BRPI0515935B1

BRPI0515935B1 - pirimidinas heterociclil- ou 5-carbo substituídas para inibição de hiv, e composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0515935B1
Application number: BRPI0515935-0A
Authority: BR
Inventors: Heeres Jan; Emile Georges Guillemont Jérôme; Joannes Lewi Paulus
Original assignee: Janssen Sciences Ireland Uc; Janssen R&D Ireland; Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2004-09-30
Filing date: 2005-09-29
Publication date: 2019-11-19
Also published as: MX2007003798A; ATE520672T1; WO2006035068A2; TW200626560A; US7531548B2; IL180760A; BRPI0515935B8; CA2573976C; AU2005288865A1; BRPI0515935A; RU2007116161A; ZA200702655B; CN101031550A; EP1797048A2; ES2371924T3; US20070208022A1; WO2006035068A3; AR050970A1; KR20070057798A; IL180760A0

Abstract

"pirimidinas heterociclil- ou 5-carbo substituídas para inibição de hiv". inibidores de replicação de hiv da fórmula (i), n-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, aminas quaternárias ou formas estereoisoméricas dos mesmos, em que: - a^1^ = a^2^ - a^3^ = a^4^ é -ch=ch=ch=ch-, -n=ch-ch=ch, -n=ch-n=ch-, -n=ch-ch=n, -n=n-ch=ch; -b^1^ = b^2^ - b^3^ = b^4^ é -ch=ch-ch=ch, -n=ch-ch=ch, -n=ch-n=ch, -n=ch-ch=n-, -n=n-ch=ch, -n=ch-ch=ch, -n=ch-n=ch, -n=ch-ch=n-, -n=n-ch=ch-; r^1^ é hidrogênio; arila; formila; c~1~ - c~6~ alquila opcionalmente substituída; c~1~ - c~6~ alquilóxicarbonila; r^2^ é oh; halo; c~2~-c~6~ alquinila opcionalmente substituída; carbonila substituída; carboxila; cn; nitro; amino; amino substituído; polihalometila; polihlometiltio; -s(=o)rr^6^; c(=nh)r^6^; r^2^ é cn;amino; amino substituído; c~1~-c~6~ alquila opcionalmente substituída; halo; c~1-6~ alquilóxi c~1-6 alquila opcionalmente substituída; c~2-6~ alquenila ou c~2-6~alquinila opcionalmente substituída; -c(=n-o-r8)-c~1-4~alquila; r^7^ou -x~3~-r^7^; x~1~ é -nr^1^ -, -o-, -c(=))-, ch~2~, -choh-, s-, -s(=o)-; r^3^ é cn; amino; c~1~- c~6~alquila opcionalmente substituida; -c(=n-o-r^8^)-c~1-4~alquila; r^7^; -x~3~-r^7^; r^4^ é halo; oh; c~1-6~alquila opcionalmente substituida; c~2-6~alquenila ou c~2-6~alquinila; c~3-7~ cicloalquila; c~1-6~alquilóxi; cn; nitro; polihalo c~1-6~alquila; polihalo c~1-6~alquilóxi; carbonila substituída; formila; amino; mono- ou di(c~1-4~ alquil)amino ou r^7^; r^5^ é -y-c~q~h~2q~-l ou c~q~h~2q~-y-c~2~h~2~r-l; l é anila ou het; processos para o preparo desses compostos, composições farmacêuticas compreendendo esses compostos como ingredientes ativo e o uso desses compostos para a prevenção ou tratamento de infecção pelo hiv.

Description

[001] A presente invenção se refere a derivados de pirimidina tendo propriedades de inibição de replicação de HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana). A invenção ainda se refere a métodos para seu preparo e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos. A invenção também se refere ao uso dos referidos compostos na prevenção ou tratamento de infecção pelo HIV.

[002] A resistência do vírus HIV a fármacos contra o HIV presentemente disponíveis continua a ser a principal causa de falha de terapia. Isso levou à introdução de terapia combinada de dois ou mais agentes anti-HIV usualmente tendo um perfil de atividade diferente. Progresso significativo foi feito através da introdução de terapia HAART (Terapia Anti-Retroviral Altamente Ativa), a qual resultou em uma redução significativa da morbidez e mortalidade em populações de pacientes com HIV tratados com a mesma. A HAART envolve várias combinações de inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTIs), inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo (NNRTIs) e inibidores de protease (PIs). As diretrizes atuais para terapia anti-retroviral recomendam tal regime de terapia combinada tripla para o tratamento inicial. Contudo, essas terapias com fármacos múltiplos não eliminam completamente o HIV e tratamento a longo prazo usualmente resulta em resistência os fármacos múltiplos. Em particular, metade dos pacientes que recebem terapia combinada anti-HIV não responde totalmente ao tratamento, principalmente em virtude da resistência do vírus a um ou mais dos fármacos usados. Também, foi mostrado que o vírus resistente é passado para indivíduos recentemente infectados, resultando em opções de terapia severamente limitadas para esses pacientes droga-naive.

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2/89 [003] Portanto, existe uma necessidade contínua por novas combinações de ingredientes ativos que sejam eficazes contra o HIV. Novos tipos de ingredientes ativos anti-HIV eficazes, diferindo quanto à estrutura química e perfil de atividade são usados em novos tipos de terapia combinada. A descoberta de tais ingredientes ativos, portanto, é uma meta altamente desejável de se obter.

[004] A presente invenção objetiva proporcionar uma nova série de derivados de pirimidina em particular tendo propriedades de inibição da replicação de HIV. O WO 99/50250, WO 00/27825 e WO 01/85700 descrevem determinadas aminopirimidinas substituídas e o WO 99/50256 e EP-834 507 descrevem aminotriazinas tendo propriedades de inibição da replicação de HIV.

[005] Os compostos da invenção diferem dos compostos da técnica anterior quanto à estrutura, atividade farmacológica e/ou potência farmacológica. Descobriu-se que a introdução de grupos heterocíclicos ou carbocíclicos ligados na posição 5 de pirimidinas especificamente substituídas resulta em compostos, os compostos não somente agindo favoravelmente em termos de sua capacidade de inibir a replicação do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), mas também por sua habilidade aperfeiçoada de inibir a replicação de gêneros mutantes, em particular gêneros os quais se tornaram resistentes a um ou mais fármacosNNRTI (Fármacos Inibitórios de Transcriptase Reversa de NãoNucleosídeo) conhecidos, gêneros os quais são referidos como gêneros de HIV resistentes o droga ou drogas múltiplos.

[006] Assim, em um aspecto, a presente invenção se refere compostos da fórmula:

[007] um N-óxido, sal de adição farmaceuticamente aceitável,

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3/89 uma amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica dos mesmos, em que:

-a1=a²-a³=a⁴- representa um radical bivalente da fórmula: -CH=CH-CH=CH- (a-1);

-N=CH-CH=CH- (a-2);

-N=CH-N=CH- (a-3);

-N=CH-CH=N- (a-4);

-N=N-CH=CH- (a-5);

-b¹⁼b²-b³=b⁴ - representa um radical bivalente da fórmula: -CH=CH-CH=CH- (b-1);

-N=CH-CH=CH- (b-2);

-N=CH-N=CH- (b-3);

-N=CH-CH=N- (b-4);

-N=N-CH=CH- (b-5);

[008] n é 0, 1, 2, 3 e no caso em que -a¹⁼a²-a³=a⁴ é (a-1), então, n pode também ser 4;

[009] m é 0, 1, 2, 3 e, no caso em que -b¹⁼b²-b³=b⁴ é (b-1), então, m pode também ser 4;

[0010] cada R¹ é, independentemente, hidrogênio; arila; formila,

C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alquila; C1-C6 alcoxicarbonila; C1-C6 alquila substituída por formila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alquiloxicarbonila ou por C1-C6 alquilcarbonilóxi;

[0011] cada R² é, independentemente, hidróxi; halo; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano ou -C(=O)R⁶; C3-C7 cicloalquila; C2-C6 alquenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano ou -C(=O)R⁶; C2-C6 alquinila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano ou C(=O)R⁶; C1-C6 alquilóxicarbonila; carboxila; ciano; niPetição 870190035448, de 12/04/2019, pág. 7/105

4/89 tro; amino; mono- ou di(Ci-C6 alquil)amino; polihalometila; polihalometiltio; -S(=O)rR⁶; -NH-S(O)rR⁶; -C(O)R⁶; -NHC(O)H; -C(=O)NHNH2;

NHC(=O)R⁶; C(=NH)R⁶;

[0012] R^2a é ciano; aminocarbonila; amino; C1-C6 alquila; halo; C1C6 alquilóxi em que C1-C6 alquila pode opcionalmente ser substituída ciano; NHR¹³; NR¹³R¹⁴; -C(O)-NHR¹³; -C(=O)-NR¹³R¹⁴; -C(O)-R¹⁵; CH=N-NH-C(O)-R¹⁶;C1-C6 alquila substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C1-C₆ alquila ou R7; C1-C6 alquila substituída por hidróxi e um segundo substituinte selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=0)-C1-C6 alquila ou R7; C1-C6 alquilóxi C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, [0013] -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C1-C6 alquila ou R7; C2-C6 alquenila substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C1C6 alquila ou R⁷; C2-C6 alquinila substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C1-C6alquila ou R7; -C(=N-O-R⁸)-C1-C4 alquila; R7 ou -X3-R⁷;

[0014] X¹ é -NR¹-, -0-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(O)r-;

[0015] R³ é ciano; aminocarbonila; amino; C1-C6 alquila; halo; C1C6 alquilóxi em que C1-C6 alquila pode opcionalmente ser substituída por ciano; NHR¹³; NR¹³R¹⁴; -C(=O)-NHR¹³; -C(=O)-NR¹³R¹⁴; -C(=O)R¹⁵; -CH=N-NH-C(=O)-R¹⁶; C1-C6 alquila substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C1-C6 alquila ou R⁷; C1-C6 alquila substituída por hidróxi e um segundo substituinte selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C1-C6 alquila ou R⁷; C1-C6

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5/89 alquilóxi C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-Ci-C₆ alquila ou R7; C2-C6 alquenila substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-CiC6 alquila ou R7; C2-C6 alquinila substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-Ci-C6 alquila ou R7; -C(=N-O-R⁸)-CiC4 alquila; R7 ou -X3-R⁷;

[0016] X3 é -NR¹-, -0-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)i-;

[0017] R⁴ é halo; hidróxi; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano ou -C(=O)R⁶; C2-C6alquenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano ou -C(=O)R⁶; C2-C6alquinila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano ou -C(=O)R⁶; C3-C7 cicloalquila; C1-C6 alquilóxi; ciano; nitro; C1-C6 polihalo alquila; C1-C6 polihaloalquilóxi; aminocarbonila; mono- ou di(C1-C4 alquil)aminocarbonila; C1-C6alquiloxicarbonila; C1-C6alquilcarbonila; formila; amino; mono- ou di(C1-C4 alquil)amino ou R⁷;

[0018] R⁵ é um radical da Fórmula-Y-Alk-L, -Alk'-Y-L ou Alk'-Y-AlkL; cada Alk ou Alk é, independentemente, um grupo bivalente C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;

[0019] L é arila ou Het;

[0020] Y é O, S, -S(=O)r, NR¹; -CH=N-O-;

[0021] Het é um sistema de anel completamente insaturado de 5ou 6- elementos em que um, dois ou três ou quatro elementos do anel são heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e em que o restante dos

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6/89 elementos do anel são átomos de carbono; e, onde possível, qualquer elemento no anel de nitrogênio pode opcionalmente ser substituído por C1-C6 alquila; sistema de anel o qual pode opcionalmente ser anelado a um anel de benzeno; e em que qualquer átomo de carbono no anel, incluindo qualquer carbono de um anel de benzeno opcionalmente anelado, pode, cada um independentemente, opcionalmente ser substituído por um substituinte selecionado de halo, hidróxi, mercapto, ciano, C1-C6alquila, C1-C6 hidróxialquila, C1-C4 carboxialquila, C1-C4 alquilóxi C1-C4 alquila, C1-C4 alquilóxicarbonil C1-C4 alquila, C1-C4 cianoalquila, mono- e di(C1-C4 alquil)amino C1-C4 alquila, Het¹ C1-C4 alquila, C1-C4 arilalquila, C1-C4 polihaloalquila, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C4 arilalquenila, C1-C4 alquilóxi, -OCONH2, C1-C4 polihaloalquilóxi, arilóxi, amino, mono- e di-C1-C4 alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-C1-C6 alquilpiperazinila, C1-C4 alquilcarbonilamino, formila, C1-C4 alquilcarbonila, C1-C4 alquiloxicarbonila, aminocarbonila, mono- e di C1-C4 alquilamino carbonila, arila, Het¹;

[0022] Het¹ é piridila, tienila, furanila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, quinolinila, benzotienila, benzofuranila; cada um o qual pode opcionalmente ser substituído por um ou dois radicais C1-C4 alquila;

[0023] Q é hidrogênio, C1-C6 alquila, halo, C1-C6 polihaloalquila ou

-NR⁹R¹⁰;

[0024] R⁶ é C1-C4 alquila, amino, mono- ou di(C1-C4 alquil)amino ou C1-C4 polihaloalquila;

[0025] R⁷ é um carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático ou um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que cada um dos referidos sistemas de anel carbociclo ou heterociclo pode opcionalmente ser substituído por um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada um independentemente selecionado de

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7/89 halo, hidróxi, mercapto, C1-C6 alquila, C1-C6 hidróxi alquila, C1-C6 aminoalquila, mono ou di (C1-Cealquil)amino C1-Cealquila, formila, C1-C6 alquilcarbonila, C3-C7 cicloalquila, C1-C6alquilóxi, C1-C6 alquiloxicarbonila, C1-C6 alquiltio, ciano, nitro, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 polihaloalquilóxi, aminocarbonila, -CH(=N-O-R⁸), R^7a, -X3-R^7a ou R^7a-C1-C4 alquila-;

[0026] R^7a é um carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático ou um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que cada um dos referidos sistemas de anel carbociclo ou heterociclo pode opcionalmente ser substituído por um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, C1-C6alquila, hidróxi C1-C6alquila, C1-C6 aminoalquila, mono ou di(C1-C6alquil)aminoC1-C6alquila, formila, C1C6alquilcarbonila, C3-C7cicloalquila, C1-C6alquilóxi, C1C6alquiloxicarbonila, C1-C6 alquiltio, ciano, nitro, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 polihaloalquilóxi, aminocarbonila, -CH(=N-O-R⁸);

[0027] R⁸ é hidrogênio, C1-C4 alquila, arila ou C1-C4 arilalquila;

[0028] R⁹ e R¹⁰ são, cada um independentemente, hidrogênio; C1C6alquila; C1-C6alquilcarbonila; C1-C6 alquiloxicarbonila; amino; monoou di(C1-C6 alquil)aminocarbonila; -CH(=NR11) ou R⁷, em que cada um dos grupos C1-C6 alquila antes mencionados pode opcionalmente e cada um individualmente ser substituído por um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado de hidróxi, C1-C6alquilóxi, C1-C6 hidroxialquilóxi, carboxila, C1-C6 alquiloxicarbonila, ciano, amino, imino, mono- ou di(C1-C4 alquil)amino, polihalometila, polihalometilóxi, polihalometiltio, -S(=O)rR⁶, -NH-S(=O)rR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R⁶,-C(=NH)R⁶, R⁷; ou [0029] R⁹ e R¹⁰ podem ser tomados juntos para formar um radical bivalente ou trivalente da fórmula:

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8/89

-CH2-CH2-CH2-CH2-(d-1)

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(d-2)

-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(d-3)

-CH2-CH2-S-CH2-CH2(d-4)

-CH2-CH2-NR¹²-CH2-CH2-(d-5)

-CH2-CH=CH-CH2-(d-6) =CH-CH=CH-CH=CH-(d-7) [0030] R¹¹ é ciano; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por CiC4 alquilóxi, ciano, amino, mono -ou di(C1-C4 alquil)aminocarbonila; [0031] R¹² é hidrogênio ou C1-C4 alquila;

[0032] R¹³ e R¹⁴ são, cada um independentemente, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por ciano ou aminocarbonila, C2-C6alquenila opcionalmente substituída por ciano ou aminocarbonila, C2-C6alquinila opcionalmente substituída por ciano ou aminocarbonila;

[0033] R¹⁵ é C1-C6 alquila substituída por ciano ou aminocarbonila;

[0034] R¹⁶ é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por ciano ou aminocarbonila ou R⁷;

[0035] cada r é 1 ou 2;

[0036] cada arila é fenila ou fenila substituída por um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, C1-C6 alquila, C2-C6alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, mono ou di(C1-C6 alquil) amino-C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C3-C7 cicloalquila, C1C6 alquilóxi, C1-C6 fenilalquilóxi, C1-C6 alquiloxicarbonila, aminosulfonila, C1-C6 alquiltio, ciano, nitro, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 polihaloalquilóxi, aminocarbonila, fenila, Het¹ ou -X3-Het¹.

