BRPI0212298B1 - composição farmacêutica compreendendo gabapentina ou um análogo da mesma e (alfa)-aminoamida e seu uso analgésico - Google Patents
composição farmacêutica compreendendo gabapentina ou um análogo da mesma e (alfa)-aminoamida e seu uso analgésicoInfo
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Abstract
"composição farmacêutica compreendendo gabapentina ou um análogo da mesma e <244>-aminoamida e seu uso analgésico". a invenção revela uma composição farmacêutica que compreende gabapentina ou um análogo da mesma (pregabalina ou tiagabina) e uma <244>-aminoamida e seu uso como analgésico. um efeito sinergético das respectivas atividades analgésicas foi observado sem aumento concomitante dos efeitos colaterais.
Description
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO GABAPENTINA OU UM ANÁLOGO DA MESMA E Oi - AMINOAMIDA E SEU USO ANALGÉSICO. A presente invenção se relaciona a uma composição farmacêutica que inclui gabapentina ou um análogo da mesma e um α-aminoamida e seu uso analgésico. Mais particularmente, esta invenção é dirigida a uma composição farmacêutica que inclui gabapentina ou pregabalina ou tiagabina, e um a-aminoamida útil no tratamento da dor. A dor é geralmente aliviada pela administração de drogas analgésicas que agem para diminuir a sensação de dor elevando o limiar da dor, e/ou alteram sua percepção.
Embora um grande número de síndromes de dor sejam tratadas através de terapias disponíveis, duas classes principais classes de analgésicos, drogas antiinflamatórias não esteróides (NSAID) e opioids são as que mais têm sido utilizadas para reduzir a sensibilidade das síndromes de dor neuropaticas crônicas que atingem perigosamente os nervos periféricos.
Na procura por formas alternativas do tratamento, anticonvulsivantes têm emergido como possíveis interventores farmacológicos (McQuay et al. , "Anticonvulsant drug for the managment of pain: a systematic rewiew", Br. Med. J. , 311, : 1047, 1995).
Entre a nova geração de drogas antiepilépticas (AED) usadas para o tratamento de dor de neuropaticas, 1-(aminometil) ácido ciclohexaneacetico, também conhecido como gabapentina (GBP), um aminoacido estruturalmente relacionado a ácido γ-aminobutirico (GABA), ocupa uma posição proeminente junto com seus análogos estruturais, como pregabalina (Tremont at al. , "Anticonvulsants for neurophatic pain sydromes: mechanism of action and place in therapy.", Drugs, 60 (5): 1029-52, 2000) and tiagabine (Field at al.", Evaluation of Gabapentine and S-(+)-3-Isobutylgaba in a rat model of postoperativre pain", J. Pharmacol. Exp. Ther.; 282 (3): 1242-4, 1997) sobre freqüência e amplitude do uso. Têm sido relatado que a GBP é ativa para vários tipos de dor em animais, pois bloqueia a fase tônica recente de nociception induzidos por formalina, revertendo alodinia de ratos com neuropatia induzida por ligação parcial do nervo ciático (Pan et. al., "Gabapentin suppress ectopic nerve discharge and reverse alodinia in neurophatic rat", J. Pharmacol. Exp. Ther.; 288 (3): 1026-30, 1999), assim como clinicamente, onde isto alivia a dor neuropatica, diabete neuropatica e neuralgia postherpetic (Rosner et al., "Gabapentin adjunctive therarpy in neuropathic pain States", Clin. J. Pain; 12 (1): 56-8, 1996).
Entretanto, GBP produz uma coorte de efeitos colaterais em pacientes como ataxia, dispnea, náusea e sedação que limitam sua utilização (FDA approved labelling text, NDA 21-216, NDA 20-235/S-015, NDA 20-882/S-002, NDA 21-129/S-005; Rowbotham et al., "Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia. A randomized controlled trial", JAMA 280 (21): 1831-1836, 1998; Backonja et al., "Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. A randomized controlled trial", JAMA 280 (21): 1837-1842, 1998).
Assim sendo, seria desejável encontrar outros compostos compostos com mecanismo antinociceptivo de diferente ação do e/ou complementar para um composto de GBP ou seus análogos de forma que baixas doses de GBP ou de seus análogos pudessem ser usados limitando os efeitos colaterais conhecidos, permitindo manter ainda suas propriedades analgésicas ou melhorando o seus potenciais.
