MX2007012081A - Tableta que contiene hormonas esteroides. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a una composicion farmaceutica como un sistema en forma de pelicula para el suministro transmucosa de hormonas esteroides; se divulga un sistema para suministrar hormonas esteroides que se disuelve en la cavidad bucal y libera los principio activos con una elevada biodisponibilidad; el sistema de suministro en forma de pelicula se disuelve en la cavidad bucal, de preferencia en un periodo menor de 30 min, en donde la hormona esteroide del sistema de suministro penetra por via transmucosa en la circulacion sanguinea y se produce un rapido aumento de su concentracion en la sangre; asi se puede lograr un maximo de la concentracion de esta hormona esteroide en la sangre en un periodo menor de 60 min despues del suministro.

Description

TABLETA QUE CONTIENE HORMONAS ESTEROIDES MEMORIA DESCRIPTIVA La invención se refiere a una composición farmacéutica como un sistema en forma de película para la administración transmucosa de hormonas esteroides. Para hormonas esteroides se describieron diferentes formas de administración. Además de la administración oral usual, también están a disposición implantes, emplastos y geles. Estas formas de administración están dirigidas al suministro continuo de hormonas esteroides lo más homogéneo posible durante un período prolongado. Sin embargo, para diversas aplicaciones sería deseable una administración que produjera un rápido aumento de la concentración de la hormona esteroide en la sangre. A fin de restaurar en el hombre el estado fisiológico, por ejemplo, en el caso de un déficit de testosterona, se debería alcanzar un pico de concentración por la mañana. Un requisito para ello sería una rápida absorción de la hormona y una alta biodisponibilidad para alcanzar en corto tiempo una alta concentración en la sangre. Se puede lograr una liberación rápida de principios activos por medio de una administración transmucosa. Para ello, se conocen formas de dosis que se desintegran en un medio acuoso, por ejemplo en la cavidad bucal. Se conocen sistemas de administración bucales tales como emplastos, tabletas de disolución oral, gomas de mascar, películas y comprimidos solubles. Aquí se pueden mencionar en especial sistemas en forma de película, las llamadas obleas (documento US 5.948.430). Tras aplicar una oblea en la cavidad bucal, el principio activo se libera al medio. Para lograr un rápido aumento de la concentración del principio activo en la sangre, eso dependerá en especial de la rápida absorción del principio activo por la mucosa bucal. Una mala solubilidad o absorción no se puede compensar agrandando la oblea, ya que el tamaño de la oblea está limitado por el tamaño de la cavidad bucal, y las obleas gruesas sólo se desintegran muy lentamente. Los principios activos farmacológicos contenidos en las obleas son absorbidos por la mucosa bucal según el sitio de absorción ya sea por vía bucal o sublingual. Estos tipos de administración se caracterizan por numerosas ventajas frente a la administración oral, por ejemplo evitan el efecto del primer paso, tienen un inicio de acción más rápido y evaden el metabolismo gastrointestinal. En el desarrollo de un sistema de administración bucal o sublingual, la mucoadhesión desempeña un papel clave. Los materiales que se unen con la capa de mucina de la membrana biológica se denominan usualmente "mucoadhesivos". Los polímeros mucoadhesivos se aplican en múltiples y numerosas formas de administración para volver sistémicamente bíodisponibles a determinados principios activos por administración a través de distintas mucosas. Los comprimidos, emplastos, tiras, películas, semisólídos y polvos se cuentan entre tales formulaciones farmacéuticas. Los polímeros deben poseer determinadas propiedades fisicoquímicas para ser mucoadhesivos. De esta manera, los polímeros de este tipo deben ser hidrofílicos aniónicos por numerosos grupos formadores de puentes de hidrógeno, presentar una suficiente humectabílidad en la superficie del tejido de la mucosa y suficiente flexibilidad para penetrar la mucosa o las ranuras tisulares. Un problema importante en el desarrollo de sistemas de administración bucales y sublinguales es, sin embargo, la baja velocidad de flujo del principio activo a través del tejido epitelial de la mucosa, que lleva a una baja biodisponibilidad del principio activo. La capacidad de un fármaco de penetrar la mucosa oral humana depende, entre otros, de la solubilidad del fármaco en la grasa, que se expresa por medio del coeficiente de partición aceite/agua. Para ácidos carboxílícos, ácidos alquilfenilacéticos, ácidos grasos, anfetaminas y fenfluraminas, acetanilidas y esteroides se mostró de modo ilustrativo esta relación. Para los esteroides se mostró que su absorción bucal en una función bíexponencial depende del coeficiente de partición aceite/agua. Para la absorción sublingual se consideran apropiados valores de log P de entre 1.6 y 3.3. Para una serie de derivados de progesterona se pudo demostrar que al reducirse log P (mayor hidrofilicidad) se reduce la constante de velocidad de absorción por la mucosa.

