BRPI0208075B1

BRPI0208075B1 - Processo para a preparação de compostos de imidazol

Info

Publication number: BRPI0208075B1
Application number: BRPI0208075-3A
Authority: BR
Inventors: Ferdinand Maria Filliers Walter; Laurent Maria Broeckx Rudy; Marcel Herman Leurs Stefan
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 2001-03-12
Filing date: 2002-03-05
Publication date: 2018-02-14
Also published as: US20040138256A1; DE60202755T2; DE60202755D1; ZA200307117B; HRP20030695B1; CA2438421A1; PL363263A1; AU2002253101B2; EA006770B1; HU230282B1; HK1063315A1; SK12462003A3; EP1373255B1; EA200300998A1; HUP0303443A3; ES2236505T3; SK287807B6; US6844439B2; IL157839A0; JP2004523575A

Abstract

"processo para a preparação de compostos de imidazol". a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidróxi(1-metil-1h-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1h)-quinolinona, que compreende reagir 6-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1h)-quinolinona com um composto de (c~ 6-8~)alquillítio, 1-metilimidazol e um halogeneto de tri(c~ 4-6~)alquilsilila, para obter melhores rendimentos do produto acima.

Description

(54) Título: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE IMIDAZOL (51) Int.CI.: C07D 403/06 (30) Prioridade Unionista: 12/03/2001 EP 01200928.8 (73) Titular(es): JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.

(72) Inventor(es): WALTER FERDINAND MARIA FILLIERS; RUDY LAURENT MARIA BROECKX; STEFAN MARCEL HERMAN LEURS •· · ·· · • · · · · • · · · · ·· · · · • · · · • · · · ·

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE IMIDAZOL.

A presente invenção refere-se à preparação de compostos de imidazol substituídos na posição 5, que têm atividade inibitória de farnesil transferase e que são úteis também como intermediários para a preparação de outros compostos de imidazol que têm esta atividade.

Os oncogenes freqüentemente codificam componentes protéicos de vias de transdução de sinais que levam à estimulação do crescimento celular e mitogênese. A expressão de oncogenes em células cultivadas leva à transformação celular, caracterizada pela capacidade das células se desenvolverem em ágar macio e o crescimento de células como focos densos que carecem da inibição de contato apresentada por células nãotransformadas. A mutação e/ou superexpressão de certos oncogenes está associada freqüentemente ao câncer humano. Um grupo específico de oncogenes é conhecido como ras, que foi identificado em mamíferos, aves, insetos, moluscos, plantas, fungos e leveduras. A família de oncogenes ras de mamíferos consiste em três membros principais (isoformas): os oncogenes H-ras, K-ras e N-ras. Estes oncogenes ras codificam proteínas altamente relacionadas, conhecidas genericamente como p21^ras. Uma vez afixadas às membranas plasmáticas, as formas mutantes ou oncogênicas de p21^ras fornecerão um sinal para a transformação e crescimento descontrolado de células tumorosas malignas. Para adquirir este potencial de transformação, o precursor da oncoproteína p21^ras deve sofrer uma farnesilação catalisada enzimaticamente do resíduo de cisteína localizado em um tetrapeptídeo do terminal carboxila. Portanto, os inibidores das enzimas que catalisam esta modificação, isto é, a farnesil transferase, impedirão a fixação de p21^ras às membranas e bloquearão o crescimento aberrante de tumores transformados por ras. Assim sendo, é genericamente aceito na técnica que os inibidores de farnesil transferase podem ser muito úteis como agentes anticâncer para tumores nos quais ras contribui para a transformação.

