BR112020008323A2

BR112020008323A2 - anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b

Info

Publication number: BR112020008323A2
Application number: BR112020008323-2A
Authority: BR
Inventors: Blythe D. SATHER; Steven M. Shamah; Yan Chen; Rebecca Wu; Collin HAUSKINS; Csaba Pazmany; Jui DUTTA-SIMMONS; Kimberly Harrington
Original assignee: Juno Therapeutics Inc
Priority date: 2017-11-01
Filing date: 2018-11-01
Publication date: 2020-11-03
Also published as: CN111511370A; IL274147A; CA3080904A1; WO2019089969A2; US11623961B2; EP3703688A2; US20200392236A1; WO2019089969A3; JP2021501605A; MX2020004243A; SG11202003501XA; US20230365699A1; JP2023082109A; KR20200074997A; MA49911A; JP7256197B2; AU2018358067A1

Abstract

a presente invenção refere-se a moléculas de ligação ao bcma, incluindo anticorpos anti-bcma e seus fragmentos de ligação ao antígeno, como regiões variáveis da cadeia pesada (vh) e fragmentos de anticorpo de cadeia única e receptores quiméricos que compreendem as moléculas de ligação anti-bcma, como receptores de antígeno quiméricos (cars). em algumas formas de realização, os anticorpos anti-bcma ou seus fragmentos de ligação ao antígeno se ligam especificamente ao bcma-1. entre os anticorpos anti-bcma estão os anticorpos humanos, incluindo aqueles que competem pela ligação ao bcma com anticorpos de referência, como um anticorpo de referência não humano. também são fornecidas células geneticamente modificadas que expressam as moléculas de ligação a cars ou bcma e seus usos, como na terapia celular adotiva.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTICORPOS E RECEPTORES DE ANTÍGENOS QUIMÉRICOS

ESPECÍFICOS PARA ANTÍGENOS DE MATURAÇÃO DE CÉLULAS B". Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

[001] Este pedido reivindica prioridade do pedido provisório Norte-Americano Nº 62/580.431, apresentado em 1º de novembro de 2017, intitulado "ANTIBODIES AND CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS SPECIFIC FOR B-CELL MATURATION ANTIGEN", e do pedido provisório Norte-Americano Nº 62/596.772, apresentado em 8 de dezembro de 2017, intitulado "ANTIBODIES AND CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS SPECIFIC FOR B-CELL MATURATION ANTIGEN", cujo conteúdo é incorporado por referência em sua totalidade. Incorporação por Referência da Listagem de Sequências

[002] O presente pedido está sendo apresentado juntamente com uma Listagem de Sequências em formato eletrônico. A Listagem de sequência é fornecida como um arquivo intitulado 735042004340SeqList.txt, criado em 1 de novembro de 2018, com 373 quilobites de tamanho. As informações no formato eletrônico da Listagem de sequências são incorporadas por referência em sua totalidade. Campo

[003] A presente descrição refere-se em alguns aspectos às moléculas de ligação ao BCMA, em particular, a anticorpos anti- BCMA, incluindo fragmentos de anticorpos. A presente descrição refere-se ainda a receptores recombinantes contendo tais anticorpos, incluindo receptores de antígeno quiméricos (CARs), que contêm tais anticorpos. A descrição refere-se ainda a células geneticamente modificadas que expressam esses receptores e anticorpos, e a sua utilização na terapia de células adotivas. Antecedente

[004] O antígeno de maturação das células B (BCMA) é uma proteína de transmembrana tipo III expressa em linfócitos B maduros. Após a ligação do BCMA aos seus ligantes, ativador de células B da família TNF (BAFF) e um ligante indutor de proliferação (APRIL), um sinal de célula pró-sobrevivência é liberado à célula B, que foi considerado necessário para a sobrevivência das células plasmáticas. A expressão do BCMA tem sido associada a várias doenças, incluindo câncer, distúrbios autoimunes e doenças infecciosas. Devido ao papel do BCMA em várias doenças e condições, incluindo o câncer, o BCMA é um alvo terapêutico. Estão disponíveis várias moléculas de ligação ao BCMA, incluindo anticorpos anti-BCMA e receptores de antígeno quiméricos contendo porções de anticorpos anti-BCMA e células que expressam esses receptores de antígeno quiméricos. São necessárias moléculas de ligação ao BCMA melhoradas e células de direcionamento ao BCMA modificadas. Por exemplo, há uma necessidade de moléculas e células com imunogenicidade reduzida e anticorpos totalmente humanos, incluindo fragmentos de anticorpos que se ligam especificamente ao BCMA e receptores quiméricos que expressam esses anticorpos humanos para uso em terapia de células adotivas. Aqui são fornecidas modalidades que atendem a essas necessidades. Sumário

[005] São fornecidas aqui moléculas de ligação ao BCMA, incluindo polipeptídeos, como anticorpos anti-BCMA, incluindo fragmentos de anticorpo de ligação ao antígeno, como anticorpos de domínio único (por exemplo, somente região VH), fragmentos de anticorpo de cadeia única, incluindo fragmentos scFv e polipeptídeos que contêm esses anticorpos, incluindo proteínas de fusão, receptores, por exemplo, receptores recombinantes, incluindo receptores quiméricos, tais como receptores de antígeno quiméricos (CARs) contendo o anticorpo como um componente de reconhecimento de antígeno. Em modalidades particulares, os anticorpos são anticorpos humanos, como fragmentos de anticorpos de cadeia única humana, incluindo scFvs.

[006] São aqui fornecidos anticorpos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno, incluindo aqueles que se ligam especificamente ao BCMA, como o BCMA humano. Em algumas modalidades, os anticorpos contêm regiões de determinação de complementaridade particulares (CDRs), incluindo CDRs de cadeia pesada (ou seja, CDR- H1, CDR-H2 e/ou CDR-H3) e CDRs de cadeia leve (ou seja, CDR-L1, CDR- L2 e/ou CDR-L3), como qualquer um aqui descrito. Em algumas modalidades, o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno inclui uma região variável de cadeia pesada (VH). Em algumas modalidades, o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno inclui uma região VH e uma região variável de cadeia leve (VL).

[007] Em algumas modalidades, são aqui fornecidos anticorpos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno, em que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região VH que compreende uma região de determinação da complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR-H3) que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7-11, 149-157, 279-287 e 376-378 ou uma CDR-H3 contida dentro da sequência de aminoácidos da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518 -531 e 533.

[008] Em alguns aspectos, são aqui fornecidos anticorpos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno, em que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região VH que compreende pelo menos 90% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533, como pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência a isto.

[009] Em algumas dessas modalidades, a região VH compreende uma CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14 (SEQ ID Nº: 355), em que X1 é A, D, E, G, L, V ou W; X2 é A, D, G, L, P, Q ou S; X3 é A, D, G, L ou Y; X4 é D, G, P, R, S, V, Y ou nulo; X5 é D, I, P, S, T, Y ou nulo; X6 é A, G, I, S, T, V, Y ou nulo; X7 é A, D, E, F, L, P, S, Y ou nulo; X8 é P, Q, T, Y ou nulo; X9 é D, G, R, Y ou nulo; X10 é A, F, Y ou nulo; X11 é D, F ou nulo; X12 é F ou nulo; X13 é D, T ou Y; e X14 é I, L, N, V ou Y.

[0010] Em algumas dessas modalidades, a região VH inclui uma CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido selecionada de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7-11, 149-157, 279-287 e 376-378 ou uma CDR-H3 contida dentro da sequência de aminoácidos da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533.

[0011] Em algumas dessas modalidades, a região VH compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-H1) que compreende a sequência de aminoácido X 1X2X3MX4 (SEQ ID Nº: 353) X1 é D ou S; X2 é Y ou S; X3 é A, G, W ou Y; e X4 é H, Q ou S; e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR-H2) que compreende a sequência de aminoácido de X1IX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11YX12 X13 X14 X15 X16 X17 (SEQ ID Nº: 354), em que X1 é F, G, H, V, W ou Y; X2 é N, R, S ou V; X3 é P, Q, S, V, W ou Y; X4 é K ou nulo; X5 é A ou nulo; X6 é D, G, N, S ou Y; X7 é G ou S; X8 é G ou S; X9 é E, G, N, T ou S; X10 é I, K ou T;

X11 é E, G, N ou Y; X12 é A ou V; X13 é A, D ou Q; X14 é K ou S; X15 é F ou V; X16 é K ou Q; e X17 é E ou G.

[0012] Em algumas dessas modalidades, a região VH compreende uma CDR-H1 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 1-3 e 140- 144; e/ou uma CDR-H2 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 4-6, 145-148 e 372-374.

[0013] Em algumas dessas modalidades, a região VH compreende uma CDR-H1 contida dentro da sequência de aminoácidos da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533; e/ou uma CDR-H2 contida dentro da sequência de aminoácidos da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533.

[0014] Em algumas modalidades, são aqui fornecidos anticorpos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno que incluem uma CDR-H1 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 1-3 e 140-144 ou uma CDR-H1 contida dentro da sequência de aminoácidos da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518- 531 e 533; uma CDR-H2 que compreende a sequência de aminoácido selecionada de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 4-6, 145-148 e 372- 374 ou uma CDR-H2 contida dentro da sequência de aminoácidos da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533; e/ou uma CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7-11, 149-157, 279-287 e 376-378 ou uma CDR-H3 contida dentro da sequência de aminoácidos da região VH selecionada de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533.

[0015] Em algumas dessas modalidades, o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno inclui uma região VH que compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 selecionada a partir de CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente; CDR-H1, CDR- H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 8, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 9, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 11, respectivamente; CDR-H1, CDR- H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 140, 145 e 149, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 141, 145 e 149, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 141, 145 e 150, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 142, 146 e 151, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 152, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 143, 147 e 153, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 144, 148 e 154, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 155, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 156, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 157, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 6 e 376, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 372 e 376, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 376, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 377, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 373 e 152, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 378, respectivamente; ou CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 374 e 9, respectivamente.

[0016] Em algumas modalidades, são aqui fornecidos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno, que compreende uma região VH que compreende uma CDR-H1, uma CDR-H2 e uma CDR-H3, respectivamente, que compreendem a sequência de aminoácido de uma CDR-H1, uma CDR -H2 e uma CDR-H3 contida dentro da sequência de aminoácidos da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533.

[0017] Em algumas dessas modalidades, a região VH compreende uma região de estrutura 1 (FR1), uma FR2, uma FR3 e/ou uma FR4 que compreende pelo menos 90% de identidade de sequência, respectivamente, para uma FR1, FR2, FR3 e/ou FR4 contida dentro da sequência de aminoácidos da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533. Em algumas modalidades, a região VH contém uma sequência de região de estrutura 1 (FR1), FR2, FR3 e/ou FR4 que compreende pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência, respectivamente, para uma FR1, FR2, FR3 e/ou FR4 contida dentro da sequência de aminoácidos da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533. Em algumas modalidades, a região VH compreende uma FR1, uma FR2, uma FR3 e/ou uma FR4, selecionada a partir de: uma FR1 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 59-63, 195-203 e 434-439; uma FR2 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 64-66 e 204-209; uma FR3 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 67-69, 210-216, 441 e 443; e/ou uma FR4 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 70-71, 217-220, 444 e 445.

[0018] Em algumas dessas modalidades, a região VH compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533.

[0019] Em algumas dessas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno não compreende uma região variável de cadeia leve (VL), não compreende uma região de determinação da complementaridade de cadeia leve (CDR-L1), CDR-L2 e/ou CDR- L3 e/ou é um anticorpo de domínio único (sdAb) que compreende apenas a região VH. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é um sdAb que compreende apenas a região VH.

[0020] Em algumas modalidades de qualquer um dos anticorpos ou fragmentos que contêm qualquer uma das sequências da região VH acima, o anticorpo ou fragmento contém ainda uma região VL. Em algumas dessas modalidades, a região VL compreende pelo menos 90% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido da região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557, como em identidade de sequência de pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% e 99% da sequência de aminoácidos da região VL selecionada de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116- 127, 257-267, 534-550 e 552-557.

[0021] Em algumas de tais modalidades, a região VL compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR-L3) que compreende a sequência de aminoácido X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12, (SEQ ID Nº: 358), em que X1 é A, C, G, H, I, Q ou S; X2 é A, Q, S ou V; X3 é S, W ou Y; X4 é D, F, G, H ou Y; X5 é D, G, M, R, S ou T; X6 é A, G, H, L, R, S, T ou Y; X7 é L, P, R, S ou nulo; X8 é D, G, N, R, S, T ou nulo; X9 é A, G, H, L, P ou nulo; X10 é F, S ou nulo; X11 é L, P, W ou Y; e X12 é S, T ou V.

[0022] Em algumas de tais modalidades, a região VL compreende uma CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 47-58, 184- 194, 415-427 e 429-433, ou a CDR-L3 contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557.

[0023] Em algumas de tais modalidades, a região VL compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1) que compreende a sequência de aminoácido de X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14 X15 X16 X17 (SEQ ID Nº: 356), em que X1 é G, K, R, S ou T; X2 é A, G ou S; X3 é G, N, S ou T; X4 é G, K, N, Q, R ou S; X5 é S ou nulo; X6 é D, N, V ou nulo; X7 é L, V ou nulo; X8 é H, S, Y ou nulo; X9 é S, T ou nulo; X10 é S ou nulo; X11 é D, G, I, N, S ou nulo; X12 é D, E, G, K, I, N ou nulo; X13 é F, G, K, N, R, S, Y ou nulo; X14 é D, K, N, T ou nulo; X15 é A, D, G, L, N, S, T ou Y; X16 é L ou V; X17 é A, H, N, Q ou S; e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR-L2) que compreende a sequência de aminoácido de X1X2X3X4X5X6X7 (SEQ ID Nº: 357), em que X1 é A, D, E, N, S, V ou W; X2 é A, D, N, S ou V; X3 é A, D, H, I, N ou S; X4 é D, K, N, Q, R ou T; X5 é L, R ou V; X6 é A, E, P ou Q; e X7 é A, D, S ou T.