Como hay dos vías paralelas de absorción bucal, se postuló que las sustancias con una solubilidad prácticamente igual en agua y en aceite penetran mejor. Se opone a ello el resultado de que en series homologas aumenta la penetración al aumentar la hidrofobicidad. Otros parámetros para la evaluación de la absorción de principios activos por la mucosa bucal son las propiedades fisicoquímicas como la solubilidad y la velocidad de disolución. La solubilidad de un principio activo en el medio presente en la cavidad bucal determina el gradiente de concentración que describe la presión de difusión. Una solubilidad alta genera una presión de difusión elevada. En este caso, el volumen de líquido existente en la cavidad bucal es de sólo algunos mililitros. Las hormonas esteroides aquí descritas muestran una solubilidad de 30 µg a 1 mg como máximo en el volumen disponible. No obstante, la cantidad necesaria para una aplicación médica en todas las sustancias es muy superior. El documento US 6.264.981 describe distintas posibilidades de aceptar el desafío. En el caso de ácidos y bases débiles, es decir, sustancias ¡onizables, se describe una formulación tamponada en el documento US 6.264.981. El tamponado conduce a que las sustancias allí descritas existan en una forma salina ionízable y así, más soluble. Sin embargo, las hormonas esteroides aquí descritas no pueden convertirse fácilmente en una forma salina. Diversas sustancias químicas se probaron en cuanto a su aplicabilidad como potenciadores de la penetración y la absorción con una aplicación transmucosa, en donde la tolerancia y la segundad desempeñaron un papel importante En la concentración necesaria para el incremento de la absorción de la mucosa, el uso de muchos potenciadores conocidos de la penetración llevo, sin embargo, potencialmente a irritación y/o daño de la membrana mucosa Dado que los potenciadores de la penetración dañan por definición a la mucosa, se cuentan entre las desventajas preponderantes del incremento de la penetración con tales potenciadores de la penetración, la destrucción de la mucosa bucal, por ejemplo por pérdida de las capas celulares superiores, y la reducción de la cantidad de desmosomas, así como la irritación del epitelio bucal por sales, lauplsulfato sódico o ácidos biliares Las hormonas esferoides son sustancias lipofilicas que sólo tienen una muy baja solubilidad en agua En vista de la eliminación metabólica de la testosterona (C Wang, D H Catlin, B Starcevic, A Leung, E DiStefano, G Lucas, J Clin Endocnn Metab , 89, 2936-2941 , 2004) y los datos farmacocineticos para el comprimido de testosterona de administración bucal en el hombre, se calcula para el comprimido de testosterona bucal-ad hesivo un valor de biodisponibi dad del orden del 25% (K J Baisley, M J.Boyce, S Bukofzer, R Pradhan, S J Wamngton, J Endocpn 175, 813-819, 2002) Dado que los sistemas de administración en forma de película para uso bucal están limitados tanto en la superficie como en el grosor, no es suficiente una biodisponibi dad del 25% para algunos esteroides La superficie de la oblea está restringida por la superficie bucal libre que es de aproximadamente 7 cm2 por lado. Sí la oblea es más grande, se deberá garantizar una administración homogénea y segura, únicamente con menor confiabilidad. Tampoco es posible lograr sin inconvenientes una mayor concentración del principio activo disuelto en el sitio de absorción (mucosa oral) por medio de un aumento de la carga de la oblea o un excesivo "engrosamiento" de la oblea, ya que, de esta manera, aumenta el riesgo de tragar el principio activo involuntariamente con la saliva recién formada. Por ello, para una muy rápida y gran absorción, es menester utilizar películas que disuelven tanto el material de vehículo como también el principio activo en muy poco tiempo (preferentemente en un lapso de menos de 15 min) y así ponerlos a disposición para la mucosa bucal. Tampoco es conveniente para un inicio de acción rápida utilizar una secuencia de películas aplicadas bucalmente con bajas disponibilidades. El reestablecimiento de las condiciones en la cavidad bucal como antes de la aplicación de la primera película dentro de una serie de este tipo requeriría el recambio completo de la saliva existente. Además, se debe garantizar una completa absorción o separación de la oblea anterior para asegurar una absorción constante y así reproducíble. Estos requerimientos tenían como consecuencia un intervalo temporal entre las aplicaciones de dos obleas de por lo menos 30 min. La solubilidad de las hormonas esteroides que no son ¡onizables en escalas de pH fisiológico y no son suficientemente solubles con un valor log P de 1.0 - 4.3, tampoco se puede mejorar con similar absorción por medio de las otras medidas descritas en el documento US 6.264.981 (ciclodextrinas, compuestos de inclusión). La velocidad de solubilidad del material de vehículo y el principio activo es de singular importancia en especial para usar en la cavidad bucal, ya que allí siempre se forman aproximadamente 0.5-3 ml/min de saliva nueva. Esta es transportada luego al tragar, sin control del usuario, al tracto gastrointestinal. Allí, el principio activo se somete, como con la administración oral, a las desventajas de una lenta absorción y el efecto metabólico del primer paso. Por ello, la presente invención tenía por objeto poner a disposición sistema de administración para disolver en la cavidad bucal hormonas esteroides no ionizables a valores de pH fisiológicos con un valor log P de 1 .0-4.3, preferentemente sin un potencíador adicional de penetración, que libere las hormonas esferoides allí contenidas con una alta biodisponibilídad, con preferencia superior al 50%, donde se alcanza el nivel máximo en la sangre (= concentración máxima) de la hormona esteroide allí contenida en un lapso de 60 minutos. El objeto en que se basa la presente invención se solucionó al poner a disposición un sistema de administración que se disuelve en la cavidad bucal que contiene de 0.01 % a 50% en peso, con preferencia 2-15% en peso, de al menos una