[0037] A presente invenção também se refere ao uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de infecção pelo HIV, em que o composto apresenta a Fórmula (I) conforme especificado aqui.

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9/89 [0038] Conforme usado aqui antes ou aqui depois, C1-C4 alquila, como um grupo ou parte de um grupo, define radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como metila, etila, propila, 1-metiletila, butila; C1-C6 alquila, como um grupo ou parte de um grupo, define radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como o grupo definido para C1-C4 alquila e pentila, hexila, 2metilbutila e similares; C2-C6alquila, como um grupo ou parte de um grupo, define radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono tais como etila, propila,

1-metiletila, butila, pentila, hexila, 2-metilbutila e similares; C3C7cicloalquila é genérico à ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila; C2-C6 alquenila define radicais hidrocarbonetos de cadeia reta e ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono contendo uma ligação dupla tal como etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila e similares; C2-C6 alquinila define radicais hidrocarbonetos de cadeia reta e ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono contendo uma ligação tripla tal como etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e similares. De interesse dentre os grupos C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila são os análogos insaturados tendo de 2 a 4 átomos de carbono, isto é,C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila, respectivamente. Os grupos C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila que são ligados a um heteroátomo são, de preferência, ligados a esse átomo via um átomo de carbono saturado e, desse modo, estão limitados aos grupos C3-C6 alquenila e C3-C6 alquinila.

[0039] O termo C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila bivalente se refere a radicais bivalentes os quais, de outro modo, podem também ser referidos como C1-C6 alcanodiila ou C2-C6 alcenodiila. O termo C1-C6 alquila ou C1-C6 alcanodiila bivalente define radicais hidrocarbonetos bivalentes saturados de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átoPetição 870190035448, de 12/04/2019, pág. 13/105

10/89 mos de carbono tais como metileno, 1,2-etanodiila ou 1,2-etileno, 1,3propanodiila ou 1,3-propileno, 1,2-propanodiila ou 1,2-propileno, 1,4butanodiila ou 1,4-butileno, 1,3-butanodiila ou 1,3-butileno, 1,2butanodiila ou 1,2-butileno, 1,5-pentanodiila ou 1,5-pentileno, 1,6hexanodiila ou 1,6-hexileno, etc., também incluindo os radicais alquilideno tais como etilideno, propilideno e similares. O termo C1-C4 alquila ou C1-C4 alcanodiila bivalente define os radicais hidrocarbonetos bivalentes saturados de cadeia reta ou ramificada análogos tendo de 1 a 4 átomos de carbono. O termo C2-C6 alquenila ou C2-C6 alcenodiila bivalente define radicais hidrocarbonetos bivalentes de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono e tendo um ou mais (por exemplo, um, dois, três) e, de preferência, uma ligação dupla, tal como eteno-1,2-diila, propeno-1,3- diila, propeno-1,2-diila, buteno-1,4-diila,

2-buteno-1,4-diila, buteno-1,3-diila, buteno-3,4- diila, buteno-4,4-diila, penteno-1,5-diila, 2-penteno-1,5-diila, hexeno-1,6-diila, 2-hexeno- 1,6diila, 3-hexeno-1,6-diila, etc. O termo C3-C6 alquenila ou C3-C6 alcenodiila bivalente define os radicais hidrocarbonetos insaturados bivalentes de cadeia reta ou ramificada análogos tendo de 3 a 6 átomos de carbono, enquanto que o termo C3-C4 alquenila ou C3-C4 alcenodiila bivalente define os radicais hidrocarbonetos insaturados bivalentes de cadeia reta ou ramificada análogos tendo de 3 a 4 átomos de carbono. De interesse particular são radicais C3-C6 alquenila ou bivalente C3-C4 alquenila bivalente, em particular aqueles em que o átomo de carbono ligado a um heteroátomo é um átomo de carbono saturado.

[0040] Em uma série de exemplos, os radicais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C1-C6 alquilóxi C1-C6 alquila podem ser substituídos por um, dois ou três substituintes. De preferência, os referidos radicais são substituídos por até 2 substituintes, mais preferivelmente por um substituinte.

[0041] Um carbociclo saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico

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11/89 representa um sistema de anel consistindo em 1, 2 ou 3 anéis, o referido sistema de anel sendo composto de somente átomos de carbono e o referido sistema de anel contendo somente ligações simples; um carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico representa um sistema de anel consistindo em 1, 2 ou 3 anéis, o referido sistema de anel sendo composto de somente átomos de carbono e compreendendo pelo menos uma ligação dupla contanto que o sistema de anel não seja um sistema de anel aromático; um carbociclo aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico representa um sistema de anel aromático consistindo em 1, 2 ou 3 anéis, o referido sistema de anel sendo composto de somente átomos de carbono; o termo aromático é bem-conhecido por aqueles versados na técnica e designa sistemas ciclicamente conjugados de 4n + 2 elétrons, isto é, com 6, 10, 14 etc. π-elétrons (regra de Hückel); um heterociclo saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico representa um sistema de anel consistindo em 1, 2 ou 3 anéis e compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N ou S, o referido sistema de anel contendo somente ligações simples; um heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico representa um sistema de anel consistindo em 1, 2 ou 3 anéis e compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N ou S e pelo menos uma ligação dupla, contanto que o sistema de anel não seja um sistema de anel aromático; um heterociclo aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico representa um sistema de anel aromático consistindo of 1, 2 ou 3 anéis e compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N ou S.

[0042] Exemplos particulares de carbociclos saturados monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, biciclo[4,2,0]octanila, ciclononanila, ciclodecanila, decahidronaftalenila, tetra-decahidroantracenila e similares. Preferidos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciPetição 870190035448, de 12/04/2019, pág. 15/105

12/89 cloheptila; mais preferidos são ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila. [0043] Exemplos particulares de carbociclos parcialmente saturados monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos são ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclo-octenila, biciclo[4,2,0]octenila, ciclononenila, ciclodecenila, octahidronaftalenila,

1.2.3.4- tetrahidronaftalenila, 1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahidro-antracenila e similares.

[0044] Exemplos particulares de carbociclos aromáticos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos são fenila, naftalenila, antracenila. Preferido é fenila.

[0045] Exemplos particulares de heterociclos saturados monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos são tetrahidrofuranila, pirrolidinila, dioxolanila, imidazolidinila, tiazolidinila, tetrahidro-tienila, dihidrooxazolila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, oxadiazolidinila, triazolidinila, tiadiazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, hexahidropirimidinila, hexahidropirazinila, dioxanila, morfolinila, ditianila, tiomorfolinila, piperazinila, tritianila, decahidro-quinolinila, octahidroindolila e similares. Preferidos são tetrahidrofuranila, pirrolidinila, dioxolanila, imidazolidinila, tiazolidinila, dihidrooxazolila, triazolidinila, piperidinila, dioxanila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila. Particularmente preferidos são tetrahidrofuranila, pirrolidinila, dioxolanila, piperidinila, dioxanila, morfolinila, tiomo rfolinila, piperazinila.

[0046] Exemplos particulares de heterociclos parcialmente saturados monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos são pirrolinila, imidazolinila, pirazolinila, 2,3-dihidrobenzofuranila, 1,3-benzodioxolila, 2,3-dihidro-

1.4- benzodioxinila, indolinila e similares. Preferidos são pirrolinila, imidazolinila, 2,3-dihidrobenzofuranila, 1,3-benzodioxolila, indolinila.

[0047] Exemplos particulares de heterociclos aromáticos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos são azetila, oxetilidenila, pirrolila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila,

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13/89 triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piranila, benzofurila, isobenzo furila, benzotienila, isobenzotienila, indolizinila, indolila, isoindolila, benzoxazolila, benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzopirazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinolizinila, ftalazinila, quinoxalinila, quinazolinila, naftiridinila, pteridinila, benzopiranila, pirrolopiridila, tienopiridila, furopiridila, isotiazolopiridila, tiazolopiridila, isoxazolopiridila, oxazolopiridila, pirazolopiridila, imidazopiridila, pirrolopirazinila, tienopirazinila, furopirazinila, isotiazolopirazinila, tiazolo- pirazinila, isoxazolopirazinila, oxazolopirazinila, pirazolopirazinila, imidazopirazinila, pirrolopirimidinila, tienopirimidinila, furopirimidinila, isotiazolopirimidinila, tiazolopirimidinila, isoxazolopirimidinila, oxazolopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopirimidinila, pirrolopiridazinila, tienopiridazinila, furopiridazinila, isotiazolopiridazinila, tiazolopiridazinila, isoxazolopiridazinila, oxazolopiridazinila, pirazolopiridazinila, imidazopiridazinila, oxadiazolopiridila, tiadiazolopiridila, triazolopiridila, oxadiazolopirazinila, tiadiazolopirazinila, triazolopirazinila, oxadiazolopirimidinila, tiadiazolopirimidinila, triazolopirimidinila, oxadiazolo- piridazinila, tiadiazolopiridazinila, triazolopiridazinila, imidazooxazolila, imidazo- tiazolila, imidazoimidazolila, isoxazolotriazinila, isotiazolotriazinila, pirazolotriazinila, oxazolotriazinila, tiazolotriazinila, imidazotriazinila, oxadiazolotriazinila, tiadiazolo- triazinila, triazolotriazinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila e similares.

[0048] Heterociclos aromáticos preferidos são heterociclos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos. Heterociclos aromáticos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos interessantes são pirrolila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piranila, benzofurila, isobenzofurila, benzotienila,

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14/89 isobenzotienila, indolila, isoindolila, benzoxazolila, benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzopirazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinoxalinila, quinazolinila, benzopiranila, pirrolopiridila, tienopiridila, furopiridila, isotiazolopiridila, tiazolopiridila, isoxazolopiridila, oxazolopiridila, pirazolopiridila, imidazopiridila, pirrolopirazinila, tienopirazinila, furopirazinila, isotiazolopirazinila, tiazolopirazinila, isoxazolo- pirazinila, oxazolopirazinila, pirazolopirazinila, imidazopirazinila, pirrolopirimidinila, tienopirimidinila, furopirimidinila, isotiazolopirimidinila, tiazolopirimidinila, isoxazolopirimidinila, oxazolopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopirimidinila, oxadiazolopiridila, tiadiazolopiridila, triazolopiridila, oxadiazolopirazinila, tiadiazolopirazinila, triazolopirazinila, oxadiazolopirimidinila, tiadiazolopirimidinila, triazolopirimidinila, carbazolila, acridinila, fenotiazinila, fenoxazinila e similares.

[0049] Heterociclos aromáticos particularmente interessantes são pirrolila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piranila, benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, benzoxazolila, benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzopirazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinoxalinila, quinazolinila e similares.

[0050] Conforme usado antes aqui, o termo (=O) forma uma porção carbonila quando preso a um átomo de carbono, uma porção sulfóxido quando preso a um átomo de enxofre e uma porção sulfonila quando dois dos referidos termos são presos a um átomo de enxofre. [0051] Os termos carboxila, carbóxi ou hidróxicarbonila se referem a um grupo -COOH.

[0052] O termo halo é genérico a flúor, cloro, bromo e iodo. Con

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15/89 forme usado aqui antes e aqui depois, polihalometila, como um grupo ou parte de um grupo, é definido como mono- ou polihalo metila substituída, em particular metila por um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluorometila ou trifiuorometila; C1-C4 polihaloalquila ou C1-C6 polihaloalquila, como um grupo ou parte de um grupo, é definido como C1-C4 ou C1-C6 mono- ou polihaloalquila substituída, por exemplo, os grupos definidos na halometila, 1,1-difluoro-etila e similares. No caso de mais de um átomo de halogênio ser preso a um grupo alquila na definição de polihalometila, C1-C4 polihaloalquila ou C1-C4 polihaloalquila ou C1-C6 polihaloalquila, eles podem ser os mesmos ou diferentes.

[0053] O radical Het é um sistema de anel completamente insaturado de 5- ou 6- elementos o qual pode ser anelado a um anel de benzeno conforme especificado aqui. O termo completamente insaturado, conforme usado na presente definição, significa que o anel contém o número máximo de ligações duplas. Em muitos exemplos, o referido sistema de anel de 5- ou 6- elementos será aromático. Subgrupos particulares de compostos de acordo com a presente invenção, portanto, são aqueles grupos ou subgrupos conforme definido aqui em que Het é um sistema de anel aromático de 5- ou 6- elementos conforme especificado aqui. O radical Het em particular pode ser qualquer um dos heterociclos mencionados nos grupos de monocíclicos, bicíclicos ou triciclos especificados acima, que estão cobertos pela definição geral de Het, por exemplo, pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piranila, benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, benzoxazolila, benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzopirazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, quinolinila, naftiridinila, benzopiranila.

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16/89 [0054] O radical Het pode ser substituído por pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-C1-C6 alquilpiperazinila. De preferência, esses radicais são ligados à porção Het via seu átomo de nitrogênio.

[0055] Sempre que isso ocorre na definição dos compostos da

Fórmula (I) ou em qualquer um dos subgrupos especificados aqui, cada arila é, independentemente, conforme definido acima na definição dos compostos da fórmulas (I) ou cada arila pode ter qualquer um dos significados especificados posteriormente, em particular sob as limitações (22), (22a), etc.

[0056] O termo heterociclo na definição de R7 ou R^7a se destina a incluir todas as formas isoméricas possíveis dos heterociclos, por exemplo, pirrolila compreende 1H-pirrolila e 2H-pirrolila.

[0057] O termo heterociclo na definição de R⁷ ou R^7a se destina a incluir todas as formas isoméricas possíveis dos heterociclos, por exemplo, pirrolila compreende 1H-pirrolila e 2H-pirrolila.

[0058] O carbociclo ou heterociclo na definição de R⁷ ou R^7a pode ser preso ao restante da molécula da Fórmula (I) através de qualquer carbono ou heteroátomo no anel conforme apropriado, se não de outro modo especificado. Assim, por exemplo, quando o heterociclo é imidazolila, ele pode ser 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila e similares ou quando o carbociclo é naftalenila, ele pode ser 1-naftalenila, 2naftalenila e similares.

[0059] Quando qualquer variável (por exemplo, R⁷, X2) ocorre mais de que um vez em qualquer constituinte, cada definição de tal variável é independente.

[0060] Qualquer uma das restrições nas definições dos radicais aqui se destina a ser aplicável ao grupo de compostos da Fórmula (I), bem como a qualquer subgrupo definido ou mencionado aqui.

[0061] Linhas pontilhadas de substituintes nos sistemas de anel

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17/89 indicam que a ligação pode ser presa a qualquer um dos átomos adequados no anel.

[0062] Para uso terapêutico, os sais dos compostos da Fórmula (I) são aqueles em que o contra-íon é farmaceuticamente aceitável. Contudo, sais de ácidos e bases os quais não são farmaceuticamente aceitável podem também encontrar uso, por exemplo, no preparo ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, quer farmaceuticamente aceitáveis ou não, estão incluídos no âmbito da presente invenção.

[0063] Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, conforme mencionado aqui acima, se destinam a compreender as formas de sal de adição não tóxicas terapeuticamente aceitáveis nas quais os compostos da Fórmula (I) são capazes de formar. Os últimos podem, convenientemente, ser obtidos através de tratamento da forma de base com ácidos apropriados, tais como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidrohálico, por exemplo, clorídrico, hidrobrômico e similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos acético, propanóico, hidróxi- acético, 2hidróxipropanóico, 2-oxopropanóico, oxálico, malônico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidróxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, 4-metilbenzenossulfônico, ciclohexano-sulfâmico, 2-hidróxibenzóico, 4-amino-2hidróxibenzóico e similares. Inversamente, forma de sal pode ser convertida através de tratamento com álcali na forma de base livre.

[0064] Os compostos da Fórmula (I) contendo prótons ácidos podem ser convertidos em suas formas de sal de adição de metal não tóxicas ou amina terapeuticamente ativa através de tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metal alcalino e alcalino terroso, por exemplo, os sais de lítio, sódio,

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18/89 potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, aminas alifática e aromática primária, secundária e terciária, tais como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, os sais de benzatina, N-metil-Dglucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)- 1,3-propanodiol, hidrabamina e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares. Inversamente, a forma de sal pode ser convertida, através de tratamento com ácido, na forma de ácido livre. O termo sal de adição também compreende as formas de adição de hidratos e solvente as quais os compostos da Fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos de tais formas são por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.

