BRPI0411361B1 - composições oftálmicas contendo uma combinação sinérgica de dois polímeros - Google Patents

Abstract

"composições oftálmicas contendo uma combinação sinérgica de dois polímeros". a presente invenção refere-se a composições oftálmicas adequadas para uso como lágrimas artificiais ou como veículos para fármacos oftálmicos. as composições contêm uma combinação de dois polímeros que possuem um efeito sinérgico na viscosidade.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES OFTÁLMICAS CONTENDO UMA COMBINAÇÃO SINÉRGICA DE DOIS POLÍMEROS".

Antecedentes da Invenção 1. Campo da Invenção A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas. Em particular, esta invenção refere-se a composições oftálmicas topicamente administráveis que contêm certas combinações de dois componentes poli-méricos. 2. Descrição da técnica relacionada O uso de ingredientes potiméricos em composições oftálmicas topicamente administráveis é bem conhecido. Ingredientes poliméricos são tipicamente usados em composições de suspensão como auxiliares de estabilidade física, ajudando a manter os ingredientes insolúveis suspensos ou facilmente redispensos. Em composições em solução, ingredientes poliméricos são tipicamente utilizados para aumentar a viscosidade da composição.

Muitos polímeros foram usados em composições oftálmicas topicamente administráveis. São incluídos entre estes polímeros celulósicos, tais como hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, e etilidroxietil celulose. São também incluídos polímeros sintéticos, tais como polímeros de carboxi-viníla e álcool polivinílico. Ainda outros incluem polissacarideos tais como goma xantana, goma guar e dextrano.

Combinações de polímeros foram também usadas em composições oftálmicas. Certas combinações de polímeros são conhecidas por proporcionar em efeitos sinérgicos na viscosidade e, em alguns casos, até uma transição de fase de um líquido para um gel. Por exemplo, Patente U.$. N° 4 136 173 descreve composições oftálmicas contendo uma combinação de goma xantana e goma de alfarroba.

Uma abordagem para obtenção de uma viscosidade almejada em composição topicamente administrável podería envolver simplesmente a adição de uma quantidade suficiente de um ingrediente polimérico. Freqüen-temente, entretanto, é desejável minimizar a quantidade total de aditivos po- liméricos em composições oftálmicas topicamente administráveis. Um sistema polimérico misto contendo mais de um polímero pode aumentar significativamente a viscosidade e a propriedade de lubrificação de uma composição enquanto minimiza a concentração total de polímero e o custo de materiais. Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a composições oftálmicas aquo-sas adequadas para administração oftálmica tópica que compreende uma quantidade para aumentar a viscosidade de um ingrediente polimérico em que o ingrediente polimérico consiste em uma certa combinação de dois ingredientes poliméricos. As composições oftálmicas compreendem uma combinação de ingredientes poliméricos selecionados no grupo que consiste em: hidroxipropil metilcelulose e goma guar; hidroxipropil metilcetulose e um polímero de carboxivinila; polímero de carboxivinila e goma guar; hidroxipropil metilcelulose e hidroxietílcelulose; ácido hialurônico e hidroxipropil metilcelulose; e ácido hialurônico e goma guar. As composições contendo uma destas combinações selecionadas de ingredientes poliméricos são úteis como produtos tipo lágrima artificial e podem também servir como veículos para administração de fármacos oftálmicos. A presente invenção é baseada na descoberta de que estas combinações selecionadas de dois polímeros possuem um efeito sinérgico na viscosidade.

Descrição Detalhada da Invenção A não ser que indicado o contrário, todas as concentrações de ingredientes são listadas em uma base de percentagem peso/volume (% p/v).

