BRPI0110024B1

BRPI0110024B1 - Derivados de ecteinascidina antitumorais, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos

Info

Publication number: BRPI0110024B1
Application number: BRPI0110024-6A
Authority: BR
Inventors: Maria Flores; Andres Francesch; Pilar Gallego; Jose Luis Chicharro; Maria Zarzuelo; Carolina Fernandez; Ignacio Manzanares
Original assignee: Pharma Mar, S.A.
Priority date: 2000-04-12
Filing date: 2001-04-12
Publication date: 2019-07-16
Also published as: US20030216397A1; BR0110024A; AU784249B2; HK1049005A1; BG107220A; AU784249C; ES2244598T3; CA2406080C; CZ20023352A3; PL210703B1; WO2001077115A1; ATE299146T1; CN1436193A; SK14352002A3; DE60111845T2; BRPI0110024B8; SK288017B6; JP2003530402A; EA006206B1; NO20024906L

Abstract

"derivados de ecteinascidina antitumorais". a invenção refere-se a compostos que têm um sistema fundido de cinco anéis de ecteinascidina com uma ponte 1,4 tendo a estrutura de fórmula (via ou vib) e compostos nos quais o -nh~ 2~ ou o -oh da ponte 1,4 é derivatizado. tais compostos são úteis no tratamento de tumores.

Description

A presente invenção refere-se aos derivados de ecteinascidina antitumorais.

Fundamento da Invenção

As ecteinascidinas são agentes antitumor excessivamente potentes, isoladas do tunicado marinho Ecteinascidia turbinata. Diversas ectenascidinas foram descritas anteriormente na literatura de patente e científica.

A Patente U.S. N° 5.256.663 descreve composições farmacêuticas compreendendo matéria extraída do invertebrado marinho tropical, Ecteinascidia turbinata, e designadas na mesma como ecteinascidinas, e o uso de tais composições como agentes antibacterianos, antivirais, e/ou antitumor em mamíferos.

A Patente U.S. N° 5.089.273 descreve novas composições de matéria extraídas do invertebrado marinho tropical, Ecteinascida turbinata, e designadas na mesma como ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B e 770. Estes compostos são úteis como agentes antibacterianos e/ou antitumor em mamíferos.

A Patente U.S. N° 5.478.932 descreve ecteinascidinas isoladas do tunicado caraíba Ecteinascidia turbinata, que proporcionam proteção in vivo contra o linfoma P388, o melanoma B16, o sarcoma ovariano M5076, o carcinoma do pulmão de Lewis, e os xenoenxertos de carcinoma do pulmão humano LX-1 e mamário humano MX-1.

A Patente U.S. N° 5.654.426 descreve diversas ecteinascidinas isoladas do tunicado caraíba Ecteinascidia turbinata, que proporcionam proteção in vivo contra o linfoma P388, o melanoma B16, o sarcoma ovariano M5076, o carcinoma do pulmão de Lewis, e os xenoenxertos de carcinoma do pulmão humano LX-1 e mamário humano MX-1.

A Patente U.S. N° 5.721.362 descreve um processo sintético para a formação de compostos de ecteinascidina e estruturas relacionadas.

O WO 00/69862, a partir do qual o presente pedido reivindica prioridade, descreve a síntese de compostos de ecteinascidina a partir de

cianossafracina B.

O leitor interessado é também referido à: Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118 págs. 9202-9203; Rinehart, et al., Journal of National Products, 1990, Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sour.5 ces, vol. 53, págs. 771-792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem., 1990, Biologically active natural products, vol 62, págs. 1277-1280; Rinehart, et al., J. Org. Chem., 1990, Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, e 770:

Potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbi-

nata, vol. 55, págs. 4512-4515; Wright et al., J. Org. Chem., 1990, Antitu10 mour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinas-

cidia turbinata, vol. 55, págs. 4508-4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sei., USA 1992; Additional antitumour ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal struetures and activities in vivo, vol. 89, 11456-11460; Science

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A ecteinascidina mais promissora é a ecteinascidina 743, que está sofrendo ensaios clínicos para o tratamento de cânceres. A Et 743 tem uma estrutura de tris(tetraidroisoquinolinafenol) complexa da seguinte fórmula (I):

Ela é atualmente preparada por isolamento de extratos do tunicado marinho Ecteinascidin turbinata. O rendimento é baixo, e têm sido bus15 cados processos alternativos.

As ecteinascidinas incluem um sistema fundido de cinco anéis (A) a (E), como mostrado na seguinte estrutura de fórmula (XIV):

Na ecteinascidina 743, a ponte 1,4 tem a estrutura de fórmula (IV):

As outras ecteinascidinas conhecidas incluem os compostos com

um sistema de anéis cíclicos ligados com pontes diferentes, tal como ocorre nas ecteinascidinas 722 e 736, onde a ponte tem a estrutura de fórmula (V):

nas ecteinascidinas 583 e 597, onde a ponte tem a estrutura de fórmula (VI):

e nas ecteinascidinas 594 e 596, onde a ponte tem a estrutura de fórmula (VII):

A estrutura completa para estes compostos e compostos relaci·· ····

onados é dada em J. Am. Chem. Soc. (1996) 118, 9017-9023.

São conhecidos compostos adicionais com o sistema fundido de cinco anéis. Em geral, eles não têm o sistema de anéis cíclicos ligados com ponte que está presente nas ecteinascidinas. Eles incluem as safraci5 nas e as saframicinas antibióticas, antitumor-antimicrobianas bis(tetraidroisoquinolinaquinona), e os produtos naturais marinhos renieramicinas e xestomicina isolados de micróbios ou esponjas cultivadas. Eles todos têm uma estrutura de carbono de tetraidroisoquinolina dimérica comum. Estes

compostos podem ser classificados em quatros tipos, tipos I a IV, com rela10 ção ao padrão de oxidação dos anéis aromáticos.

O tipo I, as isoquinolinaquinonas diméricas, é um sistema de

fórmula (VIII) que ocorre mais comumente nesta classe de compostos, ver a seguinte tabela I.

Tabela I

Estrutura dos Antibióticos de Saframicina do Tipo I

Composto	R^14a	R^14b	R²¹	R^25a	R^25b	r^25c
saframicina A	H	H	CN	0	O	ch₃
saframicina B	H	H	H	0	0	ch₃
saframicina C	H	och₃	H	0	0	ch₃
saframicina G	H	OH	CN	o	0	ch₃
saframicina H	H	H	CN	OH	CH₂COCH₃	ch₃
saframicina S	H	H	OH	O	0	ch₃

(continuação)

Substituintes

Composto	R^14a	R^14b	R²¹	R^25a	R₂5b	R^25c
saframicina Y₃	H	H	CN	nh₂	H	ch₃
saframicina Ydi	H	H	CN	nh₂	H	c₂h_£
saframicina Ad₁	H	H	CN	O	O	c₂h_;
saframicina Yd₂	H	H	CN	nh₂	H	H
saframicina Y_2b	H	Q^b	CN	nh₂	H	ch₃
saframicina Y_2b-d	H	Q^b	CN	nh₂	H	c₂h.
saframicina AH₂	H	H	CN	H^a	OH^a	ch₃
saframicina AH₂Ac	H	H	CN	H	OAc	ch₃
saframicina AH!	H	H	CN	OH^a	H^a	ch₃
saframicina ΑΗϊΑο	H	H	CN	OAc	H	ch₃
saframicina AR₃	H	H	H	H	OH	ch₃

^a as designações são intercambiáveis. ^b onde o grupo Q é de fórmula (IX):

Os anéis aromáticos do tipo I são vistos nas saframicinas A, B e

C; G e H; e S isoladas de Streptomyces lavendulae como componentes secundários. Um derivado ciano de saframicina A, chamado cianoquinonamina, é conhecido da Kokai Japonesa JP-A2 59/225189 e 60/084288. As saframicinas Y₃, Ydn Adi e Yd₂ foram produzidas por S. lavendulae através de biossíntese dirigida, com suplementação apropriada do meio de cultura. Os dímeros das saframicinas Y₂b e Y2b-d, formados por ligação do nitrogênio sobre o C-25 de uma unidade ao C-14 da outra, também têm sido produzidos

em meio de cultura suplementado de S. lavendulae. A saframicina ARi (=AH₂), um produto de redução microbiana de saframicina A em C-25 produzido por Rhodococcus amidophilus, é também preparada através de redução química não-estereosseletiva da saframicina A pelo boroidreto de . 5 sódio como uma mistura a 1:1 de epímeros, seguida por separação cromatográfica (o outro isômero AH! é menos polar). A saframicina AR₃ produto de redução adicional, 21-deciano-25-diidro-saframicina A, (= 25-diidrossaframicina B), foi produzida pela mesma conversão microbiana. Um outro tipo de

conversão microbiana de saframicina A usando uma espécie de Nocardia pro10 duziu a saframicina B e a redução adicional por uma espécie de Mycobacterium produziu a saframicina AH¹Ac. Os 25-O-acetatos de saframicina AH₂ e AHí têm

também sido preparados quimicamente para estudos biológicos.

Os compostos do Tipo I de fórmula (X) têm também sido isolados de esponjas marinhas, ver a Tabela II.

Tabela II

Estrutura dos Compostos do Tipo I a partir de Esponjas Marinhas

	Substituintes
R^14a	R^14b	R²¹	R
renieramicina A	OH	Η	H	-C(CH₃)=CH-CH₃
renieramicina B	OC₂H₅	H	H	-C(CH₃)=CH-CH₃
renieramicina C	OH	O	0	-C(CH₃)=CH-CH₃
renieramicina D	OC₂H₅	O	O	-C(CH₃)=CH-CH₃
renieramicina E	H	H	OH	-C(CH₃)=CH-CH₃
renieramicina F	OCH₃	H	OH	-C(CH₃)=CH-CH₃
xestomicina	och₃	H	H	-ch₃

As renieramicinas A-D foram isoladas do extrato antimicrobiano de uma esponja, uma espécie de Reniera coletada no México, juntamente com as isoquinolinas monoméricas biogeneticamente relacionadas renierona e compostos relacionados. A estrutura da renieramicina A foi inicialmente . 5 especificada com estereoquímica invertida em C-3, C-11, e C-13. Entretanto, um exame cuidadoso dos dados de ¹H RMN quanto aos novos compostos relacionados, as renieramicinas E e F, isolados da mesma esponja coletada em Palau, revelou que a junção do anel das renieramicinas era idêntica àquela das saframicinas. Este resultado resultou na conclusão que a 10 estereoquímica inicialmente atribuída das renieramicinas A a D deve ser a mesma que aquela das saframicinas.

A xestomicina foi encontrada em uma esponja, uma espécie de Xestospongia coletada das águas do Sri Lankan.

Os compostos do Tipo II de fórmula (XI), com um anel de hidroquinona reduzido, incluem as saframicinas D e F, isoladas de S. lavendulae, e as saframicinas Mx-1 e Mx-2, isoladas de Myxococcus xanthus. Ver a Tabela III.

Tabela III

Composto	R^14a	R^14b	R²¹	_R25a	R^25b	r^25c
saframicina D	O	0	H	O	0	ch₃
saframicina F	O	0	CN	o	0	ch₃
saframicina Mx-1	H	och₃	OH	H	ch₃	nh₂
saframicina Mx-2	H	och₃	H	H	ch₃	nh₂

O esqueleto do tipo III é encontrado nas safracinas A e B antibióticas, isoladas de Pseudomonas fluorescens cultivada. Estes antibióticos de fórmula (XII) consistem em uma subunidade de tetraidroisoquinolinaquinona e uma subunidade de tetraidroisoquinolinafenol.

flH₂

Onde R²¹ é -H na safracina A e é -OH na safracina B.

A saframicina R, o único composto classificado como o esqueleto do Tipo IV, foi também isolada de S. lavendulae. Este composto de fórmula (XIII), consistindo em um anel de hidroquinona com uma cadeia lateral de éster glicólico sobre um dos oxigênios fenólicos, é concebivelmente uma pró-droga de saframicina A por causa de sua toxicidade moderada.

Estes compostos conhecidos incluem o sistema fundido de cinco anéis da fórmula (XIV):

• ·

Neste texto, referindo-se a esta estrutura de anel como o sistema fundido de cinco anéis de ecteinascidina, embora seja apreciado que os anéis A e E são fenólicos nas ecteinascidinas e em alguns outros compostos, enquanto que em outros compostos, notavelmente as saframicinas, os anéis A e E são quinólicos. Nos compostos, os anéis B e D são tetraidro, enquanto que o anel C é peridro.

Sumário da Invenção

A presente invenção proporciona compostos tendo o sistema fundido de cinco anéis de ecteinascidina e relacionados às ecteinascidinas

583 e 597. Nas ecteinascidinas 583 e 597, a ponte 1,4 tem a estrutura de fórmula (Via):

Η ΝΗ₂

Vlb

Via

Certos compostos desta invenção têm o sistema fundido de cinco anéis de ecteinascidinas e a estrutura de ponte de fórmula (Via), com o NH₂ opcionalmente derivatizado. Estes compostos podem ser acilados so15 bre o grupo -CHNH₂- presente na fórmula (VI). Os outros compostos derivados desta invenção compreendem aqueles onde este grupo -CHNH₂- é substituído por um grupo -CHNHXt ou -C(X₂)₂-, onde Xi ou X₂ são como definidos. Os substituintes restantes sobre o sistema fundido de cinco anéis de ecteinascidina podem ser os mesmos que aqueles sobre compostos natu20 rais, particularmente as ecteinascidinas naturais, ou diferentes.

Os outros compostos desta invenção têm o sistema fundido de cinco anéis de ecteinascidinas e a estrutura de ponte de fórmula (Vlb), na qual o grupo -NH₂ sobre a ponte foi substituído com um grupo -OH, o qual pode ser opcionalmente derivatizado. Estes compostos podem ser acilados 25 sobre o grupo -CHOH- presente na fórmula (Vlb). Os outros compostos de10

rivados desta invenção compreendem aqueles onde este grupo -CHOH- é substituído por um grupo -CHOXi ou -C(X₂)₂-, onde Xi ou X₂ são como definidos. Os substituintes restantes sobre o sistema fundido de cinco anéis de ecteinascidina podem ser os mesmos que aqueles sobre compostos naturais, particularmente as. ecteinascidinas naturais, ou diferentes.

Nos compostos desta invenção, a estereoquímica do átomo de carbono da extremidade ligada com ponte contendo o grupo -OH ou -NH₂(ou seus derivados substituídos) pode ser a mesma que aquela dos compostos naturais, particularmente as ecteinascidinas naturais, ou diferente.

Nos compostos desta invenção, o sistema fundido de cinco anéis (A) a (E) de fórmula (XIV) pode ser como nas ecteinascidinas, ou pode ser como em outros compostos relacionados. Assim, os anéis A e E podem ser fenólicos ou quinólicos; os anéis B e D são tetraidro, e o anel C é peridro.

Os compostos desta invenção exibem atividade antitumor, e a invenção proporciona composições farmacêuticas dos compostos, juntamente com métodos para a preparação das composições e métodos de tratamento usando os compostos ou as composições.

A invenção também proporciona novas rotas hemi-sintéticas e sintéticas para os compostos desta invenção.

Modalidades Preferidas

O sistema fundido de cinco anéis (A) a (E) de fórmula (XIV) é preferivelmente como nas ecteinascidinas, e preferivelmente substituído em posições diferentes da 1,4 com substituintes de ocorrência natural.

Em um aspecto, a presente invenção proporciona novos compostos da fórmula:

em que:

os grupos substituintes definidos por R_b R₂ são cada um independentemente selecionados de H, C(=O)R', C1-C18 alquila substituída ou não-substituída, C₂-C₁₈ alquenila substituída ou não-substituída, C₂-C₁₈ al. 5 quinila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída; cada um dos grupos R' é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, halogênio, =O, C(=O)H, C(=O)CH₃, CO₂H, Ci-C₁₈ alquila substituída ou não-substituída, C₂-Ci₈ al-

quenila substituída ou não-substituída, C₂-C₁₈ alquinila substituída ou nãosubstituída, arila substituída ou não-substituída;

X₂ é OX1 ou N(X₁)₂, em que o, ou cada, Xi é H, C(=O)R', Ci-Ci₈alquila substituída ou não-substituída, C₂-C₁₈ alquenila substituída ou nãosubstituída, C₂-Ci₈ alquinila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, ou dois grupos Xi podem juntos formar um substituinte 15 cíclico sobre o átomo de nitrogênio;

X₃ é selecionado de ORi, CN, (=O), ou H;

X4 é -H ou Ci-C₁₈ alquila; e

X₅ é selecionado de H, OH, ou -OR1 (em que OR1 é como definido acima).

Em um aspecto relacionado, a invenção proporciona compostos de fórmula:

em que os grupos substituintes definidos por R_1; R₂, X3, X4 e X₅ são como definidos; eXi é independentemente selecionado de H, C(=O)R‘, Ci-Ci₈ alquila substituída ou não-substituída, C₂-Ci₈ alquenila substituída ou não25 substituída, C₂-C₁₈ alquinila substituída ou não-substituída, arila substituída

·· ou não-substituída, ou dois grupos Χ_Ί podem juntos formar um substituinte cíclico sobre o átomo de nitrogênio.

Os grupos alquila preferivelmente têm de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a cerca de 8 átomos de carbono, . 5 ainda mais preferivelmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono, e mais preferivelmente ainda 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. A metila, a etila e a propila, incluindo a isopropila, são grupos alquila particularmente preferidos nos compostos da presente invenção. Conforme usado aqui, o termo alquila, a não ser que de outra forma modificado, refere-se aos grupos tanto cíclicos 10 quanto não-cíclicos, embora os grupos cíclicos compreendam pelo menos três elementos no anel de carbono. Os grupos alquila podem ser de cadeia reta ou de cadeia ramificada.

Os grupos alquenila ou alquinila preferidos nos compostos da presente invenção têm uma ou mais ligações insaturadas e de 2 a cerca de 15 12 átomos de carbono, mais preferivelmente 2 a cerca de 8 átomos de carbono, ainda mais preferivelmente 2 a cerca de 6 átomos de carbono, ainda mais preferivelmente 1,2, 3 ou 4 átomos de carbono. Os termos alquenila e alquinila, como usados aqui, referem-se aos grupos tanto cíclicos quanto não-cíclicos, embora os grupos não-cíclicos retos ou ramificados sejam ge20 ralmente mais preferidos.

Os grupos alcóxi preferidos nos compostos da presente invenção incluem os grupos tendo uma ou mais ligações de oxigênio e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferivelmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, e ainda mais preferivelmente 1 a cerca de 6 átomos de 25 carbono, e mais preferivelmente de todos 1,2, 3 ou 4 átomos de carbono.

Os grupos alquiltio preferidos nos compostos da presente invenção têm uma ou mais ligações tioéter e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferivelmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, e ainda mais preferivelmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Os grupos al30 quiltio tendo 1,2, 3 ou 4 átomos de carbono são particularmente preferidos.

Os grupos alquilsulfinila preferidos nos compostos da presente invenção incluem aqueles grupos tendo um ou mais grupos sulfóxido (SO) e ··

de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferivelmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, e ainda mais preferivelmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Os grupos alquilsulfinila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono são particularmente preferidos.

Os grupos alquilsulfonila preferidos nos compostos da presente invenção incluem aqueles grupos tendo um ou mais grupos sulfonila (SO2) e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferivelmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, e ainda mais preferivelmente 1 a cerca de 6 áto-

mos de carbono. Os grupos alquilsulfonila tendo 1,2, 3 ou 4 átomos de car10 bono são particularmente preferidos.

Os grupos aminoalquila preferidos incluem aqueles grupos tendo um ou mais grupos amina primária, secundária e/ou terciária, e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a cerca de 8 átomos de carbono, ainda mais preferivelmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono, ainda mais preferivelmente 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Os grupos amina secundária e terciária são geralmente mais preferidos do que as porções de amina primária.

Os grupos heteroaromáticos nos compostos da presente invenção contêm um, dois ou três heteroátomos selecionados de átomos de N, O 20 ou S e incluem, por exemplo, a cumarinila, incluindo a 8-cumarinila, a quinolinila, incluindo a 8-quinolinila, a piridila, a pirazinila, a pirimidila, a furila, a pirrolila, a tienila, a tiazolila, a oxazolila, a imidazolila, a indolila, a benzofuranila e a benzotiazolila. Os grupos heteroalicíclicos adequados nos compostos da presente invenção contêm um, dois ou três heteroátomos selecio25 nados de átomos de N, O ou S e incluem, por exemplo, os grupos tetraidrofuranila, tetraidropiranila, piperidinila, morfolino e pirrolidinila.

Os grupos arila carbocíclica adequados nos compostos da presente invenção incluem os compostos de anéis individuais ou múltiplos, incluindo os compostos de anéis múltiplos que contêm grupos arila separados 30 e/ou fundidos. Os grupos arila carbocíclica típicos contêm 1 a 3 anéis separados ou fundidos e de 6 a cerca de 18 átomos de carbono no anel. Os grupos arila carbocíclica especificamente preferidos incluem a fenila, incluindo

a fenila substituída, tal como a fenila substituída em 2, a fenila substituída em 3, a fenila substituída em 2, 3, a fenila substituía em 2,5, a fenila substituída em 2,3,5 e substituída em 2,4,5, incluindo onde um ou mais dos substituintes da fenila for um grupo removedor de elétrons, tais como o halogê5 nio, o ciano, o nitro, a alcanoíla, a sulfinila, a sulfonila e similares; a naftila, incluindo a 1-naftila e a 2-naftila; a bifenila; a fenantrila; e a antracila.

Os grupos substituintes definidos por R_1s R₂, Xi, X4 e X₅ são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NH₂, NHR', N(R‘)_2i NHC(O)R', CN, halogê10 nio, =0, C1-C18 alquila substituída ou não-substituída, C₂-Ci₈ alquenila substituída ou não-substituída, C₂-Cis alquinila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroaromático substituído ou nãosubstituído.

As referências aqui aos grupos R' substituídos nos compostos da presente invenção referem-se à porção especificada que pode ser substituída, em uma ou mais posições disponíveis, por um ou mais grupos adequados, por exemplo, o halogênio, tal como o flúor, o cloro, o bromo e o iodo; o ciano; a hidroxila; o nitro; o azido; a alcanoíla, tal como um flúor, cloro, bromo e iodo; o ciano; a hidroxila, o nitro; o azido; a alcanoíla, tal como 20 um grupo C1-6 alcanoíla, tal como a acila e similares; o carboxamido; os grupos alquila, incluindo aqueles grupos tendo 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono e mais preferivelmente 1-3 átomos de carbono; os grupos alquenila e alquinila, incluindo os grupos tendo uma ou mais ligações insaturadas e de 2 a cerca de 12 carbonos ou 25 de 2 a cerca de 6 átomos de carbono; os grupos alcóxi tendo uma ou mais ligações oxigênio e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou 1 a cerca de 6 átomos de carbono; o arilóxi, tal como o fenóxi; os grupos alquiltio, incluindo aquelas porções tendo uma ou mais ligações tioéter e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; os grupos al30 quilsulfinila, incluindo aquelas porções tendo uma ou mais ligações sulfinila e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; os grupos alquilsulfonila, incluindo aquelas porções tendo uma ou

mais ligações sulfonila e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; os grupos aminoalquila, tais como os grupos tendo um ou mais átomos de N e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; a arila carbocíclica tendo 6 ou mais carbonos, particularmente a fenila (por exemplo, R sendo uma porção de bifenila substituída ou não-substituída); e a aralquila, tal como a benzila.

Ri é preferivelmente C(=O)R', onde R' é adequadamente H ou

alquila substituída ou não-substituída, mais preferivelmente a acetila.

R₂ é preferivelmente H ou metila, mais preferivelmente metila.

