BRPI0609601A2 - sistema de aplicação em forma de filme para a administração transmucosal de um hormÈnio esteróide, processo para a produção e uso de um hormÈnio esteróide - Google Patents

Abstract

SISTEMA DE APLICAçãO EM FORMA DE FILME PARA A ADMINISTRAçãO TRANSMUCOSAL DE UM HORMÈNIO ESTERóIDE, PROCESSO PARA A PRODUçãO E USO DE UM HORMÈNIO ESTERóIDE. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica na forma de um sistema em forma de filme para a administração transmucosaí de hormónios esteróides. é publicado um sistema de aplicação que se dissolve na cavidade bucal para hormónios esteróides, que libera com uma alta biodisponibilidade. O sistema de aplicação em forma de filme dissolve-se na cavidade bucal preferentemente em um espaço de tempo de menos de 30 minutos, sendo que o hormónio esteróide que sai do sistema de aplicação por via transmucosal para a circulação sangúínea leva a um rápido aumento da concentração no sangue. Com isso, pode ser obtido um máximo da concentração desse hormónio esteróide no sangue em um espaço de tempo de menos de 60 minutos após a aplicação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "WAFER CONTENDO HORMÔNIOS ESTERÓIDES".

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica na forma de um sistema em forma de filme para a administração transmucosal de hormônios esteróides.

Diversas formas de administração foram descritas para hormônios esteróides. Além da aplicação oral usual, também estão à disposição implantes, emplastros e géis. Essas formas de aplicação apontam para uma distribuição contínua de hormônios esteróides, efetuada de modo mais uniforme possível durante um espaço de tempo mais longo. No entanto, para diferentes aplicações seria desejável uma administração, que leve a um rápido aumento da concentração do hormônio esteróide no sangue. Por e-xemplo, para restabelecer o estado fisiológico no caso de uma deficiência de testosterona no homem, deveria ser obtido um pico de concentração matutino. A hipótese para isso, seria uma rápida absorção do hormônio e uma alta biodisponibilidade, para obter em pouco tempo uma alta concentração de sangue.

Uma rápida liberação de substâncias ativas pode ser obtida a-través de uma aplicação transmucosal. Para isso, são conhecidas formas de administração, que se decompõem em meio aquoso, por exemplo, na cavidade bucal. São conhecidos sistemas de aplicação bucais, tais como emplastros, comprimidos mastigáveis, goma de mascar, filmes e comprimidos fundentes.

Particularmente, mencionam-se aqui sistemas em forma de filme, os chamados wafer (US 5.948.430). Após a aplicação de um wafer na cavidade bucal, a substância ativa é liberada no meio ambiente. Para obter um rápido aumento da concentração da substância ativa no sangue, depende particularmente da rápida reabsorção da substância ativa pela mucosa bucal. Uma má solubilidade ou reabsorção não pode ser eventualmente compensada por um aumento do wafer, pois o tamanho do wafer é limitado pelo tamanho da cavidade bucal e wafer grossos só se decompõem muito lentamente.As substâncias ativas medicamentosas contidas nos wafer sãoabsorvidas pela mucosa bucal, dependendo do ponto de absorção, ou porvia bucal ou sublingual. Esses tipos de administração destacam-se por inú-meras vantagens em relação à dosagem per oral, tais como por exemplo,pela exclusão do efeito first-pass, início de efeito mais rápido bem como im-pedimento do metabolismo gastrointestinal.

No desenvolvimento de um sistema de aplicação bucal ou sub-lingual, a adesão do muco tem um papel-chave. Materiais, que ligam mem-branas biológicas à camada de mucina, são usualmente designadas como"mucoadesivas". Polímeros mucoadesivos foram utilizados várias vezes eminúmeras formas de aplicação, para tornar determinadas substâncias ativassistemicamente biodisponíveis por meio da administração através de diver-sas mucosas. Comprimidos, emplastros, tiras, filmes, semi-sólidos e pós sãoincluídos nessas formas medicamentosas. Os polímeros têm que possuirdeterminadas características físico-químicas, para serem mucoadesivas.Desse modo, tais polímeros têm que ser principalmente anionicamente hi-drófilos através de inúmeros grupos formadores de pontes de hidrogênio,para apresentar um poder umedecedor satisfatório sobre a superfície do te-cido mucoso, bem como uma flexibilidade satisfatória, para penetrar atravésda mucosa ou fissura do tecido.

