H, m),Hz), 4,10 (3H, s), 2,65-2,52 (2H, m), 2,00-1,86 (2H, m), 1,84-1,57 (6H, m).
Exemplo 74: ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzenossulfonilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 116</formula>
Pureza por LC/MS: 93 % (254 nm), m/z 524 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) Ô: 8,46 (1H, d, J=5,7 Hz), 7,88-7,77 (2H, m), 7,69-7,59(2H, m), 7,54 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,40 (1H, br s), 7,30-7,21 (2H, m), 7,14 (2H,d, J=8,9 Hz), 6,50 (1H, d, J=5,3 Hz), 4,53-4,40 (2H, m), 4,05 (3H, s), 3,97-3,89 (1H, m), 2,67-2,54 (1H, m), 2,48-2,35 (1H, m).
Exemplo 75: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-{4-[(tiofeno-2-carbónil)-amino]-fenóxi}-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 116</formula>
LC/MS: m/z 562 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-oí6) ô: 10,39(1H, s), 8,48 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,07-8,03 (1H, m), 7,90-7,88 (2H, m), 7,86(1H, S), 7,52 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,29-7,23 (2H, m), 6,49 (1H,d, J=5,1 Hz), 5,12 (1H, t, J=5,7 Hz), 4,35-4,16 (2H, m), 3,95 (3H, s), 3,56(1H, dd, J=5,3, 8,3 Hz), 2,71-2,59 (2H, m), 2,21-2,09 (1H, m), 1,98-1,88 (1H,m), 1,87-1,73 (2H, m), 1,68-1,49 (6H, m).
O caminho para o Exemplo 75 está representado abaixo no esquema 24.Esquema 24
<formula>formula see original document page 117</formula>
Estágio 1 - í4-(7-benzilóxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenin-amida do ácido Tio-feno-2-carboxílico
Uma suspensão de 7-benzilóxi-4-cloro-6-metóxi-quinolina (0,50g, 1,67 mmol) e (4-hidróxi-fenil)-amida do ácido tiofeno-2-carboxílico (1,10 g,5,01 mmol) em DMF (1 ml) foi aquecida a 140°C por 5 horas. O produto bru-to foi despejado em DCM (50 ml) e NaOH 1 M (50 ml). A camada orgânicafoi separada, lavada com salmoura, secada em MgS04, filtrada e concen-trada à pressão reduzida. Purificação foi obtida por cromatografia por flashusando DCM/MeOH 99/1 como eluente, para dar o composto título (289 mg,36 % de rendimento).
LC/MS: m/z 483 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 10,37(1H, s), 8,48 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,06-8,02 (1H, m), 7,90-7,85 (3H, m), 7,55(2H, s), 7,52 (2H, d, J=4,5 Hz), 7,47-7,41 (2H, m), 7,40-7,36 (1H, m), 7,32-7,26 (2H, m), 7,26-7,23 (1H, m), 6,49 (1H, d, J=5,3 Hz), 5,31 (2H, s), 3,96(3H, s).
Estágio 2- F4-(7-hidróxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil1-amida do ácido Tiofe-no-2-carboxílico
A uma solução de [4-(7-benzilóxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-amida do ácido tiofeno-2-carboxílico (289 mg, 0,60 mmol) em TFA (5 ml) foiadicionado tioanisol (0,5 ml). A mistura reacional foi aquecida a 80 °C por 3horas, seguida de concentração à pressão reduzida. Heptano (10 ml) e éterdietílico (10 ml) foram adicionados e o produto foi triturado até precipitar. Osólido foi filtrado para dar o composto título (200 mg, 85 % de rendimento).
LC/MS: m/z 393 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8: 11,68(1H, br s), 10,48 (1H, s), 8,73 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,07 (1H, dd, J=0,9, 3,6 Hz),7,96 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,90 (1H, dd, J=1,2, 5,1 Hz), 7,73 (1H, s), 7,48 (1H,s), 7,41 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J=3,9, 4. Hz), 6,79 (1H, d, J=6,6 Hz),4,03 (3H,s).
Estágio 3- éster ciclopentílico do ácido (S)-2-ter-Butoxicarbonilamino-4-(6-metóxi-4-{4-í(tiofeno-2-carbonil)-aminol-fenóxi)-quinolin-7-ilóxi)-butírico
A uma solução de [4-(7-hidróxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-amida do ácido tiofeno-2-carboxílico (200 mg, 0,51 mmol) em DMF (10 ml)em uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados éster ciclopentílico doácido (S)-4-bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico (196 mg, 0,56 mmol) eK2CO3 (84 mg, 0,61 mmol). A mistura reacional foi agitada por uma noite àtemperatura ambiente. O produto bruto foi despejado em DCM (30 ml), la-vado com H20 (30 ml) e salmoura (30 ml), secado em MgS04 e concentradoà pressão reduzida. A purificação foi realizada foi cromatografia por flashusando DCM e em seguida DCM/MeOH 99/1 como eluente, para dar ocomposto título (210 mg, 62 % de rendimento).
LC/MS: m/z 662 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô: 8,50-8,45(2H, m), 7,78 (1H, s), 7,74 (2H, s), 7,56 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,17 (2H, d,J=5,4 Hz), 7,14 (1H, m), 6,47 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,20 (1H, d, J=8,9 Hz), 5,19(1H, t, J=5,3 Hz), 4,61-4,53 (1H, m), 4,38-4,28 (1H, m), 4,19-4,09 (1H, m),4,05 (3H, s), 2,51-2,33 (2H, m), 1,85-1,72 (2H, m), 1,71-1,53 (6H, m), 1,49(9H,s).
Estágio 4- éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-(4-í(tiofeno-2-carbonil)-aminol-fenóxi)-quinolin-7-ilóxi)-butírico
A uma solução de éster ciclopentílico do ácido (S)-2-fer-butoxicarbonilamino-4-(6-metóxi-4-{4-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-fenóxi}-quinolin-7-ilóxi)-butírico (210 mg, 0,32 mmol) em DCM (2,5 ml) foi adiciona-do TFA (2,5 ml) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por3 horas, seguida de concentração à pressão reduzida. O produto bruto foidiluído em DCM (30 ml) e lavado com uma solução aquosa saturada deNa2C03 (30 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml) e se-cada em MgS04, filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar o com-posto título como um sólido branco (179 mg, 100 % de rendimento).
Exemplo 76: ácido (S)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-(4-í(tiofeno-2-carbonil)-aminol-fenóxi)-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 119</formula>
LC/MS: m/z 495 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) Ô: 8,71(1H, d, J=6,6 Hz), 8,00-7,93 (3H, m), 7,90 (1H, s), 7,78 (1H, dd, J=1,0, 5,0Hz), 7,63 (1H, s), 7,43-7,36 (2H, m), 7,23 (1H, dd, J=3,9, 5,0 Hz), 6,98 (1H,d, J=6,6 Hz), 4,56 (2H, t, J=5,7 Hz), 4,34 (1H, dd, J=5,5, 7,2 Hz), 4,14 (3H,s), 2,75-2,62 (1H,m), 2,62-2,49 (1H,m).
Exemplo 77: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[6-metóxi-4-(4-fenilcarbamoil-fenóxi)-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 119</formula>
LC/MS: m/z 556 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) Ô: 8,74(1H, d, J=6,8 Hz), 8,24-8,18 (2H, m), 7,91 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,71 (2H, d,J=6,2 Hz), 7,58-7,52 (2H, m), 7,43-7,36 (2H, m), 7,19 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,01(1H, d, J=6,8 Hz), 5,40-5,33 (1H, m), 4,53 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,35 (1H, t,J=6,4 Hz), 4,14 (3H, s), 2,67-2,51 (2H, m), 1,93 (2H, dd, J=6,1, 13,8 Hz),1,84-1,59 (6H, m).
A síntese da 4-Hidróxi-N-fenil-benzamida está representada abaixo no esquema 25.Esquema 25
<formula>formula see original document page 120</formula>
Estágio 1 - ácido 4-Acetoxibenzóico
A uma solução de ácido 4-hidroxibenzóico (1 g, 7,24 mmol) emanidrido acético (2 ml) foram adicionadas 3 gotas de ácido sulfúrico concen-trado. A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 2 horas. Depois da adiçãode H20 (20 ml), um sólido precipitou e foi filtrado e lavado com heptano paradar o composto título (1,12 g, 86 % de rendimento).
LC/MS: m/z 181 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) Ô: 13,0(1H, br s), 7,99 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,26 (2H, d, J=6,9 Hz), 2,33 (3H, s).
Estágio 2- éster 4-fenilcarbamoil-fenílico do ácido acético
A uma suspensão de ácido 4-acetoxibenzóico (1,12 g, 6,2 mmol)em DMF (100 ml) foi adicionada uma solução de cloreto de oxalil (6,2 ml, 2M em DCM) em gotas. Depois de agitar por alguns minutos à temperaturaambiente, a solução ficou límpida. Depois de 2 horas, a mistura reacional foiconcentrada à pressão reduzida e DCM anidro (8 ml) foi adicionado, seguidode anilina (1,69 ml, 18,6 mmol). Depois de 5 minutos de lenta adição de ani-lina, o produto precipitou. Ele foi filtrado e lavado com DCM para dar o com-posto título como um sólido branco (1,6 g, 100 % de rendimento).
LC/MS: m/z 256 [M+H]+ e 533 [2M+Na]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-cfe) ô: 10,2 (1H, s), 7,99 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,78 (2H, d, J=6,9 Hz),7,38-7,24 (4H, m), 7,12 (1H, m), 2,31 (3H, s).
Estágio 3- 4-Hidróxi-A/-fenil-benzamida
A uma suspensão de éster 4-fenilcarbamoil-fenílico do ácidoacético (1,6 g, 6,2 mmol) em MeOH/H20 1/1 (60 ml) foi adicionado NaOH(0,5 g, 12,5 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambientepor 2 horas. Uma solução de HCI 1 M foi adicionada até pH 6. Um sólidobranco precipitou e foi filtrado, lavado com H20, redissolvido em EtOAc econcentrado à pressão reduzida para dar o composto título (1,30 g, 100 %de rendimento).
LC/MS: m/z 214 [M+H]+ e 449 [2M+Na]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-cfe) Ô: 10,13 (1H, s), 9,99 (1H, s), 7,86 (2H, m), 7,76 (2H, m),7,34 (2H,m), 7,07 (1H,m), 6,87 (2H,m).
Exemplo 78: ácido (S)-2-Amino-4-r6-metóxi-4-(4-fenilcarbamoií-fenóxi)-auinolin-7-ilóxil-butírico
<formula>formula see original document page 121</formula>
LC/MS: m/z 488 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ô: 8,74(1H, d, J=6,8 Hz), 8,25-8,19 (2H, m), 7,92 (1H, s), 7,76-7,71 (2H, m), 7,61-7,56 (2H, m), 7,56-7,53 (1H, m), 7,45-7,37 (2H, m), 7,24-7,17 (1H, m), 7,01(1H, d, J=6,8 Hz), 4,57 (2H, t, J=5,7 Hz), 4,35-4,29 (1H, m), 4,15 (3H, s),2,73-2,62 (1H, m), 2,62-2,50 (1H, m).
Os exemplos a seguir contêm uma unidade espaçadora metile-no no substituinte da cadeia lateral e foram preparados segundo o caminhorepresentado no esquema 26 abaixo, usando a anilina apropriada no estágio 3.
Exemplo 79: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-{4-[(4-trifluormetil-fenilcarbamoil)-metil]-fenóxi}-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 121</formula>
LC/MS: m/z 638 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ô: 6,68(1H, d, J=6,6 Hz), 7,89-7,82 (3H, m), 7,65-7,61 (5H, m), 7,38-7,32 (2H, m),6,96 (1H, d, J=6,6 Hz), 5,42-5,30 (1H, m), 4,52 (2H, t, J=5,4Hz), 4,35 (1H, t,J=6,5 Hz), 4,13 (3H, s), 3,87 (2H, s), 2,68-2,46 (2H, m), 2,02-1,52 (8H, m)
Esquema 26
<formula>formula see original document page 122</formula>
Estágio 1- ácido (4-Acetóxi-fenil)-acético
Uma solução de ácido (4-hidróxi-fenil)-acético (5,11 g, 33,6mmol) e ácido sulfúrico concentrado (10 gotas) em anidrido acético (20 ml)foi aquecida até 80°C por 45 minutos. A mistura reacional foi despejada emágua (50 ml) e extraída com DCM (3x50 ml). Os extratos orgânicos combi-nados foram lavados com uma solução aquosa saturada de Na2C03 (2x50ml), salmoura (50 ml), secados (MgS04), filtrados e concentrados à pressãoreduzida para deixar um óleo amarelo (6,07 g, 93 % de rendimento), que foiusado na etapa seguinte sem purificação.
Estágio 2- éster 4-clorocarbonilmetil-fenílico do ácido acético
Uma solução de ácido (4-hidróxi-fenil)-acético (6,07 g, 31 mmol)e DMF (10 gotas) em DCM (20 ml) foi resfriada para 0°C e uma solução 2 Mde cloreto de oxalil em DCM (31 ml, 62 mmol, 2,0 eq.) foi adicionada em go-tas durante 10 minutos. A mistura reacional foi deixada esquentar até atemperatura ambiente, agitada por 2 horas e concentrada à pressão reduzi-da para dar o composto título como um óleo amarelo (6,64 g, 100 % de ren-dimento). Este cloreto de acil foi usado sem purificação posterior.
Estágio 3- éster 4-í(4-trifluormetil-fenilcarbamoil)-metil1-fenílico do ácido acético
A uma solução de éster 4-clorocarbonilmetil-fenílico de ácidoacético (950 mg, 4,4 mmol) em DCM (2 ml) foram adicionadas trietilamina(1,24 ml, 8,9 mmol, 2,0 eq.) e 4-trifluormetil-fenilamina (1,12 ml, 8,9 mmol,2,0 eq.)- A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 30 mi-nutos, diluída com DCM (15 ml), lavada com HCI 1 N (20 ml), salmoura (20ml), secada (MgS04), filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar ocomposto título como um sólido amarelo pálido (976 mg, 66 % de rendimento).
LC/MS: m/z 338 [M+H]+.
Estágio 4- 2-(4-Hidróxi-fenil)-N-(4-trifluormetil-fenil)-acetamida
A uma solução de éster 4-[(4-trifluormetil-fenilcarbamoil)-metil]-fenílico do ácido acético (976 mg, 2,9 mmol) em metanol/água (1:1, 20 ml)foi adicionado hidróxido de sódio (231 mg, 5,8 mmol, 2,0 eq.). A mistura re-acional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, acidifiçada até pH =1 com HCI concentrado e extraída com etil acetato (2 x 20 ml). Os extratosorgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados (Mg-S04), filtrados e concentrados à pressão reduzida para dar o composto títulocomo um sólido amarelo (760 mg, 89 % de rendimento).