Embora, a GBP tenha sido desenvolvida como uma estrutura análoga da GABA, esta não parece ter ação de "GABA-ergic" direta, nem afeta a captação de GABA ou metabolismo. Para explicar o efeito antihiperalgesico da GBP, pontos de evidência preliminares para o possível efeito de GBP sobre os canais Ca++ dependente de voltagem através de interação com o subunidade de α/2-8. A evidência experimental suporta o envolvimento dos canais Ca++ na fisiopatologia da dor. Assim, a ação da GBP nestes canais pode ser um contribuinte significante a seu efeito antinociceptivo.
Drogas anticonvulsivantes tais como gabapentina, tem sido combinadas com bloqueadores não tóxicos para o receptor N-metil-d-aspartato (NMDA). Tais composições foram descritas como sendo úteis no tratamento da dor neuropatica. Por exemplo, o WO 98/07447 revela a combinação, de uma quantidade de uma droga anticonvulsivante que alivia a dor neuropatica, incluindo gabapentina, lamotrigina, ácido de valproíco, topiramato, famotidina, fenobarbital, difenilhidantoin, fenitoin, mefenitoin, etotoin, mephobarbital, primidona, carbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida, trimetadiona, benzodiazepina, fenacemida, acetazolamida, progabida, clonazepam, sódio divalproex, injeção de sulfato de magnésio, metarbital, parametediona, sódio e fenitoin, sódio valproato, clobazam, sulthiama, dilantina, difenilan ou L-5-hidroxitritofan, e uma quantidade pontecializadora de anticonvulsivante de um bloqueador não tóxico para o receptor NMDA. Porém, esta referência não ensina qualquer efeito sinergístico das composições reveladas.
As drogas anticonvulsivante combinadas com NSAIDs ou narcóticos analgésicos também foram descritas como úteis no tratamento da dor. 0 WO 99/12537, revela uma composição dos compostos anticonvulsivantes gabapentina ou pregabalina em combinação com o naproxeno NSAID ou com narcóticos analgésicos. Foram sugeridas combinações de anticonvulsivantes e outras drogas com analgésicos de opioid (Donnadieu, S., al de et. , Pain Relief, Presse Medicale, 1998, 27/39, 2062-2069). Porém, estas referências também não ensinam qualquer efeito sinergístico das composições revelada.
As combinações de drogas anticonvulsivante, incluindo a GBP, com o analgésico tramadol, que age centralmente, i.e. (1R,2R ou IS,2S)-2 -[dimetilamino) metil]-l-[3- methoxifenil]ciclohexanol são revelados no WO 01/13904. O WO 00/61118, revela uma composição farmacêutica compreendendo um bloqueador do canal de sódio e gabapentina, pregabalina, sais, ou combinação dos mesmos; a composição é efetiva no tratamento, prevenção, amenização da dor crônica ou convulsões. Entre os bloqueadores do canal de sódio, vários aminoacidos são citados, como por exemplo, revelados nas patentes US 5,449,692 (WO 94/22809) WO 97/05102, US 5,446,066 (WO 94/22808) e US 5,236,957 (WO 90/14334), embora nenhuma composição que os inclui tenha sido exemplificada, e considerando que o efeito antialodiniônico sinergístico da gabapentina e o bloqueador do canal de sódio 4-(4'-fluorofenoxi)benzaldeído semicarbazona, no modelo de Chung de dor de neuropatica em ratos, é aqui ilustrado. É um objeto da presente invenção prover uma composição que compreende bloqueador do canal Na+ α-aminoamida e GBP, pregabalina ou tiagabina, tendo propriedades melhoradas para a terapia da dor. È também é um objeto da presente invenção prover uma composição que compreende α-aminoamida e GBP, pregabalina ou tiagabina, onde a combinação do ditos compostos mostram um efeito sinergístico, enquanto usando menos de cada do dito composto.
Adicionalmente, foi observado que nem todos os bloqueadores do canal de sódio ativo em um modelo de dor crônica é sinérgico a gabapentina.
Foi descoberto que somente alguns dos conhecidos a-aminoamidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, dotado com atividade analgésica, combinados com GBP, pregabalina, tiagabina, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, potencializa de modo significativo o analgésico ou as propriedades antinociceptiva da GBP (ou pregabalina ou tiagabina), provendo, surpreendentemente, um efeito sinergístico atual em comparação com as respectivas atividades, e portanto, tendo sucesso ao limitar dramaticamente os efeitos colaterais de GBP (ou pregabalina ou tiagabina) por permitir a redução da sua quantidade farmaceuticamente efetiva em um dosagem mais baixa de modo inesperado. A composição farmacêutica da presente invenção compreende uma combinação de uma α-aminoamida e GBP (ou pregabalina ou tiagabina), em que a α-aminoamida e GBP (ou pregabalina ou tiagabina) estão em uma relação baseada em uma fração dos seus respectivos valores de ED50, cuja relação varia de aproximadamente 1:1 a cerca de 3 0:1 ou de aproximadamente 1:1 a cerca de 1:30; preferivelmente de aproximadamente 1:1 a cerce de 9:1 ou de aproximadamente 1:1 a cerca de 1:9, e mais preferencialmente de aproximadamente 1:1 a cerca de 3:1 ou 1:1 a cerca de 1:3.