[0065] O termo amina quaternária, conforme usado anteriormente, define os sais de amônio quaternário os quais os compostos da Fórmula (I) são capazes de formar através de reação entre um nitrogênio básico de um composto da Fórmula (I) e um agente de quaternização apropriado, tais como, por exemplo, um haleto de alquila, haleto de arila ou haleto de arilalquila opcionalmente substituído, por exemplo, iodeto de metila ou iodeto de benzila. Outros reagentes com bons grupos de partida podem também ser usados, tais como trifluorometano-sulfonatos de alquila, metano-sulfonatos de alquila e p-toluenosulfonatos de alquila. Uma amina quaternária apresenta um nitrogênio carregado positivamente.Contra-íons farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoroacetato e acetato. O contra-íon de escolha pode ser introduzido usando resinas de troca de íon.

[0066] As formas de N-óxido dos presentes compostos se destinam a compreender os compostos da Fórmula (I) em que um ou diversos átomos de nitrogênio terciários são oxidados ao assim denominaPetição 870190035448, de 12/04/2019, pág. 22/105

19/89 do N-óxido.

[0067] Será apreciado que alguns dos compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição de N-óxido, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas podem conter um ou mais centros de quiralidade e existir como formas estereoquimicamente isoméricas.

[0068] O termo formas estereoquimicamente isoméricas, conforme usado anteriormente, define todas as estereoformas isoméricas possíveis as quais os compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição de N-óxido, aminas quaternárias ou derivados fisiologicamente funcionais podem possuir. A menos que de outro modo mencionado ou indicado, a designação química de compostos denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, as referidas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica, bem como cada uma das formas isoméricas individuais da Fórmula (I) e seus sais de N-óxido, solvatos ou aminas quaternárias substancialmente livres, isto é, associados a menos de 10%, de preferência menos de 5%, em particular menos de 2% e, ainda mais preferivelmente, menos de 1% dos outros isômeros. Assim, quando um composto da Fórmula (I) é, por exemplo, especificado como (E), isso significa que o composto é substancialmente livre do isômero (Z). Em particular, centros estereogênicos podem ter a configuração R- ou S-; os substituintes em radicais bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados podem ter a configuração cis- ou trans. Os compostos abrangendo ligações duplas podem ter uma estereoquímica E (entgegen) ou Z (zusammen) na referida ligação dupla. O termos cis, trans, R, S, E e Z são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da Fórmula (I) se destinam a serem abrangidas no escopo da presente invenção.

[0069] Alguns dos compostos da Fórmula (I) podem também exis

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20/89 tir na sua forma tautomérica. Tais formas, embora não explicitamente indicadas na Fórmulaacima, se destinam a serem incluídas no escopo da presente invenção.

[0070] Onde quer que usado aqui depois, o termo compostos da

Fórmula (I) se destina também incluir suas formas de N-óxido, seus sais, suas aminas quaternárias e suas formas estereoquimicamente isoméricas. De interesse especial são aqueles compostos da Fórmula (I) os quais são estereoquimicamente puros.

[0071] Subgrupos particulares de compostos da Fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos da Fórmula (I) especificados aqui os quais são as formas de não-sal, os sais, as formas de Nóxido e formas estereoquimicamente isoméricas. De interesse dentre esses são as formas de não-sal, os sais e formas estereoquimicamente isoméricas. Conforme usado aqui, o termo 'forma de não-sal' se refere à forma de um composto a qual não é um sal a qual, em muitos casos, será a forma de base livre.

[0072] Onde quer que menção seja feita aqui anteriormente ou aqui depois daqui, que substituintes podem ser selecionados, cada um independentemente, de uma lista de numerosas definições tais como, por exemplo, para R⁹ e R¹⁰, todas as combinações possíveis são consideradas, as quais são quimicamente possíveis ou as quais levam à moléculas quimicamente estáveis.

[0073] Deve ser entendido que qualquer um dos subgrupos de compostos da Fórmula (I), conforme definido aqui, se destina a também compreender quaisquer profármacos, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, complexos de metal e formas estereoquimicamente isoméricas de tais compostos. Qualquer outro subgrupo compreendendo uma permuta de qualquer uma das definições mais específicas de subgrupos de compostos da Fórmula (I), conforme mencionado aqui depois, se destina também a formar parte da divulgação da

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21/89 presente invenção.

[0074] Subgrupos particulares dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que -a1=a²-a³=a⁴ é -CH=CHCH=CH- (a-1).

[0075] Outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que -b1=b²-b³=b⁴ - é -CH=CHCH=CH- (b-1).

[0076] Outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que (a) n é 0, 1, 2, 3; ou em que (b) n é 0, 1 ou 2; ou (c) n é 0.

[0077] Outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que (a)m é 0, 1, 2, 3; ou em que (b) m é 0, 1 ou 2; ou (c) m é 2.

[0078] Ainda outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que:

(a) R¹ é hidrogênio; formila; C1-C6 alquilcarbonila; C1-C6 alquila; C1-C6 alquiloxicarbonila; ou (b) R¹ é hidrogênio; C1-C6 alquila; ou (c) R¹ é hidrogênio.

[0079] Ainda outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que:

(a) R2 é hidróxi; halo; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano ou -C(=O)R⁶; C3-C7 cicloalquila; C2-C6 alquenila opcionalmente substituída por um substi-

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22/89 tuinte selecionado de halo, ciano ou -C(=O)R⁶; C2-C6 alquinila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano ou -C(=O)R⁶; C1-C6 alquiloxicarbonila; carboxila; ciano; nitro; amino; mono- ou di(Ci-Cealquil)amino; polihalometila; polihalometiltio; -S(=O)pR⁶; -NH-S(=O)pR⁶; -C(=O)R⁶; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; NHC(=O)R⁶;

C(=NH)R⁶;

(b) R2 é hidróxi; halo; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano ou -C(=O)R⁶; C2-C6 alquenila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano ou -C(=O)R⁶; C2-C6 alquinila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano ou -C(=O)R⁶; C1-C6 alquiloxicarbonila; carboxila; ciano; nitro; amino; mono- ou di(CiCealquil)- amino; trifluorometila;

(c) R² é halo, Ci-Ce alquila opcionalmente substituída por ciano, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída por ciano, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída por ciano, Ci-Ce alquiloxicarbonila, carboxila, ciano, amino, mono(Ci-Ce alquil)amino, di(Ci-Ce alquil)amino;

(d) R² é halo, ciano, aminocarbonila, Ci-Ce alquilóxi, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alquila substituída por ciano ou C2-Ce alquenila substituída por ciano;

(e) R² é halo, ciano, aminocarbonila, Ci-C4 alquila substituída por ciano ou C2-C4 alquenila substituída por ciano;

(f) R² é ciano, aminocarbonila; ou (g) R² é ciano.

[0080] Ainda outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que:

(a) R^2a é ciano; aminocarbonila; amino; Ci-Ce alquila; halo; Ci-Ce alquilóxi em que Ci-Ce alquila pode opcionalmente ser substituí-

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23/89 da por ciano; NHR¹³; NR¹³R¹⁴; -C(=O)-NHR¹³; -C(=O)-NR¹³R¹⁴; -C(=O)R¹⁵; -CH=N-NH-C(O)-R¹⁶; C1-C6 alquila substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-Ci-C6 alquila ou R7; C1-C6 alquila substituída por hidróxi e um segundo substituinte selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-CiC6 alquila ou R7; C1-C6 alquilóxi C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -C(=O)-Ci-C6 alquila ou R7; C2-C6 alquenila substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, C(=O)-Ci-C6 alquila ou R7; C2-C6 alquinila substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-CiC6 alquila ou R7; -C(=N-O-R⁸)-Ci-C4 alquila; R7 ou -X3-R⁷;

(b) R^2a é ciano; aminocarbonila; amino; C1-C6 alquila; halo; C1-C6 alquilóxi em que C1-C6 alquila pode opcionalmente ser substituída por ciano; NHR¹³; NR¹³R¹⁴; -C(=O)-NHR¹³; -C(=O)-NR¹³R¹⁴; -C(=O)R¹⁵; -CH=N-NH-C(=O)-R¹⁶; C1-C6 alquila substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano, -C(=O)-NR⁹R¹⁰; C1-C6 alquila substituída por hidróxi e um segundo substituinte selecionado de halo, ciano, C(=O)-NR⁹R¹⁰; C1-C6 alquilóxi C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano, -C(=O)-NR⁹R¹⁰; C2-C6 alquenila substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano, C(=O)-NR⁹R¹⁰; C2-C6 alquinila substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano, -C(=O)-NR⁹R¹⁰;

(c) R^2a é halo, ciano, aminocarbonila, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por ciano ou aminocarbonila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída por ciano ou aminocarbonila;

(d) R^2a é halo, ciano, aminocarbonila, C1-C6 alquila substituída por ciano ou aminocarbonila ou C2-C6 alquenila substituída por ciano ou aminocarbonila;

(e) R^2a é ciano, aminocarbonila, C1-C6 alquila substituída

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24/89 por ciano ou C2-C6 alquenila substituída por ciano;

(f) R^2a é ciano, aminocarbonila, C1-C4 alquila substituída por ciano ou C2-C4 alquenila substituída por ciano;

(g) R^2a é ciano, C1-C4 alquila substituída por ciano ou C2-C4 alquenila substituída por ciano; ou (h) R^2a é ciano.

[0081] Ainda outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que:

(a) X1 é -NR¹-, -O-, -S-, -S(=O)p-;

(b) X1 é -NR-, -N(Ci-C4 alquil)-, -O-, -S-, -S(=O)p-;

(c) X1 é -NR-, -N(CH3)-, -O-, -S-;

(d) X1 é -NR-, -O-, -S-;

(e) X1 é -NR-, -O-; ou (f) X1 é -NR-.

[0082] Ainda outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que:

(a) R³ é ciano; aminocarbonila; amino; C1-C6 alquila; halo; C1-C6 alquilóxi em que C1-C6 alquila pode opcionalmente ser substituída por ciano; NHR¹³; NR¹³R¹⁴; -C(=O)-NHR¹³; -C(=O)-NR¹³R¹⁴; -C(=0)R¹⁵; -CH=N-NH-C(=O)-R¹⁶; C1-C6 alquila substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-Ci-C₆alquila ou R7; C1-C6 alquila substituída por hidróxi e um segundo substituinte selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-CiC6 alquila ou R7; C1-C6 alquilóxi C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -C(=O)- C1-C6alquila ou R7; C2-C6 alquenila substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -

C(=O)- C1-C6 alquila ou R7; C2-C6 alquinila substituída por um substi

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25/89 tuinte selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-CiC6 alquila ou R7; -C(=N-O-R⁸)- C1-C4 alquila; R7 ou -X3-R⁷; em particular (b) R³ é ciano; aminocarbonila; amino; C1-C6 alquila; halo; C1-C6 alquilóxi em que C1-C6 alquila pode opcionalmente ser substituída por ciano; NHR¹³; NR¹³R¹⁴; -C(=O)-NHR¹³; -C(=O)-NR¹³R¹⁴; -C(=O)R¹⁵; -CH=N-NH-C(=O)-R¹⁶; C1-C6 alquila substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano, -C(=O)-NR⁹R¹⁰; C1-C6 alquila substituída por hidróxi e um segundo substituinte selecionado de halo, ciano, C(=O)-NR⁹R¹⁰; C1-C6 alquilóxi C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano, -C(=O)-NR⁹R¹⁰; C2-C6 alquenila substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano, C(=O)-NR⁹R¹⁰; C2-C6 alquinila substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano, -C(=O)-NR⁹R¹⁰;

(c) R³ é halo, ciano, aminocarbonila, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por ciano ou aminocarbonila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída por ciano ou aminocarbonila;

(d) R³ é halo, ciano, aminocarbonila, C1-C6 alquila substituída por ciano ou aminocarbonila ou C2-C6 alquenila substituída por ciano ou aminocarbonila;

(e) R³ é ciano, C1-C6 alquila substituída por ciano ou C2-C4 alquenila substituída por ciano;

(f) R³ é C1-C4 alquila substituída por ciano ou C2-C4 alquenila substituída por ciano;

(g) R³ é C2-C4 alquila substituída por ciano ou C2-C4 alquenila substituída por ciano;

(h) R³ é C2-C4 alquenila substituída por ciano;

(i) R³ é etenila substituída por ciano;

(j) R³ é (E)-2-cianoetenila.

[0083] Ainda outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são

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26/89 aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que:

(a) R4 é halo; hidróxi; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano ou -C(=O)R⁶; C2-C6 alquenila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano ou -C(=O)R⁶; C2-C6 alquinila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de halo, ciano ou -C(=O)R⁶; C3-C7 cicloalquila; C1-C6 alquilóxi; ciano; nitro; C1-C6 polihaloalquila; C1-C6 polihaloalquilóxi; aminocarbonila; mono- ou di(C1-C4 alquil)aminocarbonila; C1-C6 alquiloxicarbonila; C1-C6 alquilcarbonila; formila; amino; mono- ou di(C1-C4 alquil)amino ou R⁷;

(b) R⁴ é halo; hidróxi; C1-C6alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de ciano; C2-C6 alquenila opcionalmente substituída por um ciano; C2-C6 alquinila opcionalmente substituída por um ciano; C3-C7 cicloalquila; C1-C6 alquilóxi; ciano; nitro; trifluorometila; aminocarbonila; mono- ou di(C1-C4 alquil)aminocarbonila; C1-C6 alquiloxicarbonila; C1-C6 alquilcarbonila; formila; amino; monoou di(C1-C4 alquil)amino ou R⁷;

(c) R⁴ é halo; hidróxi; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por ciano; C2-C6 alquenila opcionalmente substituída por ciano; C2C6 alquinila opcionalmente substituída por ciano; C1-C6 alquilóxi; ciano; nitro; trifluorometila; aminocarbonila; mono- ou di(C1C4alquil)aminocarbonila; C1-C6 alquiloxicarbonila; C1-C6 alquilcarbonila; formila; amino; mono- ou di(C1-C4alquil)amino;

(d) R⁴ é halo, hidróxi, ciano, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alquilóxi, ciano, nitro, amino;

(e) R⁴ é halo, hidróxi, C1-C4 alquila, C1-C4 alquilóxi, ciano; ou (f) R⁴ é halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alquilóxi.

[0084] Outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da

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27/89

Fórmula (I) especificado aqui em que:

(a) R5 é um radical da Fórmula-Y-Alk-L ou -Alk'-Y-Alk-L;

(b) R5 é um radical da Fórmula-Y-Alk-L ou -Alk'-Y—Alk-L; em que L é Het;

(c) R5 é um radical da Fórmula-Alk'-Y-L;(d) R5 é um radical da Fórmula-Alk'-Y-L; em que L é arila.

[0085] Ainda outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que R⁵ é um radical da Fórmula-Y-CpH2p-L ou -CqH2q-Y-CpH2p-L; em que L é arila ou Het; em que arila, Het e Y são conforme especificados acima ou aqui depois; e em que:

[0086] p é 1 - 6;

[0087] q é 1 - 6;

[0088] e em que em particular:

(a) Y é O, S, NR¹; -CH=N-O-; (b) Y é O, NR¹; -CH=N-O-; (b) Y é NR¹ ou -CH=N-O-;

(c) p é 1 - 4; ou em particular p é 1 - 2;

(d) q é 1 - 4; ou em particular q é 1 - 2;

[0089] Ainda outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que:

(a) Het é um sistema de anel completamente insaturado de

5- ou 6- elementos em que um, dois ou três ou quatro elementos do anel são heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e em que o restante dos elementos do anel são átomos de carbono; e, onde possível, qualquer elemento no anel de nitrogênio pode opcionalmente ser substituído por C1-C6 alquila; sistema de anel o qual pode opcionalmente ser anelado a um anel de benzeno; e em que qualquer átomo de car

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28/89 bono no anel, incluindo qualquer carbono de um anel de benzeno, opcionalmente anelado pode, cada um independentemente, opcionalmente ser substituído por um substituinte selecionado de halo, hidróxi, mercapto, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 carboxialquila, C1-C4 alquilóxi-C1-C4 alquila, C1-C4 cianoalquila, di(C1-C4 alquil)amino C1-C4 alquila, Het¹ C1-C4 alquila, aril-C1-C4 alquila, C1-C4 poli haloalquila, C3-C7 cicloalquila, C2-C4 arilalquenila, C1-C4 alquilóxi, OCONH2, C1-C4 polihaloalquilóxi, arilóxi, amino, mono- e di-C1-C4 alquilamino, C1-C4 alquilcarbonilamino, formila, C1-C4 alquilcarbonila, arila, Het¹;

(b) Het é um heterociclo selecionado de pirrolila, furanila, tienila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, tiatriazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, indolila, benzotiadiazolila, benzofurazanila, benzoxadiazolila, indazolila, quinolinila, o referido heterociclo sendo opcionalmente substituído em seus átomos de carbono por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, ciano, C1-C6 alquila, C1C4 hidroxialquila, C1-C4 carboxialquila, C1-C4 alquilóxi C1-C4 alquila, C1C4 alquiloxicarbonil-C1-C4 alquila, C1-C4 cianoalquila, mono- e di(C1-C4 alquil)aminoC1-C4 alquila, Het¹ C1-C4 alquila, C1-C4 arilalquila, C1-C4 polihaloalquila, C3-C7 cicloalquila, C2-C4 arilalquenila, C1-C4 alquilóxi, OCONH2, C1-C4 polihaloalquilóxi, arilóxi, amino, mono- e di-C1-C4 alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-C1-C6 alquilpiperazinila, C1-C4 alquilcarbonilamino, formila, C1-C4 alquilcarbonila, arila, C1-C4 alquiloxicarbonila, aminocarbonila, mono- e di(C1C4)alquilaminocarbonila, Het¹;

(c) Het é um heterociclo selecionado de pirrolila, furanila, tienila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila,

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29/89 triazolila, tetrazolila, tiatriazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, benzofuranila, indolila, benzotiadiazolila, quinolinila, o referido heterociclo sendo opcionalmente substituído em seus átomos de carbono por um, dois ou três substitui ntes, cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, C1-C6 alquila, C1-C4 alquiloxicarbonil-C1-C4 alquila, amino, mono- e di-C1-C4 alquilamino, morfolinila, C1-C4 alquilcarbonilamino, aminocarbonila, mono- e di(C1-C4) alquilaminocarbonila, arila, Het¹;

(d) Het é um heterociclo selecionado de pirrolila, furanila, tienila, isotiazolila, tiatriazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piridila, pirimidinila, benzofuranila, quinolinila, o referido heterociclo sendo opcionalmente substituído em seus átomos de carbono por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, C1-C6 alquila, C1-C4 alquiloxicarbonil-C1-C4 alquila, amino, mono- e di-C1-C4 alquil- amino, morfolinila, C1-C4 alquilcarbonilamino, aminocarbonila, aril fenila, Het¹ (o último em particular sendo piridil);

(e) Het é um heterociclo selecionado de pirrolila, furanila, tienila, oxadiazolila, piridila, o referido heterociclo sendo opcionalmente substituído em seus átomos de carbono por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, C1C6 alquila, fenila, Het¹ (o último em particular sendo piridil).

