BRPI0114156B1

BRPI0114156B1 - processos para preparação de 3-(1-metil-3-indolil)-4-(1-metil-6-nitro-3-indolil)-1h-pirrol-2,5-diona, em forma amorfa e composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0114156B1
Application number: BRPI0114156A
Authority: BR
Inventors: A Albano Antonio; K Sandhu Harpreet; Hargovindas Shah Navnit; Phuapradit Wantanee
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2000-10-03
Filing date: 2001-09-26
Publication date: 2018-09-11
Also published as: AR035064A1; ES2334012T3; JP5341331B2; US20020061922A1; WO2002028855A2; US20020173534A1; EP1366040A2; ATE447566T1; KR20030036872A; US6482847B2; US20020173532A1; US6469180B1; US20020173533A1; ZA200301593B; EP1366040B1; BRPI0114156B8; AU2002213965B2; US6486329B1; CA2423286C; JP2012136534A

Abstract

"forma amorfa de inibidor de ciclo de célula". a presente invenção refere-se a uma forma farmaceuticamente ativa, amorfa de um composto de fórmula (i) que é substancialmente livre de composto cristalino.

Description

(54) Título: PROCESSOS PARA PREPARAÇÃO DE 3-(l-METIL-3-INDOLIL)-4-(l-METIL-6-NITRO-3 INDOLIL)-lH-PIRROL-2,5-DIONA, EM FORMA AMORFA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA (51) Int.CI.: C07D 403/14; A61K 31/40; A61P 35/00 (30) Prioridade Unionista: 03/10/2000 US 60/237,563 (73) Titular(es): F. HOFFMANN-LA ROCHE AG (72) Inventor(es): ANTONIO A. ALBANO; WANTANEE PHUAPRADIT; HARPREET K. SANDHU; NAVNIT HARGOVINDAS SHAH (85) Data do Início da Fase Nacional: 25/03/2003

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSOS PARA PREPARAÇÃO DE 3-(1-METIL-3-INDOLIL)-4-(1-METIL-6-NITRO-3INDOLIL)-1H-PIRROL-2,5-DIONA, EM FORMA AMORFA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.

A presente invenção refere-se uma forma farmaceuticamente ativa, amorfa, de um composto de fórmula I

que é substancialmente livre de composto cristalino. Este composto é também conhecido como 3-(1-metil-3-indolil)-4-(1-metil-6-nitro-3-indolil)-1Hpirrol-2,5-diona. Esta invenção também provê um processo para fabricação de forma amorfa do composto de fórmula I assim como composições farmacêuticas incluindo tal composto.

Uma forma cristalina do composto de fórmula I é conhecida. Ver, por exemplo, patente US Re. 36.736. Esta forma cristalina tem um ponto de fusão de aproximadamente 285^oC (Id. Coluna 22, linhas 5-6). Este composto pertence a uma nova classe de inibidores de ciclo de célula e indutores de apoptose tendo potente atividade terapêutica anticâncer, em particular em tumores sólidos tais como cânceres de pulmão de célula não-pequena, de mama e colo-retal. Ver, por exemplo, patente US 6.048.887 e EP 0.988.863. Na forma cristalina conhecida anteriormente, composto de fórmula I tem solubilidade relativamente baixa (<10 mg/ml) em pHs fisiológicos (que variam de 1,5-8,0) e conseqüentemente biodisponibilidade menor que ótima (menos que 5% em cães). Na medida em que este é um composto terapeuticamente ativo, é assim desejável obter-se uma forma do composto de fórmula I que tenha aperfeiçoada solubilidade/taxa de dissolução e biodisponibilidade.

A biodisponibilidade de um composto terapeuticamente ativo é genericamente determinada por (i) a taxa de solubilidade/dissolução do composto, e (ii) o coeficiente de divisão/permeabilidade do composto através de uma membrana gastrointestinal do indivíduo. A principal causa de biodis10/05/2016, pág. 6/19 ponibilidade pobre de um composto terapeuticamente ativo é usualmente a pobre taxa de dissolução/solubilidade do dito composto. Pobre biodisponibilidade é também freqüentemente acompanhada por níveis em sangue de paciente altamente variáveis e imprevisíveis efeitos terapêuticos/dose devido absorção errática da droga pelo paciente.