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, uma composição farmacêutica é provida compreendendo gabapentina, ou pregabalina ou tiagabina ou um derivado farmaceuticamente aceitável da mesma, e uma a-aminoamida selecionada do grupo que consiste de (S)-( + )-2-[4-(2 -fluorobenziloxi)benzilamino}propanamida (código interno: NW1029), (R)-(-)-2-[4-benziloxibenzilamino]-3- fenil-N-methilpropanamida (código interno: NW-1037), e (S) -( + )-2-[4-(3-fluorobenziloxi)-benzilamino]-N-metil-propanamida (código interno: NW-1043);
Se caso, ainda como um único isômero, ou como uma mistura do mesmo, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que a α-aminoamida e gabapentina ou pregabalina ou tiagabina ou o derivado farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, estão em uma relação baseada em uma fração dos seus respectivos valores de EDS0, cuja relação varia de aproximadamente 1:1 a cerca de 30:1 ou de aproximadamente 1:1 a cerca de 1:30; respectivamente.
Preferivelmente, α-aminoamida e GBP (ou pregabalina ou tiagabina) acima definidas, compreendidas na composição farmacêutica da presente invenção estão em uma relação baseada em uma fração dos seus respectivos valores de ED50, cuja relação varia de aproximadamente 1:1 a cerca de 9:1 ou de aproximadamente 1:1 a cerca de 1:9 respectivamente; mais preferencialmente na faixa que varia de aproximadamente 1:1 a cerca de 3:1 ou 1:1 a cerca de 1:3, respectivamente.
Um segundo aspecto da invenção refere-se ao uso da composição farmacêutica acima definida para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição de dor.
Um aspecto adicional desta invenção relaciona a um método para tratar uma condição de dor em um mamífero, inclusive humanos, na necessidade do mesmo compreendendo administrar ao mamífero uma dose terapeuticamente efetiva da composição farmacêutica acima definida.
Particularmente, é administrado, ao mamífero na necessidade do dito tratamento, uma dose da composição farmacêutica que varia de aproximadamente 0,05 a cerca de 50 mg/die por kg do peso do corpo; a composição farmacêutica compreende inclui gabapentina e uma α-aminoamida selecionada do grupo que consiste de (S)-( + )-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino}propanamida, (R)-(-)-2 - [4- benziloxibenzilamino]-3-fenil-N-methilpropanamida, e (S)- ( + )-2-[4-(3-fluorobenziloxi)-benzilamino]-N-metil-propanamida, se caso, ainda como um único isômero, ou como uma mistura do mesmo, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo; em uma relação de gabapentina e a a-aminoamida, baseada em uma fração dos seus respectivos valores de ED50, cuja relação varia de aproximadamente 1:1 a cerca de 30:1 ou de aproximadamente 1:1 a cerca de 1:30; mais preferivelmente de aproximadamente 1:1 para cerca de 9:1 ou de aproximadamente 1:1 para cerca de 1:9, mais preferivelmente de aproximadamente 1:1 para cerca de 3:1 ou de aproximadamente 1:1 para cerca de 1:3.
As condições de dores crônicas e neuropaticas em um mamífero, inclusive humanos, podem ser aliviadas e tratadas.
Exemplos de condições de dor em mamíferos, que podem ser tratadas pela composição da invenção incluem dor mediada centralmente, dor mediada perifericamente, dor relacionada a dano do tecido estrutural ou macio, dor relacionada a doença progressiva e estados de dores neuropaticas, e todas as quais possam incluir dor aguda, tais como as causadas por dano agudo, trauma ou cirurgia.