[0090] Ainda outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que:

(a) Het¹ é piridila, tienila, furanila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila; cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído por um ou dois radicais C1C4 alquila;

(b) Het¹ é piridila, tienila, furanila; cada um dos quais pode opcionalmente ser substituída por um ou dois radicais C1-C4 alquila; ou

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30/89 (c) Het¹ é piridila, tienila, furanila;

(d) Het¹ é piridila.

[0091] Ainda outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que:

(a) Q é hidrogênio, C1-C6 alquila ou -NR⁹R¹⁰;

(b) Q é hidrogênio ou -NR⁹R¹⁰;

(c) Q é hidrogênio, amino, mono- ou di-C1-C4 alquilamino; ou (d) Q é hidrogênio.

[0092] Outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que:

(a) R⁶ é C1-C4 alquila, amino, mono- ou di(C1-C4 alquil)amino; em particular (b) R⁶ é C1-C4 alquila ou amino; ou (c) R⁶ é C1-C4 alquila.

[0093] Ainda outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que:

(a) R7 é um monocíclico ou bicíclico, parcialmente saturado ou carbociclo aromático ou um heterociclo aromático ou parcialmente saturado monocíclico ou bicíclico ou em que cada um dos referidos sistemas de anel carbociclo ou heterociclo pode opcionalmente ser substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, C1-C6 alquila, C1-C6 hidróxi alquila, C1-C6 amino alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alquilóxi, C1-C6 alquiloxicarbonila, C1-C6 alquiltio, ciano, nitro, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 polihaloalquilóxi ou aminocarbonila; em particular (b) R⁷ é qualquer um dos carbociclos monocíclico ou bicíclico, parcialmente saturados ou aromáticos ou heterociclos aromáticos

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31/89 monocíclico ou bicíclico, parcialmente saturados especificamente mencionado no presente relatório descritivo, em que cada um dos referidos sistemas de anel carbociclo ou heterociclo pode opcionalmente ser substituído por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, C1-C6 alquila, C1C6 hidroxialquila, C1-C6 amino alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alquiloxicarbonila, C1-C6 alquiltio, ciano, nitro, C1-C6 polihalo alquila, C1C6 poli haloalquilóxi ou aminocarbonila;

(c) R^7a é um carbociclo monocíclico ou bicíclico, parcialmente saturado ou aromático ou um heterociclo monocíclico ou bicíclico, parcialmente saturado ou aromático, em que cada um dos referidos sistemas de anel carbociclo ou heterociclo pode opcionalmente ser substituído por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, C1-C6 alquila, C1-C6 hidróxi alquila, C1-C6 amino alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alquilóxi, C1-C6 alquiloxicarbonila, C1-C6 alquiltio, ciano, nitro, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 polihalo alquilóxi ou aminocarbonila; em particular (d) R^7a é qualquer um dos carbociclos monocíclico ou bicíclico, parcialmente saturados ou aromáticos ou heterociclos monocíclico ou bicíclico, parcialmente saturados ou aromáticos especificamente mencionados no presente relatório descritivo, em que cada um dos referidos sistemas de anel carbociclo ou heterociclo pode opcionalmente ser substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 alquil carbonila, C1C6 alquilóxi, C1-C6 alquiloxicarbonila, C1-C6 alquiltio, ciano, nitro, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 polihaloalquilóxi ou aminocarbonila.

[0094] Outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que:

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32/89 (a) X3 é -NR¹-, -O- ou -S-;

(b) X3 é -NR¹- ou -O-;

(c) X3 é -NH-.-N(Ci-C4 alquil)-, -O-;

(d) X3 é -NH-, -N(CH3)-, -O-; ou (e) X3 é -NH-, -O-.

[0095] Outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que:

(a) R⁸ é hidrogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 arilalquila; ou (b) R⁸ é hidrogênio ou C1-C4 alquila.

[0096] Outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que:

(a) R⁹ e R¹⁰ são, cada um independentemente, hidrogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alquilcarbonila; C1-C6 alquiloxicarbonila; mono- ou di(C1-C6 alquil)aminocarbonila; -CH(=NR11), em que cada um dos grupos antes mencionado C1-C6 alquila pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado de hidróxi, C1-C6 alquilóxi, C1-C6 hidroxialquilóxi, carboxila, C1-C6 alquiloxicarbonila, ciano, amino, mono- ou di(C1-C4 alquil)amino, polihalometila, polihalo- metilóxi;

(b) R⁹ e R¹⁰ são, cada um independentemente, hidrogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alquilcarbonila ou C1-C6 alquiloxicarbonila;

(c) R⁹ e R¹⁰ são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-C6 alquila;

(d) R⁹ e R¹⁰ são hidrogênio.

[0097] Ainda outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que:

(a) R¹³ e R¹⁴ são, cada um independentemente, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por ciano, C2-C6 alquenila opcionalmente

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33/89 substituída por ciano, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída por ciano;

(b) R¹³ e R¹⁴ são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-C6 alquila;

(c) R¹³ e R¹⁴ são hidrogênio.

[0098] Ainda outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que: R¹⁵ é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por ciano.

[0099] Ainda outros subgrupos dos compostos da Fórmula (I) são aqueles compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da Fórmula (I) especificado aqui em que:

(a) arila é fenila ou fenila substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, mono ou di(C1-C6 alquil)aminoC1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C3C7 cicloalquila, C1-C6 alquilóxi, C1-C6 alquiloxicarbonila, C1-C6 alquiltio, ciano, nitro, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 polihaloalquilóxi, aminocarbonila, Het¹ ou -X3-Het1.

(b) arila é fenila ou fenila substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, mono ou di(C1-Cealquil)amino C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C3C7 cicloalquila, C1-C6 alquilóxi, C1-C6 alquiloxicarbonila, C1-C6 alquiltio, ciano, nitro, C1-C6 polihalo alquila, C1-C6 polihaloalquilóxi, aminocarbonila, fenila, tienila ou piridila.

(c) arila é fenila ou fenila substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 amino alquila, mono ou di(C1-Cealquil)amino C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alquiló

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34/89 xi, C1-C6 alquiloxicarbonila, C1-C6 alquiltio, ciano, nitro, trifluorometila; trifluorometóxi, aminocarbonila, fenila;

(d) arila é fenila ou fenila substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila,C1-C6 aminoalquila, mono ou di (C1-C6 alquil)amino C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alquilóxi, ciano, nitro, trifluorometila;

(e) arila é fenila ou fenila substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilóxi, ciano, nitro, trifluorometila.

[00100] Onde quer que um radical ou grupo ocorra mais de uma vez nas definições dos compostos da Fórmula (I), cada ocorrência do referido radical ou grupo pode ter, independentemente, qualquer uma das definições especificadas aqui.

[00101] Uma modalidade se refere a um subgrupo de compostos da Fórmula (I) tendo a fórmula:

R³

[00102] os N-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, as aminas quaternárias ou as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, em que -a1=>a²-a³=a⁴-, R¹, R², R^2a, R³, R⁴, R5, m, n e X1 são conforme definido aqui acima nas definições gerais dos compostos da Fórmula (I) ou nos vários subgrupos das mesmas.

[00103] Ainda outra modalidade se refere um subgrupo de compostos da Fórmula (I) tendo a fórmula:

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Q [00104] os N-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, as aminas quaternárias ou as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, em que R¹, R2, R^2a, R³, R⁴, R⁵, m, n e Xi são conforme definido aqui acima nas definições gerais dos compostos da

Fórmula (I) ou nos vários subgrupos das mesmas.

[00105] Outra modalidade abrange um subgrupo de compostos da

Fórmula (I) tendo a fórmula:

[00106] os N-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, as aminas quaternárias ou as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, em que R¹, R², R^2a, R³, R⁴, R⁵, m, n e Xi são conforme definido aqui acima nas definições gerais dos compostos da Fórmula (I) ou nos vários subgrupos das mesmas.

[00107] Também, uma modalidade interessante abrange um subgrupo de compostos da Fórmula (I) tendo a fórmula:

[00108] os N-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, as aminas quaternárias ou as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, em que R¹, R², R^2a, R³, R⁴, R⁵, e Xi são conforme definido aqui acima nas definições gerais dos compostos da FórPetição 870190035448, de 12/04/2019, pág. 39/105

36/89 mula (I) ou nos vários subgrupos das mesmas.

[00109] Também, uma modalidade interessante abrange um subgrupo de compostos da Fórmula (I) tendo a fórmula:

[00110] Os N-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, as aminas quaternárias ou as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, em que R¹, R², R^2a, R³, R⁴, R⁵, e Xi são conforme definido aqui acima nas definições gerais dos compostos da Fórmula (I) ou nos vários subgrupos das mesmas.

[00111] Os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados através de reação de um intermediário da Fórmula (II) em que Wi representa um grupo de partida adequado tal como, por exemplo, halogênio, por exemplo, cloro e similares, com um intermediário da Fórmula (III).

(I) [00112] A reação do derivado pirimidina (II) com a amina (III) é, tipicamente, conduzida na presença de um solvente adequado . Solventes adequados são, por exemplo, um álcool, tal como por exemplo etanol,

2-propanol; um solvente dipolar aprótico tal como acetonitrila, N,Ndimetilformamida; N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidinona; um éter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, propileno glicol monometiléter. A reação pode ser feita sob condições ácidas as quais podem ser obtidas através de adição de quantidades de um ácido adequado,

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37/89 por exemplo, ácido cânfor sulfônico e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano ou um álcool, por exemplo, 2-propanol ou através de uso de solventes acidificados, por exemplo, ácido clorídrico dissolvido em um alcanol tal como 1- ou 2-propanol.

[00113] Os compostos da Fórmula (I) podem também ser preparados através de formação da ligação X¹ através de reação (IV-a) com (V-a) ou (IV-b) com (V-b) conforme esboçado no esquema a seguir.

Q (V-a) (I)

Q (IV-b) W [00114] Nesse esquema de reação W2 representa um grupo funcional apropriado o qual, combinado com o grupo -X1H, pode ser transformado em uma ligação X1. Esse procedimento é muito mais conveniente para o preparo de compostos da Fórmula (I) em que X1 é um heteroátomo, tal como -NR¹-, -O-, -S-.

[00115] Em particular, os compostos da Fórmula (I) em que X1 representa NR¹, os referidos compostos sendo representados pela Fórmula (I-a), podem ser preparados através de reação de um intermediário da Fórmula (IV-c), em que W1 é um grupo de partida apropriado, por exemplo, cloro ou bromo, com um intermediário da Fórmula (V-c). O grupo de partida W1 pode também ser introduzido in situ, por exemplo, através de conversão da função hidróxi co rrespondente a um grupo de partida, por exemplo, através de POCh. A reação de (IV-c) com (V-c) é, de preferência, conduzida em um solvente adequado na presença de uma base, por exemplo, trietilamina. Solventes adequados

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38/89 são, por exemplo, acetonitrila, álcoois, tal como, por exemplo, etanol,

2-propanol, etileno glicol, propileno glicol, solventes polares apróticos tais como N,N-dimetil-formamida; N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, 1-metil-2-pirrolidinona, [bmim]PF5; éteres tais como 1,4dioxano, propileno glicol monometiléter.

[00116] Essa conversão é também adequada no exemplo onde Xi é -O- ou -S-. Em particular, os compostos da Fórmula (I) em que X1 representa O, os referidos compostos sendo representados pela Fórmula (I-b), podem ser preparados através de reação de um intermediário da Fórmula (VI) em que W1 representa um grupo de partida adequado tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro e similares, com um intermediário da Fórmula (VII) na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, K2CO3 ou t-butóxido de potássio (KO t-Bu) e um solvente adequado tal como, por exemplo, acetona ou tetrahidrofurano. Em uma execução particular, o intermediário (VII) é primeiro reagido sob agitação em temperatura ambiente com um hidreto de metal adequado em um solvente orgânico. Subseqüentemente, um intermediário (VI), em que -W1 é um grupo de partida adequado, é adicionado.

[00117] Os compostos da Fórmula (I-b) podem também ser preparados através de reação de um intermediário da Fórmula (IV-b) em que -X1H é -OH, os referidos intermediários sendo representados pela

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39/89 (IV-d), com um intermediário da Fórmula (VII) na presença de POCI3, uma base adequada tal como, por exemplo, K2CO3 ou t-butóxido de potássio (KO t-Bu) e um solvente adequado tal como, por exemplo, acetona ou tetrahidrofurano.

(I-b) [00118] Os compostos tio (X1 é -S-) podem ser obtidos de modo similar e podem, convenientemente, ser transferidos ao sulfóxido ou sulfona correspondentes usando procedimentos de oxidação versados na técnica.

[00119] Os compostos da Fórmula (I) em que X1 é outro que não um heteroátomo podem ser preparados através de reação de (IV-a) com (V-a) ou (IV-b) com (V-b), conforme esboçado no esquema acima, através de seleção de grupos funcionais -X1H e -W2 apropriados.

[00120] Em particular, onde X1 é -C(=O)- um material de partida (V-

a) ou (IV-b) em que o grupo -X1H é um do tipo grupo Grignard (-Mghalo) ou lítio, é reagido com um material de partida (IV-a) ou (V-b) em que W2 é um éster (-COOalquil). O último éster pode também ser reduzido a um álcool, por exemplo, com LiAlH e subseqüentemente oxidado com um oxidante suave, tal como MnO2, ao aldeído correspondente o qual é, subseqüentemente, reagido com o material de partida apropriado em que o grupo -X1H é um do tipo grupo Grignard (-Mghalo) ou lítio. Os compostos em que -X1- é -C(=O)- podem ser convertidos aos análogos de -CHOH- através de uma reação de redução adequada, por exemplo, com LiAlH4.

[00121] Onde -X1- é -CH2-, essa ligação pode ser introduzida através de uma reação de Grignard, por exemplo, através de reação de um material de partida (V-a) ou (IV-b) em que o grupo X1H é - CH2-Mg

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40/89 halo com um intermediário (IV-a) ou (V-b) em que W2 é um grupo halo. O grupo metileno pode ser oxidado a um grupo -C(=O)- (X1 é -C(=O)-) por exemplo, com dióxido de selênio. O grupo -C(=O)-, por sua vez, pode ser reduzido com um hidreto adequado, tal como LiAlH4, a um grupo -CHOH-.

[00122] Os compostos da Fórmula (I) em que R é um radical Y1CpH2P-L, em que Y¹ é O, S ou NR¹, os referidos intermediários sendo representados pela Fórmula (I-c) podem também ser preparados através de reação de um intermediário (VIII-a) em que W1 representa um grupo de partida adequado tal como, por exemplo, halogênio, por exemplo, cloro, bromo, com um reagente HY1-CpH2p-L. Os compostos (I-c) podem também ser preparados através de reação de um intermediário (VIII-b) com um reagente W1-CpH2p-L.