Várias técnicas podem ser usadas para aperfeiçoar a biodisponibilidade de compostos terapeuticamente ativos tendo solubilidade aquosa relativamente baixa. Estas técnicas são discutidas na Seção de Antecedentes de EP 0.988.863. Também descrito em EP 0.988.863, é um novo processo de acordo com o qual compostos terapeuticamente ativos cristalinos tendo solubilidades aquosas relativamente baixas podem ser tornados mais biodisponíveis sendo incorporados ou dispersados em um polímero iônico.

Embora a dispersão ou incorporação de compostos terapeuticamente ativos tendo solubilidades aquosas relativamente baixas em polímeros iônicos usando-se certos processos possa aumentar a biodisponibilidade destes compostos, estes processos podem ser problemáticos e consumidores de tempo. Tais processos também requerem que os compostos terapeuticamente ativos sejam liberados para um paciente em combinação com um polímero, que pode nem sempre ser benéfico ou desejável. É assim desejável o desenvolvimento de um processo de fabricação de composto de fórmula I em sua forma amorfa que não requer a dispersão do composto em um polímero.

A invenção refere-se a uma forma amorfa do composto de fórmula I que é substancialmente livre da forma cristalina do composto. Esta forma amorfa (também referida como alta energia) do composto de fórmula I exibe uma taxa de dissolução mais rápida que e superior biodisponibilidade à forma cristalina conhecida anteriormente do composto. A biodisponibilidade da forma amorfa do composto desta invenção é significantemente maior que a forma cristalina do composto, pelo que permitindo que a forma amorfa do composto seja usada no tratamento ou terapia de tumores cancerosos.

Um outro aspecto da invenção refere-se a um composto amorfo, estável de fórmula I que permanece em forma amorfa, estável, por um perí»·· «·· ·· ·» ·* • · · odo de tempo para permitir que o composto tenha uma razoável vida de prateleira (por exemplo, dois (2) anos em temperatura ambiente) independente de estabilizadores de forma tal como um polímero iônico.

Um outro aspecto da invenção é um processo para fabricação de composto amorfo de alta energia de fórmula I.

Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I em forma amorfa.

A Figura 1 é um padrão de difração de raios X pulverizado de composto de fórmula I preparado de acordo com os processos anteriores mostrando a distinta cristalinidade do composto.

A Figura 2 é um padrão de difração de raios X pulverizado de composto de fórmula I preparado de acordo com esta invenção mostrando as características amorfas do composto.

A Figura 3 é um termograma de calorimetria de varredura diferencial de composto de fórmula I preparado de acordo com os processos conhecidos anteriormente mostrando uma distinta endotermia para o composto assim evidenciando que o composto está em forma cristalina.

A Figura 4 é um termograma de calorimetria de varredura diferencial do composto de fórmula I preparado de acordo com esta invenção mostrando uma temperatura de transição vítrea de aproximadamente 112°C assim evidenciando que o composto está em forma amorfa.

A Figura 5 é um padrão de difração de raios X pulverizado de composto de fórmula I preparado de acordo com esta invenção mostrando que o composto permaneceu em sua forma amorfa independente de estabilizadores de forma mesmo quando exposto a aceleradas condições de estocagem (40°C/75% U.R, frasco de vidro fechado por 6 meses).

A Figura 6 é o perfil de dissolução de preparações contendo composto de fórmula I produzido de acordo com os processos conhecidos anteriormente (Exemplo III A) e produzido de acordo com esta invenção (Exemplo II A). Esta figura mostra que o composto da presente invenção (forma amorfa) é muito mais solúvel que a forma cristalina do composto que

foi anteriormente disponível.

A presente invenção provê uma forma farmaceuticamente ativa, amorfa, de alta energia, de um composto de fórmula I.

Como preparada de acordo com a presente invenção, a forma amorfa do composto de fórmula I tem biodisponibilidade muito alta (aproximadamente 15 - vezes maior) como comparado à forma cristalina, permitindo que o composto seja usado em um produto farmacêutico. Não somente a forma amorfa do composto exibe uma superior taxa de dissolução e biodisponibilidade em contraste à forma cristalina, mas devido à sua alta temperatura de transição vítrea de aproximadamente 112°C, ele retém suas propriedades amorfas independente de estabilizadores de forma.

