BRPI0111142B1 - Use of derivatives of biguanide or of its pharmaceutically acceptable salts thereof for manufacture of a medicinal product having a healing effect - Google Patents

Abstract

"utilização de derivados de biguanida ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis". a presente invenção refere-se à utilização de derivados de biguanida de fórmula geral (i) na qual: os grupos r1 e r2 representam independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila c~ 1~-c~ 7~, um grupo cicloalquila, um heterociclo, um grupo alquenila c~ 2~-c~ 7~, um grupo arila, um grupo aralquila, um grupo arilóxialquila ou um grupo heteroarila ou r1 e r2 juntos representam um grupo alquileno c~ 2~-c~ 7~ podendo conter um ou vários heteroátomos e o grupo r3 representa uma amina primária, secundária ou terciária ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a fabricação de um medicamento com um efeito cicatrizante, o referido medicamento estando em forma farmacêutica de uso tópico.

Description

“UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS DE BIGUANIDA OU SAIS

FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DOS MESMOS PARA

FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTO TENDO UM EFEITO CICATRIZANTE” A presente invenção refere-se à cicatrização das feridas. Ela diz respeito em particular à utilização de derivados de biguanida ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, vantajosamente a metformina, para a fabricação de um medicamento com efeito cicatrizante. A cicatrização das feridas ou dos danos aparentados de diferentes tipos de tecidos depende geralmente da proliferação de novos tecidos epiteliais, endoteliais e conjuntivos. Ela coloca assim em jogo uma série de acontecimentos coordenados, celulares e moleculares. Ela pode ser retardada ou modificada por perturbações metabólicas que acompanham certas doenças de longa duração, tais como a insuficiência venosa, artrite, diabetes e mesmo por certas terapias. O mercado farmacêutico oferece atualmente numerosos preparados tópicos recomendados para a cicatrização das feridas. Na realidade, sua ação resulta da complementariedade dos diferentes produtos que os compõe e que lhes conferem, dentro de um certo limite, sua propriedade cicatrizante. Eles protegem as feridas do meio ambiente através de um curativo anti-séptico. Eles estimulam o desenvolvimento da vascularização e regulam a epidermização. Essas formas tópicas são constituídas principalmente de uma mistura lipídica (lanolina, vaselina, glicerina...) na qual são acrescentados ácidos (salicílico, benzóico, málico), minerais (oxido de zinco, de titânio) ou halogenetos (iodeto de amido).

Alguns contêm igualmente colágeno, fibrinogênio, proteolizado enzimático de soro (carga de aminoácidos) ou ainda vitaminas (vitamina A) ou hormônios (acetato de cloro-4 testosterona). Existe igualmente uma pomada (Madécasol® tulgras dos Laboratórios SYNTEX) cuja ação cicatrizante é garantida pela adição de uma mistura de três triterpenos extraídos da planta Centella asiatica (TCEA). Essas composições exercem sua propriedade estimulando a biossíntese do colágeno e dos glicoaminoglicanos. Entretanto, esses extratos podem provocar igualmente nos pacientes alergias de contato.

Sabe-se que uma das complicações do diabetes reside no aparecimento de afecções cutâneas tais como as úlceras (ver angiodermites necróticas ulcerosas) ou dermatoses perfurantes que os medicamentos clássicos utilizados nos tratamentos do diabetes não conseguem nem controlar nem tratar.

