BRPI0608656A2

BRPI0608656A2 - composiÇÕes farmacÊuticas para tratamento de trombose

Info

Publication number: BRPI0608656A2
Application number: BRPI0608656-0A
Authority: BR
Inventors: Paul A Reilly; Thomas H Mueller; James C Gilbert
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2005-03-29
Filing date: 2006-03-27
Publication date: 2010-01-19
Also published as: KR20070116936A; ZA200706698B; WO2006103206A3; MX2007010664A; CA2602563A1; NO20074149L; EP1885354A2; EA200701841A1; US20100184729A1; US20060222640A1; EA015122B1; TW200722089A; CN101151030A; JP2008534552A; WO2006103206A2; AU2006228600A1; NZ562775A; CL2010000395A1; AR056291A1; UA92603C2

Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA TRATAMENTO DE TROMBOSE. A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas compreendendo, no mínimo, um inibidor direto da trombina e, no mínimo, um composto ativo adicional selecionado dos grupos que consistem em inibidores de plaquetas, heparinas de baixo peso molecular (LMWH) e heparinôldes assim como heparina não fracionada, inibidores de fator X~ a~, inibidores combinados de trombina! fator X~ a~, antagonistas do receptor de fibrinogênio (antagonistas de glicoproteina IIb/lIa) e antagonistas da Vitamina K, opcionalmente junto com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de trombose.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES FARMACÊUTICAS PARA TRATAMENTO DE TROMBOSE".

A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuti-cas compreendendo um ou mais, preferencialmente um, dos inibidores dire- tos da trombina (IDT) selecionados 1 e, no mínimo, um composto ativo 2adicional, processos para sua preparação e seu uso como medicamento notratamento de trombose.Descrição detalhada da invenção

Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a compo- sições farmacêuticas compreendendo, no mínimo, um inibidor direto datrombina 1 selecionado do grupo que consiste em

(LI) 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etila (da-bigatran) com a seguinte estrutura

<formula>formula see original document page 2</formula>(1.3) (N-2- piridil-N-2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il- carboxílico - com a estru-tura(1.4) melagatran (inogatran),

(1.5) ximelagatran,

(1.6) hirudina,

(1.7) hirolog, (1.8) argatroban,<formula>formula see original document page 3</formula>opcionalmente na forma de tautômeros, racematos, enanciôme-ros, diastereômeros, sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis,solvatos ou hidratos, pró-fármacos dos mesmos,

e também compreendendo um ou mais compostos ativos 2 adi- cionais selecionados dos grupos que consistem em inibidores de plaquetas2a, heparinas de baixo peso molecular (LMWH) e heparinóides, assim comoheparina não fracionada 2b, inibidores de fator Xa 2ç, inibidores combinadosde trombina/fator Xa 2dj antagonistas do receptor de fibrinogênio (antagonis-tas de glicoproteína llb/lla) 2e e antagonistas da Vitamina K 2f, opcionalmen- te junto com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitá-veis. Todos os componentes ativos devem estar presentes em quantidadeseficazes.

Os compostos ativos U. a 1^3 estão descritos na técnica prece-dente, por exemplo em WO 98/37075 e WO 04/014894.

Pró-fármacos dos fármacos acima mencionados são derivadostais que contenham um ou mais grupos capazes de serem clivados in vivo,particularmente um grupo que pode ser convertido in-vivo em um grupo car-boxi e/ ou um grupo capaz de ser clivado in vivo a partir de um grupo iminoou amino. Compostos contendo dois grupos capazes de serem clivados invivo são os chamados pró-fármacos duplos. Grupos que possam ser conver-tidos in-vivo em um grupo carbóxi e grupos capazes de serem clivados invivo a partir de um grupo imino ou amino estão descritos, por exemplo, emWO 98/37075, aqui incorporada por referência, assim como em outras publi-cações WO citadas aqui, anteriormente, em conexão com antitrombóticosespecíficos. Nas composições farmacêuticas de acordo com a presente in-

venção, os inibidores diretos da trombina 1 podem estar contidos em umaforma selecionada de tautômeros, isômeros óticos, enanciômeros, racema-tos, diastereômeros, sais de adição de ácido farmacologicamente aceitável,solvatos ou hidratos, tanto quanto tais formas existam, dependendo do com-posto individual. São preferenciais composições farmacêuticas compreen-dendo um ou mais, preferencialmente um, composto 1_ na forma de um e-nanciômero substancialmente puro.

Sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis de inibi-dores diretos de trombina 1 compreendem sais selecionados do grupo queconsiste em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hi-drometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoa-to, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrolactato, hidrooxalato, hi-drossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluolsulfonato, preferencialmentecloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidromaleato, hidrofumara- to e hidrometanossulfonato. Alguns dos compostos 1 podem adicionar maisde um ácido equivalente, por exemplo, dois equivalentes. Os sais de ácidoclorídrico, ácido metanossulfônico, ácido maléico, ácido benzóico e ácidoacético são especialmente preferenciais. O sal de maior preferência de 1 é osal de adição de ácido metanossulfônico.As composições farmacêuticas de acordo com a invenção com-

preendendo no mínimo um inibidor direto da trombina 1 e no mínimo umcomposto ativo 2 adicional não se restringem a combinações binárias deativos. As combinações descritas abaixo, como exemplo, compreendendoum inibidor direto da trombina 1 junto com composto ativo 2 adicional podecompreender um terceiro ou um terceiro e um quarto, preferencialmente umterceiro composto ativo, também selecionado do grupo que consiste em ini-bidores de plaquetas 2^ heparinas e heparinóides de baixo peso molecular2b, inibidores de fator Xa 2ç, inibidores combinados de trombina/ fator Xa 2d,antagonistas do receptor de fibrinogênio ( antagonistas de glicoproteína I-Ib/lla) 2e e antagonistas da Vitamina K 2f. Todos os componentes 2a a 21especificamente mencionados daqui por diante estão descritos na técnicaprecedente.

Em uma primeira concretização preferencial da invenção, acombinação farmacêutica é binaria, compreendendo um inibidor direto datrombina 1 e um composto ativo selecionado de uma das classes 2a, 2b, 2ç,2d, 2e e 2f. Uma combinação binaria preferencial contém composto U. e clopidogrel ou ácido acetilsalicílico (AAS).

Em uma segunda concretização preferencial da invenção, acombinação farmacêutica é ternária, compreendendo um inibidor direto datrombina 1 e dois compostos selecionados das classes 2a, 2b, 2c, 2d, 2e e21, enquanto os dois compostos adicionais podem pertencer a uma mesmaclasse ou a duas classes diferentes selecionadas de 2a, 2b, 2ç, 2d, 2e e 21.Preferencialmente ambos os compostos adicionais são selecionados daclasse 2a. Uma combinação ternária preferencial contém composto U., clo-pidogrel e ácido acetilsalicílico.

Em uma terceira concretização da invenção, a combinação far- macêutica é quaternária compreendendo dois inibidores diretos da trombina1 e dois compostos ativos selecionados de uma ou duas classes diferentesde 2a, 2b, 2ç, 2d, 2e e 21, preferencialmente selecionados de uma ou duasclasses diferentes de 2a, 2b e 2e.

Qualquer referência a um inibidor direto da trombina 1 dentro doescopo da presente invenção deve ser entendida como uma referência aqualquer inibidor direto específico da trombina selecionado dos compostos1.1 a JL8. mencionados anteriormente aqui. De maneira análoga, qualquerreferência a um composto ativo selecionado das classes 2a, 2b, 2ç, 2d, 2e e21 dentro do escopo da presente invenção deve ser entendida como umareferência a qualquer composto ativo dessas classes especificamente men-cionadas aqui abaixo.

Nas combinações farmacêuticas de acordo com a invenção, assubstâncias ativas podem ser combinadas em uma preparação única, porexemplo, como uma combinação de dose fixa compreendendo os ingredien-tes ativos juntos em uma formulação ou contidos em duas ou mais formula-ções separadas, por exemplo, como um kit de partes adaptadas para admi- nistração simultânea, em separado ou seqüencial. São preferenciais, de a-cordo com a invenção, composições farmacêuticas contendo as substânciasativas 1 e 2 em uma preparação única.

Em todas as concretizações da invenção os inibidores diretos datrombina U. são preferenciais, especialmente na forma de sal de adição de ácido com ácido metanossulfônico.

Todas as composições farmacêuticas da presente invenção po-dem ser utilizadas, com vantagem, nas indicações seguintes:

para a prevenção e tratamento das conseqüências de doençastrombóticas e tromboembólicas tais como embolia pulmonar e trombose venosa profunda (DVI) e outros eventos trom-bóticos venosos em pacientes de risco para tais eventos (cirurgia pós-ortopédica, pacientes clínicos, pacientes com câncer, pacientes cirúrgicos),prevenção de acidente vascular cerebral em fibrilação atrial

(SPAF), prevenção de acidente vascular cerebral em outras populações

de alto risco para tais eventos (falha cardíaca ou disfunção ventricular es-querda, pacientes de alto risco com infarto do miocárdio, pacientes com do-ença valvular ou substituição de válvula),trombose e eventos trombóticos em pacientes com infarto agudo do miocárdio ou síndromes coronarianas agudas, incluindo pacientes sub-metidos a trombólise ou aqueles com stents ou intervenção coronariana per-cutânea (PCI), ou ambos,infarto pós-miocárdico (Ml), em pacientes que tenham sido sub-metidos à trombólise ou aqueles com intervenção coronariana percutânea oupós-cirurgia de bypass coronário,

ou outras síndromes coronarianas agudas

para prevenção ou tratamento de trombose, em particular para otratamento de pacientes com stents ou intervenção coronariana percutânea(PCI).