A forma amorfa de composto I de acordo com a presente invenção facilita significantemente a liberação para um paciente de um composto farmaceuticamente ativo que em sua forma cristalina tem solubilidade aquosa relativamente baixa e pobre biodisponibilidade.

Como aqui usados, os seguintes termos têm os seguintes significados.

Composto amorfo significa que o composto não exibe uma típica endotermia em um termograma de calorimetria de varredura diferencial e não tem picos distintos em um padrão de difração de raios X pulverizado. Esta forma de um composto é também referida como a forma de alta energia do composto.

Taxa de dissolução significa a velocidade com a qual um particular composto dissolve em um particular meio de dissolução.

Estabilizadores de forma são substâncias tais como polímeros iônicos que podem ser usados para imobilizar um composto em uma particular forma física (por exemplo, forma amorfa) pelo que protegendo o composto de fatores ambientais (tais como, por exemplo, calor, umidade, etc.).

Paciente refere-se a um sujeito humano.

Solubilidade aquosa relativamente baixa significa que um particular composto ou sua forma tem uma solubilidade aquosa de menos que cerca de 10 pg/ml.

Substancialmente livre de composto cristalino significa que o composto é não mais que cerca de 20% forma cristalina, preferivelmente não mais que cerca de 10% forma cristalina.

Processos de Preparação de Composto Amorfo de Fórmula I

A forma amorfa ou de alta energia do composto de fórmula I pode ser preparada através dos seguintes processos:

a) Secagem por Atomização ou Liofilização: O composto de fórmula I, em uma forma cristalina é dissolvido em um solvente orgânico. Solventes orgânicos apropriados para este processo incluem etanol, metanol, acetona, sulfóxido de dimetila, Ν,Ν-dimetil acetamida, Ν,Ν-dimetil formamida, N-metil pirrolidona, dietileno glicol, etil éter, glicofural, carbonato de propileno, tetraidrofurano, polietileno glicóis, e propileno glicóis. O solvente é então removido por secagem por atomização ou liofilização, rendendo composto amorfo de fórmula I.

b) Precipitação Controlada com Solvente: Em uma modalidade preferida da invenção, composto cristalino de fórmula I é dissolvido em um solvente orgânico. Solventes orgânicos apropriados para este processo incluem aqueles listados acima em a). O composto é então precipitado, preferivelmente em solução aquosa, e preferivelmente em um pH onde o composto não é solúvel. O resultante precipitado é composto amorfo de fórmula I e pode ser recuperado através de procedimentos conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como, por exemplo, através de filtração, centrifugação e lavagem, etc. O precipitado recuperado é então seco (em ar, um forno, ou um vácuo) e o resultante sólido pode ser ainda processado, tal como moagem, pulverização, ou micronização a um pó fino através de meios conhecidos na técnica.

c) Fluido Supercrítico: Composto cristalino de fórmula I é dissolvido em um fluido supercrítico tal como nitrogênio líquido ou dióxido de carbono líquido (em temperatura e pressão supercríticas). O fluido supercrítico é então removido por evaporação, deixando o composto precipitado em forma amorfa. Alternativamente, o composto de fórmula I é dissolvido em um solvente orgânico como descrito acima em a). Um fluido supercrítico é usado como um anti-solvente para extração do solvente orgânico, fazendo com que o composto precipite em forma amorfa a partir do solvente orgânico.

d) Extrusão de Fusão Quente: Composto cristalino de fórmula I é alimentado continuamente para um extrusor de temperatura controlada que é fixado em diferentes gradientes de temperatura. Especificamente, o composto cristalino é extrudado e fundido em um extrusor de fusão quente, seguido por abrupto resfriamento para temperatura ambiente, o que faz com que o composto solidifique ou precipite em forma amorfa. O resultante extrudado pode ser moído em um pó fino.