No entanto, um problema principal no desenvolvimento de sis-temas de aplicação bucais e sublinguais é a baixa vazão da substância ativaatravés do tecido epitelial mucoso, a qual leva a uma baixa biodisponibilida-de da substância ativa.

A capacidade de uma substância medicamentosa, de penetrarna mucosa oral humana, depende entre outros, da solubilidade graxa dasubstância medicamentosa, que é expressa pelo coeficiente de distribuiçãoóleo/água. Essa relação foi mostrada por exemplo, para ácidos carboxílicos,ácidos alquil-fenil-acéticos, ácidos graxos, anfetaminas e fenfluraminas, ace-tanilidas e esteróides.

Para esteróides foi mostrado, que sua absorção bucal em umafunção biexponencial depende dos coeficientes de distribuição óleo/água.Para a absorção sublingual consideram-se como sendo favoráveis valoreslog P entre 1,6 e 3,3. Para uma série de derivados de progesterona pôde serdemonstrado, que com log P decrescentes (hidrofilia crescente) a constantede velocidade para a absorção diminui através da mucosa.

Visto que há dois processos paralelos da absorção bucal, foipostulado, que substâncias com solubilidade quase igual em água e óleosão as que permeiam melhor. No entanto, a isso se contrapôs a descoberta,de que nas ordens homólogas a permeação aumenta com crescente hidro-fobicidade.

Outros parâmetros para a avaliação da absorção de substânciasativas pela mucosa bucal são características físico-químicas, tais como asolubilidade e a velocidade de solução. A solubilidade de uma substânciaativa no meio presente na cavidade bucal determina o gradiente de concen-tração, que descreve a pressão de difusão. Uma alta solubilidade produzuma alta pressão de difusão. Nesse caso, o volume do líquido presente nacavidade bucal perfaz apenas poucos mililitros.

Os hormônios esteróides aqui descritos mostram uma solubili-dade de 30 ug até no máximo 1 mg no volume oferecido. Entretanto, a quan-tidade necessária para uma aplicação medicinal encontra-se em todas assubstâncias nitidamente acima. A US 6.264.981 descreve diversas possibili-dades, que aprova esse desafio. No caso de ácidos e bases fracos, isto é,substâncias ionizáveis, a US 6.264.981 descreve uma formulação tampona-da. O tamponamento leva a que as substâncias ali mencionadas se apresen-tam em uma forma salina ionizada e, com isso, mais solúvel. Entretanto, oshormônios esteróides aqui descritos não são transformáveis sem mais nada,em uma forma salina.

Diversas substâncias químicas foram testadas com respeito asua aplicabilidade como reforçadores de penetração e absorção na aplica-ção transmucosal, sendo que a tolerabilidade e segurança têm um papelimportante. Na concentração necessária para o aumento da absorção muco-sal, o uso de muitos reforçadores de permeação, no entanto, levou potenci-almente a irritação e/ou lesão da membrana mucosal.Visto que reforçadores de permeação lesionam "por definição" amucosa, incluem-se nas graves desvantagens do reforço de permeação comtais reforçadores de permeação, a destruição da mucosa bucal, por exem-plo, pela perda das camadas celulares superiores e a diminuição do númerode desmossomas, bem como a irritação do epitélio bucal através de sais,laurilsulfato de sódio ou ácidos galênicos.

Hormônios esteróides são substâncias lipofílicas, que são ape-nas muito pouco solúveis. Em vista da liberação de testosterona (C. Wang,D. H. Catlin, B. Starcevic, A. Leung, E. DiStefano, G. Lucas, J. Clin. Endo-crin. Metab., 89, 2936-2941, 2004) e dos dados farmacocinéticos para ocomprimido de testosterona aplicados por via oral pelo homem, calcula-separa o comprimido de testosterona adesivo bucal um valor para a biodispo-nibilidade na ordem de grandeza de 25% (K. J. Baisley, M. J. Boyce, S. Bu-kofzer, R. Pradhan, S. J. Warrington, J. Endocrin., 175, 813-819, 2002).