Tipicamente um de Xí ou X₂ é freqüentemente o hidrogênio. X₂, ou onde permitido X,, é preferivelmente H; -NHCOalquila, particularmente

onde a alquila tiver até 16 átomos de carbono, tal como 1, 4, 7, 15 átomos de carbono e puder ser halossubstituída, opcionalmente peralossubstituída; -NHalquilaCOOH, particularmente onde a alquila tiver até 4 átomos de car15 bono; -NHCOCH(NH₂)CH₂SH protegido, onde o NH₂ e/ou o SH estão protegidos; -NHbiotina; -NHarila; -NH(aa)_y, onde aa é um aminoácido acila e y é adequadamente 1,2 ou 3 e em que qualquer NH₂ é opcionalmente derivati-

zado ou protegido, como com um grupo terminal amida ou um grupo Boc; NX₂- formado por ftalimido; alquila, preferivelmente tendo 1 a 4 átomos de carbono; arilalquenila, especialmente a cinamoíla, a qual pode ser substituída como com a 3-trifluormetila;

Os exemplos preferidos do grupo X₂ incluem NHAc,

NHCO(CH₂)₂COOH, NHCOCH(NHAIIoc)CH₂SFm, NHCO(CH₂)i₄CH₃, NHTFA, NHCO(CH₂)₂CH₃, NHCOCH₂CH(CH₃)₂, NHCO(CH₂)₆CH₃, NHBiotina, NHBz, 25 NHCOCinn, NHCO-(p-F₃C)-Cinn, NHCOVal-NH₂, NHCOVal-A/-Ac,

NHCOVal-/V-COCinn, NHCOVal-Ala-NH₂, NHCOVal-Ala-/V-Ac, NHCOAIaNH₂, OH, OAc, NHAc, NHCO(CH₂)₂COOH, NHCOCH(NHAIIoc)CH₂SFm, NHCOCH(NH₂)CH₂SFm, NPht, NH-(m-CO₂Me)-Bz, NHCO(CH₂)₁₄CH₃, NMe₂, NHTFA, NHCO(CH₂)₂CH₃, NHCOCH₂CH(CH₃)₂, NHCO(CH₂)₆CH₃, NHAIIoc, 30 NHTroc, NHBiotina, NHBz, NHCOCinn, NHCO-(p-F₃C)-Cinn, NHCOVal-NH₂, NHCOVal-/V-Ac, NHCOVal-/V-COCinn, NHCOVal-Ala-NH₂, NHCOVal-Ala-/VAc, NHCOVal-Ala-/V-COCinn, NHCOAIa-NH₂, NHCOAIa-/V-Ac, NHCOAIa-/V

COCinn, OH, OAc, NHAc, NHCO(CH₂)₂COOH, NHCOCH(NHAIIoc)CH₂SFm, Npht, juntamente com grupos similares, onde o número de átomos de carbono é variado ou o aminoácido é modificado ou uma outra modificação deste tipo é feita para dar um grupo similar.

Os outros exemplos preferidos do grupo X₂ incluem OH, OAc,

OCOCF3, OCOCH₂CH₂CH₃, OCO(CH₂)₆CH₃, OCO(CH₂)₁₄CH₃, OCOCH=CHPh, OSO₂CH₃ juntamente com grupos similares, onde o número de átomos de carbono é variado ou grupos substituintes diferentes são introduzidos ou

uma outra modificação deste tipo é feita para dar um grupo similar.

X₃ é preferivelmente OH ou CN.

X₄ é H ou Me, preferivelmente Me.

X₅é H ou Ci.₁₈ alquila, preferivelmente H.

Em um aspecto desta invenção mais geral, adicional, os com-

postos são tipicamente da fórmula (XVIIa):

onde R¹ e R⁴ juntos formam um grupo de fórmula (Via) ou (Vlb):

·«

·· • ···· ···· ·

Η ΝΗ₂

Via

R⁸ juntos formam um grupo -OR⁵ é -H ou -OH;

R⁷ é -OCH₃ e R⁸ é -OH ou R⁷ e

CH₂-O-;

R^14a e R^14b são ambos -H ou um é -H e o outro é -OH, -OCH₃ ou -OCH₂CH₃, ou R^14a e R^14b juntos formam um grupo ceto; e

R¹⁵ é -H ou -OH;

R²¹ é -H, -OH ou -CN;

e os derivados, incluindo os seus derivados de acila, especialmente onde R⁵for acetilóxi ou outro grupo acilóxi de até 4 átomos de carbono, e incluindo os derivados onde o grupo -NCH₃- na posição 12 é substituído por -NH- ou NCH₂CH₃-, e os derivados onde o grupo -NH₂ no composto de fórmula (Via) e o grupo -OH no composto de fórmula (Vlb) são opcionalmente derivatizados.

O grupo Rt com R₄ pode ser acilado sobre o grupo -CHNH₂- ou CHOH- presente nas fórmulas (Via e Vlb). Os outros compostos derivados desta invenção compreendem aqueles onde o grupo -CHNH₂ de Via é substituído por um grupo -ΟΗΝΗΧτ ou -C(X₂)₂- ou onde o grupo -CHOH de Vlb é substituído por CHOXi ou -C(X₂)₂-, onde Χ_Ί ou X₂ são como definidos.

Os compostos preferidos são da fórmula (XVIIb).

Além disso, nos compostos preferidos desta invenção, R⁷ e R⁸juntos formam um grupo -O-CH₂-O-.

Os derivados de acila podem ser os seus derivados de N-acila ou de N-tioacila, bem como as amidas cíclicas. Os grupos acila podem, de forma ilustrativa, ser a alcanoíla, a haloalcanoíla, a arilalcanoíla, a alquenila, a heterociclilacila, a aroíla, a arilaroíla, a haloaroíla, a nitroaroíla, ou outros ««· • · · · * · · · • · ···· ·· ···· · grupos acila. Os grupos acila podem ser de fórmula -CO-R^a, onde R^a pode ser diversos grupos, tais como alquila, alcóxi, alquileno, arilalquila, arilalquileno, aminoácido acila, ou heterociclila, cada um opcionalmente substituído com halo, ciano, nitro, carboxialquila, alcóxi, arila, arilóxi, heterociclila, heterocicilóxi, alquila, amino ou amino substituído. Os outros agentes de acilação incluem os isotiocianatos, tais como os isotiocianatos de arila, notavelmente o isocianato de fenila. Os grupos alquila, alcóxi ou alquileno de R^a adequadamente têm 1 a 6 ou 12 átomos de carbono, e podem ser lineares, ramificados ou cíclicos. Os grupos arila são tipicamente a fenila, a bifenila ou a naftila. Os grupos heterociclila podem ser aromáticos ou parcial ou completamente insaturados e adequadamente têm 4 a 8 átomos no anel, mais preferivelmente 5 ou 6 átomos no anel, com um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio.

Sem ser exaustivo, os grupos R^a típicos incluem a alquila, a haloalquila, a alcoxialquila, a haloalcoxialquila, o arilalquileno, o haloalquilarilalquileno, a acila, a haloacila, a arilalquila, a alquenila e o aminoácido. Por exemplo, R^a-CO- pode ser acetila, trifluoracetila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, isovalerilcarbonila, trans-3-(trifluormetil)cinamoilcarbonila, heptafluorbutirilcarbonila, decanoilcarbonila, trans-cinamoilcarbonila, butirilcarbonila, 3cloropropionilcarbonila, cinamoilcarbonila, 4-metilcinamoilcarbonila, hidrocinamoilcarbonila, ou trans-hexenoilcarbonila, ou alanila, arginila, aspartila, asparagila, cistila, glutamila, glutaminila, glicila, histidila, hidroxiprolila, isoleucila, leucila, lisila, metionila, fenilalanila, prolila, serila, treonila, tironila, triptofila, tirosila, valila, bem como outros grupos aminoácido acila menos comuns, assim como o ftalimido e outras amidas cíclicas. Podem ser encontrados outros exemplos entre os grupos protetores listados.

Os compostos em que -CO-R^a é derivado de um aminoácido e incluem um grupo amino podem, eles próprios, formar derivados de acila. Os domínios da N-acila adequados incluem os dipeptídeos, os quais, por sua vez, podem formar derivados de N-acila.

De preferência, R^14a e R^14b são hidrogênio. De preferência, R¹⁵ é hidrogênio. Os derivados de O-acila são adequadamente derivados de O-

♦ ·· • · «

·· ·<

«··· acila alifáticos, especialmente os derivados de acila de 1 a 4 átomos de carbono, e tipicamente um grupo O-acetila, notavelmente na posição 5.

Os grupos protetores adequados para os fenóis e os grupos hidróxi incluem os éteres e os ésteres, tais como o carbonato de alquila, alco5 xialquila, ariloxialquila, alcoxialcoxialquila, alquilsililalcoxialquila, alquiltioalquila, ariltioalquila, azidoalquila, cianoalquila, cloroalquila, heterocíclico, arilacila, haloarilacila, cicloalquilalquila, alquenila, cicloalquila, alquilarilalquila, alcoxiarilalquila, nitroarilalquila, haloarilalquila, alquilaminocarbonila-

rilalquila, alquilsulfinilarilalquila, alquilsilila e outros éteres, e arilacila, car10 bonato de aril alquila, o carbonato alifático, o carbonato de alquilsulfinilarilalquila, o carbonato de alquila, o carbonato de aril haloalquila, o carbonato de aril alquenila, o carbamato de arila, o sulfonato de alquil fosfinila, alquilfosfinotioíla, aril fosfinotioíla, aril alquila e outros ésteres. Tais grupos podem opcionalmente ser substituídos com os grupos previamente mencio15 nados em R¹.

Os grupos protetores adequados para as aminas incluem os carbamatos, as amidas, e outros grupos protetores, tais como alquila, arilalquila, sulfo- ou halo-arilalquila, haloalquila, alquilsililalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, alquilarilalquila, heterociclilalquila, nitroarilalquila, acilami-

noalquila, nitroarilditioarilalquila, dicicloalquilcarboxamidoalquila, cicloalquila, alquenila, arilalquenila, nitroarilalquenila, heterociclilalquenila, heterociclila, hidroxieterociclila, alquilditio, alcóxi- ou halo- ou alquilsulfinil arilalquila, heterociclilacila, e outros carbamatos, e alcanoíla, haloalcanoíla, arilalcanoíla, alquenoíla, heterociclilacila, aroíla, arilaroíla, haloaroíla, nitroaroíla, e outras amidas, bem como alquila, alquenila, alquilsililalcoxialquila, alcoxialquila, cianoalquila, heterociclila, alcoxiarilalquila, cicloalquila, nitroarila, arilalquila, alcóxi- ou hidróxi- arilalquila, e muitos outros grupos. Tais grupos podem opcionalmente ser substituídos com os grupos anteriormente mencionados em R¹.

Os exemplos de tais grupos protetores são dados nas tabelas que se seguem.

·-·· ·*♦ ··

proteção para o grupo -OH éteres metil a metoximetila benziloximetila metoxietoximetila 2-(trimetilsilil)etoximetila metiltiometila

feniltiometila azidometila abreviação

MOM

BOM

MEM

SEM

MTM

PTM

cianometila

2,2-dicloro-1,1 -difluoretila

2-cloroetila

2-bromoetila tetraidropiranila

-etoxietila fenacila

4-bromofenacila

THP

EE

ciclopropilmetila alila propargila isopropila cicloexila t-butila benzila

2,6-dimetilbenzila

4-metoxibenzila

MPM ou PMB o-nitrobenzila

2,6-diclorobenzila

3,4-diclorobenzila

4-(dimetilamino)carbonilbenzila

V

4-metilsulfinilbenzila 9-antrilmetila 4-picolila	Msib
•	heptaflúor-p-tolila
	5 tetraflúor-4-piridila
•	trimetilsilila	TMS
	f-butildimetilsilila	TBDMS
	f-butildifenilsilila	TBDPS
	triisopropilsilila	TIPS
•

····

ésteres
		formato de arila
•	-	acetato de arila
		levulinato de arila
	5	pivaloato de arila benzoato de arila 9-fluorcarboxilato de arila carbonato de aril metila
•		carbonato de 1-adamantila
•	10	carbonato de f-butila carbonato de 4-metilsulfinilbenzila carbonato de 2,4-dimetilpent-3-ila carbonato de aril 2,2,2-tricloroetila carbonato de aril vinila
	15	carbonato de aril benzila
•		carbamato de arila
•		dimetilfosfinila dimetilfosfinotioíla difenilfosfinotioíla
* •	20	metanossulfonato de arila toluenossulfonato de arila 2-formilbenzenossulfonato de arila

ArOPv

BOC-OAr

Msz-Oar

Doc-Oar

Dmp-OAr

Mpt-OAr

Dpt-Oar ·· • ·· • · • · carbamatos metila etila

9-fluorenilmetila proteção para o grupo -NH₂

9-(2-sulfo)fluorenilmetila

9-(2,7-dibromo)fluorenilmetila

17-tetrabenzo[a,c,g,/]fluorenilmetila

2-cloro-3-indenilmetila benz[f]inden-3-ilmetila

2,7-dif-butil [9-( 10,10-dioxo-10,10,10,1O-tetraidrotioxantil)]metila

2,2,2-tricloroetila

2-trimetilsililetila

2-feniletila

-(1 -adamantil)-1 -metiletila

2-cloroetila

1,1-dimetil-2-cloroetila

1,1 -dimetil-2-bromoetila

1,1-dimetil-2,2-dibromoetila

1.1- dimetil-2,2,2-tricloroetila

-metil-1 -(4-bifenil)etila

-(3,5-dif-buti Ifeni I)-1 -1 -metiletila

2-(2'-e 4'-piridil)etila

2.2- bis(4'-nitrofenil)etila n-(2-pivaloilamino)-1,1 -di metiletila 2-[(2-nitrofenil)ditio]-1 -feniletila 2-(n,n-dicicloexilcarboxamido)etila t-butila

1-adamantila

2-adamantila abreviação

Fmoc

Tbfmoc

Climoc

Bimoc

DBD-Tmoc

Troe

Teoc hZ

Adpoc

DB-t-BOC

TCBOC

Bpoc f-Burmeoc Pyoc Bnpeoc

NpSSPeoc

BOC

-Adoc

2-Adoc

vinila alila

-isopropilalila cinamila 4-nitrocinamila

3- (3’-piridil)prop-2-enila

8- quinolila n-hidroxipiperidinila alquilditio benzila p-metoxibenzila p-nitrobenzila p-bromobenzila p-clorobenzila 2,4-diclorobenzila

4- metilsulfinilbenzila

9- antrilmetila difenilmetila fenotiazinil-(10)-carbonila n’-p-toluenossulfonilaminocarbonila n’-fenilaminotiocarbonila

Voc

Aloc ou Alloc

Ipaoc

Coc

Noc

Paloc

Cbz ou Z

Moz

PNZ

Msz

amidas formamida acetamida cloroacetamida trifluoracetamida fenilacetamida

3-fenilpropanamida pent-4-enamida picolinamida

3- piridilcarboxamida benzamida p-fenilbenzamida n-ftalimida n-tetracloroftalimida

4- nitro-n-ftalimida n-ditiassuccinimida n-2,3-difenilmaleimida n-2,5-dimetilpirrol n-2,5-bis(triisopropilsiloxil)pirrol aduto de n-1,1,4,4-tetrametildissiliazaciclopentano

1,1,3,3-tetrametil-1,3-dissilaisoindolina grupos protetores de -NH especiais n-metilamina n-í-butilamina n-alilamina n-[2-trimetilsilil)etóxi]metilamina n-3-acetoxipropilamina /?-cianometilamina n-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-il)amina n-2,4-dimetoxibenzilamina

TFA

TCP

Dts

BIPSOP

STABASE

BSB

SEM

Dmb

2-azanorbornenos n-2,4-dinitrofenilamina n-benzilamina n-4-metoxibenzilamina . 5 n-2,4-dimetoxibenzilamina n-2-hidroxibenzilamina n-(difenilmetil)amino n-bis(4-metoxifenil)metilamina n-5-dibenzossuberilamina /?-trifenilmetilamina n-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amino n-9-fenilfluorenilamina n-ferrocenilmetilamina η'-óxido de n-2-picolilamina n-1,1-dimetiltiometilenoamina n-benzilidenoamina n-p-metoxibenzilidenoamina n-difenilmetilenoamina n-(5,5-dimetil-3-oxo-1-cicloexenil)amina n-nitroamina n-nitrosoamina difenilfosfinamida dimetiltiofosfinamida difeniltiofosfinamida fosforamidato de dibenzila

2- nitrobenzenossulfenamida n-1-(2,2,2-trifluoro-1,1-difenil)etilsulfenamida

3- nitro-2-piridinassulfenamida p-toluenossulfonamida benzenossulfonamida

Bn

MPM

DMPM

Hbn

DPM

DBS

Tr

MMTr

Pf

Fcm

Dpp

Mpt

Ppt

Nps

TDE

Npys

Ts

Uma classe preferida de compostos desta invenção inclui os compostos de fórmula (XVIIb), onde uma ou mais, preferivelmente todas das

seguintes condições, são atendidas:

o grupo amino no grupo de fórmula (Via) é derivatizado;

o grupo hidróxi no grupo de fórmula (Vlb) é derivatizado; R⁵éORi;

.5 R⁷ e R⁸ juntos formam um grupo -O-CH₂-O-;

R^14a e R^14b são ambos -H;

R¹⁵ é H; e/ou

R²¹ é -OH ou -CN.

Os produtos de ecteinascidina particulares desta invenção in10 cluem os compostos da fórmula (XVIII);

onde R1 e R4 formam um grupo de fórmula (Via ou Vlb):

Via

Vlb

R²¹ é -H, -OH ou -CN, mais particularmente -OH ou -CN;

e os seus derivados de acila, mais particularmente os derivados de 5-acila, incluindo o derivado de 5-acetila, e onde o grupo -NH₂ na estru15 tura de fórmula (Via) e o grupo -OH na estrutura de fórmula (Vlb) são opcionalmente derivatizados.

Os compostos da presente invenção, notavelmente com um de dois grupos Xí podem ser preparados sinteticamente a partir do composto • · • ·· ····

intermediário (47) descrito na Patente U.S. N⁹ 5.721.362, ou de um composto similar. Assim, a presente invenção proporciona um processo o qual envolve a derivatização do grupo amino da ponte 1,4, de acordo com o seguinte esquema de reação:

onde Xi é como definido, e os outros grupos substituintes sobre a molécula podem ser protegidos ou derivatizados, conforme desejado ou apropriado.

Os compostos desta invenção, notavelmente com os grupos X₂sendo -OX₂, podem ser preparados a partir do composto intermediário (15) descrito na Patente U.S. N⁹ 5.721.362, ou de um composto similar. Assim, a presente invenção proporciona um processo que envolve a derivatização do grupo amino da ponte 1,4, de acordo com o seguinte esquema de reação:

onde Χ_Ί é como definido, e os outros grupos substituintes sobre a molécula podem ser protegidos ou derivatizados, conforme desejado ou apropriado. A reação pode processar-se com a formação de um substituinte -OXi, onde Xt é hidrogênio, e então a conversão em um composto, onde Xi é um outro grupo.

Será aparente que os compostos desta invenção podem também ser preparados por modificação das etapas sintéticas empregadas na Patente U.S. N⁹ 5.721.362. Assim, por exemplo, podem ser introduzidos diferentes grupos reativos em posições funcionais, por exemplo nas posições

ou 18.

É proporcionada uma rota mais geral para os compostos desta invenção, e foi primeiramente descrita no WO 00/69862, incorporado aqui na totalidade por referência e a partir do qual é reivindicada prioridade.

Um processo típico deste pedido WO em relação ao método para preparar um composto com uma estrutura de anel fundido de fórmula (XIV):

o qual compreende uma ou mais reações começando a partir de um composto 21-ciano de fórmula (XVI):

onde:

R¹ é um grupo amidometileno ou um grupo aciloximetileno;

R⁵ e R⁸ são independentemente escolhidos a partir de -H, -OH ou -OCOCH₂OH, ou R⁵ e R⁸ são ambos ceto e o anel A é um anel de pbenzoquinona;

R^14a e R^14b são ambos -H ou um é -H e o outro é -OH, -OCH₃ ou

-OCH2CH3 ou R^14a e R^14b juntos formam um grupo ceto; e

R^{10 * * * * 15 * *} e R^{18 * 20} são independentemente escolhidos a partir de -H ou

-OH, ou R⁵ e R⁸ são ambos ceto e o anel A é um anel de p-benzoquinona.

Em particular, um tal método pode proporcionar uma rota para os materiais de partida para as reações dos Esquemas I e II, juntamente

com compostos relacionados.

As atividade antitumorais destes compostos incluem as leucemias, o câncer do pulmão, o câncer do cólon, o câncer do rim, o câncer da próstata, o câncer ovariano, o câncer de mama, os sarcomas e os melanomas.

Uma outra modalidade especialmente preferida da presente invenção são as composições farmacêuticas úteis como agentes antitumor, as quais contêm como ingrediente ativo um composto, ou compostos, da invenção, bem como os processos para a sua preparação.

Os exemplos de composições farmacêuticas incluem qualquer sólido (comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos etc.) ou líquido (soluções, suspensões ou emulsões) com composição adequada ou administração oral, tópica ou parenteral.

A administração dos compostos ou das composições da presente invenção pode ser qualquer método adequado, tal como a infusão intravenosa, a preparação oral, a preparação intraperitoneal e intravenosa.

Para a evitação de dúvida, as estereoquímicas indicadas neste relatório descritivo de patente são baseadas no entendimento da estereoquímica correta dos produtos naturais. Na medida em que for descrito um erro na estereoquímica especificada, então a correção apropriada necessita ser feita nas fórmulas dadas em todas as partes neste relatório descritivo de patente. Além disso, na medida em que as sínteses forem capazes de modificação, esta invenção se estende aos estereoisômeros.

Descrição Detalhada dos Processos Preferidos

Os compostos da presente invenção podem ser sinteticamente preparados a partir dos compostos intermediários 47 e 15 descritos na Patente U.S. N⁹ 5.721.362, do composto 36 descrito em WO 00/69862 e a partir dos produtos secundários (numerados aqui como 23 e 24) obtidos em algumas etapas de desproteção usando o AICI₃ do composto 33 de WO

00/69862.

O composto (1) corresponde ao intermediário sintético (47) descrito na patente US η^ρ 5.721.362. Os compostos 27 e 28 incluídos na Tabela IV são descritos como 35 e 34 no WO 00/69862.

Alguns dos métodos preferidos de produzir o composto de fór5 mula I são descritos abaixo, nos esquemas de reação que se seguem, com exemplos de grupos substituintes típicos. Estes substituintes típicos não são

limitativos da invenção, e o processo é para ser entendido no sentido mais geral, sem consideração especial às identidades indicadas pelas letras de código.

Diversos compostos antitumorais ativos têm sido preparados a partir destes compostos e é acreditado que possam ser formados muito mais compostos de acordo com os ensinamentos da presente descrição.

Esquema I

AouBouC

--------->

ouDOupoup

OCH,

4a-L, 4k-l, 4n, 4o

IouJ

2a-n

R: a: AcNHb: F3CCONHc: CH₃(CH₂)₂CONHd: (CH₃)₂CHCH₂CONHe: CH₃(CH₂)₆CONHf: CH₃(CH₂)₁₄CONHg: BzNH5 i:p-F₃C-CinnCONHj: PhtNk: BiotinaCONHI: HO₂CCH₂CH₂CONHm: (CH₃)₂Nn: BnNHo: PrNH10 h: CinnCONHCinn:

·»··

Esquema II

3p, 3v-w, 3y-z

l^E l^E

3p-v, 3x-y

R= R', R, R“, R>v

lou J

R: p: NH₂-ValCONHq: Ac-N-ValCONHr: CinnCO-N-ValCONHs: NH₂-Ala-ValCONHt: Ac-N-Ala-ValCONHw: Ac-N-AlaCONHx: CinnCO-N-AlaCONHy: FmSCH₂CH(NHAIIoc)CONH z: FmSCH₂CH(NH₂)CONH7: Boc-N-ValCONHu: CinnCO-N-Ala-ValCONH- 8: Boc-N-AlaCONHv: NH₂-AlaCONH9: Boc-N-Ala-ValCONH

»·

Esquema III

Π, 12* 13a-c, 13e-f, 13h, 1311,14a*

19, 21a, 21c, 21e-f, 21b, 2111,22a* 15,16*, 17a-c, 17e-f, 17b, 1711,18a*

R^v:	a: Ac-		h: CinnCO-
	b: F3CCO-		II: MeSO₂-
	c: CH₃(CH₂)₂CO-		15: H-
	e: CH₃(CH₂)₆CO-		16: H-
5	f: CH₃(CH₂)₁₄CO-		19: H-
Cinn:		Esauema IV
	H ,^NH2 yí θ^χ2 ^θ5=τ ^ζι ^R1?\ Α Τ J	Aou E	H NHAc v/ OX₂ ^Oa< ’Ί ^RiO\ 1 T T Me lO /
	Y Jj'
	í—O CN		0 CN

		R1	X₂
	23	H	Me
10	24	Ac	H

	R1	X2
25	H	Me
26	Ac	H

Os tipos de reação são os seguintes:

Os métodos A, B, C, E e M incluem diferentes métodos de acilação com cloretos de ácidos, anidridos, ácidos ou cloretos de sulfonila, para obter as ligações de amida ou de éster.

Os métodos D e H envolvem as reações de alquilação redutiva entre um aldeído e 1 ou uma amina e 5 para dar 2m ou 3o.