LC/MS: m/z 296 [M+H]+.
Exemplo 80: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[6-metóxi-4-(4-fenilcarbamoilmetil-fenóxi)-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 123</formula>
LC/MS: m/z 570 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD), Ô: 8,67 (1H, d, J=6,6Hz), 7,89 (1H, s), 7,66-7,54 (5H, m), 7,38-7,30 (4H, m), 7,13 (1H, t, J=7,3Hz), 6,95 (1H, d, J=6,4 Hz), 5,40-5,32 (1H, m), 4,51 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,34(1H, t, J=6,5 Hz), 4,13 (3H, s), 3,83 (2H, s), 2,66 (2H, m), 2,01-1,85 (2H, m),1,84-1,58 (6H,m).
Exemplo 81: ácido (S)-2-Amino-4-[6-metóxi-4-(4-fenilcarbamoilmetil-fenóxi)-quinolin-7-ilóxi]-butírico<formula>formula see original document page 124</formula>
LC/MS: m/z 502 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) Ô: 8,43(1H, d, J=4,9 Hz), 7,67 (1H, s), 7,61 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,3Hz), 7,37 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,34-7,29 (2H, m), 7,23 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,11(1H, t, J=7,3 Hz), 6,58 (1H, d, J=5,3 Hz), 4,76-4,58 (1H, m), 4,52-4,35 (2H,m), 4,06 (3H,s), 3,79 (2H,s), 2,67-2,53 (1H,m), 2,50-2,37 (1H,m).
Exemplo 82: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(4-{4-[(2-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-fenóxi}-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 124</formula>
LC/MS: m/z 588 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) Ô: 10,05(1H, s), 8,69 (1H, d, J=6,0 Hz), 8,48 (2H, br s), 7,94-7,88 (1H, m), 7,68 (1H,s), 7,56-7,54 (3H, m), 7,34-7,24 (3H, m), 7,18-7,13 (2H, m), 6,71 (1H, d,J=6,0 Hz), 5,23-5,18 (1H, m), 4,41-4,30 (1H, m), 4,22 (1.H, brs), 4,00 (3H, s),3,84 (2H, s), 2,44-2,30 (2H, m), 1,90-1,71 (2H, m), 1,69-1,46 (6H, m).
Exemplo 83: ácido (S)-2-Amino-4-(4-{4-[(2-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-fenóxi}-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 124</formula>
(1H, d, J=6,0 Hz), 7,81-7,77 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,5 Hz),7,38 (1H, s), 7,22 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,10-7,02 (3H, m), 6,73 (1H, d, J=6,0Hz), 4,48-4,39 (2H, m), 4,00 (3H, s), 3,98-3,91 (1H, m), 3,78 (2H, s), 2,58-2,42 (1H,m), 2,41-2,29 (1H,m)
Exemplo 84: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(4-{4-[(3-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-fenóxi}-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 124</formula>
LC/MS: m/z 520 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ô: 8,48<formula>formula see original document page 125</formula>
LC/MS: m/z 588 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5: 10,50(1H, s), 8,72 (1H, d, J=6,0 Hz), 8,48 (2H, br s), 7,70-7,53 (5H, m), 7,37-7,29(4H, m), 6,95-6,89 (1H, m), 6,74 (1H, d, J=6,0 Hz), 5,30-5,19 (1H, m), 4,40-4,33 (2H, m), 4,21 (1H, br s), 4,01 (3H, s), 3,77 (2H, s), 2,45-2,28 (2H, m),1,91-1,69 (2H, m), 1,67-1,46 (6H, m).
Exemplo 85: ácido (S)-2-Amino-4-(4-{4-[(3-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-fenóxi}-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 125</formula>
LC/MS: m/z 520 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ô: 8,41(1H, d, J=5,4 Hz), 7,63-7,57 (2H, m), 7,52 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,38 (1H, s),7,34-7,27 (2H, m), 7,23 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,87-6,82 (1H, m), 6,57 (1H, d,J=5,4 Hz), 4,37 (2H, br s), 4,01 (3H, s), 3,61 (2H, s), 3,66-3,53 (1H, s), 2,52-2,38 (1H,m), 2,29-2,10 (1H, m).
Exemplo 86: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(4-{4-[(4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-fenóxi}-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 125</formula>
LC/MS: m/z 588 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô: 10,33(1H, s), 8,68 (1H, d, J=6,3 Hz), 8,46 (2H, br s), 7,67-7,62 (3H, m), 7,55-7,52(3H, m), 7,33-7,28 (2H, m), 7,19-711 (2H, m), 6,70 (1H, d, J=6,3 Hz), 5,25-5,18 (1H, m), 4,41-4,30 (2H, m), 4,22 (1H, br s), 4,00 (3H, s), 3,74 (2H, s),2,44-2,38 (2H, m), 1,95-1,71 (2H, m), 1,70-1,48 (6H, m).
Exemplo 87: ácido (S)-2-Amino-4-(4-{4-[(4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-fenóxi}-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico<formula>formula see original document page 126</formula>
LC/MS: m/z 520 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8: 8,56(1H, br s), 7,78 (1H, br s), 7,64-7,50 (4H, m), 7,48 (1H, br s), 7,30 (2H, d,J=8,1 Hz), 7,10-7,04 (2H, m), 6,79 (1H, d, J=5,7 Hz), 4,50 (2H, br s), 4,09(3H, s), 4,08-3,91 (1H, m), 3,80 (2H, s), 2,70-2,53 (1H, m), 2,52-2,40 (1H,m).
Exemplo 88: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(4-{4-[(2,4-difluor-fenilcarbamoil)-metil]-fenóxi}-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 126</formula>
LC/MS: m/z 606 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) ô: 10,06(1H, s), 8,70 (1H, d, J=6,0 Hz), 8,48 (2H, br s), 7,84 (1H, dd, J=15,0, 6,0 Hz),7,69 (1H, s), 7,56-7,53 (3H, m), 7,39-7,29 (3H, m), 7,12-7,05 (1H, m), 6,72(1.H, d, J=6,0 Hz), 5,23-5,18 (1H, m), 4,41-4,32 (2H, m), 4,00 (3H, s), 3,81(2H, s), 2,45-2,38 (2H, m), 1,92-1,71 (2H, m), 1,68-1,47 (6H, m).
Exemplo 89: ácido (S)-2-Amino-4-(4-{4-[(2,4-difluor-fenilcarbamoil)-metil]-fenóxi}-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 126</formula>
LC/MS: m/z 538 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) Ô: 8,44(1H, d, J=5,4 Hz), 7,86-7,79 (1H, m), 7,69 (1H, s), 7,54 (2H, d, J=8,4 Hz),7,40 (1H, s), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,09-6,97 (2H, m), 6,60 (1H, d, J=5,4Hz), 4,45 (2H, br s), 4,06 (3H, s), 3,95-3,89 (1H, m), 3,84 (2H, s), 2,68-2,52(1H, m), 2,49-2,32 (1H, m).
Exemplo 90: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-{4-[(4-metóxi-fenilcarbamoil)-metil]-fenóxi}-quinolin-7-ilóxi)-butírico<formula>formula see original document page 127</formula>
LC/MS: m/z 600 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô: 10,13(1H, s), 8,70 (1H, d, J=6,0 Hz), 8,47 (2H, br s) ^7,68 (1H, s), 7,62-7,41 (5H,m), 7,39-7,23 (2H, m), 6,99-6,68 (2'H, m), 6,72 (1H, d, J=6,0 Hz), 5,22 (1H,br s), 4,36 (2H, br s), 4,21 (1H, br s), 4,00 (3H, s), 3,72 (5H, s), 2,42-2,27(2H, m), 1,96-1,70 (2H, m), 1,68-1,47 (6H, m).
Exemplo 91: ácido (S)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-{4-[(4-metóxi-fenilcarbamoil)-metil]-fenóxi}-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 127</formula>
LC/MS: m/z 532 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) Ô: 8,59(1H, br s), 7,81 (1H, br s), 7,61-7,48 (5H, m), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91-6,84 (3H, m), 4,52 (2H, br s), 4,11 (4H, br s), 3,79 (5H, s), 2,66-2,40 (2H, m).
Exemplo 92: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{6-metóxi-4-[4-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenóxi]-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 127</formula>
Pureza por LC/MS: 98 % (254 nm), m/z 581,3 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD), ô: 8,74 (1H, d, J=6,6Hz), 8,43 (2H, d, J=8,5Hz), 8,29-8,23 (2H, m), 7,93 (1H, s), 7,76-7,57 (6H, m), 7,06 (1H, d, J=6,6Hz), 5,40-5,31 (1H, m), 4,55 (2H, t, J=5,3Hz), 4,35 (1H, t, J=6,2Hz), 4,14 (3H, s), 2,65-2,53 (2H,m), 2,02-1,58 (9H,m).
O substituintes da cadeia lateral 4-(5-Fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-íl)-fenol foi preparado da maneira descrita no esquema 27.
Esquema 27
<formula>formula see original document page 128</formula>
Estágio 1- 4-A/-Dihidróxi-benzamidina
A uma solução de 4-cianofenol (5 g, 42 mmol) em etanol (150ml) foram adicionados carbonato de potássio finamente dividido (29 g, 5 eq.)e cloridrato de hidroxilamina (14 g, 5 eq.). A mistura reacional foi agitada emrefluxo por uma noite. A mistura quente foi filtrada e o sólido foi lavado cometanol quente (2 x 100 ml). Os filtrados combinados foram concentrados àpressão reduzida para dar o composto título como um sólido castanho claro(6,30 g, 98 % de rendimento).
LC/MS: m/z 153 [M+H]+.
Estágio 2- 4-(5-Fenil-M ,2,41oxadiazol-3-ilHenol
A uma solução de 4-A/-dihidróxi-benzamidina (7,9 g , 21,7 mmol)em piridina anidra (30 ml) foi adicionado cloreto de benzoil (6,1 g, 43,7 mmol, 2 eq.) a uma taxa para manter um refluxo suave. A mistura reacionalfoi agitada em refluxo por 18 horas. A mistura reacional foi resfriada para atemperatura ambiente e a piridina foi removida à pressão reduzida. O resí-duo foi dissolvido em etil acetato e lavado com HCI 1 M, NaHCC>3 aquoso esalmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio e o solvente foi removido à pressão reduzida para dar 8,0 g de um sólido amarelo. Purifi-cação por cromatografia de coluna (50% etil acetato em heptano) deu ocomposto título como um sólido branco (1,35 g, 26 % de rendimento).
LC/MS: m/z 239 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD), Ô: 8,18(2H, dd, J=1,4, 6,9 Hz), 8,01-7,91 (2H, m), 7,71-7,52 (3H, m), 6,95-6,88 (2H,m).
Os exemplos a seguir foram preparados pelos métodos descri-tos no esquema 28 abaixo.Exemplo 93: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-{4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-fenóxi}-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 129</formula>
LC/MS: m/z 639 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) ô: 9,82(1H, s), 9,73 (1H, s), 8,80 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,62 (2H, br s.), 7,78 (1H, s),7,71 (2H, d, J=2,3 Hz), 7,70-7,65 (5H, m), 7,36 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,87 (1H,d, J=6,4 Hz), 5,25-5,18 (1H, m), 4,40 (2H, t, J=5,7 Hz), 4,23-4,16 (1H, m),4,05 (3H, s), 2,46-2,42 (2H, m), 1,92-1,77 (2H, m), 1,73-1,54 (6H, m).
Esquema 28
<formula>formula see original document page 129</formula>
Estágio 1 - A/-r4-(7-Benzilóxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenin-acetamida
Doze tubos em carrossel foram carregados com 7-benzilóxi-4-cloro-6-metóxi-quinolina (12 x 2,00 g, 12 x 6,67 mmol) e A/-(4-hidróxi-fenil)-acetamida (12 x 3,03 g, 12 x 20,00 mmol, 3,0 eq.) em NMP (12 x 2,00 ml) eaquecidos em uma atmosfera de nitrogênio até 150 °C por 2,5 horas. Asmisturas reacionais foram deixadas esfriar para a temperatura ambiente,diluídas com DCM (12 x 20 ml). As soluções orgânicas combinadas foramlavadas com NaOH 2 N (3 x 200 ml), água (200 ml), salmoura (200 ml), se-cadas (MgS04), filtradas e concentradas à pressão reduzida para deixar umóleo castanho. Purificação por cromatografia de coluna (4 % metanol emDCM) deu o composto título como um sólido bege (36,73 g).
LC/MS: m/z 415 [M+H]+. Este composto foi usado sem purifica-ção posterior na etapa seguinte.
Estágio 2- 4-(7-Benzilóxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenilamina
Uma solução de A/-[4-(7-benzilóxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-acetamida impura (36,73 g) em metanol (100 ml), água (150 ml) e HCI con-centrado (50 ml) foi aquecida em refluxo por 6 horas. A mistura reacional foidespejada em água (500 ml) e basificada até pH = 12 com NaOH 2 N. Umprecipitado foi recolhido por filtração e recuperado em DCM:MeOH (4:1,1,25 I). A solução orgânica foi lavada com água (250 ml), salmoura (250 ml),secada (MgSCU), filtrada e concentrada à pressão reduzida para deixar umsólido castanho pálido. Purificação por cromatografia de coluna (2 % meta-nol em DCM) deu o composto título como um sólido esbranquiçado (17,44 g,58 % de rendimento em 2 etapas).
LC/MS: m/z 373 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô: 8,45 (1H,d, J=5,4 Hz), 7,62 (1H, s), 7,54 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,46-7,31 (4H, m), 7,03-6,98 (2H, m), 6,80-6,75 (2H, m), 6,42 (1H, d, J=5,4 Hz), 5,35 (2H, s), 4,07(3H, s).
Estágio 3- 1-r4-(7-Benzilóxi-6-metóxi-guinolin-4-ilóxi)-fenill-3-(4-trifluormetil-feniD-uréia
A uma solução de 4-(7-benzilóxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenilamina (5 g, 13,4 mmol) em DCM (200 ml) foi lentamente adicionado 4-trifluormetil fenilisocianato (3,76 ml, 26,8 mmol). A solução ficou instantane-amente límpida. Depois de 10 minutos de agitação, formou-se um sólidobranco. Este foi recolhido por filtração e lavado com éter dietílico para dar ocomposto título como um sólido branco (7,04 g, 94 % de rendimento).