As composições oftálmicas da presente invenção são composições aquosas que incluem uma combinação selecionada de dois ingredientes poliméricos. A combinação é uma das seguintes ; hidroxipropil metilcelulose e goma guar; hidroxipropil metilcelulose e um polímero de carboxivinila; polímero de carboxivinila e goma guar; hidroxipropil metilcelulose e hidroxte-tilcelulose; ácido hialurônico e hidroxipropil metilcelulose; e ácido hialurônico e goma guar. Todos os cinco tipos de polímeros individuais são conhecidos e têm sido usados em composições oftálmícas. Todos os cinco tipos de po-iímeros são também comercial mente disponíveis. HPMC é comercializado pela Dow Chemical Company com o nome comercial Metbocel®. HPMC é disponível em vários tipos. O mais preferido para uso nas composições da presente invenção é Methocel E4M, (HPMC 2910), que tem um peso molecular médio numérico de aproximadamente 86.000 dálton. A concentração de HPMC nas composições da presente invenção ficará geralmente na faixa de 0,05 a 0,5 %, e será preferivelmente de 0,3 %. O ingrediente goma guar pode ser goma guar ou um derivado de goma guar, tais como derivados hidroxipropil ou cloreto de hidroxipropiltri-mônio de goma guar. Guar e seus derivados são descritos na Patente U.S. N° 6 316 506, o conteúdo total da mesma sendo aqui incorporado por referência. Para fins do presente pedido, "goma guar" inclui goma guar não-substituída e seus derivados substituídos. Goma guar e muitos de seus derivados são comercialmente disponíveis da Rhone -Poulenc (Cranbury, New Jersey), Hercules, Inc. (Wilmington, Delaware) e TIC Gum, Inc. (Belcamp, Maryland). Um derivado preferido para uso nas composições da presente invenção é hidroxipropil guar (ΗΡ-Guar"). A concentração de guar nas composições da presente invenção ficará geralmente na faixa de 0,01 - 0,2 % e será preferivelmente de 0,1 %.

Polímeros de carboxivinila adequados ao uso de acordo com a presente invenção também são conhecidos como "carbômeros" ou carboxi-polimetileno. Eles encontram-se comercialmente disponíveis de fontes como Noveon, Inc. (Cleveland, Ohio); a qual os distribui sob a marca Carbopol®. Polímeros Carbopol® são polímeros com base em ácido acrílico e reticula-dos. Eles são reticulados com alil sucrose ou alilpentaeritritol. Copolímeros Carbopol® são polímeros de ácido acrílico, modificados com acrilatos de al-quila C10-3o, e reticulados com alilpentaeritritol. Um polímero de carboxivinil preferido ao uso nas composições da presente invenção é o polímero de ácido acrílico reticulado com alil sucrose ou alilpentaeritritol, o qual encontra- se comercialmente disponível como Carbopol® 974P. A concentração do carbômero nas composições da presente invenção geraimente varia de 0,01 a 0,2%, sendo preferencialmente 0,1%. HEC é comercialmente disponível da Hercules Inc. (Aqualon Division) de vários tipos, incluindo Natrasol 250 LR, Natrasol 250 MR e Natra-sol 250 HR. Um HEC preferido para uso nas composições da presente invenção é o material tipo NF, que é comercialmente disponível como Natrasol 250HR. A concentração de HEC nas composições da presente invenção ficará geraimente na faixa de 0,05 - 0,5 % e ficará preferivelmente na faixa de 0,1 -0,2 %. Ácido hialurônico é comercialmente disponível de várias fontes, incluindo Genzyme e Hyaluron Inc. Ácido hialurônico é disponível em muitos tipos, com pesos moleculares na faixa de 100.000 a mais de 3 milhões de dálton.

As composições aquosas da presente invenção contêm uma das combinações especificadas de polímeros em uma faixa de concentração total de polímero de 0,05 - 3,0 %, preferivelmente 0,2 - 2,0 %.

Além da combinação requerida de dois ingredientes poliméricos, as composições aquosas da presente invenção podem conter outros ingredientes como excipientes. Por exemplo, as composições podem incluir um ou mais agentes de tamponamento, conservantes (incluindo adjuntos de conservantes), agentes de ajuste de tonicidade não-iônicos, tensoativos, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes melhoradores de conforto, emolientes, agentes de ajuste de pH e/ou lubrificantes farmaceuti-camente aceitáveis. Preferivelmente, a composição aquosa não contém quaisquer ingredientes poliméricos, diferentes da combinação sinérgíca dos dois ingredientes poliméricos, especificados acima, com a exceção dos conservantes poliméricos para composições que contêm um conservante, Se as composições contêm um carbômero como um dos dois polímeros, então as composições da presente invenção não contêm qualquer agente de ajuste de tonicidade tônico, tal como cloreto de sódio, ou outros excipientes tônicos, tais como ácido bórico, já que este estes ingredientes possuem um efeito prejudicial significativo na viscosidade da composição.

