BR9912813B1

BR9912813B1 - derivados de fenil-prostaglandina e 5-tia-omega-substituìdos, processo para a produção dos mesmos, bem como composição e uso dos referidos derivados.

Info

Publication number: BR9912813B1
Application number: BRPI9912813-6A
Authority: BR
Inventors: Toru Maruyama; Shuichi Ohuchida
Priority date: 1998-07-15
Filing date: 1999-07-14
Publication date: 2010-11-30
Also published as: WO2000003980A1; CN1312796A; KR100598660B1; DK1097922T3; AU4651899A; NZ509293A; KR20010053386A; DE69924258T2; NO20010213L; TR200100623T2; NO327781B1; NO20010213D0; ES2239448T3; HUP0204170A2; HUP0204170A3; US6462081B1; EP1097922B1; BR9912813A; RU2220135C2; AU763668B2

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVA-DOS DE FENIL-PROSTAGLANDINA E 5-T1A-OMEGA-SUBSTITUÍDOS, PRO-CESSO PARA A PRODUÇÃO DOS MESMOS, BEM COMO COMPOSIÇÃO EUSO DOS REFERIDOS DERIVADOS".

Campo da Técnica

A presente invenção refere-se a derivados de fenil-prostaglan-dina E 5-tia-co-substituídos.

Mais particularmente, ela refere-se a derivados de fenil-prosta-(em que todos os símbolos são conforme aqui depois definido).

Fundamentos da Técnica

A prostaglandina E2 (abreviada como PGE2) tem sido conhecidacomo um metabólito na cascata de araquidonato. Sabe-se que a PGE2 pos-sui atividade citoprotetora, atividade contrátil uterina, um efeito de induçãoda dor, um efeito de promoção sobre a peristalse digestiva, um efeito esti-mulatório, um efeito supressivo sobre a secreção gástrica, atividade hipo-tensiva e atividade diurética, etc.

No estudo recente, verificou-se que o receptor da PEG2 era divi-dido em alguns subtipos os quais possuem diferentes papéis físicos uns dosoutros. No momento, quatro subtipos de receptor são conhecidos e eles sãodenominados EPi, EP2, EP3, EP4 (Negishi, M. e outros, J. Lipid MediatorsCell Signaling1 12, 379-391 (1995)).

Os presentes inventores estudaram a fim de verificar o compos-to o qual pode se ligar a cada receptor especificamente, verificando o com-posto da presente invenção que pode se ligar fortemente ao receptor dosubtipo EP4 e, então, obtiveram a presente invenção.

Acredita-se que o receptor do subtipo E4 se relaciona à inibiçãoda produção de TNF-α e aceleração da produção de IL-10. Portanto, oscompostos da presente invenção os quais podem se ligar fortemente ao re-ceptor do subtipo E4 e espera-se que sejam úteis para a prevenção e/outratamento de doenças imunológicas (doenças auto-imunes tais como escle-rose amiotrófica lateral (ALS), esclerose múltipla, síndrome de Sjoegren,reumartrose crônica e Iupus eritematoso sistêmico, etc. e rejeição apóstransplante de órgãos, etc.), asma, formação óssea anormal, morte de cé-lulas neuronais, insuficiência pulmonar, danos ao fígado, hepatite aguda,nefrite, insuficiência renal, hipertensão, isquemia miocárdica, síndrome deresposta inflamatória sistêmica, dor de ambustion, sepsia, síndrome hemo-fagosa, síndrome de ativação de macrófago, doença de Still1 doença deKawasaki, queimadura, granulomatose sistêmica, colite ulcerativa, doençade Crohn1 hipercitocinemia em diálise, insuficiência de órgãos múltiplos echoque, etc.

Ainda, acredita-se que o receptor do subtipo EP4 refere-se adistúrbios do sono e agregação de plaquetas sangüíneas, de modo que es-pera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis para a preven-ção e/ou tratamento de tais doenças.

Os compostos da presente invenção da fórmula (I) se ligam fra-camente aos receptores de outros subtipos e não expressam outros efeitos,de modo que espera-se que tais compostos sejam um agente tendo menosefeitos colaterais.

Por outro lado, um grupo de prostaglandinas nas quais o átomode carbono na posição. 5 no esqueleto da PG foi substituído por um átomode enxofre e nas quais o(s) átomo(s)~de carbono na cadeia-ω foi modificadoé conhecido. Mas, dentre tais prostaglandinas, não existe publicação a qualdivulgue prostaglandinas possuindo fenila não-substituída ou substituída nacadeia-ω do esqueleto da PG concretamente.

Por exemplo, no Pedido de Patente Japonesa Kokai Sho 58-198466, é divulgado que os derivados de 5-tia-prostaglandina possuem umaatividade de inibição da agregação de plaquetas sangüíneas. Isto é, é divul-gado que 5-tia-prostaglandinas da fórmula (A):<formula>formula see original document page 4</formula>

(em que R1 é hidrogênio ou C1-10 alquila,

R2 é C1-10 alquila substituída ou não-substituída ou C5~6 ciclo-alquila substituída ou não-substituída,

R3 e R4 são os mesmos ou diferentemente hidrogênio ou umgrupo de proteção,

ou sais não-tóxicos do mesmo em que R1 é hidrogênio, possuemuma atividade de inibição da agregação plaquetária e uma atividade vaso-dilatadora, de modo que eles são úteis como um agente para o tratamentoou prevenção de trombose e um agente hipertensivo.

Nessa especificação de patente, o seguinte composto ω-ciclo-pentil é mostrado no Exemplo 3 como um composto concreto:

<formula>formula see original document page 4</formula>

Descrição da Invenção

Os presentes inventores estudaram a fim de verificar o com-posto estável que pode se ligar ao receptor EP4 especificamente e o qualnão pode se ligar aos outros receptores do subtipo EP nem aos outros re-ceptores prostanóides.

Dos resultados, verificou-se que 5-tiaprostaglandinas modifica-das através da introdução de fenila na cadeia-ω das referidas prostaglandi-nas reúnem essas finalidades e, então, eles obtiveram a presente invenção.

Conforme mencionado antes, verificou-se que os compostos deprostaglandina nos quais o 5o átomo de carbono da cadeia-α do esqueletoda PG é substituído por um átomo de enxofre e nos quais fenila substituídapor um grupo funcional particular é introduzida na cadeia-ω do esqueleto daPG1 podem ser ligar fortemente ao receptor EP4, se ligar aos outros recep-tores prostanóides, incluindo os receptores dos outros subtipos, fracamentee são estáveis. E, então, eles obtiveram a presente invenção.

A presente invenção refere-se a:

(1) um derivado de fenil-prostaglandina E 5-tia-co-substituído dafórmula (I):

<formula>formula see original document page 5</formula>

(em que R1 é hidróxi, C1-6 alquilóxi ou NR6R7 (na qual R6 e R7 são, cadaum, independentemente, hidrogênio ou C1-4 alquila),

R2 é oxo, halogênio ou O-COR8 (na qual R8 é C1-4 alquila, fenilaou fenil(C1 -4 alquila)),

R3 é hidrogênio ou hidróxi,

R4a e R4b são, cada um, independentemente, hidrogênio ou C1-4alquila,

R5 é fenila substituída pelos seguintes substituintes:

i) 1-3 de:

C1-4 alquilóxi-C1-4 alquila,C2-4 alquenilóxi-C1-4 alquila,C2-4 alquinilóxi-C1-4 alquila,C3-7 cicloalquilóxi-C1-4 alquila,C3-7 cicloalquil(C1 -4 alquilóxi)-C1 -4 alquila,fenilóxi-C1-4 alquila,fenil-C1-4 alquilóxi-C1-4 alquila,C1-4 alquiltio-C1-4 alquila,C2-4 alqueniltio-C1-4 alquila,C2-4 alquiniltio-C1-4 alquila,C3-7 cicloalquiltio-C1-4 alquila,C3-7 cicloalquil(C1-4 alquiltio)-C1-4 alquila,feniltio-C1-4 alquila oufenil-C1-4 alquiltio-C1-4 alquilaii) C1-4 alquilóxi-C1-4 alquila e C1-4 alquila,C1-4 alquilóxi-C1-4 alquila e C1-4 alquilóxi,C1-4 alquilóxi-C1-4 alquila e hidróxi,C1-A alquilóxi-C1 -A alquila e halogênio,C1-4 alquiltio-C1-4 alquila e C1-4 alquila,C1-4 alquiltio-C1-4 alquila e C1-4 alquilóxi,C1-4 alquiltio-C1-4 alquila e hidróxi ouC1-4 alquiltio-C1-4 alquila e halogênio,

iii) haloalquila ou hidróxi-C1 -4 alquila ouiv) C1-4 alquila e hidróxi;

1— é uma ligação dupla ou uma ligação simples,contanto que quando R2 é O-COR81 C8-C9 representa uma ligação dupla)

ou um sal não tóxico do mesmo ou um clatrato de ciclodextrinado mesmo,

(2) um processo para a produção do mesmo e

(3) uma composição farmacêutica compreendendo o mesmocomo um ingrediente ativo.

Explicação Detalhada da Invenção

Na fórmula (I), C1-4 alquila representada por R4a, R4b, R6, R7 eR8 e C1-4 alquila em R5 e R8 significa metila, etila, propila, butila e isômerosdos mesmos.

Na fórmula (I), C1-6 alquila representada por R1 significa metila,etila, propila, butila, pentila, hexila e isômeros dos mesmos.

Na fórmula (I), C2-4 afquenila em R5 significa vinila, propenila,butenila e isômeros dos mesmos.

Na fórmula (I), C2-4 alquinila em R5 significa etinila, propinila,butinila e isômeros dos mesmos.

Na fórmula (I), C3-7 cicloalquila em R5 significa ciclopropila, ci-clobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila.

Na fórmula (I), halogênio em R2 e R5 significa flúor, cloro, bromoe iodo.Na presente invenção, o símbolo significa uma ligaçãosimples ou uma ligação dupla. Ainda, a menos que de outro modo especifi-cado, na presente invenção, o símbolo ^ significa que o substituinte presoao mesmo está na frente da folha, o símbolo ''' significa que o substituintepreso ao mesmo está atrás da folha e o símbolo ^ ou significa quepode haver uma mistura de substituintes na frente e atrás da folha ou que osubstituinte preso ao mesmo pode estar na frente ou atrás da folha, confor-me será evidente para aqueles habilitados na técnica.

A menos que de outro modo especificado, todos os isômerosestão incluídos na presente invenção. Por exemplo, o grupo alquila, alque-nila, alquinila, alquileno significa aqueles de cadeia reta ou ramificada. Alémdisso, isômeros sobre ligações duplas, anéis, anéis fundidos (isômeros E-Z-, eis-, trans-), isômeros gerados a partir de átomos de carbono assimétri-cos (isômeros, enantiômeros, diastereômeros R-, S-, α-, β-), isômeros opti-camente ativos (isômeros D-, L-, d-, I-), compostos polares gerados atravésde separação cromatográfica (composto mais polar, composto menos polar),compostos em equilíbrio, misturas dos mesmos em proporções voluntárias emisturas racêmicas também estão incluídos na presente invenção.

Na fórmula (I), o(s) substituinte(s) da fenila em R5 é/são, depreferência, preso(s) na posição 3, posição 3 e posição 4 ou posição 3 eposição 5.

Na fórmula (I), cada grupo (i) a (iv) como o(s) substituinte(s) dafenila em R5 significa como segue:

grupo i) significa 1, 2 ou 3 de alquiloxialquila, etc.

grupo ii) significa pelo menos um de alquiloxialquila, etc. e pelomenos um de alquila, alquilóxi, hidróxi ou halogênio,

grupo iii) significa alquila substituída com 1 ou 2 de halogênioou hidróxi e

grupo iv) significa pelo menos um de alquila e pelo menos umhidróxi.Dentre os compostos da presente invenção da fórmula (I), oscompostos descritos nos Exemplos, os compostos mostrados nas Tabelas aseguir e os ésteres e amidas correspondentes são preferíveis.