Composições farmacêuticas à base de biguanidas também já são igualmente conhecidas. Mas elas são utilizadas apenas no tratamento de certas formas de diabetes, e principalmente do diabetes do tipo II não insulino-dependente, como agentes antihiperglicemiantes que favorecem o retomo ao equilíbrio glicêmico. A metformina é o derivado de biguanida mais utilizado nesse tipo de tratamento. A posologia diária está compreendida entre 500 mg e 3 g. Segundo a taxa de glicemia do diabético. A metformina tem uma margem terapêutica elevada no homem e é considerada como um medicamento bem tolerado. O efeito antihiperglicêmico da metformina seria devido por um lado ao aumento da atividade da insulina endógena e por outro lado à ação da metformina através dos mecanismos independentes da insulina. Com efeito, a ação da metformina traduz-se pela diminuição da absorção intestinal de glicose, pelo aumento da absorção celular de glicose sanguínea e nela. diminuição da produção de glicose pelo fígado (supressão da neoglucogênese) bem como a quantidade de insulina necessária para normalizar a glicemia. Esses efeitos resultam, em parte, do poder da metformina de ampliar a ação da insulina existente por um aumento de atividade da enzima tirosina quinase do receptor de insulina, o que desencadeia a cascata de sinalização "pós-receptor". 0 pedido de patente FR 2 213 778 descreve novas composições destinadas ao tratamento das doenças cutâneas proliferantes e podendo conter um derivado de biguanida: a fenformina. As doenças cutâneas proliferantes são doenças benignas e malignas da pele que se caracterizam por uma proliferação excessiva crônica das células da epiderme, da derme ou de suas inclusões. As composições descritas nesse pedido de patente reduzem essa proliferação excessiva e não tem assim uma ação ciuauizanie, uu seja uc aucicra^au uu ucsuiiieinu uu icciuu.

Ora, os inventores da presente invenção puseram em evidência de forma surpreendente que os derivados de biguanida e em particular a metformina possuem igualmente fortes propriedades cicatrizantes, ou seja, uma atividade estimulante em relação a um fenômeno fisiológico complexo caracterizado, entre outras coisas, por um crescimento celular aumentado a nível da ferida. Essa proliferação transitória se produz em resposta à perda de integridade cutânea e assegura o reparo do tecido profundo e a reconstituição da epiderme a nível das feridas.

Assim, a aplicação tópica dessa composição em forma de pomada induz uma cura rápida e de longa duração de úlceras da perna em pacientes diabéticos e a repetição da aplicação tópica do princípio ativo reforça esse efeito. De mais, a metformina acelera igualmente a cicatrização das feridas átonas em indivíduos não diabéticos.

Considerando-se as dificuldades encontradas para controlar a quantidade dos produtos naturais cicatrizantes e o número de etapas complicadas necessárias para isolar-se essas composições, ou derivados de biguanida, cuja síntese é simples, total e rápida, se apresentam como princípios ativos muito interessantes. A presente invenção refere-se assim à utilização de derivados de biguanida de fórmula geral I seguinte: na qual: os grupos RI e R2 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila em C1-C7, um grupo cicloalquila, um heterociclo, um grupo alcenila em C2-C7, um grupo arila, um grupo aralquila, um grupo arilóxialquila ou um grupo heteroarila, ou RI e R2 juntos representam um alquileno em C2-C7 podendo conter um ou vários heteroátomos, e 0 grupo R3 representa uma amina primária, secundária ou terciária, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a fabricação de um medicamento tendo um efeito cicatrizante, 0 referido medicamento estando em forma farmacêutica de uso tópico. Vantajosamente, esse medicamento destina-se a ser aplicado sobre a pele.

Pelo termo de "grupo alquila em C1-C7", entende-se no sentido da presente invenção qualquer grupo alquila em C1-C7", linear ou ramificado, substituído ou não, como por exemplo, os grupos metila, etila, propila, isopropila ou butila bem como seus isômeros.

Pelo termo de "grupo cicloalquila", entende-se no sentido da presente invenção qualquer grupo cicloalquila contendo de 3 a 7 átomos de carbonos, como por exemplo, 0 grupo ciclohexanila.

Pelo termo "heterociclo", entende-se no sentido da presente invenção qualquer ciclo contendo de 3 a 7 átomos de carbono, um ou vários deles sendo um heteroátomo tal como por exemplo, 0 átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sendo os demais átomos de carbonos.

Pelo termo "grupo alcenila em C2-C7", entende-se, no sentido da presente invenção, qualquer grupo alcenila em C2-C7, linear ou ramificado, substituído ou não, tal como os grupos vinila ou alila.