Particularmente, exemplos de condições de dor que podem ser tratadas pela composição da invenção incluem neuropatias periféricas, tal como neuralgia trigeminal, neuralgia pós-herpetica, neuropatia diabética, ou outras neuropatias metabólica, neuralgia de glossofarigenal, radiculopatia, dor dental, cluster, enxaqueca e qualquer do tipo de dores de cabeça vasculares e neuropatioas secundária a infiltração metastática, adipose dolorosa e dor de queimadura; condições de dores centrais advinda de pancadas, danos acidentais ou cirurgias ou por outro lado contrário lesões talâmicas produzida e escleroses múltiplas. Exemplos de condições de dor inflamatórias que podem ser tratadas pela composição da invenção inclui artrite reumática, spondylitis ankylosing, osteoartrite, bursite, tendinite e artrite aguda. " O Tratamento" como aqui usado cobre qualquer tratamento de uma condição em um mamífero, particularmente, um humano, e inclui: (i) prevenir doenças que ocorrem acontecer em um indivíduo que pode ser predisposto à doença, mas não tem contudo sido diagnosticado como tendo-a; (ii) inibir a condição, i.e., interrompendo seu desenvolvimento; ou (iii) aliviar a condição, i.e., causando a regressão da doença.
Tanto a GBP (ou pregabalina ou tiagabina) e a dita a-aminoamides e os derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são referenciados na presente descrição, como "compostos ativos." Adicionalmente, um "derivado farmaceuticamente aceitável" do composto ativo significa aqui incluir qualquer metabolito farmaceuticamente aceitável, bioprecursor, e/ou pró-droga, i.e, um composto que tem uma fórmula estrutural diferente dos compostos ativos e ainda é convertida diretamente ou indiretamente in vivo em um composto tendo sua fórmula estrutural, após a administração para um mamífero, particularmente a um ser humano.
Exemplos de derivado farmaceuticamente aceitáveis dos compostos ativos incluem adição ácida de sal com ácidos inorgânicos, por exemplo, nítrico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, perclórico e ácidos fosfórico e similares, ou ácidos orgânicos, por exemplo acético, propionico, glicolico, láctico, oxalic, malonico, málico, tartárico, cítrico, succinico, benzóico, cinâmico, mandelico, metanosulfonico, p-toluenosulfonico e ácidos salicílico e similares.
As α-aminoamidas compreendidas na composição da invenção e a atividade analgésica da mesma, em particular, contra a dor crônico e neuropática em mamíferos inclusive humanos, são reveladas no WO 90/14334 e WO 99/35125, respectivamente, e podem ser preparadas de acordo com o aqui revelado, os ditos documentos sendo aqui incorporados, no tocante a obtenção das ditas α-aminoamidas.
Em uma composição farmacêutica da invenção presente, uma a-aminoamida, a GBP (ou pregabalina ou tiagabina), estão presente em uma relação baseada em uma fração dos seus respectivos valores de ED50, cuja relação varia de aproximadamente 1:1 a cerca de 30:1 ou, reversivelmente, de aproximadamente 1:1 a cerca de 1:30; preferivelmente de aproximadamente 1:1 a cerca de 9:1 ou de aproximadamente 1:1 a cerca de 1:9, e mais preferencialmente de aproximadamente 1:1 a cerca de 3:1 ou 1:1 a cerca de 1:3, dependendo do resultado desejado.
Um técnico no assunto irá entender que, embora a GBP é empregada preferivelmente como um dos compostos ativos da composição de acordo com esta invenção, pregabalina ou tiagabina podem por usado em vez de GBP na dita composição pela aplicação dos mesmos conceitos e idéias que formam a base desta invenção. A composição da invenção pode ser preparada por procedimentos convencionais conhecidos na arte, por exemplo, misturar os compostos ativos com materiais condutores orgânico e/ou inorgânicos inerte terapeuticamente, farmaceuticamente satisfatórios. A composição da invenção pode estar na forma liquida, por exemplo, na forma de uma solução, suspensão e emulsão; ou na forma sólida, por exemplo tabletes, pastilhas e cápsulas.
Materiais condutores orgânico e/ou inorgânicos inerte terapeuticamente, farmaceuticamente satisfatórios úteis na preparação da composição da presente invenção incluem, por exemplo, água, gelatina, goma arábica, lactose, goma, celulose, estearato de magnésio, talco, polialquileneglicos de óleos vegetais e similares. A composição farmacêutica da invenção pode ser esterilizada e pode conter componentes adicionais, bem conhecido para uma pessoa versada na arte, tal como, por exemplo, preservativos, estabilizadores, umedecedores ou agentes, por exemplo querosene, monooleate de mannida, sais emulsif icantes, por exemplo, óleo de parafina, monoelato de mannida, sais para ajustar pressão osmótica, tampões e similares. A composição farmacêutica da invenção geralmente está na forma de uma unidade de dose.