Tabela 1

<table>table see original document page 8</column></row><table>TABELA 2

<table>table see original document page 9</column></row><table>TABELA 3

<formula>formula see original document page 10</formula>

<table>table see original document page 10</column></row><table>[Sais]

Os compostos da presente invenção da fórmula (I) podem serconvertidos aos sais correspondentes por meio de métodos conhecidos.Sais solúveis em água e não tóxicos são preferíveis. Sais adequados são,por exemplo, como segue: sais de metais alcalinos (potássio, sódio, etc.),sais de metais alcalino-terrosos (cálcio, magnésio, etc.), sais de amônio,sais de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis (tetrametilamônio,trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, benzilamina, feneti-lamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)ami-nometano, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina, etc.).

[Clatrato de ciclodextrina]

Os compostos da presente invenção da fórmula (I) podem serconvertidos aos clatratos de ciclodextrina correspondentes por meio dométodo descrito na especificação de Pedido de Patente Japonesa KokokuSho 50-3362, 52-31404 ou 61-52146 usando-se α-, β- ou γ-ciclodextrina ouuma mistura dos mesmos. A conversão nos clatratos de ciclodextrina cor-respondentes serve para aumentar a estabilidade e solubilidade em águados compostos e, portanto, é útil no uso para produtos farmacêuticos.

[Processo para a produção dos compostos da presente invençáo]

(a) Compostos da fórmula (I) em que R1 é C1-6 alquilóxi, isto é,os compostos da fórmula (Ia):

<formula>formula see original document page 11</formula>

(em que R1"1 é C1-6 alquilóxi e os outros símbolos são conforme definidosaqui antes)

podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula (II):<formula>formula see original document page 12</formula>

(em que R3"1 é hidrogênio ou hidróxi protegido por um grupo de proteção oqual é removido sob condições ácidas, R10 é um grupo de proteção de hi-dróxi o qual é removido sob condições ácidas, R5"1 é conforme definido paraR51 contanto que o grupo hidróxi em R5"1 seja protegido por um grupo deproteçãoo qual é removido sob condições ácidas e os outros símbolos sãoconforme definidos aqui antes) através de reação para remoção de um gru-po de proteção sob condições ácidas.

O grupo de proteção de hidróxi o qual é removido sob condiçõesácidas inclui, por exemplo, t-butildimetil-silila, trifenilmetila, tetraidropiran-2-ila, etc.

A hidrólise sob condições ácidas pode ser realizada por meio demétodos conhecidos. Ela pode ser realizada, por exemplo, em um solventeorgânico miscível em água (por exemplo, tetraidrofurano, metanol, etanol,dimetoxietano, acetonitrila ou misturas dos mesmos, etc.) usando-se umácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, fosfato, ácido fluorídrico,fluoreto de hidrogen-piridina, etc.) ou um ácido orgânico (por exemplo, ácidoacético, ácido tosílico, ácido tricloroacético, etc.) a 0~50°C.

(b) Compostos da fórmula (I) em que R1 é hidróxi, isto é, oscompostos da fórmula (Ib):

<formula>formula see original document page 12</formula>

(em que todos os símbolos são conforme definidos aqui antes)podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula (Ia):

<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>

(em que todos os símbolos são conforme definidos aqui antes)

através de hidrogenólise usando-se uma enzima ou através dehidrogenólise sob condições alcalinas.

A hidrogenólise usando-se uma enzima pode ser realizada pormeio de métodos conhecidos. Ela pode ser realizada, por exemplo, em umsolvente misturado de solvente orgânico miscível em água (por exemplo,etanol, sulfóxido de dimetila, etc.) e água, na presença ou ausência de solu-ção tampão, usando-se uma enzima para hidrogenólise (esterase, lipase,etc.) a 0~50°C.

A hidrogenólise sob condições alcalinas pode ser realizada pormeio de métodos conhecidos. Ela pode ser realizada, por exemplo, em umsolvente orgânico miscível em água (por exemplo, etanol, tetraidrofurano(THF), dioxano, etc.) usando-se uma solução aquosa de álcali (hidróxido desódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, etc.) a -10~90°C.

(c) Compostos da fórmula (I) em que R1 é NR6R7, isto é, oscompostos da fórmula (Ic):

<formula>formula see original document page 13</formula>

(em que todos os símbolos são conforme definidos aqui antes)

podem ser preparados através de amidação dos compostos dafórmula (Ib):

<formula>formula see original document page 13</formula>(em que todos os símbolos são conforme definidos aqui antes)com os compostos da fórmula (III):

<formula>formula see original document page 14</formula>

(em que todos os símbolos são conforme definidos aqui antes).

A amidação pode ser realizada por meio de métodos conheci-dos. Por exemplo, ela pode ser realizada em um solvente orgânico inerte(THF1 cloreto de metileno, benzeno, acetona, acetonitrila ou misturas dosmesmos, etc.) na presença ou ausência de uma amina terciária (dimetilami-nopiridina, piridina, trietilamina, etc.) usando-se um agente de condensação(1,3-cicloexilcarbodiimida (DCC)1 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil] carbodiimi-da (EDC)1 etc.) a 0~50°C.

Os compostos da fórmula (III) são conhecidos ou podem serpreparados facilmente por meio de métodos conhecidos.

Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados por meiodos Esquemas de Reação 1-5 a seguir.

Em cada Esquema de Reação, os símbolos são conforme defi-nidos aqui antes ou são como segue:

t-Bu: t-butila

Et: etila

Ms: metano-sulfonila

DMAP: dimetilaminopiridina

n-Bu: butila normal

AIBN: 2,2'-azobisisobutironitrila

Ts: p-tolueno-sulfonila

R2-1: halogênio

Ac: acetila

TMS: trimetil-sililaEsquema de Reação 1

<formula>formula see original document page 15</formula>Esquema de Reação 2

<formula>formula see original document page 16</formula>Esquema de Reação 3

<formula>formula see original document page 17</formula>Esquema de Reação 4

<formula>formula see original document page 18</formula>Esquema de Reação 5

<formula>formula see original document page 19</formula>Esquema de Reação 5 - (continuação )

<formula>formula see original document page 20</formula>[Materiais de Iniciação e reagentesl

Cada Reação nos referidos Esquemas de Reação pode ser rea-lizada por meio de métodos conhecidos. Nos referidos Esquemas de Rea-ção, os compostos das fórmulas (IV), (V), (VI), (XIV), (XVI) e (XXIII) comomateriais de iniciação são conhecidos ou podem ser facilmente preparadospor meio de métodos conhecidos.

Por exemplo, os compostos da fórmula (XIV) em que R3"1 é THPforam descritos em J. Am. Chem. Soc., 98, 1490 (1971).

Os outros materiais de iniciação e reagentes na presente inven-ção são conhecidos per se ou podem ser preparados por meio de métodosconhecidos.

Em cada reação na presente especificação, os produtos da rea-ção podem ser purificados por meio de técnicas convencionais. Por exem-plo, purificação pode ser realizada através de destilação em pressão redu-zida ou atmosférica, através de cromatografia de líquido em alto desempe-nho, através de cromatografia em camada fina ou através de cromatografiaem coluna usando-se sílica gel ou silicato de magnésio, através de lavagemou através de recristalização. Purificação pode ser realizada após cada rea-ção ou após uma série de reações.

[Atividades farmacolóqicasl

Os compostos da presente invenção da fórmula (I) podem seligar fortemente e mostram atividade sobre o receptor do subtipo EP4, o qualé um dos receptores de PGE2.

Por exemplo, em um teste padrão de laboratório, tais efeitos docomposto da presente invenção são"confirmados através de um ensaio deligação usando-se células que expressam os subtipos de receptores prosta-nóides.

(i) Ensaio de ligação usando-se células que expressam os subtipos de re-ceptores prostanóides.

A preparação da fração de membrana foi realizada de acordocom o método de Sugimoto e outros (J. Biol. Chem., 267, 6463-6466 (1992))usando-se células CHO que expressam o subtipo de receptor prostanóide(EP1, EP2, EP3a e EP4 de camundongo e IP humana).

A solução de reação (200 μΙ) contendo a fração de membrana(0,5 mg/ml) [3H]-PGE2 foi incubada durante 1 hora em temperatura ambien-te. A reação foi terminada através da adição de 3 ml de tampão resfriadocom gelo. A mistura foi rapidamente filtrada à pressão reduzida através deum filtro de vidro (GF/B). A radioatividade associada com o filtro foi medidaatravés de um contador de cintilação de líquido.

Os valores de Kd e Bmax foram determinados a partir de plota-gens de Scatchard [Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949)]. A ligação não-específica foi calculada como a quantidade ligada na presença de um ex-cesso (25 μΜ) de PGE2 não rotulada. No experimento para competição deligação [3HJ-PGE2 específica pelos compostos da presente invenção, [3H]-PGE2 foi adicionada em uma concentração de 2,5 nMeo composto da pre-sente invenção foi adicionado em várias concentrações. O seguinte tampãofoi usado em todas as reações:

Tampão: fosfato de potássio a 10 mM (pH de 6,0), EDTA a 1mM, MgCI2 a 10 mM, NaCI a 0,1 M.

A constante de dissociação Ki (μΜ) de cada composto foi cal-culada por meio da seguinte equação:

Ki = IC50/ (1 + ([C])/Kd))

Os resultados são mostrados na Tabela 4.

Tabela 4

<table>table see original document page 22</column></row><table>Conforme mostrado nos resultados acima, os compostos dapresente invenção podem se Iigarfortemente ao receptor para o subtipo EP4e não se ligam aos outros receptores da PGE2.

[Toxicidade]

A toxicidade dos compostos da fórmula (I) da presente invençãoé muito baixa e, portanto, é confirmado que esses compostos são segurospara uso como remédios. Por exemplo, a dose máxima de tolerância docomposto do Exemplo 1 por via i.v. em ratos era de 30 mg/kg de peso cor-poral ou mais.

Aplicação Industrial

Os compostos da presente invenção da fórmula (I) podem seligar e mostram atividade sobre o receptor de PGE2. Particularmente, elesse ligam fortemente ao receptor do subtipo EP4, de modo que eles são úteispara a prevenção e/ou tratamento de doenças imunológicas (doenças auto-imunes tais como esclerose lateral amiotrófica (ALS), esclerose múltipla,síndrome de Sjoegren, reumartrose crônica e Iupus eritematoso sistêmico,etc. e rejeição após transplante de órgãos, etc.), asma, formação ósseaanormal, morte de células neuronais, insuficiência pulmonar, danos ao fíga-do, hepatite aguda, nefrite, insuficiência renal, hipertensão, isquemia mio-cárdica, síndrome de resposta inflamatória sistêmica, dor por ambustion,sepsia, síndrome hemofagosa, síndrome de ativação de macrófagos, doen-ça de Still1 doença de Kawasaki, queimaduras, hipercitoquinemia em diálise,insuficiência de órgãos múltiplos e choque, etc. Ainda, acredita-se que oreceptor do subtipo EP4 se relaciona a distúrbios do sono e agregação deplaquetas sangüíneas, de modo que espera-se que os compostos da pre-sente invenção sejam úteis na prevenção e/ou tratamento de tais doenças.

Os compostos da presente invenção da fórmula (I) se ligam fra-camente aos receptores de outros subtipos e não expressam outros efeitos,portanto, espera-se que tais compostos sejam um agente tendo menosefeito colateral.

Para a finalidade acima descrita, os compostos da fórmula (I) dapresente invenção, sais não tóxicos dos mesmos ou clatratos de ciclodextri-na dos mesmos podem ser normalmente administrados sistêmica ou local,usualmente através de administração oral ou parenteral (administração emarticulações ou administração subcutânea, etc. está incluída).

As doses a serem administradas são determinadas dependendoda idade, peso corporal, sintoma, do efeito terapêutico desejado, da via deadministração e da duração de tratamento, etc. No adulto humano, as dosespor pessoa por dose estão, geralmente, entre 1 μς e 100 mg, através deadministração oral, até várias vezes por dia e entre 0,1 μg e 100 mg, atra-vés de administração parenteral (de preferência na veia) até várias vezespor dia ou administração contínua entre 1 e 24 horas por dia na veia.

Conforme mencionado acima, as doses a serem usadas depen-dem de várias condições. Portanto, existem casos nos quais doses menoresdo que ou maiores do que as faixas especificadas acima podem ser usadas.

Os compostos da presente invenção podem ser administradoscomo composições sólidas, composições líquidas ou outras composiçõespara administração oral ou como injeções, pomadas ou supositórios, etc.para administração parenteral.

