BRPI0114994B1 - Composition of vaccine - Google Patents
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Abstract
"composição de vacina". a invenção refere-se a uma vacina que compreende pelo menos um antígeno e um peptídeo compreendendo uma seqüência r~ 1~-xzxz~ n~xzx-r~ 2~, onde n é um número inteiro entre 3 e 7, preferivelmente 5; x é um resíduo de aminoácido natural e/ou não-natural positivamente carregado; z é um resíduo de aminoácido selecionado do grupo consistindo de l, v, i, f e/ou w; e r~ 1~ e r~ 2~ são independentemente, um ou outro do grupo consistindo de -h, -nh~ 2~, -coch~ 3~, -coh, um peptídeo com até 20 resíduos de aminoácidos ou um peptídeo do grupo reativo ou um peptídeo ligador com ou sem um peptídeo; x-r~ 2~ pode ser também um amido, éster ou tioéster do resíduo de aminoácido c-terminal, bem como, o uso de dito peptídeo para a preparação de um adjuvante para melhorar a resposta imune para pelo menos um antígeno.
Description
"COMPOSIÇÃO DE VACINA" [0001] A presente invenção refere-se a vacinas compreendendo pelo menos um antigeno e uma substância imunoestimulante.
[0002] A proteção do hospedeiro a partir dos patógenos invasores envolve efetores celulares e humorais e resulta na ação concertante das imunidades, tanto não-adaptativa (congênita) quanto adaptativa (adquirida). A última está baseada no reconhecimento imunológico especifico mediado por receptores, é uma aquisição recente do sistema imune, e está presente apenas nos vertebrados. A matriz envolvida antes do desenvolvimento da imunidade adaptativa, consiste de uma variedade de células e moléculas distribuídas por todo o organismo com a função de manter os patógenos potenciais sob controle (Boman, H. (2000)), (Zanetti, M. (1997)).
[0003] Os linfócitos B e T são os mediadores da imunidade adaptativa adequirida antígeno-específica, incluindo o desenvolvimento da memória imunológica, que é o objetivo principal para criação de uma vacina de sucesso (Schijns, V. (2000)). Os antígenos presentes nas células (APCs) são células altamente especializadas que podem processar antígenos e exibir seus fragmentos processados na superfície celular junto com as moléculas requeridas para ativação do linfócito. Isto significa que as APCs são muito importantes para a iniciação das reações imunes específicas. As principais APCs para ativação do linfócito T são as células dendriticas (DCs), macrófagos, e as células B, enquanto que as principais APCs para as células B são as células dendriticas foliculares. Em geral as DCs são as mais poderosas APCs em termos de inicio do estímulo das respostas imune inativa natural e os linfócitos de memória B e T.
[0004] A função natural das APCs na periferia (por exemplo, DCs ou células de Langerhans) é capturar e processar antigenos, sendo desse modo ativado, eles iniciam a expressão das moléculas co-estimulantes dos linfócitos, migração dos órgãos linfóides, secreção das citocinas e apresentam antigenos para diferentes populações dos linfócitos, iniciando as respostas imune antigeno-especificas. Elas não apenas ativam os linfócitos, sob determinadas circunstâncias, eles também servem como células T para antigenos (Banchereau, J. (1998)).
[0005] O antigeno de reconhecimento através do linfócito T é o maior complexo de histocompatibilidade (MHC)-restrito. Um linfócito T dirigido irá reconhecer um antigeno apenas quando o peptideo está ligado a uma molécula MHC particular. Em geral, os linfócitos T são estimulados apenas em presença das próprias moléculas MHC, e o antigeno é reconhecido apenas como peptideo de ligação para as próprias moléculas MHC. A restrição das MHC define a especificidade do linfócito T em termos de reconhecimento do antigeno e em termos de molécula MHC que liga seus fragmentos peptidicos.
[0006] Os antigenos intracelular e extracelular apresentam desafios completamente diferentes para o sistema imunes, em termos de reconhecimento e de resposta apropriada. A apresentação dos antigenos às células T mediadas por duas classes distintas de moléculas - MHC clase I (MHC-I) e MHC classe II (MHC-II), que utilizam rotas de processamento de antigenos distintas. Uma entre as duas maiores vias principais de processamento dos antigenos que evoluiram pode ser distinguida. Os peptideos derivados dos antigenos intracelulares são apresentados como CD8+ das células T pelas moléculas MHC classe I, os quais são expressos virtualmente em todas as células, enquanto os peptideos derivados dos antigenos extracelulares são apresentados pelas CD4+ das células T pelas moléculas MHC-II (Monaco, J. (1992); Harding, C. (1995)). Entretanto, existem determinadas exceções para esta dicotomia. Muitos estudos demonstraram que os peptideos produzidos no endócito particulado ou as proteínas solúveis estão presentes nas moléculas MHC-I nos macrófagos, bem como, em células dendríticas (Harding, C. (1996); Brossart, P. (1997)). Entretanto, as células dendríticas tipo APCs assentadas na periferia, apresentam um alto potencial para captura e processamento os antigenos extracelulares e apresentando-os que os introduz nas moléculas MHC-I para os linfócitos T são alvos interessantes em estímulos extracelulares com os antigenos in vitro e in vivo.
[0007] A única e importante regra das APCs, incluindo atividade estimulante em diferentes tipos de leucócitos, é considerar suas posições centrais como alvos para estratégias apropriadas no desenvolvimento de vacinas úteis. Teoricamente, um caminho para se realizar isto é melhorar ou estimular sua função natural, a produção do antígeno. Uma vez estimulado com os antigenos adequados a vacina é dirigida contra, APCs que devem começar a processar a produção do antígeno, sendo desse modo ativado, expressando as moléculas co-estimulantes do linfócito, migrando aos órgãos linfóides, secretando citocinas e apresentando antigenos para diferentes populações de linfócitos, iniciando dessa forma a resposta imune.
[0008] As células T ativadas secretam geralmente um número de citocinas efetoras de forma altamente regulada, por exemplo, interleucina 2 (IL-2), IL-4, IL-5, IL-10 e interferon-γ (IFN-γ) . A detecção funcional de respostas citotóxicas do linfócito T aos antigenos específicos (antígenos do tumor, nos antigenos gerais administrados em uma vacina) é monitorada geralmente por um ensaio ELISpot (ensaio imunológico por ligação com enzima), uma técnica que analisa a produção da citocina em um único nivel celular. Na presente invenção um ensaio ELISpot para a imunidade celular que promove a citocina IFN-γ foi usado monitorar a ativação bem sucedida da célula T de um peptídeo especifico.