[0024] Em algumas de tais modalidades, a região VL compreende uma CDR-L1 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 26-36, 174- 178, 380-392 e 394-398; e/ou a CDR-L2 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 37-46, 179-183, 399-409 e 411-414.

[0025] Em algumas de tais modalidades, a região VL compreende uma CDR-L1 contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257- 267, 534-550 e 552-557; e/ou a CDR-L2 contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557.

[0026] Em algumas de tais modalidades, a região VL compreende uma CDR-L1 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 26-36, 174- 178, 380-392 e 394-398; uma CDR-L2 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 37-46, 179-183, 399-409 e 411-414;, e a CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 47-58, 184-194, 415-427 e 429-433.

[0027] Em algumas de tais modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo inclui uma região VL que compreende uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 selecionada a partir de: CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 26, 37 e 47, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 27, 38 e 48, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 28, 39 e 49, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 29, 40, e 50, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 30, 39, e 51, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 31, 41, e 52, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 32, 42, e 53, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 30, 39, e 54, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 33, 43, e 55, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 34, 44, e 56, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 35, 45, e 57, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 36, 46, e 58, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 184, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 185, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 186, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 187, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 175, 180 e 188, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 189, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 176, 181 e 190, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 177, 182 e 191, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 192, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 178, 183 e 193, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 178, 183 e 194, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 30, 399 e 415, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 380, 400 e 416, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 33, 43 e 421, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 381, 401 e 417, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 382, 402 e 418, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 383, 403 e 419, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 384, 39, e 54, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 385, 180, e 58, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 175, 180 e 188, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 386, 404 e 420, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 387, 405 e 422, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 388, 406 e 423, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 388, 407 e 424, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 389, 408 e 425, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 390, 183 e 193, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 391, 409 e 426, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 392, 40 e 427, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 394, 39 e 429, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 395, 411 e 430, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 396, 412 e 431, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 396, 412, e 58, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 397, 413 e 432, respectivamente; ou as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 398, 414 e 433, respectivamente.

[0028] Em algumas de tais modalidades, a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente, contidas dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-

557.

[0029] Em algumas de tais modalidades, a região VL compreende a região de estrutura 1 (FR1), FR2, FR3 e/ou FR4 que compreende pelo menos 90% de identidade de sequência, respectivamente, para a FR1, FR2, FR3, e/ou FR4 da sequência de aminoácido contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-

557. Em algumas modalidades, a região VL compreende a região de estrutura 1 (FR1), FR2, FR3 e/ou FR4 sequência que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 98%, 99% de identidade de sequência, respectivamente, para a FR1, FR2, FR3, e/ou FR4 da sequência de aminoácido contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557. Em algumas modalidades, a região VH compreende a FR1, uma FR2, uma FR3, e/ou uma FR4, selecionada a partir de uma FR1 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 72-82, 221-227, 446-459 e 461-466; uma FR2 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 83-92, 228-232, 467-477 e 479-482; uma FR3 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 93-101, 233-242, 483-495 e 497-501; e/ou uma FR4 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 102-109, 243-246,502-506 e 508.

[0030] Em algumas de tais modalidades, a região VL compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557.

[0031] São aqui fornecidos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos que compreendem CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3, respectivamente, que compreendem as sequências de aminoácido de sequências de CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533; e/ou CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente, que compreendem as sequências de aminoácido de sequências de CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557.

[0032] São aqui fornecidos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, em que o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533; e uma região variável de cadeia leve (VL) que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido da região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-

557.

[0033] Em algumas das modalidades, o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região VH que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110, 256 e 519; e uma região VL que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido da região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 47, 51, 194 e 416. Em algumas das modalidades, o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região VH que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido de região VH de SEQ ID Nº: 115; e uma região VL que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido de região VL de SEQ ID Nº: 536.

[0034] São aqui fornecidos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, que compreende: uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-H1), CDR-H2 e CDR- H3, em que: a CDR-H1 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 1-3 e 140- 144; a CDR-H2 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 4-6, 145-148 e 372-374; e a CDR-H3 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7-11, 149-157, 279-287 e 376- 378; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-L1), CDR-L2 e CDR-L3, em que: a CDR-L1 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 26-36, 174-178, 380-392 e 394-398; a CDR-L2 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 37-46, 179-183, 399-409 e 411-414; e a CDR-L3 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 47-58, 184-194, 415-427 e 429-433.

[0035] Em algumas das modalidades, a CDR-H1 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 1 e 2; a CDR-H2 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 4 e 5; e a CDR-H3 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7 e 157; e a CDR-L1 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 26, 30, 178 e 380; a CDR-L2 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 37, 39, 183 ou 400; e a CDR-L3 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 47, 51, 194 e 416. Em algumas das modalidades, a CDR-H1 compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 2; a CDR-H2 compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 5; e a CDR-H3 compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 10; e a CDR- L1 compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 33; a CDR- L2 compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 43; e a CDR-L3 compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 421.

[0036] São aqui fornecidos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, que compreendem uma região variável de cadeia pesada (VH) e uma região variável de cadeia leve (VL), em que: a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR- L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 26, 37 e 47, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 8, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 27, 38 e 48, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 28, 39 e 49, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 29, 40, e 50, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 30, 39, e 51, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 31, 41, e 52, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 32, 42, e 53, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 30, 39, e 54, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 9, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 33, 43, e 55, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-

H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 34, 44, e 56, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 11, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 35, 45, e 57, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 36, 46, e 58, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 140, 145 e 149, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 184, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 141, 145 e 149, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 185, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 141, 145 e 150, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 186, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 142, 146 e 151, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 187,

respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 152, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 175, 180 e 188, respectivamente; a região VH compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 143, 147 e 153, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 189, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 144, 148 e 154, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 176, 181 e 190, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 155, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 177, 182 e 191, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 156, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 192, respectivamente; a região VH compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 157, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 178, 183 e 193, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 157, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 178, 183 e 194, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 6 e 376, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 30, 399 e 415, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 380, 400 e 416, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 33, 43 e 421, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 155, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 177, 182 e 191, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 372 e 376, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR- L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 381, 401 e 417, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR- H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 376, respectivamente, e a região VL compreende CDR- L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 382, 402 e 418, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 377, respectivamente,

e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 383, 403 e 419, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 384, 39, e 54, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 385, 180, e 58, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 373 e 152, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 175, 180 e 188, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 11, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 386, 404 e 420, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 378, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 33, 43 e 421, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 9, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 387, 405 e 422, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 9, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 388, 406 e 423, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 9, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 388, 407 e 424, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 376, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 389, 408 e 425, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 157, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 390, 183 e 193, respectivamente; a região VH compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 374, e 9, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 391, 409 e 426, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 392, 40 e 427, respectivamente; a região VH compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 394, 39 e 429, respectivamente; a região

VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 395, 411 e 430, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 28, 39 e 49, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 396, 412 e 431, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 396, 412, e 58, respectivamente; a região VH compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 397, 413 e 432, respectivamente; ou a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR- L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 398, 414 e 433, respectivamente.

[0037] Em algumas das modalidades, a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 26, 37 e 47, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 30, 39, e 51, respectivamente; a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 157, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 178, 183 e 194, respectivamente; ou a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR- L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 380, 400 e 416, respectivamente. Em algumas das modalidades, a região VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 33, 43 e 421, respectivamente.

[0038] São aqui fornecidos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, que compreende: uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-H1), CDR-H2 e CDR-H3, respectivamente, que compreendem as sequências de aminoácido de CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533; e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1), CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557.

[0039] Em algumas das modalidades, as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3, respectivamente, compreendem as sequências de aminoácido de CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110, 256 e 519; e uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1), CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116, 120, 267 e 535.

[0040] Em algumas das modalidades, as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3, respectivamente, compreendem as sequências de aminoácido de CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 115; e uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1), CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 536.

[0041] São aqui fornecidos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, que compreendem uma região variável de cadeia pesada (VH) e uma região variável de cadeia leve (VL), em que: a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 116; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 111, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 117; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 118; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 119; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 120; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 121; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 122; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 123; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 112, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 124; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 113, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 125; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 114, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 126; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 115, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 127; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 247, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 257; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 248, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 258; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 249, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 259; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 250, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 260; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 251, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 261; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 252, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 262; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 253, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 263; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 254, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 264; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 255, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 265; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 256, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 266; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 256, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 267; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 518, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 534; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 519, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 535; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 115, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 536; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 520, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 264; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 521, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 537; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 522, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 538; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 523, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 539; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 519, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 540; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 524, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 541; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 525, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 261; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 526, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 542; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 527, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 543; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 528, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 544; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 529, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 545; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 528, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 546; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 522, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 547; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 256, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 548; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 530, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 549; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 531, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 550; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 519, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 552; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 553; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 118; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 533, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 554; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 115, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 555; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 524, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 556; ou a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 519, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 557, respectivamente.

[0042] Em algumas das modalidades, a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 116; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 120; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 256, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 267; ou a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 519, e a região VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 535. Em algumas das modalidades, a região VH é ou compreende as CDR-

H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 115, e a região VL é ou compreende CDR- L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 536, respectivamente.

[0043] São aqui fornecidos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos que compreendem uma região VH e uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 116, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 111 e 117, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 118, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 119, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 120, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 121, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 122, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 123, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 112 e 124, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs:

113 e 125, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 114 e 126, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 115 e 127, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 247 e 257, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 248 e 258, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 249 e 259, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 250 e 260, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 251 e 261, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 252 e 262, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 253 e 263, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 254 e 264, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 255 e 265, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs:

256 e 266, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 256 e 267, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 518 e 534, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 519 e 535, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 520 e 264, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 521 e 537, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 522 e 538, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 523 e 539, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 519 e 540, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 524 e 541, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 525 e 261, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs:

526 e 542, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 527 e 543, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 528 e 544, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 529 e 545, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 528 e 546, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 522 e 547, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 256 e 548, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 530 e 549, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 531 e 550, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 519 e 552, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 553, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 118, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs:

533 e 554, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 115 e 555, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 524 e 556, respectivamente; ou uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 519 e 557, respectivamente.

[0044] Em algumas das modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 116, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 120, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 256 e 267, respectivamente; ou uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 519 e 535, respectivamente. Em algumas das modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente.

[0045] Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos compreende uma sequência de região VH que é pelo menos ou cerca de 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica a uma tal SEQ ID Nº e/ou uma sequência de região VL que é pelo menos ou cerca de 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica a uma tal SEQ ID Nº.

[0046] Em algumas modalidades, as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 116, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 111 e 117, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 118, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 119, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 120, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 121, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 122, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 123, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 112 e 124, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 113 e 125, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 114 e 126, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 115 e 127, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 247 e 257, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 248 e 258, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 249 e 259, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 250 e 260, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 251 e 261, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 252 e 262, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs:

253 e 263, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 254 e 264, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 255 e 265, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 256 e 266, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 256 e 267, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 518 e 534, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 535, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 520 e 264, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 521 e 537, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 522 e 538, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 523 e 539, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 540, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 524 e 541, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 525 e 261, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 526 e 542, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 527 e 543, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 528 e 544, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 529 e 545, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 528 e

546, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 522 e 547, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 256 e 548, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 530 e 549, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 531 e 550, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 552, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 553, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 118, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 533 e 554, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 115 e 555, respectivamente; as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 524 e 556, respectivamente; ou as regiões VH e VL compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 557, respectivamente.

[0047] Em algumas das modalidades, as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 116, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 120, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 256 e 267, respectivamente; ou as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 535, respectivamente. Em algumas das modalidades, as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente.

[0048] Em algumas dessas modalidades, o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno se liga especificamente a uma proteína de BCMA. Em algumas modalidades, a proteína de BCMA é uma proteína de BCMA humano, uma proteína de BCMA de camundongo ou uma proteína de BCMA de primata não humano. Em algumas modalidades, a proteína de BCMA é uma proteína humana BCMA. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno se liga ainda mais especificamente a um BCMA de camundongo ou a um BCMA de primata não humano. Em algumas modalidades, a proteína de BCMA humano compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 367 ou 368.

[0049] Em algumas dessas modalidades, o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno tem uma afinidade de ligação para uma proteína de BCMA com uma EC50 que é de ou de cerca de 0,1 nM a 400 nM, de ou de cerca de 0,5 nM a 200 nM, de ou de cerca de 1 nM a 100 nM, ou de ou de cerca de 2 nM a 50 nM; ou o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno tem uma afinidade de ligação para uma proteína de BCMA com uma EC50 que é menor ou menor que cerca de 400 nM, menor que ou menor que cerca de 300 nM, menor que ou menor que cerca de 200 nM, menor que ou menor que cerca de 100 nM, menor que ou menor que cerca de 50 nM, menor que ou menor que cerca de 25 nM ou menor que ou menor que cerca de 5 nM.