Visto que os sistemas de aplicação em forma de filme para umaaplicação bucal são limitados tanto na superfície, quanto também na espes-sura, uma biodisponibilidade de 25% não é suficiente para alguns esterói-des. A superfície do wafer é limitada pela superfície bucal livre, que perfazcerca de 7 cm2 para cada lado. Caso o wafer seja maior, a aplicação unifor-me e segura é menos confiável. Também não é possível, sem mais nada,obter uma maior concentração de substância ativa dissolvida no ponto dereabsorção (mucosa bucal) através do aumento da carga do wafer ou porum "espessamento" excessivo do wafer, pois por este meio, aumenta o riscode uma deglutição involuntária da substância ativa através da saliva recen-temente formada.

Para uma reabsorção muito rápida e elevada, há conseqüente-mente a limitação aos filmes, que dissolvem tanto o excipiente, quanto tam-bém a substância ativa em período muito curto (preferentemente dentro demenos de 15 minutos) e com isso, são postos à disposição para a reabsor-ção através da mucosa bucal. Para um rápido início de efeito também não éconveniente, aplicar uma série de filmes aplicados por via oral com baixasdisponibilidades. O restabelecimento das condições na cavidade bucal talcomo antes da aplicação do primeiro filme dentro de uma tal série, exigiria atroca completa da saliva presente. Além disso, tem que ser garantida umareabsorção completa ou remoção do wafer anterior, para assegurar uma re-absorção constante e, com isso, reproduzível. Essas vantagens teriam comoconseqüência um espaço temporal entre as aplicações de dois wafer de pelomenos 30 minutos.

A solubilidade de hormônios esteróides, que não são ionizáveisem faixas de pH fisiológicas e que não são suficientemente solúveis com umvalor log P de 1,0- 4,3, também não pode ser aperfeiçoada com a mesmareabsorção pelas outras medidas descritas na US 6.264.981 (ciclodextrinas,compostos de inclusão).

A velocidade de solução de excipiente e substância ativa temgrande significado especialmente para a aplicação na cavidade bucal, poisali forma-se continuamente cerca de 0,5 - 3 ml/min de saliva fresca. Em se-guida, esta é transportada pelo consumidor de modo não controlável, atra-vés de deglutição, para o trato gastrointestinal. Ali a substância ativa estásujeita, tal como na administração oral, às desvantagens de uma lenta ab-sorção e ao efeito metabólico first-pass.

O objeto da presente invenção residiu, conseqüentemente, emdisponibilizar um sistema de aplicação que se dissolve na cavidade bucalpara hormônios esteróides não ionizáveis com valores de pH fisiológicos,com um valor log P de 1,0 - 4,3, preferentemente sem reforçador de perme-ação adicional, que libera os hormônios esteróides contidos no mesmo comuma alta biodisponibilidade, preferentemente maior do que 50%, sendo queo nível sangüíneo máximo (= concentração máxima) do hormônio esteróidecontido no mesmo é alcançado dentro de 60 minutos.

O objeto que serve de base à presente invenção, foi resolvidopela preparação de um sistema de aplicação que se dissolve na cavidadebucal, que contém 0,01 até 50% em peso preferentemente 2 -15% em pesode pelo menos um hormônio esteróide e 50 - 99,99% em peso preferente-mente 80 - 98% em peso de um excipiente. Como excipiente tomam-se emconsideração especialmente celulose e seus derivados, tais como metilcelu-lose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose (HPMC), bem como poli-N-vinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpir-rolidona-acetato de vinila, amido, derivados de amido, gelatina, derivados degelatina e suas combinações.

Prefere-se um sistema de aplicação, que contém 2 - 15% empeso de modo particularmente preferido, 3 - 8% em peso de um hormônioesteroide - especialmente de um androgênio - e 80 - 98% em peso de umexcipiente - especialmente um derivado de celulose.

Particularmente, é preferido um sistema de aplicação, que con-tém 5% em peso de um hormônio esteroide do grupo formado de testostero-na, 7a-metil-19-nortestosterona e 7a-metil-11(3-flúor-19-nortestosterona e95% em peso de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).

De acordo com a invenção, os sistemas de aplicação que sedissolvem na cavidade bucal são preferentemente em forma de filme. Essessistemas de aplicação em forma de filme também são designados como"wafer". Os sistemas de aplicação em forma de filme de acordo com a in-venção, podem ser dotados, em uma forma de realização particular, de mu-coadesivo. Por este, entende-se a característica, de aderir sobre uma muco-sa e na verdade, de maneira tal, que após a aplicação é impossível removerem seguida o sistema de aplicação da mucosa.