Q (Vill-b) [00123] Os compostos da Fórmula (I-d) os quais são compostos da Fórmula (I-c) em que Y¹ é NH podem também ser preparados através de uma reação de aminação redutiva de um intermediário (VIII-a) em que Y é NH, aqui depois representado por (VIII-a-1), com um reagente O=CH-CpH2p-1-L. Essa reação é feita em um solvente adequado na presença de agentes de redução, tal como hidrogênio, na presença de um catalisador de metal nobre (por exemplo, Pd) ou um hidreto de metal, por exemplo, cianoborohidreto de sódio.

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[00124] Os intermediários (VIII-a) podem ser preparados através de halogenação de um material de partida correspondente (IX). Outros grupos de partida podem ser introduzidos através de substituição do grupo halo usando reagentes adequados.

(IX) (VIII-a) [00125] Os compostos da Fórmula (I) em que R⁵ é um radical CqH2q Y-CpH2p-L, os referidos compostos sendo representados pela Fórmula (I-e), podem também ser preparados através de reação de um intermediário (X-a) em que W1 representa um grupo de partida adequado tal como, por exemplo, halogênio, por exemplo, cloro, bromo, com um reagente HY-CpH2p-L. Os compostos (I-e) podem também ser preparados através de reação de um intermediário (X-b) com um reagente Wi-CpH2p-L.

R³

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42/89 [00126] Os compostos da Fórmula (I-e), os quais são compostos da Fórmula (I-d) em que Y é NH, podem também ser preparados através de uma reação de aminação redutiva de um intermediário (X-c) com um reagente:

R³

[00127] Os intermediários (X-b) ou (X-c) podem ser preparados através de reação de um material de partida correspondente (X-a) com um nucleófilo adequado, tal como amônia, uma amina, um hidróxido de metal ou sulfidreto.

[00128] Os compostos da Fórmula (I) em que R5 é um radical -YCpH2p-L, em que Y é -CH=N-O-, os referidos compostos sendo representados pela Fórmula (I-f), podem ser preparados através de reação de um intermediário (VIII-a) em que Wi representa um grupo de partida adequado, de preferência halogênio, por exemplo, cloro, bromo, com monóxido de carbono na presença de um catalisador adequado, tal como diclorobis(trifenilfosfina) paládio(II). O aldeído resultante (VIII-

c) é reagido com um reagente W2-CpH2p-L, em que W2 representa um grupo de partida adequado, de preferência halogênio, por exemplo, cloro, bromo, proporcionando os compostos desejados da Fórmula (If).

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R³

(VIII-c)

[00129] Os compostos da Fórmula (I) podem ainda ser preparados através de conversão de compostos da Fórmula (I) uns aos outros, de acordo com reações de transformação de grupo conhecidas na técnica.

[00130] Os compostos da Fórmula (I) podem ser convertidos às formas de N-óxido correspondente seguindo procedimentos para conversão de um nitrogênio terciário versados na técnica em formas de Nóxido. A referida reação de N-oxidação pode, geralmente, ser realizada através de reação do material de partida da Fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou metal alcalino terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio, peróxidos orgânicos apropriados, podem compreender peróxi ácidos tais como, por exemplo, ácido benzeno carboperoxóico ou ácido benzeno carboperoxóico halo substituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarbo- peroxóico, ácidos peroxoalcanóico, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por exemplo, terc-butil hidro-peróxido. Solventes adequados são, por exemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e similares, hi

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44/89 drocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.

[00131] Os compostos da Fórmula (I) em que R², R^2a, R³ ou R⁴ é C2-C6 alquenila substituída por aminocarbonila podem ser convertidos em um composto da Fórmula (I) em que R², R^2a, R³ ou R⁴ é C2-C6 alquenila substituída por ciano através de reação com POCl3.

[00132] Compostos da Fórmula (I) em que m é zero podem ser convertidos em um composto da Fórmula (I) em que m é outro do que zero e R⁴ representa halo, através de reação com um agente de halointrodução adequado tal como, por exemplo, N-cloro-succinimida ou Nboro-succinimida ou uma combinação dos mesmos, na presença de um solvente adequado tal como, por exemplo, ácido acético.

[00133] Os compostos da Fórmula (I) em que R³ representa halo, podem ser convertidos em um composto da Fórmula (I) em que R³ representa C2-C6 alquenila substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-Ci-C6 alquila ou R7, através de reação do C2-C6 alqueno substituído correspondente com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, C(=O)-NR⁹R1, -C(=O)-Ci-C6 alquila ou R7 na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, N,N-dietil-etanamina, um catalisador adequado tal como, por exemplo, acetato de paládio na presença de trifenilfosfina, e um solvente adequado tal como, por exemplo, N,Ndimetilformamida.

[00134] Os compostos da Fórmula (I) em que R^2a representa halo, podem ser convertidos em um composto da Fórmula (I) em que R^2arepresenta C2-C6 alquenila substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR⁹R¹⁰, C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-Ci-C6 alquila ou R7, através de reação com o

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C2-C6 alqueno substituído correspondente por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR⁹R10, -C(=O)-NR⁹R10, -C(=O)-Ci-C6 alquila ou R7 na presença de uma base adequada, tal como por exemplo N,N-dietil-etanamina, um catalisador adequado tal como, por exemplo, acetato de paládio na presença de trifenilfosfina e um solvente adequado tal como, por exemplo, N,Ndimetilformamida.

[00135] Os compostos da Fórmula (I) em que R¹ representa C1-C6 alquiloxicarbonila podem ser convertidos em um composto da Fórmula (I) em que R¹ representa hidrogênio, através de reação com uma base adequada tal como, por exemplo, hidróxido ou metóxido de sódio. Onde R¹ é t.butilóxicarbonila, os compostos correspondentes em que R¹ é hidrogênio podem ser feitos através de tratamento com ácido triflúoracético.

[00136] Alguns dos compostos da Fórmula (I) e alguns dos intermediários na presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. Formas estereoquimicamente isoméricas puras dos referidos compostos e os referidos intermediários podem ser obtidos através da aplicação de procedimentos versados na técnica. Por exemplo, diastereoisômeros podem ser separados através de métodos físicos tais como cristalização seletiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição contra-corrente, cromatografia de líquido e métodos semelhantes. Os enantiômeros podem ser obtidos a partir de misturas racêmicas primeiro através de conversão das referidas misturas racêmicas com agentes de decomposição adequados tais como, por exemplo, ácidos quirais, em misturas de sais ou compostos diastereoméricos; então, separação física das referidas misturas de sais ou compostos diastereoméricos através, por exemplo, de cristalização seletiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo, cromatografia de líquido e métodos semelhantes; e finalmente conversão dos referidos

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46/89 sais ou compostos diastereoméricos separados nos enantiômeros correspondentes. Formas estereoquimicamente isoméricas puras podem também ser obtidas a partir das formas estereoquimicamente isoméricas puras dos intermediários e materiais de iniciação apropriados, contanto que as reações de intervenção ocorram estereospecificamente. [00137] Uma maneira alternativa de separação das formas enantioméricas dos compostos da Fórmula (I) e intermediários envolve cromatografia de líquido, em particular cromatografia de líquido usando uma fase estacionária quiral.

[00138] Alguns dos intermediários e materiais de iniciação são compostos conhecidos e podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos versados na técnica.

[00139] Intermediários da Fórmula (II) podem ser preparados através de reação de um intermediário da Fórmula (XI) em que Wi é definido conforme aqui acima, com um intermediário da Fórmula (XII) na presença de um solvente adequado tal como, por exemplo, tetrahidro furano e opcionalmente na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, Na2CO3.

[00140] Intermediários da Fórmula (XI) podem ser preparados de acordo com procedimentos versados na técnica.

[00141] Os intermediários da Fórmula (III) em que R¹ é hidrogênio, os referidos intermediários sendo representados pela Fórmula (III-a) ou intermediários (V-a-1), os quais são intermediários (V-a) em que X1H é -NH2, podem ser preparados através de reação de um interme diário da Fórmula (XIII) ou (XIV) com um agente de redução adequa

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47/89 do, tal como Fe, na presença de NH4CI e um solvente adequado tal como, por exemplo, tetrahidrofurano, H2O metanol e similares.

e um álcool, por exemplo,

[00142] Intermediários da Fórmula (III-a) ou (V-a-l) em que R^2a respectivamente R3 representa C2-C6 alquila substituída por ciano, os referidos intermediários sendo representados pela Fórmula (III-a- 1) e (V-a-2), podem ser preparados através de reação de um intermediário da Fórmula (XIII-a) respectivamente (XIV-a) com Pd/C na presença de um solvente adequado tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol e similares.

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Tradução: C2-C6 alquenil-CN, redução, C2-C6 alquinil-CN, C2-C6 alquenil-CN e C2-C6 alquil-CN [00143] Intermediários da Fórmula (III), (V-a) ou (VII) em que R^2arespectivamente R³ é halo, os referidos intermediários sendo representados pela Fórmula (III-b), (V-b) e (VII-a), podem ser convertidos em um intermediário da Fórmula (III) respectivamente (V) ou (VII) em que R^2a respectivamente R³ é C2-C6 alquenila substituída por

C(=O)NR⁹R¹⁰, os referidos intermediários sendo representados pela Fórmula (III-c), (V-c) e (VII-b) através de reação com um intermediário da Fórmula (XIII) na presença de Pd(OAc)2, P(o-ToI)3, uma base ade quada tal como, por exemplo, N,N-dietiletanamina e um solvente adequado tal como, por exemplo, CH3-CN.

Tradução: C2-C6 alquenil-C(=O)-NR⁹R¹⁰ [00144] Intermediários da Fórmula (III-c), (V-c) e (VII-b) podem também ser preparados através de reação de um intermediário da Fórmula (Ill-f), (V-f) e (VII-c) com H-NR⁹R¹⁰ na presença de cloreto de

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49/89 oxalila e na presença de um solvente adequado tal como, por exemplo, N,N-dimetilformamida, CH2Ch e tetrahidrofurano.

Tradução: C2-C6 alquenil-C(=O)-OH e C2-C6 alquenil-C(=O)-NR⁹R10 [00145] Intermediários da Fórmula (III-d), (V-d) e (VII-c) podem ser preparados através de reação de um intermediário da Fórmula (III-b), (V-b) e (VII-a), com H-C2-C6 alquenil-C(=O)-OH na presença de Pd(OAc)2, P(o-ToI)3, uma base adequada tal como, por exemplo, N,Ndietil- etanamina e um solvente adequado tal como, por exemplo, CH3CN.

₆alkenyl-C(=O)-OH

(III-d)

OH (IlI-b)

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50/89 halo b

(VII-a)

OH

H—C₂_₆alkenyl-C(=O)-OH

C₂.₆alkenyl-C(=O)-OH _b2'· yOH b³|=b⁴ (R⁴)m (VII-c)

Tradução: C2-C6 alquenil-C(=O)-OH [00146] Intermediários da Fórmula (III-b), (V-b) e (VII-a), podem também ser convertidos em um intermediário da Fórmula (III), (V) ou (VII), respectivamente, em que R^2a, respectivamente R³, é C2-C6 alquenila substituída por CN, os referidos intermediários sendo representados pelas fórmulas (III-e), (V-e) e (VII-d) através de reação com H-C2-C6 alquenil-CN na presença de Pd(OAc)2, P(o-ToI)3, uma base adequada tal como, por exemplo, N,N-dietiletanamina e um solvente adequado tal como, por exemplo, CH3-CN.

Tradução: C2-C6 alquenil-CN [00147] Intermediários da Fórmula (XV) podem ser preparados através de reação de um intermediário da Fórmula (XVI) em que W3

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51/89 representa um grupo de partida adequado tal como, por exemplo, halogênio, por exemplo, cloro, com H-NR9R¹⁰ (XVII) na presença de um solvente adequado tal como, por exemplo, dietiléter e tetrahidrofurano.

H-C₂__6alken_yl-C(=O)-W_{3 +} H-NR⁹R¹⁰--------- H-C₂.₆alkenyl-C(=O)-NR⁹R¹⁰ (XVII) (^XVI> (XV)

Tradução: C2-C6 alquenila-c(=O)-W3 e C2-C6 alquenila-C(=O)-NR⁹R¹⁰[00148] Intermediários da Fórmula (XIII) ou (XIV) em que R^2a, respectivamente R³, representa cianovinila, os referidos intermediários sendo representados pelas fórmulas (XIII-b) e (XIV-b), podem ser preparados através de reação de um intermediário da Fórmula (XVIII), respectivamente (XIX), com fosfonato de dietilcianometil na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, NaOCH3 e um solvente adequado tal como, por exemplo, tetrahidrofurano.

[00149] Intermediários da Fórmula (XIII) ou (XIV) em que R^2a, respectivamente R³, representa -C(CH3)=CH-CN, os referidos intermediários sendo representados pelas fórmulas (XIII-c) e (XIII- c), podem ser preparados através de reação de um intermediário da Fórmula (XX), respectivamente (XXI), com fosfonato de dietilcianometil na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, NaOCH3, e um solvenPetição 870190035448, de 12/04/2019, pág. 55/105

52/89 te adequado tal como, por exemplo, tetrahidrofurano.

[00150] Os intermediários da Fórmula (XVIII) e (XIX) podem ser preparados através de reação de um intermediário da Fórmula (XXII) respectivamente (XXIII) com um agente de oxidação adequado, tal como, por exemplo, MnO2, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetona.

[00151] Os intermediários da Fórmula (XXII) e (XXIII) podem ser preparados através de reação de um intermediário da Fórmula (XXIV), respectivamente (XXV), com NaBH4 na presença de etilcloroformiato, uma base adequada tal como, por exemplo, N,N-dietiletanamina e um solvente adequado tal como, por exemplo, tetrahidrofurano.

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COOH '/^,_K b² _x y^N°²b³ |=b⁴ (XXV)

CH₂-OH b>-k _b2^// J-NO2 \³ |=b⁴ (K⁴)m (XXIII) [00152] Intermediários da Fórmula (XIII) e (XIV) em que R^2a, respectivamente R³, representa hidróxi, os referidos intermediários sendo representado pela Fórmula (XIII-d), respectivamente (XIV-d), podem ser convertidos em um intermediário da Fórmula (XIII), respectivamente (XIV), em que R^2a, respectivamente R³, representa C1-C6 alquilóxi em que a C1-C6 alquila pode opcionalmente ser substituída por ciano, o referido R^2a, respectivamente R³, sendo representado pela P e os referidos intermediários sendo representados pela Fórmula (XIII-e), respectivamente (XIV-e), através de reação com um intermediário da Fórmula (XXV) em que W4 representa um grupo de partida adequado tal como, por exemplo, halogênio, por exemplo, cloro e similares, na presença de NaI, uma base adequada tal como, por exemplo, K2CO3 e um solvente adequado tal como, por exemplo, acetona.

°2^Nxç—^.OH
à‘=>(R²)n	⁺ P-W₄
(XIII-d)	(XXV)

(XIII-e)

(XIV-d)

P-W₄ (XXV)

(XIV-e) [00153] Intermediários das fórmulas (XIII) e (XIV) podem ser preparados através de reação de um intermediário da Fórmula (XXVI), respectivamente (XXVII), com NaNO3 na presença de CH3SO3H.

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R³

NaNO₃ ^b\ . > b³|=b⁴ (R⁴)m _b2' yNO₂b³hb⁴ (R⁴)m (XXVII) (XIV) [00154] Intermediários da

Fórmula (IV-d) podem ser preparados como segue:

Tradução: glioxalato de etila [00155] Intermediários da Fórmula (XXX) podem ser convertidos em intermediários da Fórmula (IV-e) os quais são intermediários da Fórmula (IV-d), em que R⁵ representa bromo, através de reação com Br2 na presença de uma base adequada tal como, dietiletanamina e um solvente adequado tal como, xido de dimetila.

por exemplo, N,Npor exemplo, sulfó-

[00156] Intermediários da Fórmula (IV-e) podem ser convertidos em intermediários da Fórmula (VI) em que R⁵ e W2 representam cloro, o referido intermediário sendo representado pela Fórmula (VI-a), através de reação com POCh.

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[00157] Os compostos da Fórmula (I) mostram propriedades antiretrovirais (propriedades de inibição de transcriptase reversa), em particular contra o Vírus de Imunodeficiência Humana (HIV), o qual é o agente etiológico de Síndrome de Imuno-Deficiência Adquirida (AIDS) em seres humanos. O vírus HIV infecta, de preferência, células T-4 humanas e destrói as mesmas ou altera sua função normal, particularmente a coordenação do sistema imune. Como um resultado, um paciente infectado apresenta uma redução do número de células T-4 as quais, além disso, se comportam anormalmente. Conseqüentemente, o sistema imunológico defensivo é incapaz de co mbater infecções e neoplasmas e o indivíduo infectado com HIV usualmente morre por infecções oportunistas, tal como pneumonia, ou por cânceres. Outras condições associadas à infecção pelo HIV incluem trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infecção do sistema nervoso central caracterizada por desmielinização progressiva, resultando em demência e sintomas tais como disartria progressiva, ataxia e desorientação. A infecção pelo HIV foi também ainda associada à neuropatia periférica, linfadenopatia progressiva generalizada (PGL) e complexo relacionado a AIDS (ARC).