[0050] Em algumas dessas modalidades, a afinidade de ligação do referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno para uma proteína de BCMA humano é pelo menos tão alta ou substancialmente tão alta quanto a afinidade de ligação de um anticorpo que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 328, 329, 585 e/ou 586 para o BCMA humano. Em algumas dessas modalidades, o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compete pela ligação a uma proteína de BCMA humano com um anticorpo que compreende a sequência de aminoácido das SEQ ID Nºs: 328, 329, 585 e/ou 586. Em algumas dessas modalidades, o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno se liga especificamente ao mesmo epítopo ou de sobreposição de uma proteína de BCMA humano como um anticorpo que compreende a sequência de aminoácido das SEQ ID Nºs: 328, 329, 585 e/ou 586.

[0051] Em algumas dessas modalidades, o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno não compete pela ligação a uma proteína de BCMA humano com um anticorpo que compreende a sequência de aminoácido das SEQ ID Nºs: 328, 329, 585 e/ou 586. Em algumas das qualquer uma dessas modalidades, o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno se liga especificamente a um epítopo diferente de uma proteína de BCMA humano como um anticorpo que compreende a sequência de aminoácido das SEQ ID Nºs: 328, 329, 585 e/ou 586. Em algumas dessas modalidades, o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno inibe a ligação de um anticorpo que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 328, 329, 585 e/ou 586 a uma proteína de BCMA humano em maior ou maior que cerca de 80% ou maior que ou maior que cerca de 90%. Em algumas dessas modalidades, a referida proteína de BCMA humano compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 367 ou 368.

[0052] Em algumas dessas modalidades, o anticorpo não compreende as sequências de CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 e/ou CDR-L3 com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade com as sequências de

CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 e/ou CDR-L1, CDR-L2, CDR-L2, CDR-L3 contidas dentro de um anticorpo que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 328, 329, 585 e/ou 586. Em algumas dessas modalidades, o anticorpo não compreende sequências de CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 e/ou CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 contidas em um anticorpo que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 328 e/ou um anticorpo que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 329 e/ou um anticorpo que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 585 e/ou um anticorpo que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 586. Em algumas dessas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é humano.

[0053] São fornecidos aqui anticorpos humanos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente ao mesmo epítopo ou de sobreposição de uma proteína de BCMA, que opcionalmente é BCMA humano, como o epítopo especificamente ligado por um anticorpo de referência, em que o anticorpo de referência é o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno ou um anticorpo que compreende a sequência de aminoácido das SEQ ID Nºs: 328, 329, 585 e/ou 586, o referido anticorpo humano ou fragmento de ligação ao antígeno que compreende CDRs das cadeias pesada e leve que são distintas das CDRs de cadeias pesada e leve contidas no anticorpo que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 328, 329, 585 e/ou 586.

[0054] São fornecidos aqui anticorpos humanos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente ao BCMA e competem pela ligação ao BCMA com um anticorpo de referência, cujo BCMA é opcionalmente BCMA humano, em que o anticorpo de referência é o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno ou um anticorpo que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 328, 329, 585 e/ou 586, o referido anticorpo humano ou fragmento de ligação ao antígeno que compreende CDRs de cadeia pesada e leve que são distintas das CDRs de cadeia pesada e leve contidas no anticorpo que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 328, 32 9, 585 e/ou 586.

[0055] Em algumas dessas modalidades, o anticorpo humano ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região VH, a referida região VH que compreende uma porção com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido codificada por um segmento V de cadeia pesada humana de nucleotídeo de linha germinativa, uma porção com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido codificada por um segmento D de cadeia pesada humana de nucleotídeo de linha germinativa e/ou uma porção com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido codificada por um segmento J de cadeia pesada humana do nucleotídeo de linha germinativa; e/ou o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região VL, a referida região VL que compreende uma porção com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido codificada por um segmento V da cadeia capa ou lambda humana de nucleotídeo de linha germinativa e/ou uma porção com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido codificada por um segmento J de cadeia capa ou lambda humana de nucleotídeo de linha germinativa.

[0056] Em algumas dessas modalidades, o anticorpo humano ou seu fragmento de ligação ao antígeno contém uma CDR-H1 e/ou CDR-H2 que compreende uma sequência 100% idêntica ou com não mais que uma diferença de aminoácido em comparação a uma sequência de aminoácido de uma CDR-H1 e/ou CDR-H2, respectivamente, dentro de uma sequência codificada por um segmento V de cadeia pesada humana de nucleotídeo de linha germinativa; e/ou contém uma CDR-L1 e/ou CDR-L2 que compreende uma sequência 100% idêntica ou com não mais que uma diferença de aminoácido em comparação a uma sequência de aminoácido de uma CDR-L1 e/ou CDR-L2, respectivamente, dentro de uma sequência codificada por um segmento v de cadeia capa ou lambda humana de nucleotídeo de linha germinativa.

[0057] Em algumas dessas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é recombinante. Em algumas dessas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é monoclonal. Em algumas dessas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é um fragmento de ligação ao antígeno. Em algumas dessas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é um fragmento de cadeia única.

[0058] Em algumas dessas modalidades, o anticorpo é um fragmento que compreende regiões VH e VL unidas por um ligante flexível. Em algumas dessas modalidades, o fragmento compreende um scFv. Em algumas modalidades, o scFv compreende um ligante que compreende a sequência de aminoácido GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID Nº: 361). Em algumas modalidades, o scFv compreende a sequência de aminoácido selecionada de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128-139, 268-278, 558-576 e 578-583, ou uma sequência de aminoácido com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido selecionada de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128-139, 268-278, 558- 576 e 578-583.

[0059] Em algumas modalidades, o scFv compreende a sequência de aminoácido selecionada de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128, 132, 278 e 502, ou uma sequência de aminoácido com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido selecionada de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128, 132, 278 e 502. Em algumas modalidades, o scFv compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 560, ou uma sequência de aminoácido com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 560.

[0060] Em algumas modalidades, o receptor inclui um domínio de ligação ao antígeno que se liga ao mesmo ou substancialmente o mesmo epítopo no BCMA, ou compete pela ligação ao BCMA com qualquer um dos anticorpos e fragmentos ou anticorpos com as combinações fornecidas de VH/VL ou sequências de CDR, aqui descritas, incluindo em qualquer uma das modalidades anteriores. Em algumas modalidades, o domínio de ligação reconhece um epítopo que compreende uma porção de uma ou mais sequências de aminoácidos dentro de um polipeptídeo BCMA. Em alguns aspectos, uma ou mais sequências de aminoácidos são ou compreendem: MLMAG (SEQ ID Nº: 616), YFDSL (SEQ ID Nº: 618) e QLRCSSNTPPL (SEQ ID Nº: 619). Em alguns aspectos, uma ou mais sequências de aminoácidos são ou compreendem: MLMAG (SEQ ID Nº: 616), YFDSLL (SEQ ID Nº: 620) e QLRCSSNTPPL (SEQ ID Nº: 619). Em alguns aspectos, uma ou mais sequências de aminoácidos são ou compreendem: MLMAG (SEQ ID Nº: 616), QNEYFDSLL (SEQ ID Nº: 617) e QLRCSSNTPPL (SEQ ID Nº: 619). Em alguns aspectos, essas uma ou mais sequências de aminoácidos são ou compreendem: QNEYF (SEQ ID Nº: 613), CIPCQL (SEQ ID Nº: 614) e CQRYC (SEQ ID Nº: 615). Em alguns aspectos, essas uma ou mais sequências de aminoácidos são ou compreendem: CSQNEYF (mencionada na SEQ ID Nº: 611) e LLHACIPCQLR (mencionada na SEQ ID Nº: 612).

[0061] Também é aqui fornecida uma proteína de superfície celular de cadeia única que compreende qualquer um dos fragmentos de anticorpo de cadeia única aqui fornecidos. Em algumas modalidades, a proteína da superfície celular de cadeia única contém qualquer um dos anticorpos de domínio único fornecidos.

[0062] É fornecida uma proteína de superfície celular de cadeia única que compreende a sequência de aminoácido de scFv selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128-139, 268-278, 558-576 e 578-583 ou que compreende a sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533. Também são fornecidas aqui proteínas de superfície celular de cadeia única que compreende a sequência de aminoácido de scFv selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128-139, 268-278, 558-576 e 578-583. Em algumas dessas modalidades, o scFv compreende a sequência de aminoácido selecionada de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128, 132, 278 e 502. Em algumas dessas modalidades, o scFv compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 560

[0063] Em algumas dessas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende ainda pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina. Em algumas modalidades, a porção de uma região constante de imunoglobulina compreende pelo menos uma porção da região de articulação. Em algumas modalidades, a porção de uma região constante de imunoglobulina compreende uma região de Fc. Em algumas modalidades, a região de Fc é uma região de Fc de uma IgG humana.

[0064] Também é fornecido um conjugado que compreende qualquer um dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno fornecidos e uma molécula ou porção heteróloga. Também é fornecido um conjugado contendo qualquer uma das proteínas de superfície celular de cadeia única fornecidas.

[0065] Também é fornecido um receptor de antígeno quimérico (CAR) incluindo uma porção extracelular contendo qualquer um dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno fornecidos e um domínio de sinalização intracelular. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende um domínio VH apenas (por exemplo, um sdAb) ou um scFv, e o domínio de sinalização intracelular compreende um ITAM. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização de uma cadeia zeta de uma cadeia de CD3- zeta (CD3ζ), opcionalmente uma CD3ζ humana ou uma porção de sinalização.

[0066] Em algumas dessas modalidades, o CAR compreende ainda um domínio de transmembrana ligando o domínio extracelular, e o domínio de sinalização intracelular. Em algumas modalidades, o domínio de transmembrana compreende uma porção de transmembrana de uma molécula coestimuladora, como uma molécula coestimuladora de células T, por exemplo, CD28 e/ou 4-1BB, opcionalmente uma CD28 humana. Em algumas modalidades, a molécula coestimuladora de células T é CD28 ou 4-1BB. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular também inclui um domínio intracelular de uma molécula coestimuladora de células T. Em alguns aspectos, a molécula coestimuladora de células T é CD28 ou 4- 1BB. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização coestimulador compreende um domínio de sinalização intracelular de uma 4-1BB, opcionalmente uma 4-1BB humana.

[0067] Em algumas modalidades de qualquer um dos CARs fornecidos, o CAR contém um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme aqui fornecido, um domínio de transmembrana que é uma porção de CD28 ou uma variante da mesma e um domínio de sinalização intracelular contendo uma porção de sinalização de CD28 ou sua variante funcional e uma porção de sinalização de CD3 zeta ou sua variante funcional. Em algumas dessas modalidades, o CAR inclui ainda um espaçador contendo uma articulação de Ig, por exemplo, uma articulação de IgG4, como um espaçador apenas de articulação. Em algumas dessas modalidades, o CAR inclui ainda uma sequência de EGFR truncada. Em algumas dessas modalidades, o CAR inclui ainda uma sequência sinal de Ig capa e/ou uma sequência sinal de CD33.

[0068] Em algumas modalidades de qualquer um dos CARs fornecidos, o CAR contém um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme aqui fornecido, um domínio de transmembrana que é uma porção de CD28 ou sua variante e um domínio de sinalização intracelular contendo uma porção de sinalização de uma 4-1BB ou sua variante funcional e uma porção de sinalização de CD3 zeta ou sua variante funcional. Em algumas dessas modalidades, o CAR inclui ainda um espaçador contendo uma articulação de Ig, por exemplo, uma articulação de IgG4, como um espaçador apenas de articulação. Em algumas dessas modalidades, o CAR inclui ainda uma sequência de EGFR truncada. Em algumas dessas modalidades, o CAR inclui ainda uma sequência sinal de Ig capa e/ou uma sequência sinal de CD33.

[0069] São ainda aqui fornecidos ácidos nucleicos que codificam qualquer um dos anticorpos fornecidos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno, qualquer uma das proteínas de superfície celular de cadeia única fornecidas, qualquer um dos conjugados fornecidos ou qualquer um dos CARs fornecidos. Em algumas modalidades, o ácido nucleico codifica ainda uma sequência sinal de GM-CSF, uma sequência sinal de CD8, uma sequência sinal de capa de Ig ou uma sequência sinal de CD33.

[0070] Também são fornecidos vetores que compreende um ácido nucleico aqui fornecido. Em algumas modalidades, o vetor é um vetor de expressão. Em algumas dessas modalidades, o vetor é um vetor viral. Em algumas dessas modalidades, o vetor é um vetor retroviral. Em algumas dessas modalidades, o vetor viral é um vetor lentiviral. Em algumas dessas modalidades, o vetor lentiviral é derivado do HIV-

1.

[0071] São fornecidas aqui células que contêm qualquer um dos anticorpos fornecidos suas proteínas, qualquer uma das proteínas de superfície celular de cadeia única fornecidas, qualquer um dos conjugados fornecidos ou qualquer um dos CARs fornecidos. Em algumas modalidades, a célula é uma célula modificada que expressa um receptor (por exemplo, um receptor de antígeno quimérico) que compreende qualquer um dos anticorpos fornecidos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno, qualquer uma das proteínas de superfície celular de cadeia única fornecidas, qualquer um dos conjugados fornecidos, ou qualquer um dos CARs fornecidos. Em algumas modalidades, a célula ou célula modificada é uma célula T. Também são fornecidas células modificadas que compreendem um vetor aqui fornecido.