Composições sólidas para administração oral incluem comprimi-dos prensados, pílulas, cápsulas, pós dispersíveis e grânulos.

Em tais composições, um ou mais dos compostos ativos é ousão misturado(s) com pelo menos um diluente inerte tal como lactose, ma-nitol, manita, glucose, hidroxipropil celulose, celulose microcristalina, amido,polivinilpirrolidona, meta-silicato aluminato de magnésio.

As composições também podem compreender, como é normalna prática, outras substâncias adicionais que não diluentes; por exemplo,agentes lubrificantes tal como estearato de magnésio, agentes de desinte-gração tal como glicolato celulose de sódio e agentes para auxiliar a disso-lução tal como ácido glutâmico, asparagínico. Os comprimidos ou pílulaspodem, se desejado, ser revestidos com película de material gástrico ouentérico, tal como açúcar, gelatina, hidroxipropil celulose ou ftalato de hidro-xipropil celulose, etc. ou serem revestidos com duas ou mais películas. Eainda, o revestimento pode incluir contentores com cápsulas de materiaisabsorvíveis, tal como gelatina.

As composições líquidas para administração oral incluem emul-sões, soluções, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis, etc. Emtais composições líquidas, um ou mais dos compostos ativos é ou são pren-sado(s) em diluente(s) inerte(s) comumente usado(s) na técnica (por exem-plo, água purificada, etanol, etc.). Além de diluentes inertes, tais composi-ções também podem compreender adjuvantes tais como agentes de umede-cimento, agentes de suspensão, agentes adoçantes, agentes aromatizantes,agentes aromáticos ou agentes conservantes.

Outras composições para administração oral incluem composi-ções para pulverização as quais podem ser preparadas por meio de méto-dos conhecidos e as quais compreendem um ou mais dos compostos ativos.As composições para pulverização podem compreender outras substânciasadicionais que não diluentes inertes; por exemplo, agentes de estabilizaçãotal como hidrogenos sulfato de sódio, agentes de estabilização para propor-cionar isotonicidade, tampão isotônico tal como cloreto de sódio, citrato desódio, ácido cítrico. Para o preparo de tais composições para pulverização,por exemplo, o método descrito na Patente dos Estados Unidos N0 2868691ou 3095355 pode ser usado.

Injeções para administração parenteral incluem soluções, sus-pensões e emulsões estéreis aquosas ou não-aquosas. Soluções ou sus-pensões aquosas incluem água destilada para injeção e solução salina fisi-ológica. Soluções ou suspensões não aquosas incluem propileno glicol, po-lietileno glicol, óleo vegetal tal como óleo de oliva, álcool tal como etano,POLYSORBATE8O (marca registrada), etc:

Tais composições podem compreender diluentes adicionais: porexemplo, agentes conservantes, agentes de umedecimento, agentes deemulsificação, agentes de dispersão, agentes de estabilização, agentes au-xiliares tais como agentes para auxiliar a dissolução (por exemplo, ácidoglutâmico, ácido asparagínico). Eles podem ser esterilizados, por exemplo,por meio de filtração através de um filtro de retenção de bactérias, atravésde incorporação de agentes de esterilização nas composições ou através deirradiação. Eles também podem ser fabricados na forma de composiçõessólidas estéreis as quais podem ser dissolvidas em água estéril ou algumoutro diluente estéril para injeção imediatamente antes do uso.

Outras composições para administração parenteral incluem Ii-quidos para uso externo e pomadas endérmicas, ungüentos, supositórios epessários, os quais compreendem um ou mais dos compostos ativos e po-dem ser preparados por meio de métodos conhecidos.

Melhor Modo de Realização da Invenção

Os Exemplos de Referência e Exemplos a seguir se destinam ailustrar, mas não limitar, a presente invenção.

Os solventes entre parênteses em separações cromatográficase TLC mostram os solventes de desenvolvimento ou eluição e as propor-ções dos solventes usados estão por volume.

Os solventes entre parênteses em RMN mostram aqueles usa-dos para a medição.

Exemplo de Referência 1

1 -bromo-3-metoximetilbenzeno

<formula>formula see original document page 26</formula>

A uma solução de brometo de 3-bromobenzila (15,0 g, 60 mmo-les) em metanol-dimetóxietano (DME) (30 ml + 10 ml), metilato de sódio (4,9g, 90 mmoles) foi adicionado sob resfriamento com gelo. A mistura foi agita-da durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertidaem água e extraída com éter. A camada orgânica foi lavada através de umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de mag-nésio. O solvente foi destilado a fim de se obter o composto do título (12,1

g) tendo os dados físicos a seguir.

TLC: Rf 0,74 (acetato de etila:hexano = 1:4) "RMN (CDCI3): δ 7,50 (s, 1H), 7,42 (dt, J=8,2Hz, 1H), 7,3-7,2 (m,2H), 4,43 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).Exemplo de Referência 2

(2S)-3-(3-metoximetilfenil)-1-trifenilmetóxipropan-2-ol

<formula>formula see original document page 27</formula>

Magnésio (1,41 g, 58 mmoles) foi aquecido até a condição deseco a vácuo. Ao mesmo, tetraidrofurano (THF) anidro (30 ml) e dibromoetano (umas poucas gotas) foi adicionado. Uma solução de um compostopreparado no Exemplo de Referência 1 (9,65 g, 48 mmoles) em THF anidro(30 ml) foi adicionada gota-a-gota durante 45 minutos. A solução assim ob-tida foi adicionada a uma suspensão de iodeto cuproso (0,76 g, 4 mmoles)em THF anidro (30 ml) sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada du-rante 30 minutos. A mesma, uma solução de S-(-)-glicidil triitil éter (12,7 g,40 mmoles) em THF anidro (30 ml) foi adicionada. Após agitação da misturadurante 1 hora, a mistura de reação foi vertida em uma solução aquosa sa-turada de cloreto de amônio. A mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada através de uma solução aquosa saturada decloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destiladoa fim de se obter o composto do título (19,5 g) tendo os dados físicos a seguir:TLC: Rf 0,29 (acetato de etila:hexano = 1:4)RMN (CDCI3): δ 7,5-7,1 (m, 19H), 4,40 (s, 2H), 4,1-3,9 (m, 1H),3,37 (s, 3H), 3,3-3,1 (m, 2H), 2,9-2,7 (m, 2H), 2,23 (br, 1H).

Exemplo de Referência 3

(2S)-3-(3-metoximetilfenil)propan-1.2-diol

<formula>formula see original document page 27</formula>

A uma solução de um composto preparada no Exemplo de Refe-rência 2 (19,5 g) em THF (10 ml), ácido acético (80 ml) e água (10 ml) foramadicionados. A mistura foi aquecida durante 6 horas a 60°C e, então, resfri-ada para a temperatura ambiente através da adição de água (40 ml). O pre-cipitado foi filtrado. O filtrado foi concentrado. O precipitado foi filtrado no-vãmente. O composto oleoso que foi obtido através de concentração do fil-trado, foi destilado com tolueno a fim de remover o solvente e obter o com-posto do título (8,9 g) tendo os dados físicos a seguir:

TLC: Rf 0,64 (acetato de etila:hexano = 2:1)

Exemplo de Referência 4

(25)-3-(3-metoximetilfenil)-1-acetiloxipropan-2-ol

<formula>formula see original document page 28</formula>

Uma solução de um composto preprarada no Exemplo de Refe-rências (8,9 g) e 2,4,6-colidina (10,6 ml, 80 mmoles) em cloreto de metileno(120 ml) foi resfriado a -70°C. A mesma, cloreto de acetila (4,0 ml, 56mmoles) foi adicionado gota-a-gota. A pois agitação da mistura durante 15minutos, metanol foi adicionado a mesma. A mistura foi aquecida a 0°C, la-vada com 1N HCI e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio eseca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado a fim de se obter ocomposto do título (10,8 g) tendo os dados físicos a seguir.

TLC: Rf 0,64 (acetato de etila: hexano + 2:1)

RMN: δ 7,4-7,1 (m, 4H), 4,43 (s, 2H), 4,25-3,95 (m, 3H), 3,41 (s,3H), 2,9-2,8 (m, 2H), 2,12 (s, 3H).

Exemplo de Referência 5

(2S)-3-(3-metoximetilfenil)-1-acetilóxi-2-(2-tetraidropiranilóxi)propano

<formula>formula see original document page 28</formula>

A uma solução de um composto preparado no Exemplo de Refe-rência 4 (10,8 g) em cloreto de metileno (40 ml), diidropirano (5,5 ml, 60mmoles) e p-tolueno-sulfonato de piridínio (0,50 g) foram adicionados. Amistura foi agitada durante 4 horas, concentrada, diluída com acetato deetila, lavada com água e uma solução aquosa saturada de hidrogenocar-bonato de sódio e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado. Oresíduo foi purificado com uma cromatografia em coluna de sílica gel a fimde se obter o composto do título (14,0 g) tendo os dados físicos a seguir:TLC: Rf 0,53 (acetato de etila:hexano:cloreto de metileno = 1:2:2)RMN (CDCI3): δ 7,3-7,1 (m, 4H), 4,85-4,8 e 4,45-4,0 (m, 1H),4,43 (s, 2H), 4,25-3,85 e 3,5-3,2 (m, 5H), 3,39 (s, 3H), 3,05-2,8 (m, 2H), 2,10e 2,08 (s, 3H), 1,9-1,4 (m, 6H).

Exemplo de Referência 6

(2S)-3-(3-metoximetilfenin-2-(2-tetraidropiranilóxi)propan-1-ol

<formula>formula see original document page 29</formula>

A uma solução de um composto preparado no Exemplo de Refe-rência 5 (14,0 g) em metanol (40 ml), uma solução aquosa de hidróxido desódio a 2N (5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 1 hora emtemperatura ambiente. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Amistura de reação foi diluída com éter, lavada com água e uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio econcentrada. O composto oleoso residual foi purificado com uma cromato-grafia em coluna de sílica gel a fim de se obter o composto do título (11,0 g)tendo os dados físicos a seguir:

TLC: Rf 0,51, 0,41 (misturas diastereoméricas de composto

THP, acetato de etila:hexano = 2:1)

RMN (CDCI3): δ 7,3-7,1 (m, 4H), 4,85- 4,8 e 4,25-4,2 (m, 1H),4,42 (s, 2H), 4,05-3,4 (m, 5H), 3,38 (s, 3H), 3,06 (dd, J=14,6Hz, 1H), 2,85(dd, J=14,8Hz, 1H), 2,8-2,7 e 2,15-2,05 (m, 1H), 1,9-1,4 (m, 6H)..

Exemplo de Referência 7

(2S)-3-(3-metoximetilfenil)-2-(2-tetraidropiranilóxi)propan-1-al

<formula>formula see original document page 29</formula>

Uma solução de cloreto de oxalila (6,8 ml, 78 mmoles) em clo-reto de metileno (150 ml) foi resfriada para -78°C. Á mesma, uma soluçãode sulfóxido de dimetila (DMSO) anidro (11,1 ml, 156 mmoles) em cloreto demetileno (30 ml) foi adicionada gota-a-gota durante 15 miutos. Após agita-ção da mistura durante 15 minutos, uma solução de um composto preparadano Exemplo de Referência 6 (11,0 g, 39 mmoles) em cloreto de metileno (40ml) foi adicionada gota-a-gota durante 35 minutos. Após agitação da misturadurante 10 minutos, trietilamina (32 ml) foi adicionada a mesma. A misturafoi aquecida para -40°C, agitada durante 45 minutos, vertida em HCI a 1N eextraída com uma solução misturada de éter-hexano. A camada orgânica foilavada com água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio sucessivamente eseca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado a fim de se obter ocomposto do título (11,1 g) tendo os dados físicos a seguir:TLC: Rf 0,45 (acetato de etila:hexano = 1:2)

RMN (CDCI3): δ 9,75-9,0 (m, 1H), 7,3-7,1 (m, 4H), 4,8-4,75 e4,35-4,3 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,45-4,3 e 4,1-4,0 (m, 1H), 3,95-3,9 e 3,5-3,4(m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,3-2,8 (m, 3H), 1,9-1,3 (m, 6H).