As composições da invenção possuem um pH na faixa de 5 - 9, preferivelmente 6,5 - 7,5, e mais preferivelmente 6,9 - 7,4. Se as composições contêm um carbômero como um dos três polímeros, é crítico que as composições sejam formuladas de modo que o pH alvo não seja excedido. Uma vez que o pH alvo tenha sido excedido em composições contendo um carbômero a adição de um ácido, tal como ácido clorídrico para ajustar o pH para baixo, pode comprometer a viscosidade sinérgica. Mesmo quantidades relativamente pequenas de ácido ou sais, da ordem de 0,005 %, possuem um efeito significativo na viscosidade de composições contendo um carbômero.

As composições da presente invenção geralmente possuem uma osmolalidade na faixa de 220 - 320 mOsm/kg, e preferivelmente possuem uma osmolalidade na faixa de 235 - 260 mOsm/kg.

As composições aquosas da presente invenção são adequadas para uso como produtos tipo lágrima artificial para aliviar sintomas de olho seco. Alternativamente, as composições da presente invenção podem agir como veículo para um fármaco oftálmico. As composições da presente invenção podem também ser usadas como soluções de irrigação para procedimentos oftálmicos ou outros procedimentos cirúrgicos. Fármacos oftálmi-cos adequados para uso nas composições da presente invenção incluem, mas não são limitados a : agentes antiglaucoma, tais como beta-bloqueado-res incluindo timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, mióticos incluindo pilocarpina, inibidores de anidrase carbônica, prostaglandínas, serotonérgi-cos, muscarínicos, agonistas dopaminérgicos, agonistas adrenérgicos incluindo apraclonidina e brimonidina; agentes antiangiogênese, agentes antiin-fecção incluindo quinolonas tal como cíprofloxacina, e aminoglicosídeos tais como tobramicina e gentamicina; antiinflamatórios não-esteroidais e esteroi-dais, tais como suprofeno, didofenac, cetorolac, rimexolona e tetrahidrocorti-sol; fatores de crescimento, tal como EGF; agentes imunossupressores; e agentes antialérgicos incluindo oloparadina. O fármaco oftálmico pode estar presente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, tal como maleato de tímoiol, tartarato de brimonidina, ou diclofenac de sódio. Composições da presente invenção podem também incluir combinações de fármacos oftátmi-cos, tais como combinações de (i) um beta-bloqueador selecionado no grupo que consiste em betaxolol e timoloi, e (ii) uma prostaglandina selecionada no grupo que consiste em latanoprost; 15-ceto latanoprost; travoprost; e uno-prostona isopropiia.

Embora a quantidade de fármaco incluído nas composições da presente invenção seja qualquer quantidade terapeuticamente ativa e dependerá de vários fatores incluindo a identidade e potência do fármaco escolhido, a concentração total do fármaco será geralmente de cerca de 5 % ou menos.

As composições da presente invenção não são preferivelmente formuladas como soluções que gelifícam ao serem administradas ao olho. As composições ilustradas nos Exemplos abaixo não gelifícam ao serem administradas ao olho, Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrar vários aspectos da presente invenção, mas não pretendem limitar o escopo da invenção em qualquer aspecto.

Exemplo 1 : Composição de íágrima artificial Uma formulação representativa para um produto tipo lágrima artificial de acordo com a presente invenção é mostrada na Tabela 1 Tabela 1 A composição mostrada na Tabela 1 pode ser preparada por pelo menos dois métodos. Um método envolve a adição dos seguintes ingredientes vagarosamente e na seguinte ordem à água purificada aquecida (70 - 80°C) (aproximadamente 80 % do volume da batelada desejada), com mistura i manitot, Carbopol 974P, e HP-Guar {esperar que cada ingrediente seja bem misturado antes de adicionar o próximo). O pH é então ajustado com NaOH IN, e a quantidade restante de água purificada é adicionada. A composição é então submetida á autoclave a 121°C por 30 minutos e subsequentemente resfriada à temperatura ambiente com agitação constante.