Doenças ou eventos tromboembólicos agudos e crônicos sãocampos de aplicação preferenciais. Campos de aplicação particularmente preferenciais são DVT e

SPAF.

Portanto, um segundo aspecto da invenção é um método de tra-tamento de quaisquer das indicações anteriormente mencionadas, aqui,compreendendo administrar, a um paciente com necessidade desse trata- mento, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção compreen-dendo, no mínimo, um dos inibidores diretos da trombina 1 selecionados emcombinação com um ou mais compostos ativos 2 adicionais selecionadosdos grupos que consistem em inibidores de plaquetas 2^ heparinas e hepa-rinóides de baixo peso molecular assim como heparina não fracionada 2b, inibidores de fator Xa 2ç, inibidores combinados de trombina/ fator Xa 2d.antagonistas do receptor de fibrinogênio (antagonistas de glicoproteína I-Ib/lla) 2e e antagonistas da Vitamina K 2f, opcionalmente juntos com um oumais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A expressão "paciente" éentendida por compreender o corpo do animal mamífero, preferencialmente o corpo humano. O método de tratamento é entendido por englobar adminis-tração simultânea, assim como sucessiva, dos componentes ativos.

Um terceiro aspecto da invenção é o uso de quaisquer dos inibi-dores diretos da trombina 1 selecionados em combinação com um ou maiscompostos 2 ativos selecionados dos grupos que consistem em inibidores de plaquetas 2^ heparinas e heparinóides de baixo peso molecular assim comoheparina não fracionada 2b, inibidores de fator Xa 2ç, inibidores combinadosde trombina/ Xa 2dj antagonistas do receptor de fibrinogênio (antagonistasde glicoproteína llb/lla) 2e e antagonistas da Vitamina K 2f, opcionalmentejuntos com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para afabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de quaisquerdas indicações anteriormente mencionadas aqui em um paciente com ne-cessidade desse tratamento. Esse aspecto engloba a preparação de todasas composições farmacêuticas de acordo com a invenção mencionadas aquiacima ou abaixo.

Concretizações preferenciais das composições farmacêuticas dainvenção, assim como as indicações a serem tratadas, se aplicam, analo- gamente, com relação ao segundo e ao terceiro aspecto da invenção.

Composições farmacêuticas compreendendo um inibidordireto da trombina 1_ e um inibidor de plaquetas 2a:

Uma concretização da invenção é uma composição farmacêuticacompreendendo um inibidor direto da trombina 1 e um inibidor de plaquetas2a. São preferenciais composições binárias contendo apenas um ativo 1 eum ativo 2a, opcionalmente junto com um ou mais excipientes ou veículosfarmaceuticamente aceitáveis. Nas combinações farmacêuticas de acordocom a invenção, os inibidores de plaquetas preferenciais 2a são seleciona-dos do grupo que consiste em ácido acetilsalicílico 2a.1. clopidogrel 2a.2 eticlopidina 2a.3, opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros, di-astereômeros e, opcionalmente, os sais de adição de ácido farmacologica-mente aceitáveis e seus hidratos.

De acordo com a presente invenção, inibidores de plaquetas 2ade maior preferência são selecionados do grupo que consiste em ácido ace- tilsalicílico 2a.1. clopidogrel 2a.2 e ticlopidina 2a.3. opcionalmente na formados racematos, enanciômeros, diastereômeros e, opcionalmente, dos saisde adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e seus hidratos.

Exemplos de sais de adição de ácido farmacologicamente acei-táveis dos inibidores de plaquetas 2a de acordo com a invenção são os saisfarmaceuticamente aceitáveis selecionados dentre os sais de ácido clorídri-co, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico,ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico,ácido tartarico, ácido 1-hidróxi-2-naftalenocarboxílico, ácido 4-fenilcinâmico,ácido 5-(2,4-difluorofenil)salicílico ou ácido maléico. Se desejado, misturasdos ácidos acima mencionados também podem ser usadas para preparar ossais de 2a.

De acordo com a invenção, são preferenciais os sais dos inibido-res de plaquetas 2a selecionados dentre cloridrato, bromidrato, sulfato, fos-fato, fumarato, metanossulfonato, 4-fenilcinamato, 5-(2,4-difluorofenil) salici-lato, maleato e xinafoato.

Nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção, oscompostos 2a podem estar presentes na forma dos seus racematos, enanci-ômeros ou respectivas misturas. A separação dos enanciômeros dos race-matos pode ser executada utilizando-se métodos conhecidos da técnica (porexemplo, cromatografia com fases quiràis, etc).

Além de quantidades terapeuticamente eficaz de 1 e 2a, ascomposições farmacêuticas podem conter, adicionalmente, um veículo far-maceuticamente aceitável. A presente invenção engloba composições far-macêuticas com ou sem veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Composições farmacêuticas de acordo com a invenção especi-almente preferenciais compreendem as seguintes combinações específicasdos inibidores diretos da trombina 1 e inibidores de plaquetas 2a, como ba-ses livres ou como sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis:1.1 e 2a.1.1.1 e 2a.2.1.1 junto com ambos 2a.1 e 2a.2,

são particularmente preferenciais as composições farmacêuticascompreendendo

o metanossulfonato de U. e 2a.1,o metanossulfonato de U. e 2a.2,o metanossulfonato de U. junto com 2a.1 e 2a.2.As proporções nas quais as substâncias ativas 1 e 2a podem serutilizadas nas combinações de substâncias ativas de acordo com a invençãosão variáveis. As substâncias ativas 1 e 2a podem estar presentes, possi-velmente, na forma de sais, solvatos ou hidratos. Dependendo da escolhados compostos 1 e 2a, as razões de peso que podem ser utilizadas dentrodo escopo da presente invenção variam com base nos diferentes pesos mo-leculares das várias formas de sal. As combinações farmacêuticas de acordocom a invenção podem conter 1 e 2a geralmente em razões de peso varian-do de 10 : 1 a 1 : 15, preferencialmente de 8 : 1 a 12 : 1, por exemplo 1:1a1 : 10 ou 2 : 3.Se não especificado ao contrário, os pesos e as razões de pesosespecificadas aqui, acima e abaixo, são baseados nas bases livres dos ati-vos.

Por exemplo, composições farmacêuticas de acordo com a in-venção contêm, usualmente, uma quantidade de U. por dose única entrecerca de 50 mg e 200 mg, por exemplo, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150mg, 175 mg ou 200 mg. Normalmente, uma composição farmacêutica con-tendo U. é administrada uma ou duas vezes ao dia, sendo preferencial aadministração duas vezes ao dia. É preferencial a administração oral de U..Preferencialmente, a administração de 1^3 é subcutânea. Uma

vez que JM e 1^3 são pró-fármacos diferentes do mesmo princípio ativo (istoé, de 1^2), a dosagem de 1^3 deve ser adaptada a diferentes vias de admi-nistração de modo que os níveis de plasma do princípio ativo serão grossei-ramente os mesmos que aqueles obtidos por aplicação das quantidades de 1.1 acima mencionadas.

Em uma composição farmacêutica de acordo com a invenção,2a.1 (ASA) pode estar presente em uma quantidade entre 50 mg e 500 mg;dosagens preferenciais para 2a.1 são, por exemplo, 50 mg, 75 mg, 100 mg,125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg e 500 mg.

Em uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, 2a.2 (clopido-grel) pode estar presente em uma quantidade entre 75 mg e 600 mg; dosa-gens preferenciais para 2a.2 são, por exemplo, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg,375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575mg e 600 mg.

As dosagens acima mencionadas para os compostos 1 respecti-vamente 2a podem ser combinadas de qualquer modo possível para ascombinações binárias e ternárias.Por exemplo, a dose normalmente recomendada para o fármaco

pode ser a dose descrita em Rote Liste®2005, Editio Cantor Verlag Aulen-dorf, Alemanha, ou para Physician's Desk Reference (Referência de Cônsul-tório Médico), 58§ edição, 2004, por exemplo, exemplar para melagatran 3mg/ 0,3ml s.c. duas vezes ao dia ou para ximelagatran 24 mg oralmente du-as vezes ao dia.Formulações e dosaaens: ASA

Com respeito ao ASA, podem ser utilizadas quaisquer das for-mulações orais no mercado. É feita referência ao Rote Liste®2004, EditioCantor Verlag Aulendorf, Alemanha, ou a Physician's Desk Reference, 58-edição, 2004. Esse componente da medicação pode ser administrado oral-mente em uma dosagem diária de 10 a 1000 mg, preferencialmente 25 a600 mg, por exemplo, 100 a 300 mg, de maior preferência 50 a 500 mg, porexemplo, 75 mg duas vezes ao dia.Formulações e dosaaens: Clopidogrel

Formulações orais adequadas de clopidogrel estão descritas emRote Liste®2004, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Alemanha, ou em Physician'sDesk Reference, 58â edição, 2004, e podem conter de 25 mg a 1000 mg, pre-ferencialmente de 75 mg a 600 mg, e, de maior preferência, de 75 mg a400 mg de clopidogrel. Por exemplo, a formulação usada pode conter 25 mg,50 mg, 75 mg, 150 mg, 250 mg ou 500 mg de clopidogrel. A administraçãooral pode ser em uma dose ou em doses divididas de duas, três ou quatrovezes ao dia. É preferencial uma dose única diária. Clopidogrel é encontradono mercado com os nomes de marca Plavix® e Iscover®.Formulações e dosaaens: Ticlopidina

Formulações orais adequadas de ticlopidina estão descritas emRote Liste®2004, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Alemanha, ou em Physici-an's Desk Reference, 58- edição, 2004, e podem conter de 25 mg a 600 mg,preferencialmente de 100 mg a 400 mg, e, de maior preferência, de 200 mga 300 mg de ticlopidina. Por exemplo, a formulação pode conter 25 mg, 50mg, 75 mg, 150 mg, 250 mg ou 500 mg de ticlopidina. A administração oralpode ser em uma dose ou em doses divididas de duas, três ou quatro vezesao dia. É preferencial uma dose única diária.