Exemplo de Referência 8

(3S)-1,1 -dibromo-4-(3-metoximetilfenil)-3-(2-tetraidropiranilóxi)-1 -buteno

<formula>formula see original document page 30</formula>

Uma solução de tetrabromo metano (39,8 g, 0,12 mol) em cio-reto de metileno (150 ml) foi resfriada para -20°C. A mesma, uma soluçãode trifeniIfosfina (63 g, 0,24 mol) em cloreto de metileno (100 ml) foi adicio-nada gota-a-gota durante 20 minutos. A solução marrom-avermelhada obti-da foi resfriada para -40°C. A mesma, uma solução de um composto prepa-rada no Exemplo de Referência 7 (11,1 g) e trietilamina (5,6 ml, 40 mmoles)em cloreto de metileno (40 ml) foi adicionada gota-a-gota. Após agitação damistura durante 10 miutos, trietilamina (11,7 ml) e metanol (9,8 ml) foramadicionados a mesma. Com agitação da solução marrom obtida vigorosa-mente, a referida solução foi vertida em uma solução misturada de éter-hexano. O produto sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado. O resíduo foipurificado com uma cromatografia em coluna de sílica gel a fim de se obtero composto do título (13,6 g) tendo os dados físicos a seguir:TLC: Rf 0,36 (acetato de etila:hexano = 1:9).

Exemplo de Referência 9

(3S)-4-(3-metoximetilfenil)-3-(2-tetraidropiranilóxi)-1-butina

<formula>formula see original document page 31</formula>

Uma solução de um composto preparado no Exemplo de Refe-rência 8 (13,5 g, 31,1 mmoles) em THF anidro (90 ml) foi resfriada para -78°C. A mesma, uma solução de n-butil lítio em hexano (1,61 M, 42,5 ml,68,4 mmoles) foi adicionada gota-a-gota durante 20 minutos. Após agitaçãoda mistura durante 10 minutos, a mistura de reação foi vertida em uma solu-ção aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila.A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de cloretode sódio e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado. O resíduofoi purificado com uma cromatografia em coluna de sílica gel a fim de seobter o composto do título (8,9 g) tendo os dados físicos a seguir:

TLC: Rf 0,50, 0,44 (acetato de etila:hexano = 1:4).

Exemplo de Referência 10

(3S)-4-(3-metoximetilfenil)-1-butin-3-ol

<formula>formula see original document page 31</formula>

Um composto preparado no Exemplo de Referência 9 (8,9 g) foidissolvido em um solvente misturado de díoxano (10 ml) e metanol (10 ml).Aos mesmos, foi HCI-dioxano a 4 N (2 ml) foi adicionado em temperaturaambiente. A mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi di-luída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lava-da com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio euma solução aquosa saturada de cloreto de sódio sucessivamente e secasobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado. O resíduo foi purificado comuma cromatografia em coluna de sílica gel a fim de se obter o composto dotítulo (5,6) tendo os dados físicos a seguir:

TLC: Rf 0,40 (acetato de etila:hexano = 1:2).

Exemplo de Referência 11(3S)-4-(3-metoximetilfenil)-3-t-butildimetil-sililóxi-1-butina

<formula>formula see original document page 32</formula>

A uma solução de um composto preparado no Exemplo de Refe-rência 10 (5,64 g, 20 mmoles) e imidazola (3,0 g, 44 mmoles) em N,N-dime-tilformamida (DMF) (30 ml), cloreto de t-butildimetil-silila (5,3 g, 35 mmoles)foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambi-ente. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa satu-rada de cloreto de sódio sucessivamente e seca sobre sulfato de sódio. Osolvente foi destilado. O resíduo foi purificado com uma cromatografia emcoluna de sílica gel a fim de se obter o composto do título (7,82 g) tendo osdados físicos a seguir:

TLC: Rf 0,73 (acetato de etila:hexano = 1:4)

RMN (CDCI3): δ 7,3-7,1 (m, 4H), 4,5-4,45 (m, 1H), 4,44 (s, 2H),3,37 (s, 3H), 3,0-2,95 (m, 2H), 2,41 (d, J=2Hz, 1H), 0,83 (s, 9H), -0,02 (s,3H), -0,08 (s, 3H).

Exemplo de Referência 12

(3S)-1-iodo-4-(3-metoximetilfenil)-3-t-butildimetil-sililóxi-1-E-buteno

<formula>formula see original document page 32</formula>

A uma suspensão de hidreto de cloreto de zircononeno (7,81 g,30 mmoles) em THF anidro (15 ml), uma solução de um composto prepara-do no Exemplo de Referência 11 (7,7 g, 25 mmoles) em THF (30 ml) foi adi-cionada gota-a-gota em temperatura ambiente. Após agitação da misturadurante 45 minutos, a mistura foi resfriada para 0°C. A mesma, uma soluçãode iodeto (6,43 g, 25 mmoles) em THF foi adicionada gota-a-gota. A misturafoi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. A mesma, hexanofoi adicionado. O precipitado foi filtrado através de sílica gel. O filtrado foiconcentrado. O resíduo foi purificado com uma cromatografia em coluna desílica gel a fim de se obter o composto do título (9,88 g) tendo os dados físi-cos a seguir:

TLC: Rf 0,61 (acetato de etila:hexano = 1:9)RMN (CDCI3): δ 7,3-7,05 (m, 4H), 6,56 (dd, J=15, 5Hz, 1H), 6,19(dd, J=15, 1Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,3-4,15 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,8-2,7 (m,2H), 0,83 (s, 9H), -0,08 (s, 3H), -0,11 (s, 3H).

Exemplo de Referência 13

Metil éster de ácido (11a,13E,15a)-7-hidróxi-9-oxo-11,15-bis(t-butildimetil-sililóxi)-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 33</formula>

Sob uma atmosfera de gás argônio, a uma solução de um com-posto preparado no Exemplo de Referência 12 (432 mg) em dietil éter ani-dro (5 ml), uma solução de t-butil lítio em pentano (1,2 ml, 1,64 M) foi adici-onada gota-a-gota a -78°C. A mistura foi agitada durante 1 hora. A misturade reação, uma solução de 2-tienilcianocuprito de lítio em THF (4,8 ml, 0,25M) foi adicionada gota-a-gota. A mistura foi agitada durante 30 minutos. Amesma, uma solução de (4R)-4-t-butildimetilsililóxi-2-ciclopentenona (150mg) em THF anidro (1 ml) foi adicionada gota-a-gota lentamente. A misturade reação foi agitada durante 30 minutos. Após resfriamento da misturapara -78°C, à mistura de reação, uma solução de 2-(3-metoxicarbonilpropil-tio)etanol (150 mg, preparado de acordo com o método descrito em Chem.Pharm. Bull., 33 (5), 1815-1825 (1985) em THF anidro (1 ml) foi adicionadagota-a-gota. A mistura foi agitada durante 20 minutos. A mesma, uma solu-ção aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada a -78°C. A misturafoi aquecida para 0°C. A mistura de reação foi extraída com hexano. O ex-trato foi lavado com um solvente misturado (uma solução aquosa saturadade cloreto de amônio:água de amônio a 28% = 4:1) e uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio sucessivamente, seca sobre sulfato de sódio econcentrada. O resíduo foi purificado com uma cromatografia em coluna desílica gel (hexano:acetato de etila a 10:1 6:1) a fim de se obter o com-posto do título (415 mg) tendo os dados físicos a seguir:

TLC: Rf 0,36 (hexano:acetato de etila = 4:1)

RMN (CDCI3): δ 7,3-7,05 (m, 4H), 5,68 (dd, J=16, 5Hz, 1H), 5,50(dd, J=16,5Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,35-4,2 (m, 1H), 4,15-4,0 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,9-2,7 (m, 5H), 2,65-2,5 (m, 3H),2,43 (t, J=7Hz, 2H), 2,35-2,2 (m, 2H), 2,0-1,8 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,85 (s,9H), 0,10 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), -0,10 (s, 3H), -0,22 (s, 3H).

Exemplo de Referência 14

Metil éster de ácido (11a.13E.15a)-9-oxo-11.15-bis(t-butildimetil-sililóxi)-16-(3-metoxi meti Ifeni I )-17.18.19.20-tetranor-5-tiaprost-7.13-dienóico

<formula>formula see original document page 34</formula>

A uma solução de um composto preparado no Exemplo de Refe-rência 13 (415 mg) em cloreto de metileno (4 ml), N,N-dimetilaminopiridina(440 mg) e cloreto de metano-sulfonila (186 μΙ) foram adicionados a 0°C. Amistura foi agitada durante 2 horas. A mesma, água foi adicionada a 0°C. Amistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solu-ção aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, uma solução aquosasaturada de hidrogenossulfato de potássio e uma solução aquosa saturadade cloreto de sódio sucessivamente e concentrada. O resíduo foi purificadocom uma cromatografia'em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila a10:1) a fim de se obter o composto do título (346 mg) tendo os dados físicosa seguir:TLC: Rf 0,48 (hexano:acetato de etila = 4:1)RMN (CDCI3): δ 7,3-7,0 (m, 4H), 6,8-6,65 (m, 1H), 5,6-5,45 (m,2H), 4,43 (s, 2H), 4,3-4,2 (m, 1H), 4,15-4,1 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,45-3,4(m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,2-3,05 (m, 2H), 2,8-2,7 (m, 2H), 2,6-2,2 (m, 6H), 2,0-1,8 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), -0,12 (s,3H), -0,22 (s, 3H).

Exemplo de Referência 15

Metil éster de ácido (11a,13E.15a)-9-oxo-11,15-bis(t-butildimetil-sililóxi)-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 35</formula>

A uma solução de um composto preparado no Exemplo de Refe-rência 14 (346 mg) em hidreto de tributiIestanho (3 ml), peróxido de t-butila(90 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 35 minuntos a 100°C.

A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e purificadacom uma cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila a100:1 ->· 10:1) a fim de se obter o composto do título (64 mg) tendo os da-dos físicos a seguir:

TLC: Rf 0,28 (hexano:acetato de etila = 19:1)

RMN (CDCI3): δ 7,3-7,0 (m, 4H), 5,67 (dd, J=15,6 Hz, 1H), 5,55(dd, J=15,8Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,29 (q, J=6Hz, 1H), 4,05 (q, J=8Hz, 1H),3,69 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,8-2,7 (m, 2H), 2,7-2,5 (m, 5H), 2,5-2,4 (m, 3H),2,23 (dd, J=18,8Hz, 1H), 2,1-2,0 (m, 1H), 1,9-1,7 (m, 4H), 0,90 (s, 9H), 0,83(s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), -0,10 (s, 3H), -0,28 (s, 3H).Exemplo 1

Metil éster de ácido (11a,13E,15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-metoximetilfe-nil)-17,18,19.20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 36</formula>

A uma solução de um composto preparado no Exemplo de Refe-rência 15 (33 mg) em acetonitrila (1,5 ml), piridina (0,1 ml) e complexo dehidrogen fluoreto-piridina (0,2 ml) foram adicionados a 0°C. A mistura foiagitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foiadicionada à solução misturada resfriada (acetato de etila:uma soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato). A mistura foi extraída com acetatode etila. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidroge-nocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódiosucessivamente, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resí-duo foi purificado com uma cromatografia em coluna de sílica gel (hexa-no:acetato de etila a 10:2 1:4 acetato de etila) a fim de se obter o com-posto do título (16 mg) tendo os dados físicos a seguir:

TLC: Rf 0,14 (acetato de etila)

RMN (CDCI3): δ 7,35-7,1 (m, 4H), 5,75 (dd, J=16, 6Hz, 1H), 5,52(dd, J=16,8 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,4-4,35 (m, 1H), 4,0-3,85 (m, 1H), 3,67 (s,3H), 3,42 (s, 3H), 3,3-3,2 (m, 1H), 3,0-2,1 (m, 13H), 2,0-1,8 (m, 3H), 1,8-1,6(m, 1H).