Nos documentos WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 e WO 98/49157, descreve-se derivados de 2-quinolona que apresentam ativi• ♦ · ♦ ········ • ♦ · · * · 1 • ······♦ • ······· ··· · » · · •·· ··· 'PROCESSO

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dade inibitória de farnesil transferase. O documento WO 00/39082 descreve uma classe de compostos inovadores de quinolina anelados nas posições 1,2, que portam um imidazol ligado ao nitrogênio ou carbono, apresentando atividade inibitória de farnesil proteína transferase e geranil geranil transfera5 se. Outros compostos de quinolona que têm atividade inibitória de farnesil transferase estão descritos nos documentos WO 00/12498, WO 00/12499 e WO 00/47574. Um composto específico descrito no documento WO 97/21701 supramencionado, a saber, (R)-(+)-6-[amino-(4-cloro fenil)(1 -metil1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-cloro fenil)-1-metil-2(1 H)-quinolinona, demonstrou ter atividade muito potente contra doenças neoplásicas e está sendo atualmente o tema de ensaios clínicos, para determinar a extensão do seu efeito terapêutico contra vários cânceres. A configuração estereoquímica absoluta do composto não foi determinada nos experimentos descritos no relatório descritivo da patente supramencionada, mas o composto foi identificado pelo prefixo (B), para indicar que ele foi o segundo composto isolado da cromatografia de coluna. O composto assim obtido tem sido baseado por ter a configuração (R)-(+)-. Este composto, que será referido abaixo pelo seu código publicado, número R115777, tem a seguinte fórmula (I):

.a cr (D

A preparação de R115777 está descrita no documento WO

97/21701 por uma rota sintética que inclui a etapa-chave de introduzir o grupo 1-metilimidazolila dentro de um composto oxo correspondente, como indicado abaixo:

• · · ·· ·

Como descrito no Exemplo B1 do relatório descritivo da patente acima, mistura-se 1-metilimidazol em tetrahidrofurano com uma solução de n-butillítio em um solvente de hexano ao qual adiciona-se clorotrietilsilano (cloreto de trietilsilila), seguido então pela adição de n-butillítio em hexano, a mistura resultante sendo resfriada a -78°C antes da adição de uma solução do composto (II) em tetrahidrofurano. A mistura da reação é subseqüentemente levada para a temperatura ambiente, e depois hidrolisada, extraída com acetato de etila, e a camada orgânica é elaborada, para obter o produto desejado resultante com um rendimento de 52% do composto (III). Este último composto pode ser então convertido em R115777, como descrito no documento WO 97/21701.

Para assegurar um fornecimento econômico de R115777 com o propósito de desenvolvimento e comercialização, um processo de síntese eficiente para a produção de R115777 é necessário. Entretanto, o procedimento descrito no documento WO 97/21701 acima, para converter o composto (II) no composto (III) tem inúmeras desvantagens. Por exemplo, o procedimento resulta na formação indesejada de um composto correspondente no qual o anel imidazol está ligado ao restante da molécula na posição 2 do anel, ao invés de na posição desejada 5 em R115777. Para obter uma produção econômica do isômero 5 desejado, é importante reduzir a formação do isômero 2 indesejado, e em escala comercial, mesmo essa redução em um ou dois pontos percentuais representa um desiderato importante. Além disso, há formação significativa de outras impurezas no produto final, como por exemplo, o composto bis-imidazol correspondente. O uso de n-butillítio também é indesejável em um processo comercial devido a sua natureza pirofórica e à formação de butano, um gás inflamável, como subproduto. Fi-

nalmente, a condução do processo em uma temperatura tão baixa quanto -78°C é inconveniente e onerosa, em uma escala comercial, devido aos equipamentos especializados necessários para realizar um processo em larga escala nessa temperatura baixa. Há, portanto, uma necessidade de se aprimorar a etapa da reação acima, para que ela possa ser conduzida de uma maneira eficiente e econômica em uma escala comercial.

É um objetivo da presente invenção fornecer um processo novo e aperfeiçoado para a preparação do composto (III) a partir do composto (II) com um melhor rendimento do composto formado, e ao mesmo tempo minimizando a formação de isômeros indesejados e sob condições que proporcionam vantagens econômicas para a operação em escala comercial. Descobriu-se agora que estes aperfeiçoamentos no rendimento, perfil das impurezas e facilidade comercial de operação, podem ser alcançados pelo uso de n-hexillítio no lugar de n-butillítio e pelo uso de cloreto de triisobutilsilila no lugar de cloreto de trietilsilila, com resultados particularmente vantajosos obtidos pelo uso de uma temperatura de pelo menos -40°C.