LC/MS: m/z 560 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) ô: 9,15(1H, s), 8,96 (1H, s), 8,47 (1H, dd, J=1,8, 5,2 Hz), 7,72-7,57 (6H, m), 7,57-7,48 (4H, m), 7,48-7,33 (3H, m), 7,27-7,21 (2H, m), 6,47-6,43 (1H, m), 5,31(2H, s), 3,96 (3H, s).
Estágio 4- 1 -[4-(7-Hidróxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenin-3-(4-trifluormetil-feniD-uréia
Uma solução de 1-[4-(7:benzilóxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-3-(4-trifluormetil-fenil)-uréia (7,04 g, 12,58 mmol) em etanol (200 ml) e ciclo-hexeno (20 ml) foi desgaseificada e colocada em uma atmosfera de nitrogê-nio três vezes. Pd/C (1 g) foi adicionado e a reação foi refluxada por umanoite. O Pd foi removido por filtração através de um pequeno chumaço decelite, sendo lavado com etanol quente e DCM. O filtrado amarelo foi con-centrado à pressão reduzida. O sólido resultante foi triturado com éter dietí-lico (50 ml) para dar o composto título como um sólido branco (5,12 g, 87 %de rendimento).
LC/MS: m/z 470 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô: 10,10(1H, br s), 9,16 (1H, s), 8,97 (1H, s), 8,41 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,71-7,58 (6H,m), 7,50 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,25-7,19 (2H, m), 6,38 (1H, d, J=5,1 Hz), 3,95(3H, s).
Estágio 5- éster ciclopentílico do ácido (S)-2-ter-Butoxicarbonilamino-4-(6-metóxi-4-r4-(3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido)-fenóxil-guinolin-7-ilóxi)-butírico
A uma solução de 1-[4-(7-hidróxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-3-p-tolil-uréia (1,6 g, 3,4 mmol) em DMF (15 ml) foram adicionados ésterciclopentílico do ácido (S)-4-bromo-2-íer-butoxicarbonilamino-butírico (1,54g, 3,4 mmol) e carbonato de potássio (564 mg, 4,1 mmol). A solução casta-nho escuro foi agitada a 40°C por 3 dias. A DMF foi removida à pressão re-duzida, EtOAc (200 ml) foi adicionado e a camada orgânica foi lavada comágua (300 ml). A emulsão foi quebrada pela adição de salmoura (200 ml). Acamada aquosa foi extraída novamente com DCM (500 ml), todas as cama-das orgânicas foram combinadas, secadas em MgS04, filtradas e concen-tradas à pressão reduzida para dar o produto bruto. Este foi purificado porcromatografia por flash usando 2,5 % MeOH em DCM, para dar o compostotítulo (1,62 g, 67 % de rendimento).LC/MS: m/z 739 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) ô: 9,15(1H, s), 8,96 (1H, s), 8,48 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,72-7,58 (6H, m), 7,53 (1H, s),7,40-7,31 (2H, m), 7,25-7,20 (2H, m), 6,46 (1H, d, J=5,3 Hz), 5,14-5,08 (1H,m), 4,27-4,12 (2H, m), 3,96 (3H, s), 2,28-2,06 (2H, m), 1,84-1,72 (2H, m),1,66-1,49 (6H,m), 1,39 (9H,s).
Estágio 6- éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-r4-(3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido)-fenóxi1-quinolin-7-ilóxil-butírico
O éster ciclopentílico do ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-{6-metóxi-4-[4-(3-p-tolil-ureido)-fenóxi]-quinolin-7-ilóxi}-butírico (1,62 g, 2,19mmol) foi tratado com uma solução 4 M de HCI em dioxano (20 ml) em umaatmosfera de nitrogênio. A reação ficou completa depois de 3 horas agitan-do à temperatura ambiente. O solvente foi removido à pressão reduzida e ocomposto foi triturado com éter dietílico (20 ml) para dar o composto títulocomo um sólido amarelo pálido (1,37 g, 98 % de rendimento).
Exemplo 94: ácido (S)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-{4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-fenóxi}-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 132</formula>
LC/MS: m/z 639 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe), Ô: 11,16(1H, br s), 11,06 (1H, br s), 8,19 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,80 (2H, d, J=7,2 Hz),7,59 (4H, d, J=7,7 Hz), 7,53 (1H, s), 7,41 (1H, br s), 6,96 (2H, d, J=8,1 Hz),5,96 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,48-4,35 (2H, m), 3,97 (3H, s), 3,96-3,93 (1H, m),2,46-2,41 (2H, m), 2,31 -2,19 (2H, m).
Exemplo 95: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-[4-(3-fenil-ureido)-fenóxil-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 132</formula>LC/MS: m/z 571 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) ô: 9,55(1H, s), 9,28 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,63 (3H, br s), 7,77 (1H, s),7,70-7,66 (3H, m), 7,48 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,38 - 7,27 (4H, m), 6,98 (1H, t,J=7,3 Hz), 6,85 (1H, d, J=6,3 Hz), 5,22 (1H, t, J=5,7 Hz), 4,46-4,35 (2H, m),4,25-4,15 (1H, m), 4,04 (3H, s), 2,45-2,35 (2H, m), 1,85-1,50 (8H, m).
Exemplo 96: ácido (S)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-r4-(3-fenil-ureido)-fenóxil-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 133</formula>
LC/MS: m/z 503 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) ô: 9,30(1H, s), 9,14 (1H, s), 8,64 (1H, d, J=5,7 Hz), 8,39 (2H, br s), 7,68-7,65 (3H,m), 7,50 (3H, d, J=9,0 Hz), 7,33-7,25 (5H, m), 7,16 (1H, s), 7,00-6,97 (1H,m), 6,66 (1H, d, J=6,0 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,20-4,10 (1H, m), 4,01(3H, s), 2,44-2,31 (2H, m).
Exemplo 97: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(3-indan-5-il-ureido)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
Pureza por LC/MS: 98% (254 nm), m/z 611 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD), ô: 8,69 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,89 (1H, s), 7,64-7,72 (2H,m), 7,54 (1H, s), 7,26-7,37 (3H, m), 7,14 (2H, s), 6,96 (1H, d, J=6,6 Hz), 4,53(2H, t, J=5,6 Hz), 4,34 (1H, t, J=6,5 Hz), 4,13 (3H, s), 3,66 (1H, s ), 2,81 -2,94(4H, m), 2,47-2,67 (2H, m), 2,02-2,14 (2H, m), 1,86-1,99 (2H, m), 1,60-1,82(6H, m).
Exemplo 98: ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(3-indan-5-il-ureido)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico<formula>formula see original document page 134</formula>
Pureza por LC/MS: 92 % (254 nm), m/z 543 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-c/6) Ô: 8,22 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,46-7,56 (5H, m), 7,40 (1H,s), 7,26-7,31 (1H, m), 7,15-7,21 (1H, m), 7,08 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,90 (2H, d,J=9,0 Hz), 3,98 (3H, s), 2,74-2,86 (5H, m), 1,53-1,69 (3H, m), 1,23 (2H, s ),0,85 (1H,t, J=6,7Hz).
Os exemplos 99-108 foram preparados da maneira detalhada noesquema 3 usando o éster ciclopentílico do ácido (R)-4-bromo-2-íer-butoxicarbonilamino-butírico no estágio 4.
Exemplo 99: éster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 134</formula>
Pureza por LC/MS: 100 % (254 nm), m/z 556,3 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) ô: 8,71 (1H, d, J=6,7 Hz), 8,02-7,94 (4H,m), 7,90 (1H, s),7,64-7,50 (4H, m), 7,44-7,36 (2H, m), 6,98 (1H, d, J=6,7 Hz), 5,39-5,31 (1H,m) 4,51 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,33 (1H, t, J=6,5 Hz), 4,13 (3H, s), 2,66-2,50 (2H,m), 2,01-1,58 (9H, m).
Exemplo 100; ácido (R)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 134</formula>
Pureza por LC/MS: 98 % (254 nm), m/z 488,2 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) Ô: 8,70 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,01-7,94 (4H,m), 7,89 (1H, s),7,66-7,51 (5H, m), 7,42-7,36 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=6,8 Hz), 4,54 (2H, t,J=5,7 Hz), 4,32-4,28 (1H, m), 4,13 (3H, s), 2,71 -2,48 (2H, m).Exemplo 101: éster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-4-{6-metóxi-4-[4-(3-fenil-ureido)-fenóxi]-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 135</formula>
Pureza por LC/MS: 95 % (254 nm), m/z 571 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) Ô: 9,54 (1H, s), 9,27 (1H, s), 8,79 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,63(3H, br s), 7,78 (1H, s), 7,71-7,67 (3H, m), 7,48 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,36-7,26(4H, m), 6,98 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,87 (1H, d, J=6,6 Hz), 5,25-5,15 (1H, m),4,42-4,38 (2H, m), 4,25-4,15 (ÍH, m), 4,05 (3H, s), 2,45-2,40 (2H, m), 1,88-1,79 (2H, m), 1,68-1,55 (6H,m).
Exemplo 102: ácido (R)-2-Amino-4-{6-metóxi-4-[4-(3-fenil-ureido)-fenóxi]-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 135</formula>
Pureza por LC/MS: 93 % (254 nm), m/z 503 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-af6) 8: 10,22 (1H, s), 9,98 (1H, s), 8,37 (1H, d, J=5,1 Hz),8,32-7,96 (2H, m), 7,57-7,52 (5H, m), 7,42 (1H, s), 7,27 (2H, t, J=8,0 Hz),7,05 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,94 (1H, t, J=7,4 Hz), 6,20 (1H, d, J=5,1 Hz), 4,48-4,31 (2H, m), 3,98 (3H, s), 3,85-3,78 (1H, m), 2,48-2,31 (2H, m)
Exemplo 103: éster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-4-{6-metóxi-4-[4-(4-trifluormetil-benzoilamino)-fenóxi]-quinolin-7-ilóxi}-butírico<formula>formula see original document page 136</formula>
Pureza por LC/MS: 95 % (254 nm), m/z 624 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) Ô: 10,79 (1H, s), 8,80 (1H, d, J=6,4 Hz), 8,63 (2H, brs),8,21?(2H, d, J=8,1 Hz), 8,05 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,96 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,77(1H, s), 7,71 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,86 (1H, d, J=6,4 Hz), 5,22(1H, t, J=5,6 Hz), 4,40 (2H, t, J=5,8 Hz), 4,23-4,16 (1H, m), 4,05 (3H, s),2,47-2,40 (2H, m), 1,92-1,77 (2H, m), 1,73-1,49 (6H, m).
Exemplo 104: éster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-{4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-fenóxi}-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 136</formula>
Pureza por LC/MS: 96 % (254 nm), m/z 639 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) Ô: 9,87 (1H, s), 9,78 (1H, s), 8,80 (1H, d, J=6,6 Hz),8,64 (2H, s), 7,78 (1H, s), 7,68 (7H, m), 7,36 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,88 (1H, d,J=6,6 Hz), 5,22 (1H, s), 4,40 (2H, s), 4,18 (1H, s), 4,05 (3H, s), 2,43 (2H, m),1,82 (2H, m), 1,60 (6H, m).
Exemplo 105: ácido (R)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-{4-[3-(4-trifluormetil-fenil)- ureido]-fenóxi}-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 136</formula>Pureza por LC/MS: 95 % (254 nm), m/z 571 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) ô: 10,99 (1H, s), 10,90 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=5,1 Hz),7,72 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,49 (1H, s), 7,42 (2H, d,J=9,0 Hz), 7,35 (1H, s), 6,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,81 (1H, d, J=5,1 Hz), 4,40(1H, m), 4,30 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,89 (1H, m), 3,66 (1H, m), 2,28 (1H, m).
Exemplo 106: éster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-4-{4-[2-fluor-4-(4-trifluormetil-benzoilamino)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 137</formula>
Pureza por LC/MS: 97 % (254 nm), m/z 642 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) ô: 8,78 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,17 (2H, d, J=8,1 Hz), 8,11(1H, dd, J=2,3, 12,8 Hz), 7,94 (TH, s), 7,89 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,77-7,70 (1H,m), 7,60-7,53 (2H, m), 7,08 (1H, dd, J=1,0, 6,7, Hz), 5,40-5,33 (1H, m), 4,56(2H, t, J=5,7 Hz), 4,36 (1H, t, J=6,5 Hz), 4,16 (3H, s), 2,61 (2H, t, J=5,7 Hz),2,02-1,89 (2H, m), 1,86-1,62 (6H, m).
Exemplo 107: éster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-4-{6-metóxi-4-[4-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenóxi]-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 137</formula>
Pureza por LC/MS: 96 % (254 nm), m/z 581 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) ô: 8,75 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,43 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,30-8,22 (2H, m), 7,93 (1H, s), 7,76-7,56 (6H, m), 7,06 (1H, d, J=6,6 Hz), 5,41-5,31 (1H, m), 4,55 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,35 (1H, t, J=6,5 Hz), 4,14 (3H, s),2,70-2,46 (2H, m), 2,04-1,56 (9H, m).
Exemplo 108: ester ciclopentilico do acido (R)-2-Amino-4-(4-{2-flour-[3-(4-triflourmetil-fenil)-ureido]-fenoxi}-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)-butirico
<formula>formula see original document page 138</formula>
Pureza por LC/MS: 100 % (254 nm), m/z 671 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-c/6) ô: 10,06 (1H, br s), 9,95 (1H, br s), 8,83 (1H, d, J=4,9Hz), 8,63 (3H, br s), 7,85 (1H, dd, J=2,3, 13,4 Hz), 7,78 (1H, s), 7,73-7,62(5H, m), 7,54 (1H, t, J=9,0 Hz), 7,33 (1H, dd, J=1,0, 8,9 Hz), 6,98 (1H, d,J=5,8 Hz), 5,21 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,40 (2H, t, J=5,0 Hz), 4,24-4,13 (1H, m),4,03 (3H, s), 2,43 (2H,d, J=5,3 Hz), 1,93-1,47 (9H, m).
Os exemplos a seguir foram preparados usando éster ciclopentí-lico do ácido (S)-5-bromo-2-fer-butoxicarbonilamino-pentanóico no estágio 4do esquema 3.