Os sistemas de aplicação em forma de filme da presente inven-ção, possuem uma superfície entre 1 e 10 cm2, preferentemente entre 5 e8 cm2 e de modo particularmente preferido, de 7 cm2. Nesse caso, eles pos-suem um peso superficial entre 50 e 250 g/m2, preferentemente entre 100 e150 g/m2. O último correlaciona-se aproximadamente com uma espessuraentre 40 e 130 um, preferentemente entre 50 e 100 um.

O sistema de aplicação em forma de filme dissolve-se na cavi-dade bucal preferivelmente em um espaço de tempo de menos de 30 minu-tos, de modo particularmente preferido, em um espaço de tempo de menosde 15 minutos. O hormônio esteroide do sistema de aplicação que penetrapor via transmucosal na circulação sangüínea, leva a um rápido aumento daconcentração desse hormônio esteroide no sangue. Neste caso, um máximoda concentração desse hormônio esteróide no sangue é obtido preferente-mente em um espaço de tempo de menos de 60 minutos - de modo particu-larmente preferido, em um espaço de tempo entre 15 e 30 minutos - após aaplicação.

Para o sistema de aplicação de acordo com a invenção, é carac-terística a alta biodisponibilidade do hormônio esteróide e a capacidade, deobter um decurso pulsiforme da concentração de hormônio no sangue comuma nítida diminuição. Desse modo, o sistema de aplicação possibilita tera-pia hormonal pulsátil, circadiana ou similar, adaptada ao ritmo natural.

Com o sistema de aplicação pode ser obtida uma biodisponibili-dade dos hormônios esteróides de pelo menos 25%, preferentemente depelo menos 50%. Em uma forma de realização particularmente preferida, ohormônio esteróide é liberado com uma biodisponibilidade entre 70 e 75%.

Além do excipiente e do hormônio esteróide, o sistema de apli-cação em forma de filme pode conter outras substâncias, por exemplo, flavo-rizantes, corantes, reforçadores de penetração, adoçantes, materiais de en-chimento, coadjuvantes líquidos - preferentemente lipofílicos -, que são ca-pazes, de dissolver o hormônio esteróide e formar uma segunda fase no ex-cipiente - preferentemente hidrófilo -, promotores de dissolução, estabilizado-res de pH, agentes de distensão. Em uma forma de realização preferida, osistema de aplicação é livre de reforçadores de penetração, reforçadores deabsorção e/ou reforçadores de permeação.

Preferivelmente, o sistema de aplicação é utilizado para o trata-mento pulsátil no ritmo circadiano. Em geral, uma liberação pulsátil do medi-camento possibilita um tratamento melhor (cronofarmacêutico) de doençascom um ritmo oscilatório em sua patogenese, tal como asma, artrite, câncerde duodeno e outras doenças de câncer, diabetes, doenças da circulaçãocardíaca, doenças da bilis e doenças neurológicas.

De modo particularmente preferido, o sistema de aplicação éutilizado no âmbito de uma terapia, na qual, por meio de uma administraçãodiária única obtém-se em pouco tempo, preferivelmente, em um espaço detempo de menos de 60 minutos, uma alta concentração de um hormônio es-teróide no sangue. O sistema de aplicação pode ser administrado uma vezpela manhã especialmente no âmbito de uma terapia androgênica, para ob-ter em pouco tempo uma alta concentração de sangue do androgênio admi-nistrado.

Hormônios esteróides de acordo com a presente invenção, po-dem ser estrogênios, progesteronas, androgênios, bem como corticosterói-des com um valor log P de 1,0 - 4,3.

O estrogênio preferido é etinilestradiol. As progesteronas prefe-ridas são drospirenona, dienogest, gestoden, levonorgestrel, acetato de ci-proterona.

Corticosteróides apropriados no sentido da presente invenção,são hidrocortisona, acetato de hidrocortisona-21, metilprednisolonaceponato,prednisolona, deflazacort, álcool deflazacórtico, fluocortolona ou hidrato defluocortolona, pivalato de fluocortolona-21.