A forma amorfa do composto de fórmula I preparada de acordo com a presente invenção pode ser combinada com apropriados excipientes farmaceuticamente aceitáveis para render uma preparação para administração a pacientes. Estes excipientes incluem, mas não são limitados a, veículos inorgânicos ou orgânicos, materiais de enchimento, ligantes, desintegrantes,lubrificantes, conservantes, agentes solubilizantes, estabilizadores, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes adoçantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, sais para variação de pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento, antioxidantes, e agentes de controle de liberação, todos os quais são conhecidos na técnica.

Os produtos resultantes dos processos descritos acima a)-d) ainda podem ser processados por meios conhecidos na técnica para incorporação em uma formulação farmacêutica.

Esta invenção também contempla preparações farmacêuticas que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I em uma forma amorfa. Uma quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade, em tais dosagens e por tais períodos de tempo, necessária para obter-se o desejado resultado terapêutico. Além disso, tal quantidade tem de ser uma na qual os efeitos terapeuticamente benéficos totais excedem quaisquer efeitos colaterais tóxicos ou indesejáveis. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto freqüentemente varia de acordo com estado de doença, idade e peso do sujeito sendo tratado. Assim, regimes de dosagens são tipicamente ajustados aos requisitos individuais em cada caso particular e estão dentro do conhecimento da técnica.

A apropriada dose diária de composto I em forma amorfa para administração oral a um humano adulto pesando cerca de 70 kg é de cerca de 100mg a cerca de 1500mg, preferivelmente de cerca de 400mg a cerca de 800mg, embora o limite superior possa ser excedido quando indicado. A dosagem oral diária pode ser administrada como uma dose simples ou em doses divididas, ou para administração parenteral, pode ser dada como uma infusão contínua.

Esta invenção também contempla um processo para preparação de composto amorfo de fórmula I sem dispersão de composto em um polímero iônico.

A invenção contempla um processo para a preparação de composto de fórmula I onde (a) o composto cristalino de fórmula I é dissolvido em um solvente orgânico e (b) o desejado composto amorfo de fórmula I é precipitado a partir da solução de etapa (a).

Preferivelmente, o solvente orgânico usado no processo acima é selecionado do grupo consistindo em etanol, metanol, acetona, sulfóxido de dimetila, Ν,Ν-dimetil acetamida, Ν,Ν-dimetil formamida, N-metil pirrolidona, etil éter de dietileno glicol, glicofural, carbonato de propileno, tetraidrofurano, polietileno glicóis, e propileno glicóis. Mais preferivelmente, o solvente é dimetil acetamida.

Preferivelmente a precipitação é efetuada por adição de solução de etapa (a) a uma solução aquosa fria.

Preferivelmente no processo acima da presente invenção a temperatura da solução aquosa é de cerca de 2°C a cerca de 10°C e seu pH é um onde o composto de fórmula I em forma amorfa não é solúvel. Preferi30 velmente o pH da solução aquosa é de cerca de 2 a cerca de 7.

A presente invenção também contempla um outro processo para a preparação de composto de fórmula I, onde um composto de fórmula I em forma cristalina é dissolvido em um solvente orgânico; o solvente orgânico é removido. O solvente orgânico pode ser removido por secagem por atomização ou através de liofilização.

Preferivelmente o solvente orgânico é selecionado do grupo consistindo em etanol, metanol, acetona, sulfóxido de dimetila, N,N-dimetil acetamida, Ν,Ν-dimetil formamida, N-metil pirrolidona, etil éter de dietileno glicol, glicofural, carbonato de propileno, tetraidrofurano, polietileno glicóis, e propileno glicóis. Mais preferivelmente o solvente orgânico é removido.

A presente invenção também refere-se a um processo para a preparação de composto de fórmula I onde um composto cristalino de fórmula I é dissolvido em um fluido supercrítico; e o fluido supercrítico é remo15 vido.

Preferivelmente, o fluido supercrítico é nitrogênio líquido ou dióxido de carbono líquido.

A presente invenção também refere-se a um processo para a preparação de composto de fórmula I onde o composto cristalino de fórmula

I é dissolvido em um solvente orgânico; e o solvente orgânico da solução é extraído com um fluido supercrítico como nitrogênio líquido ou dióxido de carbono líquido.