Pelo termo "grupo arila" entende-se no sentido da presente invenção qualquer grupo aromático hidrocarboneto tal como, por exemplo, o grupo fenila, que pode conter um ou vários substituintes, como por exemplo, um grupo alquila em C1-C7 tal como definido acima, um grupo alcenila em C2-C7 tal como definido acima, ou um halogênio.

Pelo termo "grupo aralquila", entende-se, no sentido da presente invenção, qualquer grupo arila tal como definido acima ligado por intermediário de uma alquila, como definida acima. Vantajosamente, no caso em que 0 grupo alquila representa CH2, 0 grupo arila um grupo fenila, esse grupo fenila é substituído da forma definida acima e no caso em que 0 grupo alquila não representa CH2, 0 grupo arila é tal como definido acima, vantajosamente um grupo fenila.

Pelo termo "grupo arilóxialquila", entende-se, no sentido da presente invenção, qualquer grupo arila tal como definido acima, ligado por intermediário de um grupo oxialquila cujo radical alquila é como definido acima.

Pelo termo "grupo heteroarila", entende-se no sentido da presente invenção todo grupo aromático hidrocarboneto contendo um ou vários heteroátomos, tais como por exemplo, átomos de enxofre, nitrogênio ou oxigênio, e podendo carregar um ou vários substituintes, como por exemplo, um grupo alquila em C1-C7, tal como definido acima, um grupo alcenila em C2-C7 tal como definido acima ou um halogênio. Exemplos de grupos heteroarila são os grupos furila, isoxazila, piridila, pirimidila.

Pelo termo "grupo alquileno em C2-C7", entende-se no sentido da presente invenção todo grupo alquileno em C2-C7 tais como por exemplo, os grupos etileno, trimetileno, tetrametileno ou pentametileno.

Pelo termo "sal farmaceuticamente aceitável", entende-se, no sentido da presente invenção, qualquer sal preparado a partir de qualquer ácido não tóxico farmaceuticamente aceitável, inclusive os ácidos orgânicos e inorgânicos. Tais ácidos incluem o ácido acético, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, lático, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, palmóico, pantotênico, fosfórico, succínico, tartárico e paratoluenossulfônico. Vantajosamente, utiliza-se o ácido clorídrico.

Pelo termo de "forma farmacêutica de uso tópico", entende-se, no sentido da presente invenção, qualquer forma farmacêutica destinada a ser aplicada sobre a superfície da ferida, em particular sobre a pele ou as mucosas externas ou internas, e que atua localmente. Em particular, o medicamento pode se apresentar em uma forma do tipo óleo, creme, musse, linimento, loção, pomada, liquido, gel, leite, pó ou pulverização. As formas podem ser de veículo monofásico constituídas de um gel neutro de hidróxipropilcelulose ou de um gel carregado formado por carboximetilcelulose de sódio. Pode-se igualmente preparar cremes, formas de veículo bifásico, comportando uma fase hidrófila dispersa em uma fase lipófila. Vantajosamente, o medicamento se apresenta em forma de um gel ou de uma pomada. De forma vantajosa, o medicamento pode apresentar-se em forma de um curativo ativo, o referido curativo constituindo-se de um suporte, sobre o qual está impregnado ou apoiado o ou os derivados de biguanida, vantajosamente em forma de um gel ou de uma pomada. Em particular o curativo ativo é constituído pela associação de um curativo hidrocoloidal e de um ou mais derivados de biguanida.

Em uma forma de realização particular da invenção, os grupos RI e R2 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila em C1-C7, um grupo cicloalquila, um heterociclo, um grupo alcenila em C2-C7, um grupo arilóxialquila ou um grupo heteroarila.

Em uma outra forma de realização particular da invenção, 0 grupo R3 representa a amina secundária de seguinte fórmula: Vantajosamente, o derivado de biguanida utilizado é a metformina, de forma ainda mais vantajosa em forma de um cloridrato.