hormona esteroide, y 50-99.99% en peso, con preferencia 80-98% en peso, de un material de vehículo. Como material de vehículo se tienen en cuenta, en especial, la celulosa y sus derivados, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), así como poli— N— vinilpirrolidona, copo meros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, almidón, derivados del almidón, gelatina, derivados de la gelatina y sus combinaciones Se prefiere un sistema de administración que contiene 2-1 5% en peso, con preferencia especial 3-8% en peso, de una hormona esteroide -en especial de un androgeno- y 80-98% en peso de un material de vehículo -en especial un derivado celulósico Se prefiere en especial un sistema de administración que contiene 5% en peso de una hormona esteroide del grupo compuesto por testosterona, 7a-met?l-19-nortestosterona y 7a-met?l-11 ß-fluoro-19-nortestosterona, y 95% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) Se prefieren según la presente invención que los sistemas de administración que se disuelvan en la cavidad bucal tengan forma de película Estos sistemas de administración con forma de película también se denominan "obleas" Los sistemas de administración en forma de película de acuerdo con la invención pueden estar provistos de mucoadhesion en una modalidad particular Aquí se entiende la propiedad de adherirse sobre una membrana mucosa, para ser precisos de una manera en que, después de la aplicación, sea imposible quitar el sistema de aplicación de la mucosa Los sistemas de aplicación en forma de película de la presente invención poseen una superficie de entre 1 y 10 cm2, de preferencia de entre 5 y 8 cm2, y con preferencia especial de 7 cm2 En este caso, poseen un peso por unidad de superficie de entre 50 y 250 g/m2, de preferencia de entre 100 y 150 g/m2. Esto último se correlaciona con un grosor aproximado de entre 40 y 130 µm, de preferencia de entre 50 y 100 µm. El sistema de administración en forma de película se disuelve en la cavidad bucal preferentemente en un período inferior a 30 min, con preferencia especial en un período inferior a 15 min. La hormona esteroide que entra de forma transmucosa en la circulación sanguínea produce un rápido aumento de la concentración de esta hormona esteroide en la sangre. En este caso, un máximo de la concentración de esta hormona esteroide en la sangre se alcanza preferentemente en un período de menos de 60 min -con preferencia especial en un período de entre 15 y 30 min- después de la aplicación. Es característica de este sistema de administración según la invención la elevada biodisponibilídad de la hormona esteroide y la capacidad de lograr un transcurso en forma de pulsos de la concentración de la hormona en la sangre con un descenso notable. El sistema de administración permite así una terapia hormonal pulsátil, circadiana o similar, la terapia hormonal adaptada al ritmo natural. Con el sistema de administración se puede lograr una biodisponibilidad de las hormonas esteroides de por lo menos el 25%, de preferencia de por lo menos el 50%. En una modalidad particularmente preferida, la hormona esteroide se libera con una biodisponibilidad de entre el 70 y 75%. El sistema de administración en forma de película puede contener, además del material de vehículo y la hormona esteroide, otras sustancias, por ejemplo, sabopzantes, colorantes, potenciadores de la penetración, endulzantes, rellenos, excipientes líquidos, preferentemente lipofílicos que son capaces de disolver la hormona esteroide y de formar una segunda fase en el material de vehículo -preferentemente hidrofílico, solubilizantes, estabilizadores del pH, desintegrantes. En una modalidad preferida, el sistema de administración está libre de potenciadores de penetración y/o potenciadores de absorción. Con preferencia, el sistema de administración se utiliza para el tratamiento pulsátil en el ritmo circadiano. Una liberación pulsátil del fármaco posibilita en general un mejor tratamiento (cronofarmacéutico) de enfermedades con un ritmo oscilatorio en su patogenia, como asma, artritis, cáncer del intestino delgado, otras enfermedades cancerosas, diabetes, enfermedades cardiocirculatorias, enfermedades de la vesícula biliar y enfermedades neurológicas. Se prefiere usar el sistema de administración especialmente en el marco de una terapia en la que se obtiene, por medio de una administración de una vez por día en corto tiempo, con preferencia en un período inferior a 60 min, una mayor concentración de una hormona esteroide en la sangre. El sistema de administración se puede administrar en especial en el marco de una terapia androgénica una vez por la mañana, a fin de lograr en corto tiempo una mayor concentración en sangre del andrógeno administrado. Las hormonas esteroides de acuerdo con la presente invención pueden ser estrógenos, progesteronas, andrógenos, así como corticosteroides con un valor log P de 1.0-4.3. El estrógeno preferido es el etinilestradiol. Las progesteronas preferidas son drospirenona, dienogest, gestodeno, levonorgestrel, acetato de ciproterona. En el sentido de la presente invención, los corticosteroides apropiados son hidrocortisona, 21 -acetato de hidrocortisona, aceponato de metilprednisolona, prednisolona, deflazacort, alcohol de deflazacort, fluocortolona o bien hidrato de fluocortolona, 21 -pivalato de fluocortolona. Los andrógenos apropiados en el sentido de la presente invención son testosterona, dihidrotestosterona, 7a-metil-19-nortestosterona (MENT), MENT-17-acetato, 7a-metil-11 ß-fluoro-19-nortestosterona (eF-MENT), mesterolona, metenolona, nandrolona, oxandrolona, androstendiona. Todos los ejemplos entran dentro del intervalo de log P de 1.0-4.3. Se prefieren según la invención sistemas de administración que contengan el andrógeno MENT o eF-MENT. Se prefieren especialmente sistemas de administración que contengan 95% de HPMC y 5% de MENT o eF-MENT. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de sistemas de administración apropiados ("obleas"). En el cuadro 1 se reproducen las composiciones de las obleas secas.