Androgênios apropriados no sentido da presente invenção, sãotestosterona, dihidrotestosterona, 7a-metil-19-nortestosterona (MENT), ace-tato de MENT-17, 7oc-metil-11p-flúor-19-nortestosterona (eF-MENT), meste-rolona, metenolona, nandrolona, oxandrolona, androstendiona.

Todos os exemplos caem na faixa log P de 1,0 - 4.3

De acordo com a invenção, são preferidos sistemas de aplicaçãocontendo o androgênio MENT ou eF-MENT.

De modo particular, são preferidos sistemas de aplicação, quecontêm 95% de HPMC e 5% de MENT ou eF-MENT.

Os seguintes exemplos elucidam a produção de sistemas de aplicação apropriados ("wafer"). Na tabela 1 são reproduzidas composiçõesdos wafer secados.

Exemplo 1:

5 g de MENT são acrescentados a 700 ml de uma solução deetanol/água (50:50) e agitados até a completa dissolução. Eventualmente, adissolução é auxiliada pela aplicação de ultra-som. Em seguida, acrescen-tam-se 95 g de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e agitado até a completadissolução. A mistura é desgaseificada, aplicada com o instrumento "Strei-chkastens" e secada. Forma-se um filme transparente, fino, que tem umaespessura entre 50 e 100 um. Recortando amostras de tamanho correspon-dente, obtêm-se wafer transparentes com um teor de 1,5 mg de MENT.

Exemplo 2:

3 g de mentol e 2 g de timol são acrescentados a 26 g deATMOS 300 (= uma mistura de mono- e diglicerídeos do ácido oléico) e 4 gde Tween 80 (= um éster de polioxietileno-sorbitanoleato). Agita-se, até ossólidos se dissolverem. Em seguida, colocam-se 5 g de MENT a essa mistu-ra e agita-se até a completa dissolução da substância ativa. 60 g de HPMCsão acrescentados a 600 g de uma mistura de etanol-água de 50:50 e é agi-tado até a completa dissolução. Agora, a fase orgânica é lentamente acres-centada e com rápida agitação à fase aquosa, sendo que se forma umamassa cremosa, espessa. Após a desgaseificação da mistura e aplicação,esta é secada. Forma-se um filme transparente fino, que tem uma espessuraentre 50 e 100 um. Recortando amostras de tamanho correspondente, ob-têm-se wafer transparentes com um teor de 1,5 mg de MENT.

Exemplo 3:

5 g de MENT são acrescentados a uma mistura de 20 g deATMOS 300, 10 g de octanol e 5 g de lecitina. Agita-se, até os sólidos sedissolverem. 60 g de HPMC são acrescentados a 600 g de água e agitadosaté a dissolução. Com rápida agitação a fase orgânica é acrescentada à faseaquosa, formando-se uma massa cremosa, espessa. Após desgaseificaçãoda mistura e aplicação, seca-se. Forma-se um filme transparente fino, quetem uma espessura entre 50 e 100 um. Através da separação de amostrasde tamanho correspondente, obtêm-se wafer transparentes com um teor de1,5 mg de MENT.

Tabela 1: Composições de wafer de MENT secos

<table>table see original document page 10</column></row><table>Observa-se, que os sistemas secos de acordo com o exemplo 1contêm o hormônio esteróide disperso monomolecularmente dissolvido noexcipiente, enquanto que nos exemplos 2 e 3 o hormônio esteróide se apre-senta como solução em uma fase oleosa, que está novamente contida noexcipiente como fase separada. Através do uso de coadjuvantes líquidos,preferentemente lipofílicos, que são capazes, de dissolver o hormônio este-róide e formar uma segunda fase no excipiente (preferentemente hidrófilo), épossível produzir, dessa maneira, sistemas de aplicação em forma de filmecom hormônios esteróides como "sistemas bifásicos".

Dados experimentais

Em um estudo piloto clínico foi testado em homens sadios, seum wafer MENT é, em princípio, apropriado para o uso clínico. Aspectos es-senciais do teste referiram-se ao nível de substância ativa no sangue obtení-vel pelo wafer e seu decurso temporal, bem como a tolerabilidade geral. Fo-ram examinadas três diferentes dosagens do wafer. Cada voluntário recebeuem um planejamento cross-over todas as três dosagens respectivamente emdose única. Entre as doses únicas havia uma fase wash-out de pelo menos48 horas.