Exemplo 1 (1) ~ Exemplo 1 (11)

Por meio do mesmo procedimento descrito no Exemplo de Refe-rência 13, Exemplo de Referência 14, Exemplo de Referência 15 e Exemplo1, os seguintes compostos da presente invenção foram obtidos.Exemplo 1(1)

Metil éster de ácido (11a,13E.15a)-9-oxo-11.15-diidróxi-16-(3-metil-4-hidro-xifenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 37</formula>

TLC: Rf 0,29 (acetato de etila)

RMN (CDCI3): δ 6,93 (s, 1H), 6,87 (d, J=8 Hz1 1H), 6,71 (d, 8Hz,1H), 5,71 (dd, J=15,7 Hz1 1H), 5,62 (s, 1H), 5,50 (dd, J=15,8 Hz1 1H), 4,4-4,2(m, 1H), 4,1-3,9 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,35-3,3 (br, 1H), 2,8-2,6 (m, 3H), 2,6-2,4 (m, 7H), 2,4-2,1 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,0-1,8 (m, 3H), 1,7-1,5 (m, 1H).

Exemplo 1(2)

Etil éster de ácido (11a.13E.15a)-9-oxo-11.15-diidróxi-16-(3-metoximetilfe-nil)-17.18.19.20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 37</formula>

TLC: Rf 0,31 (acetato de etila:ácido acético = 50:1)

RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,33-7,10 (m, 4H), 5,74 (dd, J=15, 6,2Hz, 1H), 5,53 (ddd, J=15, 8,5, 1,1 Hz, 1H), 4,48-4,36 (m, 3H), 4,12 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,89 (dd, J=14, 5,4 Hz, 1H), 2,83 (dd,J=14, 6,9 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J=19, 7,6, 1,1 Hz, 1H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,49(t, J=7,2 Hz, 2H), 2,40 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,38-2,13 (m, 3H), 1,96-1,82 (m,3H), 1,76-1,61 (m, 1H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H).Exemplo 1 (3)

N-propil éster de ácido (11a,13E.15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-metoxime-tilfeniO-17,18.19.20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 38</formula>

TLC: Rf 0,39 (acetato de etila:ácido acético = 50:1)

RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 7,33-7,09 (m, 4H), 5,74 (dd, J=15, 6,0Hz, 1H), 5,54 (ddd, J=15, 8,4, 0,9 Hz, 1H), 4,48-4,36 (m, 3H), 4,02 (t, J=6,8Hz, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,89 (dd, J=14, 5,4 Hz, 1H), 2,83 (dd,J=14, 6,9 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J=19, 7,5, 1,0 Hz, 1H), 2,66-2,51 (m, 2H), 2,50(t, J=7,2 Hz1 2H), 2,42 (t, J=7,4 Hz1 2H), 2,38-2,14 (m, 3H), 1,95-1,81 (m,3H), 1,74-1,57 (m, 3H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3H)..

Exemplo 1 (4)

i-propil éster de ácido (11a.13E.15a)-9-oxo-11.15-diidróxi-16-(3-metoxime-tilfenil)-17,18.19.20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 38</formula>

TLC: Rf 0,35 (acetato de etila:ácido acético = 50:1)

RMN (300 MHz1 CDCI3): & 7,33-7,11 (m, 4H), 5,74 (dd, J=15, 5,7Hz, 1H), 5,54 (dd, J=15, 8,4JHz, 1H), 4,99 (septet, J=6,3 Hz, 1H), 4,48-4,37(m, 3H), 3,94 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,90 (dd, J=14, 5,6 Hz, 1H), 2,83 (dd,J=14, 7,1 Hz, 1H), 2,69 (dd, J=19, 7,4 Hz, 1H), 2,63-2,52 (m, 2H), 2,49 (t,J=7,4 Hz, 2H), 2,37 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,36-2,13 (m, 3H), 1,96-1,81 (m, 3H),1,74-1,62 (m, 1H), 1,22 (d, J=6,3 Hz, 6H).Exemplo 1(5)

N-butil éster de ácido (11a,13E.15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-metoximetil-fenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 39</formula>

TLC: Rf 0,36 (acetato de etiIa:ácido acético = 50:1)

RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 7,33-7,11 (m, 4H), 5,75 (dd, J=16, 6,2Hz, 1H), 5,54 (dd, J=16, 8,5 Hz, 1H), 4,48-4,36 (m, 3H), 4,07 (t, J=6,6 Hz,2H), 3,94 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,90 (dd, J=13, 5,6 Hz, 1H), 2,84 (dd, J=13,6,9 Hz, 1H), 2,69 (dd, J=19, 7,5 Hz, 1H), 2,64-2,52 (m, 2H), 2,50 (t, J=7,2Hz1 2H), 2,41 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,38-2,14 (m, 3H), 1,96-1,81 (m, 3H), 1,74-1,53 (m, 3H), 1,43-1,30 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3H).

Exemplo 1(6)

Metil éster de ácido (11a.13E.15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-etoximetilfe-nil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 39</formula>

TLC: Rf 0,29 (acetato de etila)RMN (300 MHz, CDCI3M 7,32 -7,12 (m, 4H), 5,77 (dd, J=15,3,5,4 Hz, 1H), 5,53 (dd, J=15,3, 7,8 Hz, 1H), 4,48-4,43 (m, 3H), 3,97-3,87 (m,1H), 3,67 (s, 3H), 3,58 (q, J=6,9 Hz, 2H), 2,98-2,80 (m, 2H), 2,76-2,14 (m,13H), 1,95-1,60 (m, 3H), 1,26 (t, J=7,2 Hz1 3H).Exemplo 1(7)

Metil éster de ácido (11 a, 13E, 15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-n-propiloxime-tilfenil)-17,18,19.20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 40</formula>

TLC: Rf 0,36 (acetato de etila)

RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 7,32-7,13 (m, 4H), 5,77 (dd, J=15,3,6,0 Hz, 1H), 5,53 (dd, J=15,3, 8,0 Hz, 1H), 4,48-4,43 (m, 3H), 3,97-3,89 (m,1H), 3,67 (s, 3H), 3,47 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,76-2,14 (m,13H), 1,92-1,50 (m, 5H), 0,95 (t, J=7,5 Hz, 3H).

Exemplo 1(8)

t-butil éster de ácido (11a.13E,15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-metoximetil-fenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 40</formula>

TLC: Rf 0,35 (acetato de etila)

RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,35-7,16 (m, 4H), 5,78 (dd, J=15,3,5,1 Hz1 1H), 5,54 (dd, J=15,3, 7,5 Hz, 1H), 4,50-4,40 (m, 3H), 4,00-3,92 (m,1H), 3,42 (s, 3H), 2,97-2,82 (m, 2H), 2,76-2,15 (m, 11H), 1,95-1,63 (m, 3H),1,44 (s, 9H).

Exemplo 1(9)

Metil éster de ácido (11a,15a,13E)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-metil-16-(3-me-toximeti Ifeni l)-17.18.19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóicoTLC: Rf 0,40 (acetato de etila)

RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,36-7,11 (m, 4H), 5,76-5,60 (m, 1H),

5,56-5,42 (m, 1H), 4,48-4,37 (m, 2H), 4,29-4,20 (m, 1H), 3,96-3,75 (m, 1H),3,67 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,96-2,05 (m, 11H), 1,97-1,60 (m, 6H), 1,37 (d,J=8,0 Hz, 1,5H), 1,30 (d, J=7,2 Hz, 1,5H).

Exemplo 1(10)

Metil éster de ácido (15a.13E)-9-oxo-15-hidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18.19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 41</formula>

TLC: Rf 0,60 (acetato de etila:hexano = 2:1)

RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,3-7,1 (m, 4H), 5,7-5,6 (m, 2H), 4,44(s, 2H), 4,4-4,3 (br, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,9-2,75 (m, 2H), 2,7-2,3(m, 8H), 2,3-2,0 (m, 3H), 2,0-1,5 (m, 6H).

Exemplo 1(11)

Metil éster de ácido (11α.15α.13Ε)-9-οχο-11.15-diidróxi-16-metil-16-(3-metil-4-hidroxifenilH 7.18,19.20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 41</formula>

TLC: Rf 0,45 (acetato de etila)

RMN (300 MHz, CDCI3): δ 6,99-6,82 (m, 2H), 6,75-6,68 (m, 1H),5,73-5,54 e 5,44-5,31 (m, 3H0, 4,14-3,90 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,82-2,06 (m,14H), 1,99-1,53 (m, 6H), 1,31 e 1,20 (d, J=7,0 Hz, 3H).Exemplo de Referência 16

Metil éster de ácido (9a,11a.13E.15a)-9-hidróxi-11.15-bis(t-butildimetil-sililó-xi)-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19.20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 42</formula>

Sob uma atmosfera de gás argônio, a uma solução de um com-posto preparado no Exemplo de Referência 15 (186 mg) em THF anidro (3ml), uma solução de hidreto de tri-s-butilciano de lítio em THF (320 μΙ, 1,0Μ) foi adicionada gota-a-gota a -78°C. A mistura foi agitada durante 1 hora.Após adição de HCI a 1N à mistura de reação, a mistura foi aquecida para0°C e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio sucessivamente, seco sobresulfato de sódio anidro e concentrado. O resíduo foi purificado com umacromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 6:1 ->4:1)a fim de se obter o composto do título (77 mg) tendo os dados físicos a se-guir:

TLC: Rf 0,26 (hexano:acetato de etila = 4:1)

RMN (CDCI3): δ 7,3-7,0 (m, 4H), 5,51 (dd, J=15, 6Hz, 1H), 5,35(dd, J=15, 8Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,22 (q, J=6Hz, 1H), 4,2-4,1 (m, 1H), 4,1-3,95 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,8-2,7 (m, 3H), 2,7-2,4 (m, 6H), 2,3-2,15 (m, 1H), 2,0-1,8 (m, 5H), 1,7-1,5 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,82 (s, 9H),0,08 (s, 6H), -0,10 (s, 3H), -0,22 (s, 3H).

Exemplo 2

Metil éster de ácido (9B.11a.13E.15a)-9-cloro-11.15-diidróxi-16-(3-metoxi-metilfenin-17,18.19.20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 44</formula>1) Sob uma atmosfera de gás argônio, a uma solução de umcomposto preparado no Exemplo de Referência 16 (95 mg) em piridina anidra(1,5 ml), foi adicionado cloreto p-toluenosulfonila (530 mg) a 0°C. A mistura foiagitada por 21 horas à temperatura ambiente. À mesma, água gelada foi adici-onada após agitação da mistura, acetato de etila foi adicionado à mesma. Amistura de reação foi lavada com HCI a 1 N, uma solução aquosa saturadade hidrogenocarbonato e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódiosucessivamente, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O com-posto de tosila obtido foi usado na próxima reação sem purificação.

2) Sob uma atmosfera de gás argônio, a uma solução de umcomposto de tosila obtido em tolueno anidro (6 ml), cloreto de tetra-n-butilamônio (390 mg) foi adicionado rapidamente. A mistura foi agitada du-rante 1 hora a 55°C. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila,lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio su-cessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. Oproduto bruto obtido foi usado na próxima reação sem purificação.

3) A uma solução do produto bruto obtido em acetonitrila (3 ml),piridina (0,2 ml) e complexo de hidrogenofluoreto-piridina (0,4 ml) foram adi-cionados a 0°C. A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambi-ente. A mistura de reação foi adicionada a uma solução misturada (acetatode etila-uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio) eextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução aquosasaturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturadade cloreto de sódio sucessivamente, seca sobre sulfato de sódio anidro econcentrada. O resíduo foi purificado com coluna curta e, então, com cro-matografia em coluna de sílica gel (tolueno:i-propanol = 50:1) a fim de seobter o composto do título (38 mg) tendo os dados físicos a seguir:

TLC: Rf 0,42 (acetato de etila)

RMN (CDCI3): δ 7,3-7,1 (m, 4H), 5,63 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 5,48(dd, J=15,8 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,4-4,3 (m, 1H), 4,1-3,9 (m, 2H), 3,68 (s,3H), 3,42 (s, 3H), 3,0-2,7 (m, 3H), 2,6-2,4 (m, 6H), 2,35-2,1 (m, 3H), 2,1-1,8(m, 4H), 1,8-1,6 (m, 2H).Exemplo 2(1)

Metil éster de ácido (9B.11a,13E.15a)-9-flúor-11.15-diidróxi-16-(3-metoxime-tilfenil)-17,18.19.20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 44</formula>

Por meio do mesmo procedimento descrito no Exemplo de Refe-rência 16 e Exemplo 2, o composto do título foi obtido.