Doses ideais terapeuticamente efetivas são administradas e podem ser prontamente determinadas por uma pessoa versada na arte e variará com a combinação em particular de uma α-aminoamida e GBP (ou pregabalina ou tiagabina), com a quantidade de ingredientes ativos usadas em uma relação sinergistica baseada em uma fração dos seus respectivos valores de ED50, com a força da preparação, com o modo de administração e com o avanço da condição ou da desordem tratada. Além dos fatores associados ao indivíduo que está sendo tratado, incluindo a idade do indivíduo, peso, dieta e tempo de administração, que irão resultar na necessidade de ajuste da dose apropriado terapeuticamente em nível efetivo.
Em geral, uma unidade da dose da composição farmacêutica da invenção pode conter 0,2 a 99,8, preferivelmente aproximadamente de 0,5 a 99,5 por cento por peso de cada um dos compostos ativos, na mistura inteira dos compostos ativos. A combinação de dois dos compostos ativos, em geral, pode ser administrado em um mamífero na necessidade do mesmo em uma ampla faixa de dose de aproximadamente 0,05 a cerca de 50 mg/die por kg de peso do corpo ou, mais especificamente, para um paciente humano com peso corporal médio de 70 kg, em uma dose de aproximadamente 3,5 mg a cerca de 3500 mg/die.
Adicionalmente, também está dentro do escopo da invenção administrar individualmente cada composto ativo da composição da invenção. Assim, também é possível formular cada um dos compostos ativos em formas separadas de dosagem, de acordo com procedimentos convencionais conhecidos na arte, e ainda administra-los simultaneamente ou seqüencialmente.
Em outras palavras, a atividade analgésica obtida inesperada pela composição da invenção pode ser obtida por administrar de modo simultâneo ou seqüencial os compostos ativos.
As rotas de administração da composição da invenção podem ser tanto pela via oral como parenteral. A composição deve ser administrada pelo menos uma vez por dia ou mais freqüentemente, se necessário, de acordo com as condições do paciente. O efeito analgésico observado foi significativamente maior de que aquele que podería resultar do efeito aditivo dos compostos ativos separados. As vantagens do potenciais antinociceptivos são muitas, e inclui uma redução na dosagem da GBP ou da pregabalina ou tiagabina requerida para produzir analgesia, com uma consequente redução de efeitos colaterais indesejáveis.
Uma única dose de uma formulação de uma composição farmacêutica da invenção mostra, portanto, que uma atividade sinergística contém uma dose terapeuticamente efetiva do ingrediente ativo do qual geralmente varia de aproximadamente 3,5 mg a cerca de 3500 mg de uma combinação de uma α-aminoamida e GBP (ou pregabalina ou tiagabina); preferivelmente, de aproximadamente 8 mg a cerca de 400 mg; mais preferivelmente, de aproximadamente 15 mg a cerca de 250 mg; e, mais preferivelmente ainda, de aproximadamente 18 mg a cerca de 90 mg. Por exemplo, uma 20 mg da formulação de uma composição farmacêutica que compreende GBP (ED50 = 12,40 mg) e NW-1029 (ED50 = 0,82 mg), em uma relação 1:3, respectivamente, baseada em uma fração dos seus respectivos valores de EDS0, conterá aproximadamente 16,7 mg de GBP e aproximadamente 3,3 mg de NW-1029 MÉTODOS GERAL A co-administração de diferentes doses anti-nociceptivas equipotentes da α-aminoamidas acima mencionada (em particular NW-1029, NW-1037 e NW-1043) e de GBP foi investigada para mostrar que a composição da invenção produz um efeito sinergístico maior do que a atividade mostrada por cada um dos compostos ativos quando dado sozinhos, e maior do que alguém esperaria de uma simples aditividade de cada um dos compostos ativos, sem aumento concomitante de efeitos colaterais relacionados. Como previamente citado, efeitos colaterais típicos de GBP em animais são incoordenação motora e ataxia. O efeito antialodiniônico sinergístico da composição da invenção e seu efeito sobre a performance motora foi avaliado usando os seguintes métodos em rato. O teste para sinergismo dos compostos ativos da composição da invenção foi conduzido de acordo com a aproximação desenvolvida por Tallarida, R.J. 1992, Pain, 49: 93-97; Tallarida, R.J. et. al. 1997, Life Sciences, Vol. 61, n. 26, 417-425; Przesmycki, K. et al. 1997, Eur. J. of Pharmacology, 337,: 11-17.