[0009] Tem-se mostrado previamente que os polications melhoram eficientemente a produção dos peptídeos combinados com as MHC classe I dentro do tumor, de um peptide ou de um processo estimulante da proteína que foi chamada de "TRANScarregadora" (Buchle, M. (1997)). Além disso, foi mostrado que os polications são capazes de "TRANScarregar" os peptídeos ou proteínas dentro dos antígenos apresentando células in vivo bem como in vitro (Buschle, M. (1998) ) . Adicionalmente, a co-injeção de uma mistura de poli-L-arginina ou de poli-L-lisina junto com um peptide apropriado como uma vacina protege animais do crescimento de tumores em ratos modelos (Schmidt, W. (1997)). Esta vacina quimicamente definida é capaz de induzir um número elevado de células T antígeno/peptideo-específico. Isso mostrou ser pelo menos parcialmente atribuído a uma melhora na produção dos peptídeos dentro das APCs mediadas pelos polication (Buschle, M. (1998)) indicando que as APCs quando estimuladas in vivo com os antígenos podem induzir a imunidade mediada por células T ao antígeno administrado.
[0010] Em oposição a imunidade adaptativa, que é caracterizada por uma alta especificidade, mas uma resposta imune relativamente baixa, a imunidade congênita está baseada em mecanismos efetores que são engatilhados por diferenças na estrutura dos componentes microbianos relativos aos hospedeiro. Estes mecanismos podem elevar uma resposta inicial razoavelmente rápida, que primeiramente direciona a neutralização dos agentes nocivos. As reações da imunidade congênita são a única estratégia de defesa de filos menores e têm sido mantidas nos vertebrados como uma defesa de primeira linha do hospedeiro antes do sistema imune adaptativo ser mobilizado.
[0011] Nos vertebrados maiores as células efetoras da imunidade congênita são: os neutrófilos, macrófagos, e células naturais Killer e provavelmente também células dendriticas (Mizukawa, N. (1999)), considerando que os componentes humorais nesta via são, a cascata complemento e uma variedade de diferentes proteínas de ligação (Boman, H. (2000)).
[0012] Um rápido e efetivo componente da imunidade congênita é a produção de uma ampla variedade de peptídeos microbicidas com uma extensão usualmente entre, aproximadamente 12 e, aproximadamente uma centena de resíduos de aminoácidos. Muitas centenas diferentes de peptídeos antimicrobianos têm sido isoladas a partir de uma variedade de organismos, classes de esponjas, insetos para animais e humanos, que pontuam uma ampla distribuição para propagação destas moléculas. Peptídeos antimicrobianos também são produzidos por bactéria, como substâncias antagonistas contra organismos competidores.
[0013] Na EP 0 905 141 Al é descrito um fragmento peptídico com factor (LALF) anti-LPS limulos tendo ação antiviral. Este peptídeo LALF não melhora especificamente a resposta imune, mas melhora a defesa não-especifica das células mononucleares e pode também ser usado em um via profilática ou adicionalmente, o peptídeo pode também ser administrado topicamente em um sítio lesionado para estimular uma melhora na cicatrização da lesão e restauração.
[0014] As fontes principais dos peptídeos antimicrobianos são grânulos de neutrófilos e células epiteliais revestindo os trato respiratório, trato gastro-intestinal e trato genitourinário. Em geral elas são encontradas naqueles sítios anatômicos mais expostos a invasão microbiana, são secretados dentro dos fluidos internos do corpo ou armazenados nos grânulos citoplasmáticos dos fagócitos especializados (neutrófilos) (Ganz, T. (1997); Gazn, T. (1998); Ganz, T. (1999); Boman, H. (2000); Gudmundsson, GH. (1999)).
[0015] Foi previamente mostrado (Pedido de Patente Australiano No. A 1416/2000) que ocorre naturalmente, peptídeos anti-microbianos derivados da catelicidina ou derivativos dos mesmos tendo uma atividade estumulante da resposta imune e portanto contituem adjuvantes altamente efetivos.
[0016] 0 objetivo da presente invenção é prover um "adjuvante/peptídeo transportador" o qual está apto para aumentar fortemente a resposta imune para um antígeno específico co-administrado e portanto, constituem um adjuvante altamente efetivo.
[0017] Este objetivo é alcançado com uma vacina que compreende pelo menos um antígeno e um peptídeo compreendendo uma seqüência Ri-XZXZnXZX-R2, onde - N é um número inteiro entre 3 e 7, preferivelmente 5; - X é um resíduo de aminoácido natural e/ou não-natural positivamente carregado; -Zé um resíduo de aminoácido selecionado do grupo consistindo de L, V, I, F e/ou W; e - Ri e R2 são independentemente selecionados do grupo consitindo de -H, -NH2, -COCH3, -COH, um peptídeo com até 20 resíduos de aminoácidos ou um peptídeo do grupo reativo ou um peptídeo ligador com ou sem um peptídeo; - X-R2 pode ser também um amido, éster ou tioéster do resido do aminoácido C-terminal.
[0018] Além disso, peptídeos antimicrobianos de ocorrência natural, peptídeos antimicrobianos sintéticos foram produzidos e investigados. O peptídeo antimicrobiano sintético KLKLLLLLKLK-NH2 mostrou ter atividade quimioterapêutica significante em ratos infectados com Staphylococcus aureus; os neutrófilos humanos foram ativados para produzir o ânion superóxido (02“) via calreticulina da superfície da célula. 0 número exato e a posição de K e L foram definidos como sendo críticos para a atividade antimicrobiana do peptídeo sintético (Nakajima, Y. (1997); Cho, J-H. (1999)).
[0019] Foi agora surpreendentemente demonstrado dentro do curso da presente invenção que os peptídeos desta invenção compreendem uma seqüência Ri-XZXZNXZX-R2, onde - N é um número inteiro entre 3 e 7, preferivelmente 5; - X é um resíduo de aminoácido natural e/ou não-natural positivamente carregado; -Zé um resíduo de aminoácido selecionado do grupo consistindo de L, V, I, F e/ou W; e Ri e R.2 são independentemente selecionados do grupo consitindo de -H, -NH2, -COCH3, -COH, um peptideo com até 20 resíduos de aminoácidos ou um peptideo do grupo reativo ou um peptideo ligador com ou sem um peptideo; - X-R2 podem ser também um amido ou éster (ou ainda tioéster) do resíduo de aminoácido C-terminal (a seguir denominado como "peptideo A") peptídeos antigênicos "TRANScarregadores" ou proteínas dentro da APCs muito mais eficientes do que os adjuvantes conhecidos, incluindo peptídeos antimicrobianos de ocorrência natural. Eles apresentam adicionalmente uma forte atividade estimuladora da resposta imune e, portanto, constituem adjuvantes altamente efecientes.