TLC: Rf 0,49 (hexano:acetato de etila = 1:3)RMN (CDCI3): δ 7,3-7,1 (m, 4H), 5,66 (dd, J=15, 6Hz, 1H), 5,49(dd, J=15, 8Hz, 1H), 4,85-4,8 e 4,7-4,65 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,45-4,35 (m,1H), 4,05-3,9 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,95-2,8 (m, 2H) 2,7-2,4 (m,7H), 2,4-2,2 (m, 1H), 2,1-1,5 (m, 8H).

Exemplo 3

Ácido (11 a. 13E. 15a)-9-oxo-11.15-diidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17.18.19.20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 44</formula>

A uma solução de um composto preparado no Exemplo 1 (16 mg)em sulfóxido de dimetila (1 ml), tampão de fosfato (1 ml, pH de 7,4) e, então,esterase de fígado de porco (100 μΙ) foram adicionados. A mistura foi agita-da durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi acidi-ficada através da adição de uma solução aquosa saturada de sulfato deamônio e HCI a 1N. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foilavado com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio su-cessivamente, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduofoi purificado com uma cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:aceta-to de etila = 1:2, ácido acético a 1% 1:4, ácido acético a 1% acetato deetila:ácido acético = 50:1) a fim de se obter o composto do título (13 mg)tendo os dados físicos a seguir:

(dd, J=15, 8Hz, 1H), 5,2-4,4 (br, 3H), 4,43 (s, 2H), 4,5-4,4 (m, 1H), 3,94 (q,J=8Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,0-2,15 (m, 13H), 2,0-1,8 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 1H).

Exemplo 3(1)~Exemplo 3(8)

Por meio do mesmo procedimento descrito no Exemplo 3 usan-do-se os compostos preparados nos Exemplos 1(2) ~1(8), Exemplos 2, 2(1),os seguintes compostos foram preparados.

Exemplo 3(1)

Ácido (11 a. 13E, 15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-metil-4-hidroxifenil)-17,18.19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 45</formula>

Hz1 1H), 5,64 (dd, J=15, 7 Hz1 1H), 5,48 (dd, J=15, 8 Hz, 1H), 4,22 (q,J=7Hz, 1H), 3,99 (q, J=8 Hz1 1H), 2,9-2,1 (m, 13H), 2,15 (s, 3H), 1,9-1,6 (m, 3H).

Exemplo 3(2)

Ácido (9β, 11 α. 13E. 15a)-9-cloro-11". 1~5-diicfróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17.18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 45</formula>

TLC: Rf 0,21 (acetato de etila:ácido acético = 19:1)

RMN (CDCI3): δ 7,35-7,1 (m, 4H), 5,76 (dd, J=15, 6Hz, 1H), 5,53

TLC: Rf 0,22 (clorofórmio:metanol = 9:1)

RMN (CD3OD): δ 6,89 (s, 1H), 6,82 (d, J=8Hz, 1H), 6,63 (d, J=8TLC: Rf 0,29 (clorofórmio:metanol = 9:1)

RMN (CDCI3): δ 7,25-7,05 (m, 4H), 5,62 (dd, J=15, 6Hz, 1H),5,45 (dd, J=15, 8Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,4-4,3 (m, 1H), 4,0-3,9 (m, 2H), 3,37(s, 3H), 2,85 9dd, J=14, 5Hz, 1H), 2,75 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 2,6-2,3 (m, 6H),2,25-2,05 (m, 2H), 2,0-1,9 (m, 2H), 1,9-1,8 (m, 2H), 1,7-1,6 (m, 2H).

Exemplo 3(3)

Ácido (9β. 11 α, 13E, 15a)-9-flúor-11,15-diidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18.19.20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 46</formula>

TLC: Rf 0,51 (clorofórmio:metanol = 9:1)

RMN (CDCI3): 57,3-7,1 (m, 4H), 5,68 (dd, J=15, 6Hz, 1H), 5,51(dd, J=15, 9Hz, 1H), 4,9-4,6 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,42(q, J=6 Hz, 1H), 3,96(q, J=9 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,8-2,6 (br, 3H), 2,90 (dd, J=14, 6 Hz, 1H),2,82 (dd, J=14, 6Hz, 1H), 2,65-2,2 (m, 7H), 2,1-1,5 (m, 7H).

Exemplo 3(4)

Ácido (11 a. 13E. 15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-etóximetilfenil)-17.18.19.20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 46</formula>

TLC: Rf 0,06 (clorofórmio:metanol = 9:1)

RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,29-7,11 (m, 4H), 5,76 (dd, J=15,0, 5,4Hz, 1H), 5,53 (dd, J=15,0, 8,1 Hz1 1H), 4,51-4,40 (m, 3H), 3,98-3,90 (m, 1H),3,59 (q, J=6,9 Hz, 2H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,76-2,16 (m, 10H), 1,94-1,62 (m,4H), 1,26 (t, 0=1,2 Hz1 3H).Exemplo 3(5)

Ácido (11 α, 13E. 15α)-9-οχο-11.15-diidróxi-16-(3-n-propiloximetilfenil)-17.18.19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 47</formula>

Hz1 1H), 5,54 (dd, J=15,3, 8,4 Hz, 1H), 4,60^,40 (m, 3H), 3,98-3,90 (m, 1H),3,41 (t, J =6,9 Hz, 2H), 2,95-2,16 (m, 12H), 1,94-1,59 (m, 6H), 0,95 (t, J=7,5 Hz1 3H).

Exemplo 3(6)

Ácido (11 a. 15a, 13E)-9-oxo-11.15-diidróxi-16-metil-16-(3-metoxi meti Ifeni D-17.18.19.20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 47</formula>

TLC: Rf 0,17 (clorofórmio:metanol = 9:1)

RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,36-7,11 (m, 4H), 5,76 e 5,70 (dd,J=15,0, 8,0 Hz, 1H), 5,53 e 5,48 (dd, J=15,0, 6,0 Hz, 1H), 4,50-4,39 (m, 2H),4,36-4,26 (m, 1H), 3,98-3,75 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,02-1,60 (m, 17H), 1,37 e1,30 (d, J=7,0 Hz1 3H).

Exemplo 3(7)

Ácido (15a. 13E)-9-oxo-15-hidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17.18.19.20-tetra-nor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 47</formula>

TLC: Rf 0,12 (clorofórmio:metanol = 9:1)

RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,31-7,11 (m, 4H), 5,76 (dd, J= 15,3, 5,7TLC: Rf 0,51 (clorofórmio:metanol = 9:1)

RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,3-7,1 (m, 4H), 5,75-5,6 (m, 2H), 4,45(s, 2H), 4,45-4,4 (m, 1H), 4,0-2,8 (br), 3,42 (s, 3H), 2,89 (dd, J=14, 5 Hz1 1H),2,79 (dd, J=14, 8Hz, 1H), 2,7-2,3 (m, 8H), 2,3-2,0 (m, 3H), 2,0-1,5 (m, 5H).

Exemplo 3(8)

Ácido (11 a, 15oc.13E)-9-oxo-11.15-diidróxi-16-metil-16-(3-metil-4-hidroxifenil)-17.18. 19.20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico

<formula>formula see original document page 48</formula>

TLC: Rf 0,21 (clorofórmio:metanol = 9:1)

RMN (300 MHz, CDCI3-CD3OD): δ 7,00-6,67 (m, 3H), 5,75-5,3210 (m, 2H), 4,15-3,86 (m, 2H), 3,3 (bs, 3H), 2,80-1,50 (m, 18H), 1,33 e 1,19 (d,J=7,0 Hz, 3H).

Exemplo de Referência 17

Metil éster de ácido 4-iodobutanóico

<formula>formula see original document page 48</formula>

A uma solução de 4-clorobutilato de metila (145,5 g) em acetona(1100 ml), iodeto de sódio (320 g) foi adicionado. A mistura foi submetida arefluxo com agitação durante 11 horas. Após reação, a mistura de reação foiresfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de Celite. O filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, uma mistura de acetatode etila-água (500 ml + 500 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída comacetato de etila.

A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa satura-da de tio-sulfato de sódio (300 ml) e uma solução aquosa saturada de clo-reto de sódio sucessivamente e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de se obter o composto dotítulo (236,5 g).

TLC: Rf 0,36 (hexano:acetato de etila = 9:1)RMN (200 MHz1 CDCI3): δ 3,69 (s, 3Η), 3,24 (t, J=6,8 Hz1 2Η)2,46 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,13 (tt, J=7,0, 6,8 Hz, 2H).

Exemplo de Referência 18

Ácido 3-bromometilfenilacético

<formula>formula see original document page 49</formula>

metano (1660 ml), N-bromo-succinimida (148 g) e 2,2'-azobisisobutironitrila(AIBN; 1,37 g) foram adicionados. A mistura foi submetida a refluxo comaquecimento. Após término da reação, a solução foi resfriada com gelo. Oprecipitado branco foi filtrado através de um filtro de vidro. O filtrado foi Ia-vado com tetracloro metano. O filtrado junto com o líquido de lavagem foiconcentrado. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila. Ao mesmo,hexano foi adicionado. A mistura foi cristalizada a fim de se obter o com-posto do título (59 g).

TLC: Rf 0,58 (hexano:acetato de etila = 1:1+ ácido acético a 1 %)RMN (200 MHz, CDCI3): δ 7,36-7,18 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 3,66(s, 3H).

Exemplo de Referência 19

Ácido 3-metoximetilfenilacético

<formula>formula see original document page 49</formula>

Sob uma atmosfera de gás argônio, a metóxido de sódio (160 g),metanol (800 ml) foi adicionado com agitação. Aos mesmos, uma solução deácido 3-bromometilfenilacético (226 g; preparado no Exemplo de Referência18) em metanol (3200 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi submetidaa refluxo durante 20 minutos. Após a temperatura da mistura ter ido para atemperatura ambiente, o metanol foi destilado. O resíduo foi vertido em HCIa 2N. Ao mesmo, acetato de etila foi adicionado. A camada orgânica foi la-vada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobresulfato de magnésio anidro e concentrada a fim de se obter o composto dotítulo (176,3 g).

Exemplo de Referência 20

Amida de ácido N-metóxi-N-metil-(3-metoximetilfenil)acético

<formula>formula see original document page 50</formula>

Sob uma atmosfera de gás argônio, a uma solução de ácido 3-metoximetilfenilacético (176,1 g; preparado no Exemplo de Referência 19)em cloreto de metileno (2500 ml), cloridrato de metilmetoxiamina (289 g),monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (166 g) e monocloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (EDC; 284 mg) foram adicionadossucessivamente. Aos mesmos, N-metilmorfolina (325 ml) foi adicionada. Amistura foi agitada em temperatura ambiente.

Após 11 horas, à mistura, monocloridrato de EDC (94,7 g) e N-metiImorfoIina (54,0 ml) foram adicionados. Além disso, a mistura foi agitadadurante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada. O solvente foi destiladosob pressão reduzida. A mesma, água (600 ml) e acetato de etila (600 ml)foram adicionados. Após eles terem sido dissolvidos completamente, amistura foi vertida em HCI a 2N (2000 ml). Essa mistura foi filtrada a fim deremover o cloridrato. O filtrado for -separado. A camada orgânica foi lavadacom HCI a 2N, água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonatode sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio sucessiva-mente e concentrada sob pressão reduzida a fim de se obter o composto dotítulo (produto bruto; 200 g).

TLC: Rf 0,58 (acetato de etila)

RMN (200 MHz, CDCI3): δ 7,36-7,18 (m, 4H), 4,44 (s, 2H), 3,78(s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,20 (s, 3H).

TLC: Rf 0,58 (hexano:acetato de etila = 1:1+ ácido acético a 1%)RMN (200 MHz, CDCI3): δ 7,38-7,18 (m, 4H), 4,45 (s, 2H), 3,65(s, 2H), 3,39 (s, 3H).Exemplo de Referência 21

3-(3-metoximetilfenil)-2-oxipropilfosfonato de dimetila

<formula>formula see original document page 51</formula>

Sob uma atmosfera de gás argônio, uma solução de metilfosfo-nato de dimetila (DMMP; 147 g) em tolueno anidro (1500 ml) foi resfriadapara -7A°C. A mesma, n-butil lítio (714 ml; 1,52 M em hexano) foi adicionadodurante 1 hora. A mistura foi agitada durante 1 hora. A mesma, uma soluçãode amida de ácido N-metóxi-N-metil-(3-metoximetilfenil)acético (200 g; pre-parada no Exemplo de Referência 20) em tolueno anidro (400 ml) foi adicio-nada durante 30 minutos. Além disso, a mistura foi agitada durante 2 horas.A mesma, ácido acético (73,5 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida paraa temperatura ambiente e vertida em água. A camada orgânica foi separa-da. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturadade cloreto de sódio sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidroe concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromato-grafia em coluna de sílica gel a fim de se obter o composto do título (206,5 g).