Este procedimento envolve a determinação da quantidade total da mistura que é exigida para produzir um efeito antialodiniônico sinergístico a nível de dose de 50% (ED50mix) e a quantidade total correspondente que poderia ser esperada sob aditividade simples (EDSOadd) . Onde é estabelecido que ED50mix < ED50add para uma relação fixa específica, então a composição tem um efeito de antialodiniônico sinergístico.
Ambas as quantidades ED50mix e ED50add são variáveis randômicas. O EDSOraix foi determinado da curva de resposta-dose para uma relação fixa específica dos componentes; ED50add foi calculado dos valores ED50 para drogas individuais. ED50mix foi então estatisticamente comparado a ED50add: na presente descrição, "significativamente menor do que o valor aditivo teórico" (EDSOadd) significa indicar que o valor de ED50 experimental está fora dos 95% dos Intervalos de Confiança (Cl) do EDSOadd Em outras palavras, se o ED50mix cai dentro do C.I do aditivo teórico ED50add o efeito da composição seria aditivo; por outro lado, se a composição ED50mix é menor do que o aditivo teórico ED50add (por exemplo, isto não cai dentro do C.I teórico), uma significante interação sinergística entre os compostos ativos ocorrem.
Então, valores LED50 foram considerados por diferir significativamente (P< 0,05) um dos outros, se cada valor de ED50 estivesse fora de 95% C.I. do outro. MÉTODO GERAL A: Procedimento para testar o efeito antialodiniônico da composição da presente invenção. O procedimento usado para detectar e comparar o efeito sinergístico da composição da presente invenção para o qual há uma boa correlação com a eficácia humana para o tratamento da dor é o procedimento para medir a alodinia encontrada no modelo monoartrítico para rato de dor crônica induzida pelo adjuvante de Freund completo (CFA) (Butler at al. , "A limited arthritic model for chronic pain studies in the rat" Pain; 48: 73-81, 1992).
Ratos de Wistar machos e adultos (peso corporal 175-200 g, Harlan-Nossan, Itália) foram alojados em gaiolas separadas com livre acesso a água e a ração padrão para rato a uma temperatura constante (22+0,50°C) e umidade relativa (60-70%), com um período 6,00 am a 6.00 pm a luz escura.
Modelo Monoartrítico A inflamação foi induzida em ratos por uma injeção intraplantar adjuvante de Freund completo (CFA, Sigma - 100 μΐ) na pata esquerdo contendo Mycobacterium turbeculosis seca e morta por calor em uma mistura de óleo de parafina e querosene e monooleato de mannide como agente emulsificante. Em um grupo de animal controlado foi injetado com 100 μΐ de óleo mineral, adjuvante de Freund incompleto (IFA, Sigma). A injeção de CFA produziu uma área de edema localizado e inflamação que começou 48 horas depois da aplicação da injeção, com uma redução progressiva do limiar de retirada mecânico. A cada animal foi permitido desenvolver a artrite sob um período 8 a 9 dias antes do teste.
Medida de Alodinia Mecânica Os ratos de foram colocados em caixas de plástico individuais em um chão de malha de metal e aclimatização foi feita por cerca de 30 minutos. Umas séries de filamento de von Frey calibrado com rigidez de incremento logarítmico (de 2,83 a 5,88 x Log 10 da força dobrada, g) foi aplicado à pata pelo método de cima para baixo. Cada filamento foi colocado perpendicularmente na pata, com força suficiente causar uma pequena dobra, e prender por cerca de 2 a 3 segundos. O filamento foi anotado quando uma resposta positiva era notada. (pela retirada da pata, lambida ou tremura). O efeito de antialodiniônico foi expresso como % MPE (Máximo Efeito Possível) até 2 horas pós-dose.
Doses em Animal Os ratos seja todos dosados oralmente com várias doses de uma α-aminoamida sozinha, com doses GBP sozinhas, doses combinadas de uma α-aminoamida e GBP ou veículo. O volume da dose foi de 2 ml/kg.
Os materiais da dose foram todos preparados no veículo, (água destilada); os pesos das drogas foram calculados como base livre. Para a composição da invenção, a α-aminoamida e GBP (ou pregabalina ou tiagabina) eram ambas pesadas como base livre na escolha da relação de seus respectivos ED50 e, então, dissolvida em um volume apropriado para dar a suspensão da dose final.
Análise do Efeito Antialodiniônico Os dados são apresentados como de 4/6 animais por grupo/dose. Múltiplas doses (tipicamente 4) de cada composto sozinho foram estudadas para determinar o ED50. O ED50 foi definido como uma dose que produz 50% da reversão da hiperalgesia mecânica após 2 horas de tratamento. Um EDS0 experimental e 95% de intervalos de confiança (Cl) foram calculados para cada composto sozinho das regressões lineares que ajustam os dados experimentais de acordo com a equação y = a + bx.