EJEMPLO 1 Se colocan 5 g de MENT en 700 ml de una solución de etanol/agua (50:50) y se agitan hasta su completa disolución. Eventualmente se ayuda a la disolución utilizando ultrasonido. Luego se añaden 95 g de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y se agita hasta su completa disolución. La mezcla se desgasifica, se aplica por medio de un aplicador y se seca. Se produce una película delgada transparente que tiene un grosor de entre 50 y 100 µm. Al recortar muestras de un tamaño correspondiente, se obtienen obleas transparentes con un contenido de 1.5 mg de MENT.

EJEMPLO 2 Se colocan 3 g de mentol y 2 g de timol en 26 g de ATMOS 300 (= una mezcla de monoglicéridos y diglicérídos de ácido oleico) y 4 g de Tween 80 (= un éster de oleato de polioxietílensorbitán). Se agita hasta que se disuelven las sustancias sólidas. Luego se añaden 5 g de MENT a esta mezcla y se agita hasta la completa disolución del principio activo. Se agregan 60 g de HPMC a 600 g de una mezcla 50:50 de etanol y agua y se agita hasta la completa disolución. La fase orgánica se agrega ahora lentamente y bajo agitación rápida a la fase acuosa, formándose una masa cremosa espesa. Después de desgasificar la mezcla y aplicarla, se seca. Se forma una película delgada transparente que tiene un grosor de entre 50 y 100 µm. Al recortar muestras del tamaño correspondiente, se obtienen obleas transparentes con un contenido de 1.5 mg de MENT.