As três dosagens foram determinadas de maneira tal, que haviauma possibilidade realística, de poder medir ainda o nível de sangue MENTcom o método de medição presente também com biodisponibilidade muitobaixa, pelo menos, no estágio de dosagem elevado e por outro lado, combiodisponibilidade muito elevada, valores de pico teoricamente imagináveisque se encontram ainda dentro da faixa de segurança justificada com os da-dos clínicos ou pré-clínicos.

Os grupos de dosagem eram 0,5 mg, 1,5 mg e 3,0 mg. A alturada dosagem foi determinada com o tamanho do wafer. O wafer utilizado con-tinha 0,225 mg de MENT/1 cm2. A dose única foi efetuada na dose de 0,5mg com um wafer da área de 2,22 cm2 (formulação a), de 1,5 mg com umwafer da área de 6,67 cm2 (formulação b) e de 3,0 mg com dois wafer de6,67 cm2 cada. Os wafer foram aplicados pelo médico investigador na muco-sa bucal. A dose baixa foi introduzida sempre do lado direito, a média sem-pre do lado esquerdo e para a dose elevada utilizou-se um wafer em cadalado.

Ao todo, os 11 homens com idade entre 23 e 42 anos receberamos wafer, sem a observação de efeitos colaterais relevantes. A tolerabilidadelocal era muito boa. Uma inspeção visual do local de aplicação não resultouem indícios para reações locais indesejáveis. Os voluntários interpretaramsua impressão subjetiva para a tolerabilidade local com o uso de uma escalaanáloga visual. Aqui também não resultou nenhuma referência a efeitos re-levantes indesejáveis.

Na maioria das aplicações, o wafer estava dissolvido dentro de15 minutos. Em alguns casos, isso durou mais tempo; a duração máxima emum caso foi de 33 minutos. Os dados disponíveis apoiaram a suposição, deque no caso de um período nitidamente prolongado até a dissolução do wa-fer, a biodisponibilidade é baixa.

O wafer MENT mostrou uma biodisponibilidade surpreendente-mente boa de cerca de 70 - 75% (tabela 2).

Tabela 2: Biodisponibilidade do wafer MENT

<table>table see original document page 12</column></row><table>

A variação interindividual da exposição total é classificada commenos 20% como baixa.

Tanto C-max, quanto também a exposição total mostram umanítida linearidade da dose. As concentrações mais elevadas são medidasdentro de 15 a 30 minutos, em seguida, caem rapidamente; depois de maisde 4 horas são mensuráveis apenas concentrações insignificantes.

Para a determinação do nível de soro do MENT foi utilizado ummétodo GC-MS (acoplamento de cromatografia gasosa-espectrometria demassa) (especialmente desenvolvido e validado para essa finalidade). O mé-todo utiliza o processo da ionização química negativa (NCI = negative Che-mical ionisation) e com isso, alcança uma alta sensitividade, que permitemedir concentrações até um limite inferior de aproximadamente 60 pg/ml(lower limit of quantification).

Para medições com sensitividade mais baixa também há um mé-todo GC-MS à disposição, que ao invés da NCI, utiliza o processo da ioniza-ção de elétrons El = electron ionisation).

Em princípio, a concentração de MENT também pode ser deter-minada com outros processos, que ademais, podem ser tomados em consi-deração para a determinação de hormônios esteróides. Como exemplos a-propriados sem direito a integridade, mencionam-se ensaios radioimunes,técnicas de LC-MS ou processos de HPLC (High Performance Liquid Chro-matography).

Tabela 3: Quadro sinótico dos dados característicos farmacocinéticos dasdosagens do wafer MENT testadas

<table>table see original document page 13</column></row><table>

CV = coeficiente de variação.

Os presentes resultados clínicos com MENT apontam para ofato, de que para evitar eficazmente queixas hipogonadais em homens, sãonecessárias concentrações de soro de pelo menos 0,3 ng/ml (cerca de 1nmol/l). Estas são cerca de 10 vezes menores do que a concentração míni-ma de testosterona.