[0072] São fornecidas composições ou composições farmacêuticas que compreende qualquer um dos anticorpos fornecidos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno, qualquer uma das proteínas de superfície celular de cadeia única fornecidas, qualquer um dos conjugados fornecidos, qualquer um dos CARs fornecidos ou qualquer uma das células fornecidas. Em algumas modalidades, a composição ou composição farmacêutica contém um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0073] Também são aqui fornecidos métodos de tratamento que incluem a administração de qualquer uma ou mais das composições ou composições farmacêuticas fornecidas a um indivíduo com uma doença ou distúrbio associado ao BCMA. São fornecidos métodos de tratamento que incluem a administração de qualquer um dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno fornecidos, qualquer uma das proteínas da superfície celular de cadeia única fornecidas, qualquer um dos conjugados fornecidos, qualquer um dos CARs ou qualquer uma das células fornecidas (por exemplo, célula T modificada) a um indivíduo com uma doença ou distúrbio associado ao BCMA.

[0074] São aqui fornecidas quaisquer composições ou composições farmacêuticas fornecidas para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio associado ao BCMA. É fornecida a utilização de qualquer uma das composições ou composições farmacêuticas fornecidas para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado ao BCMA. Também são aqui fornecidos o uso de qualquer uma das composições ou composições farmacêuticas aqui descritas para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado ao BCMA. Em algumas modalidades, uma composição ou composição farmacêutica aqui fornecida compreende qualquer um dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno fornecidos, qualquer uma das proteínas da superfície celular de cadeia única fornecidas, qualquer um dos conjugados fornecidos, qualquer um dos CARs ou qualquer um dos CARs fornecidos células (por exemplo, célula T modificada).

[0075] Em algumas dessas modalidades, a doença ou distúrbio associado ao BCMA está associado à expressão do BCMA. Em algumas dessas modalidades, a doença ou distúrbio associado ao BCMA é um distúrbio relacionado à célula B. Em algumas dessas modalidades, a doença ou distúrbio associado ao BCMA é uma doença ou distúrbio autoimune. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio autoimune é lúpus eritematoso sistêmico (LES), nefrite do lúpus, doença inflamatória intestinal, artrite reumatoide (por exemplo, artrite reumatoide juvenil), vasculite associada a ANCA, púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), trombocitopenia trombótica (ITP)), trombocitopenia autoimune, doença de Chagas, doença de Grave, granulomatose de Wegener, poliarterite nodosa, síndrome de Sjogren, pênfigo vulgar, esclerodermia, esclerodermia, esclerose múltipla, psoríase, nefropatia por IgA, polineuropatias por IgM, vasculite, diabetes melito, síndrome de Reynaud, síndrome antifosfolipídeo, doença de Goodpasture, doença de Kawasaki, anemia hemolítica autoimune, miastenia grave ou glomerulonefrite progressiva.

[0076] Em algumas dessas modalidades, a doença ou distúrbio associado ao BCMA é um câncer. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de expressão de BCMA. Em algumas modalidades, o câncer é uma malignidade de células B. Em qualquer uma dessas modalidades, o câncer é um linfoma, uma leucemia ou uma malignidade de células plasmáticas. Em algumas modalidades, o linfoma é linfoma de Burkitt (por exemplo, linfoma endêmico de Burkitt ou linfoma esporádico de Burkitt), linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma de Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma folicular, linfoma de células não clivadas pequenas, linfoma do tecido linfático associado à mucosa (MALT), linfoma da zona marginal, linfoma esplênico, linfoma de célula B monocitoide nodal, linfoma imunoblástico, linfoma de células grandes, linfoma difuso de células mistas, linfoma angiocêntrico de células B pulmonares, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de células B mediastinal primário, linfoma linfoplasmocítico (LPL) ou linfoma de células de revestimento (MCL). Em algumas modalidades, a leucemia é leucemia linfocítica crônica

(CLL), leucemia de células plasmáticas ou leucemia linfocítica aguda (ALL). Em algumas modalidades, a malignidade das células plasmáticas é o mieloma múltiplo (por exemplo, mieloma múltiplo não secretório, mieloma múltiplo latente) ou plasmacitoma. Em algumas das modalidades aqui, a doença ou distúrbio associado ao BCMA é um ou mais glioblastoma, granulomatose linfomatoide, distúrbio linfoproliferativo pós-transplante, distúrbio imunorregulador, doença da cadeia pesada, amiloidose primária ou associada a imunócitos e gamopatia monoclonal de significado indeterminado.

[0077] Deve ser entendido que uma, algumas, ou todas as propriedades das várias modalidades aqui descritas podem ser combinadas para formar outras modalidades da presente invenção. Estes e outros aspectos da invenção tornar-se-ão evidentes para alguém versado na técnica. Estas e outras modalidades da invenção são ainda descritas pela descrição detalhada a seguir. Descrição Detalhada

[0078] São fornecidas moléculas de ligação ao BCMA, incluindo anticorpos (incluindo fragmentos de anticorpo de ligação ao antígeno, como regiões de cadeia pesada variável (VH) e fragmentos de cadeia única, incluindo scFvs) e receptores recombinantes, incluindo receptores quiméricos e proteínas da superfície celular de cadeia única contendo esses anticorpos e fragmentos de ligação ao antígeno, ácidos nucleicos que codificam esses anticorpos e fragmentos e receptores de ligação ao antígeno, e células, como células recombinantes ou modificadas para expressar e produzir esses anticorpos e fragmentos ou receptores de ligação ao antígeno. Também são fornecidos métodos para preparar e usar os anticorpos e fragmentos de ligação ao antígeno, bem como células (por exemplo, células modificadas) que expressam ou contêm os anticorpos e fragmentos ou receptores de ligação ao antígeno. Também são fornecidas composições, incluindo composições farmacêuticas, contendo tais anticorpos, fragmentos de ligação ao antígeno, receptores ou células. Em alguns aspectos, as composições, anticorpos, fragmentos de ligação ao antígeno, receptores ou células fornecidos podem ser usados em conexão com uma terapia ou um método de tratamento.

[0079] Todas as publicações, incluindo documentos de patentes, artigos científicos e bancos de dados, mencionados neste pedido, são incorporados por referência em sua totalidade para todos os fins, na mesma extensão que se cada publicação individual fosse incorporada individualmente por referência. Se uma definição mencionada aqui for contrária ou inconsistente com uma definição mencionada nas patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações que são aqui incorporadas por referência, a definição aqui estabelecida prevalece sobre a definição aqui incorporada por referência.

[0080] O cabeçalho da seção aqui utilizado é apenas para fins organizacionais e não deve ser interpretado como limitante do assunto descrito. I. MOLÉCULAS DE LIGAÇÃO AO BCMA

[0081] São fornecidos em alguns aspectos moléculas de ligação ao BCMA, como polipeptídeos de ligação ao BCMA. Tais moléculas de ligação incluem anticorpos (incluindo fragmentos de ligação ao antígeno) que se ligam especificamente às proteínas de BCMA, como uma proteína de BCMA humano. Também entre as moléculas de ligação estão polipeptídeos contendo tais anticorpos, incluindo proteínas da superfície celular de cadeia única, por exemplo, receptores recombinantes, como receptores de antígeno quimérico (CARs), contendo esses anticorpos. A. Anticorpos de BCMA

[0082] São fornecidos anticorpos anti-BCMA, incluindo fragmentos funcionais de ligação ao antígeno. Em algumas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno incluem aqueles que são anticorpos de domínio único, contendo uma região variável de cadeia pesada (VH) que, sem emparelhamento com um sítio de ligação ao antígeno de cadeia leve (por exemplo, região variável de cadeia leve (VL)) e/ou sem nenhum domínio de anticorpo ou sítio de ligação adicional, são capazes de se ligar especificamente ao BCMA. Também entre os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno estão os anticorpos de múltiplos domínios, como os que contêm os domínios VH e VL, compreendidos no domínio VH ou no sítio de ligação ao antígeno do anticorpo de domínio único. Em algumas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno incluem uma região variável de cadeia pesada e uma região variável da cadeia leve, como scFvs. Os anticorpos incluem anticorpos que se ligam especificamente ao BCMA, por exemplo, BCMA humano. Entre os anticorpos anti- BCMA fornecidos estão os anticorpos humanos. Os anticorpos incluem anticorpos isolados. Também são fornecidas moléculas de ligação ao BCMA contendo tais anticorpos, por exemplo, proteínas de cadeia única, proteínas de fusão e/ou receptores recombinantes, como receptores quiméricos, incluindo receptores de antígeno. As moléculas de ligação ao BCMA incluem moléculas isoladas.

[0083] O termo "anticorpo" aqui é usado no sentido mais amplo e inclui anticorpos policlonais e monoclonais, incluindo anticorpos intactos e fragmentos de anticorpos funcionais (ligação ao antígeno), incluindo fragmentos de ligação ao antígeno (Fab), fragmentos F(ab’)2, fragmentos Fab’, fragmentos de Fv, fragmentos de IgG recombinante (rIgG), regiões variáveis de cadeia pesada (VH) capazes de se ligar especificamente ao antígeno, fragmentos de anticorpos de cadeia única, incluindo fragmentos variáveis de cadeia única (scFv) e anticorpos de domínio único (por exemplo, sdAb, fragmentos de sdFv,

nanocorpo). O termo engloba formas de imunoglobulinas modificadas por engenharia genética e/ou modificadas de outra forma, tais como intracorpos, pepticorpos, anticorpos quiméricos, anticorpos totalmente humanos, anticorpos humanizados e anticorpos heteroconjugados, multiespecíficos, por exemplo, biespecíficos ou triespecíficos, anticorpos, diacorpos, triacorpos e tetrocorpos, di-scFv em tandem, tri- scFv em tandem. Salvo indicação em contrário, "anticorpo" deve ser entendido como abrangendo fragmentos funcionais de anticorpos, também aqui referidos como "fragmentos de ligação ao antígeno". O termo também abrange anticorpos intactos ou completos, incluindo anticorpos de qualquer classe ou subclasse, incluindo IgG e suas subclasses, IgM, IgE, IgA e IgD.

[0084] Os termos "região de determinação de complementaridade" e "CDR", sinônimo de "região hipervariável" ou "HVR", são conhecidos na técnica por se referirem as sequências não contíguas de aminoácidos nas regiões variáveis de anticorpos, que conferem especificidade ao antígeno e/ou afinidade de ligação. Em geral, existem três CDRs em cada região variável de cadeia pesada (CDR- H1, CDR-H2, CDR-H3) e três CDRs em cada região variável de cadeia leve (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3). "Regiões de estrutura" e "FR" são conhecidas na técnica por se referirem às porções não CDR das regiões variáveis das cadeias pesada e leve. Em geral, existem quatro FRs em cada região variável de cadeia pesada de tamanho natural (FR-H1, FR-H2, FR-H3 e FR-H4) e quatro FRs em cada região variável de cadeia leve de tamanho natural (FR- L1, FR-L2, FR-L3 e FR-L4).

[0085] Os limites precisos da sequência de aminoácidos de uma determinada CDR ou FR podem ser facilmente determinados usando qualquer um de vários esquemas bem conhecidos, incluindo os descritos por Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5a. Ed. Public Health Service, National

Institutes of Health, Bethesda, MD (esquema de numeração de "Kabat"); Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 (esquema de numeração de "Chothia"); MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography", J. Mol. Biol. 262, 732-745. (Esquema de numeração de "Contato"); Lefranc MP et al., "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, Janeiro de 2003; 27 (1): 55-77 (esquema de numeração de "IMGT"); Honegger A e Plückthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool", J Mol Biol, 8 de junho de 2001; 309 (3): 657-70 (esquema de numeração de "Aho"); e Martin et al., "Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm", PNAS, 1989, 86 (23): 9268-9272 (esquema de numeração de "AbM").

[0086] Os limites de uma determinada CDR ou FR podem variar dependendo do esquema usado para identificação. Por exemplo, o esquema de Kabat é baseado em alinhamentos estruturais, enquanto o esquema de Chothia é baseado em informações estruturais. A numeração para os esquemas de Kabat e Chothia baseia-se nos comprimentos de sequência da região de anticorpo mais comuns, com inserções acomodadas por letras de inserção, por exemplo, "30a" e exclusões em alguns anticorpos. Os dois esquemas colocam determinadas inserções e exclusões ("indels") em posições diferentes, resultando em numeração diferencial. O esquema de contato é baseado na análise de estruturas cristalinas complexas e é semelhante em muitos aspectos ao esquema de numeração de Chothia. O esquema de AbM é um compromisso entre as definições de Kabat e Chothia, com base no usado pelo software de modelagem de anticorpos AbM da Oxford Molecular.

[0087] A Tabela 1, abaixo, lista limites de posição exemplares das CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 e CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, conforme identificados pelos esquemas de Kabat, Chothia, AbM e Contact, respectivamente. Para CDR-H1, a numeração de resíduos é listada usando os esquemas de numeração de Kabat e Chothia. FRs estão localizadas entre CDRs, por exemplo, com FR-L1 localizada antes de CDR-L1, FR-L2 localizada entre CDR-L1 e CDR-L2, FR-L3 localizada entre CDR-L2 e CDR-L3 e assim por diante. Note-se que, como o esquema de numeração de Kabat mostrado coloca inserções em H35A e H35B, o final da alça de CDR-H1 de Chothia quando numerado usando a convenção de numeração de Kabat mostrada varia entre H32 e H34, dependendo do comprimento da alça. Tabela 1. Limites de CDRs de acordo com vários esquemas de numeração.