É claro para qualquer um capacitado na técnica que as dosa-gens sugeridas por dose única especificadas acima não devem ser vistascomo limitadas aos valores numéricos reais estabelecidos. Flutuações decerca de ± 2,5 mg, particularmente na faixa decimal, também estão incluídasconforme ficarão claras para os capacitados na técnica. Nessas faixas dedosagem, as substâncias ativas 1 e 2a podem estar presentes nas razõesde peso dadas acima.

Por exemplo, sem restrição do escopo da invenção para isso, ascombinações nas quais o inibidor direto da trombina preferencial U. é utili-zado e nas quais 2a seja ASA e/ ou clopidogrel, as composições farmacêuti-cas de acordo com a invenção podem conter, por exemplo, as seguintesquantidades para cada dose única: 150 mg de 1 e 75 mg de clopidogrel e/ou200 mg de ASA .

A dosagem de U. pode variar de 50 a 400 mg/ dia.

A dosagem de 2a.1 pode variar de 50 a 500 mg/ dia, preferenci-almente de 75 a 325 mg/ dia.

A dosagem de 2a.2 pode variar de 75 a 600 mg/ dia.Composições farmacêuticas compreendendo um inibidordireto da trombina 1 e uma heparina de baixo peso molecular 2b:

Uma concretização da invenção é uma composição farmacêuticacompreendendo um inibidor direto da trombina 1 e heparinas de baixo pesomolecular (LMWH) respectivamente heparinóides respectivamente heparinanão fracionada 2b. São preferenciais composições binárias contendo apenasum composto ativo 1 e um composto ativo 2b, opcionalmente junto com umou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Nas combi-nações farmacêuticas de acordo com a invenção, heparinas preferenciais 2bsão selecionadas do grupo que consiste em enoxaparina, reviparina, dalte-parina, tinzaparina, nadroparina e danaparóide.

Faixas de dose respectivamente de doses adequadas para os compostosativos 2b são:

enoxaparina: 40 mg qd, 30 mg bid, 1,5 mg/ kg uma vez ao dia ou1,0 mg/ kg duas vezes ao dia

reviparina: 1750 U/diadalteparina: 2500-5000 IU/ diatinzaparina: 50-75 lU/kg ou 3500 I U/dianadroparina: 3075 IU/diadanaparóide: 750 IU/dia.

Compostos 2b são usualmente administrados parenteralmente,de preferência subcutaneamente. Além disso, doses e formulações adequa-das para compostos 2b estão descritas em Rote Liste®2005, Editio CantorVerlag Aulendorf, Alemanha, ou em Physician's Desk Reference, 58§ edição,2004.

As faixas de dosagem de 1 já foram dadas acima.

Preferencialmente, o composto 2b é enoxaparina.

Qualquer referência aos esteróides 2b dentro do escopo da pre-sente invenção inclui uma referência aos sais ou derivados que podem serformados a partir' de heparinas. Exemplos de sais ou derivados possíveisincluem: sais de sódio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos,propionatos, dihidrogênio fosfatos, palmitatos, pivalatos ou furoatos. Em al-guns casos os compostos da fórmula 2b também podem ocorrer na forma deseus hidrates. Qualquer referência a heparinas 2b dentro do escopo da pre-sente invenção também inclui uma referência aos compostos 2b na forma deseus diastereômeros , misturas de diastereômeros ou na forma dos racema-tos.

As proporções nas quais as substâncias ativas 1 e 2b podem serusadas nas combinações de substâncias ativas de acordo com a invençãosão variáveis. As substâncias ativas 1 e 2b podem estar presentes, possi-velmente, na forma de seus solvatos ou hidrates. Dependendo da escolhados compostos 1_ e 2b, as razões de peso que podem ser utilizadas dentrodo escopo da presente invenção variam na base dos diferentes pesos mole-culares dos vários compostos e suas diferentes potências.

Composições farmacêuticas compreendendo um inibidordireto da trombina 1_ e um inibidor de fator Xa 2c:

Uma concretização da invenção é uma composição farmacêuticacompreendendo um inibidor direto da trombina 1 e um inibidor de fator Xa 2ç.São preferenciais composições binárias contendo apenas um ativo 1 e umativo 2ç_, opcionalmente junto com um ou mais excipientes ou veículos far-maceuticamente aceitáveis. Nas combinações farmacêuticas de acordo coma invenção, inibidores preferenciais de fator Xa 2ç são selecionados do gru-po que consiste em

(1) fondaparinux,

(2) idraparinux,

(3) Razaxaban (DPC-906; Curr Hematol Rep. 2004 Sep; 3(5):357-62),

(4) Apixaban (BMS-562247)

(5) N-(4-Bromo-2-{[(5-cloropiridin-2-il)amino]carbonil}-6-hidroxife-nil)-1-isopropilpiperidin-4-carboxamida (JP 2005179272)

I

(6) 0 (WO 2005/47296)

(10) 5-cloro-N-[((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida (BAY-59-7939, WO 04/60887)

(11) 1-(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)-4-(1-metil-piperidin-4-il) pipera-zina (LY-517717, WO 02/100847)

(12) 2-(5-carbamimidoil-2-hidróxi-fenil)-N-[3-metil-4-(pirrolidin-1-il-car-bonil)-fenil]-acetamida (WO 03/037220)

(13) 2-(3-carbamimidoil-fenil)-N-[3-metil-4-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-fe-nil]-isobutiramida (WO 02/062748)

(14) 2-(5-carbamimidoil-2-hidróxi-fenil)-N-[4-(pirrolidin-1 -ií-carbonil)-3-trifluorometil-fenilj-propionamida (WO 02/062748)

(15) 2-(3-carbamimidoil-fenil)-N-[3-bromo-4-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-fenil]-3-(piridin-4-il)-propionamida (WO 02/062748)

(16) N-(5-carbamimidoil-2-hidróxi-benzil)-3-metil-4-(pirrolidin-1 -il-car-bonil)-benzamida (WO 02/062778)

(17) 2-(3-carbamimidoil-fenil)-2-[3-metil-4-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-benzoilamino]-acetato de etila (WO 02/062778)

(18) (1) N-(5-Amidino-2-hidróxi-benzil)-3-trifluorometil-4-(3-aminome-til-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-1-il)-benzamida

(WO 02/072558)

(19) (6) N-[1 -(5-Amidino-2-hidróxi-fenil)-etil]- 3-trifluorometil-4-(4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-1-il)-benzamida (WO 02/072558)

(20) N-(5-Amidino-2-hidróxi-benzil)-3-trifluorometil-4-(3-metil-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-1-il)-benzamida (WO 02/072558)

(21) 2-(5-amidino-2-hidróxi-fenil)-N-[3-trifluorometil-4-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-fenil]-3-fenil-propionamida (WO 04/013115)

(22) 4-hidróxi-3-{[6-cloro-7-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-quinazolin-4-il]aminometil}-benzamidina (WO 2004/080970)

(23) 4-hidróxi-3-{[7-metóxi-6-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-isoquinolin-1 -il]aminometil}-benzamidina (WO 2004/080970)

(24) 4-hidróxi-3-{2-fenil-1-[7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolin-4-ilamino]-etil}-benzamidina (WO 2004/080970)

(25) 4-hidróxi-3-{[6-metil-7-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-quinazolin-4-il]aminometilj-benzamidina (WO 2004/080970)

(26) 4-hidróxi-34[7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolin-4-il]aminometil}-benzamidina (WO 2004/080970)

(27) 3-(3-amidino-fenil)-3-{[6-cloro-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quina-zolin-4-il]amino}-propionato de etila (WO 2004/080970)

(28) ácido 3-(3-amidino-fenil)-3-{[6-cloro-7-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-qui-nazolin-4-il]amino}-propiônico (WO 2004/080970)

(29) N-benzoil-4-hidróxi-3-{[7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolin-4-il]aminometil}-benzamidina (WO 2004/080970)

(30) N-hidróxi-4-hidróxi-3-{[6-metil-7-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-quinazolin-4-il]aminometil}-benzamidina (WO 2004/080970)

(31) N-acetoximetoxicarbonil-4-hidróxi-3-{[6-metil-7-(pirrolidin-1 -il-carbo-nil)-quinazolin-4-il]aminometil}-benzamidina (WO 2004/080970)seus estereoisomeros tais como enanciômeros e diastereôme-

ros, misturas de estereoisomeros tais como racematos, pró-fármacos, saisfarmacologicamente aceitáveis, solvatos, por exemplo, hidratos, e respecti-vas modificações físicas dos mesmos, por exemplo, polimorfos.

Pró-fármacos dos fármacos acima mencionados são derivados taisque contenham um ou mais grupos capazes de serem clivados in vivo, parti-cularmente um grupo que pode ser convertido in vivo em um grupo carbóxie/ou um grupo capaz de ser clivado in vivo a partir de um grupo imino ouamino. Compostos contendo dois grupos capazes de serem clivados in vivosão os chamados pró-fármacos duplos. Grupos que possam ser convertidosin vivo em um grupo carbóxi e grupos capazes de serem clivados in vivo apartir de um grupo imino ou amino estão descritos, por exemplo, em WO98/37075, aqui incorporada por referência, assim como em outras publica-ções WO citadas aqui, anteriormente, em conexão com antitrombóticos es-pecíficos.