[0020] Preferivelmente, o C-terminal não é modificado (COOH ou COO-), uma vez que esta forma é também muito melhor do que a forma aminada do peptideo.
[0021] No escopo da presente invenção, a seqüência pode ser aminada em sua extremidade carboxi- ou carregar uma seqüência de aminoácidos adicionais, entretanto, preferivelmente a extremidade carboxi- é livre.
[0022] Ademais, no escopo da presente invenção, todos os X compreendidos nos peptídeos alpha podem representar o mesmo resíduo de aminoácido. Preferivelmente, entretanto, em um peptideo alpha X representa apenas um resíduo de aminoácido específico, por exemplo, também K ou R, etc. O mesmo pode ser aplicado com relação ao Z: todos os Z nos peptídeos alpha podem ser uma única espécie de aminoácido ou aminoácidos de espécies diferentes: por exemplo, também L ou V etc.. Isto é especialmente o caso da porção ZN- no meio da fórmula, que pode ser, por exemplo, L5 ou L2 bem como LVIFW, LILFLLIW, WIF, W3L2, e todas as outras combinações destas partes, tendo entre 3 e e 7 aminoácidos de comprimento, preferivelmente de 4 a 6 resíduos de aminoácidos. Estes resíduos estão também relacionados às porções Ri e R2 (por exemplo, mais que 50%, preferivelmente mais que 80%, especialmente mais que 90% de Ri e/ou R2 são L, I, F, V e/ou W, se Ri e/ou R2 são peptídeos). Preferivelmente, Ri e/ou R2 são os mesmos, vantajosamente eles são ambos H (ou seja, amino- livre ou carboxi-terminal).
[0023] Sob o escopo da presente invenção o termo "não-natural" compreende qualquer resíduo de aminoácido que não ocorre naturalmente e não ocorrem em proteínas naturais, respectivamente.
[0024] O peptídeo Ri-KLKL5-KLK-R2 é especificamente preferido, entretanto, também R1-KIKL5KIK-R2, R1-KVKL5KVK-R2, R1-KFKL5KVK-R2, Ri-KLKL6KLK-R2, Ri-KWKW5KLK-R2, R1-KWKWL3WKWK-R2, R1-KLKL4KLK-R2 ou alterações com relação as posições de I, F, V, W e L são vantajosas.
[0025] É claro que, a vacina pode compreender dois ou mais antígenos dependendo da resposta imune desejada. 0(s) antígeno(s) pode(m) também ser modificado(s) de modo a aumentar adicionalmente a resposta imune.
[0026] Preferivelmente, proteínas ou peptídeos derivado de patógenos virais ou bacterianos, de fungos ou parasitas, bem como de antígenos de tumor (vacinas do câncer) ou antígenos com uma regra putativa em doenças autoimunes são usados como antígenos (incluindo antígenos derivados do tipo: antígenos glicosilados, lipidados, glicolipidados e/ou hidroxilados). Ademais, os carboidratos, lipídios ou glicolipídios podem ser usados como antígenos deles mesmos. O processo de derivatização pode incluir a purificação de uma proteína específica ou do peptídeo do patógeno, a inativação do patógeno bem como, a derivação proteolítica ou química ou estabilização de uma referida proteína ou peptídeo. Alternativamente, também o próprio patógeno pode ser usado como antígeno. Os antígenos são preferivelmente peptídeos ou proteínas, carboidratos, lipídios, glicolipídios ou misutras dos mesmos.
[0027] De acordo com uma configuração preferida, os epítopos da célula T são usados como antígenos. Alternativamente, uma combinação dos epítopos da célula T e epítopos da célula B pode também ser preferidos.
[0028] Os antígenos usados na presente composição não são essenciais. Também é possível, é claro, usar misturas de diferentes antígenos, de acordo com a presente invenção. Preferivelmente, proteínas ou peptídeos derivados de um patógeno viral ou bacteriano ou de fungos ou parasitas são usados como ditos antígenos (incluindo antígenos derivados ou antígenos glicosilados ou lipidados ou poissacarídeos ou lipídeos). Uma outra fonte preferida de antígenos é a dos antígenos de tumor. Os patógenos preferidos são selecionados do vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite A e B, vírus da hepatite C (HCV) , vírus do sarcoma de Rous (RSV), vírus Epstein Barr (EBV), vírus Influenza, Rotavírus, Staphylococcus aureus, Chlamydia pneumonias, Chlamydia trachomatis, Mycobacterium tuberculosis, streptococcus pneumonias, Bacillus anthracis, Vibrio cholerae, Plasmodium sp. (Pl. falciparum, PI. vivax, etc.), Aspergillus sp, ou Candida albicans. Os antígenos podem ser moléculas expressas por células do câncer (antígenos de tumor). O processo de derivação pode incluir a purificação de uma proteína específica do patógeno/células de câncer, a inativação do patógeno bem como, a derivação proteolítica ou química ou a estabilização de dita proteína. Do mesmo modo também os antígenos do tumor (vacinas do câncer) ou antígenos autoimunes podem ser usados na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Com as referidas composições pode ser preferidos uma vacinação do tumor ou um tratamento para doenças autoimunes.
[0029] No caso dos antígenos de peptídeo o uso dos mimotopos do peptideo/agonistas/superagonistas/antagonistas ou peptídeos alterados em determinadas posições sem afetar as propriedades imunológicas ou não-mimotopos do peptídeo/agonista/superagonistas/antagonistas está incluído na presente invenção. Os antígenos de peptídeos podem também conter prolongamentos noa terminal carboxi- ou no terminal amino- do antígeno do peptídeo facilitando a interação com o(s) composto(s) policatiônico(s) ou com o(s) composto(s) imunoestimulantes. Para o tratamento das doenças autoimunes os peptídeos antagonistas podem ser aplicados.
[0030] Os antígenos podem também ser derivados de modo a incluir moléculas que melhoram a apresentação do antígeno e marcam os antígenos para células apresentando antígenos.