EJEMPLO 3 Se colocan 5 g de MENT en una mezcla de 20 g de ATMOS 300, 10 g de octanol y 5 g de lecitina. Se agita hasta que las sustancias sólidas se hayan disuelto. Se agregan 60 g de HPMC a 600 g de agua y se agitan hasta su disolución. La fase orgánica se vierte bajo rápida agitación a la fase acuosa, formándose una masa cremosa espesa. Después de desgasificar la mezcla y aplicarla, se seca. Se forma una película delgada transparente que tiene un grosor de entre 50 y 100 µm. Al recortar muestras del tamaño correspondiente, se obtienen obleas transparentes con un contenido de 1.5 mg de MENT.

CUADRO 1 : Composiciones de obleas de MENT secas Hay que notar que los sistemas secos según el ejemplo 1 contienen la hormona esteroide disuelta en dispersión monomolecular en el material de vehículo, mientras que en los ejemplos 2 y 3 la hormona esteroide está presente como solución en una fase oleosa que, a su vez, está contenida en el material de vehículo como fase separada. El uso de excipientes líquidos, preferentemente lipofílicos que son capaces de disolver la hormona esferoide y formar una segunda fase en el material de vehículo (con preferencia hidrofílíco), hace posible preparar de esta manera sistemas de administración en forma de película con hormonas esteroides como un "sistema bifásico".