A dosagem de fondaparinux é de cerca de 2,5 mg/ kg/ dia. Fon-daparinux e idraparinux são administrados, de preferência, subcutaneamen-te.

As faixas de dosagem de 1 já foram dadas acima.

Formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostosativos na composição farmacêutica da presente invenção são preparados,na sua maior parte, por meios convencionais. Onde o composto componentecontém um grupo ácido carboxílico, um sal adequado desse ácido pode serformado pela reação do composto com uma base apropriada para fornecer osal de adição da base correspondente. Exemplos de tais bases são hidróxi-dos de metal alcalino incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ehidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalino-terroso tais como hidróxido debário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal alcalino, por exemplo, etano-lato de potássio e propanolato de sódio; e várias bases orgânicas tais comopiperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Também estão incluídos ossais de alumínio dos compostos componentes da presente invenção.

Para certos compostos componentes, podem ser formados saisde adição de ácido tratando-se os compostos citados com ácidos orgânicose inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, hidrohaletos taiscomo cloridrato, bromidrato, iodidrato, outros ácidos minerais e seus saiscorrespondentes tais como sulfato, nitrato, fosfato, etc, e alquil- e monoaril-sulfonatos tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfona-to, e outros ácidos orgânicos e seus sais correspondentes tais como acetato,tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato, etc.

Conseqüentemente, os sais de adição de ácido farmaceutica-mente aceitáveis dos compostos componentes da presente invenção inclu-em, mas não se limitam a: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato,benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, buti-rato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ci-clopentanopropionato, digluconato, dihidrogênio fosfato, dinitrobenzoato,dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (do ácido múcico), ga-lacturonato, glucóheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemis-succinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromi-drato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, iso-butirato, lac-tato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, me-tanossulfonato, metilbenzoato, monohidrogênio fosfato, 2-naftalenos-sulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato,fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato.

Exemplos particularmente preferenciais de sais de adição deácido farmacologicamente aceitáveis dos compostos 2ç de acordo com ainvenção são os sais farmaceuticamente aceitáveis selecionados dentre ossais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácidoláctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido 1 -hidróxi-2-naftalenocarboxílico ouácido maléico. Se desejado, misturas dos ácidos acima mencionados tam-bém podem ser usadas para preparar os sais 2ç.

Nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção, oscompostos 2ç podem estar presentes na forma de seus racematos, enanci-ômeros ou respectivas misturas. A separação dos enanciômeros dos race-matos pode ser executada utilizando-se métodos conhecidos da técnica (porexemplo, cromatografia com fases quirais, etc).As proporções nas quais as substâncias ativas 1 e 2ç podem serutilizadas nas combinações de substâncias ativas de acordo com a invençãosão variáveis. As substâncias ativasj. e 2ç podem estar presentes, possi-velmente, na forma de seus solvatos ou hidratos. Dependendo da escolhados compostos 1 e 2ç, as razões de peso que podem ser utilizadas dentrodo escopo da presente invenção variam com base nos diferentes pesos mo-leculares das várias formas de sal.

Composições farmacêuticas compreendendo um inibidordireto da trombina X e um inibidor combinado de trombina/ fator Xa 2d:

Uma concretização da invenção é uma composição farmacêuticacompreendendo um inibidor direto da trombina 1 e um inibidor combinado detrombina/fator Xa 2d. São preferenciais composições binárias contendo ape-nas um composto ativo 1_e um composto ativo 2d, opcionalmente junto comum ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Inibidores combinados de trombina/ fator Xa aplicáveis dentro do es-copo da invenção são conhecidos da técnica. Dentro do escopo da presenteinvenção, o termo inibidores combinados de trombina/ fator Xa 2d significacompostos selecionados dos compostos:

(32) 1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-5-[N-(hidroxicarbonil-metil)-quinolino-8-sulfonilamino]-benzimidazol (US-6121308)

(33) (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1 -metil-5-[1 -(carboximetilami-no)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-benzimidazol (WO 00/01704)

(34) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino-metil)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-benzimidazol (WO 01/47896)

(35) (R)-2-[4-(N-fenilcarbonilamidino)-fenilaminometil]-1 -metil-5-[1 -(n-propiloxicarbonilmetilamino)-1 -(pirrolidinocarbonil)-etil]-benzimidazol (WO 01/47896)

(36) 3-{[6-(N-acetil-N-ciclopentilamino)-7-metil-isoquinolin-1-il]ami-nometil}-4-hidróxi-benzamidina (WO 2004/080970)

(os seguintes compostos estão descritos em WO 2004/056784)

(37) N-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-etil]-3-metil-4-(2,5-dihidro-pir-rol-1 -il-carbonil)-benzamida(38) N-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-etil]-3-etil-4-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-benzamida

(39) N-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-etil]-3-cloro-4-(2-aminometil-pirrolidin-1 -il-carbonil)-benzamida

(40) 3-cloro-N-(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il-metil)-4-(3-oxo-piperazin-1-il-carbonil)- benzamida

(41) N-[1-(5-bromo-1 H-benzimidazol-2-il)-etil]-3-metil-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)- benzamida

(42) N-[(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-fenil-metil]-3-metil-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)- benzamida

(43) N-[1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-3-metil-butil]-3-metil-4-(pirro-lidin-1-il-carbonil)- benzamida

(44) (S)-N-[1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)]etil-3-metil-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)- benzamida

(45) N-[(1S)-1-(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-etil]-3-cloro-4-[(2R/S)-2-

aminometil-pirrolidin-1-il-carbonil)- benzamida(46) N-[(1S)-1-(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metilsulfanil-propil]-3-

cloro-4-[(2S)-2-(N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-pirrolidin-1-il-

carbonil]-benzamida (47) N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-butil]-3-cloro-4-[(2S)-2-

aminometil-pirrolidin-1 -il-carbonil]-benzamida

(48) N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metilsulfanil-propil]-3-cloro-4-[(2S)-2-aminometil-pirrolidin-1-il-carbonil]-benzamida

(49) N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metilsulfinil-propil]-3- cloro-4-[(2S)-2-aminometil-pirrolidin-1 -il-carbonil]-benzamida

(50) N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metilsulfonil-propil]-3-cloro-4-[(2S)-2-aminometil-pirrolidin-1-il-carbonil]-benzamida

(51) N-[(1 S)-5-(benziloxicarbonilamino)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-pentil]-3-metil-4-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-benzamida

(52) N-[(1S)-1-(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-fenil-propil]-3-metil-4-

(pirrolidin-í-il-carbonil)-benzamida(53) N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metilsulfanil-propil]-3-metil-4-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-benzamidaN-[(1 S)-3-benziloxicarbonil-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-propil]-3-metil-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-benzamidaN'-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(pirrolidin-1 -il-car-bonil)-propil]-3-metil-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-benzamidaN-[(1 R)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-hidróxi-etil]-3-metil-4-(pirrolidin-l-il-carbonil)-benzamida

N-[1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-etil]-3-metil-4-(pir-rolidin-1 -il-carbonil)-benzamida

N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metóxi-propil]-3-metil4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-benzamida

N-[(1 R)-2-(C-terc-butoxicarbonil-metilóxi)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-etil]-3-metil-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-benzamidaN-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metilsulfinil-propil]-3-metil-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-benzamidaN-[(5-cloro-1H-benzimidazol-2Hl)-fenil-metil]-3-metil-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-benzamida

N-[1-(5-c!oro-1H-benzimidazol-2-il)-fenil-metil]-4-(2,5-dihidro-pirrol-1-il-carbonil)-3-metil-benzamidaN-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metilsulfonilamino-propil]-3-metil-4-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-benzamidaN-{(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-[3-(2-cloro-etil)-ureido]-propil}-3-metil-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-benzamidaN-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-butil]-3-metil-4-(pir-rolidin-1-il-carbonil)-benzamida3-bromo-N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metilsulfanil-propil]-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-benzamida3-cloro-N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(metilsulfanil)-propil]-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-benzamida3-bromo-N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(metilsul-fonil)-propil]-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-benzamida3-bromo-N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metilsulfinil-propil]-4-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-benzamida

3-cloro-N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-etil]-4-[(2R)-2-

(metilsulfonilamino-metil)-pirrolidin-1-il-carbonil]-benzamida

(1 R)-3-bromo-N-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-hidróxi-etil]-4-

(2,5-dihidro-pirrol-1-il-carbonil)-benzamida

(1 R)-3-metil-N-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-etil]-4-

(2,5-dihidro-pirrol-1-il-carbonil)-benzamida

(1 R)-3-cloro-N-[1-(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-hidróxi-etil]-4-

(2,5-dihidro-pirrol-1 -il-carbonil)-benzamida

N-{(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-[(3R,S)-3-dimetila-

mino-pirroíidin-1 -il]-carbonil-propil}-3-metil-4-(pirrolidin-1-il-

carbonil)-benzamida

N-{(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-[(2R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -il-carbonil]-propil}-3-metil-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-benzamida

N-{(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-[(2S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il-carbonil]-propil}-3-metil-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-benzamida

N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(2-metil-2,6-diaza-

spiro[3.4]oct-6-il-carbonil)-propil]-3-metil-4-(pirrolidin-1-il-

carbonil)-benzamida

N-{(1 S)-3-[(1 R)-2-(aminocarbonil)-pirrolidin-1 -il-carbonil]-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-propil}-3-metil-4-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-benzamida