A síntese do éster ciclopentílico do ácido (S)-5-bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-pentanóico está representada abaixo no esquema 29.Referências literárias adicionais referentes a este caminho podem ser en-contradas em J. Org. Chem. 1984, 49, 3527-3534.Esquema 29
<formula>formula see original document page 139</formula>
Estágio 1: éster 1-ciclopentílico do éster 5-benzílico do ácido (S)-2-ter-Butoxicarbonilamino-pentanodióico
<formula>formula see original document page 139</formula>
A uma solução de Boc-L-Glu(OBzl)-OH (15 g, 44,5 mmol) emdiclorometano (220 ml) em um banho de gelo foram adicionados ciclopenta-nol (4,8 ml, 53,3 mmol, 1,2 eq.), EDC (9,4 g, 48,9 mmol, 1,1 eq.) e DMAP(543 mg, 4,4 mmol, 0,1 eq.). A mistura reacional foi deixada esquentar até atemperatura ambiente e agitada por 12 horas para reação completa. A mis-tura reacional foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com HCI 1 M, Na2C031 M e salmoura. A camada orgânica foi então secada em sulfato de magné-sio e evaporada à pressão reduzida. O produto foi purificado por cromato-grafia de coluna usando etil acetato/heptano (1:4) para dar o composto títulocomo um sólido branco (12,4 g, 69 %).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô: 7,38 (5H, m), 5,70 (1H, m), 5,10(2H, s), 5,05 (1.H.. m), 4,25 (1H, m), 2,47 (2H, m), 2,15 (1H, m), 1,95-1,55(9H, m), 1,47 (9H, s).
Estágio 2- éster 1-ciclopentílico do ácido (S)-2-ter-Butoxicarbonilamino-pentanodióico
<formula>formula see original document page 1140</formula>
éster 1-ciclopentílico do éster 5-benzílico do ácido (S)-2-ter-Butoxicarbonilamino-pentanodióico (12,4 g, 30,5 mmol) foi dissolvido emEtOAc (200 ml) e purgado com nitrogênio antes da adição do catalisador20% Pd(OH)2 sobre carvão (1,3 g). O balão de reação foi então purgadocom gás hidrogênio por um período de 5 minutos antes de ser deixado sobuma balão de hidrogênio por 5 horas para completar a reação. O catalisadorfoi removido por filtração, lavado com 50 ml de EtOAc e os filtrados combi-nados foram evaporados à pressão reduzida. O composto título foi isoladocomo um óleo transparente (7,73 g, 85 % de rendimento) e não precisou depurificação posterior.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) S: 10,0 (1H, br s), 5,70 (2H, m), 4,28(1H, m), 2,47 (2H,m), 2,15(1 H,m), 1,95-1,55 (9H, m), 1,47 (9H,s).
Estágio 3- éster ciclopentílico do ácido (SV2-fer-Butoxicarbonilamino-5-hidróxi-pentanóico
<formula>formula see original document page 139</formula>Etil cloroformiato (2,45 ml, 25,6 mmol, 1,2 eq.) foi adicionado a -20 °C a uma solução agitada de éster 1-ciclopentílico do ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-pentanodióico (6,73 g, 21,4 mmol) e /V-metil morfolina(3,05 ml, 27,8 mmol, 1,3 eq.) em THF (50 ml). A mistura reacional ficou mui-to grossa com precipitação de um sólido branco. A reação foi então diluídaainda com THF (100 ml) para ajudar a misturar e foi deixada agitando a -20°C por 2 horas. A massa precipitada foi removida por filtração e o filtradofoi adicionado durante um período de 20 minutos a uma solução de borohi-dreto de sódio (2,43 g, 64,1 mmol, 3 eq.) em THF (20 ml) e água (5 ml) a 0°C. A mistura reacional foi deixada agitar à temperatura ambiente e deixadapor 4 horas para completar a reação. A mistura foi acidifiçada para pH 5com HC11 Meo THF foi removido à pressão reduzida. A solução aquosa foiextrada com EtOAc (3 x 100 ml) e secada em sulfato de magnésio. O produ-to foi purificado por cromatografia de coluna (DCM-5%MeOH/DCM) e isola-do como um óleo transparente (5,0 g, 78 % de rendimento).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô: 5,20 (2H, m), 4,25 (1H, m), 3,65(2H, m), 2,00-1,57 (12H, m), 1,47 (9H, s).
Estágio 4- éster ciclopentílico do ácido (S)-5- Bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-pentanóico
<formula>formula see original document page 141</formula>
A uma suspensão de A/-bromo succinimida (3,54 g, 19,9 mmol, 3eq.) em DCM (30 ml) foi adicionada uma solução de trifenil fosfina (4,87 g,18,8 mmol, 2,8 eq.) em DCM (15 ml). A solução foi agitada por mais 5 minu-tos antes da adição de piridina (644 ul, 7,96 mmol, 1,2 eq.) e uma soluçãode éster ciclopentílico do ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-5-hidróxi-pentanóico (2,0 g, 6,64 mmol) em DCM (20 ml). A solução foi agitada por 18horas, concentrada a vácuo e o solvente residual formou um azeótropo comtolueno (3 x 30 ml). O resíduo foi triturado com éter dietílico (30 ml) e etilacetato:heptano (1:9, 2 x 30 ml). As soluções de éter e etil acetato/heptanocombinadas foram concentradas sobre sílica e purificadas por cromatografiade coluna usando etil acetato/heptano (1:9 a 2:8) para dar o composto títuloas um óleo transparente (1,34g, 55 % de rendimento).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) S: 5,25 (1H, m), 5,05 (1H, br d), 3,45(2H, m), 2,00-1,55 (12H, m), 1,45 (9H, s).
Exemplo 109: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-5-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-pentanóico
<formula>formula see original document page 142</formula>
Pureza por LC/MS: 94 % (254 nm), m/z 570 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) Ô: 8,46 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,98 (2H, d, J=5,1 Hz), 7,8910 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,67 (1H, s), 7,65-7,53 (4H, m), 7,38 (1H, s), 7,28 (2H, d,J=9,0 Hz), 6,60 (1H, d, J=5,4 Hz), 5,32-5,28 (1H, m), 4,29-4,27 (2H, m), 4,04(4H, br s), 2,21 -2,03 (4H, m), 2,01 -1,79 (2H, m), 1,77-1,54 (6H, m)
Exemplo 110: ácido (S)-2-Amino-5-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-pentanóico
<formula>formula see original document page 142</formula>
Pureza por LC/MS: 96 % (254 nm), m/z 502 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) 8: 8,50 (1H, d, J=5,2 Hz), 8,06-7,92 (4H, m), 7,65-7,51(4H, m), 7,44 (TH, s), 7,29 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,50 (1H, d, J=5,3 Hz), 4,26-4,14 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,19-3,13 (1H, m), 2,10-1,87 (4H, m).
Exemplo 111: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-5-{6-metóxi-4-[4-(3-fenil-ureido)-fenóxi]-quinolin-7-ilóxi}-pentanóico<formula>formula see original document page 143</formula>
Pureza por LC/MS: 95 % (254 nm), m/z 585 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) Ô: 9,57 (1H, s), 9,32 (1H, s), 8,72 (1H, d, J=6,0 Hz),8,55 (3H, br s), 7,72 (1H, s), 7,67 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,48 (1H, d, J=7,8 Hz),7,40 (1H, s), 7,32-7,23 (4H, m), 7,06 (1H, s), 6,97 (1H, t, J=7,2 Hz), 6,77(1H, d, J=6,0 Hz), 5,28-5,18 (1H, m), 4,30-4,20 (2H, m), 4,18-4,08 (1H, m),4,02 (3H, s), 2,10-1,80 (6H, m), 1,75-1,50 (6H, m).
Exemplo 112: ácido (S)-2-Amino-5-{6-metóxi-4-[4-(3-fenil-ureido)-fenóxi]-quinolin-7-ilóxi}-pentanóico
<formula>formula see original document page 143</formula>
Pureza por LC/MS: 93 % (254 nm), m/z 517 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) ô: 9,95 (1H, s), 6,67 (1H, s), 8,60-8,53 (3H, m), 7,60-7,56 (4H, m), 7,41 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,24-7,19 (4H, m), 6,89 (1H, t, J=7,2Hz), 6,59 (1H, d, J=5,7 Hz), 4,16 (2H, br, s), 3,93 (3H, s), 3,65-3,59 (1H, m),2,06-1,81 (4H, m).
Exemplo 113: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-5-(6-metóxi-4-{4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-fenóxi}-quinolin-7-ilóxi)-pentanóico
<formula>formula see original document page 143</formula>
Pureza por LC/MS: 90 % (254 nm), m/z 653 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-de) ô: 9,88 (1H, s), 9,79 (1H, s), 8,79 (1H, d, J=6,6 Hz),8,55 (2H, s), 7,78 (1H, s), 7,68 (7H, m), 7,36 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,87 (1H, d,J=6,6 Hz), 5,23 (1H, m), 4,28 (2H, m), 4,12 (1H, m), 4,05 (3H, s), 2,04 (3H,m), 1,88 (3H, m), 1,63 (6H, m).
Exemplo 114: ácido (S)-2-Amino-5-(6-metóxÍ-4-{4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-fenóxi}-quinolin-7-ilóxi)-pentanóico
<formula>formula see original document page 144</formula>
Pureza por LC/MS: 96 % (254 nm), m/z 585 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-ofe) Ô: 8,42 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,71 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,62(2H, m), 7,52 (1H, s), 7,36 (3H, br s), 7,02 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,39 (1H, d,J=5,4 Hz), 4,14 (2H, br s), 3,94 (3H, s), 2,98 (1H, br s), 1,88-1,66 (4H, m).
Os exemplos a seguir foram preparados usando o éster ciclo-pentílico do ácido(R)-5-bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-pentanóico corres-pondente, cuja síntese é idêntica à do enantiômero (S) mostrada acima noesquema29.
Exemplo 115: éster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-5-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-pentanóico
<formula>formula see original document page 144</formula>
Pureza por LC/MS: 99 % (254 nm), m/z 571 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-afe) ô: 10,57 (1H, s), 8,79 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,59 (2H, s),8,03 (4H, m), 7,77 (2H, m), 7,60 (3H, m), 7,43 (2H, d, J=9 Hz), 6,86 (1H, d,J=6,3 Hz), 5,22 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,28 (2H, m), 4,12 (1H, m), 4,05 (3H, s),1,96 (4H, m), 1,86 (2H, m), 1,66 (6H, m).
Exemplo 116: ácido (R)-2-Amino-5-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-pentanóicoPureza por LC/MS: 95 % (254 nm), m/z 502 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-cfe) ô: 8,46 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,02 (2H, d, J=6,3 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,50 (4H, m), 7,37 (1H, s), 7,19 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,46(1H, d, J=5,1 Hz), 4,13 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,34 (3H, s), 2,90 (1H, m), 1,86-1,66 (3H, m), 1,48 (1H, m).
Exemplo 117: éster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-5-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-iÍóxi]-pentanóico
<formula>formula see original document page 145</formula>
Pureza por LC/MS: 96 % (254 nm), m/z 586 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-c/6) ô: 9,58 (1H, s), 9,30 (1H, s), 8,80 (1H, d, J=6,6 Hz),8,54 (2H, s), 7,78 (1H, s), 7,71 (3H, m), 7,48 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,32 (4H, m),6,98 (1H, t, J=7,4 Hz), 6,88 (1H, d, J=6,6 Hz), 5,22 (1H, m), 4,28 (2H, s),4,12 (1H, m), 4,05 (3H, s), 1,91 (3H, m), 1,68 (3H, m), 1,58 (6H, m).
Exemplo 118: ácido (R)-2-Amino-5-{6-metóxi-4-[4-(3-fenil-ureido)-fenóxi]-quinolin-7-ilóxi}-pentanóico
<formula>formula see original document page 145</formula>
Pureza por LC/MS: 98 % (254 nm), m/z 517 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-af6) ô: 9,89 (1H, s), 9,71 (1H, s), 8,44 (1H, br s), 7,63 (2H,d, J=8,7 Hz), 7,61-7,543 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,27 (2H, t, J=7,8 Hz), 7,16(2H, d, J=9,0 Hz), 6,95 (1H, t, J=7,4 Hz), 6,42 (1H, d, J=5,1 Hz), 4,19 (2H, brs), 3,94 (3H,s), 3,69(1 H, br s), 2,11-1,86 (4H,m).
Exemplo 119: éster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-5-(6-metóxi-4-{4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-fenóxi}-quinolin-7-ilóxi)-pentanóico
<formula>formula see original document page 146</formula>
Pureza por LC/MS: 98 % (254 rim), m/z 653 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) S: 9,72 (1H, s), 9,63 (1H, s), 8,80 (1H, d, J=6,6 Hz),8,49 (2H, s), 7,78 (1H, s), 7,68 (7H, m), 7,36 (2H, d, J=9 Hz), 6,87 (1H, d,J=6,3 Hz), 5,23 (1H, m), 4,29 (2H, m), 4,13 (1H, m), 4,05 (3H, s), 2,03 (3H,m), 1,87 (3H, m), 1,63 (6H, m).
Exemplo 120: ácido (R)-2-Amino-5-(6-metóxi-4-{4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-fenóxi}-quinolin-7-ilóxi)-pentanóico
<formula>formula see original document page 146</formula>
Pureza por LC/MS: 94 % (254 nm), m/z 585 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-cfe) ô: 8,33 (1H, m), 7,61 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,50 (2H, m),7,44 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,22 (2H, m), 6,88 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,29 (1H, m),4,07 (2H, m), 3,87 (3H, s), 2,90(1 H, m), 1,76 (2H, m), 1,35 (2H, m).
Exemplo 121: éster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-5-(6-metóxi-4-{4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-fenilsulfanil}-quinolin-7-ilóxi)-pentanóico
<formula>formula see original document page 146</formula>
Pureza por LC/MS: 95 % (254 nm), m/z 669 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) 8: 9,99 (1H, s), 9,95 (1H, s), 8,59 (1H, d, J=6 Hz), 8,52(3H, s), 7,77 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,67 (7H, m), 7,50 (1H, s), 6,85 (1H, s), 5,22(1H, m), 4,27 (2H, m), 4,12 (1H, m), 4,05 (3H, s), 2,02 (3H, m), 1,86 (3H, m),1,67 (6H, m).
Exemplo 122: ácido (R)-2-Amino-5-(6-metóxi-4-{4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-fenilsulfanil}-quinolin-7-ilóxi)-pentanóico
<formula>formula see original document page 147</formula>
Pureza por LC/MS: 94 % (254 nm), m/z 601 [M+H]+. 1'H RMN(300 MHz, DMSO-cfe) ô: 8,33 (1H, br s), 7,72-7,68 (4H, m), 7,35-7,30 (6H,m), 6,49 (1H, br s), 4,17-4,13 (2H, m), 3,94 (3H, s), 3,02 (1H, br s), 1,90-1,67(4H, m).