Em um exemplo particular, o medicamento contém de 0,02 a 2% de seu peso do derivado de biguanida de fórmula geral I ou de seu sal farmaceuticamente aceitável e um excipiente apropriado. Esses excipientes podem ser escolhidos dentre as composições apresentando uma boa compatibilidade com esses princípios ativos. Trata-se por exemplo, dos polímeros hidrossolúveis de tipo polímero natural, tais como os polissacarídeos (goma de xântano, goma de caruba, peptina...) ou os polipeptídeos, derivados celulósicos do tipo metilceli hidróxipropilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose ou ainda polímeros sintéticos, polaxâmeros, carbômeros, PVA ou PVP.

Enfim, está ao alcance dos versados na arte acrescentar a esses medicamentos diversos excipientes como por exemplo, co-solventes como o etanol, o glicerol, o álcool benzílico, umectantes (glicerol), agentes facilitadores de difusão (transcurol, uréia), ou ainda conservantes anti-bactericidas (p-hidróxibenzoato de metila a 0,15%).

Em uma forma de realização particular da invenção, os derivados de biguanidas ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são combinados com pelo menos um outro princípio ativo. Esse último pode ser por exemplo, do tipo agente antibiótico, antifungico ou antiviral o que permite acelerar a cicatrizarão dos tecidos danificados e infectados, simultaneamente ou em coordenação com o tratamento da infecção subjacente.

Esse princípio ativo pode igualmente constituir em um outro agente de melhora da cicatrização tal como por exemplo, o fator de crescimento epidérmico, o fator de crescimento de fíbroblastos, o fator de crescimento derivado das plaquetas, etc...

Os derivados de biguanida de fórmula geral I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em particular a metformina, vantajosamente em forma de cloridrato, podem assim melhorar a cicatrização de qualquer tipo de feridas ou lesões. Essas feridas ou lesões podem ser do tipo incisões cirúrgicas, queimaduras térmicas, químicas ou provocadas por uma irradiação, abrasões, lacerações, amputações, úlceras isquêmicas ou de decúbito, lesões ou úlceras da boca ou as lesões da córnea, e em particular aquelas ocasionadas por uma intervenção cirúrgica realizada em indivíduos enfraquecidos, idosos, tratados com rádio ou quimioterapia, ou diabéticos. O mesmo se aplica ao conjunto das dermatoses observadas em doenças cuja circulação cutânea é deficiente (lesões eritematosas, vascularites) e ao conjunto das feridas observadas em indivíduos diabéticos. Aí farmacêuticas e os medicamentos segundo a invenção aparecem como benéficos igualmente na terapia das necroses dos tecidos, pós-trombósicas por exemplo.

Os exemplos a seguir de composições de acordo com a invenção são dados a título de ilustração e sem caráter definitivo.

EXEMPLOS Várias formas farmacêuticas foram preparadas sem agente conservante. As porcentagens estão expressas em peso.

Exemplo de formulação 1: Metformina: 1% do peso em relação ao peso do gel.

Gel carregado com hidróxipropilcelulose (Klucel de Aqualon tipo 99 MF EP) a 2,9%: complemento a 100%.

Exemplo de formulação 2: Metformina: 1% do peso em relação ao peso do gel.

Gel carregado com carboximetilcelulose de sódio (Aqualon) a 4,5%: complemento a 100%.

Exemplo de formulação 3: Metformina: 1% do peso em relação à fase lipófila.

Emulsão de hidrocerina (excipiente graxo de Roc® contendo vaselina, óleo de parafina, triglicerídeos, éteres de polióxietileno e cerisina) a 33% (H/L: fase hidrófila dispersa em uma fase lipófila): complemento a 100%. A preparação dessa emulsão é efetuada a 73°C derramando-se a água na qual a metformina foi solubilizada na fase gordurosa e agitando-se até resfriar.