N-{(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-[(2R)-2-terc-buto-xicarbonil-aminometil-pirrolidin-1-il-carbonil]-propil}-3-metil-4-(pirrolidin-l-il-carbonil)-benzamida

N-{(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-[(3R,S)-hidroximetil-pirrolidin-1 -il)-carbonil]-propil}-3-metil-4-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-benzamida

N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(1,1 -dioxo-1 -tiomor-folina-4-il-carbonil]-propil]-3-metil-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-benzam ida

N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-[(4-metil-3-oxo-pipe-razin-1 -il-carbonil)-propil]-3-metil-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-benzamida

N-[(1 R)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-etil]-3-metil-4-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-benzamida

3-cloro-N-[(1 R)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-etil]-4-

(2,5-dihidro-pirrol-1-il-carbonil)-benzamida

3-bromo-N-[(1 R)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-etil]-4-

(pirrolidin-l-il-carbonil)-benzamida

3-bromo-N-[(1 R)-1 -(5-cloro-1 H-benzlmidazol-2-il)-2-metóxi-etil]-4-

(2,5-dihidro-pirrol-1-il-carbonil)-benzamida

3-metil-N-[(1 R)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-hidróxi-etil]-4-

(2,5-dihidro-pirrol-1-il-carbonil)-benzamida

N-{(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-[(2S)-2-aminometil-

pirrolidin-1-il-carbonil]-propil}-3-metil-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-

benzamida

N-{(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-[(2R)-2-aminometil-pirrolidin-1-il-carbonil]-propil}-3-metil-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-benzamida

3-cloro-N-[(1 R,S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-etil]-4-[(2R)-2-

metoximetil-pirrolidin-1 -il-carbonil]-benzamida

3-cloro-N-[1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-etil]-4-(3,4,5,6-tetra-

hidro-2H-[2,3]-bipiridinil-1-il-carbonil)-benzamida

N-[(1 R)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-metoxi-etil]-4-(pirro-

lidin-1-il-carbonil)-3-trifluorometil-benzamida

N-[(1 S)-1,3-bis-(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-propil]-3-metil-4-

(pirrolidin-l-il-carbonil)-benzamida

3-cloro-N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-etil]-4-[(2R/S)-2-

dimetilaminometil-pirrolidin-1 -il-carbonil]-benzamida

N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metanossulfonilamino-

propil]-4-(2,5-dihidro-pirrol-1-il-carbonil)-3-metil-benzamida(96) N-[(1S)-1-( -cloro-1H-benzimidazol-2-il)-butil]-4-(2,5-dihidro-pirrol-1-il-carbonil)-3-metil-benzamida

(97) 3-cloro-N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-butil]-4-(2,5-di-hidro-pirrol-1 -il-carbonil)-benzamida (98) 3-bromo-N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-butil]-4-(2,5-di-

hidro-pirrol-1-il-carbonil)-benzamida

(99) 4-(N-acetil-N-ciclopentil-amino)-N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimi-dazol-2-il)-2-metilsulfanil-etil]-3-metil-benzamida

(100) 3-cloro-N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-etil]-4-[(2R)-2- (pirrolidin-1 -il-metil)-pirrolidin-1 -il-carbonil]-benzamida

(101) 3-bromo-N-[(1R)-1-(5-bromo-1H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-etil]-4-(2,5-dihidro-pirrol-1-il-carbonil)-benzamida

(102) 3-brorfio-N-[(1 R)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-etóxi-etil]-4-(2,5-dihidro-pirrol-1-il-carbonil)-benzamida (103) N-[(1 R)-2-alilóxi-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-etil]-4-(2,5-di-hidro-pirrol-1 -il-carbonil)-3-metil-benzamida

(104) 3-bromo-N-[(1 R)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-prop-2-inilóxi-etil]-4-(2,5-dihidro-pirrol-1-il-carbonil)-benzamida

(105) N-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-pro- pil]-3-metil-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-benzamida

(106) N-[(1 R)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-hidróxi-etil]-4-(2,5-di-hidro-pirrol-1-il-carbonil)-3-trifluorometil-benzamida

(107) 3-cloro-N-[(1 R)-1 -(5-bromo-1 H-benzimidazol-2-il)-2-hidróxi-etil]-4-(2,5-dihidro-pirrol-1 -il-carbonil)-benzamida

(108) 3-bromo-N-[(1 R)-1 -(5-bromo-1 H-benzimidazol-2-il)-2-hidróxi-etil]-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-benzamida(109) 3-metil-N-[(1 R)-1 -(5-bromo-1 H-benzimidazol-2-il)-2-hidróxi-etil]-4-(pirrolidin-l-il-carbonil)-benzamida

(os seguintes compostos estão descritos em WO 2004-058743) (110) 6-cloro-4-[1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-etilamino]-7-(2-ami-nometil-pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina(111) 6-cloro-4-[1 -(S)-(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-etilamino]-7-(2,5-dihidropirrol-1-il-carbonil)-quinazolina

(112) 6-cloro-4-[1-(S)-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-etilamino]-7-(pirro-lidin-1-il-carbonil)-quinazolina

(113) 4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metilsulfanil-propilamino]-6- metil-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinolina

(114) 4-[1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-etilamino]-6-metil-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinolina

(115) 4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-etilamino]-6-metil-7-(3-oxo-piperazin-1-il-carbonil)-quinolina

(116) 4-[(1R/S)-1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-etilamino]-6-metil-7-[(2R)-2-aminometil-pirrolidin-1-il-carbonil]-quinolina

(117) 4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metilsulfanil-propilamino]-6-metil-7-(3-oxo-piperazÍn-1-il-carbonil)-quinolina

(118) 4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-ii)-3-metanossulfonil-propila- mino]-6-metil-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinolina

(119) 6-cloro-4-[(1S)-1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-etilamino]-7-[(2R)-2-aminometil-pirrolidin-1-il-carbonil]-quinazolina

(120) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-hidróxi-etilami-no]-7-(2,5-dihidropirrol-1-il-carbonil)-quinazolina

(121) 6-cloro-4-[(1S)-1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-2-hidróxi-etilami-no]-7-[(2R)-2-aminometil-pirrolidin-1-il-carbonil]-quinazolina

(122) 6-cloro-4-[1-(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-hidroxicarbonilpro-pilamino]-7-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-quinazolina

(123) 6-cloro-4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-benziloxicarbonil- propil-amino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina

(124) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metilsulfanil-amino]-7-[(2R)-2-terc-butiloxicarbonil-aminometil-pirrolidin-1-il-carbonil]-quinazolina

(125) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metilsulfanil- propilamino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina

(126) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metóxi-propila-mino]-7-(2,5-dihidropirrol-1 -il-carbonil)-quinazolina(127) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metanos-sulfonil-propilamino]-7-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-quinazolina

(128) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metilsulfanil-propil-

amino]-7-[(2R)-2-aminometil-pirrolidin-1-il-carbonil]-quinazolina (129) 6-cloro-4-[(1S)-1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-3-metanosulfinil-propilamino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina

(130) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-benziloxicar-bonilpropilamino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina

(131) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-hidróxi-etila- mino]-7-(piperazin-3-on-1-il-carbonil)-quinazolina

(132) 6-cloro-4-[(1S)-1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-3-hidroxicarbo-nilpropil-amino]-7-[(2S)-2-aminometil-pirrolidin-1-il-carbonil]-quinaZolina

(133) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metanossul-

fonil-propilamino]-7-[(2R)-2-terc-butiloxicarbonil-aminometil-pirro-lidin-1-il-carbonil]-quinazolina

(134) 6-cloro-4-[(1S)-1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-3-metanossul-fonil-propilamino]-7-[(2R)-2-aminometil-pirrolidin-1-il-carbonil]-quinazolina (135) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-c!oro-1 H-benzimidazol-2-il)-etilamino]-7-(tiazolidin-3-il-carbonil)-quinazolina

(136) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-etoxicarbonil-propilamíno]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina

(137) 4-[(1S)-1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-etilamino]-6-metil-7- (pirrolidin-l-il-carbonil)-quinazolina

(138) 4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-etilamino]-6-metil-7-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-quinazolina

(139) 6-cloro-4-[(1S)-1-(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metanossulfinil-propilamino]-7-[(2R)-2-aminometil-pirrolidin-1-il-carbonil]-quina-zolina

(140) 4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metilsulfanil-propilami-no]-6-metil-7-(2,5-dihidropirrol-1-il-carbonil)-quinazolina(141) 6-bromo-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-etilamino]-7-(2,5-dihidropirrol-1 -il-carbonil)-quinazolina

(142) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-etoxicarbonil-propil-amino]-7-(2,5-dihidropirrol-1-il-carbonil)-quinazolina

(143) 6-cloro-4-[(1S)-1-(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metilsulfanil-propilamino]-7-(2,5-dihidropirrol-1 -il-carbonil)-quinazolina

(144) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-butilamino]-7-(2,5-dihidropirrol-1-il-carbonil)-quinazolina

(145) 6-cloro-4-[(1S)-1-(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metilsulfanil-propilamino]-7-(2,5-dihidropirrol-1-il-carbonil)-quinazolina

(146) 6-cloro-4-[(1S)-1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-etilamino]-7-(2,5-dihidropirrol-1 -il-carbonil)-quinazolina

(147) 6-cloro-4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-dietilaminocarbonil-propil-amino]-7-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-quinazolina

(148) 6-cloro-4-[1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-3-[N-metil-N-piperidin-4-il-amino]-carbonil-propil-amino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina

(149) 6-cloro-4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-[4-metil-piperazin-1 -il]-carbonil-propil-amino]-7-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-quinazolina