A síntese do Exemplo 123 está mostrada abaixo no esquema 30.
Exemplo 123: éster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-5-(4-{2-fluor-4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-fenóxi}-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-pentanóico
<formula>formula see original document page 147</formula>
Pureza por LC/MS: 100 % (254 nm), m/z 671 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-cfe) Ô: 10,01 (1H, s), 9,90 (1H, s), 8,81 (1H, d, J=6,2 Hz),8,59-8,48 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,82 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,73-7,626(5H, m), 7,53 (1H, t, J=9,0 Hz), 7,34 (1H, dd, J=1,1, 9,0 Hz), 6,96 (1H, d,J=6,2 Hz), 5,22 (1H, t, J=5,7 Hz), 4,28 (2H, br.s.), 4,13 (2H, dd, J=2,0 5,6Hz), 4,04 (3H, s), 2,10-1,76 (6H,m ), 1,75-1,51 (6H, m).Esquema 30
<formula>formula see original document page 148</formula>
Estágio 1 - 7-Benzilóxi-4-(2-fluor-4-nitro-fenóxi)-6-metóxi-quinolina<formula>formula see original document page 149</formula>
A uma solução de 7-benzilóxi-6-metóxi-quinolin-4-ol (1,50 g,5,33 mmol, 1 eq.) em DMF/ acetonitríla 1:1 foi adicionado carbonato de cé-sio (4,00 g, 10,66 mmol, 2eq) e a mistura foi agitada à temperatura ambientepor 30 minutos. 1,2-Difluor-4-nitro-benzeno foi adicionado durante um perío-do de 10 minutos e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2,5horas. Os solventes foram removidos à pressão reduzida e o resíduo foi dis-tribuído entre água e etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmou-ra, e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi removido à pressãoreduzida para dar uma espuma castanho escuro. O produto foi purificadopor cromatografia de coluna usando etil acetato/ heptano para dar o com-posto título (0,70 g, 31 % de rendimento).
LC/MS: m/z 421 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô: 8,57 (1H,d, J=5,3 Hz), 8,23-8,11 (2H, m), 7,55-7,30 (8H, m), 6,55 (1H, dd, J=0,7, 5,2Hz), 5,35 (2H, s), 4,05 (3H, s).
Estágio 2- 4-(7-Benzilóxi-6-metóxi-guinolin-4-ilóxi)-3-fluor-fenilamina
<formula>formula see original document page 149</formula>
Uma mistura de 7-benzilóxi-4-(2-fluor-4-nitro-fenóxi)-6-metóxi-quinolina (0,64 g, 1,53 mmol), pó de ferro (0,34 g, 6,14 mmol, 4 eq ) e aceta-to de amônio (0,47 g, 6,14 mmol, 4 eq.) em tolueno/ água 1:1 foi agitada emrefluxo por 4,5 horas. A mistura foi filtrada através de um chumaço de Celitesendo lavada com etil acetato (15 ml). A camada orgânica foi separada elavada com água (2x15 ml), salmoura e secada em sulfato de magnésio. Osolvente foi removido à pressão reduzida para dar o composto título comoum sólido branco (0,39 g, 65 % de rendimento).LC/MS: m/z 391 [M+H]+.
Estágio 3 - 1 -f4-(7-Benzilóxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-3-fluor-fenill-3-(4-trifluormetil-feniD-uréia
<formula>formula see original document page 150</formula>
A uma solução de 4-(7-benzilóxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-3'fluor-fenilamina (0,20 g, 0,51 mmol, 1 eq.) em DCM (30 ml) foi adicionada N-(4-trifluormetil-fenil)-formamida (0,073 ml, 0,51 mmol, 1 eq.) e a mistura foiagitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. O solvente foi removido àpressão reduzida e o resíduo foi triturado em éter dietílico (2 x 30 ml). O só-lido foi secado à pressão reduzida para dar o composto título como um sóli-do branco. (0,23 g, 79 % de rendimento).
Pureza por LC/MS: 95 % (254 nm), m/z 578 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-cfe), ô: 9,33 (2H, d, J=12,2 Hz), 8,54 (1H, d, J=5,7 Hz),7,84-7,25 (16H, m), 6,56 (1H, d, J=5,3 Hz), 5,33 (2H, s), 3,98 (3H, s).
Estágio 4 - 1-f3-Fluor-4-(7-hidróxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil1-3-(4-trifluormetil-feniQ-uréia
<formula>formula see original document page 150</formula>Uma mistura de 1-[4-(7-Benzilóxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-3-fluor-fenil]-3-(4-trifluormetil-fenil)-uréia (0,23 g, 0,39 mmol) e 10% Pd/C (0,12g) em 10% ciclohexeno/etanol (30 ml) foi aquecida em refluxo por uma noite.O catalisador Pd/C foi filtrado através de um chumaço de celite, sendo lava-do duas vezes com metanol. O filtrado foi concentrado à pressão reduzidapara dar o composto título como um sólido amarelo (0,17 g, 89 % de rendimento).
LC/MS: m/z 488 [M+H]+.
Estágio 5- éster ciclopentílico do ácido (R)-2-ter-Butoxicarbonilamino-5-(4-(2-fluor-4-r3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido1-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-pentanóico
<formula>formula see original document page 151</formula>
1-[3-Fluor-4-(7-hidróxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-3-(4-trifluormetil-fenil)-uréia (0,10 g, 0,20 mmol), éster ciclopentílico do ácido (R)-4-bromo-2-fer-butoxicarbonilamino- butírico (0,08 g, 0,225 mmol, 1,1 eq.) eK2C03 (0,056 g, 0,41 mmol, 2 eq.) foram dissolvidos em DMF anidra (6 ml)em uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada a 35 °C por uma noiteantes de a DMF ser removida à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvidoem DCM e lavado com água seguida de salmoura. A camada orgânica foisecada e sulfato de magnésio e evaporada à pressão reduzida. O produtofoi purificado usando cromatografia de coluna eluindo com metanol/ DCMpara dar o composto título (0,10 g, 66 % de rendimento).
Pureza por LC/MS: 95 % (254 nm), m/z 771 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CDCI3) ô: 8,46 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,22 (2H, d, J=4,5 Hz), 7,61-7,51 (6H, m), 7,35 (1H, s), 7,11 (2H, s), 6,40 (1H, d, J=5,3 Hz), 5,35 (1H, d,J=8,1 Hz), 5,23-5,15 (1H, m), 4,36-4,26 (1H, m), 4,12 (2H, t, J=5,0 Hz), 4,02(3H, s), 2,13-1,54 (13H, m ), 1,46 (9H, m).
Estágio 6- éster ciclopentílico do ácido (F0-2-Amino-5-(4-(2-fluor-4-r3-(4-trifluormetil-fenil)-ureidol-fenóxil-6-metóxi-auinolin-7-ilóxi)-pentanóico
<formula>formula see original document page 152</formula>
A éster ciclopentílico do ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-5-(4-{2-fluor-4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-fenóxi}-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-pentanóico (0,10 g, 0,13 mmol) foi adicionado HCI 4 N em dioxano (5 ml). Amistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noite antes deser evaporada à pressão reduzida para dar o composto título como sólidoamarelo pálido.
Exemplo 124:
Estágio 7- ácido (R)-2-Amino-5-(4-{2-fluor-4-r3-(4-trifluormetil-fenil)-ureidol-fenóxi)-6-metóxi-Quinolin-7-ilóxi)-pentanóico
<formula>formula see original document page 152</formula>
A uma solução de éster ciclopentílico do ácido (S)-2-amino-5-(4-{2-fluor-4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-fenóxi}-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-pentanóico (0,05 g 0,07 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionada uma soluçãode LiOH (0,08 g, 0,34 mmol, 5 eq.) em água (2,5 ml). A mistura reacional foiagitada à temperatura ambiente por uma noite. O THF foi removido à pres-são reduzida. A camada aquosa foi diluída com 2 ml de água e acidificadapara pH 7 com HCI 1 M. O composto título foi extraído em n-butanol, e iso-lado como um sólido branco (0,05g).
Pureza por LC/MS: 100 % (254 nm), m/z 603 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-c/6) ô: 11,17 (2H, d, J=16,2 Hz), 8,39 (1H, d, J=5,1 Hz),7,88-7,74 (3H, m), 7,61 (3H, d, J=8,3 Hz), 7,50 (1H, s), 7,42 (1H, br s), 7,30(1H, d, J=7,9 Hz), 7,12 (1H, t, J=8,9 Hz), 6,31 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,22 (2H, brs), 3,93 (3H, s), 3,49 (1H, brs), 2,12-1,83 (4H, m).
Exemplo 125: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(4-{2-fluor-4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-fenóxi}-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico
<formula>formula see original document page 153</formula>
Pureza por LC/MS: 90 % (254 nm), m/z 657 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-cfe) ô: 10,07 (1H, s), 9,96 (1H, s), 8,82 (1H, d, J=6,6 Hz),8,64 (3H, br s), 7,88-7,82 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,71-7,64 (4H, m), 7,54 (1H,t, J=9,0 Hz), 7,34 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,98 (1H, d, J=6,3 Hz), 5,24-5,19 (1H,m), 4,45-4,35 (2H, m), 4,26-4,15 (1H, m), 4,05 (3H, s), 2,45-2,40 (2H, m),1,85-1,50 (8H, m).
Exemplo 126: ácido (S)-2-Amino-4-(4-{2-fluor-4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-fenóxi}-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butírico<formula>formula see original document page 154</formula>
Pureza por LC/MS: 95 % (254 nm), m/z 589 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) ô: 8,62 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,78-7,71 (2H, m), 7,58 (2H, d,J=8,7 Hz), 7,49 (3H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (1H, t, J=8,5 Hz), 7,27-7,22 (1H, m),6,89 (1H, d, J=6,6 Hz), 4,5-4,40 (2H, m), 4,18 (1H, t, J=6,1 Hz), 4,03 (3H, s),2,60-2,35 (2H, m).
Os exemplos a seguir usaram o intermediário 4-(7-benzilóxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-3-fluor-fenilamina em sua síntese, usando o cloretode ácido apropriado no estágio 3 do esquema 30.
Exemplo 127: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{4-[2-fluor-4-(4-trifluormetil-benzoilamino)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 154</formula>
Pureza por LC/MS: 97 % (254 nm), m/z 642 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-cfe) ô: 10,87 (1H, s), 8,70 (1H, m), 8,48 (2H, br s), 8,19(2H, d, J=8,1 Hz), 8,10 (1H, d, J=12,3 Hz), 7,97 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,75 (2H,m), 7,58 (2H, m), 6,80 (1H, br s), 5,22 (1H, t, J=5,4 Hz), 4,37 (2H, t, J=4,6Hz), 4,20 (1H, m), 4,03 (3H, s), 2,27 (2H, m), 1,76-1,93 (2H, m), 1,49-1,72(6H, m).
Exemplo 128: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-2-fluor-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico<formula>formula see original document page 155</formula>
Pureza por LC/MS: 96 % (254 nm), m/z 574 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD), ô: 8,76 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,09 (1H, dd, J=2,4, 12,9 Hz),8,01-7,95 (2H, m), 7,91 (1H, s), 7,74-7,68 (2H, m), 7,66-7,59 (1H, m), 7,59-7,49 (3H, m), 7,04 (1H, dd, J=1,0, 6,7 Hz), 5,39-5,32 (1H, m), 4,54 (2H, t,J=5,6 Hz), 4,36 (1H, t, J=6,5 Hz), 4,14 (3H, s), 2,65-2,54 (2H, m), 2,01-1,87(2H, m), 1,84-1,58 (6H, m).
Exemplo 129: ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-2-fluor-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 155</formula>
Pureza por LC/MS: 98 % (254 nm), m/z 506 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) ô: 8,76 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,09 (1H, dd, J=2,3, 12,8 Hz),7,99 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,91 (1H, s), 7,72 (1H, dd, J=1,3 8,9 Hz), 7,68-7,61(2H, m), 7,61-7,55 (2H, m), 7,56-7,49 (1H, m), 7,04 (1H, d, J=6,6 Hz), 4,57(2H, 5,2 Hz), 4,32 (1H, t, J=6,2 Hz), 4,15 (3H, s), 2,74-2,62 (1H, m), 2,62-2,49 (1H, m).
O exemplo a seguir foi preparado usando o 1,3-difluor-4-nitro-benzeno correspondente no estágio 1 do esquema 30 acima.
Exemplo 130: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-3-fluor-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 155</formula>
Pureza por LC/MS: 98 % (254 nm), m/z 574 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) 5: 8,77 (1H, s), 8,05-7,96 (3H, m), 7,89 (1H, s), 7,71-7,61 (2H, m),7,61-7,52 (2H, m), 7,46-7,38 (1H, m), 7,34-7,27 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=6,6Hz), 5,40-5,32 (1H, m), 4,53 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,35 (1H, t, J=6,5 Hz), 4,14(3H, s), 2,65-2,52 (2H, m), 1,94 (2H, s), 1,84-1,61 (6H, m).
Exemplo 131: ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-3-fluor-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 156</formula>
Pureza por LC/MS: 96 % (254 nm), m/z 506 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) ô: 8,60 (1H, s), 8,04-7,98 (2H, m), 7,92 (1H, t, J=8,6 Hz),7,73 (1H, s), 7,68-7,61 (1H, m), 7,60-7,52 (2H, m), 7,49-7,43 (1H, m), 7,29(1H, dd, J=2,4, 10,7 Hz), 7,23-7,17 (1H, m), 6,83 (1H, d, J=4,5 Hz), 4,49 (2H,s), 4,10 (3H, s), 4,03-3,94 (1H, m), 2,67-2,54 (1H, m), 2,47 (1H, s).
Os exemplos a seguir foram preparados usando 1-fluor-2-metóxi-4-nitro-benzene no estágio 1 do esquema 30 acima.
Exemplo 132: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-2-metóxi-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 156</formula>
Pureza por LC/MS: 93 % (254 nm), m/z 586 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) 8: 8,69 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,02-7,96 (2H, m), 7,90 (1H, s),7,86 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,67-7,63 (1H, m), 7,61 (1H, t, J=1,4 Hz), 7,60-7,55(2H, m), 7,48 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,40-7,35(1 H, m), 6,93-6,88 (1H, m), 5,40-5,32 (1H, m), 4,53 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,35 (1H, t, J=6,5 Hz), 4,14 (3H, s), 3,83(3H, s), 2,65-2,53 (2H, m), 2,01 -1,86 (2H, m), 1,85-1,58 (6H, m).