[0031] Em uma configuração da invenção, a composição farmacêutica serve para conferir tolerância às proteínas ou fragmentos de proteína e peptídeos que estão envolvidos em doenças autoimunes. Os antígenos usados nestas configurações servem para melhorar o sistema imune ou regular adequadamente a resposta imune contra os epitopos envolvidos nos processos autoimunes.
[0032] Preferivelmente, o antígeno é um peptídeo consistindo de 5 a 60, preferivelmente 6 a 30, especialmente 8 a 11, resíduos de aminoácidos. Os antígenos deste comprimento têm sido providos por serem especialmente apropriados para ativação da célula T. Os antígenos podem adicionalmente ser emparelhados com uma cauda, por exemplo, de acordo com A 657/2000, US 5,726,292 ou WO 98/01558.
[0033] O antígeno pode ser misturado com os peptídeos da presente invenção ou de outro modo especificamente formulado, por exemplo, como lipossoma, formulação de retardo, etc.. O antígeno pode também ser uma ligação co-valente ou ligação não-covalente para o peptídeo de acordo com a presente invenção. Preferivelmente, os antígenos são covalentemente ligados ao peptídeo com o resíduo Ri ou R2 ou com as cadeias laterais dos resíduos de aminoácidos do peptídeo, especialmente a cadeia lateral K e R.
[0034] As quantidades relativas dos ingredientes da presente composição são altamente dependentes das necessidades individuais da composição. Preferivelmente, entre 10 ng e 1 g do antígeno e do peptídeo alpha são aplicados. As quantidades preferidas do antígeno/peptídeo alpha consistem de uma faixa de 0.1 a 1000 pg do antígeno por vacinação e 0.1 a 1000 pg do peptídeo A. A composição de acordo com a presente invenção pode adicionalmente conter substâncias auxiliares, tais como, tampões, sais, estabilizantes, imunoestimulantes, antioxidantes, etc., ou outras substâncias efetivas, tais como anti-inflatórios ou drogas anti-nociceptivas.
[0035] As presentes composições podem ser aplicadas ao paciente, por exemplo, um candidato a vacina, em quantidades eficientes, por exemplo, na semana, bi-semanalmente, ou em intervalos mensais. Os pacientes a serem tratados com a presente composição também podem ser vacinados repetidamente ou apenas uma vez. Um uso preferido da presente invenção é a imunização ativa, especialmente de humanos ou animais sem proteção contra um antigeno especifico.
[0036] A presente composição pode ser aplicada subcutaneamente, intra-muscularmente, retalmente, intravenosamente, intradérmicamente, intrapinalmente, transdérmica bem como por administração oral.
[0037] É claro que, a vacina de acordo com a presente invenção pode compreender qualquer outra substância adicional, como por exemplo, qualquer outro transportador farmaceuticamente apropriado, etc. A vacina da presente invenção pode ser formulada de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, como vacinas i.v., vacinas de DNA, vacinas transdérmicas, vacinas tópicas, vacinas intranasal e como combinação de vacinas. As dosagens podem ser selecionadas por processo padrão para vacinas que são melhoramentos de vacinas conhecidas, portanto, é possível usar uma dose menor do que as das vacinas conhecidas para a mesma proteção, e sendo desse modo preferida.
[0038] Preferivelmente, a vacina é provida em uma forma estável para armazenamento, por exemplo, liofilizada, opcionalmente provida em combinação com uma solução de reconstituição apropriada.
[0039] Os resíduos de aminoácidos de acordo com a presente invenção podem ser aminoácidos D- ou L-. Preferivelmente, todos ou pelo menos mais do que 80% dos resíduos pertencem a apenas uma espécie (D ou L) . Mais preferivelmente, todos os aminoácidos nos peptídeo de acordo com a presente invenção são da mesma espécie (D ou L) . Em algumas formas, o peptídeo de acordo com a presente invenção pode também compreender adicionalmente resíduos de aminoácidos inseridos na seqüência do peptídeo alpha, entretanto, nenhum resíduo A, G e T deveria estar contido, na porção hidrofóbica (Z, ZN) do peptídeo.
[0040] Preferivelmente, na seqüência do peptídeo X é um resíduo de aminiácido selecionado do grupo consistindo de K, R, ornitina e/ou homoarginina. Ocasionalmente, ο X de um peptídeo A pode ser diferente dos resíduos de aminoácidos selecionados deste grupo, entretanto, é preferível que X seja também K ou R ou ornitina ou homoarginina em um peptídeo A.
[0041] De acordo com uma configuração preferida da presente invenção na seqüência do peptídeo, X é K. O peptídeo A compreendendo este aminoácido como X demonstrou ser particuarmente forte na indução de uma resposta imune.
[0042] Preferivelmente, na seqüência do peptídeo, Z é selecionado do grupo consistindo de L, V, I, F e/ou W. Como mencionado para X, também o Y pode representar em um peptídeo A, resíduos de aminoácidos diferentes. Portanto, é preferido que Z de um peptídeo A, seja apenas um resíduo de aminoácido, por exemplo, também L ou V ou I ou F ou W, de forma que os resíduos Lei são os mais preferidos, seguidos por F, por V e por W (L>I>F>V>W).
[0043] Ainda preferido, na seqüência do peptídeo A, Z é L (ou I, especialmente L) . Desse modo, o peptídeo A é capaz de induzir uma resposta imune particularmente forte.
[0044] Mais preferivelmente, o peptídeo A é H-KLKLLLLLKLK-H. É claro que, também a forma fisiológica deste peptídeo (por exemplo, com um N-terminal (NH3+) protonado, e um exterminai (COO”) desprotonado) deve ser considerado como sendo incorporado nesta fórmula (como também para todos os peptideos de acordo com a presente invenção).
[0045] De acordo com uma configuração adicionalmente vantajosa, a seqüência do peptideo Ri e/ou R2 têm de 10 a 20 resíduos de aminoácidos. Desse modo, é provido um peptideo A que possui uma extensão com a qual, uma resposta imune particularmente forte é induzida ou melhorada.
[0046] De acordo com uma configuração vantajosa da presente invenção, os resíduos de aminoácidos de Ri e/ou R2 são resíduos de aminoácidos não-negativamente carregados.
[0047] Ocasionalmente, os resíduos de aminoácidos podem ser resíduos de aminoácidos naturais e/ou não-naturais. Através da adição de resíduos de aminoácidos não-negativamente carregados em uma ou em ambas as extremidades do peptideo A, este peptideo demonstra uma forte capacidade para melhorar ou induzir uma resposta imune.