As α-aminoamidas diferentes foram combinadas, então, previamente com GBP a diferentes relações, em relação ao seu respectivo ED50 calculado (não limitando os exemplos das relações são 1:1; 1:3; 1:9 e respectivamente as relações 1:1, 3:1 e 9:1) para a avaliação do efeito sinérgico. Múltiplas doses (tipicamente 4) de cada relação selecionada foram, então, estudadas para avaliar o efeito sinérgico da combinação.
Cada rato recebeu somente um tratamento. MÉTODO GERAL B: Teste Rotarod para Rato O teste rotarod é um método estabelecido usado como predição de efeitos colaterais relacionados CNS em humanos, e em particular incoordenação motora e ataxia. O déficit neurológico foi indicado pela inabilidade do animal em permanecer no aparelho rolante durante todo o tempo do teste (J. od the Americam Pharmaceutical Association, 1957, 46 (3). 208 a 209). Múltiplas doses (tipicamente 4 a 5) de cada composto sozinho foram estudadas para determinar o TD50 i.e. a dose do composto testado fez com que 50% dos animais caíssem do rolo (calculado por análise de Probit). As diferentes a-aminoamidas foram, então, combinadas com GBP a diferentes relações a seus respectivos TD50 previamente calculados (um exemplo não limitante das relações é a relação 1:1) para a avaliação do possível efeito sinérgico. Os dados apresentados como média são de 8/10 animais por grupo/dose. 0 teste foi executado 120 minutos após a administração da droga.
RESULTADOS
Pelo teste de "von Frey" para a avaliação da atividade antialodiniônica , o parâmetro obtido retirado da base da pata dos animais controlados sem CFA era 5,04 ± 0,20 Log [10 x forçam (mg)]; em contraste, o parâmetro retirado para os ratos tratados com CFA foi significativamente mais baixo: 3,11 ± 0,11 Log [10 x força (mg)]. O veículo (água destilada) a injeção não teve nenhum efeito antihiperalgesico nas patas inflamadas.
As α-aminoamidas dadas sozinha e em co-administração com GBP, foram NW-1029, NW-1037 e NW-1043. Os grupos forma feitos de 4/6 animais.
Todos os compostos dados sozinhos produziram uma dose significante relacionada ao efeito antialodiniônico, (invertendo a hipersensibilidade mecânica) nas patas inflamadas. O ED50 calculado para a GBP sozinha, após 2 horas da única administração, foi de 12,40 (C.I.: 10,3 a 14,3) mg/kg (Tabela 1). O ED50 calculado para NW-1029, NW-1037 e NW-1043 sozinhos, após 2 horas da única administração, foi de 0,82 (C.I.: 0,2 a 4,1), 3,45 (C.I.: 2,3 a 4,7) e 7,05 (C.I.: 5,8 a 7,9) mg/kg, respectivamente (Tabela 1).
Os ED50 obtidos experimentalmente (EDSOmix) da curva de resposta da dose depois da co-administração de NW-1029, NW-103 7 e NW-1043 com a GBP a relações fixas são resumidos na tabela 1, assim como, são comparados ao ED50add aditivos. A última coluna da tabela 1 relata as quantidades calculadas de cada ingrediente da composição no ED50mix experimental.
Os valores experimentais do EDSOmix obtidos para a composição de NW-1029/GBP da invenção foram mais baixos do que os ED50add aditivos calculados para todas as relações de doses fixas das drogas (ver Tabela 1) . Similarmente, os dados foram obtidos para outros dois compostos NW-1037 e NW-1043 em combinação com a GBP em relação de dose fixa de 1:1. A administração simultânea da GBP e do ativo a-aminoamidas acima definidos produzem um efeito de antinociceptivo em um modelo animal de hiperalgesia que é super aditivo.
Contrariamente, os efeitos obtidos nas funções motoras e ataxia não são super aditivas como mostrado pelos resultados obtidos no teste de Rotarod (Tabela 2). Na realidade, os valores de TD50 obtidos com NW-1029 e GBP sozinha ou na composição da invenção a uma relação 1:1, em relação ao seu próprio TD50, estão 470, 430 e 480 mg/kg, respectivamente.
Então, os dados acima relatados e ilustrados confirmam que a composição da invenção permite administrar uma dose diminuída de GBP (ou pregabalina ou tiagabina) para obter uma efetiva atividade antinociceptiva, e diminuir seus efeitos colaterais.