O sistema de wafer MENT alcança esse nível de soro sem pro-blemas. Com a farmacocinética previamente desenvolvida, o wafer MENTchega perto de uma dose intravenosa. Devido ao curto tempo de semivalor,o wafer deve ser utilizado convenientemente, onde se deseja uma inundaçãode androgênio temporária, mas muito efetiva. Como "temporária" nesta indi-cação, considera-se um espaço de tempo de menos de 60 minutos, prefe-rentemente entre 15 e 30 minutos.

Uma vantagem da aplicação, que se limita ao caso de necessi-dade aguda, é observado no fato de que o efeito inibidor sobre a função dostestículos é apenas muito baixo e não se pode contar com nenhum danoessencial das funções fisiológicas correspondentes. Ao contrário dos produ-tos androgênicos com eficácia prolongada, por conseguinte, ao utilizar o sis-tema de aplicação de acordo com a invenção, com um androgênio comosubstância ativa, não se deve contar nem com um dano da síntese de tes-tosterona gonadal presente, nem com a inibição da espermatogênese.

Conseqüentemente, como faixa de emprego para o sistema deaplicação de acordo com a invenção, da área dos androgênios, utiliza-se aaplicação única diária para restabelecer o ritmo androgênico circadiano emhomens mais idosos. A diminuição da concentração de testosterona endó-gena que ocorre nos homens com o decorrer da idade, é principalmente ca-racterizada pelo fato, de se perder o ritmo circadiano. O aumento do nível detestosterona a ser observado nas primeiras horas da manhã é amplamenteanulado. Por esse meio, detecta-se a maior diferença nos níveis de testoste-rona entre homens jovens e idosos nas coletas de sangue matutinas, aocontrário do que, na coleta vespertina há apenas pequenas diferenças. Comauxílio do sistema de aplicação de acordo com a invenção, a deficiência deandrogênio relativa condicionada pela idade pode ser tratada de modo cor-respondente ao ritmo de androgênio, sendo que a produção de testosteronaexistente própria do corpo praticamente não é prejudicada. Nesse caso, otratamento pode ser realizado de maneira favorável pelo próprio paciente demodo simples e confortável.

Claims (30)

1. Sistema de aplicação em forma de filme para a administraçãotransmucosal de um hormônio esteróide, abrangendo 0,01 - 50% em pesode um hormônio esteróide e 50 - 99,99% em peso de um excipiente.

2. Sistema de aplicação de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de que o excipiente é selecionado do grupo formado decelulose, derivados de celulose, poli-N-vinilpirrolidonas, copolímeros de vinil-pirrolidona-acetato de vinila, amido, derivados de amido, gelatina, derivadosde gelatina e suas combinações.

3. Sistema de aplicação de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que o excipiente é metilcelulose, etilcelulose, hi-droxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ouuma combinação destes.

4. Sistema de aplicação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o excipiente é hi-droxipropilmetilcelulose (HPMC).

5. Sistema de aplicação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que este contém adicio-nalmente coadjuvantes líquidos, que são capazes, de dissolver o hormônioesteróide e formar uma segunda fase no excipiente.

6. Sistema de aplicação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o hormônio esterói-de se apresenta dissolvido no excipiente e/ou no coadjuvante líquido.

7. Sistema de aplicação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, caracterizado pelo fato de conter entre 2 e 15%em peso preferentemente entre 3 e 8% em peso e de modo particularmentepreferido, 5% em peso de um hormônio esteróide.

8. Sistema de aplicação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, caracterizado pelo fato de possuir uma área entre 1 e 10 cm2, preferentemente uma área entre 5 e 8 cm2 e de modo particu-larmente preferido, uma área de 7 cm2.

9. Sistema de aplicação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, caracterizado pelo fato de possuir um peso super-ficial entre 50 e 250 g/m2, preferentemente entre 100 e 150 g/m2.

10. Sistema de aplicação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, caracterizado pelo fato de possuir uma espessuraentre 40 e 130 um, preferentemente entre 50 e 100 um.

11. Sistema de aplicação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, caracterizado pelo fato de ser mucoadesivo.

12. Sistema de aplicação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, caracterizado pelo fato de se dissolver em um es-paço de tempo de menos de 30 minutos, preferentemente em um espaço detempo de menos de 15 minutos na cavidade bucal.