[0048] Preferivelmente, Ri e/ou R2 formam uma cauda hidrofóbica para o peptideo A. Entretanto, os resíduos de aminoácidos Ri e/ou R2 são preferivelmente selecionados do grupo consistindo de L, V, I, F e/ou W. Ainda em uma configuração preferida, os resíduos de aminoácidos de Ri e/ou R2 são selecionados do grupo consistindo de L, I e/ou F. Mais preferivelmente, os resíduos de aminoácidos adicionais são L. Estes peptideos A demonstram uma capacidade particularmente forte de indução de uma alta resposta imune.
[0049] De acordo com uma configuração preferida da presente invenção os resíduos de aminoácidos de Ri e/ou R2 são naturalmente positivamente carregados e/ou resíduos de aminoácidos não naturais. Preferivelmente, os resíduos de aminoácidos adicionais são selecionados do grupo consistindo de K, R, ornitina e/ou homoarginina. Ainda preferivelmente, os resíduos de aminoácidos de Ri e/ou R2 são K. Estes peptídeos A também mostram uma capacidade particularmente boa na melhora da resposta imune.
[0050] É preferível, que os resíduos de aminoácidos Ri e/ou R2 sejam selecionados do primeiro grupo (consistindo de L, V, I, F e/ou W) ou do segundo grupo (consistindo de resíduos de aminoácidos positivamente carregados). Portanto, é também possível, que os resíduos de aminoácidos Ri e/ou R2 sejam selecionados de ambos os grupos para um peptídeo A simples.
[0051] O peptídeo pode ser ligado ao núcleo do peptídeo A da presente invenção por ligações normais de peptídeos ou via grupos de peptídeos reativos ou peptídeos ligadores. Os grupos de peptídeos reativos são grupos químicos apropriados para ligação dos peptídeos ou proteínas. Entretanto, o N- ou C-terminal do presente peptídeo A podem ser quimicamente modificado para incorporar uma alteração química (por exemplo, iminotiona, 3-mercaptopropionila, ...) permitindo a ligação covalente de um peptíde ou de um antígeno, respectivamente. Alternativamente, o peptídeo A pode compreender um peptídeo ligador apropriado, ou seja, uma molécula ligadora capaz de formar uma ligação entre o núcelo do peptídeo A (por exemplo, o peptídeo sem Ri e/ou R2) e, por exemplo, um antígeno ligador ou ligação do mesmo. O peptídeo de acordo com a presente invenção pode estar presente com ou sem o peptídeo/antígeno sendo ligado ao grupo peptídeo reativo e/ou o peptídeo ligador. Ditas modificações químicas e peptídeos ligadores adequados são bem disponíveis aos técnicos no assunto.
[0052] Preferivelmente, as vacinas compreendem pelo menos uma substância estimulante da resposta imune adicional. Como substância estimulante da resposta imune pode ser usada qualquer substância ou molécula que seja conhecida como sendo ativa tal como um adjuvante. As referidas substâncias estão descritas na WO 93/19768. Outras substâncias podem ser, por exemplo, policátions, como por exemplo, polilisina ou poliarginina. Outros adjuvantes podem ser componentes na forma particulada, por exemplo, silica gel ou grânulos de Dextran, os quais são suficientemente pequenos de forma que possam entrar nas células. A adição destas substâncias estimulantes adicionais da resposta imune resultará em uma vacina muito mais eficiente.
[0053] Preferivelmente, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, preferivelmente na forma de uma vacina, compreende adicionalmente, um polímero policatiônico, preferivelmente um peptídeo policatiônico, especialmente poliarginina, polilisina ou um peptideo antimicrobiano.
[0054] 0(s) composto(s) policatiônico(s) a ser usado de acordo com a presente invenção pode ser qualquer composto policatiônico que mostra os efeitos característicos de acordo com o WO 97/30721. Os compostos policatiônicos preferidos são selecionados de polipeptídeos básicos, policátions orgânicos, poliaminoácidos básicos ou misturas dos mesmos. Estes poliaminoácidos deveríam ter uma cadeia com extensão de pelo menos 4 resíduos de aminoácidos. Preferivelmente, as substâncias contendo ligações peptídicas, do tipo polilisina, poliarginina e polipeptídicas contendo mais que 20%, preferivelmente, mais do que 50% dos aminoácidos básicos em uma faixa de mais do que 8, preferivelmente mais do que 20, resíduos de aminoácidos ou misturas dos mesmos. Outros policátions preferidos e suas composições farmacêuticas estão descritos em WO 97/30721 (por exemplo, polietilenoimina) e WO 93/38528. Preferivelmente, estes peptídeos contêm entre 20 e 500 resíduos de aminoácidos, preferivelmente entre 30 e 200 resíduos.
[0055] Estes compostos policatiônicos podem ser produzidos quimicamente ou recombinantemente ou podem ser derivados de fontes naturais.
[0056] Os (poli)peptídeos catiônicos podem também ser peptídeos microbianos anti-bacterianos policatiônicos. Estes (poli)peptídeos podem ser de origem procariótica ou eucariótica ou podem ser produzidos quimicamente ou recombinantemente. Os peptídeos podem também pertencer as clásses de peptídeos anti-microbianos de ocorrência natural. Os referidos peptídeos de defesa do hospedeiro ou defensivos são também uma forma preferida do polímero policatiônico de acordo com a presente invenção. Geralmente, um composto aceito como um produto de ativação final (ou de baixa-regulação) do sistema imune adaptativo, preferivelmente mediado por APCs (incluindo células dendríticas) é usado como polímero catiônico.
[0057] Especialmente preferido para uso como substância policatiônica da presente invenção, estão a catelicidina derivada de peptídeos antimicrobianos ou derivada dos mesmos (A 1416/2000, incorporada aqui por referência), preferivelmente os peptídeos antimicrobinaos derivados das catelicidinas de mamíferos, preferivelmente de humanos, bovinos ou de camundongo.
[0058] Além disso, os compostos neuroreatvos, tais como hormônios do crescimento (humano) (como descrito, por exemplo, em WO 01/28822) também podem ser usados como imunoestimulantes.