Exemplo 133: ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-2-metóxi-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 156</formula>Pureza por LC/MS: 94 % (254 nm), m/z 518 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD), S: 8,70-8,66 (1H, m), 8,02-7,97 (2H, m), 7,92-7,89 (1H,m), 7,87 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,68-7,53 (4H, m), 7,52-7,46 (1H, m), 7,42-7,35(1H, m), 6,94-6,88 (1H, m), 4,56 (2H, t, J=5,4 Hz), 4,33 (1H, dd, J=8,5, 7,2Hz), 4,15 (3H, s), 3,83 (3H, s), 2,74-2,62 (1H, m), 2,62-2,50 (1H, m).
O exemplo a seguir foi preparado usando 2-fluor-5-nitro-piridina no estágio 1do esquema 30 acima.
Exemplo 134: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-2-metóxi-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 157</formula>
Pureza por LC/MS: 95 % (254 nm), m/z 557 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-cfe) ô: 10,82 (1H, br s), 8,90-8,85 (2H, m), 8,68 (3H, br s),8,54 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,06-8,01 (2H, m), 7,76 (2H, s), 7,68-7,54 (4H, m),7,27 (1H, d, J=6,6 Hz), 5,25-5,20 (1H, m), 4,46-4,40 (2H, m), 4,25-4,20 (1H,m), 4,04 (3H, s), 2,48-2,44 (2H, m), 1,85-1,55 (8H, m).
O exemplo 135 foi preparado pelo caminho mostrado no es-quema 31.
Exemplo 135: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{(S)-2-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-iloximetil]-pirrolidin-1-il}-butírico
<formula>formula see original document page 157</formula>
Pureza por LC/MS: 95 % (254 nm), m/z 639 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) ô: 8,73 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,03-7,90 (5H, m), 7,66-7,50(4H, m), 7,40 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,00 (1H, d, J=6,8 Hz), 5,42-5,31 (1H, m),4,76 (2H, d, J=5,3 Hz), 4,33-4,19 (2H, m), 4,15 (3H, s), 4,06-3,81 (2H, m),3,63-3,46 (2H, m), 2,60-2,43 (3H,m), 2,36-1,54 (12H, m).
<formula>formula see original document page 158</formula>
Estágio 1- éster ter-butílico do ácido 2-f4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-iloximetin-pirrolidina-í-carboxílico
<formula>formula see original document page 158</formula>
A/-[4-(7-Hidróxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-benzamida (0,15g, 0,39 mmol), éster ter-butílico do ácido (S)-2-bromometil-pirrolidina-1-carboxílico* (0,14 g, 0,43 mmol, 1,1 eq.) e K2CO3(0,11 g, 0,783 mmol, 2 eq.)foram dissolvidos em DMF anidra (5 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. Areação foi agitada a 35 °C por uma noite antes de a DMF ser removida àpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água se-guida de salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio eevaporada à pressão reduzida. O produto foi purificado usando cromatogra-fia de coluna eluindo com metanol/ DCM para dar o composto título, (0,74 g,33 % de rendimento).
LC/MS: m/z 570 [M+H]+.
*A síntese do éster ter-butílico do ácido (S)-2-bromometil-pirrolidina-1 -carboxílico está representada no esquema 32.
<formula>formula see original document page 159</formula>
*éster ter-butílico do ácido (S)-2-Bromometil-pirrolidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 159</formula>
A uma solução de A/-bromossuccinimida (1,33 g, 7,45 mmol, 3eq.) em DCM (15 ml) foi adicionada em gotas uma solução de trifenilfosfina(1,82 g, 6,94 mmol, 2,8 eq.) em DCM (15 ml). A solução foi agitada à tempe-ratura ambiente por 15 minutos. Piridina (0,015 ml, 1,2 eq.) foi adicionadaseguida da adição em gotas de éster ter-butílico do ácido (R)-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico (0,50 g, 2,48 mmol, 1 eq.) em DCM (15 ml). A solu-ção foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. O solvente foi remo-vido à pressão reduzida. O resíduo foi triturado em éter dietílico (2 x 50 ml) e10% etil acetato em heptano. Os solventes da trituração foram combinadose concentrados à pressão reduzida para dar um sólido rosa pálido. O produ-to foi purificado usando cromatografia de coluna eluindo com etil acetato/heptano para dar o composto título (0,20 g, 30 % de rendimento).1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô: 4,10-4,00 (1H, m), 3,70-3,55 (1H,m), 3,50-3,35 (3H, m), 2,10-1,75 (4H, m), 1,50 (9H, s).
Estágio 2 - A/-(4-f6-Metóxi-7-(pirrolidin-2-ilmetóxi)-guinolin-4-ilóxi1-fenil)-benzamida
<formula>formula see original document page 160</formula>
A éster ter-butílico do ácido 2-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-iloximetil]-pirrolidina-1-carboxílico (0,07 g, 0,12 mmol) emDCM (2,5 ml) foi adicionado TFA (2,5 ml). A mistura reacional foi agitada poruma noite antes de ser evaporado à pressão reduzida para dar 0,11 g docomposto título.
LC/MS: m/z 470 [M+H]+.
Estágio 3- éster ciclopentílico do ácido (S)-4-{2-r4-(4-Benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-guinolin-7-iloximetill-pirrolidin-1-il)-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico
<formula>formula see original document page 160</formula>
O produto do 2 (0,11 g, 0,5 mmol), éster ciclopentílico do ácido(S)-4-bromo-2-tert butoxicarbonilamino- butírico (0,45 g, 0,13 mmol, 1,2 eq.)e di-/'sopropil etil amina (0,06 ml, 0,32 mmol, 3 eq.) foram dissolvidos em a-cetonitrila (10 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada a 50°C por 48 horas antes de o solvente ser removido à pressão reduzida. Oresíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água seguida de salmoura. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e evaporada à pressãoreduzida. O produto foi purificado usando cromatografia de coluna eluindocom metanol/ DCM para dar o composto título, (0,20 g, 25 % de rendimen-to).LC/MS: m/z 739 [M+H]+.
Estágio 4- éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(2-í4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-iloximetil1-pirrolidin-1-il)-butírico
<formula>formula see original document page 161</formula>
A éster ciclopentílico do ácido (S)-4-{2-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-iloximetil]-pirrolidin-1-il}-2-íer-butoxicarbonilamino-butírico (0,02 g, 0,03 mmol) foi adicionado HCI 4 N emdioxano (3 ml). A mistura reacional foi agitada por 5 horas antes de ser eva-porada à pressão reduzida para dar o composto título como um sólido ama-relo pálido.
Exemplo 136: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-iloximetil]-piperidin-1 -il}-butírico
<formula>formula see original document page 161</formula>
Pureza por LC/MS: 100 % (254 nm), m/z 653 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) 5: 10,35 (1H, s ), 8,68 (1H, d, J=6,0 Hz), 8,02-7,93 (4H,m), 7,87 (1H, s), 7,66-7,47 (4H, m), 7,39 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,96 (1H, d,J=6,4 Hz), 5,36(1 H, t, J=5,1 Hz), 4,24 (2H, br s), 4,10 (3H, s), 3,82-3,53 (4H,m), 3,48-3,35 (2H, m), 2,60-2,18 (5H, m), 2,06-1,60 (11H, m).
Éster ter-butílico do ácido 4-Bromometil-piperidina-1-carboxílicofoi preparado segundo o caminho sintético descrito no esquema 32.
Éster ter-butílico do ácido 4-Bromometil-piperidina-1-carboxílico<formula>formula see original document page 162</formula>
1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô: 4,25-4,15 (2H, m), 3,35-3,25 (2H,m), 2,80-2,60 (2H, m), 1,90-1,80 (3H, m), 1,50 (9H, s), 1,30-1,10 (2H, m).
Exemplo 137: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{3-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-butírico
<formula>formula see original document page 162</formula>
Pureza por LC/MS: 98 % (254 nm), m/z 625 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) ô: 12,00 (0,5H, br s), 11,3 (0,5H, br s), 10,57 (1H, s), 8,9-8,6 (4H, m), 8,1-7,95 (4H, m), 7,92-7,84 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,66-7,54 (3H,m), 7,42 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,89 (1H, d, J=6,0 Hz), 5,45-5,35 (1H, m), 5,30-5,15 (1H, m), 4,30-4,15 (2H, m), 4,06 (3H, s), 3,90-3,60 (6H, m), 2,40-2,15(4H, m), 1,90-1,50 (9H, m).
Exemplo 138: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 162</formula>
Pureza por LC/MS: 98 % (254 nm), m/z 542,3 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-Gf6) ô: 8,78 (1H, d, J=6,7 Hz), 8,59-8,42 (2H, m), 7,72 (1H,s), 7,59 (1H, s), 7,44-7,31 (4H, m), 7,30-7,21 (1H, m), 7,08 (2H, d, J=9,0 Hz),6,81 (1H, d, J=6,6 Hz), 6,74 (2H, d, J=8,9 Hz), 5,25-5,16 (1H, m), 4,36 (2H,dd), 4,31 (2H, s), 4,24-4,14 (1H, m), 4,02 (3H, s), 2,45-2,34 (2H,m ), 1,93-1,44 (9H,m).
A síntese do Exemplo 138 está mostrada abaixo no esquema33. O intermediário chave é a N-[4-(7-hidróxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-benzamida, cuja síntese já está descrita no esquema 2.
Esquema 33
<formula>formula see original document page 163</formula>
Estágio 1: 4-(4-Benzilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ol
Uma solução de A/-[4-(7-hidróxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-benzamida (60 mg, 0,155 mmol) em THF anidro (2 ml) foi resfriada para 0°Cem uma atmosfera de nitrogênio. LiAIH4 2 M em THF foi então adicionado(0,46 ml, 0,23 mmol) e a reação foi deixada esquentar até a temperaturaambiente antes de ser aquecida até 65 °C para completar a reação. A mistu-ra reacional bruta foi resfriada e resfriada bruscamente com uma solução 1M de HCI e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas de EtOAc com-binadas foram ainda lavadas com salmoura e secadas em sulfato de mag-nésio. O produto foi isolado depois da evaporação do EtOAc para dar umsólido amarelo (60 mg) que foi levado para a etapa seguinte sem purificaçãoposterior.
Pureza por LC/MS: 95 % (254 nm), m/z 373 [M+H]+.
Estágio 2: éster ciclopentílico do ácido (S)-4-f4-(4-Benzilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxil-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico.
Uma mistura de 4-(4-benzilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ol(60 mg, 0,16 mmol), éster ciclopentílico do ácido (S)-4-bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico* (62mg, 1,18 mmol, 1,1 eq.) e carbonato depotássio (44 mg, 0,32 mmol, 2 eq.) em DMF anidra (10 ml) foi agitada a 35°C em uma atmosfera de nitrogênio por 20 horas. A DMF foi removida àpressão reduzida e o resíduo bruto foi dissolvido em DCM e lavado com á-gua (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml), secado (MgS04), filtrado e concentradoà pressão reduzida para deixar um sólido amarelo (100 mg). Purificação porcromatografia de coluna (5 % metanol/DCM) deu o composto título comouma cera límpida (70 mg, 68 % de rendimento).
Pureza por LC/MS: 96 % (254 nm), m/z 642 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-de) ô: 8,42 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,50 (1H, s), 7,29-7,43 (6H,m), 7,21-7,28 (1H, m), 6,93-7,02 (2H, m). 6,68 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,32-6,40(2H, m), 5,10 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,29 (2H, d, J=5,8 Hz), 4,09-4,24 (3H, m),3,93 (3H, m), 2,01-2,32 (2H, m), 1,70-1,88 (2H, m), 1,47-1,66 (7H, m), 1,32-1,41 (10H, m).
Estágio 3: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-r4-(4-benzilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxil-butírico.
Éster ciclopentílico do ácido (S)-4-[4-(4-Benzilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico (62 mg, 0,097mmol) foi dissolvido em TFA/DCM (1:1, 5 ml) e deixado agitar à temperaturaambiente por 2 horas para completar a reação. A mistura reacional foi eva-porada até a secura e o produto foi isolado como o sal de TFA (40 mg).
Exemplo 139: ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butírico<formula>formula see original document page 165</formula>
Pureza por LC/MS: 98 % (254 nm), m/z 542,3 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD), ô: 8,62 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,83 (1H, s), 7,56 (1H, s),7,43-7,18 (6H, m), 7,05 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,88 (1H, d, J=6,8 Hz), 6,82-6,75(2H, m), 4,52 (2H, t, J=5,3 Hz), 4,37 (2H, m), 4,28 (1H, t, J=6,2 Hz), 4,09 (3H, s), 2,72-2,44 (2H,m ).
A síntese do Exemplo 140 está mostrada abaixo no esquema 34.
Exemplo 140: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{6-metóxi-4-[4-(2-oxo-2-fenil-etil)-fénóxi]-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 165</formula>
Pureza por LC/MS: 98 % (254 nm), m/z 556 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) ô: 8,68 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,16-8,08 (2H, m), 7,88 (1H, s),7,71-7,60 (2H, m), 7,59-7,49 (4H, m), 7,38-7,29 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=6,6Hz), 5,39-5,30 (1H, m), 4,56-4,47 (4H, m), 4,33 (1H, t, J=6,4 Hz), 4,11 (3H,s), 2,67-2,49 (2H,m ), 2,02-1,54 (9H, m).Esquema 34
<formula>formula see original document page 166</formula>
Estágio 1: 2-(4-Metóxi-fenil)-1-fenil-etanona
A uma solução de 4-metoxifenil cloreto de acetil (3,0 g, 16,3mmol) em THF (10 ml) a -78 °C foi adicionada uma solução 1 M de cloretode fenil magnésio em THF (16,25 ml, 16,25 mmol). A reação foi deixada es-quentar até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. À mistura bruta foiadicionada água (20 ml) e a solução aquosa foi extraída com éter dietílico(2x50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solu-ção de NaOH 1 M antes de serem secados em sulfato de magnésio. O resí-duo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (2:8 EtOAc:Heptano) eo produto foi isolado como um sólido branco (1,3 g, 50 % de rendimento).
LC/MS: m/z 227 [M+H]+.
Estágio 2: 2-(4-Hidróxi-fenil)-1-fenil-etanona2-(4-Metóxi-fenil)-1-fenil-etanona (544 mg, 2,4 mmol) foi dissol-vida em uma solução de HBr a 48% (6 ml) e a reação foi aquecida até120°C por 1 hora. A reação foi então resfriada para a temperatura ambientee uma solução de hidróxido de potássio foi adicionada para ajustar o pH em7. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml) e as camadas or-gânicas combinadas foram ainda lavadas com salmoura antes de seremsecadas em sulfato de magnésio. O solvente foi removido à pressão reduzi-da para dar o produto como um óleo amarelo (103 mg, 37 % de rendimen-to).