O método F transforma o composto 1 em 2n por reação com BnBr e Cs₂CO₃.

O método G envolve a desproteção do grupo metoximetila (MOM) ou dos grupos MOM/terc-butiloxi carbonila ou dos grupos MOM/alilóxi carbonila usando o trimetilclorossilano (TMSCI) e o iodeto de sódio.

Os métodos I (AgNO₃) e J (CuBr) convertem CN em OH na posição C-21.

O método K envolve a hidrólise de uma ligação carbamato usando o ácido trifluoracético aquoso.

O método L converte um grupo carbonila em um álcool por redução com NaCNBH₃, na presença de ácido acético. Com esta reação é gerado um novo centro quiral. Levando-se em consideração os efeitos esféricos e os dados espectroscópicos, parece que o composto principal (11) tem configuração R neste centro e o produto secundário (12*) tem configuração S. Nesta base, 13, 15, 17, 19, 21 terão configuração Re 14*, 18* e 22* terão configuração S. Estas especificações foram feitas com base nos dados espectrais disponíveis e como tais, na ausência de estudos específicos para confirmar as especificações, devem ser consideradas como somente tentativa.

Podem ser usados processos modificados para preparar os outros compostos desta invenção. Em particular, o material de partida e/ou os reagentes e as reações podem ser variados para adequar outras combinações dos grupos substituintes.

Em um outro aspecto, a presente invenção é dirigida ao uso de um composto conhecido, a safracina B, também referida como quinonamina, em síntese hemi-sintética.

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Mais geralmente, a invenção relaciona-se a um processo hemisintético para a formação de intermediários, derivados e estruturas relacionadas de ecteinascidina ou outros compostos de tetraidroisoquinolinafenol começando a partir dos alcalóides naturais de bis(tetraidroisoquinolina).

Os materiais de partida preferidos adequados, para o processo hemi-sintético, incluem as classes de antibióticos de saframicina e safracina, disponíveis a partir de diferentes caldos de cultura, e também as classes de compostos de reineramicina e xestomicina, disponíveis de esponjas marinhas.

Uma fórmula (XV) geral para os compostos de partida é como se segue:

onde:

R¹ é um grupo amidometileno, tal como -CH2-NH-COCR^25aR^25bR^25c, onde R^25a e R^25b formam um grupo ceto ou um é -OH, -NH2 ou -OCOCH3 e o outro é -CH₂COCH₃, -H, -OH ou -OCOCH₃, desde que quando R^25a for -OH ou -NH2, então R^25b não seja -OH, e R^25c é -H, -CH3 ou -CH₂CH₃, ou R¹ é um grupo aciloximetileno, tal como -CH₂-O-CO-R, onde R é -C(CH₃)=CH-CH₃ ou -CH₃;

R^14a e R^14b são ambos -H ou um é -H e o outro é -OH, -OCH₃ ou -OCH₂CH₃, ou R^14a e R^14b juntos formam um grupo ceto;

R¹⁵ e R¹⁸ são independentemente escolhidos a partir de -H, -OH, ou R⁵ e R⁸ são ambos ceto e o anel A é um anel de p-benzoquinona; e R²¹ é -OH ou -CN.

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Uma fórmula mais geral para esta classe de compostos é pro-
porcionada abaixo:	«2

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^R10 '	\ * X

em que os grupos substituintes definidos por R₁₍ R₂, R₃, R₄, Rs, Re, Rz, Re, R₉, R₁₀ são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, OH, OCH₃, CN, =0, CH₃; em que X são as diferentes funcionalidades amida ou éster contidas nos produtos naturais mencionados; em que cada círculo pontilhado representa uma, duas ou três ligações duplas opcionais.

Desse modo, de acordo com a presente invenção, nós agora proporcionamos rotas hemi-sintéticas para a produção de compostos novos e conhecidos. As rotas hemi-sintéticas da invenção, cada uma, compreendem diversas etapas de transformação para chegar no produto desejado. Cada etapa em si é um processo de acordo com esta invenção. A invenção não está limitada às rotas que são exemplificadas, e podem ser proporcionadas rotas alternativas, por exemplo, alterando-se a ordem das etapas de transformação, conforme apropriado.

Em particular, esta invenção envolve o fornecimento de um material de partida 21-ciano de fórmula geral (XVI):

onde R¹, R⁵, R⁸, R

Outros compostos de fórmula (XVI), com diferentes substituintes

na posição 21, podem também representar possíveis materiais de partida.

Em geral, qualquer derivado capaz de produção por substituição nucleofílica do grupo 21-hidróxi dos compostos de fórmula (XV), em que R²¹ é um grupo hidróxi, é um candidato. Os exemplos de substituintes em 21 adequados incluem, porém não estão limitados ao:

um grupo mercapto;

um grupo alquiltio (o grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono);

um grupo ariltio (o grupo arila tendo de 6 a 10 átomos de carbo10 no e sendo não-substituído ou substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados a partir de, por exemplo, grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de

carbono, grupos alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, átomos de halogênio, grupos mercapto e grupos nitro);

um grupo amino;

um mono- ou dialquilamino (o, ou cada, grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono);

um grupo mono- ou diarilamino (o, ou cada, grupo arila sendo

como definido acima em relação aos grupos ariltio);

um grupo α-carbonilalquila de fórmula -C(R^a)(R^b)-C(=O)R^c, onde

R^a e R^b são selecionados a partir de átomos de hidrogênio, grupos alquila tendo de 1 a 20 átomos de carbono, grupos arila (como definidos acima em relação aos grupos ariltio) e grupos aralquila (em que um grupo alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono é substituído por um grupo arila como definido acima em relação aos grupos ariltio), com a condição que um de R^a e R^b seja um átomo de hidrogênio;

R^c é selecionado a partir de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila tendo de 1 a 20 átomos de carbono, grupos arila (como definidos acima em relação aos grupos ariltio), um grupo aralquila (em que um grupo alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono é substituído por um grupo arila 30 como definido acima em relação aos grupos ariltio), um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo amino ou um grupo mono- ou dialquilamino, como definido acima.

Assim, em um aspecto mais geral, a presente invenção relaciona-se aos processos onde a primeira etapa é para formar um derivado em 21 usando um reagente nucleofílico. Refere-se a tais compostos como compostos 21-Nuc. Os compostos 21-Nuc de material de partida preferidos têm a estrutura de fórmula (XIV):

onde pelo menos um anel A ou E é quinólico.

Desse modo, além do uso dos compostos 21-ciano, os processos usando outros compostos contendo nucleófilo, para produzir compostos similares de fórmula (XVI), em que a posição 21 é protegida por outro grupo nucleofílico, um grupo 21-Nuc, são também considerados. Por exemplo, um composto 21-Nuc de fórmula (XVI), com um substituinte de alquilamino na posição 21, pode ser produzido por reação do composto de fórmula (XV), em que R²¹ é um grupo hidróxi, com uma alquilamina adequada. Um composto 21-Nuc de fórmula (XVI), com um substituinte alquiltio na posição 21, pode também ser produzido por reação do composto de fórmula (XV), em que R²¹ é um grupo hidróxi, com um alcanotiol adequado. Alternativamente, um composto 21-Nuc de fórmula (XVI), com um substituinte de acarbonilalquila na posição 21, pode ser produzido por reação do composto de fórmula (XV), em que R21 é um grupo hidróxi, com um composto de carbonila adequado, tipicamente na presença de uma base. Outras rotas estão disponíveis para outros compostos 21-Nuc.

A presença do grupo 21-ciano é requerida para alguns dos produtos finais, notavelmente a ecteinascidina 770 e a ftalascidina, ao passo que para outros produtos finais, ele atua como um grupo protetor, o qual pode ser prontamente convertido em outro substituinte, tal como o grupo 21hidróxi. A adoção do composto 21-ciano como o material de partida estabili zà efetivamente a molécula durante as etapas sintéticas seguintes, até ele ser opcionalmente removido. Outros compostos 21-Nuc podem oferecer esta e outras vantagens.

Os materiais de partida preferidos incluem aqueles compostos de fórmula (XV) ou (XVJ) onde R^14a e R^14b são ambos hidrogênio. Os materiais de partida preferidos também incluem os compostos de fórmula (XV) ou (XVI) onde R¹⁵ é hidrogênio. Além disso, os materiais de partida preferidos

incluem os compostos de fórmula (XV) ou (XVI) onde o anel Ξ é um anel fenólico. Os materiais de partida preferidos adicionalmente incluem os com10 postos de fórmula (XV) ou (XVI) onde pelo menos um, melhor, pelo menos dois ou três, de R⁵, R⁸, R¹⁵ e R¹⁸ não é hidrogênio.

Os exemplos de materiais de partida adequados para esta invenção incluem a saframicina A, saframicina B, a saframicina C, a saframicina G, a saframicina H, a saframicina S, a saframicina Y₃, a saframicina

Ydí, a saframicina Ad_b a saframicina Yd₂, a saframicina AH₂, a saframicina

AH₂Ac, a saframicina AHi, a saframicina AH!Ac, a saframicina AR₃, a renieramicina A, a renieramicina B, a renieramicina C, a renieramicina D, a renieramicina E, a renieramicina F, a xestomicina, a saframicina D, a saframicina F, a saframicina Mx-1, a saframicina Mx-2, a safracina A, a safracina B e a

saframicina R. Os materiais de partida preferidos têm um grupo ciano na posição 21, para o grupo R²¹.

Em um aspecto particularmente preferido, a invenção envolve um processo hemi-sintético, em que as etapas de transformação são aplicadas à safracina B:

Safracina B

A safracina B apresenta um sistema de anéis exatamente relacionado às ecteinascidinas. Este composto tem a mesma estrutura de pentaciclo e o mesmo padrão de substituição no anel aromático do lado direito, o anel E.

Os materiais de partida mais preferidos desta invenção têm um grupo 21-ciano. O composto atualmente mais preferido da presente invenção é o composto de Fórmula 2. Este composto é obtido diretamente da safracina B e é considerado sintético.

um intermediário-chave no processo hemi10 r

Cianossafracina

B por fermentação de uma cepa produtora de safracina B de Pseudomonas fluorescens, e preparação do caldo cultivado usando íon cianeto. A cepa preferida de Pseudomonas fluorescens é a cepa A2-2, FERM BP-14, que é empregada no procedimento da EP-A-055 299. Uma fonte adequada de íon cianeto é o cianeto de potássio. Em uma preparação típica, o caldo é filtrado e o íon cianeto em excesso é adicionado. Após um intervalo apropriado de agitação, tal como 1 hora, o pH é tornado alcalino, digamos pH 9,5, e uma extração orgânica dá um extrato bruto, o qual pode ser adicionalmente purificado para dar a cianossafracina B.

Em geral, a conversão do composto de partida 21-ciano em um produto desta invenção envolve:

a) a conversão, se necessária, de um sistema de quinona para o anel E no sistema de fenol;

b) a conversão, se necessária, de um sistema de quinona para o anel A no sistema de fenol;

c) a conversão do sistema de fenol para o anel A no anel de

• ·· ·

metilenodioxifenol;

d) a formação do sistema de anel espiro ligado com ponte de fórmula (IV), (VI) ou (VII) através da posição 1 e da posição 4 no anel B; e

e) a derivatização conforme apropriada, tal como a acilação.

. 5 A etapa (a), a conversão, se necessária, de um sistema de quinona para o anel E no sistema de fenol, pode ser efetuada por procedimentos convencionais de redução. Um sistema de reagente adequado é o hidrogênio com um catalisador de paládio-carbono, embora outros sistemas redutores possam ser empregados.

A etapa (b), a conversão, se necessária, de um sistema de quinona para o anel A no sistema de fenol, é análoga à etapa (a), e não é necessitado mais detalhe.

A etapa (c), a conversão do sistema de fenol para o anel A no anel de metilenodioxifenol, pode ser efetuada em diversos modos, possi15 velmente junto com a etapa (b). Por exemplo, um anel de quinona A pode ser desmetilado no substituinte metóxi na posição 7 e reduzido para uma diidroquinona e capturado com um reagente eletrofílico adequado, tal como o CH₂Br₂, o BrCH₂CI, ou um reagente divalente similar, produzindo diretamente o sistema de anel de metilenodióxi, ou com um reagente divalente, tal 20 como o tiocarbonildiimidazol, que produz um sistema de anel de metilenodióxi substituído, o qual pode ser convertido no anel desejado.

A etapa (d) é tipicamente efetuada por substituição apropriada na posição 1 com um reagente de formação de ponte, que pode auxiliar a formação da ponte desejada, formando uma exendo quinona metida na po25 sição 4 e permitindo que a metida reaja com o substituinte em 1 para ocasionar a estrutura com ponte. Os reagentes de formação de ponte preferidos são de fórmula (XIX)

onde Fu indica um grupo funcional protegido, tal como um grupo -NHProt⁴³ou OProt^4b, Prot³ é um grupo protetor, e a linha pontilhada mostra uma ligação dupla opcional.

Adequadamente, a metida é formada primeiramente introduzindo-se um grupo hidróxi na posição 10, na junção dos anéis A e B, para dar uma estrutura parcial de fórmula (XX):

ou mais preferivelmente uma estrutura parcial de fórmula (XXI):

onde o grupo R é escolhido para o grupo desejado de fórmula (IV), (V), (VI) ou (VII). Para os primeiros dois tais grupos, o grupo R tipicamente toma a forma -CHFu-CH₂-SProt³. Os grupos protetores podem então ser removidos e modificados, conforme apropriado, para dar o composto desejado.

Um procedimento típico para a etapa (d) é proporcionado na

Patente US 5.721.362, incorporada por referência. É feita referência particular à passagem na coluna 8, etapa (I) e Exemplo 33 da Patente US, e a passagens relacionadas.

A derivatização na etapa (e) pode incluir a acilação, por exem15 pio com um grupo R^a-CO-, bem como a conversão do grupo 12-NCH₃ em 12-NH ou 12-NCH₂CH₃. Tal conversão pode ser efetuada antes ou após as outras etapas, usando os métodos disponíveis.

Como forma de ilustração, pode ser transformado no Intermediário 25;

ΙΝΤ-25 e a partir deste derivado é possível introduzir diversos derivados de cisteína, que podem ser transformados nos compostos desta invenção. Os derivados de cisteína preferidos são exemplificados pelos seguintes dois compostos:

Um método desta invenção transforma a cianossafracina B no intermediário lnt-25 através de uma seqüência de reações, que envolve essencialmente (1) a remoção do grupo metóxi colocado no anel A, (2) a redu-

ção do anel A e a formação do grupo metileno-dióxi em um pote, (3) a hidrólise da função amida colocada sobre o carbono 1, (4) a transformação do 10 grupo amina resultante em grupo hidroxila, ver o esquema V.

Esquema V

c

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ζ

O método evita a proteção e a desproteção da função de álcool primário na posição 1 no anel B do composto lnt-25, usando diretamente um resíduo de cisteína lnt-29 para formar o intermediário lnt-27. O derivado de cisteína lnt-29 está protegido no grupo amino com o grupo protetor de β-β-β5 tricloroetoxicarbonila a fim de ter compatibilidade com os grupos alila e

MOM existentes. O intermediário lnt-27 é diretamente oxidado e ciclado.

Estas circunstâncias, juntamente com uma estratégia diferente de desproteção nos últimos estágios da síntese, tornam a rota nova e mais receptiva ao

desenvolvimento industrial do que o processo da US 5.721.362.

A conversão do composto 2-ciano no Intermediário lnt-25 normalmente envolve as seguintes etapas (ver o Esquema V):

formação do composto protegido de Fórmula lnt-14 por reação de lnt-2 com o terc-butoxicarbonil anidrido;

conversão de lnt-14 no composto diprotegido de Fórmula lnt-15 15 por reação com o éter bromometilmetílico e a diisopropiletilamina, emacetonitrila;

eliminação seletiva do grupo metóxi do sistema de quinona em lnt-15 para obter o composto de Fórmula lnt-16, por reação com uma solução metanólica de hidróxido de sódio;

transformação de lnt-16 no composto de metileno-dióxi de Fórmula lnt-18, por emprego da sequência preferida a seguir: (1) o grupo quinona do composto lnt-16 é reduzido com 10% de Pd/C, sob atmosfera de hidrogênio; (2) o intermediário de hidroquinona é convertido no composto de metilenodióxi de Fórmula lnt-17, por reação com o bromoclorometano e o carbonato de césio, sob atmosfera de hidrogênio; (3) o lnt-17 é transformado no composto de Fórmula lnt-18 por proteção do grupo hidroxila livre como um grupo OCH₂R. Esta reação é efetuada com o BrCH₂R e o carbonato de césio, onde R pode ser arila, CH=CH₂, OR' etc.;

eliminação dos grupos protetores de ferc-butoxicarbonila e me30 tiloximetila do lnt-18 para proporcionar o composto de Fórmula lnt-19, por reação com uma solução de HCI em dioxana. Também esta reação é atingida por mistura de lnt-18 com uma solução de ácido trifluoracético em diclo49 ·· ···· ·

rometano;

formação do composto de tiouréia de Fórmula lnt-20, por reação de lnt-19 com o isotiocianato de fenila;

conversão do composto de Fórmula lnt-20 no composto de amina de Fórmula lnt-21, por reação com uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxana;

transformação do composto de Fórmula lnt-21 no derivado de /VTroc lnt-22, por reação com o cloroformato de tricloroetila e a piridina;

formação do composto de hidróxi protegido de Fórmula lnt-23 por reação de lnt-22 com o éter bromometilmetílico e a diisopropiletilamina;

transformação do composto de Fórmula lnt-23 no derivado de NH lnt-24 por reação com o ácido acético e o zinco;

conversão do composto de Fórmula lnt-24 no composto de hidróxi de Fórmula lnt-25, por reação com o nitrito de sódio em ácido acético. Alternativamente, pode ser usado o tetróxido de nitrogênio em uma mistura de ácido acético e acetonitrila, seguidos por tratamento com hidróxido de sódio. Também, pode ser usado o nitrito de sódio em uma mistura de anidrido acético-ácido acético, seguidos por tratamento com o hidróxido de sódio.

A partir do intermediário lnt-25, a conversão nos compostos intermediários finais lnt-35 ou lnt-36 desta invenção pode então processar-se como mostrado no Esquema VI:

Esquema VI

AcOHaq.

Zn

lnt-35 lnt-36 transformação do composto de fórmula lnt-24 no derivado lnt-30, por proteção da função de hidroxila primária com a (S)-N-2,2,2-tricloroetoxicarbonil5 S-(9H-fluoren-9-ilmetil)cisteína lnt-29;

conversão do composto protegido de fórmula lnt-30 no derivado de fenol lnt-31, por divagem do grupo alila com o hidreto de tributilestanho e a dicloropaládio-bis (trifenilfosfina);

transformação do composto de fenol de Fórmula lnt-31 no com10 posto de fórmula lnt-32, por oxidação com o anidrido benzenosselenínico em baixa temperatura;

transformação do composto de hidróxi de fórmula lnt-32 na lactona lnt-33, pela seguinte seqüência: (1) Reação do composto de fórmula lnt-32 com 2 eq. de anidrido tríflico e 5 eq. de DMSO. (2) seguida por rea15 ção com 8 eq. de diisopropiletilamina. (3) seguida por reação com 4 eq. de álcool t-butílico (4) seguida por reação com 7 eq. de 2-ferc-Butil-1,1,3,3tetrametilguanidina (5) seguida por reação com 10 eq. de anidrido acético;

transformação do composto de lactona lnt-33 no composto de hidroxila lnt-34, por remoção do grupo protetor de MOM com TMSI; divagem do grupo N-tricloroetoxicarbonila do composto de fórmula lnt-34 no composto lnt-35 por reação com Zn/AcOH;

transformação do composto de amino lnt-35 no composto de α-ceto lactona correspondente lnt-36, por reação com o carboxaldeído cloreto de N-metil piridínio, seguido por DBU;

A conversão do Composto intermediário lnt-25 em ET-743, usando o derivado de cisteína lnt-37, pode ser feita em um modo similar e com os mesmos reagentes que com o derivado de cisteína lnt-29, com a exceção das transformações (f) e (g). A seqüência de reação é exemplificada no Esquema VII que se segue:

Esquema VII

Inl-38 Int-39

ΙηΜΘ ^^1-41 lnl-36

Será prontamente apreciado que estas rotas sintéticas podem rapidamente ser modificadas, particularmente por modificação apropriada do material de partida e dos reagentes, de modo a proporcionar os compostos desta invenção com diferentes sistemas de anéis fundidos ou diferentes substituintes.

Novos Compostos Ativo

Verifica-se que os compostos da invenção têm atividade no tra-

tamento de cânceres, tais como as leucemias, o câncer do pulmão, o câncer do cólon, o câncer do rim e o melanoma.

Assim, a presente invenção proporciona um método de tratar qualquer mamífero, notavelmente um ser humano, afetado pelo câncer, o qual compreende administrar ao indivíduo afetado uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção, ou uma composição farmacêutica do mesmo.

A presente invenção também relaciona-se às preparações farmacêuticas, as quais contêm, como ingrediente ativo, um composto ou compostos da invenção, bem como aos processos para a sua preparação.

Os exemplos de composições farmacêuticas incluem qualquer sólido (comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos etc.) ou líquido (soluções, suspensões ou emulsões) com composição adequada ou administração oral, tópica ou parenteral, e elas podem conter o composto puro ou em combinação com qualquer veículo ou outros compostos farmacologicamente ativos. Estas composições podem necessitar ser estéreis quando administradas parenteralmente.

A administração dos compostos ou das composições da presente invenção pode ser por qualquer método adequado, tal como a infusão intravenosa, as preparações orais, a administração intraperitoneal ou intravenosa. Prefere-se que tempos de infusão de até 24 horas sejam usados, mais preferivelmente 2-12 horas, com 2-6 horas as mais preferidas. Os tempos de infusão curtos, que permitem que o tratamento seja realizado sem uma estada durante a noite em hospital, são especialmente desejáveis. Entretanto, a infusão pode ser 12 a 24 horas ou mesmo mais longa, se requerido. A infusão pode ser realizada em intervalos adequados de, 2 a 4 semanas. As composições farmacêuticas contendo os compostos da invenção podem ser distribuídas por encapsulação em lipossomas ou nanoesferas, em formulações de liberação constante ou por outros meios padrão de distribuiçao.

A dosagem correta dos compostos variará de acordo com a formulação particular, o modo de aplicação, e o situs particular, o hospedeiro e

o tumor que está sendo tratado. Outros fatores como a idade, o peso do corpo, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a taxa de excreção, a condição do hospedeiro, as combinações de drogas, as sensibilidades às reações e a gravidade da doença serão levados em consideração. A administração pode ser efetuada contínua ou periodicamente dentro da dose máxima tolerada.

Os compostos e as composições desta invenção podem ser usados com outras drogas para proporcionar uma terapia de combinação. As outras drogas podem formar parte da mesma composição, ou ser proporcionadas como uma composição separada para a administração ao mesmo tempo ou em um tempo diferente. A identidade da outra droga não está particularmente limitada, e as candidatas adequadas incluem:

a) drogas com efeitos antimitóticos, especialmente aquelas que visam elementos citoesqueléticos, incluindo os moduladores de microtúbulos, tais como as drogas de taxano (tais como o taxol, o paclitaxel, o taxotere, o docetaxel), as podofilotoxinas ou os alcalóides de vinca (vincristina, vimblastina);

b) drogas antimetabólitos, tais como o 5-fluorouracila, a citarabina, a gencitabina, os análogos de purina, tais como a pentostatina, o metotrexato);

c) agentes alquilantes, tais como as mostardas nitrogenadas (tais como a ciclofosfamida ou a ifosfamida);

d) drogas que visam o DNA, tais como as drogas de antraciclina adriamicina, doxorrubicina, farmorrubicina ou epirrubicina;

e) drogas que visam as topoisomerases, tais como a etoposida;

f) hormônios e agonistas ou antagonistas de hormônios, tais como os estrogênios, os antiestrogênios (tamoxifeno e compostos relacionados) e androgênios, flutamida, leuprorelina, goserelina, ciprotrona ou octreotida;

g) drogas que visam a transdução de sinal em células de tumor incluindo os derivados de anticorpos, tais como a herceptina;

h) drogas alquilantes, tais como as drogas de platina (cisplatina,

carbonoplatina, oxaliplatina, paraplatina) ou as nitrosouréias;

i) drogas que afetam potencialmente a metástase de tumores, tais como os inibidores de metaloproteinases de matriz;

j) terapia do gene e agentes sem sentido;

k) substâncias terapêuticas de anticorpos;

l) outros compostos bioativos de origem marinha, notavelmente as didemninas, tais como a aplidina;

m) análogos de esteróides, em particular a dexametasona;

n) drogas antiinflamatórias, em particular a dexametasona; e

o) drogas antieméticas, em particular a dexametasona.