CDR Kabat Chothia AbM Contact CDR-L1 L24--L34 L24--L34 L24--L34 L30--L36 CDR-L2 L50--L56 L50--L56 L50--L56 L46--L55 CDR-L3 L89--L97 L89--L97 L89--L97 L89--L96 CDR-H1 (numeração de Kabat1) H31--H35B H26--H32.,34 H26--H35B H30--H35B CDR-H1 (numeração de Chothia2) H31--H35 H26--H32 H26--H35 H30--H35 CDR-H2 H50--H65 H52--H56 H50--H58 H47--H58 CDR-H3 H95--H102 H95--H102 H95--H102 H93--H101 1 - Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest" 5ª. Ed. Public Health Service, National Institutes de Health, Bethesda, MD 2 - Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948

[0088] Assim, a menos que especificado de outra forma, uma "CDR" ou "região de determinação complementar" ou CDRs especificadas individuais (por exemplo, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3) de um determinado anticorpo ou região do mesmo, como uma região variável deve ser entendida como abrangendo uma (ou específica) região de determinação complementar, conforme definido por qualquer um dos esquemas mencionados acima, ou outros esquemas conhecidos. Por exemplo, quando se afirma que uma CDR específica (por exemplo, uma CDR-H3) contém a sequência de aminoácidos de uma CDR correspondente em uma sequência de aminoácidos da região VH ou VL, entende-se que essa CDR tem uma sequência da CDR correspondente (por exemplo, CDR-H3) dentro da região variável, conforme definido por qualquer um dos esquemas mencionados acima, ou outros esquemas conhecidos. Em algumas modalidades, sequências de CDR específicas são especificadas. Sequências exemplares de CDR de anticorpos fornecidos são descritas usando vários esquemas de numeração (veja, por exemplo, Tabela 2, Tabela 3 e Tabela 4), embora se entenda que um anticorpo fornecido pode incluir CDRs, como descrito em qualquer um dos outros esquemas de numeração acima mencionados ou outros esquemas de numeração conhecidos por alguém versado na técnica.

[0089] Da mesma forma, a menos que seja especificado de outra forma, uma FR ou FR (s) especificada (s) (por exemplo, FR-H1, FR- H2, FR-H3, FR-H4) de um determinado anticorpo ou região do mesmo, como uma região variável do mesmo, deve ser entendida como abrangendo uma região da estrutura (ou a específica), conforme definido por qualquer um dos esquemas conhecidos. Em alguns casos, o esquema para identificação de uma CDR, FR ou FR ou CDR específica é especificado, como a CDR, conforme definido pelo método de Kabat, Chothia, AbM ou Contact, ou outros esquemas conhecidos. Em outros casos, é dada a sequência de aminoácidos específica de uma CDR ou FR.

[0090] O termo "região variável" ou "domínio variável" refere-se ao domínio de um anticorpo de cadeia pesada ou leve que está envolvido na ligação do anticorpo ao antígeno. As regiões variáveis da cadeia pesada e de cadeia leve (VH e VL, respectivamente) de um anticorpo nativo geralmente têm estruturas semelhantes, com cada domínio que compreende quatro regiões de estrutura conservadas (FRs) e três CDRs. (Veja, por exemplo, Kindt et al. Kuby Immunology, 6ª ed., WH Freeman e Co., página 91 (2007). Um único domínio VH ou VL pode ser suficiente para conferir especificidade de ligação ao antígeno. Além disso, anticorpos que se ligam a um determinado o antígeno pode ser isolado usando um domínio VH ou VL de um anticorpo que liga o antígeno para rastrear uma biblioteca de domínios VL ou VH complementares, respectivamente. Veja, por exemplo, Portolano et al., J. Immunol. 150: 880-887 (1993); Clarkson et al., Nature 352: 624-628 (1991).

[0091] Entre os anticorpos fornecidos estão fragmentos de anticorpos. Um "fragmento de anticorpo" ou "fragmento de ligação ao antígeno" refere-se a uma molécula que não seja um anticorpo intacto que compreende uma porção de um anticorpo intacto que liga o antígeno ao qual o anticorpo intacto se liga. Exemplos de fragmentos de anticorpo incluem, mas não estão limitados a, Fv, Fab, Fab’, Fab'- SH, F(ab’)2; diacorpos; anticorpos lineares; regiões variáveis de cadeia pesada (VH), moléculas de anticorpo de cadeia única como scFvs e anticorpos de domínio único que compreendem apenas a região VH; e anticorpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticorpo. Em algumas modalidades, o anticorpo é ou compreende um fragmento de anticorpo que compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) e uma variável de cadeia leve (VL). Em modalidades particulares, os anticorpos são fragmentos de anticorpo de cadeia única que compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) e/ou uma região variável de cadeia leve (VL), como scFvs.

[0092] Anticorpos de domínio único (sdAbs) são fragmentos de anticorpo que compreende toda ou uma porção da região variável de cadeia pesada ou toda ou uma porção da região variável de cadeia leve de um anticorpo. Em certas modalidades, um anticorpo de domínio único é um anticorpo de domínio único humano.

[0093] Os fragmentos de anticorpos podem ser produzidos por várias técnicas, incluindo, entre outros, a digestão proteolítica de um anticorpo intacto, bem como a produção por células hospedeiras recombinantes. Em algumas modalidades, os anticorpos são fragmentos produzidos de forma recombinante, como fragmentos que compreende arranjos que não ocorrem naturalmente, como aqueles com duas ou mais regiões ou cadeias de anticorpos unidas por ligantes sintéticos, por exemplo, ligantes peptídicos e/ou que podem não ser produzido pela digestão enzimática de um anticorpo intacto de ocorrência natural. Em alguns aspectos, os fragmentos de anticorpo são scFvs.

[0094] Um anticorpo "humanizado" é um anticorpo no qual todos ou substancialmente todos os resíduos de aminoácidos de CDR são derivados de CDR não humanas e todos ou substancialmente todos os resíduos de aminoácidos de FR são derivados de FRs humanas. Um anticorpo humanizado pode opcionalmente incluir pelo menos uma porção de uma região constante de anticorpo derivada de um anticorpo humano. Uma "forma humanizada" de um anticorpo não humano, refere-se a uma variante do anticorpo não humano que foi submetido à humanização, tipicamente para reduzir a imunogenicidade para seres humanos, mantendo a especificidade e afinidade do anticorpo não humano parental. Em algumas modalidades, alguns resíduos de FR em um anticorpo humanizado é substituído por resíduos correspondentes de um anticorpo não humano (por exemplo, o anticorpo do qual os resíduos de CDR são derivados), por exemplo, para restaurar ou melhorar a especificidade ou afinidade do anticorpo.

[0095] Entre os anticorpos anti-BCMA fornecidos estão os anticorpos humanos. Um "anticorpo humano" é um anticorpo com uma sequência de aminoácidos correspondente à de um anticorpo produzido por uma célula humana ou humana, ou fonte não humana que utiliza repertórios de anticorpos humanos ou outras sequências que codificam anticorpos, incluindo bibliotecas de anticorpos humanos. O termo exclui formas humanizadas de anticorpos não humanos que compreende regiões de ligação ao antígeno não humanos, tais como aquelas nas quais todas ou substancialmente todas as CDRs não são humanas. O termo inclui fragmentos de ligação ao antígeno de anticorpos humanos.

[0096] Os anticorpos humanos podem ser preparados pela administração de um imunogênio a um animal transgênico que foi modificado para produzir anticorpos humanos intactos ou anticorpos intactos com regiões variáveis humanas em resposta ao desafio antigênico. Tais animais tipicamente contêm todos ou uma porção dos loci de imunoglobulina humana, que substituem os loci de imunoglobulina endógena, ou que estão presentes de forma extracromossômica ou integrados aleatoriamente nos cromossomos do animal. Nesses animais transgênicos, os loci de imunoglobulina endógena geralmente foram inativados. Os anticorpos humanos também podem ser derivados de bibliotecas de anticorpos humanos, incluindo bibliotecas de exibição de fagos e sem células, contendo sequências codificadoras de anticorpos derivadas de um repertório humano.

[0097] Entre os anticorpos fornecidos estão os anticorpos monoclonais, incluindo fragmentos de anticorpos monoclonais. O termo "anticorpo monoclonal", quando aqui usado, refere-se a um anticorpo obtido de ou dentro de uma população de anticorpos substancialmente homogêneos, ou seja, os anticorpos individuais que compõem a população são idênticos, exceto para possíveis variantes que contêm mutações de ocorrência natural ou que surgem durante a produção de uma preparação de anticorpo monoclonal, estando essas variantes geralmente presentes em pequenas quantidades. Em contraste com as preparações de anticorpos policlonais, que tipicamente incluem diferentes anticorpos direcionados contra diferentes epítopos, cada anticorpo monoclonal de uma preparação de anticorpo monoclonal é direcionado contra um único epítopo em um antígeno. O termo não deve ser interpretado como requerendo a produção do anticorpo por qualquer método particular. Um anticorpo monoclonal pode ser produzido por uma variedade de técnicas, incluindo, entre outras, a geração a partir de um hibridoma, métodos de DNA recombinante, exibição de fagos e outros métodos de exibição de anticorpos.

[0098] Os termos "polipeptídeo" e "proteína" são usados de forma intercambiável para se referir a um polímero de resíduos de aminoácidos, e não estão limitados a um comprimento mínimo. Os polipeptídeos, incluindo os anticorpos e cadeias de anticorpos fornecidos e outros peptídeos, por exemplo, ligantes e peptídeos de ligação ao BCMA, podem incluir resíduos de aminoácidos, incluindo resíduos de aminoácidos naturais e/ou não naturais. Os termos também incluem modificações pós-expressão do polipeptídeo, por exemplo, glicosilação, sialilação, acetilação, fosforilação e semelhantes. Em alguns aspectos, os polipeptídeos podem conter modificações em relação a uma sequência nativa ou natural, desde que a proteína mantenha a atividade desejada. Essas modificações podem ser deliberadas, como por meio de mutagênese direcionada ao sítio, ou podem ser acidentais, como por meio de mutações de hospedeiros que produzem as proteínas ou erros devido à amplificação por PCR. a. Anticorpos Exemplares

[0099] Em algumas modalidades, o anticorpo, por exemplo, o anticorpo anti-BCMA ou seu fragmento de ligação ao antígeno, contém uma sequência de região variável de cadeia pesada e/ou leve (VH e/ou VL) como descrito, ou uma porção suficiente de ligação ao antígeno. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-BCMA ou seu fragmento de ligação ao antígeno, contém uma sequência da região VH ou uma porção suficiente da ligação ao antígeno que contém uma CDR-H1, CDR-H2 e/ou CDR-H3, como descrito. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-BCMA ou seu fragmento de ligação ao antígeno, contém uma sequência da região VL ou porção de ligação ao antígeno suficiente que contém uma CDR-L1, CDR-L2 e/ou CDR-L3, como descrito. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-BCMA ou seu fragmento de ligação ao antígeno, contém uma sequência da região VH que contém uma CDR-H1, CDR-H2 e/ou CDR-H3 como descrito e contém uma sequência da região VL que contém uma CDR- L1, CDR- L2 e/ou CDR-L3 como descrito. Também entre os anticorpos fornecidos estão aqueles que possuem sequências pelo menos iguais a 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 98%, ou cerca de 99% idêntico a essa sequência.

[00100] Em algumas modalidades, o anticorpo, por exemplo, seu fragmento de ligação ao antígeno, possui uma região variável de cadeia pesada (VH) com a sequência de aminoácido selecionada de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533, ou uma sequência de aminoácidos que possui pelo menos 90%, 91%,

92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência aminoácido de região VH selecionado a partir de qualquer uma das SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533, ou contém uma CDR-H1,+ CDR-H2 e/ou CDR-H3 presente nessa sequência VH.

[00101] Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo anti- BCMA é aquela que inclui uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR-H3) que compreende a sequência de aminoácido X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14 (SEQ ID Nº: 355), em que X1 é A, D, E, G, L, V ou W; X2 é A, D, G, L, P, Q ou S; X3 é A, D, G, L ou Y; X4 é D, G, P, R, S, V, Y ou nulo; X5 é D, I, P, S, T, Y ou nulo; X6 é A, G, I, S, T, V, Y ou nulo; X7 é A, D, E, F, L, P, S, Y ou nulo; X8 é P, Q, T, Y ou nulo; X9 é D, G, R, Y ou nulo; X10 é A, F, Y ou nulo; X11 é D, F ou nulo; X12 é F ou nulo; X13 é D, T ou Y; e X14 é I, L, N, V ou Y. Em algumas such modalidades, na referida CDR-H3, X1 é V; X2 é D; X3 é G; X4 é D; X5 é Y; X6 é V; X7 é D; X8 é nulo; X9 é nulo; X10 é nulo; X11 é nulo; X12 é nulo; X13 é D; e X14 é Y.

[00102] Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR- H3 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7-11, 149-157, 279-287 e 376- 378 de acordo com a numeração de Kabat. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H3 que tem a sequência de aminoácido que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7-11, 149-157, 279-287 e 376-378 de acordo com a numeração de Chothia ou numeração de AbM. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H3 que tem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 9 de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM.

Em qualquer um desses exemplos, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode conter uma sequência de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533, nas quais a sequência de CDR-H3 correspondente contida aqui (por exemplo, correspondente aos resíduos de aminoácido H95 a H102 pela numeração de Kabat) é substituída por uma sequência de CDR-H3 selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7-11, 149-157, 279-287 e 376-378 de acordo com a numeração de Kabat ou qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7-11, 149-157, 279-287 e 376-378 de acordo com a numeração de Chothia ou numeração de AbM.

[00103] Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR- H3 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7-10, 149, 153-157 e 376, de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7, 9, 10 e 157, de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 10 e 157, de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM.

[00104] Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-H3 contida dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115,

247-256, 518-531 e 533. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-H3 contida dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 112. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-H3 contida dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-113, 115, 248, 252-256 e 518-522. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-H3 contida dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110, 112, 115, 256 e 519. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR- H3 contida dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 115 e 256.