A presente invenção também refere-se a um processo para a preparação de composto de fórmula I onde um composto cristalino de fór25 mula I é continuamente exposto a um extrusor de temperatura controlada (extrusor de fusão quente) que é fixado em diferentes gradientes de temperatura e o extrudado é rapidamente resfriado.

A presente invenção também provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) e um veículo farmaceuti30 camente aceitável para tratamento de tumores.Preferivelmente esta composição farmacêutica é livre de estabilizadores de forma.

Preferivelmente esta composição farmacêutica é livre de polímeros iônicos.

A presente invenção também provê um processo parra o tratamento de tumores onde um composto de fórmula (I) é administrado a um ser humano ou animal.

Finalmente, a presente invenção provê o uso de composto de fórmula I para a fabricação de medicamento para o tratamento de tumores.

Os exemplos que se seguem ilustram processos para fabricação de composto amorfo da presente invenção assim como preparações farmacêuticas incorporando o dito composto amorfo. Estes exemplos ilustram a presente invenção e não são pretendidos serem limitantes.

Exemplos

Exemplo I: Preparação Geral de Composto Amorfo

Composto cristalino de fórmula I foi dissolvido em dimetil acetamida. A resultante solução foi então lentamente adicionada a solução aquosa fria (2-10°C) em pH 2-7. Isto fez com que o composto precipitasse como composto amorfo. O precipitado foi lavado várias vezes com água fria (210°C) até a dimetil acetamida residual estar abaixo de 0,3%. O precipitado foi seco e triturado no desejável tamanho de partícula.

Exemplo II: Preparação de Preparações Farmacêuticas Incluindo Composto

Amorfo de Fórmula l

A forma pulverizada do composto amorfo preparado de acordo com o Exemplo I acima foi então incorporada com vários excipientes farmacêuticos para render as seguintes formulações farmacêuticas:

Exemplo IIA

Formulação % peso/peso

Composto amorfo de fórmula I 50

Lactose anidra 50

Processo de Preparação de Formulação:

1. Composto amorfo de fórmula I (com um tamanho de partícula médio de 8 mícrons como determinado por um instrumento de dispersão de luz laser), que foi preparado de acordo com Exemplo I, foi misturado com lactose anidra em um misturador por 10 minutos.

2. A resultante forma de combinação pulverizada de Etapa 1 foi encapsulada em uma cápsula.

Exemplo IIB

Formulação % peso/peso

Composto amorfo de fórmula I 50

Methocel K100LV 40

Celulose microcristalina 7

Talco 2

Estearato de magnésio 1

Processo de Preparação de Formulação:

1. composto amorfo de fórmula I (com um tamanho de partícula médio de 8 mícrons como determinado por um instrumento de dispersão de luz laser), que foi preparado de acordo com o Exemplo I, foi misturado com Methocel K100LV (hidróxi propil metil celulose; Dow Chemicals, Ml) em um misturador por 10 minutos.

2. A mistura pulverizada da Etapa 1 foi granulada com água purificada até ser obtida uma granulação uniforme.

3. A granulação da Etapa 2 foi seca em um forno a 50°C até o teor de umidade ser menos que 2% como determinado por uma perda sobre aparelho de secagem operando a 90°C.

4. A granulação seca da Etapa 3 foi triturada em um pó fino.

5. A granulação triturada da Etapa 4 foi combinada com celulose microcristalina, talco e estearato de magnésio por 5 minutos.

6. A combinação pulverizada da Etapa 5 foi comprimida em um comprimido usando-se uma prensa de comprimido.

Exemplo IIC

Formulação % peso/peso

Composto amorfo de Fórmula I 50

Amido de milho 10

Lactose 39

Talco 1

Processo de Preparação de Formulação:

1. Composto amorfo de fórmula (I) (com um tamanho de partícula médio de 8 mícrons como determinado por um instrumento de dispersão de luz laser), que foi preparado de acordo com o Exemplo I, foi mistura5 do com amido de milho, lactose e talco por 10 minutos.