A presente invenção também se estende aos compostos da invenção para uso em um método de tratamento, e ao uso dos compostos na preparação de uma composição para o tratamento de câncer.

Atividade Citotóxica

Culturas de Células. As células foram mantidas na fase logarítmica de crescimento em Meio Essencial Mínimo de Eagle, com Sais Balanceados de Earle, com 2,0 mM de L-glutamina, com aminoácidos não essenciais, sem bicarbonato de sódio (EMEM/neaa); suplementado com 10% de Soro de Bezerro Fetal (FCS), 10'² M de bicarbonato de sódio e 0,1 g/l de penicilina-G + sulfato de estreptomicina.

Um procedimento de exame simples foi realizado para determinar e comparar a atividade antitumor destes compostos, usando uma forma adaptada do método descrito por Bergeron et al. (1984). A linha de células de tumor empregada foi a P-388 (cultura em suspensão de um neoplasma linfóide a partir de camundongo DBA/2), a A-549 (cultura em monocamada de um carcinoma de pulmão humano), a HT-29 (cultura em monocamada de um carcinoma de cólon humano) e a MEL-28 (cultura em monocamada de um melanoma humano).

As células P-388 foram semeadas em cavidades de 16 mm, a

1x10 células por cavidade, em alíquotas de 1 ml de MEM 5FCS contendo a concentração indicada de droga. Um grupo separado de culturas sem a droga foi semeado como crescimento de controle, para assegurar que as

*·· ··· • ύ · • · * «·· · • · ' 55·’

·*»

• · ····

células permanecessem na fase exponencial de crescimento. Todas as determinações foram realizadas em duplicata. Após três dias de incubação a 37°C, 10% de CO₂ em uma atmosfera úmida a 98%, uma IC₅o aproximadamente foi determinada comparando-se o crescimento nas cavidades com a 5 droga ao crescimento nas cavidades de controle.

A A-549, a HT-29 e a MEL-28 foram semeadas em cavidades de mm, a 2x10⁴ células por cavidade, em alíquotas de 1 ml de MEM 10FCS contendo a concentração indicada de droga. Um grupo separado de culturas sem a droga foi semeado como crescimento de controle, para assegurar que 10 as células permanecessem na fase exponencial de crescimento. Todas as determinações foram realizadas em duplicata. Após três dias de incubação a 37°C, 10% de CO₂ em uma atmosfera úmida a 98%, as cavidades foram tingidas com 0,1% de Violeta Cristal. Uma IC₅₀ aproximadamente foi determinada comparando-se o crescimento nas cavidades com a droga ao cres15 cimento mas cavidades de controle.

1. Raymond J. Bergeron, Paul F. Cavanaugh, Jr., Steven J. Kline. Robert G. Hughes, Jr., Gary T. Elliot e Carl W. Porter. Antineoplastic and antiherpetic activity of spermidine catecholamide iron chelators. Biochem. Bioph. Res. Comm. 1984, 121(3), 848-854.

2. Alan C. Schroeder, Robert G. Hughes, Jr. e Alexander Bloch.

Effects of Acyclic Pyrimidine Nucleoside Analoges. J. Med. Chem. 1981, 24 1078-1083.

Os exemplos das atividades biológicas dos compostos descritos no presente pedido estão na Tabela IV (ΙΟ₅₀ (ng/ml)), nas páginas que se 25 seguem.

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DU-145

T“ θ'

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Exemplos

Exemplo 1

Método A: A uma solução de 1 equivalente de 1 (23 para 25), co-evaporada em conjunto com tolueno anidro em CH2CI2 (0,08M), sob Ar5 gônio, foram adicionados 1,2 equivalente do anidrido. A reação foi seguida por TLC e esfriada rapidamente com ácido ou base, extraída com CH₂CI₂ e as camadas orgânicas secadas com Na₂SO₄. A cromatografia flash dá os compostos puros.

Composto 2a (usando Ac₂O como o anidrido): ¹H RMN (300 10 MHz, CDCI3): Ô 6,77 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,53 (bd, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,58 (ddd, 1H), 4,52 (bs, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,54-3,43 (m, 2H), 2,93 (bd, 2H), 2,352,02 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,89 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 170,5, 168,7, 168,4, 149,7, 148,5, 145,8,

141,0, 140,4, 131,0, 130,5, 125,7, 124,5, 120,3, 117,9, 113,5, 113,4, 102,0,

20,2, 16,1, 9,5; ESI-EM m/z: Calculado para C₃₅H₄₀N₄OioS: 708,2. Encontra-

do (M+H⁺): 709,2.

Composto 2b (usando (F₃CCO)₂O como o anidrido): ¹H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 6,74 (s, 1H), 6,41 (bd, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H),

5,05 (d, 1H), 4,60 (bp, 1H), 4,54-4,51 (m, 1H), 4,36-4,32 (m, 2H), 4,25-4,19

····

(m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48-3,43 (m, 2H), 2,99-2,82 (m, 2H),

2,46-2,41 (m, 1H), 2,30-2,03 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 168,9, 168,5, 156,3, 155,8, 155,3,

149,3, 148,5, 146,0, 141,2, 140,6, 132,0, 130,2, 124,8, 120,2, 117,9, 113,2, 5 102,1, 99,2, 61,5, 60,6, 59,7, 59,1, 58,7, 57,5, 54,9, 54,6, 52,9, 42,0, 41,4,

31,6, 23,8, 20,2, 14,1, 9,6; ESI-EM m/z: Calculado para C₃₅H₃₇F₃N₄OioS:

762,2. Encontrado (M+H⁺: 763,2.

Composto 21 (usando anidrido succínico): ¹H RMN (300 MHz,

CDCI₃): δ 6,79 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,63 (bd, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d,

1H), 4,59-4,53 (m, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,21-4,17 (m, 2H), 3,76 (s,

3H), 3,57 (s, 3H), 3,54-3,44 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,69-2,63 (m, 2H), 2,532,48 (m, 2H), 2,38-2,07 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ESIEM m/z: Calculado para C₃₇H₄₂N₄Oi₂S: 766,2. Encontrado (M+H⁺): 767,3.

Composto 25 (a partir do Composto 23 usando 1 equivalente de 15 Ac₂O como o anidrido): ¹H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 6,59 (s, 1H), 5,97 (dd, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,51 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,62-4,58 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,54-3,52 (m, 1H), 3,44-3,42 (m, 1H), 2,93-2,91 (m, 2H), 2,46 (dd, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (dd, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,90 (s, 1H); ¹³C RMN 20 (75 MHz, CDCI3): δ 170,1, 169,0, 148,3, 146,4, 146,0, 143,0, 136,4, 130,7,

129,2, 120,4, 119,0, 118,1, 112,4, 112,3, 107,8, 101,4, 61,1, 60,5, 59,2, 58,8, 54,7, 54,5, 51,6, 43,3, 41,4, 31,4, 23,8, 22,9, 16,2, 8,7; ESI-EM m/z:

• · · · ♦ · • · ·· ·

Calculado para C₃₁H34N4O₈S: 580,2. Encontrado (M+H⁺): 581,3.

Exemplo 2

Método B: A uma solução de 1 equivalente de 1 (2p para 2t e 9, e 11 para 13e-f) e 1,5 equivalente de ácido, evaporado a em conjunto duas vezes com tolueno anidro em CH₂CI₂ (0,05M), sob Argônio, foram adicionados 2 equivalente de DMAP e 2 equivalente de EDCHCI. A reação foi agitada por 3 h e 30 min. Após este tempo, foi diluída com CH₂CI₂, lavada com salmoura e a camada orgânica secada com Na₂SO₄. A cromatografia flash dá os compostos puros..

Composto 2e (usando CH₃(CH₂)₆CO₂H como o ácido): ¹H RMN (300 MHz, CDCI3): Ô 6,76 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,50 (bd, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,48-3,43 (m, 2H), 2,93 (bd, 2H), 2,29-1,99 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,311,23 (m, 10H), 0,89 (t, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 171,9, 170,6, 168,4,

149,6, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 130,9, 130,5, 125,7, 124,5, 120,4, 117,9,

113.4, 102,0, 99,2, 61,5, 60,2, 59,6, 59,3, 58,7, 57,5, 55,0, 54,5, 51,9, 41,8,

41.4, 36,4, 32,7, 31,7, 29,3, 29,1,25,4, 23,7, 22,6, 20,3, 16,1, 14,0, 9,6; ESI-EM m/z: Calculado para C₄iH₅₂N₄Oi₀S: 792,3. Encontrado (M+H⁺): 793,3.

Composto 2f (usando CH₃(CH₂)₁₄CO₂H como o ácido): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,76 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,50 (bd, 1H), 5,18 (dd, 2H),

5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,56-4,50 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,28 (bs, 1H),

«

4,20 (d, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54-3,44 (m, 2H), 2,93-2,92 (bd, 2H), 2,37-2,01 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,60-1,56 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); ESIEM m/z: Calculado para C49H68N4O10S: 904,5. Encontrado (M+H⁺): 905,5.

o

Composto 2g (usando PhCO₂H como 0 ácido): ¹H RMN (300

MHz, CDCh): δ 7,69-7,66 (m, 2H), 7,57-7,46 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,14 (dd, 2H), 5,07 (d, 1H), 4,76 (dt, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,36-4,33 (m, 2H), 4,24-4,18 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,49-3,46 (m, 2H), 2,94 (bd, 2H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,28-1,93 (m, 1H), 2,28 (s, 3H),

2,16 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 170,5,

149,3, 148,4, 145,9, 141,1, 140,6, 134,5, 134,2, 131131

130,5, 128,6, 126,9, 125,2, 124,5, 120,7, 118,0, 113,4, 102,0, 99,2, 61,6,

15,7, 9,6; ESI-EM m/z: Calculado para C4oH₄₂N40₁₀S: 770,3. Encontrado (M+H⁺): 771,3.

o

Composto 2k (usando (+)-biotina como o ácido): ¹H RMN (300

MHz, CDCI3): δ 6,78 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,39 (bd,

1H), 5,18 (dd, 3H), 4,78 (d, 1H), 4,64-4,51 (m, 3H), 4,34-4,28 (m, 3H), 4,19 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,47-3,39 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 1H), 3,02-2,74 20 (m, 4H), 2,28-1,47 (m, 10H), 2,28 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 172,3, 171,3, 165,6, 163,7, 149,6, 148,4, 145,9, 141,0,

140,5, 131,1, 130,7, 125,8, 124,8, 120,2, 118,4, 113,7, 113,3, 102,0, 99,1,61,5, • ··

Ό4 • ···· ···· ·

35,2, 32,1, 28,2, 28,1, 25,4, 24,0, 20,3, 16,1, 9,5; ESI-EM m/z: Calculado para

CAsHssNeOnSs: 892,3. Encontrado (M+H⁺): 894,1.

Composto 2t (a partir do Composto 2p, usando Ac-L-alanina como o ácido): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,74 (s, 1H), 6,60-6,56 (m, 1H), 6,26 (bt, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,58 (bt, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,64

4,60 (m, 1H), 4,56 (bp, 1H), 4,48 (dt, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,20-

4,14 (m, 2H), 4,12-4,05 (m, 1H), 3,75, 3,76 (2s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47-3,42 10 (m, 2H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,42-1,98 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),

2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,36, 1,33 (2d, 3H), 1,06, 1,03 (2d, 3H), 0,94, 0,93 (2d, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 171,9, 170,2, 169,6,

169,7, 168,5, 149,6, 148,6, 145,9, 141,1, 140,5, 131,8, 130,3, 125,4, 124,4,

m/z: Calculado para C43H54N6O12S: 878,3. Encontrado (M+H⁺): 879,2.

Composto 2w (usando Ac-L-alanina como o ácido): ¹H RMN (300

MHz, CDCI₃): δ 6,89, 6,77 (2s, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,72, 5,55 (2bd,

1H), 5,22-5,13 (2dd, 2H), 5,02, 5,01 (2d, 1H), 4,60-4,18 (m, 7H), 3,77, 3,74 (2s,

169,2,

131,6,

102,0, ·· ·* ·· • · · ·· ··

3H), 3,56 (s, 3H), 3,48-3,43 (m, 2H), 2,93-2,91 (bd, 2H), 2,42-1,98 (m, 2H), 2,42, 2,37 (2s, 3H), 2,29, 2,28 (2s, 3H), 2,17, 2,15 (2s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99, 1,97 (2s, 3H), 1,46, 1,22 (2d, 3H);

169.3,

132,0,

113.4,

57,5, 55,0, 54,6, 52,2, 51,8, 48,6, 48,5, 42,1, 42,0, 41,4, 32,5, 32,4, 23,8, 23,7,

23,2, 23,2, 20,3, 19,9, 19,8, 16,0, 15,9, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C^sNsOnS: 779,3. Encontrado (M+H⁺): 780,2.

¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 171,5, 170,1, 169,9,

168.6, 149,8, 149,4, 148,7, 148,5, 145,9, 141,1, 140,5, 140,4,

130.6, 130,2, 125,5, 124,9, 124,4, 120,4, 120,2, 117,9, 113,6, 99,2, 61,6, 61,5, 60,4, 60,3, 59,6, 59,5, 59,4, 59,2, 58,8, 58,3,

Composto 2y (usando FmSCH₂CH(NHAIIoc)CO2H como o ácido): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,77-7,67 (m, 4H), 7,42-7,26 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,12 (bd, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,97-5,88 (m, 1H), 5,53 (bd, 1H), 5,355,21 (m, 2H), 5,15 (dd, 2H), 4,99 (d, 1H), 4,61-4,55 (m, 4H), 4,34 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,20-4,17 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,453,40 (m, 1H), 3,21-3,14 (m, 1H), 3,04-2,83 (m, 5H), 2,41-2,03 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C54H₅7N₅Oi₂S₂: 1031,3. Encontrado (M⁺): 1032,2.

BocHN

Composto 7 (usando Boc-L-valina como o ácido): ¹H RMN (300 ·· ·· ·· ····

MHz, CDCh): δ 6,80 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,86 (bd, 1H), 5,15 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,98 (bd, 1H), 4,63-4,60 (m, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,30 (s,

1H), 4,22-4,16 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,93-2,90 (m, 2H), 2,41-2,03 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),

2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,01 (d, 3H), 0,87 (d, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCh): δ 170,4, 170,2, 168,5, 165,2, 155,3, 148,6, 145,9, 141,1,

140,5, 131,6, 130,4, 125,5, 124,5, 120,5, 118,0, 113,5, 113,4, 102,0, 99,2,

28,3, 23,8, 20,2, 19,1, 17,5, 16,3, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para

C43H55N5O12S: 865,4. Encontrado (M+H⁺): 866,3.

Composto 8 (usando Boc-L-alanina como o ácido): ¹H RMN (300

MHz, CDCh): δ 6,81 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,86 (bp, 1H), 5,16 (dd, 2H), 5,03

4,15 (m, 2H), 3,98-3,78 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,47-3,43 (m,

2H), 2,91 (bd, 2H), 2,37-2,02 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H),

2,02 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (d, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 171,5,

170,1, 168,4, 154,6, 149,5, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 131,3, 130,4, 125,6,

124,4, 120,3, 117,9, 113,3, 101,9, 99,1, 61,4, 60,1, 59,6, 59,2, 58,5, 57,4,

54,9, 54,5, 52,1,49,9, 41,8, 41,3, 32,4, 28,3, 23,8, 20,2, 19,5, 16,1, 9,5. ESI-

EM m/z: Calculado para C4iH5iN₅O₁₂S: 837,3. Encontrado (M+H⁺): 838,4.

o 7 '-o • · · ·· ····

Composto 9 (usando Boc-L-alanina como o ácido): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,76 (s, 1H), 6,66 (bd, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,58 (bd, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,99 (bp, 1H), 4,66-4,63 (m, 1H), 4,56 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,19-4,05 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47-3,42 (m, 2H), 2,92-2,89 (m, 2H), 2,44-2,02 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),

2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,32 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 0,93 (d, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 172,1, 170,2, 169,7, 168,5, 149,7, 148,7,

145,9, 141,0, 140,5, 132,0, 130,2, 125,3, 124,4, 120,3, 117,9, 113,5, 102,0, 99,2, 61,5, 60,2, 59,6, 59,4, 58,5, 57,7, 57,4, 55,0, 54,6, 51,9, 50,2, 42,0,

41,4, 32,7, 32,2, 28,2, 23,8, 20,3, 19,1, 18,1, 17,8, 16,3, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C₄₆H6oN₆Oi₃S: 936,4. Encontrado (M⁺): 937,2.

,(CH₂)6CH3 b o

Composto 13e (usando 5 equivalente de CH₃(CH₂)₆CO₂H como o ácido, 7 equivalente de DMAP e 7 equivalente de EDCHCI): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,68 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02-4,98 (m, 2H),

4,56 (bp, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 2,89-2,87 (m, 2H), 2,321,96 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,60-1,55 (m, 2H), 1,32-1,23 (m, 8H), 0,90 (t, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 172,5,

168,6, 167,1, 148,9, 148,2, 145,8, 141,1, 140,6, 130,7, 125,3, 125,1, 124,7,

120.9, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 99,2, 71,4, 61,5, 60,0, 59,8, 59,2, 58,6,

57,4, 55,0, 54,6, 41,6, 41,5, 33,8, 31,7, 29,1, 28,9, 24,7, 23,9, 22,6, 20,2,

15.9, 14,0, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C₄iH₅₁N₃OnS: 793,3. Encontrado (M+H⁺): 794,9.

Composto 13f (usando 4 equivalente de CH₃(CH₂)i4CO₂H como o ácido, 6 equivalente de DMAP e 6 equivalente de EDCHCI): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): 8 6,68 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02-4,98 (m, 2H),

4,56 (bp, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,78 (s, 5 3H), 3,57 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 2,89-2,87 (m, 2H), 2,37-

1,96 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,63-1,58 (m, 2H), 1,35-1,23 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 172,6,

168,6, 167,1, 148,9, 148,2, 145,8, 141,1, 140,6, 130,7, 125,3, 125,1, 124,7,

29,2, 29,1,24,7, 23,9, 22,7, 20,2, 15,9, 14,1,9,6.

Exemplo 3

Método C: A uma solução de 1 equivalente de 1, evaporada em conjunto duas vezes com tolueno anidro em CH₂CI₂ (0,05M), sob Argônio, 15 foi adicionado 1,05 equivalente de anidrido ftálico. Após 30 min, a reação foi esfriada até 0°C e 2,5 equivalente de Et₃N e 1,5 equivalente de CICO₂Et foram adicionados. 5 min mais tarde, a reação foi aquecida até a TA e agitada por 7 h. Então, ela foi diluída com CH₂CI₂, lavada com uma solução saturada de NaHCO₃ e a camada orgânica secada com Na₂SO₄. A cromato20 grafia flash (hex/EtOAc, 3:2) dá 2d em rendimento de 85%.

N

Composto 2j: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,91-7,70 (m, 4H),

6,67 (s, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,19 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,64-4,62 (m, 2H),

4,37 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,41-3,40 (m, 1H), 2,85-2,83 (m, 2H), 2,36-2,11 (m, 2H), . 5 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C41H40N4OHS: 796,2. Encontrado (M+H⁺): 797,2.

Exemplo 4

Método D: A uma solução de 1 equivalente de 1 em

CH3CN/CH2CI2 a 3:1 (0,025M), sob Argônio, foram adicionados 1 equiva10 lente de solução de formalina (37%) e 1 equivalente de NaBH₃CN. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Então, 2 equivalente de ácido acético foram adicionados, a solução, que ficou laranja-amarela, foi agitada por 1 h e 30 min. Após este tempo, a mistura de reação foi diluída com CH₂CI₂, neutralizada com NaHCO₃ e extraída com CH₂CI₂. A camada 15 orgânica foi secada com Na₂SO₄. A cromatografia flash dá o composto puro.

'—o cn

Composto 2m: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,66 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,15-4,13 (m,

1H), 3,95 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,54-3,41 (m, 3H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,17-2,07 (bp, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (s, 20 3H), 1,86 (dd, 2H); ESI-EM m/z: Calculado para C35H42N4O9S: 694,3. Encontrado (M+H⁺): 695,3.

Exemplo 5

Método E: A uma solução de 1 equivalente de 1 (3p para 3q-r,

3s para 3u, 3v para 3x, 11 para 13c, 13h, 1311 e 24 para 26) em CH₂CI₂25 (0,08M), sob Argônio, à TA, foi adicionado 1,1 equivalente de piridina. Então a reação foi esfriada até 0°C e 1,1 equivalente do cloreto de ácido foi adicionado. 5 min mais tarde, a reação foi aquecida até a TA e agitada por 45

min. Então, ela foi diluída com CH₂CI₂, lavada com uma solução saturada de

NaCI e a camada orgânica secada com Na₂SO₄. A cromatografia flash dá os compostos puros.

Composto 2c (usando o cloreto de butirila): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,76 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,52 (bd, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,61 (ddd, 1H), 4,52 (bp, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,19 (d, 1H),

4,17 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47-3,43 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,34-1,98 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,711,58 (m, 2H), 0,96 (t, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 171,7, 170,6, 168,4,

149,6, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 131,0, 130,5, 125,7, 124,6, 120,4, 117,9,

Calculado

para C₃₇H₄₄N₄Oi₀S: 736,3. Encontrado (M+H⁺): 737,2.

Composto 2d (usando cloreto de isovalerila): ¹H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 6,76 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,50 (bd, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,63 (ddd, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,20 (d, 1H),

4,18 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47-3,43 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,30-1,92 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,99 (d, 3H), 0,93 (d, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 171,3, 170,6, 168,4,

149,6, 148,5, 141,0, 140,5, 130,9, 130,5, 125,7, 124,6, 120,4, 118,0, 113,5,

113,4, 102,0, 99,2, 61,5, 60,1, 59,6, 59,3, 58,6, 57,5, 55,0, 54,6, 51,8, 45,6, *·· • ·· • ·· ·♦ ·· ·· · · ' · · · · ••••4 ··· ·>«··· ···· ··· ·· ·· ···· e

41,9, 41,4, 31,8, 25,8, 23,8, 22,5, 22,4, 20,2, 16,3, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C33H46N4O10S: 750,3. Encontrado (M+H⁺): 751,3.

o

Composto 2h (usando o cloreto de cinamoíla): ¹H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,61 (d, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,72 (d, 1H), 5,16 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,71 (ddd, 1H), 4,54 (bp, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H),

3,68 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48-3,44 (m, 2H), 2,97-2,95 (m, 2H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,27-2,03 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 170,5, 168,4, 164,5, 149,7, 148,5, 145,8, 142,1, 141,0,

140,4, 134,7, 131,1, 130,5, 129,8, 128,8, 127,9, 125,5, 124,4, 120,4, 119,7, 118,0, 113,4, 113,3, 102,0, 99,1, 61,4, 60,3, 59,6, 58,8, 57,4, 54,9, 54,5,

52,6, 41,7, 32,7, 23,8, 20,2, 16,3, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C42H44N4O10S: 796,3. Encontrado (M+H⁺): 797,2.

Composto 2i (usando o cloreto de trans-3-(trifluormetil)15 cinamoíla): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,82-7,51 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,75 (d, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,73-

4.69 (m, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,23-4,18 (m, 2H),

3.69 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,48-3,44 (m, 2H), 2,96 (bd, 2H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,27-2,04 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); ¹³C RMN (75

MHz, CDCI3): δ 170,3, 168,4, 163,8, 149,7, 148,5, 145,9, 141,1, 140,5,

135,5, 134,6, 131,6, 131,0, 131,0, 130,6, 129,5, 126,3, 126,2, 125,6, 124,4,

123,7, 123,6, 121,5, 120,3, 117,9, 113,5, 113,3, 102,0, 99,2, 61,4, 60,4,

59.6, 59,2, 58,9, 57,5, 54,9, 54,5, 52,6, 41,8, 41,4, 32,6, 23,8, 20,3, 16,2,

9.6. ESI-EM m/z: Calculado para C43H43N4F3O10S: 864,3. Encontrado (M+H⁺): 865,0.

AcHN

Composto 3q (a partir do Composto 3p, usando cloreto de acetila): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,54 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,59 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,67 (dt, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,21-4,16 (m, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,45-3,42 (m, 2H), 2,91-2,88 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29-1,98 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,96 (d, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 170,2, 169,5, 168,6, 148,1, 145,9, 143,3, 141,1, 140,4,

130,4, 130,1, 120,4, 120,2, 118,5, 118,0, 113,5, 102,0, 61,4, 60,4, 59,3,

18,0, 16,2, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C38H45N5O10S: 763,3. Encontrado (M+H⁺): 764,3.