De acordo com uma característica da presente invenção, portanto, fornece-se um processo para a preparação de um composto (III), isto é, 4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-hidróxi-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-1 metil-2(1H)-quinolinona, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:

(ΙΠ) que compreende reagir um composto da fórmula (II), isto é, 6-(4clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-1 -metil-2(1 H)-quinolinona:

(Π) com um composto de (C6-8)alquillítio, 1-metilimidazol e um halogeneto de tri (C4-6alquil)silila.

O composto de (C₆-8)alquillítio é, de preferência, um composto de hexillítio, especialmente n-hexillítio. O halogeneto de tri (C₄.₆alquil)silila. é, de preferência, um halogeneto de tributilsilila, especialmente halogeneto de triisobutilsilila. O halogeneto de silila é, de preferência, cloreto de silila.

A reação acima é conduzida genericamente em uma temperatura de pelo menos -40°C, de preferência pelo menos -20°C, e de preferência entre -5 e +5°C, e especialmente, cerca de 0°C, sendo que as temperaturas mais altas fornecem uma melhor relação dos isômeros C5/C2, isto é, a relação entre o composto no qual o grupo imidazolila está ligado ao restante da molécula na posição C5 e o composto correspondente ligado na posição C2. Esta seletividade nestas temperaturas relativamente altas é notável tendo em vista as sugestões na literatura de que o grupo silila é inadequado como grupo bloqueador, devido à migração da posição 2 para a posição 5 dos 5lítio-1-metilimidazóis substituídos com 2-(trialquilsilila) (G. Shapiro e M. Marzi, Tetrahedron Lett. 34(21): pp. 3401-3404, 1993; G. Shapiro e B. GomezLor, J. Org. Chem. 59: pp.5524-5526, 1994).

A reação é efetuada convenientemente em um solvente orgânico etéreo, como por exemplo, dietiléter, terc-butil-metil-éter, ou mais preferivelmente, tetrahidrofurano.

Mais detalhadamente, a reação pode ser efetuada convenientemente preparando inicialmente uma solução de 1-metilimidazol em um solvente tal como tetrahidrofurano, à qual adiciona-se uma porção do hexillítio em um solvente, tal como n-hexano. O halogeneto de silila é então adicionado à mistura da reação resultante, e uma outra parte de hexillítio em um sol• · ·· · • · · • · · · • · · · • · · ··· • · • · » · • · · • · · • · · *· · · • · • · · · • · · • · · · • · · · • · ··· ···

vente tal como n-hexano é também adicionada. O composto de fórmula (II) em um solvente como um tetrahidrofurano, é então adicionado à mistura da reação, mantendo a temperatura entre -5°C e 0°C.

O produto da fórmula (III) resultante pode ser isolado convenientemente por cristalização, como uma base, ou pela formação de sais. Depois da concentração da mistura da reação, um solvente apropriado, de preferência acetato de isopropila, é adicionado ao resíduo, e resulta na precipitação do produto. Para a formação de sais, ácido clorídrico gasoso, ou solução de ácido clorídrico, de preferência em 2-propanol, é adicionado diretamente à mistura da reação em tetrahidrofurano, resultando na precipitação do sal. Alternativamente, o ácido clorídrico é adicionado a uma solução do resíduo da reação em um solvente apropriado, de preferência acetona, resultando na precipitação do sal. O composto da fórmula (III) resultante pode ser convertido subseqüentemente em R115777, como descrito por exemplo no documento WO 97/21701, ou mais particularmente, como descrito abaixo.