Um método alternativo de preparação da composição mostrada na Tabela 1 é o seguinte. Em um primeiro recipiente, adicionar água purificada aquecida (70 - 80°C) (aproximadamente 60 % do volume da batelada desejada), então misturar em manitol, e então Carbopol 974P,esperando que cada ingrediente seja bem misturado antes de adicionar o seguinte. Submeter a composição resultante à autoclave a 121°C por 30 minutos, e então deixá-la resfriar à temperatura ambiente com constante agitação ("a composição de carbopol"). Em um recipiente separado, adicionar água purificada (aproximadamente 30 % do volume da batelada desejada), e então misturar HP-Guar. Ajustar o pH da composição de HP-Guar com NaOH 1N até pH 9, Submeter a composição de HP-Guar à autoclave a 121 °C por 30 minutos, e então deixá-la resfriar à temperatura ambiente com constante agitação ("a composição de HP-Guar"); combinar, então, assepticamente, a composição de HP-Guar com a composição de Carbopol, e ajustar assepticamente o pH final a 7,0, se necessário, com NaOH 1N, Exemplo 2 : Efeito sinérgico na Viscosidade (HPMC + Guar; HPMC + Car-bômero; Carbômero + Guar) As composições mostradas na Tabela 2 foram preparadas e sua viscosidade foi determinada usando um viscosímetro Brookfield cone/prato com conjunto cone/prato número 42 (30 rpm, a 25°C) para amostras menos viscosas (viscosidade inferior a 20 cps) e conjunto cone/prato número 52 (3 rpm, a 25°C) para amostras mais viscosas (viscosidade superior a 20 cps). Duas pessoas independentemente prepararam as amostras indicadas e mediram seus valores de viscosidade (n = 1) para cada pessoa. As médias de cada conjunto de resultados são mostradas na Tabela 2.

Tabela 2 @Sinergia substancial : superior a 150 % da soma simples das duas soluções poliméricas individuais respectivas.

Exemplo 3 : Efeito sinérgico na Viscosidade (HPMC + HEC) As composições mostradas na Tabela 3 foram preparadas e sua viscosidade foi determinada usando um viscosímetro Brookfíeld cone/prato com conjunto cone/prato número 42 (30 rpm, a 25°C) para amostras menos viscosas (viscosidade inferior a 20 cps) e conjunto cone/prato número 52 (3 rpm, a 25°C) para amostras mais viscosas (viscosidade superior a 20 cps). O HEC usado neste experimento foi Natrasol 250 HR como mostrado na Tabela seguinte. Duas pessoas independentemente prepararam as amostras indicadas e mediram seus valores de viscosidade (n = 1) para cada pessoa. As médias de cada conjunto de resultados são mostradas na Tabela 3.

Tabela 3 @Sinergia substancial : superior a 150 % da soma simples das duas soluções poliméricas individuais respectivas.

Exemplo 4 : Falta de efeito sinérgico na Viscosidade (Álcool polivinílico + sulfato de condroitina; álcool polivinílico + polivinilpirrolidona; sulfato de con-droitlna + polivinilpirrolidona) As composições mostradas na Tabela 4 foram preparadas e sua viscosidade determinada usando um viscosímetro Brookfield cone/prato com conjunto cone/prato número 42 (30 rpm, a 25°C) para amostras menos viscosas (viscosidade inferior a 20 cps) e conjunto cone/prato número 52 (3 rpm, a 25°C) para amostras mais viscosas (viscosidade superior a 20 cps). Duas pessoas independentemente prepararam as amostras indicadas e mediram seus valores de viscosidade (n = 1) para cada pessoa. As médias de cada conjunto de resultados são mostradas na Tabela 4. Airvol 523S é um polímero de álcool polivinílico comercialmente disponível. Sulfato de condroitina é um polímero comercialmente disponível. PVP K90 é um polímero de polivinil pirrolidona comercialmente disponível.

Tabela 4 * observado precipitado leve, transparente @Sinergia substancial : superior a 150 % da soma simples das duas soluções poliméricas individuais respectivas.