(150) 6-cloro-4-[1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-3-(C-piperidin-4-il-metilamino)-carbonil-propil-amino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina

(151) 6-cloro-4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(N-benzil-N-metil-amino)-carbonil-propil-amino]-7-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-quinazolina

(152) 4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-aliloxicarbonilpropil-amino]-6-metil-7-(2,5-dihidropirrol-1-il-carbonil)-quinazolina

(153) 6-bromo-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-aliloxicarbo-nilpropil-amino]-7-(2,5-dihidropirrol-1-il-carbonil)-quinazolina

(154) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-etila-mino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina

(155) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metanossul-fonil-propilamino]-1 -óxi-7-[(2R)-2-aminometil-pirrolidin-1 -il-carbo-nil]-quinazolina

(156) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-etilamino]-7-

[(2S)-2-(pirrolidin-1-il-metil)-pirrolidin-1-il-carbonil]-quinazolina(157) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-etilamino]-7-

[(2R/S)-2-aminometil-tiazolidinil-carbonil]-quinazolina(158) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metanossul-

fonil-propilamino]-7-[(2R)-2-(metanossulfonil-aminometil)-pirro-

lidin-1-il-carbonil]-quinazolina(159) 6-cloro-4-{1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-[(1,2,3,4-tetrahidro-

isoquinolin-1 -il)-carbonil-propil-amino]}-7-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-

quinazolina

(160) 6-cloró-4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(benzilamino-carbo-nil)-propil-amino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina (161) 6-cloro-4-{1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-[(N-metil-N-fenetil-amino-carbonil)-propil-amino]}-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quina-zolina

(162) 6-cloro-4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(hidroxietilamino-carbonil)-propil-amino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina (163) 6-cloro-4-{1-(5-cioro-1H-benzimidazol-2-il)-3-[(C-piridin-3-il-meti-lamino-carbonil)-propil-amino]}-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazo-lina

(164) 6-cloro-4-{1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-[(1 -oxa-3,8-diaza-spiro[4.5]decan-2-on-8-il)-carbonil]-propil-amino}-7-(pirrolidin-1-il- carbonil)-quinazolina

(165) 6-cloro-4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(morfolin-4-il-car-bonil)-propil-amino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina

(166) 6-cloro-4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(C-ciclohexil-me-tilamino-carbonil)-propil-amino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quina-zolina

(167) 6-cloro-4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(metoxietilamino-carbonil)-propil-amino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina(168) 6-cloro-4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(dimetilaminoetil-amino-carbonil)-propil-amino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quina-zolina

(169) 6-cloro-4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(ciclopropilamino- carbonil)-propil-amino]-7-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-quinazolina(170) 6-cloro-4-{(1 R/S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-[C-(2R/S)-tetrahidrofuran-2-il-metilamino-carbonil)-propil-amino]}-7-(pir-rolidin-1-il-carbonil)-quinazolina

(171) 6-cloro-4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(dimetilaminopro-

pilamino-carbonil)-propil-amino]-7-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-quina-

zolina

(172) 6-cloro-4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(aminoetilamino-carbonil)-propil-amino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina

(173) 6-cloro-4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(2,2,2-trifluoro- etilamino-carbonil)-propil-amino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-

quinazolina

(174) 6-cloro-4-{1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-amino-carbonil]-propil-amino}-7-(pirrolidin-1-il-car-bonil)-quinazolina

(175) 6-cloro-4-[1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-3-(N-piperidin-2-il-aminocarbonil)-propil-amino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quina-zolina

(176) 6-cloro-4-{1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-[C-(tetrahidropiran-4-il)-metilamino-carbonil]-propil-amino}-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)- quinazolina

(177) 6-cloro-4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(4-hidroxipiperidin-1 -il-carbonil)-propil-amino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina

(178) 6-cloro-4-{1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-[C-(piridin-4-il)-metilamino-carboni^-propil-aminoj^-ípirrolidin-l-il-carbonil)- quinazolina

(179) 6-cloro-4-[1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-3-(N-metilaminocarbo-nilmetil-N-metil-amino-carbonil)-propil-amino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina(180) 6-cloro-4-{1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-3-[N-(2-(1H)-imidazol-4-il)-etil)-N-metil-amino-carbonil]-propil-amino}-7-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-quinazolina (181) 6-cloro-4-[1-(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(1-tiazolidin-3-il-carbonil)-propil-amino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina(182) 6-cloro-4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(N-ciclopropil-N-metil-amino-carbonil)-propil-amino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina (183) 6-cloro-4-[1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-3-(N-ciclopropilmetil-N-metil-amino-carbonil)-propil-amino]-7-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-quinazolina

(184) 6-cloró-4-[1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(ciclopentilamino-carbonil)-propil-amino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina (185) 6-cloro-4-[1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-3-(N-piperidin-4-il-aminocarbonil)-propil-amino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quina-zolina

(186) 6-cloro-4-{1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-[C-(piridin-2-il)-metilamino-carbonil]-propil-amino}-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-

quinazolina

(187) 6-cloro-4-[(1S)-1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-3-hidroxicarbonil-propilamino]-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina

(188) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-etilamino]-7-(õ.e^.S-tetrahidro-fl^^Jtriazolo^.SaJpiridin^-iO-quinazolina (189) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-( 1,1 -dioxo-isotiazolidin-2-il)-propil-amino]-7-(2,5-dihidropirrol-1-il-carbonil)-quinazolina

(190) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-metanossul-fonilamino-propil-amino]-7-(2,5-dihidropirrol-1-il-carbonil)-quina-

zolina

(191) 4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-3-(metilsulfanil)-propila-mino]-6-metóxi-7-(2,5-dihidropirrol-1-il-carbonil)-quinazolina(192) 4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-etilamino]-6-metóxi-7-(2,5-dihidropirrol-1-il-carbonil)-quinazolina

(193) 6-cioro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-etila-rriino]-7-(tiazolidinil-carbonil)-quinazolina

(194) 4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-etilamino]-6-metil-7-(2,5-dihidropirrol-1 -il-carbonil)-quinazolina

(195) 4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-etilamino]-6-metil-7-(tiazolidinil-carbonil)-quinazolina

(196) 6-bromo-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-eti-lamino]-7-(2,5-dihidropirrol-1 -il-carbonil)-quinazolina

(197) 6-bromo-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-eti-lamino]-7-(tiazolidinil-carbonil)-quinazolina

(198) 6-cloro-4-[(1 S)-1 -(5-cloro-1.H-benzimidazol-2-il)-etilamino]-7-(6,7,8,9-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-4-il)-quinazolina

(199) 6-cloro-4-{1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-3-[2-(piridin-4-il-ami-no)-etilamino-carbonil]-propilamino}-7-(pirrolidin-1-il-carbonil)-quinazolina

(200) 4-[(1S)-1-(5-bromo-1 H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-etilamino]-6-cloro-7-(2,5-dihidropirrolil-carbonil)-quinazolina e

(201) 4-[(1 S)-1 -(5-bromo-1 H-benzimidazol-2-il)-etilamino]-6-cloro-7-(2,5-dihidropirrolil-carbonil)-quinazolina.

ou um sal farmaceuticamente aceitável desses compostos.

Qualquer referência aos compostos 2d, acima mencionados,dentro do escopo da presente invenção inclui uma referência a quaisquersais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis que possam existir.Por sais de adição de ácido fisiológica ou farmaceuticamente aceitáveis quepossam ser formados a partir de 2d entende-se, de acordo com a invenção,sais farmaceuticamente aceitáveis selecionados dentre os sais dos ácidosclorídrico, bromídrico, sulfurico, nítrico, perclórico, fumárico, maléico, fosfóri-co, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfúrico, tartárico, acéti-co, cítrico, metanossulfônico, fórmico, benzóico, malônico, naftaleno-2-sulfúrico e benzenossulfonico. Qualquer referência aos ingredientes ativos2d, acima mencionados, dentro do escopo da presente invenção inclui umareferência a quaisquer sais de metal alcalino e de metal alcalino-terroso quepossam existir. Se os compostos 2d estão presentes na forma de seus saisbásicos, os sais de sódio ou de potássio são particularmente preferenciais.

As combinações farmacêuticas de 1 e 2d de acordo com a in-venção são preferencialmente administradas por via parenteral ou oral, aúltima sendo particularmente preferencial. Para administração oral ou paren-teral, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem seradministradas, por exemplo, na forma de soluções e comprimidos.

Composições farmacêuticas compreendendo um inibidordireto da trombina 1e um antagonista do receptor de fibrinogenio ( an-tagonista de glicoproteína llb/lla) 2§i

Uma concretização da invenção é uma composição farmacêuticacompreendendo um inibidor direto da trombina 1 eum antagonista do recep-tor de fibrinogenio ( antagonista de glicoproteína llb/lla) 2e. São preferenci-ais composições binárias contendo apenas um ativo 1 e um ativo 2e, opcio-nalmente junto com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamenteaceitáveis. Nas combinações farmacêuticas de acordo com a invenção anta-gonistas do receptor de fibrinogenio (antagonistas de glicoproteína llb/lla) 2epreferenciais são selecionados do grupo que consiste em fradafiban, lefrada-fiban, abciximab (ReoPro), eptifibatida (Integrilin) e tirofibano (Aggrastat),opcionalmente na forma de enanciômeros, de misturas de enanciômeros oudos racematos.