[0059] Os compostos policatiônicos derivados de origem natural incluem HIV-VER ou HIV-TAT (peptídeos catiônicos derivados, peptídeos antenopedios, quitosano ou outros derivados de quitina) ou outros peptídeos derivado destes peptídeos ou proteínas por bioquímica ou produção recombinante. Outros compostos policatiônicos preferidos são catelina ou relacionados ou substâncias derivadas da catelicidina, especialmente de camundongos, de bovinos ou preferivelmente catelicidinas humanas e/ou catelicidinas. Substâncias catelicidinas derivadas ou relacionadas contêm toda ou partes da seqüência catelicidina com pelos menos 15-20 resíduos de aminoácidos. As derivações podem incluir a substituição ou modificação dos aminoácidos naturais por aminoácidos que não estão entre os 20 aminoácidos padrão. Além disso, resíduos catiônicos adicionais podem ser introduzidos dentro de cada moléculas catelicidina. Estas moléculas de catelicidina são preferidas para combinarem com a composição de antígeno/vacina de acordo com a presente invenção. Portanto, estas moléculas catelicidina também se tornaram surpreendentemente efetivas como adjuvantes para um antígeno sem a adição de outros adjuvantes. É, portanto possível, usar as referidas moléculas catelicidina como adjuvantes eficientes em formulações de vacinas com ou sem substâncias imunoativadoras adicionais.
[0060] Preferivelmente, a substância estimulante da resposta imune é uma citocina. As citocinas representam uma importante regra na ativação e na estimulação das células B, células T e células NK, macrófagos, células dendriticas e várias outras células participando na indução das respostas imune. Qualquer citocina pode ser usada a qual irá adicionalmente, aumentar a resposta imune para o(s) antigeno(s).
[0061] Preferivelmente, a vacina de acordo com a presente invenção compreende adicionalmente, um ácido nucléico imunoestimulante/imunogênico, preferivelmente, um oligodeoxinucleotideo contendo deoxiinosina, um oligodeoxinucleotideo contendo deoxiridina, um oligodeoxinucleotideo contendo um metilado ou uma parte CG não-metilada ou uma inosina e citidina contendo molécula de ácido nucléico.
[0062] Os ácidos nucléicos imunogênicos usados de acordo com a presente invenção podem ser de origem sintética, procriótica ou eucariótica. No caso da origem eucariótica, o DNA pode ser derivado de, baseado na árvore filogenética, de espécies menos desenvolvidas (por exemplo, insetos, mas também outros). Em uma configuração preferida da invenção, o oligodeoxinucleotideo imunogênico (ODN) é uma molécula de DNA produzida sinteticamente ou misturas de ditas moléculas. Derivações ou modificações de ODNs tais como tiofosfato substituído por análogos (resíduos de tiofosfato substituído por fosfato) como, por exemplo, descrito nas patentes US 5,723,335 e US 5,663,153, e outros derivados e modificações, que estabilizam preferivelmente, a(s) composição(ões) mas não alteram suas propriedades imunológicas, estão também incluídas. Uma parte da seqüência preferida é uma parte do DNA com seis pares de base contendo um dinucleotídeo CpG (não-metilado) flanqueado por purinas 5' e duas pirimidinas 3' (5' -Pur-Pur-C-G-Pyr-Pyr-3'). As partes CpG contidas nas ODNs de acordo com a presente invenção são mais comuns nos micróbios do que nos DNA dos vertebrados maiores e apresentam diferenças no padrão da metilação. Surpreendentemente, as seqüências estimulantes das APCs de camundongo não são muito eficientes para as células humanas. As ODNs palindrômicas ou não-palindrômicas preferidas para serem usadas de acordo com a presente invenção são descritos, por exemplo, nos pedidos de patente Australianos A 1973/2000, A 805/2001, EP 0 468 520 A2, WO 96/02555, WO 98/16247, WO 98/18810, WO 98/37919, WO 98/40100, WO 98/52581, WO 98/52962, WO 99/51259 e WO 99/56755 todos incorporados aqui por referência. Além de estimular o sistema imune, determinads ODNs neutralizam algumas respostas imunes. Estas seqüências estão também incluídas na presente solução, para, por exemplo, aplicações em tratamento de doenças autoimunes. Os ODNs/DNAs podem ser produzidos quimicamente ou recombinantemente ou podem ser derivados de origem natural. As fontes naturais preferidas são insetos.
[0063] Alternativamente, também os ácidos nucléicos baseados na inosina e citidina (como descrito, por exemplo, no PCT/EP 01/06437) ou ácidos deoxinucléicos contendo deoxinosina e/ou resíduos deoxiuridina (descritos nos pedidos de patente Australianos A 1973/2000 e A 8-05/2001, incorporados aqui por referência) podem preferivelmente ser usados como ácidos nucléicos imunoestimulantes para a presente invenção.
[0064] É claro que, também as misturas de diferentes ácidos nucléicos imunogênicos podem ser usadas de acordo com a presente invenção.
[0065] Outro aspecto da presente invenção é o uso do peptideo compreendendo a seqüência Ri-XZXZnXZX-R2 (peptideo A) como definido acima para a preparação de um adjuvante para aumentar a resposta imune para pelo menos um antigeno.
[0066] De acordo com uma configuração preferida da invenção, o adjuvante é adicionado à vacina. É claro que é possível administrar o adjuvante diretamente ao mamífero, por exemplo, preferivelmente, antes da vacinação. É, portanto, fácil para a administração adicionar o adjuvante à vacina que é então administrada ao mamífero toda de uma vez.
[0067] De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção relata um método de vacinação de um mamífero incluindo humanos contra um antigeno específico ou um grupo de antígenos específicos, dito método compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de uma vacina de acordo com a presente invenção ao referido mamífero, incluindo humano, a ser vacinado. Alternativamente, o método compreende a administração de uma quantidade efetiva de um adjuvante compreendendo o peptideo A como descrito acima, após o que, a vacina é administrada.
[0068] A invenção será descrita em mais detalhes pelos exemplos a seguir e figuras, mas a invenção é claro, não se limita aos mesmos.
[0069] A figura 1 mostra a capacidade de TRANScarregar o peptideo (antimicrobiano sintético) KLKLLLLLKLK (SEQ ID.NOrl) em comparação aos diversos "peptídeos transportadores", previamente descritos.
[0070] A figura 2 mostra a efetividade das variantes dos peptídeos de acordo com a presente invenção comparada a outros peptídeos.
[0071] A figura 3 mostra a quantidade de células produzindo IFN-γ em camundongos vacinados com um peptídeo antigênico em combinação com o peptídeo (antimicrobiano sintético) KLKLLLLLKLK. EXEMPLOS: Exemplo 1: Macrófagos de murinos TRANScarregados com um peptídeo antimicrobiano sintético como "peptídeo transportador".