2. A combinação pulverizada da Etapa 1 foi encapsulada em uma cápsula.

Exemplo IIP

Formulação % peso/peso

Composto amorfo de Fórmula I 50

Klucel LF 45

Talco 3

Estearato de magnésio 2

Processo de Preparação de Formulação:

1. Composto amorfo de fórmula (l)(com um tamanho de partícula de 8 mícrons como determinado por um instrumento de dispersão de luz laser), que foi preparado de acordo com o Exemplo I, foi misturado com Klucel LF (hidróxi propil celulose; Hercules Inc., NJ) em um misturador por 10 minutos.

4. Granulação seca da Etapa 3 foi triturada em um pó fino.

5. A granulação triturada da Etapa 4 foi combinada com talco e estearato de magnésio por 5 minutos.

·· ·· • · · • * · · • ♦ ·

Exemplo III

Preparação de Formulações Farmacêuticas Incluindo Composto Cristalino de Fórmula I % peso/peso % peso/peso

Exemplo II IA

Formulação

Composto cristalino de Fórmula I

Lactose anidra Processo de Preparação de Formulação:

Composto cristalino de fórmula I (com um tamanho de partícula 10 médio de 9 mícrons como determinado por um instrumento de dispersão de luz laser) preparado de acordo com os processos ensinados em patente US RE 36.736 foi misturado com lactose anidra em um misturador por 10 minutos.

Exemplo IIIB

Formulação

Composto cristalino de Fórmula I (micronizado)

Methocel K3

Água purificada 20 Processo de Preparação de Formulação:

1. MethocelK3 (hidróxi propil metil celulose; Dow Chemicals, Ml) foi disperso em uma porção de água purificada em uma concentração de 20% peso/peso e bem-misturado até uma dispersão uniforme ser obtida.

2. Composto cristalino de fórmula I (com um tamanho de partí25 cuia médio de 5 mícrons, e preparado de acordo com os processos ensinados em patente US RE 36.736) foi adicionado à dispersão da Etapa 1 é bem-misturado até ser obtida uma suspensão uniforme.

3. O restante da água purificada foi adicionada à suspensão da Etapa 2 e bem-misturado.

Exemplo IIIC

Formulação % peso/peso

Composto cristalino de Fórmula I (tamanho nano) 4

Methocel K3 4

Água purificada 92

Processo de Preparação de Formulação:

1. Methocel K3 (hidróxi propil metil celulose; Dow Chemicals, Ml) foi disperso em água purificada em uma concentração de 20% peso/peso e bem-misturado até ser obtida uma dispersão uniforme].

2. Composto cristalino de fórmula I (com um tamanho de partícula médio de 5 mícrons e preparado de acordo com os processos ensinados na patente US RE 36.736) foi adicionado à dispersão da Etapa 1 e bemmisturado até ser obtida uma dispersão uniforme.

3. A suspensão da etapa 2 foi passada através de um DYNOMIL contendo pérolas de vidro (com um diâmetro médio de 0,2-0,5 mm) como um meio de trituração para obter-se um tamanho de partícula médio de composto de fórmula I na faixa de 300-400 nm.

Exemplo IV

Comparação de Propriedades Físicas de Composto Amorfo e Cristalino de

Fórmula I

Vários testes foram conduzidos para comparar-se composto cristalino de fórmula I preparado de acordo com os processos ensinados na patente US RE 36.736 com composto amorfo de fórmula I de acordo com a presente invenção. Parâmetros comparados incluem cristalinidade, temperatura de transição vítrea, taxa de dissolução e biodisponibilidade. Os resultados das comparações são descritos abaixo e mostrados nas Figuras acompanhantes.

Como mostrado no padrão de difração de raios X pulverizado na

Figura 1, composto de fórmula I preparado de acordo com os processos ensinados na patente US RE 36.736 exibiu distinta cristalinidade.

Como mostrados pelo padrão de difração de raios X pulverizado

na Figura 2, composto de fórmula I, que é preparado através de processos aqui ensinados, é distintamente amorfo.

Como mostrado por um termograma de calorimetria de varredura diferencial na Figura 3, composto de fórmula I preparado de acordo com os processos ensinados na patente US RE 36.736 tem uma endoterma distinta em uma temperatura de 287°C e é assim cristalino.

Como mostrado por um termograma de calorimetria de varredura diferencial na Figura 4, composto de fórmula I preparado de acordo com os processos aqui ensinados tem uma temperatura de transição vítrea de aproximadamente 112°C e é assim amorfo.