[00105] Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é aquela que inclui uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-H1) que compreende a sequência de aminoácido de X 1X2X3MX4 (SEQ ID Nº: 353) X1 é D ou S; X2 é Y ou S; X3 é A, G, W, ou Y; e X4 é H, Q, ou S. Em algumas modalidades, na referida CDR-H1, X1 é D; X2 é Y; X3 é Y; e X4 é S.

[00106] Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H1 que tem a sequência de aminoácido que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 1-3 e 140-144 de acordo com a numeração de Kabat. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H1 que tem a sequência de aminoácido que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 12-15 e 158-160 de acordo com a numeração de Chothia. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H1 que tem a sequência de aminoácido que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 19-22, 165- 169 e 509 de acordo com a numeração de AbM. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H1 que tem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 2, 13 ou 20. Em qualquer um desses exemplos, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode conter uma sequência de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533, nas quais a sequência de CDR-H1 correspondente contida aqui (por exemplo, correspondente aos resíduos de aminoácido H31 a H35 pela numeração de Kabat) é substituída por uma sequência de CDR-H1 selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 1-3 e 140-144 de acordo com a numeração de Kabat, qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 12-15 e 158- 160 de acordo com a numeração de Chothia, ou qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 19-22, 165-169 e 509 de acordo com a numeração de AbM.

[00107] Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H1 que tem a sequência de aminoácido que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 1-3, 141, 143 e 144 de acordo com a numeração de Kabat, qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 12-15, 158 e 160 de acordo com a numeração de Chothia, ou qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 19-

22, 166, 168 ou 169 de acordo com a numeração de AbM. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H1 que tem a sequência de aminoácido que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 1 e 2 de acordo com a numeração de Kabat, qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 12 e 13 de acordo com a numeração de Chothia, ou qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 19 e 20 de acordo com a numeração de AbM. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H1 que tem a sequência de aminoácido que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 2 de acordo com a numeração de Kabat, SEQ ID Nº: 13 de acordo com a numeração de Chothia, ou SEQ ID Nº: 20 de acordo com a numeração de AbM.

[00108] Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H1 contida dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H1 contida dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 112. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-H1 contida dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-113, 115, 248, 252-256 e 518-522. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-H1 contida dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110, 112, 115, 256 e 519. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-H1 contida dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 115 e 256.

[00109] Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é aquela que inclui uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR-H2) que compreende a sequência de aminoácido de X1IX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11YX12 X13 X14 X15 X16 X17 (SEQ ID Nº: 354), em que X1 é F, G, H, V, W ou Y; X2 é N, R, S ou V; X3 é P, Q, S, V, W ou Y; X4 é K ou nulo; X5 é A ou nulo; X6 é D, G, N, S, ou Y; X7 é G ou S; X8 é G ou S; X9 é E, G, N, T ou S; X10 é I, K, ou T; X11 é E, G, N ou Y; X12 é A ou V; X13 é A, D ou Q; X14 é K ou S; X15 é F ou V; X16 é K ou Q; e X17 é E ou G. Em algumas modalidades na referida CDR-H2, X1 é Y; X2 é S, X3 é S; X4 é nulo; X5 é nulo; X6 é S; X7 é G; X8 é S; X9 é T; X10 é I; X11 é Y; X12 é A; X13 é D; X14 é S; X15 é V; X16 é K; e X17 é G.

[00110] Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H2 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 4-6, 145-148 e 372-374 de acordo com a numeração de Kabat. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H2 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 16-18, 161-164 e 514-516 de acordo com a numeração de Chothia. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H2 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 23-25, 170-173 e 510-512 de acordo com a numeração de AbM. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H2 que tem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 5 de acordo com a numeração de Kabat. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H2 que tem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 17 de acordo com a numeração de Chothia. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H2 que tem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 24 de acordo com a numeração de AbM. Em qualquer um desses exemplos, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode conter uma sequência de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533, nas quais a sequência de CDR-H2 correspondente contida aqui (por exemplo, correspondente aos resíduos de aminoácido H50 a H65 pela numeração de Kabat) é substituída por uma sequência de CDR- H2 selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 4-6, 145- 148 e 372-374, qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 16-18, 161-164 e 514-516 de acordo com a numeração de Chothia, ou qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 23-25, 170-173 e 510-512 de acordo com a numeração de AbM.

[00111] Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H2 que tem a sequência de aminoácido que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 4-6, 145, 147, 148 e 372 de acordo com a numeração de Kabat, qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 16-18, 161, 163, 164 e 514 de acordo com a numeração de Chothia, ou qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 23-25, 170, 172, 173 e 510 de acordo com a numeração de AbM.

Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H2 que tem a sequência de aminoácido que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 4 e 5 de acordo com a numeração de Kabat, qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 16 e 17 de acordo com a numeração de Chothia, ou qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 23 e 24 de acordo com a numeração de AbM. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H2 que tem a sequência de aminoácido que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 5 de acordo com a numeração de Kabat, SEQ ID Nº: 17 de acordo com a numeração de Chothia, ou SEQ ID Nº: 24 de acordo com a numeração de AbM.

[00112] Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H2 contida dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H2 contida dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 112. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-H2 contida dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-113, 115, 248, 252-256 e 518-522. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-H2 contida dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110, 112, 115, 256 e 519. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-H2 contida dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 115 e 256.

[00113] Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H1 que é ou compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 1-3 e 140-144 de acordo com a numeração de Kabat; uma CDR-H2 que é ou compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 4-6, 145-148 e 372-374 de acordo com a numeração de Kabat; e a CDR-H3 que é ou compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7-11, 149- 157, 279-287 e 376-378 de acordo com a numeração de Kabat. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H1 que é ou compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 12-15 e 158-160 de acordo com a numeração de Chothia; uma CDR-H2 que é ou compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 16-18, 161- 164 e 514-516 de acordo com a numeração de Chothia; e a CDR-H3 que é ou compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7-11, 149-157, 279-287 e 376- 378 de acordo com a numeração de Chothia. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-H1 que é ou compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nº: 19-22, 165-169 e 509 de acordo com a numeração de AbM; uma CDR-H2 que é ou compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 23-25, 170- 173 e 510-512 de acordo com a numeração de AbM; e a CDR-H3 que é ou compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7-11, 149-157, 279-287 e 376-378 de acordo com a numeração de AbM.

[00114] Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-H1, CDR-H2, e/ou CDR-H3 de acordo com a numeração de Kabat como mostrado nas Tabela 2 e Tabela 4. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-H1, CDR-H2, e/ou CDR-H3 de acordo com a numeração de Chothia como mostrado na Tabela 4. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-H1, CDR-H2, e/ou CDR-H3 de acordo com a numeração de AbM como mostrado na Tabela 4.

[00115] Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região VH que compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 selecionada a partir do grupo que consiste em: CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 8, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 9, respectivamente; CDR-H1, CDR- H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 11, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 140, 145 e 149, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 141, 145 e 149,

respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 141, 145 e 150, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 142, 146 e 151, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 152, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 143, 147 e 153, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 144, 148 e 154, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 155, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 156, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 157, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 6 e 376, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 372 e 376, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 376, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 377, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 373 e 152, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 378, respectivamente; CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 374, e 9, respectivamente, de acordo com a numeração de Kabat.

Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região VH que compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 9, respectivamente, de acordo com a numeração de Kabat. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região VH que compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 13, 17, e 9, respectivamente, de acordo com a numeração de Chothia. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região VH que compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 20, 24, e 9, respectivamente, de acordo com a numeração de AbM.

[00116] Por exemplo, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo aqui fornecido compreende uma região VH que compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido selecionada dentre: SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7; SEQ ID Nºs: 2, 5, e 8; SEQ ID Nºs: 2, 5, e 9; SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10; SEQ ID Nºs: 3, 6 e 11; SEQ ID Nºs: 140, 145 e 149; SEQ ID Nºs: 141, 145 e 149; SEQ ID Nºs: 141, 145 e 150; SEQ ID Nºs: 142, 146 e 151; SEQ ID Nºs: 2, 5 e 152; SEQ ID Nºs: 143, 147 e 153; SEQ ID Nºs: 144, 148 e 154; SEQ ID Nºs: 3, 6 e 155; SEQ ID Nºs: 2, 5 e 156; SEQ ID Nºs: 2, 5 e 157; SEQ ID Nºs: 2, 6 e 376; SEQ ID Nºs: 3, 372 e 376; SEQ ID Nºs: 3, 6 e 376; SEQ ID Nºs: 3, 6 e 377; SEQ ID Nºs: 2, 373 e 152; SEQ ID Nºs: 2, 5 e 378; SEQ ID Nºs: 2, 374, e 9, respectivamente, de acordo com a numeração de Kabat.

[00117] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo aqui fornecido compreende uma região VH que compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido selecionada dentre: SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7; SEQ ID Nºs: 2, 5, e 8; SEQ ID Nºs: 2, 5, e 9; SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10; SEQ

ID Nºs: 141, 145 e 149; SEQ ID Nºs: 143, 147 e 153; SEQ ID Nºs: 144, 148 e 154; SEQ ID Nºs: 3, 6 e 155; SEQ ID Nºs: 2, 5 e 156; SEQ ID Nºs: 2, 5 e 157; SEQ ID Nºs: 2, 6 e 376; SEQ ID Nºs: 3, 372 e 376; e SEQ ID Nºs: 3, 6 e 376, respectivamente, de acordo com a numeração de Kabat. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo aqui fornecido compreende uma região VH que compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido selecionada dentre: SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7; SEQ ID Nºs: 2, 5, e 9; SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10; e SEQ ID Nºs: 2, 5 e 157, respectivamente, de acordo com a numeração de Kabat. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo aqui fornecido compreende uma região VH que compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem a sequência de aminoácido selecionada dentre: SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10; e SEQ ID Nºs: 2, 5 e 157, respectivamente, de acordo com a numeração de Kabat.

[00118] Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3, respectivamente, que compreendem a sequência de aminoácido de uma CDR-H1, uma CDR-H2, e uma CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518- 531 e 533. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3, respectivamente, que compreendem a sequência de aminoácido de uma CDR-H1, uma CDR-H2, e uma CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 112. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3, respectivamente, que compreendem a sequência de aminoácido de uma CDR-H1, uma CDR-H2, e uma CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-113, 115, 248, 252- 256 e 518-522. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3, respectivamente, que compreendem a sequência de aminoácido de uma CDR-H1, uma CDR-H2, e uma CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110, 112, 115, 256 e 519. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3, respectivamente, que compreendem a sequência de aminoácido de uma CDR-H1, uma CDR-H2, e uma CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 115 e 256.

[00119] Em algumas modalidades do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo aqui fornecido, a região VH compreende quaisquer das CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 como descrito e compreende uma região de estrutura 1 (FR1), uma FR2, uma FR3 e/ou uma FR4 que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência, respectivamente, para uma FR1, uma FR2, uma FR3 e/ou uma FR4 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518- 531 e 533. Por exemplo, o anticorpo anti-BCMA ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode compreender CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3, respectivamente, contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533, e uma região de estrutura (por exemplo, uma FR1, uma FR2, uma FR3 e/ou uma FR4) que contém pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%,

98%, 99% de identidade de sequência para uma região de estrutura (por exemplo, uma FR1, uma FR2, uma FR3 e/ou uma FR4) contida dentro da sequência de aminoácido de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533. Em algumas modalidades, a região VH compreende a FR1, uma FR2, uma FR3 e/ou uma FR4 selecionada a partir de uma FR1 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 59-63, 195-203 e 434-439; uma FR2 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 64-66 e 204-209; uma FR3 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 67-69, 210-216, 441 e 443; e/ou uma FR4 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 70-71, 217-220, 444 e 445. Em algumas modalidades, a região VH compreende a FR1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 61, uma FR2 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 65, uma FR3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 69, e/ou uma FR4 que compreende o aminoácido de SEQ ID Nº: 70.

[00120] Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região VH que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533. Em algumas modalidades, anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região VH que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-113, 115, 248, 252-256 e 518-522. Em algumas modalidades, anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região VH que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID

Nºs: 110, 112, 115, 256 e 519. Em algumas modalidades, anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região VH que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 115 e 256.

[00121] São também fornecidos anticorpos e fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos que tem sequências pelo menos ou cerca de pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idênticas a tais sequências. Por exemplo, é aqui fornecido um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno que compreende uma região VH que compreende uma sequência de aminoácido que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533.

[00122] Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo de domínio único (sdAb) que compreende apenas uma sequência de região VH ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo do mesmo, como quaisquer dentre as sequências VH acima descritas (por exemplo, uma CDR-H1, uma CDR-H2, uma CDR-H3 e/ou uma CDR- H4).

[00123] Em algumas modalidades, um anticorpo aqui fornecido (por exemplo, um anticorpo anti-BCMA) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que compreende uma região VH também compreende uma cadeia leve ou uma porção de ligação ao antígeno suficiente do mesmo. Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma região VH, e uma região VL, ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo de uma região VH e VL. Em tais modalidades, uma sequência de região VH pode ser quaisquer das sequências VH acima descritas. Em algumas tais modalidades, o anticorpo é um fragmento de ligação ao antígeno, como um Fab ou um scFv. Em algumas tais modalidades, o anticorpo é um anticorpo de tamanho natural que também contém uma região constante.

[00124] Em algumas modalidades, o anticorpo, por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, tem uma região variável de cadeia leve (VL) que tem a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557, ou uma sequência de aminoácido que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557.