[0072] Para testar se o peptíteo (antimicrobiano sintético) KLKLLLLLKLK está apto para a função como "peptídeo transportador" para antígenos, para TRANScarregadar as APCs in vitro, o que significa aumentar o reconhecimento do antígeno dentro das APCs, um peptídeo marcado fluorescentemente foi usado como peptídeo antigênico. Foi mistrado com diversas concentrações do KLKLLLLLKLK e outros "peptídeos transporadores" previamente descritios como indicado.
[0073] Para comparar a eficiência da distribuição do peptídeo destes diversos "peptídeos transportadores", a quantidade do peptídeo de reconhecimento dentro das APCs foi monitorada através da incubação das células P388D1 (linha de célula apresentando antígeno monócito-macrófago de murino); adquirido da ATCC (TIB-63) por 1 hora a 37°C com uma quantidade constante do peptídeo marcado apenas com fluoresceína sozinha ou em combinação com diversos "peptídeo transportadores" nas concentrações indicadas. Antes da análise das células por citometria de fluxo, as células foram lavadas extensivamente para remover o peptídeo livre. A quantidade relativa do peptido marcado com fluoresceina tomada das células foi medida por citometria de fluxo.
[0074] O peptideo antigênico usado é um peptideo de ligação (Kd) MHC de classe I derivado da haemaglutinina-influenza (Buschle, M. (1997)). 2 μg deste peptideo antigênico (FL-LFEAIEGFI) foram misturadas com 3 diferentes quantidades de cada peptideo transportador testado em concentrações representando 101.7, 50.9 e 5.09 nmol de cargas positivas. (Figura 1 mostra o número de vezes que aumentou no peptideo de reconhecimento melhorado, comparado ao peptideo sozinho): Peptideo FL-LFEAIEGFI misturado com: (1) + poli-L-arginina (pR 60; 60 mer) (2) + peptideo antimicrobiano derivado da catelicidina de murino (mCRAMP); SEQ.ID.N0:2 (3) + LL-37; SEQ.ID.NO:3 (4) + L-indolicidina; SEQ.ID.N0:4 (5) + KLKLLLLLKLK (C-terminal livre); SEQ.ID.N0:1 (6) + dodecapeptideo bovino linear; SEQ.ID.NO:5 (7) + dodecapeptideo bovino ciclizado [0075] Considerando que a fluorescência é conhecida por ser disseminada nas células tratadas com o peptideo sozinho (como mostrado previamente), a fluorescência intensa das células "TRANScarregadas" foi especialmente encontrada nas células que foram "TRANScarregadas" com o peptideo (antimicrobiano sintético) KLKLLLLLKLK como "peptideo transportador", indicando que este está apto a estimular as APCs como um peptideo antigênico muito eficiente.
Exemplo 2: Macrófagos de murino TRANScarregados com diversos peptídeos antimicrobianos sintéticos como "peptídeos transportadores".
[0076] Vários peptídeos antimicrobianos sintéticos da seqüência Ri-XZXZnXZX-R2, foram testados para a função "peptídeo transportador" de antígenos, para TRANScarregar as PACs In vitro, o que significa aumentar o antígeno de reconhecimento dentro das APCs. Dentro deste propósito, um peptídeo marcado com fluoresceína foi usado como peptídeo antigênico. Foi misturado com diversas concentrações de peptídeos compreendendo uma seqüência Ri-XZXZnXZX-R2, e outros previamente descritos "peptídeos transportadores" como indicado.
[0077] Para comparar a eficiência do peptídeo distribuidor destes diversos "peptídeos transportadores", a quantidade do peptídeo de reconhecimento dentro das APCs foi monitorada através da incubação das células P388D1 (linha de células apresentando antígeno monócito-macrófago do murino; adquirido da ATCC (TIB-63) ) por 1 hora a 37°C com uma quantidade constante do peptídeo marcado com fluoresceína sozinho ou em combinação com diversos "peptídeo transportadores" nas concentrações indicadas. Antes da análise das células por citometria de fluxo, as células foram lavadas extensivamente para remover o peptídeo livre. A quantidade relativa do peptído marcado com fluoresceína tomada das células foi medida por citometria de fluxo.
[0078] O peptídeo antigênico usado é um peptídeo de ligação (Kd) MHC de classe 1 derivado da haemaglutinina-influenza (Buschle, M. (1997)). 3 μg deste peptídeo antigênico (FL-LFEAIEGFI) foram misturadas com 3 diferentes quantidades de cada peptídeo transportador testado em concentrações representando 101.7, 50.9 e 5.09 nmol de cargas positivas. (Figura 2 mostra o número de vezes que aumentou no peptideo de reconhecimento melhorado, comparado ao peptideo sozinho): Peptideo FL-LFEAIEGFI misturado com: (1) poli-L-arginina (60 mer) (2) Hp (2-20), um peptideo antibactriano do tipo cecropina derivado da proteína ribossomal Ll do Helicobacter pylori; SEQ.ID.NO:6 (3) LALF-peptídeo; SEQ.ID.NO:7 (4) peptideo antimicrobiano derivado da catelicidina de murino; SEQ.ID.NO:2 (5) KAKAAAAAKAK-NH2; SEQ.ID.NO:8 (6) KGKGGGGGKGK-NH2; SEQ.ID.NO:9 (7) KTKTTTTTKTK-NH2; SEQ.ID.NO:10 (8) KLKLVIFWKLK-NH2; SEQ.ID.NO:11 (9) KVKVWWKVK-NH2; SEQ. ID.NO: 12 (10) KWKWWWWWKWK-NH2; SEQ.ID.NO:13 (11) KFKFFFFFKFK-NH2; SEQ.ID.NO:14 (12) RLKLLLLLKLR-NH2; SEQ.ID.NO:15 (13) RLRLLLLLRLR-NH2; SEQ.ID.NO:16 (14) KLKLLLLLKLK-NH2; SEQ.ID.NO:17 (15) KLKLLLLLKLK-COOH (C-terminal livre); SEQ.ID.NO:l [0079] Considerando que a fluorescência é conhecida por ser disseminada nas células tratadas com o peptideo sozinho (como mostrado previamente), a fluorescência intensa das células "TRANScarregadas" foi especialmente encontrada nas células que foram "TRANScarregadas" com o peptideo compreendendo a seqüência Ri-XZXZnXZX-R2 (incluindo as configurações preferidas acima mencionadas) como "peptideo transportador", indicando que os peptídeos de acordo com a presente invenção estão aptos a estimular as APCs como um peptideo antigênico muito eficientemente.
Exemplo 3: Testando a habilidade para aumentar a indução de respostas das célula T ao peptideo específico in vivo.