Composto 3r (a partir do Composto 3p, usando o cloreto de cinamoíla): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,59 (d, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,377,34 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,03, (d, 1H), 4,70-4,67 (m, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,30-4,24 20 (m, 3H), 4,21-4,17 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,45 (bd, 2H), 2,92-2,89 (m, 2H),

2,56 (s, 3H), 2,28-2,03 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,10

(d, 3H), 1,00 (d, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 170,2, 170,1, 169,4,

168,5, 165,3, 148,1, 145,9, 143,4, 141,2, 140,4, 134,8, 130,5, 130,1, 129,7,

128,8, 127,8, 120,6, 120,4, 120,2, 118,5, 118,0, 113,5, 113,5, 102,0, 61,4,

60,4, 59,4, 58,9, 57,7, 54,7, 54,6, 51,9, 42,0, 41,5, 32,7, 23,8, 20,5, 19,2,

18,0, 16,4, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C45H49N5O10S: 851,3. Encontrado (M+H⁺): 852,3.

Composto 3a (a partir do Composto 3s, usando o cloreto de cinamoíla): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,63 (d, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,387,35 (m, 3H), 6,62 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,05 (dd, 10 2H), 5,82 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,68-4,60 (m, 2H), 4,58 (bp,

1H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,21-4,15 (m, 2H), 4,10 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45-3,43 (m, 2H), 2,91-2,88 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,30-2,03 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,41 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,94 (d, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 171,8, 170,2, 169,6, 168,5, 165,4, 148,0, 15 145,9, 143,3, 141,6, 141,1, 140,5, 134,7, 130,6, 129,8, 129,8, 128,8, 127,8,

120,3, 120,1, 118,7, 118,0, 113,5, 102,0, 61,5, 60,3, 59,4, 58,8, 57,8, 54,7,

54.6, 51,9, 49,0, 42,1, 41,5, 32,6, 32,3, 23,8, 20,5, 19,2, 18,6, 17,7, 16,3,

9.6. ESI-EM m/z: Calculado para C48H₅4N₆OnS: 922,4. Encontrado (M+H⁺): 923,1.

Composto 3x (a partir do Composto 3v, usando o cloreto de cinamoíla): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,60 (d, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,377,34 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,58 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,64-4,59 (m, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,36-4,8 (m, 5 1H), 4,28 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,45-3,43 (m,

2H), 2,92 (d, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,28-2,03 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,54 (d, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 171,4, 170,1, 168,6,

164,9, 148,2, 145,9, 143,2, 141,1, 134,8, 130,5, 130,0, 129,7, 128,8, 127,8,

120,4, 120,4, 120,0, 118,8, 118,0, 113,6, 113,4, 102,0, 61,4, 60,6, 60,4,

9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C43H45N5O10S: 823,3. Encontrado (M+H⁺):

824,3.

Composto 13c (a partir do Composto 11, usando 20 equivalente de cloreto de butirila e 30 equivalente de pir.): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 15 6,68 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02 (bt, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,57

(bp, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45-3,42 (m, 1H), 2,88 (bd, 2H), 2,30-2,16 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,02-1,96 (m,

1H), 1,68-1,56 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 172,5,

168,8, 167,3, 149,1, 148,4, 146,0, 141,3, 140,9, 131,0, 125,6, 125,0, 121,2,

55,2, 54,9, 41,9, 41,7, 36,1, 32,0, 24,2, 20,5, 18,5, 16,1, 13,9, 9,8. ESI-EM m/z: Calculado para C37H43N3OHS: 737,3. Encontrado (M+H⁺): 760,2.

Composto 13h (a partir do Composto 11, usando 5 equivalente de cloreto de cinamoíla, 7,5 equivalente de pir. e CH₃CN como cossolvente): ¹H RMN (300 MHz, CDCI3): Ô 7,68 (d, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,22-5,13 (m, 3H), 5,04 (d, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,43-3,39 (m, 1H), 2,90-2,88 (m, 2H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07-2,03 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 168,6, 167,1, 165,6, 148,8, 148,2,

145.7, 141,1, 140,6, 134,4, 130,9, 130,7, 130,4, 128,9, 128,2, 128,1, 125,2,

124.7, 120,9, 118,1, 117,3, 113,7, 113,1, 102,0, 99,2, 71,9, 61,5, 60,0, 59,8,

59,3, 58,5, 57,4, 54,9, 54,6, 41,7, 41,5, 31,8, 23,9, 20,2, 16,0, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C42H₄₃N₃OnS: 797,3. Encontrado (M+H⁺): 798,8.

Composto 1311 (a partir do Composto 11, usando 5 equivalente de cloreto de metanossulfonila e 5 equivalente de Et₃N como base): ¹H RMN 15 (300 MHz, CDCI₃): δ 6,65 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,00 (d, 1H),

4,93 (dd, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,44-3,39 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,962,81 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,04-1,97 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C₃4H₃₉N₃Oi₂S₂: 20 745,2. Encontrado (M+H⁺): 746,2.

• · ·· · · ···· ··· ·· · · «··· · ··

Composto 26 (a partir do Composto 24, usando 1,05 equivalente de cloreto de acetila e sem base): ¹H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 6,51 (s, 1H), 6,05 (d, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,59 (bp, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,58-4,53 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,20-4,16 (m, 2H), 3,43-3,42 (m, 2H), 2,90-2,88 (m, 2H), 2,27-2,11 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,85 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 170,4, 169,5, 168,9,

145,8, 144,5, 140,9, 140,4, 139,9, 127,1, 123,6, 120,1, 119,8, 119,2, 118,1,

113.5, 113,4, 102,0, 61,3, 60,4, 59,2, 58,9, 54,7, 54,5, 52,0, 41,7, 41,4, 32,3,

23.5, 22,8, 20,6, 16,2, 9,6; ESI-EM m/z: Calculado para C₃₂H₃₄N₄O₉S·. 650,2. Encontrado (M+H⁺): 651,3.

Exemplo 6

Método F: A uma solução de 1 equivalente de 1 em DMF (0,03 M), sob Argônio, à temperatura ambiente, foram adicionados 0,9 equivalente de Cs₂CO₃ e 0,9 equivalente de BnBr. Após 2 h e 30 min, a reação foi esfriada rapidamente com 1 μΙ de AcOH, diluída com Hex/EtOAc (1:3), lavada com H₂O e extraída com Hex/EtOAc (1:3). A camada orgânica foi secada com Na₂SO₄. A cromatografia flash dá o composto puro 2n.

Composto 2n: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,32-7,20 (m, 5H),

6,56 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,15 (dd, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,51 (bp, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,25-4,23 (m, 2H), 4,12 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,62 (dd, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,44-3,40 (m, 2H), 3,38-3,20 (m, 1H), 3,19-2,84 (m, 2H), 2,36-1,91 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,91 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 172,7, 168,6, 149,3, 148,2, 145,6, 140,9, 140,4, 139,9, 131,5,

• · · · · ···» ·

130,3, 128,3, 128,1, 126,9, 124,9, 124,7, 120,9, 118,1, 113,8, 113,2, 101,9,

99,1, 61,5, 59,7, 59,6, 59,5, 59,2, 58,9, 57,4, 54,9, 54,7, 51,3, 41,5, 41,4,

33,3, 23,8, 20,3, 15,3, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C40H44N4O9S: 756,3. Encontrado (M+Na⁺): 779,2.

Exemplo 7

Método G: A uma solução de 1 equivalente de 2a-n, 2t, 2w, 2y,

11, 12*, 13a-c, 13e-f, 13h, 1311, 14a* ou 7-9 em CH₃CN/CH₂CI₂ a 5:4 (0,026

M), sob Argônio, foram adicionados 6 equivalente de Nal e 6 equivalente de

TMSCI novo destilado. Após 20 min, a reação foi esfriada rapidamente com 10 uma solução saturada de Na₂S₂O₄, diluída com CH₂CI₂, lavada com Na₂S₂O₄ (x3), ou com NaCl. A camada aquosa foi extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi secada com Na₂SO₄. A cromatografia flash dá os compostos puros,

16*

, 1711, 18a*.

Composto 3a (a partir de 2a): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,56 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,52 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,58 (ddd,

1H), 4,53 (bs, 1H), 4,27-4,25 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,443,43 (m, 2H), 2,92-2,90 (m, 2H), 2,36-2,02 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,88 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 170,5, 168,8, 168,4, 148,1, 145,8, 143,1, 141,0, 140,3, 130,7, 129,9, 129,0,

Calculado

para C₃₃H₃₆N₄O₉S: 664,2. Encontrado (M+H⁺): 665.2.

Composto 3b (a partir de 2b): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,52

(s, 1H), 6,41 (bd, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,60 (bp, 1H), 4,54-4,51 (m, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,26-4,18 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,463,42 (m, 2H), 2,97-2,80 (m, 2H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,30-2,03 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ

168,8, 168,5, 156,3, 155,8, 155,3, 147,6, 146,0, 143,1, 141,2, 140,5, 130,5,

129,9, 120,7, 120,6, 120,1, 118,0, 117,9, 113,2, 101,1, 61,4, 60,7, 60,1,

m/z: Calculado para C33H33F3N4O9S: 718,2. Encontrado (M+H⁺): 719,2.

Composto 3c (a partir de 2c): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,54 10 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,49 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,61 (ddd,

1H), 4,53 (bp, 1H), 4,27-4,24 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,443,41 (m, 2H), 2,90 (bd, 2H), 2,31-1,94 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),

2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,67-1,57 (m, 2H), 0,95 (t, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3): Ô 171,8, 170,5, 148,0, 145,8, 143,1, 141,0, 140,4, 130,8, 129,0,

120,4, 120,2, 119,0, 118,0, 113,4, 102,0, 61,4, 60,2, 59,4, 58,9, 54,7, 54,5,

51,7, 41,8, 41,4, 38,2, 32,6, 23,8, 20,5, 18,8, 16,0, 13,7, 9,6. ESI-EM m/z:

Calculado para C35H40N4O9S: 692,2. Encontrado (M+H⁺): 693,9.

Composto 3d (a partir de 2d): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,54 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,48 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,66-4,60 (m, 20 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,27-4,23 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,443,42 (m, 2H), 2,90 (bd, 2H), 2,33-1,90 (m, 5H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),

2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,92 (d, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCh): δ 171,3, 170,6, 168,5, 148,0, 145,8, 143,1, 141,1, 140,4, 130,8, 129,0, 127,6, 120,5, 120,3, 119,1, 118,0, 113,5, 102,0, 74,2, 61,4, 60,3,

59,4, 58,8, 54,7, 54,6, 51,7, 45,5, 41,9, 41,5, 32,7, 25,8, 23,8, 22,5, 22,4,

20,5, 16,2, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C36H42N4O9S: 706,3. Encontrado (M+Na⁺): 729,2.

o (CHjfeCHa

Composto 3e (a partir de 2e): ¹H RMN (300 MHz, CDCh): δ 6,54 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,48 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,27-4,24 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,4810 3,42 (m, 2H), 2,91 (bd, 2H), 2,32-1,97 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),

2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,62-1,41 (m, 2H), 1,390-1,25 (m, 8H), 0,89 (t, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 172,0, 170,6, 168,4, 148,0, 145,8, 143,1, 141,0, 140,4, 130,8, 129,0, 120,4, 120,2, 119,0, 118,0, 113,7, 113,5, 102,0,

61,4, 60,3, 59,4, 58,9, 54,7, 54,6, 51,8, 41,8, 41,5, 36,3, 32,6, 31,7, 29,3,

29,1, 25,4, 23,8, 22,6, 20,5, 16,1, 14,0, 9,6; ESI-EM m/z: Calculado para

C39H48N4O9S: 748,3. Encontrado (M+H⁺): 749,3.

o (CH₂)₁₄CH₃

Composto 3f (a partir de 2f): ¹H RMN (300 MHz, CDCh): δ 6,55 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,48 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,56-4,50 (bp, 1H), 4,28-4,24 (m, 2H), 4,20-4,14 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 20 3,44-3,40 (m, 2H), 2,92-2,90 (bd, 2H), 2,35-1,95 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,38-1,20 (m, 24H),

0,88 (t, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C47H64N4O9S: 860,4. Encontrado (M+H⁺): 861,5.

o

Ph

Composto 3g (a partir de 2g): ¹H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,697,66 (m, 2H), 7,57-7,45 (m, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,06 (dd, 2H),

5,70 (s, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,78-4,74 (m, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,33 (s, 1H),

4,26-4,18 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,47-3,45 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,28-1,93 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 171,7, 170,5, 166,4, 147,7, 145,9, 143,0,

141,1, 140,5, 134,2, 131,6, 130,8, 129,4, 128,6, 127,0, 120,4, 118,5, 118,0,

contrado (M+H⁺): 727,2.

23,9, 20,4, 15,6, 9,6; ESI-EM m/z: Calculado para C38H38N4O9S: 726,2. En-

Composto 3h (a partir de 2h): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,60 (d, 1H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,05 15 (dd, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,71 (ddd, 1H), 4,55 (bp,

1H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,21-4,17 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,48-3,42 (m,

2H), 2,95-2,93 (m, 2H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,29-2,03 (m, 1H), 2,29 (s, 3H),

2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 170,4,

168.4, 164,5, 148,1, 145,8, 143,1, 142,0, 141,0, 140,4, 134,7, 130,8, 129,8,

129,2, 128,8, 127,9, 120,2, 119,8, 118,9, 118,0, 113,6, 113,3, 102,0, 61,4,

60.4, 60,2, 59,4, 59,0, 54,6, 54,6, 52,5, 41,8, 41,5, 32,6, 23,8, 20,5, 16,2, ··

9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C40H40N4O9S: 752,2. Encontrado (M+Na⁺):

775,8.

Composto 3i (a partir de 2i): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,82 (s, 1H), 7,66-7,51 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,77 (s, 5 1H), 5,74 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,72 (ddd, 1H), 4,56 (bp, 1H), 4,29 (s, 1H),

4,26 (dd, 1H), 4,22-4,16 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,46-3,44 (m, 2H), 2,94 (bd,

2H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,30-2,03 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s,

3H), 2,03 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 170, 3, 163,9, 148,1, 143,1,

141,1, 140,4, 135,6, 131

129,5, 129,0, 126,2, 123,6, 121120,3,

41,5, 32,6, 23,8, 20,5, 16,2, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para

C41H39N4F3O9S: 820,2. Encontrado (M+H⁺): 821,3.

Composto 3j (a partir de 2j): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,777,68 (m, 4H), 6,26 (s, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,77 (s, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,6115 4,55 (m, 2H), 4,33-4,21 (m, 2H), 4,09 (d, 1H), 4,97 (dd, 1H), 3,97 (s, 3H),

3,47-3,31 (m, 2H), 2,93-2,77 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,33-2,14 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C39H36N4O10S: 752,2. Encontrado (M+H⁺): 753,2.

*·

·· ·· ····

ο

Composto 6: ¹H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,95 (dd, 1H), 7,667,45 (m, 3H), 6,13 (s, 1H), 6,07 (dd, 2H), 5,88 (d, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,83-4,81 (m, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,30-4,17 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,45-3,40 (m, 2H), 2,94-2,85 (m, 2H), 2,29-2,04 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 6H); ESI-EM m/z: Calculado para C40H40N4OHS:

784,2. Encontrado (M+H⁺): 785,1.

Composto 3k (a partir de 2k): ¹H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,78 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,38 (bd, 1H), 5,29 (bs, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,60 (bp, 1H), 4,55-4,51 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,34-4,29 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,43-3,39 (m, 2H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 3H), 2,70 (d, 1H), 2,34-1,94 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,81-1,25 (m, 6H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 171,5, 170,8, 168,7, 163,8, 148,8, 145,8, 142,8, 141,1,

140,3, 131,2, 128,9, 120,7, 120,3, 120,1, 118,3, 113,5, 102,0, 61,9, 61,2,

60,2, 59,8, 59,4, 59,4, 56,4, 55,1, 54,7, 51,3, 41,8, 41,4, 41,1, 34,5, 32,6,

27,8, 27,7, 25,0, 24,1, 20,7, 16,1, 9,6; ESI-EM m/z: Calculado para C41H48N6O10S2: 849,0. Encontrado (M+H⁺): 850,0.

·· • ···· • · · · ·

Composto 31 (a partir de 21): ¹H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 6,57 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,90 (bp, 1H), 5,63 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,60-4,55 (m, 2H), 4,27-4,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,47-3,39 (m, 2H), 2,90 (bd, 2H), 2,68-2,61 (m, 2H), 2,58-2,02 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 176,4, 170,5, 170,2, 168,6, 148,1,

145,8, 143,1, 141,0, 140,3, 130,7, 129,2, 120,3, 120,0, 119,0, 118,0, 113,5,

113,3, 102,0, 61,3, 60,4, 60,3, 59,2, 58,9, 54,6, 54,4, 51,9, 41,8, 41,4, 32,3,

30,2, 29,6, 29,1, 28,3, 23,7, 20,5, 16,0, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C₃₅H₃₈N₄O_nS: 722,2. Encontrado (M+H⁺): 723,2.

Composto 3m (a partir de 2m): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ

6,45 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,27-4,22 (m, 2H), 4,14 (d, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,65-3,38 (m, 3H), 2,962,79 (m, 2H), 2,44-2,02 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,88-1,82 (m, 1H); ESI-EM m/z: Calculado para C₃₃H₃₈N₄O₈S: 650,2.

Composto 3n (a partir de 2n): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,317,21 (m, 5H), 6,37 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,52 (bp,

·*·«

Η), 4,24-4,22 (m, 3Η), 4,11 (dd, 1Η), 3,73 (s, 3H), 3,62 (dd, 2H), 3,42-3,41 (m, 2H), 3,19-3,18 (m, 1H), 3,03-2,83 (m, 2H), 2,34-2,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,05-2,02 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 172,7, 168,5, 147,7, 145,6, 142,9, 141,0, 140,4, 140,1,

130,6, 129,3, 128,2, 128,2, 126,8, 120,7, 118,2, 118,0, 113,8, 113,3, 101,9, 99,1, 61,5, 60,1, 59,6, 59,5, 59,2, 54,7, 51,3, 41,6, 41,5, 33,4, 23,8, 20,5,

15,3, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C38H40N4O8S: 712,3. Encontrado (M+H⁺): 713,3.

Composto 3p (a partir de 7): ¹H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 6,73 (bp, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,64 (dt, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,49-3,42 (m, 2H), 2,99 (d, 1H), 2,90-2,88 (m, 2H), 2,47-1,97 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,97 (d, 3H), 0,79 (d, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 173,6, 170,4, 168,5, 147,6, 145,9, 143,1, 141,1,

140,5, 130,8, 129,0, 120,8, 120,6, 118,8, 118,0, 113,5, 113,3, 102,0, 61,5,

60,6, 60,2, 60,0, 59,6, 58,6, 54,7, 54,6, 51,9, 42,0, 41,5, 33,0, 31,6, 23,9,

20,4, 19,6, 16,8, 16,2, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C36H43N5O9S: 721,3. Encontrado (M+H⁺): 722,2.

Composto 3s (a partir de 9, usando 9 equivalente de TMSCI e

Nal. A reação foi esfriada rapidamente com salmoura e Na₂CO₃): ¹H RMN

(300 MHz, CDCI₃): δ 7,74 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,68-4,64 (m, 1H), 4,57 (bp, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,27 (dd, 1H), 4,20-4,16 (m, 2H), 4,04 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,52-3,43 (m, 3H), 2,91-2,89 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29-2,02 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,33 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 0,97 (d, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ

175,2, 170,2, 170,2, 168,5, 148,0, 145,9, 143,3, 141,1, 140,4, 130,4, 130,1,

120,4, 120,2, 118,5, 118,0, 113,5, 102,0, 61,5, 60,4, 60,3, 59,4, 58,8, 57,4,

54,7, 54,6, 51,8, 50,9, 42,0, 41,5, 32,7, 32,2, 23,8, 21,8, 20,5, 19,3, 18,0,

16,3, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C39H48N6O10S: 792,3. Encontrado (M+H⁺): 793,3.

Composto 3t (a partir de 2t): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,59 (bd, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,28-6,22 (m, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,60, 5,58 (2d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,66-4,62 (m, 1H), 4,57 (bp, 1H), 4,50-4,43 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,20-4,12 (m, 2H), 4,09-4,04 (m, 1H), 3,78, 3,77 (2s, 3H), 3,47-3,42 (m, 2H), 2,90-2,87 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28-1,98 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16, 2,15 (2s, 3H), 2,03, 2,02 (2s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,36, 1,32 (2d, 3H), 1,05, 1,03 (2d, 3H), 0,93 (d, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 171,9, 170,1, 169,7, 169,6, 168,5, 148,0, 145,9, 143,2, 141,1,

140,4, 130,6, 129,8, 120,3, 120,2, 118,7, 118,0, 113,4, 102,0, 61,4, 60,3,

60.3, 59,4, 58,8, 57,7, 57,6, 54,6, 54,5, 51,9, 48,9, 48,9, 42,0, 41,5, 32,6,

32.3, 32,2, 23,8, 23,1,20,5, 19,2, 19,1, 19,1, 18,5, 17,7, 17,7, 16,2, 9,6. ESIEM m/z: Calculado para C₄iH₅oN₆OiiS: 834,3. Encontrado (M+H⁺): 835,3.

Composto 3v (a partir de 8; a reação foi esfriada rapidamente com salmoura e Na₂CO₃): ¹H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 6,70 (bp, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,58-4,53 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,20-4,14 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,45-3,42 (m, 2H), 3,30 (dd, 1H), 2,902,88 (m, 2H), 2,38-2,00 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,25 (d, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 175,0, 170,3, 168,4,

147,6, 145,9, 143,1, 141,1, 140,5, 130,8, 129,0, 120,9, 120,5, 118,7, 118,0,

113.5, 113,3, 102,0, 61,5, 60,2, 60,1, 59,6, 58,8, 54,8, 54,6, 52,1, 50,8, 41,9,

41.5, 32,7, 23,9, 21,6, 20,4, 16,1, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C34H₃9N₅O₈S: 693,2. Encontrado (M+H⁺): 694,3.

Composto 3w (a partir de 2w; a reação foi esfriada rapidamente com salmoura): ¹H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 6,67, 6,55 (2s, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,86, 5,79 (2s, 1H), 5,65, 5,54 (2bd, 1H), 5,03, 5,02 (2d, 1H), 4,60-4,17 (m, 7H), 3,79, 3,76 (2s, 3H), 3,45-3,40 (m, 2H), 2,92-2,85 (bd, 2H), 2,46-1,95 (m, 2H), 2,46, 2,40 (2s, 3H), 2,29, 2,28 (2s, 3H), 2,17, 2,15 (2s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98, 1,95 (2s, 3H), 1,45, 1,20 (2d, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 171,5, 170,1, 169,9, 169,1, 168,6, 148,2, 147,7, 145,9,

143.2, 141,1, 140,4, 130,9, 130,4, 130,0, 129,8, 120,8, 120,3, 118,8, 118,0,

113.6, 113,4, 102,0, 61,5, 61,4, 60,5, 60,4, 59,3, 59,1,58,7, 54,8, 54,6, 51,9,

51,7, 48,5, 42,1, 41,9, 41,5, 32,4, 32,3, 23,8, 23,2, 20,5, 19,9, 16,0, 15,8,

9.6. ESI-EM m/z: Calculado para C₃₆H4iN5O₁₀S: 735,3. Encontrado (M+H⁺):

736.2.

• ·

Composto 3y (a partir de 2y): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,777,68 (m, 4H), 7,42-7,26 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 6,05 (bd, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,96-5,87 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,58 (bd, 1H), 5,38-5,20 (m, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,60-4,55 (m, 4H), 4,33-4,08 (m, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,44-3,42 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 1H), 3,05-2,83 (m, 5H), 2,38-2,02 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C52H53N5OUS2: 987,3. Encontrado (M+H⁺): 988,1.

O Composto 3z foi também obtido na reação de 2y: ¹H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,76 (d, 2H), 7,66 (dd, 2H), 7,42-7,30 (m, 4H), 6,49 (s,

1H), 6,05 (dd, 2H), 5,67 (bp, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,59-4,54 (m, 2H), 4,30 (bs,

1H), 4,25-4,23 (dd, 1H), 4,19-4,09 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,68-3,43 (m, 2H),

3,33 (dd, 1H), 3,14-2,85 (m, 5H), 2,46 (dd, 1H), 2,35-2,24 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C₄8H49N₅O₉S2: 903,3. Encontrado (M+H⁺): 904,2.