[00125] Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo aqui descrito (por exemplo, um anticorpo anti-BCMA) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é aquela que inclui uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR-L3) que compreende a sequência de aminoácido X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12, (SEQ ID Nº: 358), em que X1 é A, C, G, H, I, Q ou S; X2 é A, Q, S ou V; X3 é S, W ou Y; X4 é D, F, G, H ou Y; X5 é D, G, M, R, S ou T; X6 é A, G, H, L, R, S, T ou Y; X7 é L, P, R, S ou nulo; X8 é D, G, N, R, S, T ou nulo; X9 é A, G, H, L, P ou nulo; X10 é F, S ou nulo; X11 é L, P, W ou Y; e X12 é S, T ou V. Em algumas modalidades, na referida CDR-L3, X1 é H; X2 é V; X3 é W; X4 é D; X5 é R; X6 é S; X7 é R; X8 é D; X9 é H; X10 é nulo; X11 é Y; e X12 é V.

[00126] Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 47-58, 184-194, 415-427 e 429-433 de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-L3 que tem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 55 de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM. Em qualquer um desses exemplos, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode conter uma sequência de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557, nas quais a sequência de CDR- L3 correspondente contida aqui (por exemplo, correspondente aos resíduos de aminoácido L89 a L97 pela numeração de Kabat) é substituída por uma sequência de CDR-L3 selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 47-58, 184-194, 415-427 e 429-433 de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM.

[00127] Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR- L3 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 47-49, 51, 52, 55, 56, 185, 189- 194, 415-418 e 421, de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 47, 51, 55, 194, 416 e 421, de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 194 e 421, de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM.

[00128] Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L3 contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 124. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L3 contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-118, 120, 121, 124, 125, 258, 262-267 e 534-538. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L3 contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116, 120, 124, 267, 535 e 536. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L3 contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 267 e 536.

[00129] Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo aqui descrito (por exemplo, um anticorpo anti-BCMA) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é aquela que inclui uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1) que contém a sequência de aminoácido: X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17 (SEQ ID Nº: 356), em que X1 é G, K, R, S ou T; X2 é A, G ou S; X3 é G, N, S ou T; X4 é G, K, N, Q, R ou S; X5 é S ou nulo; X6 é D, N, V ou nulo; X7 é L, V ou nulo; X8 é H, S, Y ou nulo; X9 é S, T ou nulo; X10 é S ou nulo; X11 é D, G, I, N, S ou nulo; X12 é D, E, G, K, I, N ou nulo; X13 é F, G, K, N, R, S, Y ou nulo; X14 é D, K, N, T ou nulo; X15 é A, D, G, L, N, S, T ou Y; X16 é L ou V; X17 é A, H, N, Q ou S. Em algumas modalidades, X1 é G; X2 é A; X3 é N; X4 é N; X5 é nulo; X6 é nulo; X7 é nulo; X8 é nulo; X9 é nulo; X10 é nulo; X11 é I; X12 é G; X13 é S; X14 é K; X15 é S; X16 é V; X17 é H.

[00130] Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-L1 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 26-36, 174-178, 380-392 e 394-398 de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-L1 que tem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 33 de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM. Em qualquer um desses exemplos, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode conter uma sequência de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557, nas quais o correspondente sequência de CDR-L1 contida aqui (por exemplo, correspondente aos resíduos de aminoácido L24 a L34 pela numeração de Kabat) é substituída por uma sequência de CDR-L1 selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 26-36, 174-178, 380-392 e 394-398 de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM.

[00131] Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-L1 que tem a sequência de aminoácido que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 26-28, 30, 31, 33, 34, 174, 176-178 e 380-382, de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-L1 que tem a sequência de aminoácido que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 26, 30, 33, 178 e 380, de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-L1 que tem a sequência de aminoácido que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 33 e 178, de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM.

[00132] Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L1 contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L1 contida dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 124. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L1 contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-118, 120, 121, 124, 125, 258, 262-267 e 534-538, de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L1 contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116, 120, 124, 267, 535 e 536, de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L1 contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 267 e 536, de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM.

[00133] Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo aqui fornecido (por exemplo, um anticorpo anti-BCMA) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é aquela que inclui uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR-L2) que contém a sequência de aminoácido de X1X2X3X4X5X6X7 (SEQ ID Nº: 357), em que X1 é A, D, E, N, S, V ou W; X2 é A, D, N, S ou V; X3 é A, D, H, I, N ou S; X4 é D, K, N, Q, R ou T; X5 é L, R ou V; X6 é A, E, P ou Q; e X7 é A, D, S ou T. Em algumas modalidades, X1 é D; X2 é D; X3 é D; X4 é D; X5 é R; X6 é P; e X7 é S.

[00134] Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-L2 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 37-46, 179-183, 399-409 e 411-414 de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-L2 que tem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 43 de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM. Em qualquer um desses exemplos, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode conter uma sequência de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557, nas quais a sequência de CDR- L2 correspondente contida aqui (por exemplo, correspondente aos resíduos de aminoácido L50 a L56 pela numeração de Kabat) é substituída por uma sequência de CDR-L2 selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 37-46, 179-183, 399-409 e 411-414 de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM.

[00135] Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L2 contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 37-39, 41, 43, 44, 179, 181-183 e 399-401, de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L2 contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 37, 39, 43, 183 e 400, de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR- L2 contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 43 e 183, de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM.

[00136] Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L2 contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L2 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 124. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L2 contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-118, 120, 121, 124, 125, 258, 262-267 e 534-538. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L2 contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116, 120, 124, 267, 535 e 536. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L2 contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 267 e 536.

[00137] Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma CDR-L1 que é ou compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 26-36, 174-178, 380-392 e 394-398 de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM; uma CDR-L2 que é ou compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 37-46, 179-183, 399-409 e 411-414 de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM; e a CDR-L3 que é ou compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 47-58, 184-194, 415-427 e 429- 433 de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM.

[00138] Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L1, CDR-L2, e/ou CDR-L3 de acordo com a numeração de Kabat como mostrado na Tabela 2 e Tabela 4. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L1, CDR-L2,

e/ou CDR-L3 de acordo com a numeração de Chothia como mostrado na Tabela 4. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma CDR-L1, CDR-L2, e/ou CDR-L3 de acordo com a numeração de AbM como mostrado na Tabela 4.

[00139] Em algumas modalidades do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo aqui fornecido, a região VL compreende uma CDR-L1, uma CDR-L2 e uma CDR-L3 selecionada dentre: uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 26, 37 e 47, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 27, 38 e 48, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 28, 39 e 49, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 29, 40, e 50, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 30, 39, e 51, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 31, 41, e 52, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 32, 42, e 53, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 30, 39, e 54, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 33, 43, e 55, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 34, 44, e 56, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 35, 45, e 57, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 36, 46, e 58, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 184, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 185, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 186, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 187, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 175, 180 e 188, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 189, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 176, 181 e 190, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 177, 182 e 191, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 192, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 178, 183 e 193, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 178, 183 e 194, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 30, 399 e 415, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 380, 400 e 416, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 33, 43 e 421, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 381, 401 e 417, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 382, 402 e 418, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 383, 403 e 419, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 384, 39, e 54, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 385, 180, e 58, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 175, 180 e 188, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 386, 404 e 420, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 387, 405 e 422, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 388, 406 e 423, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 388, 407 e 424, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 389, 408 e 425, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 390, 183 e 193, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 391, 409 e 426, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 392, 40 e 427, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 394, 39 e 429, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 395, 411 e 430, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 396, 412 e 431, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 396, 412, e 58, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 397, 413 e 432, respectivamente; CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 398, 414 e 433, respectivamente. Em algumas modalidades do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo aqui fornecido, a região VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 33, 43 e 55.

[00140] Por exemplo, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo aqui fornecido compreende uma região VL que compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido selecionada dentre: SEQ ID Nºs: 26, 37 e 47; SEQ ID Nºs: 27, 38 e 48; SEQ ID Nºs: 28, 39 e 49; SEQ ID Nºs: 29, 40, e 50; SEQ ID Nºs: 30, 39, e 51; SEQ ID Nºs: 31, 41, e 52; SEQ ID Nºs: 32, 42, e 53; SEQ ID Nºs: 30, 39, e 54; SEQ ID Nºs: 33, 43, e 55; SEQ ID Nºs: 34, 44, e 56; SEQ ID Nºs: 35, 45, e 57; SEQ ID Nºs: 36, 46, e 58; SEQ ID Nºs: 174, 179 e 184; SEQ ID Nºs: 174, 179 e 185; SEQ ID Nºs: 174, 179 e 186; SEQ ID Nºs: 174, 179 e 187; SEQ ID Nºs: 175, 180 e 188; SEQ ID Nºs: 174, 179 e 189; SEQ ID Nºs: 176, 181 e 190; SEQ ID Nºs: 177, 182 e 191; SEQ ID Nºs: 174, 179 e 192; SEQ ID Nºs: 178, 183 e 193; SEQ ID Nºs: 178, 183 e 194; SEQ ID Nºs: 30, 399 e 415; SEQ ID Nºs: 380, 400 e 416; SEQ ID Nºs: 33, 43 e 421; SEQ ID Nºs: 381, 401 e 417; SEQ ID Nºs: 382, 402 e 418; SEQ ID Nºs: 383, 403 e 419; SEQ ID Nºs: 384, 39, e 54; SEQ ID Nºs: 385, 180, e 58; SEQ ID Nºs: 175, 180 e 188; SEQ ID Nºs: 386, 404 e 420; SEQ ID Nºs: 387, 405 e 422; SEQ ID

Nºs: 388, 406 e 423; SEQ ID Nºs: 388, 407 e 424; SEQ ID Nºs: 389, 408 e 425; SEQ ID Nºs: 390, 183 e 193; SEQ ID Nºs: 391, 409 e 426; SEQ ID Nºs: 392, 40 e 427; SEQ ID Nºs: 394, 39 e 429; SEQ ID Nºs: 395, 411 e 430; SEQ ID Nºs: 396, 412 e 431; SEQ ID Nºs: 396, 412, e 58; SEQ ID Nºs: 397, 413 e 432; SEQ ID Nºs: 398, 414 e 433, respectivamente.

[00141] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo aqui fornecido compreende uma região VL que compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido selecionada dentre: SEQ ID Nºs: 26, 37 e 47; SEQ ID Nºs: 27, 38 e 48; SEQ ID Nºs: 28, 39 e 49; SEQ ID Nºs: 30, 39, e 51; SEQ ID Nºs: 31, 41, e 52; SEQ ID Nºs: 33, 43, e 55; SEQ ID Nºs: 34, 44, e 56; SEQ ID Nºs: 174, 179 e 185; SEQ ID Nºs: 174, 179 e 189; SEQ ID Nºs: 176, 181 e 190; SEQ ID Nºs: 177, 182 e 191; SEQ ID Nºs: 174, 179 e 192; SEQ ID Nºs: 178, 183 e 193; SEQ ID Nºs: 178, 183 e 194; SEQ ID Nºs: 30, 399 e 415; SEQ ID Nºs: 380, 400 e 416; SEQ ID Nºs: 33, 43 e 421; SEQ ID Nºs: 381, 401 e 417; e SEQ ID Nºs: 382, 402 e 418, respectivamente, de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM.

[00142] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo aqui fornecido compreende uma região VL que compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido selecionada dentre: SEQ ID Nºs: 26, 37 e 47; SEQ ID Nºs: 30, 39, e 51; SEQ ID Nºs: 33, 43, e 55; SEQ ID Nºs: 178, 183 e 194; SEQ ID Nºs: 380, 400 e 416; e SEQ ID Nºs: 33, 43 e 421, respectivamente, de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo aqui fornecido compreende uma região VL que compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 que compreendem a sequência de aminoácido selecionada dentre: SEQ ID Nºs: 178, 183 e 194; e SEQ ID Nºs: 33, 43 e 421, respectivamente, de acordo com a numeração de Kabat, numeração de Chothia ou numeração de AbM.

[00143] Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente, contidas dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido contém CDR-L1, CDR-L2 e CDR- L3, respectivamente, contidas dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada de SEQ ID Nº: 124. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente, contidas dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-118, 120, 121, 124, 125, 258, 262-267 e 534-538. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente, contidas dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116, 120, 124, 267, 535 e 536. Em algumas modalidades, a região VL do anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente, contidas dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 267 e 536.

[00144] Em algumas modalidades do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo aqui fornecido, a região VL compreende quaisquer dentre as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 como descrito e compreende uma região de estrutura 1 (FR1), uma FR2, uma FR3 e/ou uma FR4 que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência, respectivamente,

para uma FR1, uma FR2, uma FR3 e/ou uma FR4 contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-

557. Por exemplo, o anticorpo anti-BCMA ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode compreender CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente, contidas dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557, e uma região de estrutura (por exemplo, uma FR1, uma FR2, uma FR3 e/ou uma FR4) que contém pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% de identidade de sequência para uma região de estrutura (por exemplo, uma FR1, uma FR2, uma FR3 e/ou uma FR4) contida dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-

557. Em algumas modalidades, a região VL compreende a FR1, uma FR2, uma FR3 e/ou uma FR4 selecionada a partir de uma FR1 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 72-82, 221-227, 446-459 e 461-466; uma FR2 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 83-92, 228-232, 467-477 e 479-482; uma FR3 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 93-101, 233- 242, 483-495 e 497-501; e/ou uma FR4 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 102-109, 243-246,502-506 e 508. Em algumas modalidades, a região VL compreende a FR1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 79, uma FR2 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 89, uma FR3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 98, e/ou uma FR4 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 108.