[0080] Para testar a habilidade do peptideo (antimicrobiano sintético) KLKLLLLLKLK para aumentar a indução de resposta das células T ao peptídeo-específico in vivo, grupos de 4 camundongos (C57BL/6, fêmeas, 8 semanas de idade, H-2b) foram injetados subcutaneamente dentro dos flancos 3 vezes (dias 0, 28 e 56) , com um peptideo melanoma antigênico (100 μg) derivo de TRP-2 (proteína 2 relacionada a tirosinase de camundongos) sozinho ou em combinação também com poli-L-arginina ou o peptideo (antimicrobiano sintético) KLKLLLLLKLK como "peptideo transportador". As quantidades do peptideo (antimicrobiano sintético) KLKLLLLLKLK usadas representam quatro diferentes quantidades em concentrações apresentando quantidade igual (100 μg) da poli-L-arginina em termos de μg, igual (168 μg) , e o dobro (336 μg) e o triplo (504 μg) da quantidade de poli-L-arginina em termos de cargas positivas. Os grupos de camundongos foram injetados como a seguir (quantidades indicadas/por camundongos). (1) 100 μg do peptideo (2) 100 μg do peptideo + 100 μg de poli-L-arginina (pR 60) (3) 100 μg do peptideo + 100 μg de KLKLLLLLKLK
(4) 100 μg do peptideo + 168 μg de KLKLLLLLKLK
(5) 100 μg do peptideo + 336 μg de KLKLLLLLKLK
(6) 100 μg do peptideo + 504 μg de KLKLLLLLKLK
[0081] 12 dias após a terceira vacinação, os linfonodos drenados (inguinal) foram removidos e as células linfóides (Figura 3) foram ativadas ex vivo com peptideo (proteína-2 relacionada a tirosinase de camundongo) derivada de TRP-2 para determinar células especificas produtoras de IFN-γ em um ensaio ELISpot (número de IFN-γ no ELISpot por milhão de células linfóides).
[0082] A figura 3 mostra que a injeção nos camundongos com o peptideo mais as quantidades aumentadas de KLKLLLLLKLK resultou em muito mais peptideos sozinhos ou em combinação com poli-L-arginina. Também foi confirmado que o peptideo KLKLLLLLKLK não induz as células T peptideo-especificas a produzirem IFN-γ (como confirmado pelo ensaio ELISpot), ou seja, que não apenas as as células T especificas KLKLLLLLKLK foram obtidas aqui nestes experimentos.
[0083] Estes exemplos demonstram claramente que o peptideo (antimicrobiano sintético) KLKLLLLKLK aumenta a indução das respostas das células T peptideo-especificas in vivo.
[0084] Em resumo, o peptideo (antimicrobiano sintético) KLKLLLLLKLK mostrou uma eficiência em "TRANScarregar" e em imunoestimular, indicando que os peptideos A são capazes de induzir as APCs com os peptideos antigênicos in vitro e in vivo muito mais eficientemente e são bons adjuvantes/"peptideos transportadores" para peptideos antigênicos na indução de respostas imunes adaptativas.
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REIVINDICAÇÕES
Claims (21)
1. Vacina, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um antigeno e um peptídeo compreendendo uma seqüência Ri-XZXZnXZX-R2, onde N é um número inteiro entre 3 e 7, preferivelmente 5; X é um resíduo de aminoácido natural e/ou não-natural positivamente carregado; Z é um resíduo de aminoácido selecionado do grupo consistindo de L, V, I, F e/ou W; e Ri e R2 são independentemente, um ou outro do grupo consitindo de -H, -NH2, -COCH3, -COH, um peptídeo com até 20 resíduos de aminoácidos ou um peptídeo do grupo reativo ou um peptídeo ligador com ou sem um peptídeo; X-R2 pode ser também um amido, éster ou tioéster do resido de aminoácido C-terminal.
2. Vacina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que na seqüência do peptídeo X é um resíduo de aminoácido selecionado a partir do grupo consistindo de K, R, ornitina e/ou homoarginina.
3. Vacina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que na seqüência do peptídeo X é K.
4. Vacina, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de que na seqüência do peptídeo, Z é selecionado do grupo consistindo de L, I e/ou f.
5. Vacina, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que na seqüência do peptídeo Z é L.
6. Vacina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a seqüência do peptídeo é H-KLKLLLLLKLK-H.
7. Vacina, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo fato de que na seqüência de peptídeo Ri e/ou R2 têm de 10 a 20 resíduos de aminoácidos.
8. Vacina, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que os resíduos de aminoácidos de Ri e/ou R2 são resíduos de aminoácidos não-negativamente carregados.
9. Vacina, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de os resíduos de aminoácidos de Ri e/ou R2 serem selecionados do grupo consistindo de L, V, I, F e/ou W.
10. Vacina, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de os resíduos de aminoácidos de Ri e/ou R2 serem selecionados do grupo consistindo de L, I e/ou f.
11. Vacina, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de os resíduos de aminoácidos de Ri e/ou R2 serem L.
12. Vacina, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 11, caracterizada pelo fato de os resíduos de aminoácidos de Ri e/ou R2 serem resíduos de aminoácidos natural e/ou não-natural positivamente carregados.
13. Vacina, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de os resíduos de aminoácidos de Ri e/ou R2 serem selecionados do grupo consistindo de K, R, ornitina e/ou homoarginina.
14. Vacina, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de os resíduos de aminoácidos de Ri e/ou R2 serem K.
15. Vacina, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos uma substância estimulante adicional da resposta imune.
16. Vacina, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um ácido nucléico imunoestimulante, preferivelmente um oligodeoxinucleotídeo contendo deoxiinosina, um oligodeoxinucleotídeo contendo deoxiuridina, um oligodeoxinucleotídeo contendo uma parte CG ou uma inosina e citidina contendo uma molécula de ácido nucléico.
17. Vacina, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente uma citocina como substância estimulante da resposta imune.
18. Vacina, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente, um peptideo, um composto neuroativo ou um hormônio com atividade do fator de crescimento.
19. Uso do peptideo, compreendendo a seqüência Ri-XZXZnXZX-R2, como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um adjuvante ou de uma proteína transportadora para melhorar a resposta imune para pelo menos um antígeno.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de o adjuvante ou a proteína transportadora melhorar o reconhecimento de pelo menos um antígeno no antígeno presente nas células (APC).
21. Uso, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de o adjuvante ou a proteína transportadora ser adicionada à vacina.
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