TABELA I EDsomix= EDS0 estimado experimentalmente; Cl = 95% Intervalos de confidência; ED50add = calculado teoricamente ED50 de aditividade. TABELA 2 TD50mix = TD5o estimado experimentalmente; TD50add calculado teoricamente EDS0 de aditividade. O dado acima relatado mostra que a composição da invenção permite administrar uma dose diminuída de GBP para obter uma atividade antinociceptivo efetiva, enquanto diminui ao mesmo tempo, os efeitos colaterais do mesmo. A administração da composição da invenção pode ser notada para produzir um efeito de antinociceptivo no modelo animal de hiperalgesia que é super aditivo, por causa do valor ED50Mix atual, de qualquer uma das composições exemplificada na invenção, não caiem dentro da faixa de C.I teórica.
Seguindo o mesmo protocolo experimental acima ilustrado, o ED50 do para o dito semicarbozona sozinho de 4-(4'-fluor-fenoxi)benzaldeída semicarbazona, ambos sozinhos ou em combina-ção com a gapapentina, em uma relação 1:1, de acordo com o revelado no WO 00/61188, foi avaliado depois do tratamento oral.
Os valores de ED50 para o dito semicarbazono (14,5 mg/kg - C.I.: 11,9 a 15,8) e em combinação com gabapentina (13,2 mg/kg - C.I.: 12,1 a 15.3) foram encontrados mas não significantemente diferente.
Devido ao acima, pode ser notado nem todo o bloqueador de canal de sódio, ativa um modelo de dor crônica, como mostrado pelos dados comparativos acima ilustrados, é adversamente sinérgico a GBP para o para o qual inadvertidamente e significativamente encontrados para α-aminoamidas que NW-1029, NW-1037 e NW-1043 compreendidas na composição da invenção.
Claims (9)
1. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de compreender gabapentina, pregabalina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável da mesma com ácidos orgânicos ou inorgânicos e uma a-aminoamida selecionada do grupo que consiste de (S) — ( + )—2—[4—(2 — fluorobenziloxi)benzilaminoJpropanamida, (R)-(-)-2-[4- benziloxibenzilamino]-3-fenil-N-methilpropanamida, e (S)-( + )-2-[4-(3 — fluorobenziloxi)-benzilamino]-N-metil-propanamida, ou como um único isômero ou como uma mistura das mesmas, ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável com ácidos orgânicos ou inorgânicos das mesmas; onde a α-aminoamida e gabapentina, pregabalina ou o sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável com ácidos orgânicos ou inorgânicos das mesmas, estão presentes em uma relação baseada em uma fração dos seus respectivos valores de ED5o, cuja relação varia de 1:1 a 30:1 ou de 1:1 a 1:30, respectivamente.
2. Composição farmacêutica, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a-aminoamida e gabapentina ou pregabalina estão em uma relação baseada em uma fração dos seus respectivos valores de ED5o, cuja relação varia de 1:1 a 9:1 ou de 1:1 a 1:9, respectivamente.
3. Composição farmacêutica de acordo com reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a-aminoamida e gabapentina ou pregabalina estão em uma relação baseada em uma fração dos seus respectivos valores de ED5o, cuja relação varia de 1:1 a 3:1 ou de 1:1 a 1:3, respectivamente.
4. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das reivindicações antecedentes, CARACTERIZADA pelo fato de compreender gabapentina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável com ácidos orgânicos ou inorgânicos da mesma e α-aminoamida ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável com ácidos orgânicos ou inorgânicos da mesma.
5. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das reivindicações antecedentes, CARACTERIZADA pelo fato de compreender gabapentina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável com ácidos orgânicos ou inorgânicos da mesma e onde a a-aminoamida é (S)- ( + )-2-[4-(2-fluorobenziloxi) benzilamino}propanamida ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável com ácidos orgânicos ou inorgânicos da mesma.
6. Uso de uma composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das reivindicações antecedentes, CARACTERIZADO pelo fato de servir como preparação de um medicamento para o tratamento de uma dor neuropática ou dor inflamatória crônica em um mamífero necessitado.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a dor neuropática é uma dor neuropática mediada centralmente ou uma dor neuropática mediada perifericamente.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a dor neuropática é uma dor neuropática crônica.
9. Uso, de acordo com quaisquer das reivindicações 6 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a dor neuropática é uma dor pós herpética, neuropatia diabética, nevralgia glossofaringeal ou radiculopatia.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 03/11/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
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| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/08/2002 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
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| B21A | Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette] |
Free format text: PATENTE EXTINTA EM 09/08/2022 |