[00158] Os presentes compostos também mostram atividade contra gêneros de HIV resistentes à(s) droga(s) (múltiplas), em particular gêneros de HIV I resistentes à(s) droga(s) (múltiplas), mais em particular os presentes compostos mostram atividade contra gêneros de HIV, especialmente gêneros de HIV-I, que têm resistência adquirida a um ou mais inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo versados na técnica. Inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo

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56/89 versados na técnica são aqueles outros inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeos que não os presentes compostos e conhecidos por aqueles versados na técnica, em particular inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo comerciais. Os presentes compostos também têm pequena ou nenhuma afinidade de ligação pela glicoproteína ácida a-1 humana; a glicoproteína ácida a-1 humana não apenas afeta ou afeta fracamente a atividade anti-HIV dos presentes compostos.

[00159] Devido às suas propriedades anti-retrovirais, particularmente suas propriedades anti-HIV, especialmente sua atividade anti-HIV-1, os compostos da Fórmula (I), seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, são usados no tratamento de indivíduos infectados pelo HIV e para a profilaxia dessas infecções. Em geral, os compostos da presente invenção podem ser usados no tratamento de animais de sangue quente infectados com o vírus cuja existência é mediada por ou depende da enzima transcriptase reversa. As condições as quais podem ser prevenidas ou tratadas com os compostos da presente invenção, especialmente condições associadas ao HIV e outro retrovírus patogênicos, incluem AIDS, complexo relacionado à AIDS (ARC), linfadenopatia progressiva generalizada (PGL), bem como doenças crônicas do sistema nervoso central causadas por retrovírus tais como, por exemplo, demência mediada pelo HIV e esclerose múltipla.

[00160] Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo dos mesmos podem, portanto, ser usados como medicamentos para as condições acima-mencionadas. O referido uso como um medicamento ou método de tratamento compreende a administração, a indivíduos infectados pelo HIV, de uma quantidade eficaz para combater as condições associadas ao HIV e outros retrovírus patogênicos, es

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57/89 pecialmente HIV-1. Em particular, os compostos da Fórmula (I) podem ser usados na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de infecções pelo HIV.

[00161] Em vista da utilidade dos compostos da Fórmula (I), é proporcionado um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo seres humanos, que sofrem de ou um método de prevenção para animais de sangue quente, incluindo seres humanos, que sofrem de infecções virais, especialmente infecções pelo HIV. O referido método compreende a administração, de preferência administração oral, de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), uma forma de N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária ou uma forma estereoisomérica possível dos mesmos, aos animais de sangue quente, incluindo seres humanos.

[00162] A presente invenção também proporciona composições para o tratamento de infecções virais compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00163] Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo dos mesmos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração. Como composições apropriadas, podem ser citadas todas as composições usualmente empregadas para administração sistêmica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, uma quantidade eficaz do composto em particular, opcionalmente em forma de sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo o qual pode tomar uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparo desejada para administração. Essas composições farmacêuticas são desejáveis em uma forma de dosagem unitária adequada, particularmente para administração oral, retal, percutaneamente ou através de injeção parenteral.

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Por exemplo, no preparo das composições na forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico usual pode ser empregado tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparados líquidos orais, tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos, tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Em virtude de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa, caso no qual veículos farmacêuticos sólidos são, obviamente, empregados. Para composições parenterais, o veículo usualmente co mpreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar na solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e glicose. Suspensões injetáveis podem também ser preparadas, caso no qual veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados. Também incluídos são preparados na forma sólida os quais se destinam a serem convertidos, exatamente antes de uso, em preparados na forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente de intensificação de penetração e/ou um agente de umedecimento adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em menores proporções, aditivos os quais não produzem um efeito prejudicial significativo para a pela. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para o preparo das composições desejadas. Essas composições podem ser administradas de vários modos, por exemplo, como uma pasta transdérmica, como um spot-on, como um creme. Os compostos da presente invenção podem também ser admi

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59/89 nistrados via inalação ou insuflação por meio de métodos e formulações empregados na técnica para administração através desse modo. Assim, em geral, os compostos da presente invenção podem ser administrados aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco. Qualquer sistema desenvolvido para a distribuição de soluções, suspensões ou pós secos via inalação oral ou nasal ou insuflação é adequado para a administração dos presentes compostos. [00164] Para auxiliar na solubilidade dos compostos da Fórmula (I), ingredientes adequados, por exemplo, ciclodextrinas, podem ser incluídos nas composições. Ciclodextrinas apropriadas são α-, β, γciclodextrinas ou éteres e éteres misturados das mesmas em que um ou mais dos grupos hidróxi das unidades de anidroglicose da ciclodextrina são substituídas por C1-C6 alquila, particularmente metila, etila ou isopropila, por exemplo, β-CD aleatoriamente metilada; C1-C6 hidroxialquila, particularmente hidroxietila, hidróxi-propila ou hidróxibutila; C1Ce carboxialquila, particularmente carboximetila ou ou carboxietila; C1C6 alquilcarbonila, particularmente acetila. Especialmente notáveis como agentes de formação de complexo e/ou solubilizantes são β-CD, β-CD aleatoriamente metilada, 2,6-dimetil^-CD, 2-hidroxietil^-CD, 2hidroxietil^-CD, 2-hidróxipropil^-CD e (2-carboximetóxi)propil^-CD e, em particular, 2-hidróxipropil^-CD (2-HP^-CD).

[00165] O termo éter misturado denota derivados de ciclodextrina em que pelo menos dois grupos hidróxi da ciclodextrina são eterificados com grupos diferentes tais como, por exemplo, hidróxi-propila e hidroxietila.

[00166] A substituição molar média (M.S.) é usada como uma medida do número médio de moles de unidades alcóxi por mol de anidroglicose. O grau médio de substituição (D.S.) se refere ao número médio de hidroxilas substituídas por unidade de anidroglicose. Os valores de M.S. e D.S. podem ser determinados através de várias técnicas

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60/89 analíticas, tais como ressonância magnética nuclear (NMR), espectrometria de massa (MS) e espectroscopia por infravermelho (IR). Dependendo da técnica usada, valores ligeiramente diferentes podem ser obtidos para um determinado derivado de ciclodextrina. De preferência, conforme medido através de espectrometria de massa, a M.S. oscila de 0,125 a 10 e o D.S. oscila de 0,125 a 3.

[00167] Outras composições adequadas para administração oral ou retal compreendem partículas consistindo em uma dispersão sólida compreendendo um composto da Fórmula (I) e um ou mais polímeros solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis apropriados.

[00168] O termo uma dispersão sólida, usado aqui depois, define um sistema em um estado sólido (em oposição a um estado líquido ou gasoso) compreendendo pelo menos dois componentes, no caso do composto da Fórmula (I) e o polímero solúvel em água, em que um componente é disperso mais ou menos uniformemente no outro componente ou componentes (no caso em que agentes de formulação farmaceuticamente aceitáveis adicionais geralmente versados na técnica são incluídos, tais como plastificantes, conservantes e similares). Quando a referida dispersão dos componentes é tal que o sistema é química e fisicamente uniforme ou homogêneo ou consiste em uma fase conforme definido em termodinâmica, tal dispersão sólida será chamada de uma solução sólida. Soluções sólidas são sistemas físicos preferidos porque os componentes nas mesmas usualmente estão prontamente biodisponíveis aos organismos aos quais eles são administrados. Essa vantagem pode, provavelmente, ser explicada pela facilidade com a qual as referidas soluções sólidas podem formar soluções líquidas quando contatadas com um meio líquido, tal como os sucos gastrointestinais. A facilidade de dissolução pode ser atribuída, pelo menos em parte, ao fato de que a energia requerida para dissolução dos componentes de uma solução sólida é inferior àquela requeri

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61/89 da para a dissolução de componentes de uma fase sólida cristalina ou microcristalina.

[00169] O termo dispersão sólida também compreende dispersões as quais são menos homogêneas do que soluções sólidas. Tais dispersões não são química e fisicamente uniformes ou compreendem mais de uma fase. Por exemplo, o termo uma dispersão sólida também se refere a um sistema tendo domínios ou pequenas regiões em que um composto amorfo, microcristalino ou cristalino da Fórmula (I) ou polímero solúvel em água amorfo, microcristalino ou cristalino ou ambos, são dispersos mais ou menos uniformemente em outra fase compreendendo polímero solúvel em água ou composto da Fórmula (I) ou uma solução sólida compreendendo composto da Fórmula (I) e polímero solúvel em água. Os referidos domínios são regiões na dispersão sólida distintamente marcadas por alguma característica física, de pequeno tamanho e uniforme e aleatoriamente distribuídas na dispersão sólida.

[00170] Existem várias técnicas para o preparo de dispersões sólidas, incluindo extrusão de fundido, secagem por atomização e evaporação da solução.O processo de evaporação de solução compreende as seguintes etapas:

a) dissolução do composto da Fórmula (I) e do polímero solúvel em água em um solvente apropriado, opcionalmente em temperaturas elevadas;

b) aquecimento da solução resultante em a), opcionalmente sob vácuo, até o solvente ser evaporado. A solução pode também ser entornada em uma superfície grande de modo a formar um filme fino e evaporando-se o solvente da mesma.

[00171] Na técnica de secagem por atomização, os dois componentes são também dissolvidos em um solvente apropriado e a solução resultante é, então, pulverizada através do bocal de um liofilizador, se

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62/89 guido por evaporação do solvente das gotículas resultantes em temperaturas elevadas.

[00172] A técnica preferida para preparo de dispersões sólidas é o processo de extrusão de fundido compreendendo as seguintes etapas:

a) mistura de um composto da Fórmula (I) e um polímero solúvel em água apropriado,

b) opcionalmente, mistura de aditivos com a mistura assim obtida,

c) aquecimento e composição da mistura assim obtida até se obter um fundido homogêneo,

d) forçar o fundido assim obtido através de um ou mais bocais; e

e) resfriamento do fundido até solidificar.

[00173] Os termos fundido e fusão deverão ser interpretados amplamente. Esses termos não somente significam a alteração de um estado sólido para um estado líquido, mas podem também se referir a uma transição para um estado vítreo ou um estado elástico e no qual é possível que um componente da mistura fique incrustado mais ou menos homogeneamente no outro. Em casos particulares, um componente fundirá e o(s) outro(s) componente(s) dissolverá(ão) no fundido, assim, formando uma solução a qual, quando de resfriamento, pode formar uma solução sólida tendo propriedades de dissolução vantajosas.

[00174] Após preparo das dispersões sólidas conforme descrito aqui acima, os produtos obtidos podem ser opcionalmente triturados e peneirados.

[00175] O produto da dispersão sólida pode ser triturado ou moído em partículas tendo um tamanho de partícula de menos de 600 pm, de preferência menos de 400 pm e, ainda mais preferivelmente, menos de 125 pm.

[00176] As partículas preparadas conforme descrito aqui acima po

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63/89 dem, então, ser formuladas através de técnicas convencionais em formas de dosagem farmacêuticas, tais como comprimidos e cápsulas. [00177] Será apreciado que aqueles versados na técnica serão capazes de otimizar os parâmetros das técnicas de preparo de dispersão sólida descritas acima, tais como o solvente mais apropriado, a temperatura de trabalho, a espécie de aparelho que está sendo usado, a taxa de secagem por atomização, a taxa de produção no extrusor de fundido.

[00178] Os polímeros solúveis em águas nas partículas são polímeros que têm uma viscosidade evidente, quando dissolvidos a 20 °C em uma solução aquosa a 2% (peso/v), de 1 a 5000 mPa.s, mais preferivelmente de 1 a 700 mPa.s e, ainda mais preferivelmente, de 1 a 100 mPa.s. Por exemplo, polímeros solúveis em águas adequados incluem alquilceluloses, hidroxialquil- celuloses, hidroxialquil alquilceluloses, carboxialquilceluloses, sais de metal alcalino de carboxialquilceluloses, carboxialquilalquilceluloses, ésteres de carboxialquilcelulose, amidos, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo- e polissacarídeos tal como trealose, ácido algínico ou sais de metal alcalino e sais de amônio do mesmo, carragenanas, galactomananas, tragacanta, agar-agar, goma arábica, goma guar e goma xantana, ácidos poliacrílicos e os sais dos mesmos, ácidos polimetacrílicos e os sais dos mesmos, polímeros de metacrilato, álcool polivinílico, polivinilpirrolido na, copolímeros de polivinilpirrolidona com acetato de vinila, combinações de álcool polivinílico e polivinilpirrolidona, óxidos de polialquileno e copolímeros de óxido etileno e óxido propileno. Polímeros solúveis em água preferidos são hidróxipropil metilceluloses.

[00179] Também uma ou mais ciclodextrinas podem ser usadas como polímero solúvel em água no preparo da partículas acima mencionadas, conforme é descrito no WO 97/18839. As referidas ciclodextrinas incluem as ciclodextrinas não substituídas e substituídas farmaPetição 870190035448, de 12/04/2019, pág. 67/105

64/89 ceuticamente aceitáveis conhecidas na técnica, mais particularmente a, β ou γ ciclodextrinas ou os derivados farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.

[00180] Ciclodextrinas substituídas as quais podem ser usadas para preparar as partículas acima descritas incluem poliéteres descritos na Patente U.S. 3.459.731. Outras ciclodextrinas substituídas são éteres em que o hidrogênio de um ou mais grupos hidróxi da ciclodextrina é substituído por C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 carboxialquila ou C1-C6 alquiloxicarbonil- C1-C6 alquila ou éteres misturados das mesmas. Em particular, as referidas ciclodextrinas substituídas são éteres em que o hidrogênio de um ou mais grupos ciclodextrina hidróxi é substituído por C1-C3 alquila, C2-C4 hidroxialquila ou C1-C2 carboxialquila ou mais em particular por metila, etila, hidroxietila, hidroxipropila, hidróxibutila, carbóxi-metila ou carboxietila.

[00181] De utilidade particular são os β-ciclodextrina éteres, por exemplo, dimetil^-ciclodextrina, conforme descrito em Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, páginas 577-578 por M. Nogradi (1984) e poliéteres, por exemplo, hidróxipropil β-ciclodextrina e hidroxietil βciclodextrina, sendo exemplos. Tal alquil éter pode ser um metil éter com um grau de substituição de cerca de 0,125 a 3, por exemplo, cerca de 0,3 a 2. Tal hidróxipropil ciclodextrina pode, por exemplo, ser formada a partir da reação entre β-ciclodextrina em óxido de propileno e pode ter um valor de MS de cerca de 0,125 a 10, por exemplo, cerca de 0,3 a 3.

[00182] Outro tipo de ciclodextrinas substituídas é sulfobutil ciclodextrinas.

[00183] A proporção do composto da Fórmula (I) com relação ao polímero solúvel em água pode variar amplamente. Por exemplo, proporções de 1/100 a 100/1 podem ser aplicadas. Proporções interessantes do composto da Fórmula (I) com relação à ciclodextrina oscilam

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65/89 de cerca de 1/10 a 10/1. Proporções mais interessantes oscilam de cerca de 1/5 a 5/1.

[00184] Pode ainda ser conveniente formular os compostos da Fórmula (I) na forma de nanopartículas as quais têm um modificador de superfície adsorvido na superfície das mesmas em uma quantidade suficiente para manter um tamanho médio de partícula eficaz de menos de 1000 nm. Acredita-se que modificadores de superfície úteis incluam aqueles os quais aderem fisicamente à superfície do composto da Fórmula (I), mas não se ligam quimicamente ao referido composto.

[00185] Modificadores de superfície adequados podem, de preferência, ser selecionados de excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipientes incluem vários polímeros, oligômeros de baixo peso molecular, produtos naturais e tensoativos. Modificadores de superfície preferidos incluem tensoativos não-iônicos e aniônicos.

[00186] Ainda outro modo interessante de formulação dos compostos da Fórmula (I) envolve uma composição farmacêutica pela qual os compostos da Fórmula (I) são incorporados em polímeros hidrofílicos e aplicação dessa mistura como um revestimento de filme sobre muitos pequenos glóbulos, assim, proporcionando uma composição a qual pode, convenientemente, ser fabricada e a qual é adequada para preparo de formas de dosagem farmacêutica para administração oral.

[00187] Os referidos glóbulos compreendem um núcleo central, arredondado ou esférico, um filme de revestimento de um polímero hidrofílico e um composto da Fórmula (I) e opcionalmente uma camada de revestimento de vedação.

[00188] Os materiais adequados para uso como núcleos nos glóbulos são variados, contanto que os referidos materiais sejam farmaceuticamente aceitáveis e tenham dimensões e firmeza apropriadas. Exemplos de tais materiais são polímeros, substâncias inorgânicas,

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66/89 substâncias orgânicas e sacarídeos e derivados dos mesmos.