LC/MS: m/z 213 [M+H]+.
Estágio 3: 2-r4-(7-Benzilóxi-6-metóxi-Quinolin-4-ilóxi)-fenill-1 -fenil-etanona.
7-Bènzilóxi-4-cloro-6-metóxi-quinolina (200 mg, 0,67 mmol) e 2-(4-hidróxi-fenil)-1-fenil-etanona (425 mg, 2,0 mmol) foram dissolvidas emDMF (1 ml) e aquecidas até 145 °C por 5 horas. A DMF foi removida à pres-são reduzida e o resíduo bruto foi dissolvido em DCM, e lavado com umasolução de NaOH a 5 % e em seguida salmoura. A camada de DCM foi se-cada em sulfato de magnésio e concentrada à pressão reduzida. O produtofoi purificado por cromatografia de coluna (DCM-3% MeOH/DCM para dar ocomposto título como uma cera amarela (68 mg, 21 % de rendimento).LC/MS: m/z 476 [M+H]+.
Estágio 4: 2-r4-(7-Hidróxi-6-metóxi-guinolin-4-ilóxi)-fenill-1 -fenil-etanona
2-[4-(7-Benzilóxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-1-fenil-etanona(64 mg, 0,13 mmol) foi dissolvida em 10 % ciclohexeno/etanol (25 ml) e ocatalisador Pd/C (40 mg) foi adicionado em uma atmosfera inerte.. A misturareacional foi aquecida até refluxo por 2 horas para completar a reação. Asolução foi resfriada para a temperatura ambiente e o catalisador foi removi-do por filtração. O filtrado foi evaporado até a secura para dar o produto títu-lo como um sólido amarelo (36 mg, 68 % de rendimento).LC/MS: m/z 386 [M+H]+.
Estágio 5: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-ter-Butoxicarbonilamino-4-(6-metóxi-4-í4-(2-oxo-2-fenil-etil)-fenóxil-auinolin-7-ilóxi)-butírico
Uma mistura de 2-[4-(7-hidróxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-fenil]-1-fenil-etanona (35 mg, 0,09 mmol), éster ciclopentílico do ácido (S)-4-bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico* (35 mg, 0,099 mmol, 1,1 eq.) e carbonatode potássio (25 mg, 0,182 mmol, 2 eq.) em DMF anidra (10 ml) foi agitada a35 °C em uma atmosfera de nitrogênio por 20 horas. A DMF foi removida àpressão reduzida e o produto bruto foi dissolvido em DCM e lavado com á-gua (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml), secado (MgS04), filtrado e concentradoà pressão reduzida para deixar um sólido amarelo (61 mg). Purificação porcromatografia de coluna (5 % metanol/DCM) deu o composto título comouma cera límpida (35 mg, 71 % de rendimento).
LC/MS: m/z 655 [M+H]+.
Estágio 6: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-F4-(2<>xo-2-fenil-etil)-fenóxil-quinolin-7-ilóxi)-butírico
Éster ciclopentílico do ácido (S)-2-ter-Butoxicarbonilamino-4-{6-metóxi-4-[4-(2-oxo-2-fenil-etil)-fenóxi]-quinolin-7-ilóxi}-butírico (35 mg, 0,053mmol) foi dissolvido em TFA/DCM (1:1, 5 ml) e deixado agitar à temperaturaambiente por 2 horas para completar a reação. A mistura reacional foi eva-porada até a secura e o produto foi purificado por HPLC preparatória paradar o composto título (11 mg).
O exemplo 141 foi preparado usando A/-(4-hidróxi-benzil)-benzamida no estágio 3 do esquema 34 acima. Esta pode ser conveniente-mente preparada por reação de 4-Hidroxibenzilamina com cloreto de benzoilem condições tradicionais já descritas neste relatório.
Exemplo 141: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(benzoilamino-metil)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 168</formula>Pureza por LC/MS: 97 % (254 nm), m/z 570 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) ô: 8,67 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,92-7,85 (3H,m), 7,66-7,45(6H,m), 7,35 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,92 (1H, d, J=6,7 Hz), 5,39-5,30 (1H, m),4,67 (2H, s ), 4,50 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,33 (1H, t, J=6,5 Hz), 4,11 (3H, s),2,67-2,46 (2H, m ), 2,01 (9H, m).
Exemplo 142: ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(benzoilamino-metil)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butírico
<formula>formula see original document page 169</formula>
Pureza por LC/MS: 98 % (254 nm), m/z 502 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) Ô: 8,66 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,94-7,84 (3H, m), 7,66-7,44(6H, m), 7,35 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,90 (1H, d, J=6,8 Hz), 4,67 (2H, s ), 4,53(2H, t, J=5,5 Hz), 4,37-4,27 (1H, m), 4,11 (3H, s), 2,75-2,41 (2H, m ).
Exemplo 143: éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[6-metóxi-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-fenilsulfanil-quinazolin-7-ilóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 169</formula>
LC/MS: m/z 549 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ô: 7,90(1H, s), 7,69-7,63 (2H, m), 7,60 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,55-7,47 (2H, m), 7,07(1H, s), 5,32 (1H, s), 5,28-5,20 (1H, m), 4,37 (2H, t, J=5,3 Hz), 4,22 (1H, t,J=6,4 Hz), 3,95 (3H, s), 2,45 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,07 (3H, s), 1,84 (2H, d,J=5,8 Hz), 1,71-1,51 (6H, m).
A síntese do exemplo 143 está mostrada abaixo no esquema 35.Esquema 35
<formula>formula see original document page 170</formula>
As etapas 1 a 5 foram realizadas da maneira descrita em Bioorg.Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2891-2896.
Estágio 6- (7-Benzilóxi-2-cloro-6-metóxi-quinazolin-4-il)-(5-metil-1 H-pirazol-3-iD-amina
A uma solução de 7-benzilóxi-2,4-dicloro-6-metóxi-quinazolina(620 mg, 1,85 mmol) e 3-amino-5-metilpirazol (180 mg, 1,85 mmol) em eta-nol (10 ml) foi adicionada trietilamina (258 ml, 1,85 mmol) e a reação foi a-quecida por 10 minutos a 110°C sob irradiação de microondas. O sólido formado foi recolhido por filtração, lavado com etanol frio e triturado comEt20 e heptano para dar o composto título como um sólido branco (300 mg,41 % de rendimento)
LC/MS: m/z 396/398 [M+H]+.
Estágio 7 - (7-Benzilóxi-6-metóxi-2-fenilsulfanil-auinazolin-4-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina
A uma solução de (7-benzilóxi-2-cloro-6-metóxi-quinazolin-4-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (300 mg, 0,76 mmol) em fer-butanol (10 ml)foi adicionado tiofenol (389 m, 3,79 mmol) e a reação foi aquecida por 10minutos a 140°C sob irradiação de microondas. O sólido levemente amarelofoi recolhido por filtração. Ele foi então suspendido em EtOH/H20 1/3 (4 ml)e K2CO3 (100 mg) foi adicionado. A suspensão foi agitada à temperaturaambiente por 2 horas. O sólido branco foi recolhido por filtração e secado avácuo para dar o composto título (222 mg, 62 % de rendimento).LC/MS: m/z 470 [M+H]+.
Estágio 8- 6-Metóxi-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-2-fenilsulfanil-ouinazolin-7-ol
A (7-benzilóxi-6-metóxi-2-fenilsulfanil-quinazolin-4-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (222 mg, 0,47 mmol) foi tratada com TFA (5 ml) e tioani-sol (0,5 ml) por 3 horas a 80 °C. A mistura reacional foi concentrada em altovácuo para remover a maior parte do tioanisol presente. O composto foi u-sado sem qualquer purificação posterior.
LC/MS: m/z 380 [M+H]+.
Estágio 9- éster ciclopentílico do ácido (S)-2-ter-Butoxicarbonilamino-4-f6-metóxi-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-fenilsulfanil-guinazolin-7-ilóxn-butírico
A uma solução de 6-metóxi-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-fenilsulfanil-quinazolin-7-ol (70 mg, 0,18 mmol) em DMF (2 ml) foram adicio-nados éster ciclopentílico do ácido (S)-4-bromo-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico (65 mg, 0,18 mmol) e K2C03 (31 mg, 0,22 mmol) e a mistura reacio-nal foi agitada por 3 dias a 40 °C em uma atmosfera de nitrogênio. A DMFfoi removida à pressão reduzida, o produto bruto foi diluído em EtOAc, lava-do com NaHC03 saturado e salmoura, secado em MgSCU, filtrado e concen-trado à pressão reduzida para dar um sólido castanho claro. DCM (+ 1 gotade MeOH) foi adicionado e um sólido branco separou-se, e foi recolhido porfiltração para dar o produto bruto (47 mg, 39 % de rendimento)
1H RMN (300 MHz, CD3OD) ô: 7,72-7,68 (2H, m), 7,62 (1H, s),7,58-7,49 (3H, m), 7,36-7,24 (1H, m), 7,00 (1H, s), 5,24-5,17 (1H, m), 4,44-4,37 (1H, m), 4,32-4,24 (1H, m), 4,21-4,12 (1H, m), 4,01 (3H, s), 2,44-2,30(2H, m), 2,14 (3H, s), 1,89-1,78 (2H, m), 1,75-1,56 (6H, m), 1,46 (9H,s).LC/MS: m/z 649 [M+H]+.
Estágio 10- éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[6-metóxi-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-fenilsulfanil-quinazolin-7-ilóxil-butírico
A éster ciclopentílico do ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-[6-metóxi-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-fenilsulfanil-quinazolin-7-ilóxi]-butírico (47 mg, 0,07 mmol) foi adicionada uma solução 4 M de HCI em 1,4-dioxano (8 ml) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente emuma atmosfera de nitrogênio por 2 horas. O produto bruto foi concentrado àpressão reduzida para dar o composto título como um sólido branco (30 mg,78 % de rendimento).
Medição da atividade biológica
Ensaio da enzima Aurora-A
A capacidade dos compostos para inibir a atividade da Aurora-Afoi medida usando um ensaio de microplacas simples para atividade de Au-rora-A, também adeguado para rastreamento de alto rendimento ("high-throughput screening"). Em resumo, y- 33P-ATP e Aurora-A foram incubados em uma Flashplate® revestida com proteína básica de mielina (MBP) paragerar um sinal de cintilação. As placas foram formatadas para conter o inibi-dor, controles, controle positivo (estaurosporina) e amostras virgens("blanks"). Depois de incubação a 37°C por 1 hora e um procedimento delavagem subseguente, as placas foram lidas em um TopCount-NXT™.
A Flashplate® básica de 384 compartimentos eoy- 33P-ATPforam adguiridos na PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA.
Os valores de IC50 foram determinados por análise de regres-são não linear, depois de ajuste dos resultados de dados pontuais à egua-ção para resposta de dose sigmoidal com inclinação variável (% de atividadecontra log concentração do composto), usando o software Graphpad Prism.
O procedimento experimental completo para este ensaio podeser encontrado na seguinte referência: Sun, C Journal of Biomolecular Scre-ening 9(5), 2004, 391.
O ensaio da enzima Aurora-B segue protocolo idêntico ao da Aurora-A.
os resultados de IC50 foram distribuídos para uma de 3 faixasda seguinte maneira:
Faixa A: IC50<2000nM,
Faixa B: IC50 de 2000nM a 5000nM;
e Faixa C: IC50 >5000nM.
NT = Não testado
Ensaio de inibicão de células
As linhagens de células de câncer correspondente (U937, HCT116 e HUT) desenvolvendo na fase log foram colhidas e semeadas a 1000células/compartimento (200 ul volume final) em placas de cultura de tecidode 96 compartimentos. Depois de 24 horas de desenvolvimento das células,elas foram tratadas com compostos (concentração final de 20 uM). As pla-cas foram então novamente incubadas por mais 72 horas antes de ser con-duzido um ensaio de viabilidade celular em sulforrodamina B (SRB) segundoSkehan 1990 J Natl Canc Inst 82, 1107-1112.
Os dados foram expressos como percentagem de inibicão docontrole, medida na ausência de inibidor, da seguinte maneira:
% inibicão = 100-((S'/S°)x100)
onde S'é o sinal na presença do inibidor e S° é o sinal na presença deDMSO.
Os valores de IC50 foram determinados por análise de regres-são não linear, depois de ajuste dos resultados de oito dados pontuais àequação para resposta de dose sigmoidal com inclinação variável (% de ati-vidade contra log concentração do composto), usando o software Graphpad Prism.
Os resultados de IC50 foram distribuídos para uma de 3 faixasda seguinte maneira:
Faixa A: IC50<1000nM,
Faixa B: IC50 from 1000nM to 5000nM;e Faixa C: IC50 >5000nM.
NT = Não testado
Tabela de Resultados
<table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table>Ensaio de carbóxi esterase de células rompidas
Preparação do extrato celular
Células tumorais U937 ou Hct116 (~ 109 foram lavadas em 4volumes de PBS da Dulbecco ( ~ 1 litro) e pelotizadas a 160 g por 10 minu-tos a 4°C. Este procedimento foi repetido duas vezes e a pelota de célulasfinal foi então ressuspendida em 35 ml de tampão de homogeneização frio(Trizma 10 mM, NaCI 130 mM, CaCI2 0,5 mM pH 7,0) a 25°C. Os homoge-neizados foram preparados por cavitação com nitrogênio (49,22 kg/cm2 (700psi) por 50 minutos a 4°C). O homogeneizado foi mantido em gelo e suple-mentado com um coquetel de inibidores criado para dar concentrações fi-nais de
Leupeptina 1 mMAprotinina 0,1 mME64 8mMPepstatina 1,5 mMBestatina 162 mMQuimostatina 33 mM
Depois de clarificação do homogeneizado de células por centri-fugação a 360 rpm por 10 minutos, o sobrenadante resultante foi usado co-mo fonte de atividade de esterase e pôde ser armazenado a -80°C até sernecessário.