TLC: Rf 0,22 (acetato de etila)

RMN (200 MHz, CDCI3): δ 7,38-7,11 (m, 4H), 4,45 (s, 2H), 3,90(s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,11 (d, J= 23 Hz1 2H).

Exemplo de Referência 22

(1S.5R.6S.7R)-3-oxo-6-formil-7-(2-tetraidropiranilóxi)-2-oxabiciclor3.3.01 oc-tano

<formula>formula see original document page 51</formula>

A uma solução de (1S,5R,6R,7R)-3-oxo-6-hidroximetil-7-(2-te-traidropiranilóxi)-2-oxabiciclo[3.3.0]octano (140,5 g; J. Am. Chem. Soc., 98,1490 (1971)) em acetato de etila (4100 ml), água (410 ml), acetato de sódio(134,9 g), brometo de potássio (6,53 g) e radical 2,2,6,6-tetrametiM-piperi-dinilóxi (TEMPO; 2,14 g) foram adicionados. A mistura foi resfriada com clo-reto de sodio-água. A mistura de reação foi vigorosamente agitada. A mes-ma, uma solução de ácido hipocloroso de sódio a 10% (302 ml), o qual erasaturado com hidrogenocarbonato de sódio, foi adicionada gota-a-gota du-rante 40 minutos. Após reação, a camada orgânica foi lavada com uma so-lução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésioanidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de se obter o composto dotítulo (113,6 g).

TLC: Rf 0,60 (acetato de etila:ácido acético = 100:1)

RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 9,73 (m, 1H), 5,11-5,00 (m, 1H), 4,81-4,51 (m, 2H), 3,92-3,79 (m, 1H), 3,59-3,35 (m, 2H), 3,20-3,03 (m, 1H), 2,90 e2,87 (cada dd, J=18, 6,2 Hz e J= 18, 6,3 Hz1 1H), 2,57 e 2,44 (cada dd, J=18, 3,2 Hz, e J= 18, 3,2 Hz, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 1,97-1,42 (m,7H).

Exemplo de Referência 23

(1 S.5R.6R.7R)-3-oxo-6-(4-(3-metoximetilfenil)-3-oxo-1 -butenil)-7-(2-tetrai-dropiranilóxi)-2-oxabiciclo[3.3.0fòctano

<formula>formula see original document page 52</formula>

Sob uma atmosfera de. gás argônio, uma suspensão de hidretode sódio (5,08 g; 62,5%) em THF anidro (200 ml) foi resfriada com um ba-nho de água. A mesma, uma solução de 3-(3-metoximetilfenil)-2-oxopropil-fosfonato de dimetila (42,7 g; preparado no Exemplo de Referência 21) emTHF anidro (1000 ml) foi adicionado gota-a-gota durante 15 minutos. Amistura foi agitada durante 1 hora. A mesma, uma solução de (1S,5R,6S,7R)-3-oxo-6-formil-7-(2-tetraidropiranilóxi)-2-oxabiciclo[3.3.0]octano (113,6g; preparado no Exemplo de Referência 23) em THF anidro (800 ml) foi adi-cionado gota-a-gota. A mistura foi agitada durante 12 horas.

A mistura de reação, ácido acético (51 ml) foi adicionado. Amistura foi vertida em água. A mistura de reação foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna desílica gel (hexano:acetato de etila = 1:1) a fim de se obter o composto dotítulo (143,0 g).

TLC: Rf 0,52 (hexano:acetato de etila = 1:1)

RMN (200 MHz1 CDCI3): δ 7,38-7,07 (m, 4H), 6,71 (m, 1H), 6,22(m, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,68-4, 5,1 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,22-3,92 (m, 1H),3,88-3,34 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,88-2,03 (m, 6H), 1,98-1,32(m, 6H).

Exemplo de Referência 24

(1S.5R.6R.7R)-3-oxo-6-(4-(3-metoximetilfenil)-3S-hidróxi-1-butenin-7-(2-tetraidropiranilóxi)-2-oxabiciclof3.3.01octano

Sob uma atmosfera de gás argônio, a uma suspensão de hidretode lítio alumínio (13,0 g) em THF anidro <760 ml), uma solução de etanolanidro (15,0 g) em THF anidro (90 ml) foi adicionada gota-a-gota durante 12minutos. A mistura foi agitada durante 20 minutos. A mesma, uma soluçãode (S)-binaftol (93,3 g) em THF anidro (200 ml) foi adicionada gota-a-gotadurante 1 hora. A mistura foi agitada durante 1 hora.

A mistura foi esfriada para -72°C. A mesma, uma solução de(1S,5R,6R,7R)-3-oxo-6-(4-(3-metoximetilfenil)-3-oxo-1-butenil)-7-(2-tetrai-dropiranilóxi)-2-oxabiciclo[3.3.0]octano (30,0 g; preparado no Exemplo deReferência 23) em THF anidro (210 ml) foi adicionada gota-a-gota durante30 minutos. A mistura foi agitada durante 1 hora.

A mistura de reação, metanol (75 ml) foi adicionado gota-a-gotadurante 10 minutos. O banho foi removido. A mistura, hidrogen tartrato desódio (1500 ml; 0,5 M) foi adicionado a -30°C. A mistura foi aquecida para atemperatura ambiente e extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca so-bre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Ao re-síduo, acetato de etila-hexano (100 ml - 230 ml) foi adicionado. A mistura foideixada descansar durante a noite. O cristal precipitado foi filtrado. O filtra-do foi concentrado. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna desílica gel (hexano:acetato de etila = 1:2 -» acetato de etila) a fim de se obtero composto do título (23,1 g; o composto o título: 15-epimor = 93,9:6,1).

TLC: Rf 0,51 (acetato de etila)

RMN (200 MHz1 CDCI3): δ 7,35-7,07 (m, 4H), 5,61 (dd, J=16, 5,5Hz, 1H), 5,50 e 5,48 (cada dd, J=16, 6,5 Hz1 e J=16, 6,6 Hz, 1H), 4,94 (m,1H), 4,65 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,12-3,38 (m, 3H), 3,41 (s, 3H),2,87-2,03 (m, 8H), 1,89-1,40 (m, 6H).

Exemplo de Referência 25

(1S,5R.6R.7R)-3-oxo-6-(4-(3-metoximetilfenilV3S-(2-tetraidropiranilóxiM-butenil)-7-(2-tetraidropiranilóxi)-2-oxabiciclof3.3.01octano

Sob uma atmosfera de gás argônio, a uma solução de(1S,5R,6R,7R)-3-oxo-6-(4-(3-metoximetilfenil)-3S-hidróxi-1-butenil)-7-(2-te-traidropiranilóxi)-2-oxabiciclo[3.3.0]octano (114,7 g; preparada no Exemplode Referência 24) em cloreto de metileno (1000 ml), diidropirano (37,7 ml) emonoidrato de ácido tosílico (524 mg) foram adicionados. A mistura foi agi-tada durante 1 hora. A mistura de reação, trietilamina foi adicionada a 0°C.A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadocom cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 2:1~1:1 ~1:2) a fim de se obter o composto do título (126,9 g).

TLC: Rf 0,51, 0,45 (hexano:acetato de etila = 1:2)RMN (200 MHz, CDCI3): δ 7,32-7,02 (m, 4H), 5,63-5,23 (m, 2H),4,89 (m, 1H), 4,70-4,46 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,35-3,18 (m, 6H), 3,39 (s,3H), 3,07-1,94 (m, 8H), 1,88-1,20 (m, 12H).

Exemplo de Referência 26

(9a. 11 a. 15g. 13E)-6,9-diidróxi-11.15-bis(2-tetraidropiranilóxi)-16-(3-metoxi-metilfenil)-1.2.3.4,5,17.18,19,20-nonanorprost-13-eno

<formula>formula see original document page 55</formula>

Sob uma atmosfera de gás argônio, hidreto de lítio alumínio(7,68 g) foi resfriado com gelo. Ao mesmo, THF anidro (500 ml) foi adiciona-do. Ao mesmo, uma solução de (1S,5R,6R,7R)-3-oxo-6-(4-(3-metoximetilfe-nil)-3S-(2-tetraidropiranilóxi)-1-butenil)-7-(2-tetraidropiranilóxi)-2-oxabiciclo[3.3.0]octano (126,7 g; preparado no Exemplo de Referência 25) em THFanidro (500 ml) foi adicionado gota-a-gota durante 1,5 horas a 2°C. A mistu-ra foi agitada durante 10 minutos. A mistura de reação, dietil éter (750 ml) euma solução aquosa saturada de sulfato de sódio (70 ml) foram adiciona-dos. A mistura foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente efiltrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida afim de se obter o composto do título (133,8 g).

TLC: Rf 0,36 (acetato de etila:ácido acético = 50:1)

RMN (200 MHz, CDCI3): δ 7,30-7,06 (m, 4H), 5,64-5,24 (m, 2H),4,77-4,53 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,46-3,28 (m, 9H), 3,39 (s, 3H), 3,09-2,68(m, 2Η), 2,50-1,94 (m, 4Η), 1,91-1,17 (m, 12Η).

Exemplo de Referência 27

(9a, 11 a, 15g. 13E)-6-acetiltio-9-trimetil-sililóxi-11.15-bis(2-tetraidropiranilóxi)-16-(3-metoximetilfenil)-1.2.3.4.5.17.18.19.20-nonanorprost-13-eno

TMSO

<formula>formula see original document page 56</formula>

Sob uma atmosfera de gás argônio, uma solução de (9g,11g,15g, 13E)-6,9-diidróxi-11,15-bis(2-tetraidropiranilóxi)-16-(3-metoximetilfenil)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-nonanorprost-13-eno (51,4 g; preparado no Exemplode Referência 26) em THF anidro (600 ml) foi resfriada para -25°C. A mes-ma, diisopropiletilamina (35,5 ml) foi adicionada. A -20°C, cloreto de mesila(11,8 ml) foi adicionado à mesma durante 2 minutos. A mistura foi agitadadurante 30 minutos a -10°C.

Após o consumo todo do produto usado para reação, a -10°C,diisopropiletilamina (35,5 ml) foi adicionada à mesma. Além disso, cloreto detrimetil-silila (15,5 ml) foi adicionada gota-a-gota à mesma durante 8 minu-tos. A mistura foi agitada durante 1 hora a -10°C.

Após o término da reação, à mesma, carbonato de potássio(84,6 g) foi adicionado a -10°C e, então, uma solução de tioacetato de po-tássio (34,9 g) em DMF anidro (1200 ml) foi adicionado gota-a-gota durante1 hora a -10°C. A mistura foi agitadadurante 18 horas em temperatura am-biente. A mesma, água (2000 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída comum solvente misturado de hexano:acetato de etila (1:1). A camada orgânicafoi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódiosucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sobpressão reduzida a fim de se obter o composto do título (63,5 g).

TLC: Rf 0,57, 0,53 (hexano:acetato de etila = 2:1)Exemplo de Referência 28

Metil éster de ácido (9a.11q.15a.13E)-9-hidróxi-11,15-bis(2-tetraidropirani-lóxi)-16-(3-metoximetilfenil)-17.18.19,20-tetranor-5-tiaprost-3-enóico

<formula>formula see original document page 57</formula>

Sob uma atmosfera de gás argônio, à THF anidro (200 ml), t-bu-tóxido de potássio (27,5 g) foi adicionado. Aos mesmos, metanol anidro (200 ml) foiadicionado gota-a-gota durante 6 minutos. A mistura foi agitada durante 10minutos. À solução de reação, uma solução de (9α,11α,15a, 13E)-6-acetil-tio-9-trimetil-sililóxi-11,15-bis(2-tetraidropiranilóxi)-16-(3-metoximetilfenil)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-nonanorprost-13-eno (63,5 g; preparado no Exemplo deReferência 27) e metil éster de ácido 4-iodobutanóico (55,8 g; preparado noExemplo de Referência 17) em THF anidro (400 ml) foram adicionados gota-a-gota durante 25 minutos. A mistura foi agitada durante 30 minutos. A mis-tura de reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto deamônio (1000 ml) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio su-cessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna desílica gel (hexano:acetato de etila) a fim de se obter o composto do título(51,3 g).