Assim sendo, por exemplo, o composto da fórmula (III) pode ser clorado, para formar o seguinte composto da fórmula (IV), isto é, 4-(3clorofenil)-6-[cloro-(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1 H)quinolinona:

A reação de cloração acima pode ser efetuada, por exemplo, pelo tratamento do composto da fórmula (III) com cloreto de tionila ou tricloreto de fósforo, em um solvente inerte, como por exemplo, tolueno, N,Ndimetilacetamida, ou mais preferivelmente, Ν,Ν-dimetilimidazolidinona, por exemplo, em uma temperatura entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura da reação, de preferência, à temperatura ambiente. O composto clorado • · · ·

Ιό da fórmula (IV) pode ser então tratado convenientemente in situ sem a necessidade de isolar o composto, com um agente de aminação, para formar o seguinte composto aminado da fórmula (V), isto é, 6-[amino-(4-clorofenil)-(1metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1 -metil-2(1 H)-quinolinona:

(V)

A reação de aminação pode ser efetuada convenientemente pelo tratamento do composto da fórmula (IV) com gás amônia ou uma solução de amônia em um solvente apropriado, de preferência metanol, sendo a reação efetuada genericamente em um solvente inerte, tal como por exemplo, tolueno, ou pela adição de amônia a uma solução do composto (IV) em Ν,Ν-dimetilacetamida, ou de preferência, Ν,Ν-dimetilimidazolidinona. A reação é efetuada, por exemplo, em uma temperatura de 0°C a 40°C, de preferência à temperatura ambiente. Se o solvente for Ν,Ν-dimetilimidazolidinona, o composto resultante é isolado pela adição de água, resultando na precipitação do composto (V) que pode ser então filtrado, lavado com água e seco. O composto da fórmula (V) é obtido em uma forma não-dissolvida e pode ser separado em seus enanciômeros constituintes de maneira convencional, como por exemplo, pelo tratamento com um ácido quiral, para formar os sais diastereoisoméricos respectivos, que podem ser então separados, e o sal que tem a configuração R desejada pode ser convertido no correspondente composto original R115777. Assim sendo, por exemplo, o composto pode ser reagido com ácido l_-(-)-dibenzoil-tartárico (DBTA), para formar o sal tartarato diastereoisomérico que é tratado com uma base, de preferência solução aquosa de hidróxido de amônio, para formar (R)-(+)-R115777 bruto, que é então purificado por recristalização em etanol. O sal tartarato intermediário acima, isto é, [R-(R*,R*)]-2,3-bis-(benzoilóxi)-butanodioato de R-(-)-6-[amino(4-clorofenil)-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1 -metil-2(1 H)-

• ·

1G quinolinona (2:3), é um composto novo e representa uma característica adicional da invenção. O (R)-(+)-R115777 resultante pode ser usado para o tratamento terapêutico de cânceres, como descrito no documento WO 97/21701. O composto da fórmula (II) de partida, que é empregado no processo de acordo com a invenção, pode ser preparado como descrito no documento WO 97/21701.

Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção. Preparação do composto (III):