Medição da clivagem do éster
A hidrólise do éster para o ácido carboxílico correspondente po-de ser medida usando esse extrato celular. Para isto o extrato celular (-30ug / volume total do ensaio de 0,5 ml) foi incubado a 37°C em um tampão deTris- HCI 25 mM, NaCI 125 mM, pH 7,5 a 25°C. No tempo zero o éster rele-vante (substrato), a uma concentração final de 2,5 mM foi então adicionadoe as amostras foram incubadas a 37°C pelo tempo apropriado (normalmentezero ou 80 minutos). As reações foram interrompidas pela adição de 3x vo-lumes de acetonitrila. Para as amostras do tempo zero a acetonitrila foi adi-cionada antes do composto éster. Depois de centrifugação a 12000 g por 5minutos, as amostras foram analisadas quanto ao éster original e seu ácidocarboxílico correspondente à temperatura ambiente por LCMS (Sciex API3000, bomba binaria HP1100, CTC PAL). As condições cromatográficas u-sadas basearam-se em uma coluna AcCN (75x2,1 mm) e uma fase móvelde 5-95% de acetonitrila em água /0,1 % de ácido fórmico.

Claims (53)

1. Composto de fórmula (IA) ou (IB), ou um sal, N-óxido, hidratoou solvato do mesmo:<formula>formula see original document page 181</formula>ondeY1 é uma ligação, -C(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)0-, -C(=0)NR3-,-C(=S)NR3, -C(=NH)NR3 ou -S(=0)2NR3- onde R3 é hidrogênio ou opcional-mente substituído Ci-C6 alquil;L1 é um radical divalente de fórmula -(Alk1)m(Q1)n(Alk2)p- ondem, n e p são independentemente 0 ou 1,Q1 é (i) um radical carbocíclico ou heterocíclico monocíclico oubicíclico divalente opcionalmente substituído com 5 - 13 membros no anel,ou (ii), no caso em que p é 0, um radical divalente de fórmula -Q2-X2- ondeX2 é -O-, -S- ou NRA- onde RA é hidrogênio ou d-C3 alquil opcionalmentesubstituído, e Q2 é um radical carbocíclico ou heterocíclico monocíclico oubicíclico divalente opcionalmente substituído com 5-13 membros no anel,Alk1 e Alk2 independentemente representam radicais divalentesC3-C7 cicloalquil opcionalmente substituído, ou radicais CrC6 alquileno, C2-C6 alquenileno, ou C2-C6 alquinileno retos ou ramificados opcionalmentesubstituídos que podem opcionalmente conter ou terminar em uma ligaçãoéter (-0-), tioéter (-S-) ou amino (-NRA-) onde RA é hidrogênio ou CrC3 al-quil opcionalmente substituído;zéOoul;R6 é C1-C4 alcóxi, hidrogênio ou halo;W representa uma ligação, -CH2-, -O-, -S-, -S(=0)2-, ou -NR5-onde R5 é hidrogênio ou CrC4 alquil;Q é =N-, =CH-ou =C(X1)-onde X1 é ciano, ciclopropil ou halo;cada L2 independentemente representa um radical de fórmula -(Alk3)a-Z-(Alk4)b - ondea e b são independentemente 0 ou 1;Alk3 e Alk4 independentemente representam radicais divalentesC3-C7 cicloalquil opcionalmente substituídos, ou radicais CrC6 alquileno, C2-C6 alquenileno, ou C2-C6 alquinileno retos ou ramificados opcionalmentesubstituídos, que podem opcionalmente conter ou terminar em uma ligaçãoéter (-0-), tioéter (-S-) ou amino (-NRA-) onde RA é hidrogênio ou CrC3 al-quil opcionalmente substituído;Z representa uma ligação ou um radical -O-, -S-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -NRB-, -CONR8 -, —NRBCO-, -S02NRB-, NRBS02-, -NRBCONRB- ou -NRBCSNRB-, onde RB é hidrogênio ou CrC3 alquil;r e s são independentemente 0 ou 1; eos anéis A, B e C são anéis ou sistemas de anel carbocíclicos ou heterocí-clicos mono- ou bicíclicos tendo até 12 átomos no anel;R é um radical de fórmula (X) ou (Y): <formula>formula see original document page 182</formula> R1 é um grupo ácido carboxílico (-COOH), ou um grupo ésterque é hidrolisavel por uma ou mais enzimas carboxilesterase intracelularpara formar um grupo ácido carboxílico;R4 é hidrogênio; ou CrC6 alquil opcionalmente substituído, C3-C7 cicloalquil, aril, aril(d-C6 alquil)-, heteroaril, heteroaril(Ci-C6 alquil)-, -(C=0)R3, -(C=0)OR3, ou -(C=0)NR3 onde R3 é hidrogênio ou (CrC6)alquilopcionalmente substituído, C3-C7 cicloalquil, aril, aril(CrC6 alquil)-, heteroaril,ou heteroaril(Ci-C6 alquil)-;R41 é hidrogênio ou C1-C6 alquil opcionalmente substituído; eD é um anel heterocíclico monocíclico de 5 ou 6 átomos no anelonde Ri está ligado a um carbono de anel adjacente ao nitrogênio de anelmostrado, e o anel D é opcionalmente fundido a um segundo anel carbocí-clico ou heterocíclico de 5 ou 6 átomos no anel em cujo caso a ligação mos-trada intersectada por uma linha ondulada pode ser de um átomo de anel noreferido segundo anel.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R6 é CrC4 alcóxi.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R6 é metóxi.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde W é -O-, -NH- ou -S-.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde o anel A é 1,4 fenileno opcionalmente substituído ou se-lecionado das fórmulas A-V, opcionalmente substituídas:<formula>formula see original document page 183</formula>onde Z1 é NH, S ou O.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde o anel A é 1,4 fenileno opcionalmente substituído ou 1,4fenileno substituído na posição 2 ou 3 com flúor ou metóxi.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde os anéis BeC, quando presentes, são selecionados deciclopropil ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído, 1,3-fenileno, 2- ou 3-tienil, 1,2,4-oxadiazol-3-il, indanil, indenil, piridil, pirimidinil ou pirazinil.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde, em L2, Alk3 e Alk4 quando presentes são metileno (-CH2-).
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde, em L2, Z é uma ligação ureída (-NHC(=0)NH-) ou umaligação amido (-CONH-) em qualquer orientação.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde, em L2, a e b são ambos 0.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9 onde, em L2, pelo menos umdeaebé 1.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde Q é =CH-.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde o radical -L2[anel C]s- é uma ligação.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1 tem a fórmula (IC): <formula>formula see original document page 184</formula> onde j é 0 ou 1; Rio e Rn independentemente representam hidrogênio ouum ou mais substituintes em seus respectivos anéis selecionados de flúor,cloro, metil, metóxi trifluormetil e trifluormetóxi; e R, L1, Y1 e z são como de-finidos na reivindicação 1.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14 onde Rio repre-senta hidrogênio ou um único substituinte flúor, e Rn representa hidrogênioou um ou dois substituintes selecionados de flúor, cloro, metil, metóxi triflu-ormetil e trifluormetóxi.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde z é 0.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde Y1 é -C(=0)NR3-, -NR3C(=0)-, ou -C(=0)0-, onde R3 éhidrogênio ou Ci-C6 alquil opcionalmente substituído.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 onde Y1 é uma ligação.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde, no radical L1, Alk1 e Alk2, quando presentes, são selecio-nados de -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, e radicais divalentes ciclopropil,ciclopentil e ciclohexil.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde, no radical L1,Qé um radical divalente fenil ou um radicalheteroaril mono-ou bicíclico tendo 5 a 13 membros no anel.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20 onde Q é 1,4-fenileno.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde, no radical L1, m e p são 0.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21 onde, no radical L1, n e p são 0 e m é 1.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 onde, no radical L1, m, n e p são todos 0.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 onde o radical -L1-Y1-[CH2]Z- é selecionado de -(CH2)3NH-, -CH2C(=0)NH-, -CH2CH2C(=0)NH-,-CH2C(0)0-, -CH2S-, -CH2CH2C(0)0-, -(CH2) 4NH-, -CH2CH2S-, -CH20, -CH2CH20-, - CH2CH2CH20-<formula>formula see original document page 186</formula>
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 onde o radical -L1-Y1-[CH2]2- é -CH2-.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 onde o radical -L1-Y1-[CH2]Z- é -CH2CH20- ou -CH2CH2CH20-.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1 que tem a fórmula (ID):<formula>formula see original document page 186</formula>onde j é 0 ou 1; Rio e Rn independentemente representam hidrogênio ouum ou mais substituintes em seus respectivos anéis selecionados de flúor,cloro, metil, metóxi trifluormetil e trifluormetóxi; k é 1, 2 ou 3; e R é como de-finido na reivindicação 1.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28 onde Rio repre-senta hidrogênio ou um único substituinte flúor, e Rn representa hidrogênioou um ou dois substituintes selecionados de flúor, cloro, metil, metóxi triflu-ormetil e trifluormetóxi.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde no grupo R, Ri é um grupo éster de fórmula -(C=0)ORgonde R9 é(i) R7R8CH- onde R7 é (CrC3)alquil-(Z1)a-(Ci-C3)alquil- ou (C2-C3)alquenil-(Z1)a-(CrC3)alquil- opcionalmente substituído onde a é 0 ou 1 eZ1 é -O-, -S-, ou -NH-, e R8 é hidrogênio ou (CrC3)alquil- ou R7 e R8 toma-dos junto com o carbono ao qual estão ligados formam um anel C3-C7 ciclo-alquil opcionalmente substituído ou um anel heterocíclico opcionalmente(i) R7R8CH- onde R7 é (Ci-C3)alquil-(Z1)a-(Ci-C3)alquil- ou (C2-C^alqueniKZ^a-ÍCrC^alquil- opcionalmente substituído onde a é 0 ou 1 eZ1 é -O-, -S-, ou -NH-, e R8 é hidrogênio ou (d-C3)alquil- ou R7 e R8 toma-dos junto com o carbono ao qual estão ligados formam um anel C3-C7 ciclo-alquil opcionalmente substituído ou um anel heterocíclico opcionalmentesubstituído de 5 ou 6 átomos no anel; ou(ii) fenila opcionalmente substituída ou heterocíclica monocíclicatendo 5 ou 6 átomos no anel.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizadopelo fato de que Rg é metila, etila, n- ou iso-propila, n- ou sec-butila, t-butila,cicloheila, alila, fenila, benzila, 2-, 3- ou 4-piridilmetila, N-metilpiperidin-4-ila,tetrahidrofuran-3-ila ou metoxietila.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato de que Rg é ciclopentila.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 32, caracterizado pelo fato de que R é um grupo de fórmula (X) comodefinido na reivindicação 1.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que R4 é Ci-C6 alquil opcionalmente substituído, C3-C7 cicloal-quila, fenila, fenil(d-C6 alquil)-, ou -(C=0)R3, onde R3 é Ci-C6 alquil opcio-nalmente substituído, C3-C7 cicloalquila, fenila, fenil(Ci-C6 alquil)-, ou -(C=0)R3l onde R3 é fenila, fenil(CrC6 alquil)-.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizadopelo fato de que R4 é metila, etila, n- ou isopropila, n-, iso- ou sec-butila, ci-clopropila, ciclopentila, ciclohexila, fenila, benzila, acetila, tienilcarbonila,benzoila, 4-metoxibenzoila, piridila, piridilmetila, ou piridilcarbonila.
36. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizadopelo fato de que R4 é H, -(C=0)R3, -(C=0)OR3, ou -(C=0)NHR3 onde R3 éhidrogênio ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-33 a 36, caracterizado pelo fato de que R41 é hidrogênio ou metila, etila, n-ou isopropila.<formula>formula see original document page 188</formula>
38.
39.
40.
41. Composto de acordo com a reivindicação 1 que tem a fórmu-la (IE): <formula>formula see original document page 188</formula> onde j é 0 ou 1; Rio e Rn independentemente representam hidrogênio ouum ou mais substituintes em seus respectivos anéis selecionados de flúor,cloro, metil, metóxi trifluormetil e trifluormetóxi; k é 1, 2 òu 3; e Rg é comodefinido em qualquer das reivindicações 30 a 32.
42. Composto de acordo com a reivindicação 40 onde Rio repre-senta hidrogênio ou um único substituinte flúor, e Rn representa hidrogênioum ou dois substituintes selecionados de flúor, cloro, metil, metóxi trifluor-metil e trifluormetóxi.
43. Composto selecionado do grupo que consiste em:éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butíricoéster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-5-(6-metóxi-4-{4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-fenóxi}-quinolin-7-ilóxi)-pentanóicoéster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-5-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-
44. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dogrupo que consiste em:éster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butíricoéster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-5-(6-metóxi-4-{4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureído]-fenóxi}-quinolin-7-ilóxi)-pentanóicoéster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-5-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-pentanóicoéster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{6-metóxi-4-[4-(3-fenil-ureído)-fenóxi]-quinolin-7-ilóxi}-butíricoéster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-4-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-butíricoéster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-(4-{2-flúor-4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureído]-fenóxi}-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi)-butíricoéster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-4-(6-metóxi-4-{4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureído]-fenóxi}-quinolin-7-ilóxi)-butíricoéster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-5-[4-(4-benzoilamino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi]-pentanóicoéster ciclopentílico do ácido (S)-2-Amino-4-{4-[4-(4-cloro-benzoilamino)-fenóxi]-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi}-butíricoéster ciclopentílico do ácido (R)-2-Amino-5-(6-metóxi-4-{4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureído]-fenilsulfanil}-quinolin-7-ilóxi)-pentanóicoe sais, N-óxidos, hidratos e solvatos dos mesmos.
45. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 43, junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
46. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 43, caracterizado pelo fato de que é para a preparação deuma composição para inibir a atividade de uma enzima cinase aurora.
47. Uso de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelofato de que é para inibição da atividade da Aurora-A e/ou Aurora-B, ex vivoou in vivo.doença uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 43.
48.
49.
50. Método de acordo com a reivindicação 49 para tratamentoda proliferação de células cancerígenas.
51. Método de acordo com a reivindicação 49 para tratamentoartrite reumatóide.
52. Método para a inibição seletiva da atividade de uma enzimacinase aurora em macrofagos e/ou monócitos em relação a outros tipos decélulas, compreendendo contatar a enzima com uma quantidade, eficaz pa-ra tal inibição, de um composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 43 onde R é um radical de fórmula X e R4 não é H, ou um grupoligado ao nitrogênio através de um radical -C(=0)-, -C(=0)0- ou -C(=0)NR3-onde R3 é hidrogênio ou (Ci-C6)alquil opcionalmente substituído ou na fór-mula Y o sistema de anel não liga diretamente um radical -C(=0)-, -C(=0)0-ou-C(=0)NR3-ao nitrogênio mostrado.
53. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 44que é adaptada para administração tópica e onde, no composto de acordocom qualquer uma das reivindicações .1 a 43, R está preso a um radical me-tileno (-CH2)-.
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