Composto 15 (a partir de 11): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,56 • · • · · · (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,04 (d, 2H), 4,54 (bp, 1H), 4,26-4,23 (m, 2H), 4,20-4,14 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,42-3,39 (m, 2H), 2,93-2,90 (m, 2H), 2,31-2,03 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C31H33N3O9S: 623,2. Encontrado 5 (M+H⁺): 624,2.

Composto 16* (a partir de 12*): ¹H RMN (300 MHz, 45°C, CDCI3): 5 6,49 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,94 (bd, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,24-4,17 (m, 3H), 4,05 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,57-3,55 (m, 2H), 3,403,37 (m, 1H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,73 (d, 1H), 2,51-2,47 (bm, 1H), 2,33 (s,

3H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,66 (dd, 1H); ESI-EM m/z: Calculado para C31H33N3O9S: 623,2. Encontrado (M+H⁺): 624,3.

Composto 17a (a partir de 13a): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ

6,50 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,02-4,99 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H),

4,27 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44-

3,41 (m, 2H), 2,88-2,86 (m, 2H), 2,31-1,97 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s,

3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,97 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ

169,7, 168,5, 167,0, 147,2, 145,7, 142,9, 141,1, 140,6, 130,9, 128,7, 121,2,

54,6, 41,6, 41,5, 31,5, 23,9, 20,5, 20,3, 15,8, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C33H35N3O10S: 665,2. Encontrado (M+H⁺): 666,1.

Composto 17b (a partir de 13b): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ

6,46 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,09 (bt, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,62 (bp, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,19-4,14 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,46-3,40 (m, 2H), 2,93-2,75 (m, 2H), 2,44-2,37 (dd, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H),

2,16 (s, 3H), 2,10-2,04 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ

168,6, 164,9, 147,0, 145,9, 142,9, 141,2, 140,7, 132,2 (CF3?), 130,6, 129,5, 125,1 (CF3?), 121,6, 120,5 (CF3?), 118,0, 117,3, 113,7, 113,3, 113,3 (CF3?), 102,1,74,8, 61,4, 60,6, 60,1,59,9, 58,9, 54,6, 41,7, 41,6, 31,0, 23,9,

20,4, 15,5, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C₃₃H₃₂F₃N₃O₁₀S: 719,2. Encontrado (M+H⁺): 720,2.

Composto 17c (a partir de 13c): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ

6,47 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,02-4,99 (m, 2H), 4,57 (bp, 1H),

4,28 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45-

3,41 (m, 2H), 2,87-2,85 (m, 2H), 2,31-1,99 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,67-1,55 (m, 2H), 0,97 (t, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 172,3, 168,5, 167,0, 147,2, 145,8, 142,9, 141,1, 140,6, 131,0, 128,8, 121,2, 120,8, 118,1, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4,

60,2, 59,9, 59,9, 58,8, 54,8, 54,7, 41,6, 35,9, 31,7, 24,0, 20,4, 18,2, 15,8,

13,7, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C₃₃H₃₉N₃O₁₀S: 693,2. Encontrado (M+H⁺): 694,2.

Composto 17e (a partir de 13e): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ

6,47 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,02-4,98 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44-

3,42 (m, 2H), 2,87-2,85 (m, 2H), 2,30-1,98 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,61-1,57 (m, 2H), 1,31-1,23 (m, 8H), 0,89 (t, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 172,6, 168,5, 167,0, 147,2, 145,8, 142,9,

141,1, 140,6, 130,0, 128,7, 121,2, 120,8, 118,1, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0,

71,4, 61,4, 60,2, 59,9, 58,8, 54,8, 54,7, 41,6, 33,8, 31,7, 31,6, 29,1, 28,9,

24,7, 24,0, 22,6, 20,4, 15,8, 14,1, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C₃₉H₄₇N₃O₁₀S: 749,3. Encontrado (M+H⁺): 750,9.

o /^(CH₂)i₄CH₃

Composto 17f (a partir de 13f): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ

6,48 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,02-4,98 (m, 2H), 4,57 (bp, 1H),

4,28 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,443,40 (m, 2H), 2,87-2,85 (m, 2H), 2,37-1,98 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,35-1,26 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 172,6, 168,6, 167,1, 147,2, 145,7,

142,8, 141,0, 140,6, 130,9, 128,7, 121,2, 120,7, 118,1, 117,9, 113,5, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4, 60,3, 59,8, 58,8, 54,7, 54,6, 41,6, 33,8, 31,9, 31,6, 29,7,

29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 24,6, 23,9, 22,7, 20,5, 15,9, 14,1, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C₄₇H₆₃N₃Oi₀S: 861,4. Encontrado (M+H⁺): 862,3.

• ·

Composto 17h (a partir de 13h): ¹H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,64 (d, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,43-7,40 (m, 3H), 6,51 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,17 (bt, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (d, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,42 (dd, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,09-2,04 (m, 1Η), 2,04 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 168,5, 167,0, 165,6, 147,2, 145,8, 145,6, 142,9, 141,1, 140,6, 134,5,

131.1, 130,4, 128,9, 128,8, 128,1, 121,1, 120,8, 118,1, 118,0, 117,4, 113,6,

113.1, 102,0, 71,9, 61,5, 60,3, 59,9, 58,7, 54,7, 54,7, 41,7, 41,6, 31,8, 24,0,

20,4, 15,9, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C₄oH₃₉N₃Oi₀S: 753,2. Encontrado (M+H⁺): 754,7.

Composto 1711 (a partir de

1311): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ

6,43 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,94-4,90 (m, 1H), 4,59 (bp, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,17-4,11 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45-3,39 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,94-2,78 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,08-2,03 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 168,8, 166,9, 147,8, 146,1, 143,2, 141,4,

140.8, 130,7, 129,4, 121,3, 120,5, 118,2, 113,6, 113,3, 102,3, 77,4, 61,4, 61,0, 60,5, 60,1, 59,6, 55,0, 54,8, 41,8, 41,7, 39,6, 33,0, 24,3, 20,6, 16,0,

9.8. ESI-EM m/z: Calculado para C^H^NsO,^: 701,2. Encontrado (M+Na⁺):

724,6.

Composto 18a* (a partir de 14a*): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ

6,49 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,69 (s, 1H), 4,50-4,06 (m, 7H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (d, 1H), 3,41-3,38 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,75 (d, 1H), 2,33-1,84 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C33H35N3O10S: 665,2. Encontrado (M+H⁺):

666,7.

Exemplo 8

Método Η: A uma solução de 1 equivalente de 5 em CH₃CN (0,05 M), sob Argônio, à temperatura ambiente, foram adicionados a amina e 3 equivalente de AcOH. Após 40 min, 1,5 equivalente de NaBH₃CN foi adicionado e a solução foi agitada por 40 min. Após este tempo, a mistura de reação foi diluída com CH2CI2, neutralizada com NaHCO₃ e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi secada com Na₂SO₄. A cromatografia flash dá os compostos puros.

Composto 3o (usando a propil amina): ¹H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 6,51 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,24-4,19 (m, 3H), 4,10 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,41-3,40 (m, 2H), 3,17-

3,16 (m, 1H), 3,00-2,82 (m, 2H), 2,46-1,97 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,44-1,25 (m, 2H), 0,84 (t, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 172,5, 168,6, 147,6, 145,5, 142,9, 140,8, 140,4, 130,6,

129,1, 120,8, 120,7, 118,2, 113,7, 113,2, 101,9, 61,4, 60,1, 60,0, 59,5, 59,0,

54,7, 54,6, 49,2, 41,5, 32,9, 23,8, 20,6, 15,7, 11,7, 9,6. ESI-EM m/z: Calcu-

lado para C34H40N4O8S: 664,3. Encontrado (M+H⁺): 665,3.

Exemplo 9

Método I: A uma solução de 1 equivalente de 3b-i, 3k-l, 3q, 3s, 3u-v, 3x-y ou 15, em CH₃CN/H₂O a 3:2 (0,009 M), foram adicionados 30 equivalente de AgNO₃. Após 24 h, a reação foi esfriada rapidamente com uma mistura a 1:1 de soluções saturadas de salmoura e NaHCO₃, agitada por 10 min e diluída e extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi secada com Na₂SO₄. A cromatografia dá os compostos puros 4b-i, 4k-l, 4q, 4s, 4u-v, 4x-y ou 19.

Composto 4b: t_R = 48,2 min [HPLC, Symmetry 300 C18, 5 μιτι, 250 x 4,6 mm, λ = 285 nm, fluxo = 1,2 ml/min, temperatura = 40°C, grad.: CH₃CNaq.-NH₄OAc (10 mM), 1% de DEA, pH = 3,0, 10%-60% (90')]; ¹H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 6,53 (s, 1H), 6,49 (bd, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,69 (bp, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,52-4,46 (m, 3H), 4,16-4,10 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,51-3,48 (m, 1H), 3,25-3,20 (m, 1H), 2,83-2,80 (m, 2H), 2,452,40 (m, 1H), 2,29-2,02 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 168,8, 168,6, 156,8, 156,3, 155,7,

147,4, 145,7, 142,9, 141,1, 140,9, 131,2, 129,7, 120,8, 120,7, 117,9, 114,9,

112,7, 101,9, 81,4, 62,0, 60,1, 57,7, 57,6, 56,0, 54,8, 52,9, 42,2, 41,3, 29,7,

23,6, 20,5, 15,6, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C₃₂H₃₄F₃N₃OwS: 709,2. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 692,2.

• · ·· ··· ··· ·· ·· ·♦·· · *94 ”

Composto 4c: ¹H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 6,56 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,57 (bd, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,61-4,57 (m, 1H), 4,50-4,42 (m, 2H), 4,15-4,07 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,32-1,98 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,01- (s, 3H), 1,65-1,58 (m, 2H), 0,96 (t, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 171,8, 170,5, 147,9, 145,6, 143,0, 141,0, 140,8, 131,6,

128,8, 121,0, 120,7, 118,9, 115,3, 101,8, 81,5, 61,6, 60,3, 57,8, 57,6, 56,0, 55,0, 51,9, 42,0, 41,3, 38,3, 32,6, 23,7, 20,5, 18,9, 16,1, 13,8, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C^H^NsOioS: 683,2. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 666,3.

Composto 4d: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,56 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,72 (bs, 1H), 5,55 (bd, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,64-4,60 (m, 1H), 4,48-4,42 (m, 2H), 4,17-4,12 (m, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,53-3,48 (m, 1H), 3,27-3,20 (m, 1H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,34-1,91 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,93 (d, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C₃5H₄₃N₃O₁₀S: 697,3. Encontrado (MH₂O+H⁺): 680,0.

o

Composto 4e: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,56 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,55 (bd, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,61-4,55 (m, 1H), 4,50-4,42 (m, 2H), 4,17-4,14 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,513,48 (m, 1H), 3,26-3,19 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 2H), 2,32-1,98 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,65-1,58 (m, 2H), 1,37-1,22

(m, 8H), 0,89 (t, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C38H49N3O10S: 739,3. En-

Composto 4f: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,56 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,57-5,53 (bd, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,58 5 (ddd, 1H), 4,47-4,43 (m, 2H), 4,18-4,13 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,50-3,46 (m, 1H), 3,25-3,19 (m, 1H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,32-1,95 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,40-1,20 (m, 26H), 0,88 (t, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C4₆H₆5N₃OioS: 851,4. Encontrado (MH₂O+H⁺): 834,5.

Composto 4g: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,70-7,67 (m, 2H),

7,56-7,45 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H),

5,20 (d, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,73 (dt, 1H), 4,52-4,45 (m, 2H), 4,16-4,10 (m,

2H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (bd, 1H), 3,27-3,22 (m, 1H), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,622,56 (m, 1H), 2,28-1,92 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,92 (s, 3H); ^{10 * * 13 * 15}C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 170,4, 168,5, 166,4, 147,6, 145,7,

142.9, 141,1, 140,9, 134,4, 131,5, 129,3, 128,6, 127,0, 125,1, 121,2, 120,5,

115,1, 112,6, 101,8, 81,5, 61,6, 60,1,57,9, 56,0, 55,0, 53,3, 42,1,41,3, 32,7,

23.9, 20,4, 15,6, 9,6; ESI-EM m/z: Calculado para C₃₇H₃₉N₃OioS: 717,2. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 699,9.

• · · • · · • ·· ·· « * * · ♦

Composto 4h: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,60 (d, 1H), 7,557,51 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,80 (d, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,69 (ddd, 1H), 4,494,43 (m, 2H), 4,16-4,09 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,51-3,49 (m, 1H), 3,26-3,20 (m, 1H), 2,89-2,86 (m, 2H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,29-2,03 (m, 1H), 2,29 (s,

3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ

170,4, 168,5, 164,5, 147,9, 145,6, 143,0, 141,8, 141,5, 141,0, 140,8, 134,8,

131,6, 129,7, 129,0, 128,8, 127,9, 121,0, 120,5, 120,1, 118,7, 115,2, 112,7, 101,8, 81,6, 61,7, 60,2, 57,7, 57,6, 56,0, 54,9, 52,7, 42,0, 41,3, 32,5, 23,7, 20,5, 16,3, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C₃9H₄₁N₃Oi₀S: 743,2. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 726,3.

Composto 4i: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,83 (s, 1H), 7,657,51 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,81 (d, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,71-4,67 (m, 1H), 4,49-4,47 (m, 2H), 4,164,09 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,51-3,49 (m, 1H), 3,23-3,20 (m, 1H), 2,88-2,86 (m, 2H), 2,47-2,33 (m, 1H), 2,30-2,02 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),

2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C₄oH₄oN₃F₃OioS:

811,2. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 794,2.

•	Composto 4k: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 8,32 (bp, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,48 (bd, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,68-4,63 (m, 1H), 4,55-4,45 (m, 3H), 4,33 (dd, 1H), 4,22 (bp, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53-3,45 (m, 1H), 3,22-3,13 (m, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H),
• ⁵	2,94-2,84 (m, 3H), 2,66 (d, 1H), 2,34-1,91 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (bs, 3H), 2,01 (bs, 3H), 1,75-1,22 (m, 6H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 171,0, 170,4, 163,7, 148,9, 145,5, 142,7, 141,1, 140,5, 131,8, 128,8, 122,2, 120,3, 112,6, 101,7, 82,0, 62,1,60,1,59,7, 57,2, 56,4, 55,7, 55,3, 51,2, 41,9, 41,2, 41,1, 34,3, 32,9, 27,8, 27,5, 24,8, 23,9, 20,7, 16,2, 9,6; ESI-EM m/z:
10	Calculado para C40H49N5OHS2: 840,0. Encontrado (M-H₂O⁺): 822,3. 0 X^X-C0₂H
• •	^Hy^NH OMe ©«✓η HO.Jx.Me Aco\ s Y T jT jUi* ΐχ^ΜβO ÕH Composto 4I: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,58 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,82-5,72 (bm, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,79 (bs, 1H), 4,57-4,45 (m, 3H), 4,22-4,15 (bp, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,59-3,49 (bp, 1H), 3,30-3,23 (bp, 1H), 2,91-2,83 (m, 2H), 2,68-2,45 (m, 4H), 2,35-2,02 (m, 2H), 2,32 (s,
15	3H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C₃₄H₃₉N₃Oi₂S: 713,2. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 696,2.

Composto 4q: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,55 (s, 1H), 6,07 (d,

1H), 6,02 (d, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,674,62 (m, 1H), 4,50-4,45 (m, 2H), 4,14-4,09 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,51-3,47 (m, 1H), 3,25-3,20 (m, 1H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,29-1,98 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,97 (d, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C37H46N4O11S: 754,3. Encontrado (MH₂O+H⁺): 737,3.

Composto 4s ESI-EM m/z: Calculado para C38H49N5O11S: 783,3. Encontrado (M⁺): 766,3.

OMe

Composto 4u: ESI-EM m/z: Calculado para C47H₅5N₅O₁₂S: 914,0. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 897,0.

··· ··· • · · ··· • · · ·· ·· · · ·· • «· ··· ··

Composto 4ν: ¹Η RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,70 (bp, 1 Η), 6,54 (s, 1 Η), 6,02 (d, 2Η), 5,16 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,55-4,48 (m, 3H), 4,15-4,07

2H), 2,31-2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,02 (s, 3H),

1,26 (d, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C33H40N4OWS: 684,2. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 667,2.

Composto 4x: ESI-EM m/z: Calculado para C42H46N4O11S: 814,9. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 797,9.

Composto 4y: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,77-7,67 (m, 4H),

7,42-7,28 (m, 4H), 6,55 (s, 1H), 6,18-6,06 (bp, 1H), 6,02 (dd, 2H), 6,03-5,86 (m, 1H), 5,70 (bs, 1H), 5,58 (bd, 1H), 5,35-5,20 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,60-4,55 (m, 3H), 4,46 (d, 1H), 4,20-4,11 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,21-3,15 (m, 2H), 3,06-2,70 (m, 6H), 2,38-2,11 (m, 2H),

2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz,

* «

CDCI₃): δ 169,8, 168,9, 147,8, 145,8, 145,7, 143,0, 141,0, 140,8, 132,5,

131.4, 127,5, 127,1, 127,0, 125,0, 125,0, 120,6, 119,8, 117,9, 115,1, 101,8,

81.4, 65,8, 61,6, 60,3, 57,8, 55,9, 55,0, 54,4, 52,4, 47,0, 42,1, 41,3, 37,2,

36.5, 33,3, 23,6, 20,4, 16,1,9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C₅iH54N4O₁₂S2:

978,3. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 961,3.

Composto 19: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,58 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,47-4,43 (m, 2H), 4,154,11 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 4,01-3,96 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,21-3,17 (m, 1H), 2,88-2,83 (m, 2H), 2,35-2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para CaoH^OwS: 614,2. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 597,1.

Exemplo 10

Método J: A uma solução de 1 equivalente de 3a, 3n-p, 3r, 3t, 17a, 17cc, 17e-f, 17h, 1711 ou 18a*, em THF/H₂O a 4:1 (0,03 M), foram adicionados 5 equivalente de CuBr. Após 24 h, a reação foi diluída com CH₂CI₂, lavada com soluções saturadas de NaHCO₃ e salmoura, e a camada orgânica secada com Na₂SO₄. A cromatografia dá os compostos puros 4a, 4n-p, 4r, 4t, 21a, 21c, 21e-f, 21 h, 2111 ou 22a*.

Composto 4a: t_R = 24,6 min [HPLC, Symmetry 300 C18, 5 qm, 250 x 4,6 mm, λ = 285 nm, fluxo = 1,2 ml/min, temperatura = 40°C, grad.: CH₃CNaq.-NH₄OAc (10 mM), 1% de DEA, pH = 3,0, 10%-60% (90’)]; ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,57 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,79 (bs, 1H), 5,60 ··»

♦ · ·* • 4 » · ♦ ♦ · * · ♦ • · « »·»* 4# 4444 ·

(bd, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,56 (ddd, 1H), 4,46-4,43 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,23-3,20 (m, 1H), 2,91-2,76 (m, 2H), 2,31-2,11 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,89 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 170,4, 168,8, 168,5, 5 148,0, 145,6, 143,0, 141,0, 140,7, 131,5, 128,8, 120,9, 120,6, 118,9, 115,2,

112,7, 101,8, 81,5, 61,6, 60,2, 57,7, 57,4, 55,9, 55,0, 52,1, 52,0, 41,3, 32,4,

23,6, 22,9, 20,5, 16,1, 9,5. ESI-EM m/z: Calculado para C₃₂H₃₇N₃OioS:

655,2. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 638,1.

Composto 4n: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,29-7,21 (m, 5H),

6,39 (s, 1H), 5,99 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,52 (d,

1H), 4,44 (bp, 1H), 4,12 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (dd, 2H), 3,48-3,47 (m, 1H), 3,21-3,17 (m, 2H), 2,95 (d, 1H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,352,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,07-2,01 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 172,6, 168,6, 147,6, 145,4, 142,8,

140,9, 140,8, 140,2, 131,3, 130,8, 129,1, 128,8, 128,2, 126,8, 121,4, 120,9,

117,9, 115,6, 112,4, 101,7, 81,8, 60,9, 60,1, 59,5, 57,8, 57,6, 56,1, 54,9,

51,4, 41,8, 41,3, 33,3, 23,6, 20,6, 15,2, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C₃₇H₄iN₃O₉S: 703,3. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 686,7.

Composto 4o: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,53 (s, 1H), 6,00 (dd, 2H), 5,69 (bp, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,44-4,49 (m, 2H), 4,13 (bd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,22-3,16 (m, 2H), 2,96-2,75 (m, 2H), 2,51-2,02 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), * * « « *102 ·»·· • *· ü· «« ·· · • 3 ·· • ** · · · · ♦ • · · · · · · • 1 « · · ···· ·· ·· ··«· *

2,02 (s, 3Η), 1,42-1,25 (m, 2H), 0,86 (t, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para

CsaH^NaOgS: 655,3. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 638,3.

Composto 4p: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,67 (bp, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,67 (bp, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,63-4,60 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,45 (bp, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,52-3,9 (m, 1H), 3,25-3,20 (m, 1H), 3,00 (d, 1H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,322,02 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 0,99 (d, 3H), 0,81 (d, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C35H44N4OWS: 712,3. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 695,2.

Composto 4r: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,59 (d, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 3H), 6,58 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,01 (dd,

2H), 5,79 (s, 1H), 5,69 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,70-4,65 (m, 1H),

4,50-4,47 (m, 2H), 4,28 (dd, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,49 (d, 1H), 3,25-3,22 (m, 1H), 2,85-2,83 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,28-2,14 (m, 3H),

2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,01 (d, 3H); ^{* * * 13 * *}C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 170,1, 170,0, 168,6, 165,2, 148,0, 145,7, 143,2, 141,12, 140,84, 134,8, 131,2, 129,9, 129,6, 128,8, 127,8, 120,8, 120,7, 120,6, 118,4, 115,3,

112.7, 101,8, 81,5, 61,7, 60,4, 57,8, 57,7, 57,5, 56,0, 55,0, 52,0, 42,2, 41,3,

32.7, 32,6, 23,7, 20,5, 19,2, 18,0, 16,4, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C44H50N4OHS: 842,9. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 825,3.

·· «· ·· ·· · · · ·· · > ····· · · · ··*··· ···· ··· ·· ·· ···· ·

Composto 4t: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,54 (s, 1H), 6,49 (d,

1H), 6,21-6,16 (m, 1H), 6,07-5,96 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,63 (bd, 1H), 5,14

(d, 1H), 4,81,4,78 (2s, 1H), 4,64-4,60 (m, 1H), 4,53-4,08 (m, 6H), 3,78, 3,7s (2s, 3H), 3,65-3,45 (m, 1H), 3,33-3,22 (m, 1H), 2,90-2,66 (m, 2H), 2,48 (s,

3H), 2,28-1,99 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16, 2,13 (2s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,37, 1,34 (2d, 3H), 1,08-1,03 (m, 3H), 0,96-0,93 (m, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCb): δ 171,8, 170,1, 169,6, 169,5, 169,5, 168,7, 147,9, 145,7,

41,3, 32,5, 32,3, 23,6, 23,2, 20,5, 19,2, 19,1, 18,6, 17,7, 17,6, 16,3, 9,6. ESIEM m/z: Calculado para C4oH₅iN₅0₁₂S: 825,3. Encontrado (M-H₂O+H⁺):

808,3.

Composto 21a: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,52 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,64 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,00 (t, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,48-4,45 (m,

2H), 4,15-4,12 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50-3,47 (m, 1H), 3,223,17 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 2H), 2,30-1,98 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para CaaHae^OnS: 656,2. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 639,2.

104

Composto 21c: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,45 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,03 (t, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,50-4,48 (m,

2H), 4,14 (bd, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51-3,49 (bd, 1H), 3,21-3,12 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,31-2,02 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,66-1,56 (m, 2H), 0,97 (t, 3H); ^{10 * * 13 * 15}C RMN (75 MHz,

CDCI₃): δ 172,4, 168,6, 166,9, 147,1, 145,6, 142,8, 141,1, 131,8, 128,6,

125,1, 121,4, 115,4, 101,8, 81,5, 71,6, 61,2, 60,2, 58,2, 57,9, 56,1, 55,0,

41,8, 41,4, 36,0, 31,6, 23,9, 20,4, 18,3, 15,8, 13,7, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C34H40N2O11S: 684,2. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 667,2.