TLC: Rf 0,39 (hexano:acetato de etila = 1:2)RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,31-7,07 (m, 4H), 5,65-5,29 (m, 2H),4,75-4,59 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,31-3,19 (m, 7H), 3,67 (s, 3H), 3,37 (s, 3H),3,00-2,70 (m, 2H), 2,65-2,03 (m, 10H), 2,01-1,28 (m, 16H).Exemplo de Referência 29

Metil éster de ácido (11a.15a.13E)-9-oxo-11.15-bis(2-tetraidropiranilóxi)-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19.20-tetranor-5-tiaprost-3-enóico

<formula>formula see original document page 58</formula>

Sob uma atmosfera de gás argônio, a uma solução de metil és-ter de ácido (9a,11a,15a,13E)-9-hidróxi-11,15-bis(2-tetraidropiranilóxi)-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico (120,0 g; pre-parado no Exemplo de Referência 28) em DMSO anidro (500 ml), trietilami-na (161 ml) foi adicionada. À mesma, uma solução de complexo de trióxidode enxofre-piridina (92,0 g) em DMSO anidro (300 ml) foi adicionada du-rante 10 minutos em um banho de água. A mistura foi agitada durante 1hora em temperatura ambiente. À mistura de reação, trietilamina (161 ml) ecomplexo de trióxido de enxofre-piridina (92,0 g) foram novamente adicio-nados. A mistura foi agitada.

A mistura de reação foi vertida em uma solução misturada res-friada de hexano-acetato de etila-água (500 ml - 500 ml - 2000 ml) e extraí-da com hexano-acetato de etila (1:1). A camada orgânica foi lavada comHCI a 1N, água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio sucessivamente,seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi destilado com tolueno a fim de se obter o composto do título(121,8 g).

TLC: Rf 0,47 (hexano:acetato de etila =1:1)Exemplo 4

Metil éster de ácido (11a,15a.13E)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-metoximetil-fenil)-l 7,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-3-enóico

<formula>formula see original document page 59</formula>

Uma solução de ácido (11a,15a,13E)-9-hidróxi-11,15-bis(2-te-traidropiranilóxi)-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-3-e-nóico (121,8 g; preparado no Exemplo de Referência 29) em uma mistura deácido acético-THF-água (480 ml - 80 ml - 240 ml) foi agitada durante 1,5horas a 70°C. A mistura de reação foi esfriada com gelo e vertida em água(1000 ml).

A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódiosucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna desílica gel (acetato de etila-hexano ->· acetato de etila-metanol) a fim de seobter o composto do título (32,7 g).

TLC: Rf 0,29 (acetato de etila:ácido acético = 50:1)RMN (500 MHz, CDCI3): δ 7,29 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H),7,17 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,73 (dd, J=15, 6,5 Hz, 1H),5,53 (ddd, J=15, 9,0 1,0 Hz, 1H) 4,4.6-4,39 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,94 (m,1H), 3,67 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,88 (dd, J=14, 5,5 Hz, 1H), 2,82 (dd, J=14,7,3 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J=19, 7,4 1,1Hz, 1H), 2,62-2,49 (m, 2H), 2,49 (t,J=7,0 Hz, 2H), 2,42 (t, J=7,3 Hz1 2H), 2,30 (m, 1H), 2,25 (dd, J=19, 10 Hz,1H), 2,18 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 3H), 1,72-1,63 (m, 1H);Exemplo de Referência 30

(1S,5R,6R.7R)-3-oxo-6-(4-(3-metoximetilfenin-3S-(2-tetraidropiranilóxi)-1-butil)-7-(2-tetraidropiranilóxi)-2-oxabiciclof3.3.01octano

Sob uma atmosfera de gás argônio, a uma solução de (1S,5R,6R,7R)-3-oxo-6-(4-(3-metoximetilfenil)-3S-(2-tetraidropiranilóxi)-1-butanil)-7-(2-tetraidropiranilóxi)-2-oxabiciclo[3.3.0]octano (100 mg; preparado no E-xemplo de Referência 25) em metanol (2,0 ml), paládio-carbono (10 mg;10%) foi adicionado. Sob uma atmosfera de gás hidrogênio, a mistura dereação foi agitada durante 2,5 horas em temperatura ambiente. A mistura dereação foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado. O resíduo foipurificado com cromatografia em coluna (hexano:acetato de etila = 2/1-1/1)a fim de se obter o composto do título (74 mg).

TLC: Rf 0,30 (hexano:acetato de etila = 1:1)RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,35-7,08 (m, 4H), 4,98-4,94 (m, 1H),4,70-4,59 e 4,39-4,15 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,09-3,75 (m, 3H), 3,60-3,29 (m,6H), 3,02-2,12 (m, 6H), 2,09-1,40 (m, 18H).

Exemplo 5

Metil éster de ácido (11 g. 15 a)-9-oxo-11.15-diidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17.18.19.20-tetranor-5-tiaprostanóico

<formula>formula see original document page 60</formula>

Por meio dos mesmos procedimentos descritos nos Exemplosde Referência 26 a 29 e Exemplo 4 usando-se um composto preparado noExemplo de Referência 30, o composto do título foi obtido.TLC: Rf 0,29 (acetato de etila)

RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 7,36-7,16 (m, 4H), 4,45 (s, 2H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 290-2,82 (m, 1H),2,76-2,51 (m, 6H), 2,44 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,31-2,23 (m, 1H), 2,05-1,60 (m,12H),

Exemplo 6

Ácido (11 a, 15a)-9-oxo-11.15-diidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17.18.19.20-te-tranor-5-tiaprostanóico

<formula>formula see original document page 61</formula>

Por meio dos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 3usando-se um composto preparado no Exemplo 5, o composto do título foiobtido.

TLC: Rf 0,25 (clorofórmio:metanol = 9:1)

RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 7,35-7,12 (m, 4H), 4,46 (s, 2H), 4,17-4,08 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,78-2,20(m, 10H), 2,15-1,60 (m, 12H).

Exemplo de formulação 1

Os seguintes compostos foram misturados através de um méto-do convencional e prensados a fim de se obter 100 comprimidos, cada umcontendo 0,5 mg de ingrediente ativo.α-ciclodextrina de metiI éster deácido (11α,15α,13Ε)-9-οχο-11, 15-diidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-

<table>table see original document page 61</column></row><table>Exemplo de formulação 2

Os componentes a seguir foram misturados por meio de ummétodo convencional e a solução foi esterilizada através de um métodoconvencional, colocada em partes de 1 ml em ampolas e congeladas a secoatravés de um método convencional a fim de se obter 100 ampolas, cadauma contendo 0,2 mg de ingrediente ativo.α-ciclodextrina de metil éster de

ácido( 11 a, 15a, 13E)-9-oxo-11, 15-

diidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,

18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico .....(100 mg... ingrediente ativo: 20 mg)

Manitol .....5 g

Água destilada .....100 ml

Claims

1. Derivado de fenil-prostaglandina e 5-tia-co-substitiiído, caracte-rizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): <formula>formula see original document page 63</formula>na qualR1 é hidróxi ou Ci_6 alquilóxi,R2 é oxo ou halogênio,R3 é hidrogênio ou hidróxi,R4a e R4b são, cada um, independentemente, hidrogênio ou C1-4alquila,R5 é fenila substituída com:C1-4 aiquilóxi-Ci-4 alquila,_C1-4 alquila e hidróxi; e— é uma ligação simples ou uma ligação dupla;ou um sal não-tóxico do mesmo, ou um clatrato de ciclodextrinado mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que R1 é hidróxi.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que R1 é Ci_6 alcóxi.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que R2 é oxo.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que R2 é halogênio.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-Io fato de que R5 é fenila substituída por C1-4 alquilóxi-Ci.4 alquila.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que R5 é fenila substituída por C1-4 alquila e hidróxi.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 4 ou 6, carac-terizado pelo fato de ser selecionado a partir de:(1) ácido (11 α, 13E, 15α)-9-οχο-11,15-diidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-- 17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico,(2) ácido (11 a, 13E, 15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-etoximetilfenil)-- 17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico,(3) ácido (11a,13E,15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-n-propiloximetil-fenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico,(4) ácido (11 a, 15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-- 17,18,19,20-tetranor-5-tiaprostanóico,(5) ácido (11 a, 15a, 13E)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-metil-16-(3-metoxi-metilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico e(6) ácido (15a, 13E)-9-oxo-15-hidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,- 18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, 3, 4 ou 6, carac-terizado pelo fato de ser selecionado a partir de:(1) metil éster do ácido (11a,13E,15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico,(2) etil éster do ácido (11a,13E,15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico,(3) n-propil éster do ácido (11a,13E,15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico,(4) i-propil éster do ácido (11α,13Ε,15α)-9-οχο-11,15-diidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico,(5) n-butil éster do ácido (11a,13E,15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico,(6) metil éster do ácido (11a,13E,15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-etóximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico,(7) metil éster do ácido (11 a, 13E, 15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-n-propiloximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico,(8) t-butil éster do ácido (11a,13E,15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico,(9) metil éster do ácido (11a,15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprostanóico,(10) metil ésterdo ácido (11a,15a,13E)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-metil--16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico e(11) metil éster do ácido (15a,13E)-9-oxo-15-hidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 5 ou 6, carac-terizado pelo fato de ser selecionado a partir de:ácido (9β, 11 α, 13E, 15a)-9-cloro-11,15-diidróxi-16-(3-metoximetil-fenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico eácido (9β, 11 α, 13E, 15a)-9-flúor-11,15-diidróxi-16-(3-metoxi-metilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, 3, 5 ou 6, carac-terizado pelo fato de ser selecionado a partir de:metil éster do ácido (9β,11a,13E,15a)-9-cloro-11,15-diidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico emetil éster do ácido (9β, 11 α, 13E, 15ct)-9-flúor-11,15-diidróxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 4 ou 7, carac-terizado pelo fato de ser o ácido (11a,13E,15a)-9-oxo-11,15-diidróxi-16-(3-metil-4-hidroxifenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, 3, 4 ou 7, carac-terizado pelo fato de ser o metil éster do ácido (11α,13Ε,15α)-9-οχο-11,15-diidróxi-16-(3-metil-4-hidroxifenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enóico.

14. Processo para a produção de um composto da fórmula (Ia),como posteriormente definido, caracterizado pela remoção do grupo de pro-teção de um composto da fórmula (II): <formula>formula see original document page 66</formula>na qualR1"1 é C1-6 alquilóxi,R3"1 é hidrogênio ou hidróxi protegido por um grupo de proteçãode hidróxi, o qual é removido sob condições ácidas,R10 é um grupo de proteção o qual é removido sob condiçõesácidas,R5"1 é como definido para R5 na reivindicação 1, contanto que ogrupo hidróxi em R5"1 seja protegido por um grupo de proteção o qual é re-movido sob condições ácidas, e os outros símbolos são como definidos nareivindicação 1,sob condições ácidas a fim de se obter um composto da fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 66</formula>na qualR3 e R5 são como definidos na reivindicação 1 e os outros sím-bolos são como aqui anteriormente definidos.

15. Processo para a produção de um composto da fórmula (Ib)como posteriormente definido, caracterizado pela hidrogenólise de um com-posto da fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 66</formula>na qual todos os símbolos são como definidos na reivindicação 1 ou 17,usando-se uma enzima ou sob condições alcalinas a fim de se obter umcomposto da-fórmula (Ib):na qual todos os símbolos são como definidos acima.

16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um derivado de fenil-prostaglandina e 5-tia-o>substituído, comodefinido na reivindicação 1, ou um sal não-tóxico do mesmo ou clatrato deciclodextrina do mesmo, como um ingrediente ativo.

17. Uso de um derivado de fenil-prostaglandina e 5-tia-a-substituído de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, ou um sal não-tóxico do mesmo ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo, caracterizadopelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para uso como umIigante do receptor de subtipo EP4.