Qualquer referência aos antagonistas do receptor de fibrinogenio(antagonistas de glicoproteína llb/lla) 2e dentro do escopo da presente in-venção inclui uma referência aos sais, preferencialmente sais de adição deácido farmacologicamente aceitáveis, ou aos derivados que possam ser for-mados a partir dos antagonistas do receptor de fibrinogenio. Exemplos dossais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos antagonistas doreceptor de fibrinogenio (antagonistas de glicoproteína llb/lla) 2e de acordocom a invenção são os sais farmaceuticamente aceitáveis selecionados den-tre os sais de sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, áci-do fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácidosuccínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico e ácido maléico. Saispreferenciais são selecionados do grupo que consiste em acetato, cloridrato,bromidrato, sulfato, fosfato, maleato e metanossulfonato.

Qualquer referência aos antagonistas do receptor de fibrinogênio(antagonistas de glicoproteína llb/lla) 2e, acima mencionados, dentro do es-copo da presente invenção inclui uma referência a quaisquer sais de metalalcalino e de metal alcalino-terroso que possam existir. Se os compostos 2eestão presentes na forma de seus sais básicos, os sais de sódio ou de po-tássio são particularmente preferenciais.

As combinações farmacêuticas de 1 e 2e de acordo com a in-venção são preferencialmente administradas por via parenteral ou oral, aúltima sendo particularmente preferencial. Para administração oral ou paren-teral, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem seradministradas, por exemplo, na forma de soluções e comprimidos.São doses adequadas para os compostos 2e :abciximab: 0,25 mg/ kg iv em bolus + 10 mcg/ kg/ h em infusãoeptifibatida: 80 -135 mcg/kg iv em bolus + de 0,5-1,0 mcg/kg/min em infusão

tirofibano: 0,15 mcg/ kg/ min

Dosagens adequadas para os compostos 1 já foram dadas aci-ma.

Composições farmacêuticas compreendendo um inibidordireto da trombina 1e um antagonista da Vitamina K 2f;

Uma concretização da invenção é uma composição farmacêuticacompreendendo um inibidor direto da trombina 1 e um antagonista da Vita-mina K 2f. São preferenciais composições binárias contendo apenas um ati-vo 1 e um ativo 2f, opcionalmente junto com um ou mais excipientes ou veí-culos farmaceuticamente aceitáveis. Nas combinações farmacêuticas deacordo com a invenção antagonistas da Vitamina K 2f preferenciais são se-lecionados do grupo que consiste em Warfarin e Fenprocoumon, opcional-mente na forma de enanciômeros, misturas de enanciômeros ou dos race-matos.

Qualquer referência a antagonistas da Vitamina K 2f dentro doescopo da presente invenção inclui uma referência aos sais, preferencial-mente sais farmacologicamente aceitáveis, ou aos derivados que possamser formados a partir dos antagonistas da Vitamina K. Exemplo de sal far-macologicamente aceitável dos antagonistas da Vitamina K 2f de acordocom a invenção é o sal de sódio.

Qualquer referência aos antagonistas da Vitamina K 2f, acimamencionados, dentro do escopo da presente invenção inclui uma referênciaa quaisquer sais de metal alcalino e de metal alcalino-terroso que possamexistir. Se os compostos 2f estão presentes na forma de seus sais básicos,os sais de sódio ou de potássio são particularmente preferenciais.

As combinações farmacêuticas de 1 e 2f de acordo com a in-venção são preferencialmente administradas por via parenteral ou oral, aúltima sendo particularmente preferencial. Para administração oral ou paren-teral, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem seradministradas, por exemplo, na forma de soluções e comprimidos.São doses adequadas para os compostos 2f:Warfarin (sal de sódio): comprimidos de 5 mgFenprocoumon: comprimidos de 3 mgDosagens adequadas para compostos I já foram dadas acima.Os ativos das combinações de acordo com a invenção podemser administrados simultânea, separada ou seqüencialmente. A via de admi-nistração preferencial depende da indicação a ser tratada. Ambos os com-ponentes 1 e 2 podem ser administrados oralmente, intravenosamente, sub-cutaneamente, topicamente ou por via retal, utilizando-se formulações ade-quadas conhecidas da técnica, tais como comprimidos, comprimidos revesti-dos, pílulas, grãos ou pó granular, xaropes, emulsões, suspensões, solu-ções, pomadas, curativos transdérmicos ou supositórios, opcionalmente jun-to com excipientes ou solventes inertes e não-tóxicos farmaceuticamenteaceitáveis.

As composições de acordo com a invenção podem ser adminis-tradas, por exemplo, oralmente, intravenosamente, subcutaneamente, porinjeção intramuscular, intraperitonealmente, por via intranasal ou transdérmi-ca, utilizando-se formulações adequadas conhecidas da técnica, tais comocomprimidos, comprimidos revestidos, pílulas, cápsulas, grãos ou pó granu-lar, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões, pós, soluções ou curativostransdérmicos, opcionalmente junto com excipientes ou solventes inertes enão-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Dentro do escopo da presenteinvenção, o termo veículo pode, opcionalmente, ser utilizado ao invés dotermo excipiente.

As preparações de acordo com a invenção podem conter acombinação das substâncias ativas 1 e 2 juntas em uma formulação ou emduas formulações separadas. Essas formulações que podem ser utilizadasdentro do escopo da presente invenção estão descritas em maiores detalhesna próxima parte da especificação.

Quaisquer doses possíveis acima mencionadas aplicáveis àscombinações de acordo com a invenção devem ser entendidas como refe-rentes a dosagens por aplicação única. Entretanto, esses exemplos não sãopara ser entendidos como excludentes da possibilidade de administrar ascombinações de acordo com a invenção múltiplas vezes. Dependendo danecessidade dos pacientes clínicos, os pacientes também podem receberaplicações múltiplas. Como um exemplo, os pacientes podem receber ascombinações de acordo com a invenção, por exemplo, duas ou três vezespela manhã em cada dia de tratamento. Como os exemplos de doses acimamencionadas são para ser entendidos apenas como exemplos de doses poraplicação única, aplicações múltiplas das combinações de acordo com a in-venção levam a doses múltiplas dos exemplos acima mencionados. A apli-cação das composições de acordo com a invenção pode ser, por exemplo,uma vez ao dia ou, dependendo da duração da ação dos agentes, duas ve-zes ao dia ou uma vez a cada 2 ou 3 dias.

Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar a presenteinvenção em maiores detalhes sem restringir o escopo da invenção para asseguintes concretizações a título de exemplo.Exemplos de Formulações

Os seguintes exemplos de formulações, os quais podem ser ob-tidos de maneira análoga a métodos conhecidos da técnica, servem parailustrar a presente invenção mais completamente sem restringi-la aos conte-údos desses exemplos. Os exemplos de formulações compreendendo uminibidor direto da trombina 1 selecionado dos compostos 1J. a JL8 como oúnico ingrediente ativo estão descritos na técnica precedente, por exemplo,em WO 98/37075 e WO 04/014894. Adicionalmente, formulações adequa-das para um fármaco podem ser as formulações descritas em Rote Lis-te®2005, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Alemanha, ou em Physician's DeskReference, 58ã edição, 2004.

Exemplo 1: Ampola seca contendo 75 mg de substância ativa

por 10 mlComposição:

Substância ativa 75,0 mg

Manitol 50,0 mg

água para injeções ad 10,0 ml

Preparação:

Substância ativa e manitol são dissolvidos em água. Após emba-lagem, a solução é seca por congelamento. Para produzir a solução prontapara o uso, o produto é dissolvido em água para injeções.

Exemplo 2: Ampola seca contendo 35 mg de substância ativa

por 2 mlComposição:

Substância ativa 35,0 mg

Manitol 100,0 mg

água para injeções ad 2,0 ml

Preparação:

Exemplo 3: Comprimido contendo 50 mg de substância ativaComposição:

(1) Substância ativa 50,0 mg

(2) Lactose 98,0 mg

(3) Amido de milho 50,0 mg (4) Polivinilpirrolidona 15,0 mg

(5) Estearato de magnésio 2,0 mg

215,0 mg

Preparação:

(1), (2) e (3) são misturados juntos e granulados com uma solu- ção aquosa de (4). (5) é adicionado ao material seco granulado. Dessa mis-tura são prensados comprimidos, biplanares, facetados em ambos os ladose com um entalhe divisor em um lado. Diâmetro dos comprimidos: 9 mm.

Exemplo 4: Comprimido contendo 350 mg de substância ativa

Preparação:(1) Substância ativa 350,0 mg

(2) Lactose 136,0 mg

(3) Amido de milho 80,0 mg

(4) Polivinilpirrolidona 30,0 mg

(5) Estearato de magnésio 4,0 mg600,0 mg

(1), (2) e (3) são misturados juntos e granulados com uma solu-ção aquosa de (4). (5) é adicionado ao material seco granulado. Dessa mis-tura são prensados comprimidos, biplanares, facetados em ambos os ladose com um entalhe divisor em um lado. Diâmetro dos comprimidos: 12 mm.Exemplo 5: Cápsulas contendo 50 mg de substância ativa

Composição:

(1) Substância ativa 50,0 mg

(2) Amido de milho seco 58,0 mg

(3) Lactose em pó 50,0 mg(4) Estearato de magnésio 2,0 mg

160,0 mg

Preparação:(1) é triturado com (3). O produto dessa trituração é adicionado àmistura de (2) e (4) com agitação vigorosa.

Essa mistura em pó é embalada em cápsulas de gelatina duratamanho 3 em uma máquina de preencher cápsulas.Exemplo 6: Cápsulas contendo 350 mg de substância ativaComposição:

(1) Substância ativa 350,0 mg

(2) Amido de milho seco 46,0 mg

(3) Lactose em pó 30,0 mg

(4) Estearato de magnésio 4,0 mg

430,0 mg

Preparação:

(1) é triturado com (3). O produto dessa trituração é adicionado àmistura de (2) e (4) com agitação vigorosa.