Outros objetivos e vantagens da invenção tomar-se-ão evidentes para os versados na arte a partir da descrição detalhada abaixo e através da referência aos desenhos ilustrativos seguintes. A figura 1 representa o efeito de uma pomada de acordo com o exemplo de formulação 3 contendo metformina a 1% do peso em relação à fase lipófila sobre a cicatrização cutânea. A figura 2 representa o estudo "dose-resposta" de uma pomada de acordo com o exemplo de formulação 3 contendo metformina em diferentes concentrações sobre a cicatrização cutânea. A figura 3 representa a superfície relativa ocupada pelas mechas de colágeno no tecido de granulação de D4 segundo a porcentagem de metformina presente na pomada de acordo com o exemplo de formulação 3.

A eficácia da metformina foi testada in vivo sobre feridas cutâneas reproduzindo uma ulceração. A pseudo-úlcera foi produzida em rato^ Zucker fa/fa de 14 semanas por perda de matéria de forma circular de 8 mm de diâmetro realizada por "punção" até o piso muscular. O tratamento quotidiano da ferida pela metformina contida em uma pomada de acordo com o exemplo da formulação 3 em diferentes concentrações de metformina conduziu sistematicamente a uma melhora significativa da cicatrização. A velocidade de cicatrização foi avaliada determinando-se a superfície das feridas com uma câmera de vídeo acoplada a um computador equipado de pia logística de análise de imagens. O tratamento das feridas durante 10 dias (DO-DIO) com a pomada de acordo com o exemplo de formulação 3, contendo metformina em uma concentração de 1% do peso em relação à fase lipófila, permitiu mostrar no plano macroscópico uma diminuição importante da superfície das feridas tratadas em relação às feridas controladas (Fig. 1). A avaliação da cicatrização no plano microscópico em D5 e D10 (5 e 10 dias) indica um aumento da qualidade do tecido cicatricial nas feridas tratadas com a pomada de acordo com o exemplo da formulação 3 contendo metformina (tecido de granulação melhor desenvolvido, reepidermização mais avançada). De mais, a metformina em concentração de 1% do peso em relação à fase lipófila parece igualmente exercer um efeito sobre a neovascularização. Esse efeito se manifesta em D5 (dia 5) através de uma densidade de capilares sangüíneos mais importante sobre as bordas da ferida dos ratos tratados em relação aos ratos testemunhas.

Os resultados de um estudo comparativo "dose-resposta", realizado com uma pomada de acordo com o exemplo de formulação 3, contendo metformina em concentrações de 0,02%, 0,1%, 1% e 2% do peso em relação à fase lipófila, revelam um efeito cicatrizante para todas as concentrações testadas. Para as quatro concentrações de metformina utilizadas, o fechamento das feridas tratadas é mais rápido em relação às feridas testemunhas não tratadas (Fig. 2).

Os resultados da análise microscópica dos cortes histológicos das feridas estão reagrupados na tabela 1 seguinte.

Tabela 1. Efeito de diferentes concentrações de metformina e peso em relação à fase lipófila em uma pomada de acordo com o exemplo de formulação 3 sobre a formação da epiderme (biópsia coletada em um terço da ferida). -: ausência de epiderme +: presença de epiderme ±: presença de epiderme em parte da biópsia.

Esses resultados indicam claramente uma aceleração da epidermização nos animais tratados com metformina em diferentes concentrações em relação aos animais testemunhas não tratados.

Por outro lado, o tratamento das feridas com a metformina aumenta significativamente a velocidade de maturação do tecido de granulação, o que se traduz entre outros aspectos por um aumento da densidade de colágeno (Fig. 3).

REIVINDICAÇÕES

Claims (3)

1. Utilização de metformina, caracterizada pelo fato de ser como único agente cicatrizante para a fabricação de um medicamento com um efeito cicatrizante, o referido medicamento estando em forma farmacêutica para uso tópico.

2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para fabricar um medicamento tendo um efeito cicatrizante sob forma farmacêutica com uso tópico destinada a ser aplicada sobre a pele, com vantagem sob a forma de pomada, eventualmente suportada ou impregnada por um curativo de modo a constituir um curativo ativo.

3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de ser para fabricar um medicamento tendo um efeito cicatrizante sobre as feridas dos indivíduos diabéticos.