Composto 21 e: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,49 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,02 (t, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,47-4,46 (m,

2H), 4,13 (dd, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50-3,49 (m, 1H), 3,21-3,19 (m, 1H), 2,81-2,78 (m, 2H), 2,30-2,02 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H),

2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,62-1,54 (m, 2H), 1,32-1,25 (m, 8H), 0,90 (t, 3H);

¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 172,6, 168,6, 166,9, 147,1, 145,5, 142,8, 141,1,

141,0, 131,7, 128,6, 121,4, 117,9, 115,4, 112,3, 101,8, 81,5, 71,5, 61,2,

60,2, 58,1, 57,9, 56,1, 55,0, 41,8, 41,4, 33,9, 31,7, 31,6, 29,1, 28,9, 24,7,

23,9, 22,6, 20,4, 15,8, 14,1, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C₃₈H₄8N₂OiiS:

740,3. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 723,2.

Composto 21 f: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,50 (s, 1H), 6,01

2H), 4,16-4,12 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51-3,49 (m, 1H), 3,223,19 (m, 1H), 2,82-2,77 (m, 2H), 2,37-2,02 (m, 7H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,65-1,59 (m, 2H), 1,40-1,16 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); ESIEM m/z: Calculado para C46H64N2O10S: 852,4. Encontrado (M-H₂O+H⁺):

835,4.

Composto 21 h: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,64 (d, 1H), 7,557,52 (m, 2H), 7,42-7,40 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,02 (dd, 2H),

5,65 (s, 1H), 5,19-5,16 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,50-4,49 (m, 2H), 4,15 (d, 1H),

4,05 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,22-3,19 (m, 1H), 2,89-2,76 (m,

2H), 2,45-2,41 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,13-2,03 (m,

1H), 2,03 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 168,6, 166,9, 165,7, 147,1,

145,5, 145,4, 142,8, 141,1, 141,0, 134,6, 131,9, 130,3, 128,9, 128,1, 121,3,

41,9, 41,4, 31,8, 23,9, 20,4, 15,9, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para

C39H₄oN₂OhS: 744,2. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 727,2.

··

Composto 2111: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,45 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,12 8d, 1H), 4,92 (t, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,53-4,42 (m, 2H), 4,15-4,03 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,51-3,48 (m, 1H), 3,24-3,20 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,08-2,03 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C31H36N2O12S2: 692,2. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 675,2.

Composto 22a*: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,50 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,73 (bp, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,48-4,38 (m, 4H), 4,124,10 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,61-3,59 (m, 1H), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,89-2,80

(m, 1H), 2,70 (d, 1H), 2,33-1,86 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (s,

3H), 2,01 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C32H36N2O11S:

656,2. Encontrado (M-H₂O+H⁺): 639,2.

Exemplo 11

Método K: Uma solução de 7 em CH₂CI₂/H₂O/TFA a 2:1:4 (0,013 15 M) foi agitada por 15 min a TA. Então, a reação foi diluída com CH₂CI₂, neutralizada com uma solução saturada de NaHCO₃ e Na₂CO₃ e extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi secada com Na₂SO₄. A cromatografia flash (CH₂CI₂/MeOH) dá 2p puro.

Composto 2p: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,93 (bp, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,15 (dd, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,66-4,63 (m, 1H), 4,54 (bp, 1H), 4,35 (d_r 1H), 4,32 (s, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,04 (d, 1H), 2,93-2,90 (m, 2H), 2,28-2,03 5 (m, 3H), 2,28 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,97 (d, 3H), 0,77 (d, 3H);

ESI-EM m/z: Calculado para C₃8H₄₇N5Oi₀S: 765,3. Encontrado (M+H⁺):

766,3.

Exemplo 12

Método L: A uma solução de 10 em CH₃CN (0,03 M) foram adicionados 2 equivalente de NaCNBH₃ e 4 equivalente de AcOH. Após 4 h, a reação foi diluída com CH₂CI₂, neutralizada com uma solução saturada de NaHCO₃ e extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi secada com Na₂SO₄. A cromatografia flash (Hex/EtOAc a 2:1) dá os compostos puros.

Composto 11: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,77 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,01 (bdd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,55-3,39 (m, 2H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,30-1,98 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 172,6, 168,6, 149,6, 148,3, 145,7, 141,0, 140,4, 131,6, 130,3, 124,8, 124,7, 120,5, 118,0,

113,3, 102,0, 99,1, 69,8, 61,4, 60,4, 59,6, 59,1, 59,0, 57,4, 54,9, 54,6, 41,4,

41,4, 35,0, 23,8, 20,3, 15,7, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C₃₃H₃₇N₃Oi₀S:

108

667,3. Encontrado (Μ+ΗΓ): 668,2.

Composto 12*: ¹H RMN (300 MHz, 45°C, CDCI₃): δ 6,70 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 4,88 (bd, 1H), 4,49 (bs, 1H), 4,33 (bd, 1H), 4,27-4,24 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,60-3,55 (m, 2H),

3,56 (s, 3H), 3,42-3,39 (m, 1H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,76 (d, 1H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,66 (dd, 1H); ESI-EM m/z: Calculado para C33H37N3OWS: 667,3. Encontrado (M+H⁺):

668,2.

Exemplo 13

Método Μ: A uma solução de 1 equivalente de 11 para 13a-b ou

12* para 14a*, em CH2CI2 (0,1 M), sob Argônio, foram adicionados 30 equivalente de pir. Então, a reação foi esfriada até 0°C e 20 equivalente do anidrido e 5 equivalente de DMAP foram adicionados. Após 5 min, a reação foi

aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 24 h. Após este tempo, ela foi esfriada rapidamente com NaCI, extraída com CH₂CI₂ e as camadas orgânicas secadas com Na₂SO₄. A cromatografia flash dá os compostos puros.

Composto 13a (usando Ac₂O): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ

6,70 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02-4,99 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 20 4,34 (dd, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s,

3H), 3,46-3,39 (m, 2H), 2,90-2,87 (m, 2H), 2,30-1,96 (m, 2H), 2,30 (s, 3H),

2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99 (s, 3H); ¹³C RMN (75 MHz,

167,1, 148,9, 148,2, 145,9, 141140,6, 130,7, 130,7, ··

109

CDCI

Composto 13b (usando (F₃CCO)₂O): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃):

δ 6,67 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,10 (bt, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,62

* (bp, 1H), 4,34-4,32 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H),

3,47 (d, 1H), 3,44-3,41 (m, 1H), 2,94-2,77 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07-2,04 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); ¹³C RMN

(75

CDCI₃):168,7, 164,9, 148,7, 148,2, 145,9, 141140,7, 131

130,3, 125,7, 124,0, 120,6, 118,0, 113,3, 102,1, 99,2, 74,7, 61,4, 60,5, 60,0, 59,1, 59,2, 58,7, 57,4, 54,9, 54,6, 41,7, 41,5, 31,1,23,9, 20,2, 15,5, 9,6. ESIEM m/z: Calculado para C₃5H₃6F₃N₃OnS: 763,2. Encontrado (M+H⁺): 764,2.

Composto 14a* (usando Ac₂O): ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 15 6,71 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,16 (dd, 2H), 4,65-4,10 (m, 7H), 3,79 (s, 3H),

3,57-3,54 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,43-3,40 (m, 1H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,78 (d, 1H), 2,33-1,82 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); ESI-EM m/z: Calculado para C₃₅H₃₉N₃0nS: 709,6. Encontrado (M+H⁺): 710,7.

·· · · ·

110”

Compostos 23 e 24:

Composto 23: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,52 (s, 1H), 5,95 (dd, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,28 (bs, 2H), 4,15 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,51-3,50 (m, 1H), 3,40-3,39 (m, 1H), 3,27 (t, 1H), 2,915 2,89 (m, 2H), 2,38-2,36 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); ^{10 * * 13 * 15}C

RMN (75 MHz, CDCh): δ 173,9, 148,1, 146,2, 146,1, 142,8, 136,2, 130,4, 129,5, 120,8, 118,2, 112,7, 112,7, 107,7, 101,3, 61,1, 60,9, 60,4, 59,4, 58,8, 54,6, 54,6, 53,5, 43,3, 41,4, 33,0, 23,9, 15,7, 8,7; ESI-EM m/z: Calculado para C29H₃₂N₄O7S: 580,2. Encontrado (M+H⁺): 581,3.

Composto 24: ¹H RMN (300 MHz, CDCh): δ 6,40 (s, 1H), 6,02 (d,

2H), 5,00 (d, 1H), 4,46 (bp, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,21-4,14 (m, 3H), 3,39-3,37 (m, 2H), 3,29 (t, 1H), 2,93-2,78 (m, 2H), 2,31-2,03 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (bs, 3H), 2,14 (s, 6H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCh): δ 173,6, 168,9, 145,6,

145,3, 140,9, 140,2, 139,3, 126,1, 123,9, 120,2, 119,7, 118,1, 117,7, 113,6,

113,3, 101,9, 61,3, 60,3, 59,1, 59,1, 54,7, 54,6, 53,3, 41,9, 41,4, 33,0, 23,5,

20,5, 16,8, 9,6; ESI-EM m/z: Calculado para C₃₀H₃₂N₄O₈S: 608,2. Encontrado (M+H⁺): 609,3.

Exemplo 14

Composto lnt-14

Me kiL- 2

111” (Boc)₂O

-EtOH, 7h, 23°C

\oL-14

A uma solução de lnt-2 (21,53 g, 39,17 ml) em etanol (200 ml), foi adicionado o ferc-butoxicarbonil anidrido (7,7 g, 35,25 ml) e a mistura foi agitada por 7 h a 23°C. Então, a reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SiO₂, hexanoiacetato de etila a 6:4) para dar lnt-14 (20,6 g, 81 %) como um sólido amarelo.

Rf: 0,52 (acetato de etila:CHCI₃ a 5:2).

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,49 (s, 1H), 6,32 (bs, 1H), 5,26 (bs, 1H), 4,60 (bs, 1H), 4,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H),

3,94 (s, 3H), 3,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,34 (br d, J = 7,2 Hz

1H),

3,18-3,00 (m, 5H), 2,44 (d, J= 18,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,86 (d, J = 5,7 Hz, 3H) ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 185,5, 180,8, 172,7, 155,9, 154,5,

147,3, 143,3, 141,5, 135,3, 130,4, 129,2, 127,5, 120,2, 117,4, 116,9, 80,2,

18,1, 15,6, 8,5.

ESI-EM m/z: Calculado para C^H^NsOs: 649,7.

(M+H)⁺: 650,3.

Encontrado ··

····

Exemplo 15

Composto Int-15

A uma solução agitada de lnt-14 (20,6 g,

31,75 ml) em CH₃CN (159 ml), foram adicionados a diisopropiletilamina (82,96 ml, 476,2 ml), o brometo de metoximetileno (25,9 ml, 317,5 ml) e a dimetilaminopiridina (155 mg, 1,27 ml) a 0°C. A mistura foi agitada à 23°C por 24 h. A reação foi esfriada rapidamente a 0°C com HCl a 0,1 N aquoso (750 ml) (pH = 5), e extraída com CH₂CI₂ (2 x 400 ml). A fase orgânica foi secada (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SiO₂, gradiente de hexano:acetato de etila a 4:1 até hexano:acetato de etila a 3:2) para dar lnt-15 (17,6 g, 83 %) como um sólido amarelo.

Rf: 0,38 (hexano:acetato de etila a 3:7).

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,73 (s, 1H), 5,35 (bs, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,50 (bs, 1H), 4,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,84 (bs, 1H), 3,82-3,65 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,39-3,37 (m, 1H), 3,20-3,00 (m, 5H), 2,46 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,73-1,63 (m, 1H), 1,29 (s, 9H), 0,93 (d, J = 5,1 Hz, 3H) ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 185,4, 180,9, 172,4, 155,9, 154,5, 149,0, 148,4, 141,6, 135,1, 131,0, 129,9, 127,6, 124,4, 123,7, 117,3, 99,1,

79,3, 60,7, 59,7, 58,4, 57,5, 56,2, 55,9, 55,0, 54,2, 50,0, 41,5, 39,9, 28,0,

25,2, 24,0, 18,1, 15,6, 8,5.

ESI-EM m/z: Calculado para C36H47N5O9: 693,8. Encontrado (M+H)⁺: 694,3.

Exemplo 16

·* ··

A um frasco contendo lnt-15 (8 g, 1,5 ml) em metanol (1,6 I) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1M (3,2 I), a 0°C. A 5 reação foi agitada por 2 h nesta temperatura e então, esfriada rapidamente com HCI a 6M até pH = 5. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x1 I) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SiO₂, gradiente de CHCI₃ até CHCI₃:acetato de etila a 2:1) para proporcionar lnt-16 (5,3 mg, 68 %).

Rf: 0,48 (CH₃CN:H₂O a 7:3, RP-C18).

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,73 (s, 1H), 5,43 (bs, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,54 (bs, 1H), 4,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,84 (bs, 1H), 3,80-3,64 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,41-3,39 (m, 1H), 3,22-3,06 (m, 15 5H), 2,49 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30-2,25 (m, 1H), 2,24 (s, 3H),

1,87 (s, 3H), 1,45-1,33 (m, 1H), 1,19 (s, 9H), 1,00 (br d, J=6,6 Hz, 3H) ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 184,9, 180,9, 172,6, 154,7, 151,3,

149,1, 148,6, 144,7, 132,9, 131,3, 129,8, 124,5, 123,7, 117,3, 116,8, 99,1,

24,4,18,1,15,7,8,0.

ESI-EM m/z: Calculado para C₃₅H45N₅O9: 679,7. Encontrado (M+H)⁺: 680,3.

·· ····

Exemplo 17

Composto Int-17

|nt- 16

Me

1) H/Pd-C 10%/PMF, 23°C

---------—---->-

2) CICH₂Br/Cs₂C03/100°C

A uma solução desgaseificada de composto lnt-16 (1,8 g, 2,64 ml) em DMF (221 ml) foi adicionado o Pd/C a 10% (360 mg) e agitou-se sob

H₂ (pressão atmosférica) por 45 minutos. A reação foi filtrada através de celite, sob argônio, para um frasco contendo Cs₂CO₃ anidro (2,58 g, 7,92 ml). Então, o bromoclorometano (3,40 ml, 52,8 ml)) foi adicionado e o tubo foi vedado e agitado a 100°C por 2 h. A reação foi esfriada, filtrada através de um recheio de celite e lavada com CH₂CI₂. A camada orgânica foi con10 centrada e secada (sulfato de sódio) para proporcionar lnt-17 como um óleo marrom, que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicio-

nal.

Rf: 0,36 (hexano:acetato de etila a 1:5, SiO₂).

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,68 (s, 1H), 6,05 (bs, 1H), 5,90 (s,

1H), 5,79 (s, 1H), 5,40 (bs, 1H), 5,31-5,24 (m, 2H), 4,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H),

4,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,07 (bs, 1H), 4,01 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,64-2,96 (m, 5H), 2,65 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,28 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 3H) ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 172,1, 162,6, 154,9, 149,1, 145,7,

57,0, 56,7, 55,8, 55,2, 49,5, 41,6, 40,1, 36,5, 31,9, 31,6, 29,7, 28,2, 26,3, 25,0,22,6,18,2,15,8,14,1,8,8.

ESI-EM m/z: Calculado para C₃6H47N₅O₉: 693,34. Encontrado (M+H)⁺: 694,3.

135

Exemplo 18

A um frasco contendo uma solução de lnt-17 (1,83 g, 2,65 ml), em DMF (13 ml), foram adicionados o Cs₂CO₃ (2,6 g, 7,97 ml) e o brometo 5 de alila (1,15 ml, 13,28 ml), a O² C. A mistura resultante foi agitada a 23°C por 1 h. A reação foi filtrada através de um recheio de celite e lavada com CH₂CI₂. A camada orgânica foi secada e concentrada (sulfato de sódio). O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SiO₂, CHCI₃:acetato de etila a 1:4) para proporcionar lnt-18 (1,08 mg, 56 %) como um sólido branco.

Rf: 0,36 (CHCI₃:acetato de etila a 1:3).

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,70 (s, 1Η), 6,27-6,02 (m, 1Η),

5,94 (s, 1H), 5,83 (s, 1Η), 5,37 (dd, J₁ = 1,01 Hz, J₂ = 16,8 Hz, 1Η), 5,40 (bs,

1H), 5,25 (dd, J₁ = 1,0 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,91 (bs, 1H),

4,25-4,22 (m, 1H), 4,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 4,08 (d, J =

2,4 Hz, 1H), 4,00 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,56-3,35 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 2H), 3,05-2,96 (dd, Λ = 8,1 Hz, J₂= 18 Hz, 1H), 2,63 (d, J= 18

Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,24 (s, 9H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 172,0, 154,8, 148,8, 148,6, 148,4,

144,4, 138,8, 133,7, 130,9, 130,3, 125,1, 124,0, 120,9, 117,8, 117,4, 112,8,

112,6, 101,1, 99,2, 73,9, 59,7, 59,3, 57,7, 56,9, 56,8, 56,2, 55,2, 40,1, 34,6,

31,5, 28,1,26,4, 25,1,22,6, 18,5, 15,7, 14,0, 9,2.

ESI-EM m/z: Calculado para C39H₅₁N₅O₉: 733,4.

(M+H)⁺: 734,4.

Exemplo 19

Encontrado **♦ ·· » » * • · · ισ• « * * · ·♦ *· ····

HCI a 4,3M/dioxano

A uma solução de lnt-18 (0,1 g, 0,137 ml) em dioxano foi adicionado o HCI a 4,2M/dioxano (1,46 ml) e a mistura foi agitada por 1,2 h, a 23°C. A reação foi esfriada rapidamente à 0°C com bicarbonato de sódio Aquoso sat. (60 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 70 ml). As camadas orgânicas foram secadas (sulfato de sódio) e concentradas in vacuo para proporcionar lnt-19 (267 mg, 95 %) como um sólido branco, que foi usado nas reações subsequentes, sem nenhuma purificação adicional.

Rf: 0,17 (acetato de etila:metanol a 10:1, SiO₂) ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,49 (s, 1H), 6,12-6,00 (m, 1H),

5,94 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,34 (dd, J = 1,0 Hz, J = 17,4 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 1,0 Hz, J = 10,2 Hz, 1H), 4,18-3,76 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,71-3,59 (m, 1H), 3,36-3,20 (m, 4H), 3,01-2,90 (m, 1H), 2,60 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,97-1,86 (m, 1H), 0,93 (d, J = 8,7 Hz, 3H) ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 175,5, 148,4, 146,7, 144,4, 142,4, 138,9, 133,7, 131,3, 128,3, 120,8, 117,9, 117,4, 113,8, 112,4, 101,1, 74,2, 60,5, 59,1, 56,5, 56,1, 56,3, 56,0, 55,0, 50,5, 41,6, 39,5, 29,5, 26,4, 24,9,

21,1, 15,5, 9,33.

ESI-EM m/z: Calculado para C32H39N5O6: 589. Encontrado (M+H)⁺: 590.

Exemplo 20

Composto lnt-20

Isotiocianato de fenila

1,23°C

NHCSNHPh

Me

A uma solução de lnt-19 (250 mg, 0,42 ml) em CH₂CI₂ (1,5 ml) foi adicionado o isotiocianato de fenila (0,3 ml, 2,51 ml) e a mistura foi agi5 tada a 23² C por 1 h. A reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SiO₂, gradiente de Hexano até hexano:acetato de etila a 5:1) para proporcionar lnt-20 (270 mg, 87%) como um sólido branco.

Rf: 0,56 (CHCI₃:acetato de etila a 1:4).

’ 10 ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 8,00 (bs, 1H), 7,45-6,97 (m, 4H),

6,10 (s, 1H), 6,08-6,00 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,40 (dd, J = 1,5 Hz, J = 17,1 Hz, 1H), 3,38 (bs, 1H), 5,23 (dd, J = 1,5 Hz, J = 10,5 Hz, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,19-4,03 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 3,68-3,17 φ (m, 4H), 2,90 (dd, J = 7,8 Hz, J = 18,3 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 18,3 Hz, 1H),

2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (dd, J = 12,3 Hz, J = 16,5 Hz,

1H), 0,81 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 178,4, 171,6, 148,6, 146,8, 144,3,

142.7, 138,7, 136,2, 133,6, 130,7, 129,8, 126,6, 124,2, 124,1, 120,9, 120,5,

117.7, 117,4, 116,7, 112,6, 112,5, 101,0, 74,0, 60,6, 59,0, 57,0, 56,2, 56,1, 55,0, 53,3, 41,4, 39,7, 26,3, 24,8, 18,3, 15,5, 9,2.

ESI-EM m/z: Calculado para C₃₉H44N₆O₆S: 724,8. Encontrado (M+H)⁺: 725,3.

Exemplo 21

Composto lnt-21

Me

Α uma solução de lnt-20 (270 mg, 0,37 ml), em dioxano (1 ml), foi adicionado o HCI a 4,2N/dioxano (3,5 ml) e a reação foi agitada a 23°C por 30 minutos. Então, o acetato de etila (20 ml) e a H₂O (20 ml) foram adicionados e a camada orgânica foi decantada. A fase aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (60 ml) (pH = 8), a 0°C, e então, extraída com CH₂CI₂ (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de sódio), e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SiO₂, acetato de etila:metanol a 5:1) para proporcionar o composto lnt-21 (158 mg, 82%) como um sólido branco.

Rf: 0,3 (acetato de etilarmetanol a 1:1).

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,45 (s, 1H), 6,12-6,03 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,38 (dd, = 1,2 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,24 (dd, Ji = 1,2 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 4,23-4,09 (m, 4H), 3,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,90 (bs, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,36-3,02 (m, 5H), 2,72-2,71 (m, 2H), 2,48 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (dd, J₂= 15,6 Hz, 1H).

¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 148,4, 146,7, 144,4,

133,8, 130,5, 128,8, 121,5, 120,8, 118,0, 117,5, 116,9, 113,6,

74,3, 60,7, 59,9, 58,8, 56,6, 56,5, 55,3, 44,2, 41,8, 29,7, 26,5, 25,7, 15,7,

9,4.

Λ = 11,7 Ηζ,

142,8, 138,8,

112,2, 101,1,

ESI-EM m/z: Calculado para C₂₉H₃₄N₄O5: 518,3. Encontrado

(Μ+Η)⁺: 519,2.

Exemplo 22

Composto lnt-22

ínk- 21

A uma solução de lnt-21 (0,64 g, 1,22 ml) em CH₂CI₂ (6,13 ml) foram adicionados a piridina (0,104 ml, 1,28 ml) e o cloroformato de 2,2,2tricloroetila (0,177 ml, 1,28 ml), a -10°C. A mistura foi agitada nesta temperatura por 1 h e então a reação foi esfriada rapidamente por adição de HCI a 0,1 N (10 ml) e extraída com CH₂CI₂ (2x10 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado • 10 por cromatografia em coluna flash (SiO₂, hexano.acetato de etila a 1:2), para

proporcionar lnt-22 (0,84 g, 98%) como um sólido de espuma branca.

Rf: 0,57 (acetato de etila:metanol a 5:1).

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,50 (s, 1H), 6,10-6,00 (m, 1H),

6,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,73 (bs, 1H), 5,37 (dq, Λ

=1,5 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,26 (dq, J₁ = 1,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 4,60 (d,

J= 12 Hz, 1H), 4,22-4,10 (m, 4H), 4,19 (d, J= 12 Hz, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,37-3,18 (m, 5H), 3,04 (dd, Λ = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,63 (d, J =

Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (dd, Λ = 12,3 Hz, J₂= 15,9 Hz, 1H).

¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 154,3, 148,5, 146,7, 144,5, 142,8,

139,0, 133,8, 130,7, 128,7, 121,3, 120,8, 117,8, 117,7, 116,8, 112,7, 101,2,

15,9, 14,1,9,4.

ESI-EM m/z: Calculado para C₃₂H₃₅CI₃N₄O₇: 694,17. Encontrado (M+H)⁺: 695,2.

• · · · · ·

120 **

Exemplo 23

Composto lnt-23

BrMOM, CH₃CN, DIPEA DMAP, 30°C, 10h.

A uma solução de lnt-22 (0,32 g, 0,46 ml) em CH₃CN (2,33 ml) foram adicionados a diisopropiletilamina (1,62 ml, 9,34 ml), o éter bromometil metílico (0,57 ml, 7,0 ml) e a dimetilaminopiridina (6 mg, 0,046 ml), a 0°C. A mistura foi aquecida à 30°C por 10 h. Então, a reação foi diluída com diclorometano (30 ml) e vertida em uma solução aquosa de HCI em pH = 5 (10 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi eliminado sob pressão reduzida para dar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia em coluna flash (SiO₂, hexano:acetato de etila a 2:1) para proporcionar lnt-23 (0,304 g, 88%) como um sólido de espuma branca.

Rf: 0,62 (hexano:acetato de etila a 1:3).