Essa mistura em pó é embalada em cápsulas de gelatina duratamanho 0 em uma máquina de preencher cápsulas.

Exemplo 7: Supositórios contendo 100 mg de substância ativa

1 supositório contém:

Substância ativa 100,0 mg

Polietilenoglicol (PM 1500) 600,0 mg

Polietilenoglicol (PM 6000) 460,0 mg

Monoestearato de Polietilenossorbitano 840,0 mg

2.000,0 mg

Os exemplos 8 e 9 são formulações particularmente adaptadaspara o metanossulfonato do composto U.. Uma descrição detalhada da pre-paração desse composto é dada em WO 03/074056, a qual está incorporadaaqui como referência.Exemplo 8: Péletes para cápsulas<table>table see original document page 38</column></row><table>

*) corresponde a 50 mg do composto da base de substância ativa**) corresponde to 100 mg do composto da base de substância ativa

Exemplo 9: Péletes para cápsulas

<table>table see original document page 38</column></row><table>*) corresponde a 50 mg do composto da base de substância ativa**) corresponde a 150 mg do composto da base de substância ativa

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica compreendendo no mínimo um ini-bidor direto da trombina 1 selecionado do grupo que consiste em compostos(1.1) 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1- metil-1H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etila (da-bigatran),(1.2) (N-2-piridil-N-2-hidroxicarboniletil)-amida de ácido1-metil-2-(4-ami-dinofenilaminometil)-benzimidazol-5-il-carboxílico,(1.3) (N-2-piridil-N-2-etoxicarboniletil)-amida de ácidol -metil-2-[4-(N-hi- droxiamidino)-fenil-aminometil]-benzimidazol-5-il- carboxílico(1.4) melagatran (inogatran),(1.5) ximelagatran,(1.6) hirudirla,(1.7) hirologe (1.8) argatroban,opcionalmente na forma de tautômeros, racematos, enanciôme-ros, diastereômeros, sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis,solvatos ou hidrates, r pró-fármacos dos mesmos,e também compreendendo um ou mais compostos ativos 2 adi- cionais selecionados dos grupos que consistem em inibidores de plaquetas2a, heparinas de baixo peso molecular (MWH) e heparinóides assim comoheparina não fracionada 2b, inibidores de fator Xa 2ç, inibidores combinadosde trombina/ fator Xa 2d, antagonistas do receptor de fibrinogênio (antago-nistas de glicoproteína llb/lla) 2e e antagonistas da Vitamina K 2f, opcional- mente junto com ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitá-veis.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1como uma combinação binaria contendo um inibidor direto da trombina 1 eum composto ativo 2 selecionado de uma das classes 2a, 2b, 2c, 2d, 2e e 2f, opcionalmente junto com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuti-camente aceitáveis.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2em que composto ativo 2 é um inibidor de plaquetas 2a.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2em que o composto ativo 2 é uma heparina de baixo peso molecular (LM-WH) ou um heparinóide ou uma heparina não fracionada 2b.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2em que o composto ativo 2 ser um inibidor de fator Xa 2ç.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2em que composto ativo 2 é um inibidor combinado de trombina/ fator Xa 2d.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2 caracterizada pelo composto ativo 2 ser um antagonista do receptor de fibri-nogênio (antagonista de glicoproteína llb/lla) 2e.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2caracterizada pelo composto ativo 2 ser um antagonista da Vitamina K 2f.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 como uma combinação ternária contendo um inibidor direto da trombina 1 edois compostos ativos selecionados da classe de inibidores de plaquetas 2a,opcionalmente junto com um ou mais excipientes ou veículos farmaceutica-mente aceitáveis.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 como uma combinação ternária contendo dois inibidores diretos da trombina1 e um composto ativo selecionado de uma das classes 2a, 2b, 2ç, 2d, 2e e2f, opcionalmente junto com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuti-camente aceitáveis.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 como uma combinação quaternária contendo dois inibidores diretos da trom-bina 1 e dois compostos ativos selecionados de uma ou de duas classesdiferentes 2a, 2b, 2ç, 2d, 2e e 2f, opcionalmente junto com um ou mais ex-cipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 como uma combinação quaternária contendo dois inibidores diretos da trom-bina 1 e dois compostos ativos selecionados da classe de inibidores de pla-quetas 2a, opcionalmente junto com um ou mais excipientes ou veículosfarmaceuticamente aceitáveis.

13. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindi-cações 1, 2, 3, 9, 10,11 e 12, em que pelo inibidor de plaquetas 2a ser sele-cionado do grupo que consiste em ácido acetilsalicílico 2a.1, clopidogrel 2a.2 e ticlopidina 2a.3. opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros,diastereômeros e, opcionalmente, os sais de adição de ácido farmacologi-camente aceitáveis e respectivos hidrates.

14. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindi-cações 1 a 13, em que o inibidor direto da trombina é o composto U..

15. Composição farmacêutica de uma das reivindicações 1 a 14em que o inibidor direto da trombina é o composto de metanossulfonato U..

16. Composição farmacêutica de uma das reivindicações 1, 2, 3,9, 10, 11, 12, 13,14 ou 15 em que o inibidor de plaquetas é ácido acetilsali-cílico 2aJ..

17. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindi-cações 1, 2, 3, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 em que o inibidor de plaquetas éclopidogrel 2a.2.

18. Composição farmacêutica binaria de acordo com a reivindi-cação 3, contendo o composto de metanossulfonato Jkl e ácido acetilsalicíli- co 2a. 1.

19. Composição farmacêutica binaria de acordo com a reivindi-cação 3, contendo o composto de metanossulfonato U. e clopidogrel 2a.2.

20. Composição farmacêutica ternária de acordo com a reivindi-cação 9 contendo o composto de metanossulfonato U_, ácido acetilsalicílico 2a.1 e clopidogrel 2a.2.

21. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindi-cações 1 a 20 caracterizada pelo fato de que está na forma de uma prepara-ção adequada para administração por inalação, por via oral, intravenosa,tópica, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, transdérmica ou retal.

22. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindi-cações 1 a 21 caracterizada pelo fato de que está na forma de uma prepara-ção adequada para administração oral.

23. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindi-cações 1 a 21 caracterizada pelo fato de que está na forma de uma prepara-ção adequada para administração intravenosa.

24. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindi-cações 1 a 21 caracterizada pelo fato de que está na forma de uma prepara-ção adequada para administração subcutânea.

25. Método para prevenção ou tratamento das conseqüências dedoenças trombóticas e tromboembólicas compreendendo administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz de composição farmacêutica como defi-nida em quaisquer das reivindicações 1 a 24 a um paciente com necessida-de do mesmo.

26. Método de acordo com a reivindicação 25 em que a doençatrombótica ou tromboembólica é selecionado das seguintes indicações: embolia pulmonar e trombose venosa profunda (DVT) e outroseventos trombóticos venosos em pacientes de risco para tais eventos (cirur-gia pós-ortopédica, pacientes clínicos, pacientes com câncer, pacientes ci-rúrgicos),prevenção de acidente vascular cerebral em fibrilação atrial (SPAF),prevenção de acidente vascular cerebral em outras populaçõesde alto risco para tais eventos (falha cardíaca ou disfunção ventricular es-querda, pacientes de alto risco com infarto do miocárdio, pacientes com do-ença valvular ou substituição de válvula),trombose e eventos trombóticos em pacientes com infarto agudodo miocárdio ou síndromes coronarianas agudas, incluindo pacientes sub-metidos à trombólise ou aqueles com stents ou intervenção coronariana per-cutânea (PCI), ou ambos,infarto pós-miocárdico (Ml), em pacientes que tenham sido sub- metidos à trombólise ou aqueles com intervenção coronariana percutânea oupós-cirurgia de bypass coronário,ou outras síndromes coronarianas agudaspara prevenção ou tratamento de trombose, em particular para otratamento de pacientes com stents ou intervenção coronariana percutânea(PCI).

27. Método de acordo com a reivindicação 26, em que a indica- ção é selecionada de DVT e SPAF.

28. Uso de uma composição farmacêutica como definida emuma das reivindicações 1 a 24 para a fabricação de um medicamento paratratamento de uma indicação selecionada das indicações:embolia pulmonar e trombose venosa profunda (DVT) e outros eventos trombóticos venosos em pacientes de risco para tais eventos (cirur-gia pós-ortopédica, pacientes clínicos, pacientes com câncer, pacientes ci-rúrgicos),prevehção de acidente vascular cerebral em fibrilação atrial(SPAF), prevenção de acidente vascular cerebral em outras populaçõesde alto risco para tais eventos (falha cardíaca ou disfunção ventricular es-querda, pacientes de alto risco com infarto do miocárdio, pacientes com do-ença de válvula ou substituição de válvula),trombose e eventos trombóticos em pacientes com infarto agudo do miocárdio ou síndromes coronarianas agudas, incluindo pacientes sub-metidos à trombólise ou aqueles com stents ou intervenção coronariana per-cutânea (PCI), ou ambos,infarto pós-miocárdico (Ml), em pacientes que tenham sido sub-metidos a trombólise ou aqueles com intervenção coronariana percutânea ou pós cirurgia de bypass coronário,ou outras síndromes coronarianas agudaspara prevenção ou tratamento de trombose, em particular para o tratamentode pacientes com stents ou intervenção coronariana percutânea (PCI).

29. Uso de acordo com a reivindicação 28, em que a indicação ser selecionada de DVP e SPAF.