Como mostrado pelo padrão de difração de raios X pulverizado na Figura 5, composto amorfo de fórmula I preparado de acordo com os processos aqui ensinados manteve suas propriedades amorfas mesmo sob aceleradas condições de estocagem. Isto significa que o composto prepara15 do de acordo com esta invenção é estável e apropriado para incorporação em formulações farmacêuticas.

A formulação de Exemplo IIIA contendo composto cristalino de fórmula I (Exemplo IIIA) e a formulação de (Exemplo IIA) contendo composto amorfo de fórmula I foram avaliadas para dissolução através de um processo de dissolução de dois estágios (dois meios de dissolução). No Estágio I, 300ml de água deionizada a 37°C ± 0,5°C usando espátulas em 75 rpm foram usados. No Estágio II, 600ml de lauril sulfato de sódio 6% p/v em tampão fosfato 0,015M, pH 6,8 a 37° ± 0,5°C, foi cuidadosamente adicionado no vaso de dissolução 25 minutos após dissolução de Estágio I ser iniciada.

Alíquotas de amostras foram tomadas em diferentes intervalos de tempo e analisadas através de espectrofotometria de UV.

Como mostrado na Figura 6, os resultados da avaliação de dissolução acima indicam claramente que o perfil de dissolução da preparação contendo composto amorfo de fórmula I (Exemplo II A) foi mais rápida e mais completa que aquela da preparação contendo composto cristalino de fórmula I (Exemplo III A).

Adicionalmente, preparações contendo composto cristalino de

: :.:

fórmula I (Exemplos IIIB e NIC) e composto amorfo de fórmula I (Exemplo IIA) foram avaliados para biodisponibilidade em cães beagle com peso de corpo de aproximadamente 10kg. Cada cão recebeu uma formulação contendo 90mg de composto de fórmula I. Amostras de sangue foram coletadas de cada cão antes de dosagem (Oh) e em 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36 e 48 horas após dosagem. EDTA foi usado como um anticoagulante. Cada amostra de plasma foi separada após centrifugação fria e congelada em um frasco âmbar em um mínimo de -60°C antes de análise. Composto de fórmula I foi extraído de plasma e a concentração em plasma de composto de fórmula I foi determinada usando-se um ensaio Turbulonspray LC-MS/MS de íon positivo {HPLC usando HP1100 LC system, Hewlett-Packard, Inc. (Agilent Technologies, Wilmington, DE) e espectrômetro de massa usando PESciex API-3+ (Perkin-Elmer Instruments, Wilton, CT), modoionização: Turbulonspray, 500C, íon positivo]. A faixa de calibração foi 1 a 1000 ng/ml usando uma amostra de plasma de 100 μΙ.

Parâmetros farmacocinéticos não-comportamentais estimados foram a concentração em plasma máxima (Cmax), o tempo para atingir a Cmax (Tmax), a área sob a curva de concentração em plasma - tempo (AUCo-co) a partir de tempo zero para infinito, dose (mg/kg) normalizada Cmax (Cmax/dose) e dose normalizada AUC (AUC/dose) para composto de fórmula I. A Cmax e Tmax observadas foram tomadas diretamente do perfil de concentração - tempo para o animal individual. A AUCo-=o foi calculada usando-se a regra trapezoidal linear de WinNonline® (Professional Edition version 1.5, Pharsight Corporation, Mountain View, CA).

Os resultados desta avaliação de biodisponibilidade são dados na Tabela I abaixo. Os dados reportados na Tabela I mostram que a biodisponibilidade em cães do composto de fórmula I em forma amorfa (Exemplo IIA) é significantemente maior que quando a forma cristalina do composto (Exemplos IIIB e IIIC) é administrada aos animais em formas de dosagem convencional (tais como suspensões micronizadas e tamanho nano).