Exemplo 5 : Falta de efeito sinérgico na Viscosidade (Álcool polivinílico + carbômero; sulfato de condroitina + carbômero; polivinilpirrolidona + carbô-mero) As composições mostradas na Tabela 5 foram preparadas e sua viscosidade determinada usando um viscosímetro Brookfield cone/prato com conjunto cone/prato número 42 (30 rpm, a 25°C) para amostras menos viscosas (viscosidade inferior a 20 cps) e conjunto cone/prato número 52 (3 rpm, a 25°C) para amostras mais viscosas (viscosidade superior a 20 cps). Duas pessoas independentemente prepararam as amostras indicadas e mediram seus valores de viscosidade (n = 1) para cada pessoa. As médias de cada conjunto de resultados são mostradas na Tabela 5. Airvol 523S é um polímero de álcool polivinílico comercialmente disponível. Sulfato de condroitina é um polímero comercialmente disponível. K90 é um polímero de polivinilpirrolidona comercialmente disponível.

Tabela 5 j * PVP foi incompatível com Carbopol 974 P - Formou um precipitado @Sinergia substancial : superior a 150 % da soma simples das duas soluções poliméricas individuais respectivas.

Exemplo 6 : Falta de efeito sinérgico na Viscosidade (HPMC + Dextrana; Guar + Dextrana; Carbômero + Dextrana) As composições mostradas na Tabela 6 foram preparadas e sua viscosidade determinada usando um viscosímetro Brookfield cone/prato com conjunto cone/prato número 42 (30 rpm, a 25°C) para amostras menos viscosas (viscosidade inferior a 20 cps) e conjunto cone/prato número 52 (3 rpm, a 25°C) para amostras mais viscosas (viscosidade superior a 20 cps). Duas pessoas independentemente prepararam as amostras indicadas e mediram seus valores de viscosidade (n = 1) para cada pessoa. As médias de cada conjunto de resultados são mostradas na Tabela 6.

Tabela 6 @Sinergia substancial : superior a 150 % da soma simples das duas soluções poliméricas individuais respectivas.

Exemplo 7 : Efeito do sal na viscosidade de uma combinação polimérica que contém carbômero As composições mostradas abaixo na Tabela 7 foram preparadas para determinar o efeito da adição de sal (NaCI) na viscosidade. A viscosidade de cada amostra foi determinada usando um viscosímetro Brookfield cone/prato (cone 52, 3 rpm). Os resultados são mostrados na Tabela 7. Tabela 7 Exemplo β : Efeito de ácido bóríco na viscosidade de uma combinação poli-mérica que contém carbômero As composições mostradas abaixo na Tabela 8 foram preparadas para determinar o efeito da adição de ácido bóríco na viscosidade. A viscosidade de cada amostra foi determinada usando um viscosímetro Brookfield cone/prato (cone 52, 3 rpm). Os resultados são mostrados na Tabela 8.

Tabela 8 A invenção foi descrita por referência a certas modalidades preferidas; no entanto deve ser entendido que ela pode ser concretizada de outras formas ou variações das mesmas sem se afastar de seu espírito ou características essenciais. As modalidades descritas acima são, portanto, consideradas ilustrativas em todos aspectos e não restritivas, o escopo da invenção sendo indicado pelas reivindicações anexas ao invés de pela descrição acima.

REIVINDICAÇÕES

Claims (8)

1. Composição aquosa adequada para administração oftálmica tópica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade para aumentar a viscosidade de uma combinação de dois polímeros apresentando um efeito sinérgico na viscosidade da composição, e sendo que a dita combinação dos dois polímeros é ácido hialurônico e goma guar.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a goma guar é hidroxipropil guar.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração total dos dois polímeros varia de 0,05 a 3,0 % (P/P)·

4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a concentração total dos dois polímeros varia de 0,2 a 2,0 % (P/P)·

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ingrediente selecionado do grupo consistindo em agentes de tamponamento farmaceuticamente aceitáveis; conservantes; agentes de ajuste de tonicidade não-iônicos; tensoativos; agentes de solubilização; agentes de estabilização; agentes de melhora do conforto; emolientes; agentes de ajuste de pH; e lubrificantes.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um fármaco oftálmico.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o fármaco oftálmico é selecionado do grupo que consiste em agentes antiglaucoma, agentes antiangiogênesis, agentes antiinfecção, agentes antiinflamatórios não-esteroidais e esteroidais; fatores de crescimento; agentes imunossupressores; e agentes antialérgicos.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é para uso como uma lágrima artificial.