Datos experimentales En un estudio clínico piloto, se probó en hombres sanos si es apropiada una oblea de MENT en principio para el uso clínico. Los aspectos esenciales de la prueba atañían a los niveles de principio activo en sangre que se pueden lograr con las obleas y su curso en el tiempo, así como la tolerancia general. Se ensayaron tres distintas dosis de la oblea. Cada voluntario recibió en un diseño cruzado las tres dosis como una sola administración. Entre las administraciones individuales hubo una fase de wash-out de por lo menos 48 horas. Las tres dosis se fijaron de modo que habia una posibilidad real de poder medir niveles de MENT en sangre con la metodología existente de medición, incluso con una muy baja biodisponíbilidad al menos en el nivel alto de dosificación y, por otro lado, hallar con una muy alta biodísponibilidad valores pico teóricos dentro del intervalo de seguridad probado con datos clínicos o preclínicos.

Los grupos de dosis eran 0.5 mg, 1.5 mg y 3.0 mg. El tamaño de la dosis se determinó con el tamaño de la oblea. La oblea utilizada contenía 0.225 mg de MENT / 1 cm2. La administración única se realizó en una dosis de 0.5 mg con una oblea de 2.22 cm2 de superficie (formulación a), en una dosis de 1.5 mg con una oblea de 6.67 cm2 de superficie (formulación b), y en una dosis de 3.0 mg con dos obleas de 6.67 cm2 cada una. Las obleas fueron aplicadas por el médico tratante sobre la mucosa bucal. La dosis baja siempre se aplicó en el lado derecho, la dosis media siempre del lado izquierdo y para la dosis alta se utilizó una oblea de cada lado. En total, 11 hombres de entre 23 y 42 años de edad recibieron las obleas sin que fueran observados efectos colaterales relevantes. La tolerancia local fue muy buena. Una inspección visual del sitio de aplicación no dio indicios de reacciones locales no deseadas. Los voluntarios reprodujeron su opinión subjetiva acerca de la tolerancia local utilizando una escala analógica visual. Tampoco en este caso se dieron indicios de efectos colaterales no deseados relevantes. La oblea se había disuelto en la mayoría de las aplicaciones en un lapso de 15 minutos. En algunos casos duró más tiempo; en un caso, el período máximo fue de 33 minutos. Los datos disponibles sostienen la suposición de que es menor la biodisponibilidad en el caso de un período claramente prolongado hasta la disolución de la oblea. La oblea de MENT mostró una biodisponibilidad sorprendentemente buena de aproximadamente el 70-75% (Cuadro 2).

CUADRO 2 Biodisponibilidad de la oblea de MENT La variación intenndividual de la exposición total por debajo del 20% ha de clasificarse como escasa. Tanto C-máx como también la exposición total muestran una clara linealidad de la dosis. Las mayores concentraciones se miden dentro de los 15 a 30 minutos, luego disminuyen rápidamente; después de más de 4 horas sólo se pueden medir concentraciones despreciables. Para la determinación de los niveles de MENT en suero se aplicó un método de GC-MS (acoplamiento de cromatografía gaseosa y espectrometría de masa, desarrollado y validado especialmente para este fin). El método hace uso del procedimiento de la ionización química negativa (NCl = negative chemical ionisation) y logra así una alta sensibilidad que permite medir concentraciones de hasta un límite inferior de aproximadamente 60 pg/ml (límite inferior de cuantificación). Para mediciones con baja sensibilidad, hay disponible también un método de GC-MS que, en lugar de la NCl, utiliza el procedimiento de ionización de electrones (El = electrón ionisation). En principio, la concentración de MENT también se puede determinar con otros procedimientos que, por lo demás, se tienen en cuenta para la determinación de hormonas esteroides. Como ejemplos apropiados no limitativos, se pueden mencionar los radioinmunoensayos, técnicas de LC-MS o procedimientos de HPLC (High Performance Liquid Chromatography, cromatografía de líquidos de alto rendimiento).