Tabela I: Farmacocinéticas de composto de Fórmula I em cães¹ após administração de dose oral simples (10 mg/kg)

Formulação	AUCo-cc/Dose (ng.h/ml)	Tmax (h)	Qmax (ng/ml)	% de Biodis- ponibilidade²
Suspensão de composto I cristalino micronizado (Exemplo IIIB)	29,5 ±8,3	1,0 ±0,0	55 ±17	4
Suspensão de composto I cristalino, tamanho nano (Exemplo NIC)	86,1 ±13,7	1,5 ±0,6	142 ±53	11
Composto Amorfo + Lactose anidra (Exemplo IIA)	468 ± 87	3,4 ±1,9	874 ± 452	61
IV Formulação	766 ± 82	N/A³	N/A³	100

1. N = 4, 2 machos e 2 fêmeas com um projeto paralelo.

2. Quando comparado à formulação IV.

3. Indisponível

Embora as composições e processos desta invenção tenham sido descritos em termos de modalidades preferidas, será aparente para aqueles versados na técnica que variações podem ser feitas sem se fugir do conceito, espírito e escopo da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para preparação de um composto de fórmula em forma amorfa, sendo que o composto apresenta uma temperatura de transição vítrea de aproximadamente 112°C, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende:

(a) dissolução de composto cristalino de fórmula I em um solvente orgânico; e (b) precipitação de desejado composto amorfo de fórmula I a partir da solução de etapa (a).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico usado na etapa (a) é selecionado do grupo consistindo em etanol, metanol, acetona, sulfóxido de dimetila, N,Ndimetil acetamida, N,N-dimetil formamida, N-metil pirrolidona, etil éter de dietileno glicol, gilcofural, carbonato de propileno, tetraidrofurano, polietileno glicóis, e propileno glicóis.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico usado na etapa (a) é dimetil acetamida.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a precipitação na etapa (b) é efetuada através de adição de solução de etapa (a) a uma solução aquosa fria.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de a temperatura da solução aquosa é de cerca de 2^oC a cerca de 10^oC.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de o pH da solução aquosa é um onde o composto de fórmula I em forma amorfa não é solúvel.

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7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o pH da solução aquosa é de cerca de 2 a cerca de 7.
8. Processo para a preparação de um composto de fórmula em forma amorfa, sendo que o composto apresenta uma tempe5 ratura de transição vítrea de aproximadamente 112°C, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende:

(a) dissolução de um composto de fórmula I em forma cristalina em um solvente orgânico; e

10 (b) remoção de solvente orgânico.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é selecionado do grupo consistindo em etanol, metanol, acetona, sulfóxido de dimetila, N,N-dimetil acetamida, N,Ndimetil formamida, N-metil pirrolidona, etil éter de dietileno glicol, glicofural,

15 carbonato de propileno, tetraidrofurano, polietileno glicóis, e propileno glicóis.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é removido através de secagem por atomização.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado 20 pelo fato de que o solvente orgânico é removido por liofilização.
12. Processo para a preparação de um composto de fórmula em forma amorfa, sendo que o composto apresenta uma temperatura de transição vítrea de aproximadamente 112°C,

Petição 870160018852, de 10/05/2016, pág. 8/19 o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende:

(a) dissolução de um composto cristalino de fórmula I em um fluido supercrítico; e (b) remoção de fluido supercrítico.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o fluido supercrítico é nitrogênio líquido ou dióxido de carbono líquido.
14. Processo para a preparação de um composto de fórmula em forma amorfa, sendo que o composto apresenta uma temperatura de transição vítrea de aproximadamente 112°C, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende:

(a) dissolução de um composto cristalino de fórmula I em um solvente orgânico; e (b) extração de solvente orgânico da solução resultante na etapa (a) com um fluido supercrítico como nitrogênio líquido ou dióxido de carbono líquido.
15. Processo para a preparação de um composto de fórmula em forma amorfa, sendo que o composto apresenta uma temperatura de transição vítrea de aproximadamente 112°C, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende:

Petição 870160018852, de 10/05/2016, pág. 9/19 (a) exposição contínua de um composto cristalino de fórmula I a um extrusor de temperatura controlada (extrusor de fusão quente) que é fixado em diferentes gradientes de temperatura; e (b) resfriamento rápido de extrudado da etapa (a).
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto obtido pelo processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e um veículo farmaceuticamente aceitável, a qual é livre de estabilizadores de forma.
17. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto obtido pelo processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e um veículo farmaceuticamente aceitável, a qual é livre de polímeros iônicos.

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