[00189] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas antes mencionadas em forma e dosagem de unidade para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de unidade de dosagem, conforme usado aqui, se refere à unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de unidade de dosagem são comprimidos (incluindo comprimidos graduados ou revestidos), cápsulas, pílulas, sachês de pó, wafers, supositórios, soluções injetáveis ou suspensões e similares e múltiplos segregados das mesmas.

[00190] Aqueles versados no tratamento de infecção pelo HIV poderão determinar a quantidade eficaz diária a partir dos resultados de teste apresentados aqui. Em geral, considera-se que uma quantidade eficaz diária seria de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais subdoses em intervalos apropriados ao longo do dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de unidade de dosagem, por exemplo, contendo 1 a 1000 mg e, em particular, 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de unidade de dosagem.

[00191] A dosagem exata e freqüência de administração dependem do composto da Fórmula (I) usado em particular, da condição que está sendo tratada em particular, da gravidade da condição que está sendo tratada, da idade, peso e condição física geral do paciente em particular, bem como outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, conforme é bem-conhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que a referida quantidade eficaz diária pode ser di

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67/89 minuída ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. As proporções de quantidade eficaz diária mencionadas aqui acima são, portanto, somente diretrizes e não se destinam a limitar o escopo ou uso da invenção a qualquer ponto.

[00192] Os presentes compostos da Fórmula (I) podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos, tais como anti-virais, antibióticos, imunomoduladores ou vacinas para o tratamento de infecções virais. Eles podem também ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes profiláticos para a prevenção de infecções virais. Os presentes compostos podem ser usados em vacinas e métodos para a proteção de indivíduos contra infecções virais durante um período de tempo prolongado. Os compostos podem ser empregados em tais vacinas sozinhos ou junto com outros compostos da presente invenção ou junto com outros agentes antivirais de modo consistente com a utilização convencional de inibidores de transcriptase reversa em vacinas. Assim, os presentes co mpostos podem ser combinados com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis convencionalmente empregados em vacinas e administrados em quantidades profilaticamente eficazes para proteger os indivíduos durante um período de tempo prolongado contra infecção pelo HIV.

[00193] Também, a combinação de um ou mais compostos antiretrovirais adicionais e um composto da Fórmula (I) pode ser usada como um medicamento. Assim, a presente invenção também se refere a um produto contendo (a) um composto da Fórmula (I), e (b) um ou mais compostos anti-retrovirais adicionais, como um preparado combinado para uso simultâneo, separado ou seqüencial em tratamento anti-HIV. As diferentes drogas podem ser combinadas em um único preparado junto com veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os outros referidos compostos anti-retrovirais podem ser quaisquer compostos

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68/89 anti-retrovirais conhecidos, tais como suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextrana (sulfato de dextrana), foscarnet-sódio (formato de fosfono trissódio); inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTIs), por exemplo, zidovudina (AZT), didanosina (ddl), zalcitabina (ddC), lamivudina (3TC), estavudina (d4T), emtricitabina (FTC), abacavir (ABC), D-D4FC (Reverset®), alovudina (MIV-310), amdoxovir (DAPD), elvucitabina (ACH- 126.443) e similares; inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo (NNRTIs), tais como delarvidina (DLV), efavirenz (EFV), nevirapina (NVP), capravirina (CPV), calanolidea A, TMC120, etravirina (TMC125), TMC278, BMS-561390, DPC-083 e similares; inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo (NtRTIs), por exemplo, tenofovir (TDF) e diisoproxil fumarato de tenofovir e similares; compostos do tipo TIBO (tetrahidroimidazo[4,5,1-jk] [1,4]-benzodiazepina-2(1H)-ona e tiona), por exemplo, (S)-8cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1-jk] [1,4]benzodiazepina-2(lH)-tiona; compostos do tipo a-APA (a-anilino fenil acetamida), por exemplo, a-[(2-nitrofenil)amino]-2,6diclorobenzeno-acetamida e similares; inibidores de proteínas de transativação, tais como inibidores de TAT, por exemplo, RO-5-3335; inibidores de REV; inibidores de protease, por exemplo, ritonavir (RTV), saquinavir (SQV), lopinavir (ABT-378 ou LPV), indinavir (IDV), amprenavir (VX-478), TMC- 126, BMS-232632, VX- 175, DMP-323, DMP-450 (Mozenavir), nelfmavir (AG-1343), atazanavir (BMS 232,632), palinavir, TMC-114, RO033-4649, fosamprenavir (GW433908 ou VX-175), P1946, BMS 186,318, SC-55389a, L-756,423, tipranavir (PNU-140690), BILA 1096 BS, U- 140690 e similares; inibidores de entrada os quais compreendem inibidores de fusão (por exemplo, T-20, T-1249), inibidores de fixação e inibidores de co-receptor; o último compreende os antagonistas de CCR5 e antagonistas de CXR4 (por exemplo, AMD3100); exemplos de inibidores de entrada são enfuvirtida (ENF), GSK

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873,140, PRO-542, SCH-417,690, TNX-355, maraviroc (UK-427,857); um inibidor de maturação, por exemplo, é PA-457 (Panacos Pharmaceuticals); inibidores de reductase de integrase viral; inibidores de ribonucleotídeo (inibidores celulares), por exemplo, hidroxiuréia e similares.

[00194] Através de administração dos compostos da presente invenção com outros agentes antivirais os quais objetivam diferentes eventos no ciclo de vida viral, o efeito terapêutico desses compostos pode ser potencializado. Terapias combinadas, conforme descrito acima, exercem um efeito sinergístico na inibição de replicação de HIV porque cada componente da combinação age em um local diferente de replicação do HIV. O uso de tais combinações podem reduzir a dosagem de um agente anti-retroviral convencional fornecido a qual seria requerida para um efeito terapêutico ou profilático desejado quando comparado a quando esse agente é administrado como uma monoterapia. Essas combinações podem reduzir ou eliminar os efeitos colaterais da terapia anti-retroviral única convencional, ao mesmo tempo em que não interferem com a atividade antiviral dos agentes. Essas combinações reduzem o potencial de resistência às terapias com um único agente, ao mesmo tempo em que minimizam qualquer toxicidade associada. Essas combinações podem também aumentar a eficácia do agente convencional sem aumento da toxicidade associada.

[00195] Os compostos da presente invenção podem também ser administrados em combinação com agentes de imunomodulação, por exemplo, levamisola, bropirimina, anticorpo anti-alfa interferon humano, interferon alfa, interleucina 2, metionina, encefalina, carbamato de dietilditio, fator de necrose de tumor, naltrexona e similares; antibióticos, por exemplo, isetiorato de pentamidina e similares; agentes colinérgicos, por exemplo, tacrina, rivastigmina, donepezila, galantamina e similares; bloqueadores do canal de NMDA, por exemplo, memantina

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70/89 para prevenir ou combater infecção e doenças ou sintomas de doenças associados à infecções pelo HIV, tais como AIDS e ARC, por exemplo, demência. Um composto da Fórmula (I) pode também ser combinado com outro composto da Fórmula (I).

[00196] Embora a presente invenção tenha se focalizado no uso dos presentes compostos para prevenção ou tratamento de infecções pelo HIV, os presentes compostos podem também ser usados como agentes inibitórios para outras viroses as quais dependem, similarmente, de transcriptases reversas para eventos obrigatórios em seu ciclo de vida.

[00197] Os exemplos a seguir se destinam a ilustrar a presente invenção.

Exemplos [00198] Aqui depois, DMSO é definido como sulfóxido de dimetila, TFA é definido como ácido triflúor acético, DMF é definido como N,Ndimetilformamida e THF é definido como tetrahidrofurano.

A. Preparo dos compostos intermediários

Exemplo Al: Preparo do intermediário 2

CN

Intermediate 1

Tradução: Intermediário [00199] N-bromossuccinimida (0,0393 mol) foi adicionada, aos poucos, em temperatura ambiente, ao Intermediário 1, o preparo do qual foi descrito no WO-03/016306 (0,0327 mol) em CH3CN (100 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN e seco, proporcionando 10,08 g

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71/89 do produto final desejado. O filtrado foi evaporado e purificado através de cromatografia em coluna (eluente: CH2Cl2 100; 35-70 μίτι). As fra ções puras foram coletadas, o solvente foi evaporado e o resíduo foi cristalizado a partir de CH3CN. Rendimento: 2,4 g do Intermediário 2. As duas frações foram coletadas. Rendimento: 12,48 g do Intermediá rio 2 (86%, ponto de fusão: > 250 °C).

Exemplo A2: Preparo do Intermediário 3

Tradução: Intermediário 3 [00200] N-clorossuccinimida (0,000327 mol) foi adicionada, aos poucos, em temperatura ambiente, ao Intermediário 1 (0,000273 mol) em CH3CN (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN e seco. Rendimento: 0,065 g (59%, ponto de fusão: > 250 °C).

Exemplo A3: Preparo do Intermediário 4

CN

Intermediate 4

Tradução: Intermediário 4 [00201] O mesmo procedimento conforme no exemplo A1 foi usado, começando a partir do análogo de 2-flúor-6-cloro do Intermediário 1 (0,000128 mol) e N-bromossuccinimida (0,000154 mol) em CH3CN (5 mL), rendimento: 0,037 g do Intermediário 4 (62%, ponto de fusão: 236

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72/89 °C).

Exemplo A4: Preparo dos intermediários 5, 6, 7

Intermediate 5

Intermediate 6 Intermediate 7

Tradução: Intermediário 5, Intermediário 6 e Intermediário 7 [00202] Uma mistura de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (0,0516 mol) e

4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenilamina (0,0516 mol) foi agitada a 140 °C em um banho de óleo durante 45 minutos, então, entornada em uma mistura de água e K2CO3 a 10%. O precipitado foi filtrado e o filtrado extraído com CH2Cl2. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente:

CH2CM00; 35-70 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado, rendimento: 6,0 g do Intermediário 5 (35%, ponto de fusão: >250 °C).

Preparo do Intermediário 6 [00203] Uma mistura do Intermediário 5 (0,0182 moles) e 4cianoanilina (0,0182 moles) foi aquecida em fusão durante 5 minutos,

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73/89 então, entornada em uma mistura de água e K2CO3 a 10%. CH2CI2 e uma pequena quantidade de MeOH foram adicionados e o precipitado foi filtrado e seco.Rendimento: 7,4 g do Intermediário 6 (95%, ponto de fusão: > 25O °C).

Preparo do Intermediário 7 [00204] Uma mistura do Intermediário 6 (0,0180 moles) e dihidrato de cloreto de estanho (II) (0,125 moles) em etanol (100 mL) foi agitada a 70 °C durante a noite, então, entornada em uma mistura de água e K2CO3 a 10%. O precipitado foi filtrado sobre celita. O filtrado foi removido e o precipitado foi lavado com CH2Cl2 e THF. O solvente foi evaporado. Rendimento: 6,0 g do Intermediário 7 (87%, ponto de fusão: > 250 °C).

Exemplo A5

Preparo dos análogos 2-flúor-6-cloro-fenila dos Intermediários 5, 6 e 7 [00205] Uma mistura de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (0,0153 moles) e 4-(2-cianoetenil)-2- flúor-6-cloro-fenilamina (0,0153 moles) foi aquecida em fusão durante 5 minutos, então, entornada em uma mistura de água e K2CO3 a 10% e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CM00; 35-70 pm). As frações puras foram coletada e o solvente evaporado. Rendimento: 1,9 g de 2-cloro-4-[4-(2cianoetenil)-2-flúor-6-cloro-fenilamino]-5-nitro-pirimidina, Intermediário 8 (35%, ponto de fusão: 217 °C).

[00206] Uma mistura do Intermediário 8 (0,000424 moles) e 4cianoanilina (0,000424 moles) foi aquecida em fusão durante 5 minutos, então, entornada em uma mistura de água e K2CO3 a 10%. CH2Cl2 e uma pequena quantidade de MeOH foram adicionados e o precipitado foi filtrado e seco. Rendimento: 1,34 g de 4-[4-[4-(2-cianoetenil)2

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74/89 flúor-6-cloro-fenilamino]-5- nitro-pirimidina]amino]benzonitrila, Intermediário 9 (73%, ponto de fusão: >250 °C) [00207] Uma mistura do Intermediário 9 (0,00306 moles) e dihidrato de cloreto de estanho (II) (0,0214 moles) em etanol (20 mL) foi agitada a 70 °C durante a noite, então, entornada em uma mistura de água e K2CO3 a 10%. O precipitado foi filtrado sobre celita. O filtrado foi removido e o precipitado foi lavado com CH2Cl2 e THF. O solvente foi evaporado. Rendimento: 1,1 g de 4-[4-[4-(2-cianoetenil)-2-flúor-6-clorofenilamino]-5- amino-pirimidina] amino]benzonitrila, Intermediário 10 (89%, ponto de fusão: >25O °C).

Exemplo A6: Preparo do Intermediário 11

Tradução: Intermediário 2 e Intermediário 11 [00208] Uma mistura do Intermediário 2 (0,0112 moles), diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II) (0,00228 moles), formiato de sódio (0,0336 moles) e sulfato de magnésio (1 g) em DMF (50 mL) foi agita da a 100 °C durante 20 horas sob uma pressão de monóxido de carbono de 0,8 MPa (8 bars). A mistura foi filtrada sobre celita e entornada em água. O precipitado foi filtrado, lavado com água e Et2O e seco.

Rendimento: 2,9 g. do Intermediário 11. (65%, ponto de fusão: > 25O °C).

Exemplo A7: Preparo do Intermediário 12

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CN

OH [00209] Borohidreto de sódio foi adicionado, aos poucos, a 0 °C ao intermediário 11 (0,000254 moles) em THF (5 mL) e EtOH (3 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. A mistura foi entornada em água e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio,filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de acetona, filtrado e seco. Rendimento : 0,045 g (45%, ponto de fusão > 250 °C) do Intermediário 12.

Exemplo A8: Preparo do intermediário 13

Tradução: piridina e intermediário [00210] Uma mistura do Intermediário 11 (0,0000254 moles), diclo reto de hidroxilamina (0,0000380 moles) em piridina (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas, então, entornada em água. O precipitado foi filtrado, lavado com água e Et2O e seco. Rendimento: 0,048 g. do Intermediário 13. (39%, ponto de fusão: > 25O

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76/89 °C).

Exemplo B1: Preparo do composto 2

CN

[00211] Umas poucas gotas de ácido acético foram adicionadas a uma mistura, em temperatura ambiente, de cianoborohidreto em suporte sólido (0,00042 moles), Intermediário 7 (0,00021 moles) e 3piridina-carboxaldeído (0,000315 moles) em acetonitrila (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 horas e então, filtrada. A mistura foi entornada em água e K2CO3 a 10% e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente:

CH2WMeOH/NH4OH a 97/3/0,1; 10 μίτ). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. Rendimento: 0,041 g. Essa fração foi cristalizada a partir de diisopropil-etiléter. O precipitado foi filtrado e seco. Rendimento: 0,034 g do composto 2 (34%, ponto de fusão: 140 °C).

[00212] Segundo método: nesse método, 3 equivalentes de cianoborohidreto de sódio, ao invés de cianoborohidreto em suporte sólido foram usados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.

Exemplo B2: Preparo do Composto 64

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CN

[00213] Duas gostas de ácido acético foram adicionadas em temperatura ambiente a uma mistura de cianoborohidreto de sódio (0,00114 moles), intermediário 11 (0,000380 moles) e 3-(aminometil)- piridina (0,000570 moles) em THF (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi entornada em água e K2CO3 a 10% e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2 100; Kromasil 5 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. Rendimento: 0,066 g do composto 64 (36%, ponto de fusão: 236 °C).

Exemplo B3: Preparo do Composto 72

Intermediate 11. Compound 72

Tradução: Intermediário 11, piridina e composto [00214] Uma mistura do Intermediário 11 (0,000254 moles) e cloridrato de o-benzilhidróxilamina (0,000380 moles) em piridina (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas, então, entornada em água. O precipitado foi filtrado, lavado com água e Et2O e seco. Rendimento: 0,082 g. do composto 72 (65%, ponto de fusão: 99 °C).

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78/89

Exemplo B4: Preparo do Composto 75

Tradução: Intermediário 13 [00215] Uma mistura do Intermediário 13 (0,000244 moles), clori drato de 4-clorometiltiazola (0,000269 moles) e carbonato de potássio (0,000488 moles) em DMF (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas, e então, entornada em água. O precipitado foi filtrado, lavado com água e Et2O e seco. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2 100 a CH2WMeOH 98/2; Kromasil 5 um). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. Rendimento: 0,051 g do composto 75 (41%, ponto de fusão: > 250 °C).