CUADRO 3 Resumen de los datos característicos farmacocinéticos de las dosis ensayadas de la oblea de MENT CV = coeficiente de variación Los resultados clínicos existentes con MENT indican que para evitar eficazmente los trastornos hipogonadales en los hombres se requieren concentraciones en suero de por lo menos 0.3 ng/ml (aproximadamente 1 nmol/l). Esto es aproximadamente 10 veces menos que la concentración mínima de testosterona. El sistema de oblea de MENT logra estos niveles séricos sin problema. Con la farmacocinética previamente hallada, la oblea de MENT se aproxima a una administración intravenosa. Debido al breve tiempo de semivida, es conveniente usar la oblea allí donde se desea un pico de andrógenos breve pero muy efectivo. Como "breve" debe considerarse en esta indicación un período ¡nferior a 60 min, de preferencia de entre 15 y 30 min. Una ventaja de la aplicación que está limitada al caso agudo de necesidad, se ve en que la acción inhibidora sobre la función de los testículos sólo es escasa y no se debe contar con un menoscabo esencial de las funciones fisiológicas pertinentes. Contrariamente a los productos androgénicos de acción más larga, al usar el sistema de administración según la invención con un andrógeno como principio activo no se contará ni con un menoscabo de la síntesis de testosterona gonadal existente, ni con la inhibición de la espermatogénesis. Por ello, como área de utilización para el sistema de administración según la invención del área de los andrógenos, se tiene en cuenta la aplicación diaria para la recomposición del ritmo androgénico circadiano en los hombres mayores. La reducción de la concentración de testosterona que acompaña a la edad avanzada en el hombre se caracteriza sobre todo porque se pierde el ritmo circadiano. El aumento de los niveles de testosterona que se observa en las horas de la mañana mayormente no se produce. De esta manera, es comprobable la gran diferencia en los niveles de testosterona en los hombres jóvenes y adultos en las extracciones de sangre por la mañana, mientras que, por el contrario, sólo hay escasas diferencias en una extracción nocturna. Por medio del sistema de administración según la invención se puede tratar el déficit relativo de andrógenos condicionado por la edad según el ritmo androgénico, en donde prácticamente no se daña la producción de testosterona existente propia del organismo. En este caso, de manera ventajosa, el tratamiento puede ser llevado a cabo por el mismo paciente de manera sencilla y cómoda.

Claims (26)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un sistema de administración en forma de película para la administración transmucosa de una hormona esteroide, que comprende 0.01 - 50% en peso de una hormona esferoide y 50 - 99.99% en peso de un material de vehículo, caracterizado porque la hormona esferoide se encuentra disuelta en el material de vehículo.

2.- El sistema de administración de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el material de vehículo se selecciona del grupo que consiste en celulosa, derivados de celulosa, poli-N-vinilpirrolidona, copolímeros de vínilpirrolidona-acetato de fenilo, almidón, derivados de almidón, gelatina, derivados de gelatina y sus combinaciones.

3.- El sistema de administración de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque el material de vehículo es metilcelulosa, etilcelulosa, hídroxipropilcelulosa, hídroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o una combinación de ellas.

4.- El sistema de administración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el material de vehículo es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).

5.- El sistema de administración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque comprende adicionalmente excipientes líquidos que son capaces de disolver la hormona esteroide y formar una segunda fase en el material de vehículo.

6.- El sistema de administración de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la hormona esteroide se encuentra disuelta en el excipiente líquido.

7.- El sistema de administración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque comprende entre 2 y 15% en peso, de preferencia entre 3 y 8% en peso, y con preferencia especial 5% en peso de una hormona esteroide.

8.- El sistema de administración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque posee una superficie de entre 1 y 10 cm2, de preferencia una superficie de entre 5 y 8 cm2, y con preferencia especial una superficie de 7 cm2.

9.- El sistema de administración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque posee un peso por unidad de superficie de entre 50 y 250 g/m2, de preferencia entre 100 y 150 g/m2.