13. Sistema de aplicação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o hormônio esterói-de é um estrogênio, preferentemente etinilestradiol, uma progesterona, pre-ferentemente drospirenona, dienogest, gestoden, levonorgestrel ou acetatode ciproterona, um androgênio, preferentemente testosterona, dihidrotestos-terona, 7oc-metil-19-nortestosterona (MENT), acetato de MENT-17, 7oc-metil-11(3-flúor-19-nortestosterona (eF-MENT), mesterolona, metenolona, nandro-lona, oxandrolona a ou androstendiona, um corticosteróide, preferentementehidrocortisona, acetato de hidrocortisona-21, metilprednisolonaceponato,prednisolona, deflazacort, álcool deflazacórtico, fluocortolona, hidrato de flu-ocortolona ou pivalato de fluocortolona-21 ou uma mistura desses hormôniosesteróides.

14. Sistema de aplicação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o hormônio esterói-de possui um valor log P na faixa de 1,0 - 4,3.

15. Sistema de aplicação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o hormônio esterói-de é testosterona, 7a-metil-19-nortestosterona (MENT) ou 7oc-metil-11-p-flúor-19-nortestosterona (eF-MENT).

16. Sistema de aplicação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, caracterizado pelo fato de conter adicionalmentepelo menos um coadjuvante do grupos dos flavorizantes, corantes, reforça-dores de penetração, adoçantes, materiais de enchimento, plastificantes,promotores de dissolução, estabilizadores de pH, agentes de distensão.

17. Sistema de aplicação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, caracterizado pelo fato de liberar o hormônio este-róide contido no mesmo, em aplicação bucal, com uma biodisponibilidade depelo menos 25%, preferentemente de pelo menos 50%.

18. Sistema de aplicação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, caracterizado pelo fato de liberar o hormônio este-róide contido no mesmo, em aplicação bucal, com uma biodisponibilidadeentre 70 e 75%.

19. Uso de um hormônio esteróide para a fabricação de um me-dicamento para o tratamento de doenças e/ou distúrbios funcionais, que sãoatribuídos a uma deficiência de hormônio esteróide.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelofato de que o medicamento é um sistema de aplicação em forma de filme.

21. Uso de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizadopelo fato de que o hormônio esteróide é administrado por via transmucosal.

22. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 até 21, caracterizado pelo fato de que o hormônio esteróide trata-se de um es-trogênio, de uma progesterona, de um androgênio, de um corticosteróide oude uma mistura desses hormônios esteróides.

23. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 até 22, caracterizado pelo fato de que a doença e/ou o distúrbio funcional atribu-ido a uma deficiência de androgênio, trata-se de uma deficiência de andro-gênio, especialmente de uma deficiência de testosterona.

24. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 até 23, caracterizado pelo fato de que em um espaço de tempo de menos de 60minutos após a aplicação do medicamento, o hormônio esteróide alcançaum máximo de concentração no sangue.

25. Uso de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelofato de que em um espaço de tempo de menos de 30 minutos após a aplica-ção do medicamento, o hormônio esteróide alcança um máximo de concen-tração no sangue.

26. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 até-25, caracterizado pelo fato de que o hormônio esteróide é administrado comuma biodisponibilidade de pelo menos 25%, preferentemente de pelo menos-50%.

27. Método para a produção de um sistema de aplicação emforma de filme para a administração transmucosal de um hormônio esterói-de, caracterizado pelo fato de que o hormônio esteróide na forma de umasolução é misturado em um solvente farmaceuticamente inofensivo com umamistura aquosa de um excipiente, a mistura formada nesse caso é aplicadacomo uma camada fina e secada mediante remoção do solvente e com for-mação de um filme.

28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pe-Io fato de que o filme formado é dividido por perfuração, corte transversale/ou corte longitudinal em sistemas de aplicação individuais.

29. Processo para o tratamento de doenças e/ou distúrbios fun-cionais, que são atribuídos a uma deficiência de hormônio esteróide, carac-terizado pelo fato de que em um primeiro estágio um sistema de aplicaçãoem forma de filme, que contém pelo menos um hormônio esteróide, é apli-cado na mucosa da cavidade bucal e em segundo estágio, que pelo menosum hormônio esteróide penetre por via transmucosal na circulação sangüí-nea.

30. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pe-Io fato de que o hormônio esteróide em um espaço de tempo de menos deminutos após a aplicação do sistema de aplicação, penetra na mucosa dacavidade bucal, preferentemente em menos de 15 minutos, na circulaçãosangüínea.