Adicionaram-se 110 ml de tetrahidrofurano seco a 7,6 ml de 1metilimidazol (0,0946 mol) e a solução resultante foi resfriada até -15°C. Adicionaram-se 37,8 ml de n-hexillítio 2,5 M em n-hexano (0,0946 mol), enquanto a temperatura durante a adição era mantida entre -5°C e 0°C. Depois da adição, a mistura da reação foi agitada por 15 min, enquanto se resfriava até -12°C. Adicionaram-se 26,2 ml de cloreto de triisobutilsilila (0,0964 mol), enquanto a temperatura durante a adição era mantida entre -5°C e 0°C. Depois da adição, a mistura da reação foi agitada por 15 min, enquanto se resfriava até -13°C. Adicionaram-se 37,2 ml de n-hexillítio 2,5 M em nhexano (0,0930 mol), enquanto a temperatura durante a adição era mantida entre -5°C e 0°C (alguma precipitação ocorreu). Depois da adição, a mistura da reação foi agitada por 15 min, enquanto se resfriava até -14°C. Adicionaram-se 128 ml de tetrahidrofurano seco a 26,22 g de 6-(4-clorobenzoil)-4-(3clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona (composto (II)) (0,0642 mol) e agitaramse até a dissolução. Esta solução foi adicionada à mistura da reação, enquanto a temperatura durante a adição era mantida entre -5°C e 0°C. Depois da adição, a mistura da reação foi agitada por 15 min entre -5°C e 0°C. Adicionaram-se 128 ml de água à mistura da reação, seguido da adição de 10,6 ml de ácido acético. A mistura foi então aquecida até 40°C e agitada por duas horas. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 32 ml de água. Adicionaram-se 64 ml de água e 7,8 ml de solução aquosa de NaOH a 50% à camada orgânica, que foi agitada por uma hora à temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, produzindo 51,08 g de um óleo marrom

(46,6% em peso de 4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidróxi(1-metil-1 Himidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona (composto (III); 75,6% de rendimento).

O produto pode ser isolado por intermédio dos procedimentos mencionados acima. O produto resultante foi analisado por HPLC, usando as seguintes condições:

Coluna: Hypersil C18-BD 3 pm, 100 mm x4 mm (i.d.)

Fase Móvel:

Solvente A:	NH₄OAc a 0,5%
Solvente B:	CH₃CN
Gradiente:
Tempo	% de A	% de B
0	100	0
15	0	100
18	0	100
19	100	0
23	100	0
Detector: UV 254 nm
Solvente: DMF

O produto demonstrou ter uma razão C5:C2 de 99,8:0,2. Em contraste, usando n-butillítio no lugar de n-hexillítio, cloreto de trietilsilila no lugar de cloreto de triisobutilsilila, e conduzindo o processo a -70°C, isto é, genericamente de acordo com os procedimentos da técnica anterior discutidos acima, o produto resultante teve uma razão de C5:C2 de 95:5, uma diferença significativa em termos comerciais.

Preparação do composto (IV)

Um vaso de reação de 1 litro foi carregado com 105,4 g do sal de ácido clorídrico de 4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-hidróxi-(1-metil-1 Himidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona (composto (III)) e 400 ml de Ν,Ν-dimetilimidazolidinona foram adicionados a 22°C. A mistura foi agitada intensamente por 15 min a 22°C e ficou homogênea. Adicionaram-se 32,1 ml de cloreto de tionila durante 10 min à mistura da reação, e a temperatura da • · · ·

reação foi elevada de 22°C para 40°C. Depois da adição do cloreto de tionila, a mistura da reação foi resfriada de 40°C para 22°C e agitada por 3 h nesta última temperatura, para produzir uma solução de 4-(3-clorofenil)-6[cloro-(4-clorofenil)-(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1 H)-quinolinona (composto (IV).

Preparação do composto (I) não-dissolvido

Resfriaram-se 429 ml de amônia em metanol 7 N até 5°C em um vaso de reação de 3 litros, e a solução do composto (IV), obtida no estágio anterior, foi adicionada, sob agitação, por 10 min, com uma reação exotérmica, e a temperatura elevando-se de 5°C para 37°C. Depois de completada a adição, a mistura da reação foi resfriada até 22°C e agitada por 20 h. Depois, adicionaram-se 1.000 ml de água por 20 min, sendo a adição ligeiramente exotérmica, de modo que a mistura da reação foi resfriada para manter a temperatura abaixo de 30°C. A mistura foi então agitada por 22 h a 22°C, o precipitado resultante foi removido por filtração, e o precipitado foi lavado 3 vezes com 100 ml de água, para produzir um rendimento de 7075% de 6-[amino-(4-clorofenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5-il-metil]-4-(3-clorofenil)1-metil-2(1 H)-quinolinona.