10.- El sistema de administración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque posee un grosor de entre 40 y 130 µm, de preferencia de entre 50 y 100 µm.

11.- El sistema de administración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque es mucoadhesivo.

12.- El sistema de administración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque se disuelve por completo en la cavidad bucal en un período menor de 30 minutos, de preferencia en un período menor de 15 minutos.

13.- El sistema de administración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque la hormona esteroide es un estrógeno, de preferencia etinilestradíol, una progesterona, de preferencia drospirenona, dienogest, gestodeno, levonorgestrel o acetato de ciproterona, un andrógeno, de preferencia testosterona, dihidrotestosterona, 7a-metil-19-nortestosterona (MENT), 17-acetato de MENT, 7a-metil-11 ß-fluoro-19-nortestosterona (eF-MENT), mesterolona, metenolona, nandrolona, oxandrolona o androstendiona, un corticosteroide, de preferencia hidrocortisona, 21 -acetato de hidrocortisona, aceponato de metilprednisolona, prednisolona, deflazacort, alcohol de deflazacort, fluocortolona, hidrato de fluocortolona o 21 -pivalato de fluocortolona, o una mezcla de estas hormonas esferoides.

14.- El sistema de administración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque la hormona esteroide posee un valor log P en la escala de 1.0 - 4.3.

15.- El sistema de administración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque la hormona esteroide es testosterona, 7a-metil-19-nortestosterona (MENT) o 7a— metil-11 ß-fluoro-19-nortestosterona (eF-MENT).

16.- El sistema de administración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque comprende adicionalmente al menos un excipiente del grupo de saborizantes, colorantes, potenciadores de la penetración, endulzantes, rellenos, plastificantes, solubilizantes, estabilizadores del pH, desintegrantes.

17.- El sistema de administración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque libera la hormona esteroíde allí contenida por aplicación bucal con una biodisponibilidad de por lo menos el 25%, de preferencia de por lo menos el 50%.

18.- El sistema de administración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque libera la hormona esteroide allí contenida por aplicación bucal con una biodisponibílidad de entre el 70 y el 75%.

19.- El uso de una hormona esteroide para la preparación de un medicamento en forma de un sistema de administración en forma de película para administración transmucosa, para el tratamiento de enfermedades y / o trastornos funcionales atribuibles a un déficit de hormonas esteroides.

20.- El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde la hormona esteroide es un estrógeno, una progesterona, un andrógeno, un corticosteroide, o una mezcla de estas hormonas esteroides.

21.- El uso que se reclama en una o más de las reivindicaciones 19 a 20, en donde la enfermedad y / o el trastorno funcional atribuible a un déficit de hormonas esteroides, es un déficit de andrógenos, en especial un déficit de testosterona.

22.- El uso que se reclama en una o más de las reivindicaciones 19 a 21 , en donde la hormona esteroide alcanza un máximo de concentración en la sangre en un período menor de 60 min después de la administración del medicamento.

23.- El uso que se reclama en la reivindicación 22, en donde la hormona esteroide alcanza un máximo de concentración en la sangre en un período menor de 30 min después de la administración del medicamento, preferiblemente en menos de 15 min.

24.- El uso que se reclama en una o más de las reivindicaciones 19 a 23, en donde la hormona esteroide está formulada para ser administrable con una biodisponibilidad de por lo menos el 25%, de preferencia de por lo menos el 50%.

25.- Un procedimiento para la preparación de un sistema de administración en forma de película para la administración transmucosa de una hormona esteroide, caracterizado porque la hormona esteroide se mezcla como una solución en un solvente farmacéuticamente aceptable con una mezcla que contiene agua de un material de vehículo, la mezcla que se forma se aplica como una capa delgada y se seca con la eliminación del solvente y la formación de una película.

26.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque la película formada se subdivide por perforación, corte transversal y / o corte longitudinal en sistemas de administración individuales.