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,73 (s, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (dq, J_f = 1,5 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,26 (dq, J, = 1,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,61 (d, J= 12 Hz, 1H), 4,55 (t,J = 6,6 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,22-4,11 (m, 4H), 4,03 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,38-3,21 (m, 5H), 3,05 (dd, J, = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,79 (dd, Λ = 12,3 Hz, J₂= 15,9 Hz, 1H);

¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 154,3, 148,6, 148,4, 144,5, 139,0,

133,6, 130,6, 130,1, 125,07, 124,7, 124,0, 121,1, 117,7, 112,6, 101,2, 99,2,

77.2, 74,4, 74,1, 59,8, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 56,68, 55,3, 43,2, 41,5, 26,4,

25.2, 15,9, 9,3.

ESI-EM m/z: Calculado para C₃4H₃9CI₃N₄O₈: 738,20. Encontrado (M+H)⁺: 739,0.

121

····

Exemplo 24

Composto lnt-24

AcOH aq, Zn

7h,23°C

A uma suspensão de lnt-23 (0,304 g, 0,41 ml) em ácido acético

aquoso a 90% (4 ml) foi adicionado o zinco em pó (0,2 g, 6,17 ml) e a rea5 ção foi agitada por 7 horas, a 23°C. A mistura foi filtrada através de um recheio de celite, o qual foi lavado com CH₂CI₂. A camada orgânica foi lavada com uma solução sat. aquosa de bicarbonato de sódio (pH = 9) (15 ml) e secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida para dar lnt-24 (0,191 g, 83%) como um sólido branco.

Rf: 0,3 (acetato de etila:metanol a 5:1).

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,68 (s, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (dq, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,25 (dq, Λ = 1,5 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,22-4,09 (m, 3H), 3,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,37-3,17 15 (m, 3H), 3,07 (dd, Ji = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,48 (d, J = 18

Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,80 (dd, Λ = 12,3 Hz, J₂ =

15,9 Hz, 1H) ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 148,5, 148,2, 144,3, 138,7, 133,7,

130,7, 129,9, 125,0, 123,9, 121,3, 117,9, 117,5, 113,6, 112,0, 101,0, 99,2,

22,5, 16,7, 14,0,9,2.

ESI-EM m/z: Calculado para C₃₁H₃₈N₄O₆: 562,66. Encontrado (M+H)⁺: 563,1.

122

Exemplo 25

Composto lnt-25

3h, 0°C.

H₂O, THF, AcOH, NaNO₂

A uma solução de lnt-24 (20 mg, 0,035 ml), em H₂O (0,7 ml) e

THF (0,7 ml), foram adicionados o NaNO₂ (12 mg, 0,17 ml) e o AcOH aquo5 so a 90% (0,06 ml), a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 3 h. Após diluição com CH₂CI₂ (5 ml), a camada orgânica foi lavada com água (1 ml), secada sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SiO₂, hexano:acetato de etila a 2:1), para proporcionar lnt-25 (9,8 mg, 50%) como um sólido branco.

Rf: 0,34 (hexano:acetato de etila a 1:1).

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,71 (s, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,92 (d,

J= 1,5 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,42 (dq, J, = 1,5 Hz, J₂ = 17,1 Hz,

1H), 5,28 (dq, J, = 1,5 Hz, J₂= 10,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,26-4,09 (m, 3H), 4,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67-3,32 (m,

4H), 3,58 (s, 3H), 3,24 (dd, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 3,12 (dd, J₁ = 8,1

Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,51 (d, J= 18 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,83 (dd, J, = 12,3 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H) ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 148,7, 148,4, 138,9, 133,7, 131,1,

129,4, 125,1, 123,9, 120,7, 117,6, 117,5, 113,2, 112,3, 101,1, 99,2, 74,0,

63,2, 59,8, 59,7, 57,9, 57,7, 57,0, 56,5, 55,2, 41,6, 29,6, 26,1, 25,6, 22,6,

15,7, 9,2.

ESI-EM m/z: Calculado para C₃iH₃₇N₃O₇: 563,64. Encontrado (M+H)⁺: 564,1.

Exemplo 29

Composto lnt-29

O material de partida (2,0 g, 5,90 ml) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (354 mg, 8,86 ml) em THF (40 ml), a 23°C, de5 pois a suspensão foi tratada com cloroformato de alila (1,135 ml, 8,25 ml), a 23°C, e então refluxada por 3 horas. A suspensão foi esfriada, filtrada fora, o sólido lavado com acetato de etila (100 ml), e o filtrado foi concentrado. O óleo bruto foi triturado com hexano (100 ml) e mantido a 4°C durante a noite. Depois, o solvente foi decantado e a pasta fluida amarela clara foi trata10 da com CH₂CI₂ (20 ml), e precipitada com hexano (100 ml). Após 10 minu' tos, o solvente foi decantado novamente. A operação foi repetida até o surgimento de um sólido branco. O sólido branco foi filtrado fora e secado para proporcionar o composto lnt-29 (1,80 g, 65%) como um sólido branco.

¹H-RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J Φ 15 = 6,9 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,71 (d, J =

7,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,11 (t, J = 6,0 Hz, 1H), φ 3,17 (dd, J = 6,0 Hz, J = 2,7 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 5,4 Hz, J = 2,1 Hz, 2H).

¹³C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ 173,6, 152,7, 144,0, 139,7, 137,8,

126,0, 125,6, 123,4, 118,3, 73,4, 52,4, 45,5, 35,8

33,7.

ESI-EM m/z: Calculado para C₂oH₁₈Cl3N0₄S: 474,8. Encontrado (M+Na)⁺: 497,8 ·· ····

124

Exemplo 30

Composto lnt-30

Uma mistura de composto lnt-25 (585 mg, 1,03 ml) e composto lnt-29 (1,47 mg, 3,11 ml) formou azeótropo com o tolueno anidro (3x10 ml).

A uma solução de lnt-25 e lnt-29 em CH₂CI₂ anidro (40 ml) foram adicionados a DMAP (633 mg, 5,18 ml) e o EDC HCI (994 mg, 5,18 ml), a 23°C. A mistura de reação foi agitada à 23°C por 3 horas. A mistura foi dividida com a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com CH₂CI₂ (50 ml). As ca10 madas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila/hexano a 1:3) para obter lnt-30 (1,00 g, 95%) como um só-

lido amarelo cremoso claro.

¹H-RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,72 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,29 (dq, J = 10,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,73 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,53 (m,

1H), 4,36-3,96 (m, 9H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (s, 3H),

3,33 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,94 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s,

3H), 2,02 (s, 3H), 1,83 (dd, J = 16,0 Hz, J = 11,9 Hz, 1H).

¹³C-RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 169,7, 154,0, 148,8, 148,4, 145,7,

144,5, 140,9, 139,0, 133,7, 130,9, 130,6, 127,6, 127,0, 124,8, 124,6, 124,1,

24,9,22,6,15,7,14,0,9,1.

ESI-EM m/z: Calculado para C51H53CI3N4O10S: 1020,4. Encon125 trado (M+H)⁺: 1021,2

Exemplo 31

5	A uma solução de lnt-30 (845 mg, 0,82 ml), ácido acético (500
-	mg, 8,28 ml) e (PPh₃)₂PdCI₂ (29 mg, 0,04 ml), em CH₂CI₂ anidro (20 ml), a 23°C, foi adicionado, gota a gota, o Bu₃SnH (650 mg, 2,23 ml). A mistura de reação foi agitada nesta temperatura por 15 minutos, borbulhando gás. O bruto foi esfriado rapidamente com água (50 ml) e extraído com CH₂CI₂ (3 x
10	50 ml). As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtra-
• •	das e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila/hexano em gradiente de 1:5 até 1:3) para obter o composto lnt-31 (730 mg, 90%) como um sólido amarelo cremoso claro. ¹H-RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,37
15	(m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,36 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 9,0, 1H), 4,75 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,48 (d, J= 11,9 Hz, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,89 (m, 1H), 3,86 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,02-2,89 (m, 4H), 2,67 (s, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,51 (dd, J =
20	14,3 Hz, J = 4,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,83 (m, 1H). ¹³C-RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 168,2, 152,5, 148,1, 146,2, 144,4,

144.3, 143,3, 139,6, 134,6, 129,7, 129,6, 126,2, 125,6, 123,4, 123,3, 121,6,

118,5, 116,3, 110,7, 110,2, 105,1, 99,4, 98,5, 75,2, 73,3, 61,7, 58,4, 57,9,

56.3, 56,1, 55,1, 54,7, 53,9, 51,9, 45,2, 40,1, 35,6, 33,3, 24,8, 23,3, 14,5,

7,3.

ESI-EM m/z: Calculado para C48H49CI3N4OWS: 980,3. Encontrado (M+H)⁺: 981,2

Exemplo 32

Composto lnt-32

\nl- 31 \nV 32

A uma solução de lnt-31 (310 mg, 0,32 ml), em CH₂CI₂ anidro

(15 ml), à -10°C, foi adicionada uma solução de anidrido benzenosselenínico a 70 % (165 mg, 0,32 ml), em CH₂CI₂ anidro (7 ml), via cânula, mantendo

a temperatura a -10°C. A mistura de reação foi agitada a -10°C por 5 minutos. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) foi adicionada nesta temperatura. A camada aquosa foi lavada com mais CH₂CI₂ (40 ml).

As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila/hexano em gradiente de 1:5 até 1:1), para obter lnt-32 (287 mg, 91%, HPLC: 91,3%) como um sólido amarelo cremoso claro e como uma mistura de dois isômeros (65:35), os quais foram usados na etapa se20 guinte.

¹H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ (Mistura de isômeros) 7,76 (m,

4H), 7,65 (m, 4H), 7,39 (m, 4H), 7,29 (m, 4H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H),

127

5,79-5,63 (m, 6H), 5,09 (s, 1H), 5,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,80-4,63 (m, 6H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,38 (d, J = 12,8 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 4,27 (dd, J= 12,8 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 4,16-3,90 (m, 10H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,33-2,83 (m, 14H), 2,452,18 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,17 (s, 6H), 1,77 (s, 6H), 1,67 (m, 2H).

¹³C-RMN (75 MHz, CDCI₃): δ (Mistura de isômeros) 168,6, 168,4,

158,6, 154,8, 152,8, 152,5, 147,3, 147,2, 146,8, 144,1, 144,0, 140,8, 139,7,

137.1, 129,8, 129,3, 128,4, 128,7, 126,5, 125,5, 123,7, 123,6, 123,5, 123,4,

122.2, 121,3, 118,3, 115,8, 115,5, 110,2, 106,9, 103,5, 103,2, 100,1,99,6,

97,9, 97,7, 93,8, 73,4, 70,9, 69,2, 64,9, 62,5, 59,3, 58,9, 58,4, 56,7,56,3,

56.2, 55,4, 55,2, 55,1, 54,9, 54,7, 54,3, 54,1, 53,8, 52,8, 45,5, 40,5,40,0,

39,8, 35,8, 35,5, 33,9, 33,7, 30,1, 28,8, 24,2, 24,1, 21,2, 14,5, 14,4,12,7,

6,0, 5,7.

ESI-EM m/z: Calculado para C48H49CI3N4O11S: 996,3. Encontrado (M+H)⁺: 997,2

Exemplo 33

Composto lnt-33

Me Me

Inl- 32

Ink- 33

O frasco de reação foi inflamado duas vezes, purgado a vácuo/Argônio diversas vezes e mantido sob atmosfera de Argônio durante a reação. A uma solução de DMSO (39,1 ml, 0,55 ml, 5 equivalentes) em CH₂CI₂ anidro (4,5 ml) foi adicionado, gota a gota, o anidrido tríflico (37,3 ml,

128

0,22 ml, 2 equivalentes), a -78°C. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 20 minutos, então foi adicionada uma solução de lnt-32 (110 mg, 0,11 ml, HPLC: 91,3%) em CH₂CI₂ anidro (1 ml, para a adição principal e 0,5 ml para a lavagem), a -78°C, via cânula. Durante a adição, a temperatura foi mantida a -78°C em ambos os frascos e a cor alterou-se de amarela para marrom. A mistura de reação foi agitada a -40°C por 35 minutos. Durante este período de tempo, a solução foi tornada de amarela para verde escura.

Após este tempo, o 'Pr₂NEt (153 ml, 0,88 ml, 8 equivalentes) foi adicionado, gota a gota, e a mistura de reação foi mantida a 0°C por 45 minutos, a cor

da solução tornada marrom durante este tempo. Então, o t-butanol (41,6 ml,

0,44 ml, 4 equivalentes) e a 2-^tButil-1,1,3,3-tetrametilguanidina (132,8 ml,

0,77 ml, 7 equivalentes) foram adicionadas, gota a gota, e a mistura de reação foi agitada à 23°C por 40 minutos. Após este tempo, o anidrido acético (104,3 ml, 1,10 ml, 10 equivalentes) foi adicionado, gota a gota, e a mistura de reação foi mantida a 23°C por 1 hora a mais. Então, a mistura de reação foi diluída com CH₂CI₂ (20 ml) e lavada com solução saturada aquosa de NH₄CI (50 ml), bicarbonato de sódio (50 ml), e cloreto de sódio (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna

flash (eluente: gradiente de acetato de etila/hexano de 1:3 até 1:2), para proporcionar o composto lnt-33 (54 mg, 58%) como um sólido amarelo claro. ¹H-RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,85 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,20 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H) 5,03 (m, 1H), 4,82 (d, J = 12,2, 1H), 4,63 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,35-4,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),

2,21 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).

¹³C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ 168,5, 167,2, 152,7, 148,1, 147,1,

144,5, 139,6, 139,1, 130,5, 129,0, 123,7, 123,5, 123,3, 118,8, 116,5, 112,1,

ESI-EM m/z: Calculado para C36H39CI3N4O11S: 842,1. Encontrado (M+H)⁺: 843,1 ··

129**

Exemplo 34

Composto lnt-34

TMSCI, Nal

CH₂CI₂, ch₃cn

Int- 33

TrocHN

A uma solução de lnt-33 (12 mg, 0,014 ml) em diclorometano seco (1,2 ml) e acetonitrila de grau de HPLC (1,2 ml) foram adicionados, a 5 23°C, o iodeto de sódio (21 mg, 0,14 ml) e o cloreto de trimetilsilila recentemente destilado (sobre hidreto de cálcio na pressão atmosférica) (15,4 mg,

0,14 ml). A mistura de reação tornou-se de cor laranja. Após 15 minutos, a solução foi diluída com diclorometano (10 ml) e foi lavada com uma solução saturada aquosa recentemente de Na₂S₂O₄ (3x10 ml). A camada orgânica 10 foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Foi obtido o composto lnt-34 (13 mg, quantitativos) como um sólido amarelo claro, o qual foi usado sem purificação adicional.

¹H-RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,85 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,27 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,03 (d, J= 11,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J= 12,2, 1H), 4,63 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,27 (bs, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,44 (m, 1H),

3,42 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).

ESI-EM m/z: Calculado para C^H^ISLOwS: 798,1. Encontrado (M+H)⁺: 799,1.

··

130 ··

Exemplo 35

Composto lnt-35

tnt- 34

\nt-35

A uma solução de lnt-34 (13 mg, 0,016 ml) em uma mistura de ácido acético/H₂O (90:10, 1 ml) foi adicionado o Zinco em pó (5,3 mg, 0,081 ml), a 23°C. A mistura de reação foi aquecida a 70°C por 6 h. Após este tempo, foi esfriada até 23°C, diluída com CH₂CI₂ (20 ml) e lavada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (15 ml) e solução aquosa de Et₃N (15 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com . 10 Sílica-NH₂ (eluente: gradiente de acetato de etila/hexano de 0:100 até

50:50), para proporcionar o composto lnt-35 (6,8 mg, 77% para as duas etapas) como um sólido amarelo claro.

¹H-RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,51 (s, 1H), 6,03 (dd, J = 1,3 Hz, J = 26,5 Hz, 2H), 5,75 (bs, 1H), 5,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 1,9 Hz, J= 11,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,26 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,30-2,10 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).

¹³C-RMN (75 MHz, CDCI₃): δ 174,1, 168,4, 147,8, 145,4, 142,9,

140,8, 140,1, 131,7, 130,2, 129,1, 128,3, 120,4, 118,3, 117,9, 113,8, 111,7,

15,5, 9,4.

ESI-EM m/z: Calculado para C₃iH₃4N₄O₈S: 622,7. Encontrado (M+H)⁺: 623,2.

Exemplo 36

Composto lnt-36

\nL- 35 ' 36

Uma solução de piridina-4-carboxaldeído iodeto de N-metila (378 mg, 1,5 mmol) em DMF anidra (5,8 ml) foi tratada com tolueno anidro (2x10 ml) para eliminar a quantidade de água, por remoção azeotrópica do tolueno. Uma solução de 35 (134 mg, 0,21 mmol), previamente tratada com tolueno anidro (2x10 ml), em CH2CI2 anidro (destilado sobre CaH2, 7,2 ml) foi adicionada, por meio de cânula, a 23 oC, a esta solução laranja. A mistura de reação foi agitada a 23°C por 4 horas. Após este tempo, o DBU (32,2 I, 0,21 mmol) foi adicionado, gota a gota, a 23°C, e foi agitado por 15 minutos a 23°C. Uma solução saturada aquosa recentemente de ácido oxálico (5,8 ml) foi adicionada à mistura de reação e foi agitada por 30 minutos, a 23°C. Então, a mistura de reação foi esfriada até 0°C e o NaHCO3 foi adicionado, em porções, seguido por adição de solução saturada aquosa de NaHCO3. A mistura foi extraída com Et2O. O K2CO3 foi adicionado à camada aquosa e foi extraído com Et20. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (AcOEt/hexano de 1/3 até 1/1), para proporcionar o composto 36 (77 mg, 57%) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 6,48 (s, 1H), 6,11 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,70 (bs, 1H), 5,09 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,66 (bs, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,88-2,54 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), ·« ·· ·-

2,04 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): 186,7, 168,5, 160,5, 147,1, 146,4,

142,9, 141,6, 140,7, 130,4, 129,8, 121,7 (2C), 120,0, 117,8, 117,1, 113,5,

102,2, 61,7, 61,4, 60,3, 59,8, 58,9, 54,6, 41,6, 36,9, 29,7, 24,1, 20,3, 15,8,

14,1, 9,6. ESI-EM m/z: Calculado para C31H31N3O9S: 621,7. Encontrado 5 (M+H)+: 622,2.

Referências Principais

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Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

em que:

R1 é H ou C(=O)R', em que R' é C1-C12 alquila;

R2 é H ou C1-C4 alquila;

X2 é OX1 ou N(X1)2, em que o, ou cada, X1 é independentemente H, C(=O)R” e C1-C18 alquila não-substituída, em que R” é selecionado do grupo consistindo em C1-C18 alquila, C2-C18 alquenila e fenila nãosubstituída, em que a alquila e a alquenila cada uma, independentemente, é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-C12 alquila, C1-C12 alcóxi e fenila; ou dois grupos X1 juntos formam um grupo ftalimido no átomo de nitrogênio; ou X1 é SO2CH3 quando X2 é OX1; ou N(X1)2 é NHCO(CwCw) alquilaCOOH, NHbiotina, NH(aa)y em que aa é um aminoácido acila não substituído selecionado do grupo consistindo em alanina e valina, e y é 1, 2 ou 3, NHCOCH(NHCOOCH2CH=CH2)CH2S-9-fluorenilmetila, NHCOCH(NH2)CH2S-9-fluorenilmetila, NHCO(C2-Cw) alquenilfenila substituída com CF3, ou m-metóxicarbonilbenzoilNH; em que N(X1)2 é diferente de NH2;

X3 é OH ou CN;

X4 é -H ou C1-C12 alquila; e

X5 é selecionado de H e C1-C12 alquila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é C(=O)R' e em que R' é C1-C4 alquila.

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 4/28

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é acetila.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é metila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X3 é OH.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X4 é H ou metila.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que X5 é H ou alquila C1-C4.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que X5 é H.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que um dos X1 é hidrogênio.

11. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que N(X1)2 é -NHCO(C1-C18)alquila, que é opcionalmente halossubstituída; -NHCO(C1-Cw)alquilaCOOH; -NHbiotina; -NH(aa)y, onde aa é um aminoácido acila não substituído selecionado do grupo consistindo em

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 5/28 alanina e valina, e y é 1, 2 ou 3; ftalimido formado a partir de dois grupos Xi com o nitrogênio adjacente; -NH(C1-C12alquila-não substituída), ou -NHCO(C2-C12)alquenilfenila substituída com 3-trifluormetila.

12. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que N(X1)2 é NHAc, NHCO(CH2)2COOH, NHCOCH(NHCOOCH2CH=CH2)CH2S-9-fluorenilmetila, NHCO(CH2)14CH3, NHCOCF3, NHCO(CH2)2CH3, NHCOCH2CH(CH3)2, NHCO(CH2)gCH3, NHBiotina, NHCOPh, NHCOCH=CHPh, NHCOCH=CH-(p-F3C)-Ph,

NHCOCH(NH2)CH2S-9-fluorenilmetila, ftalimido, NH-COPh(m-CO2Me) ou NMe2.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que X1 é H.

15. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que OX1 é OH, OAc, OCOCF3, OCOCH2CH2CH3, OCO(CH2)gCH3, OCO(CH2)14CH3, OCOCH=CHPh ou OSO2CH3.

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (XVIIb):

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 6/28 onde

R⁵ é -OH ou acilóxi;

R⁷ e R⁸ juntos formam um grupo -O-CH2-O-;

R^14a e R^14b são ambos -H;

R¹⁵ é -H;

em que o grupo -NH2 no composto de fórmula (VIa) e o grupo -OH no composto de fórmula (VIb) são acilados com um grupo acila de fórmula -COR^a, em que R^a é selecionado dentre (C1-C12) alquila, C2-C12 alquenila, fenil (C1-C12) alquila e fenil (C2-C12) alquenila, em que a alquila e a alquenila cada uma, independentemente, é opcionalmente substituída com halogênio, C1-C12 alcóxi e C1-C12 alquila; ou COR^a é um aminoácido não substituído selecionado do grupo consistindo em alanina e valina; ou o grupo -NH2 no composto de fórmula (VIa) e o grupo -OH no composto de fórmula (VIb) são derivatizados para fornecer compostos em que o grupo

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 7/28

-CHNH2- da fórmula VIa é substituído por um grupo -CHNHXi ou -CHN(Xi)2, e em que o grupo -CHOH da fórmula VIb é substituído por um grupo CHOX1 onde X1 é como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.

17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R⁵ é acilóxi de até 4 átomos de carbono.

18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R⁵ é acetilóxi.

19. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o grupo acila é de fórmula -CO-R^a, onde R^a é C1-C12 alquila, C2-C12 alquenila, fenil (C1-C12) alquila ou fenil (C2-C12) alquenila, cada um opcionalmente substituído com halogênio, C1-C12 alcóxi e C1-C12 alquila; ou COR^a é aminoácido não substituído selecionado dentre alanina e valina.

20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R^a-CO- é acetila, trifluoracetila, isovalerila, trans-3(trifluormetil)cinamoil, heptafluorbutiril, decanoil, trans-cinamoil, butiril, 3cloropropionil, cinamoil, 4-metilcinamoil, hidrocinamoil, trans-hexenoil, alanila, valila ou ftalimido.

21. Composto de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que CO-R^a é derivado de um aminoácido não substituído selecionado do grupo consistindo em alanina e valina.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações

16 a 21, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (XVIII):

em que R21 é -OH ou -CN; e em que R1 e R4 formam um grupo de fórmula VIa ou VIb:

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 8/28 em que o grupo -NH2 no composto de fórmula (VIa) e o grupo -OH no composto de fórmula (VIb) são acilados com um grupo acila de fórmula -COR^a, em que R^a é selecionado dentre (C1-C12) alquila, C2-C12 alquenila, fenil (C1-C12) alquila e fenil (C2-C12) alquenila, em que a alquila e a alquenila 5 cada uma, independentemente, é opcionalmente substituída com halogênio,

C1-C 12 alcóxi e C1-C12 alquila; ou COR^a é um aminoácido não substituído selecionado dentre alanina e valina.

23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 9/28 >-(CH₂)₆CH3

J

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 10/28

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 11/28

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 12/28

OMe

Me

O ^(CH₂)i4ÜH3 _O ' HO

AcO

Me

O

N

OH

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 13/28

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 14/28

CF-

O >-(CH2)eCH3

O íCHw.AH

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 15/28

O_K ^Ph

CF3

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 16/28

Me

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 17/28

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 18/28

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 19/28 mula:

O

24. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór-

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 20/28

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 21/28

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 22/28

25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (4b):

26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (4h):

5

27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (4p):

Petição 870180167856, de 27/12/2018, pág. 23/28

28. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, juntamente com o veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

5 29. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para o tratamento de um tumor.