Dissolução do composto (I) (a) Um vaso de reação de 3 litros foi carregado com 146,8 g de 6-[amino-(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1 -metil2(1 H)-quinolinona e 301,1 g de ácido L-(-)dibenzoil-tartárico monihidratado, adicionaram-se 1.200 ml de acetona, e a mistura da reação foi agitada intensamente por 10 min a 22°C, para formar uma solução que foi semeada com 100 mg do produto final sal tartarato (obtido a partir dos experimentos de triagem anteriores), que depois foi agitada por 22 h a 22°C. O precipitado resultante foi removido por filtração e o precipitado foi lavado duas vezes com 75 ml de acetona, e o produto foi seco a 50°C sob vácuo, para produzir 114,7 g de [R-(R*,R*)]-2,3-bis-(benzoilóxi)-butanodioato de R-(-)-6-[amino-(4clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1 -metil-2(1 H)-quinolinona (2:3).

(b) Agitaram-se 41,08 g do produto do estágio (a) e 80 ml de

etanol por 15 min a 22°C. Adicionaram-se 12,0 ml de solução aquosa de hidróxido de amônio concentrado por 2 min, e a mistura da reação foi agitada por uma hora a 25°C. Adicionaram-se 160 ml de água em 10 min a 25°C e a mistura foi aquecida até o refluxo e agitada a refluxo por uma hora. A mistura da reação foi então resfriada até 20°C e agitada por 16 h a 20°C. O produto foi filtrado, lavado duas vezes com 8 ml de água e seco a 50°C sob vácuo, para produzir 16,87 g de (R)-(+)-6-[amino-(4-clorofenil)-(1-metil-1H-imidazol5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1 H)-quinolinona (composto (I)).

Purificação do composto (I)

Adicionaram-se 265 ml de etanol a 19,9 g do composto (I), obtido como descrito no estágio anterior, e a mistura foi aquecida sob agitação até a temperatura de refluxo (78°C) e depois agitou-se na temperatura de refluxo por 15 min, antes de resfriar a solução até 75°C. Depois, adicionouse 1,0 g de carvão ativado (Norit A Supra) à mistura, que foi agitada na temperatura de refluxo por uma hora, filtrada enquanto quente e o filtro foi lavado com 20 ml de etanol quente. O filtrado e o solvente de lavagem foram combinados (o produto cristaliza espontaneamente a 48°C), e a mistura foi aquecida até a temperatura de refluxo e concentrada, removendo 203 ml de etanol. A suspensão resultante foi resfriada até 22°C, agitada por 18 h a

22°C, resfriada até 2°C e agitada por mais 5 horas a 2°C. O precipitado foi filtrado e lavado com 4 ml de etanol, e o produto foi seco a 50°C sob vácuo, para produzir 17,25 g do composto (I) purificado, que confere com o espectro infravermelho do material de referência.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a preparação de 4-(3-clorofenil)-6-[(4clorofenil)hidróxi(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-1 -metil-2(1 H)-quinolinona (III) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:

caracterizado pelo fato de que compreende reagir 6-(4-clorobenzoil)-4-(3clorofenil)-1 -metil-2(1 H)-quinolinona (II):

com um composto de hexillítio, 1-metilimidazol e um halogeneto de tributilsilila, a reação sendo efetuada em uma temperatura de pelo menos -40°C.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de hexillítio é n-hexillítio.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o halogeneto de tributilsilila é um halogeneto de triisobutilsilila.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o halogeneto de tributilsilila é um cloreto de tributilsilila.
5. Processo, de acordo com qualquer um das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a reação é efetuada em uma temperatura de pelo menos -20°C.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pede 27/11/2017, pág. 6/9 lo fato de que a reação é efetuada em uma temperatura de -5 a +5°C.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto (III) resultante é subsequentemente usado como intermediário para a preparação de (R)-(+)-6-[amino5 (4-clorofenil)(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1 -metil-2(1 H)quinolinona.

Petição 870170091402, de 27/11/2017, pág. 7/9