Exemplo B5: Preparo do Composto 82

CN

[00216] Cianoborohidreto de sódio (0,00050 moles) foi adicionado em temperatura ambiente a uma mistura do Composto 1 (0,000167 moles) e paraformaldeído (0,000500 moles) em acetonitrilo (10 mL). Poucas gotas de acético ácido foram adicionadas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi entornada

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79/89 em água e K2CO3 a 10% e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílicagel (eluente: CH2CM00 a CH2WMeOH 95/5; Kromasil 5 iim). As fra ções puras foram coletadas e o solvente evaporado. Rendimento:

0,028 g do composto 82 (34%, ponto de fusão: 216 °C).

Exemplo B6: Preparo do Composto 84

Tradução: Intermediário 7, composto 84 [00217] Umas poucas gotas de ácido acético foram adicionadas a uma mistura em temperatura ambiente de cianoborohidreto de sódio (0,00119 moles), intermediário 7 (0,000393 moles) e 2-metóxicinamaldeído (0,000413 moles) em acetonitrilo (8 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 horas. A mistura foi entornada em água e K2CO3 a 10% e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2WAcOEt 95/5; Kromasil 5 Lm). As fra

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80/89 ções puras foram coletadas e o solvente evaporado. Rendimento: 0,010 g do composto 84 (5%, ponto de fusão: 118 °C).

[00218] As Tabelas 1-6 listam os compostos que foram ou podem ser preparados de acordo com os Exemplos acima (Ex. No.).

TABELA 1

Co. N°	Exemplo	R⁴	R^4a	R^5a	Dados físicos e estereoquímica
1	B1	CH3	CH3	IM -ή H Vt N_x 2 s	(E) 228°C
2	B1	CH3	CH3	3-pidirinila	(E/Z) 96/4 140° C
3	B1	CH3	CH3	2-furanila	(E) / 253°C
4	B1	CH3	CH3	3-furanila	(E) 236°C
5	B1	CH3	CH3	2-metoxifenil	(E) / 230-237°C
6	B1	CH3	CH3	^Ho V/	(E) 114°C
7	B1	CH3	CH3	2-piridinila	(E) / >250°C
8	B1	CH3	CH3	0 H₃c—Lq-CH₂ /O	(E)
9	B1	CH3	CH3	2-fluorofenila	(E) / 230°C
10	B1	CH3	CH3	6-bromo-2-piridinila	(E)/ 131°C
11	B1	CH3	CH3	Fenila	(E) / 221°C
12	B1	CH3	CH3	³ 'N—CH₂ χ-Ο_χ n₃C	(E) 113°C/114°C
13	B1	CH3	CH3	2-tienila	(E) / 250°C
14	B1	CH3	CH3	2,6-dimetoxifenila	(E) / 227°C
15	B1	CH3	CH3	3-tienila	(E)

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Co. N°	Exemplo	R⁴	R^4a	R^5a	Dados físicos e estereoquímica
16	B1	CH3	CH3	2-clorofenila	(E) / 221°C
17	B1	CH3	CH3	2-metilfenila	(E) / 218°C
18	B1	CH3	CH3	H / N ^N^^XCH₃	(E) 167°C
19	B1	CH3	CH3	5-cloro-2-furanila	(E) / 231°C
20	B1	CH3	CH3	2-(trifluorometil)fenil	(E) / 231°C
21	B1	CH3	CH3	5-metil-2-tienila	(E) / 199°C
22	B1	CH3	CH3	5-etil-2-tienila	(E) / 95°C
23	B1	CH3	CH3	H / ^<\^N	(E/Z) 97/3 >250°C
24	B1	CH3	CH3	5-bromo-2-furanila	(E) / 217°C
25	B1	CH3	CH3	5-metil-2-furanila	(E)
26	B1	CH3	CH3	2-fenoxi-5-piridin-3-ila	(E)/ 118°C
27	B1	CH3	CH3	o'	(E)/154°C
28	B1	CH3	CH3	5-[3-(trifluorometil)fenil]-2- furanila	(E)/ 131°C
29	B1	CH3	CH3	3-(trifluorometil)fenila	(E)/107°C
30	B1	CH3	CH3	4-(trifluorometil)fenila	(E) /114°C
31	B1	CH3	CH3	5-(3-clorofenil)-2-furanila	(E)/116°C
32	B1	CH3	CH3	4-clorofenila	(E) / 130°C
33	B1	CH3	CH3	5-fenil-3-furanila	(E)/112°C
34	B1	CH3	CH3	4-(fenilmetóxi)fenila	(E)/104°C
35	B1	CH3	CH3	5-(4-bromofenil)-2- furanila	(E)/ 118°C
36	B1	CH3	CH3	3-(fenóxi)fenila	(E)/170°C
37	B1	CH3	CH3	VJ °	(E) / 163°C
38	B1	CH3	CH3	5-(4-clorofenil)-2-furanila	(E) / 177°C
39	B1	CH3	CH3	2-benzofuranila	(E) / 149°C

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Co. N°	Exemplo	R⁴	R^4a	R^5a	Dados físicos e estereoquímica
40	B1	CH3	CH3	4-fenoxifenila	(E)/ 113°C
41	B1	CH3	CH3	5-(2,4-diclorofenil)-2- furanila	(E)/172°C
42	B1	CH3	CH3	4-fenil-2-tienila	(E) / 127°C
43	B1	CH3	CH3	5-metil-3-fenil-4isoxazolila	(E) / >250°C
44	B1	CH3	CH3	5-fenil-2-tienila	(E)/ 113°C
45	B1	CH3	CH3	s' 1 1 ϊΓΎχ	(E)/209°C
46	B1	CH3	CH3	s-~# Y η	(E)/132°C
47	B1	CH3	CH3	çh₃ H₃c	(E)/250°C
48	B1	CH3	CH3	Ar N----⁰	(E) />250°C
49	B1	CH3	CH3	íf N—⁰	(E) / 109°C
50	B1	CH3	CH3	y ji N—^U	(E) / >250°C
51	B1	CH3	CH3	íY	(E)/ 115°C
52	B1	CH3	CH3	h₃c^s.v N—A ch₃	(E)/149°C
53	B1	CH3	CH3	íi H N—\	(E) />250°C
54	B1	CH3	CH3		(E) / 224°C
55	B1	CH3	CH3		(E) / 103°C

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z £> o O	Exemplo	R⁴	R^4a	R^5a	Dados físicos e estereoquímica
56	B1	CH3	CH3		(E) / 125°C
57	B1	CH3	CH3		(E) / 228°C
58	B1	CH3	CH3		(E) / 233°C
59	B1	CH3	CH3	N	(E) / 165°C

TABELA2

Co. N°	Exemplo	R⁴	R^4a	p5ab	Dados físicos
60	B2	CH3	CH3	2-piridila	(E) 209°C
61	B2	CH3	CH3	5-metil-2-furanila	(E)187°C
62	B2	CH3	CH3	4-piridila	(E) >250°C
63	B2	CH3	CH3	2-furanila	(E) 228°C
64	B2	CH3	CH3	3-piridila	(E) 236°C
65	B2	CH3	CH3	2-tienila	(E) 219°C
66	B2	CH3	CH3		(E/Z:98/2) 175°C
67	B2	CH3	CH3		(E) 94°C

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Co. N°	Exemplo	R⁴	R^4a	p5ab	Dados físicos
68	B2	CH3	CH3		(E) 205°C
69	B2	CH3	CH3	^H^^N 0	(E/Z:90/10) 206°C
70	B2	CH3	CH3		(E/Z: 96/4) 150°C

TABELA 3

CN

Comp. N°	Exemplo	R^5c	Dados físicos e estereoquímica
71	B3		(E)167°C
72	B3		(E) 99°C
73	B4		(E)232°C
74	B4	CH„ J Ν-γ^· N'^ÍÍV// lí ογ O'^N ch₃	(E)>250°C
75	B4	N <- J S'	(E)>250°C
76	B4	h₃c~y ³ s	(E)>250°C
77	B4	^h=^cZ^n o ^IN	(E)118°C

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85/89

Comp. N°	Exemplo	R^5c	Dados físicos e estereoquímica
78	B4	f₃c C/O'N	(E)150°C
79	B4	o-ch₃	(E)242°C
80	B4	N V	(E) >239°C
81	B4	íl I	(E)250°C

TABELA 4

CN

Composto N°	Exemplo	R^5d	Dados físicos e estereoquímica
82	B5	n' h s	(E)216°C
83	B5		(E)223°C

TABELA 5

CN

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Composto N°	Exemplo	R^5e	Dados físicos e estereoquímica
84	B6		(E/E) 118°C
85	B6		(E/E) 116°C
86	B6	íY	(E/E) 116°C
87	B6	Y	(E/E) 130°C
88	B6	t±r	(E/E) 140°C

TABELA 6

Comp. N°	Exemplo	R⁴	R^4a	R^5f	Dados físicos e estereoquímica
89	B2	CH3	CH3		(E)123°C

Exemplos de Formulação

Cápsulas [00219] Um composto da Fórmula (I) é dissolvido em solvente orgânico tal como etanol, metanol ou cloreto de metileno, de preferência uma mistura de etanol e cloreto de metileno. Polímeros tal como copolímero de polivinilpirrolidona com acetato de vinila (PVP-VA) ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), tipicamente a 5 mPa.s, são dissolvidos

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87/89 em solventes orgânicos tais como etanol, metanol, cloreto de metileno. Adequadamente o polímero é dissolvido em etanol. As soluções poliméricas e de composto são misturadas e subseqüentemente secas por atomização. A proporção de composto/polímero é selecionada de 1/1 a 1/6. As proporções de intermediário podem ser de 1/1,5 e 1/3. Uma proporção adequada pode ser de 1/6. O pó seco por atomização , uma dispersão sólida, é subseqüentemente enchido em cápsulas para administração. A carga de fármaco em uma cápsula oscila entre 50 e 100 mg, dependendo do tamanho da cápsula usado.

Comprimidos revestidos por filme

Preparo do núcleo do comprimido [00220] Uma mistura de 100 g de um composto da Fórmula (I), 570 g de lactose e 200 g de amido é bem-misturada e, após o que, umidificada com uma solução de 5 g de dodecil sulfato de sódio e 10 g de polivinilpirrolidona em cerca de 200 mL de água. A mistura em pó úmida é peneirada, seca e peneirada novamente. Então, são adicionados 100 g de celulose microcristalina e 15 g de óleo vegetal hidrogenado. O todo é bem-misturado e comprimido em comprimidos, proporcionando 10.000 comprimidos, cada um compreendendo 10 mg do ingrediente ativo.

Revestimento [00221] A uma solução de 10 g de metilcelulose em 75 mL de etanol desnaturado é adicionada uma solução de 5 g de etilcelulose em 150 mL de diclorometano. Então, são adicionados 75 mL de diclorometano e 2,5 mL de 1,2,3-propanotriol. 10 g de polietileno glicol são fundidos e dissolvidos em 75 mL de diclorometano. Essa última solução é adicionada à primeira e, então, são adicionados 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinilpirrolidona e 30 mL de suspensão de colorante concentrada e o todo é homogeneizado. Os núcleos do comprimido são revestidos com a mistura assim obtida em um apa

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88/89 relho de revestimento.

Espectro Antiviral:

[00222] Em virtude da crescente emergência de cepas de HIV resistentes a fármacos, os presentes compostos foram testados com relação à sua potência contra cepas de HIV clinicamente isoladas abrigando diversas mutações. Essas mutações estão associadas à resistência aos inibidores de transcriptase reversa e resultam em vírus que mostram vários graus de resistência cruzada fenotípica aos fármacos correntemente comercialmente disponíveis tais como, por exemplo, AZT e delavirdina.

[00223] A atividade antiviral do composto da presente invenção foi avaliada na presença de HIV do tipo selvagem e mutantes de HIV portando mutações no gene da transcriptase reversa. A atividade dos compostos é avaliada usando um ensaio celular e a atividade residual é expressa em valores de pEC50. As colunas IIIB e A-G na tabela listam os valores pEC50 contra várias cepas IIIB, A-G.

[00224] Cepa IIIB é cepa do tipo selvagem HIV-LAI.

[00225] Cepa A contém uma mutação Y181C na transcriptase reversa do HIV.

[00226] Cepa B contém uma mutação K103N na transcriptase reversa do HIV.

[00227] Cepa C contém uma mutação L1001 na transcriptase reversa do HIV.

[00228] Cepa D contém uma mutação Y188L na transcriptase reversa do HIV.

[00229] Cepa E contém mutações L1001 e K103N na transcriptase reversa do HIV.

[00230] Cepa F contém mutações K103N e Y181C na transcriptase reversa do HIV e [00231] Cepa G contém mutações L1001, K103N, Y181C, V179I,

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Y181C, E138G, V179I, L2214F, V278V/I e A327A/V na transcriptase reversa do HIV.

Número do composto	IIIB	A	B	C	D	E	F	G
2	8,9	8,3	9	8,7	8,1	8,2	8,6	6,8
72	7,8	8	8,1	8,1	7,9	7,5	7,4	5

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Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a

Fórmula:

(I'''') um um N-óxido, uma amina quaternária ou sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma forma estereoquimicamente isomérica dos mesmos, na qual

R¹ é hidrogênio; C1-6alquila;

R2 é halo, C1-6alquila opcionalmente substituída com ciano,

C2-6alquenila opcionalmente substituída com ciano, C2-6alquinila opcionalmente substituída com ciano, C1-6alquilóxi-carbonila, carboxila, ciano, amino, mono(C1-6alquil)amino, di(C1-6alquil)amino;

R^2a é halo, ciano, aminocarbonila, C1-6alquila opcionalmente substituída cor Xi é -NH-;

R3 é halo, ciano, aminocarbonila, C1-6alquila opcionalmente substituída com ciano ou aminocarbonila, C2-6alquenila opcionalmente substituída com ciano ou aminocarbonila;

R⁴ é -CH3;

Y é O, NR¹; -CH=N-O-;

Q é hidrogênio, amino, mono- ou di-Cl-4alquilamino;

R5 é um radical de fórmula -Y-Alk-L, -Alk’-Y-L ou -Alk’-YAlk-L;

cada Alk ou Alk’ é independentemente um grupo C1-6alquila ou C2-6alquenila bivalente;

L é arila ou Het;

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Het é um heterociclo selecionado dentre pirrolila, furanila, tienila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, tiatriazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, benzofuranila, indolila, benzotiadiazolila, quinolinila, o dito heterocilco sendo opcionalmente substituído em seus átomos de carbono com um, dois ou três substituintes cada independentemente selecionado dentre halo, hidróxi, ciano, C^alquila, Cl-4alquilóxi-carbonila-Cl-4alquila, amino, mono- e di-Cl-4alquilamino, morfolinila, Cl-4alquilacarbonilaamino, aminocarbonila, mono- e diCl-4alquilaminocarbonila, arila, Het¹;

Het¹ é piridila, tienila, furanila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, tiadiazolila, oxadiazolil quinolinila, benzotienila, benzofuranila; cada podendo ser opcionalmente substituída com um ou dois radicias C1-4alquila;

cada arila é fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada independentemente selecionado dentre halo, hidróxi, mercapto, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, hidróxiC1-6alquila, aminoC1-6alquila, mono ou di(C16alquil)aminoC1-6alquila, C1-6alquilacarbonila, C3-7cicloalquila, Ci6alquilóxi, fenilC1-6alquilóxi, C1-6alquilóxi-carbonila, aminosulfonila, C16alquilatio, ciano, nitro, polihaloC1-6alquila, polihaloC1-6alquilóxi, aminocarbonila, fenila, Het¹ ou -X3-Het¹; sendo que X3 é -NH- ou -O-.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹ é hidrogênio.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R³ é C2-4alquenila substituída com ciano.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que Y é NR¹ ou -CH=N-O-.

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3/4

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que Q é hidrogênio.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que Het é um heterociclo selecionado dentre pirrolila, furanila, tienila, oxadiazolila, piridila, o dito heterocilco sendo opcionalmente substituído em seus átomos de carbono com um, dois ou três substituintes cada independentemente selecionado dentre halo, hidróxi, Cl-6alquila, fenila, Het¹; e Het¹ é piridila, tienila, furanila; cada podendo ser opcionalmente substituída com um ou dois radicias C1-4alquila.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que Het¹ é piridila.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 7, caracterizado pelo fato de que arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes cada independentemente selecionado dentre halo, hidróxi, mercapto, C1-6alquila, hidróxiC1-6alquila, aminoC16alquila, mono ou di(C1-6alquil)amino C1-6alquila, C1-6alquilcarbonila, C16alquilóxi, C1-6alquilóxi-carbonila, C1-6alquilatio, ciano, nitro, triflúormetila, triflúormetóxi, aminocarbonila, fenila.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituíntes cada independentemente selecionado dentre halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6alquilóxi, ciano, nitro, triflúormetila.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R⁵ é um radical de fórmula

-Y-CpH2p-L ou

-CqH2q-Y-CpH2p-L;

nas quais

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L é arila ou Het, p é 1 - 6, e q é 1 - 6.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que p é 1 - 2; e q é 1 - 2.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que Y é NR¹ ou -CH=N-O-.

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para uso como um inibidor de HIV.