[00145] Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região VL que compreende uma sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo contém uma região VL compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 124. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região VL que compreende uma sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-118, 120, 121, 124, 125, 258, 262-267 e 534-

538. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região VL que compreende uma sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116, 120, 124, 267, 535 e 536. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região VL que compreende uma sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 267 e 536.

[00146] São também fornecidos anticorpos que tem sequências pelo menos ou cerca de pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idênticas a tais sequências.

[00147] Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo ou fragmento compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533, e a região VL do anticorpo ou fragmento compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo ou fragmento compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre

SEQ ID Nºs: 110-113, 115, 248, 252-256 e 518-522, e a região VL do anticorpo ou fragmento compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-118, 120, 121, 124, 125, 258, 262-267 e 534-538. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo ou fragmento compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110, 112, 115, 256 e 519, e a região VL do anticorpo ou fragmento compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116, 120, 124, 267, 535 e 536. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo ou fragmento compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 115 e 256, e a região VL do anticorpo ou fragmento compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 267 e 536.

[00148] São também fornecidos anticorpos e fragmentos de ligação ao antígeno do mesmo que tem sequências pelo menos ou cerca de pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idênticas a tais sequências. Por exemplo, é aqui fornecido um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno contendo uma região VL que compreende uma sequência de aminoácido que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557 e/ou que compreende uma sequência de aminoácido que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno contém uma região VL que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557 e uma região VH a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533.

[00149] Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem uma CDR- H1, uma CDR-H2, uma CDR-H3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533; e a região VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem uma CDR-L1, uma CDR-L2, uma CDR-L3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente contidas dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557.

[00150] Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo ou fragmento compreende uma CDR-H1, uma CDR-H2, uma CDR-H3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533, e a região VL do anticorpo ou fragmento compreende uma CDR-L1, uma CDR-L2, uma CDR-L3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente contidas dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo ou fragmento compreende uma CDR-H1, uma CDR-H2, uma CDR-H3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de

CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-113, 115, 248, 252-256 e 518-522, e a região VL do anticorpo ou fragmento compreende uma CDR-L1, uma CDR-L2, uma CDR-L3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente contidas dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-118, 120, 121, 124, 125, 258, 262-267 e 534-538. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo ou fragmento compreende uma CDR-H1, uma CDR-H2, uma CDR-H3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110, 112, 115, 256 e 519, e a região VL do anticorpo ou fragmento compreende uma CDR-L1, uma CDR-L2, uma CDR-L3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente contidas dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116, 120, 124, 267, 535 e 536. Em algumas modalidades, a região VH do anticorpo ou fragmento compreende uma CDR-H1, uma CDR-H2, uma CDR-H3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 115 e 256, e a região VL do anticorpo ou fragmento compreende uma CDR-L1, uma CDR-L2, uma CDR-L3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente contidas dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 267 e 536.

[00151] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende a VH que tem pelo menos 90% de identidade de sequência para a sequência VH selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533; e a VL que tem pelo menos 90% de identidade de sequência para a sequência VL selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557.

[00152] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende a VH que tem pelo menos 90% de identidade de sequência para a sequência VH selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 110, 256 e 519; e a VL que tem pelo menos 90% de identidade de sequência para a sequência VL selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 47, 51, 194 e

416. Em algumas modalidades, o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende a VH que tem pelo menos 90% de identidade de sequência para a sequência VH de SEQ ID Nº: 115; e a VL que tem pelo menos 90% de identidade de sequência para a sequência VL de SEQ ID Nº: 536.

[00153] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende a VH que compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3, em que: a CDR-H1 compreende a sequência selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 1-3 e 140-144; a CDR-H2 compreende a sequência selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 4-6, 145-148 e 372-374; e a CDR-H3 compreende a sequência selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 7-11, 149-157, 279-287 e 376-378; e a VL que compreende uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3, em que: a CDR-L1 compreende a sequência selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 26-36, 174-178, 380-392 e 394-398; a CDR-L2 compreende a sequência selecionada a partir de quaisquer dentre

SEQ ID Nºs: 37-46, 179-183, 399-409 e 411-414; e a CDR-L3 compreende a sequência selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 47-58, 184-194, 415-427 e 429-433.

[00154] Em algumas modalidades, a CDR-H1 compreende a sequência selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 1 e 2; a CDR-H2 compreende a sequência selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 4 e 5; e a CDR-H3 compreende a sequência selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 7 e 157; e a CDR-L1 compreende a sequência selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 26, 30, 178 e 380; a CDR-L2 compreende a sequência selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 37, 39, 183 ou 400; e a CDR-L3 compreende a sequência selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 47, 51, 194 e 416. Em algumas modalidades, a CDR-H1 compreende a sequência de SEQ ID Nº: 2; a CDR-H2 compreende a sequência de SEQ ID Nº: 5; e a CDR-H3 compreende a sequência de SEQ ID Nº: 10; e a CDR-L1 compreende a sequência de SEQ ID Nº: 33; a CDR-L2 compreende a sequência de SEQ ID Nº: 43; e a CDR-L3 compreende a sequência de SEQ ID Nº:

421.

[00155] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende a VH, e a VL, em que: a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 26, 37 e 47, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5, e 8, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 27, 38 e 48, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID

Nºs: 28, 39 e 49, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 29, 40, e 50, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 30, 39, e 51, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 31, 41, e 52, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 32, 42, e 53, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 30, 39, e 54, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR- H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5, e 9, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 33, 43, e 55, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 34, 44, e 56, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 3, 6 e 11, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 35, 45, e 57, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR- H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 36, 46, e 58, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 140, 145 e 149, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 174, 179 e 184, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 141, 145 e 149, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 174, 179 e 185, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 141, 145 e 150, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 174, 179 e 186, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 142, 146 e 151, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 174, 179 e 187, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5 e 152, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 175, 180 e 188, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 143, 147 e 153, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 174, 179 e 189, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 144, 148 e 154, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 176, 181 e 190, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 3, 6 e 155, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 177, 182 e 191, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5 e 156, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 174, 179 e 192, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5 e 157, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 178, 183 e 193, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5 e 157, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 178, 183 e 194, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 6 e 376, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 30, 399 e 415, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 380, 400 e 416, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 33, 43 e 421, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR- H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 3, 6 e 155, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 177, 182 e 191, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 3, 372 e 376, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 381, 401 e 417, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 3, 6 e 376, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 382, 402 e 418, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 3, 6 e 377, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 383, 403 e 419, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 384, 39, e 54, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 385, 180, e 58, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 373 e 152, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 175, 180 e 188, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 3, 6 e 11, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 386, 404 e 420, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5 e 378, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 33, 43 e 421, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR- H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5, e 9, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 387, 405 e 422, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5, e 9, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 388, 406 e 423, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5, e 9, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 388, 407 e 424, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 3, 6 e 376, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 389, 408 e 425, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5 e 157, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 390, 183 e 193, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 374, e 9, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 391, 409 e 426, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 392, 40 e 427, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 394, 39 e 429, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 395, 411 e 430, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 28, 39 e 49, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 396, 412 e 431, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 396, 412, e 58, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 397, 413 e 432, respectivamente; ou a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 398, 414 e 433, respectivamente.

[00156] Em algumas modalidades, a VH compreende CDR-H1, CDR- H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 26, 37 e 47, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 30, 39 e 51, respectivamente; a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5 e 157, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 178, 183 e 194, respectivamente; ou a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 380, 400 e 416, respectivamente. Em algumas modalidades, a VH compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreendem SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a VL compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreendem SEQ ID Nºs: 33, 43 e 421, respectivamente.

[00157] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3, respectivamente, que compreendem as sequências de CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da sequência VH selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533; e/ou as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente, que compreendem as sequências de CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da sequência VL selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257- 267, 534-550 e 552-557.

[00158] Em algumas modalidades, as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3, respectivamente, compreendem as sequências de CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da sequência VH selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 110, 256 e 519; e as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente, que compreendem as sequências de CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 dentro da sequência VL selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 116, 120, 267 e 535.

[00159] Em algumas modalidades, as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3, respectivamente, compreendem as sequências de CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 115; e as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente, que compreendem as sequências de CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 536.

[00160] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende a VH, e a VL, em que: a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 110, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 116; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 111, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 117; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 110, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 118; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 110, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 119; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 dentro da SEQ ID Nº: 110, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 120; a VH é ou compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 110, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 121; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 110, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 122; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 dentro da SEQ ID Nº: 110, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 123; a VH é ou compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 112, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 124; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 113, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 125; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 dentro da SEQ ID Nº: 114, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 126; a VH é ou compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 115, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 127; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 247, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 257; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 dentro da SEQ ID Nº: 248, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 258; a VH é ou compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 249, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 259; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 250, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 260; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 dentro da SEQ ID Nº: 251, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 261; a VH é ou compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 252, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 262; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 253, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 263; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 dentro da SEQ ID Nº: 254, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-

L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 264; a VH é ou compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 255, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 265; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 256, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 266; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 dentro da SEQ ID Nº: 256, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 267; a VH é ou compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 518, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 534; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 519, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 535; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 dentro da SEQ ID Nº: 115, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 536; a VH é ou compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 520, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 264; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 521, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 537; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 dentro da SEQ ID Nº: 522, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 538; a VH é ou compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 523, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 539; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 519, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 540; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 dentro da SEQ ID Nº: 524, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 541; a VH é ou compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 525, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 261; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 526, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 542; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 dentro da SEQ ID Nº: 527, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 543; a VH é ou compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 528, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 544; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 529, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 545; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 dentro da SEQ ID Nº: 528, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 546; a VH é ou compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 522, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 547; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 256, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 548; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 dentro da SEQ ID Nº: 530, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 549; a VH é ou compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 531, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 550; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 519, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 552; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 dentro da SEQ ID Nº: 110, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 553; a VH é ou compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 110, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 118; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID

Nº: 533, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 554; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 dentro da SEQ ID Nº: 115, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 555; a VH é ou compreende CDR- H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 524, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 556; ou a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 519, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 557, respectivamente.

[00161] Em algumas modalidades, a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 110, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 116; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 110, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 120; a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 dentro da SEQ ID Nº: 256, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR- L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 267; ou a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 519, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 535. Em algumas modalidades, a VH é ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 dentro da SEQ ID Nº: 115, e a VL é ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 dentro da SEQ ID Nº: 536, respectivamente.

[00162] Em algumas modalidades, as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 116, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 111 e 117, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e

118, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 119, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 120, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 121, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 122, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 123, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 112 e 124, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 113 e 125, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 114 e 126, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 115 e 127, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 247 e 257, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 248 e 258, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 249 e

259, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 250 e 260, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 251 e 261, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 252 e 262, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 253 e 263, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 254 e 264, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 255 e 265, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 256 e 266, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 256 e 267, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 518 e 534, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 535, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 520 e

264, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 521 e 537, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 522 e 538, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 523 e 539, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 540, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 524 e 541, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 525 e 261, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 526 e 542, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 527 e 543, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 528 e 544, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 529 e 545, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 528 e 546, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 522 e

547, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 256 e 548, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 530 e 549, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 531 e 550, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 552, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 553, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 118, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 533 e 554, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 115 e 555, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 524 e 556, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 557, respectivamente, ou qualquer anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que tem pelo menos 90% de identidade de sequência para quaisquer das VH e VL acima, como pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência a isto.

Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende as regiões VH e VL que compreendem a sequência que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 116, respectivamente; as regiões VH e VL que compreendem a sequência que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 120, respectivamente; as regiões VH e VL que compreendem a sequência que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 256 e 267, respectivamente; ou as regiões VH e VL que compreendem a sequência que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 519 e 535, respectivamente. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende as regiões VH e VL que compreendem a sequência que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente.

[00163] Por exemplo, as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo aqui fornecidas compreendem a sequência de aminoácidos selecionada a partir de: SEQ ID Nºs: 110 e 116; SEQ ID Nºs: 111 e 117; SEQ ID Nºs: 110 e 118; SEQ ID Nºs: 110 e 119; SEQ ID Nºs: 110 e 120; SEQ ID Nºs: 110 e 121; SEQ ID Nºs: 110 e 122; SEQ ID Nºs: 110 e 123; SEQ ID Nºs: 112 e 124; SEQ ID Nºs: 113 e 125; SEQ ID Nºs: 114 e 126; SEQ ID Nºs: 115 e 127; SEQ ID Nºs: 247 e 257; SEQ ID Nºs: 248 e 258; SEQ ID Nºs: 249 e 259; SEQ ID Nºs: 250 e 260; SEQ ID Nºs: 251 e 261; SEQ ID Nºs: 252 e 262; SEQ ID Nºs: 253 e 263; SEQ ID Nºs: 254 e 264; SEQ ID Nºs: 255 e 265; SEQ ID Nºs: 256 e 266; SEQ ID Nºs: 256 e 267; SEQ ID Nºs: 518 e 534; SEQ ID Nºs: 519 e 535; SEQ ID Nºs: 115 e 536; SEQ ID Nºs: 520 e 264; SEQ ID Nºs: 521 e 537; SEQ ID Nºs: 522 e 538; SEQ ID Nºs: 523 e 539; SEQ ID Nºs: 519 e 540; SEQ ID Nºs: 524 e 541; SEQ ID Nºs: 525 e 261; SEQ ID Nºs: 526 e 542; SEQ ID Nºs: 527 e 543; SEQ ID Nºs: 528 e 544; SEQ ID Nºs: 529 e 545; SEQ ID Nºs: 528 e 546; SEQ ID Nºs: 522 e 547; SEQ ID Nºs: 256 e 548; SEQ ID Nºs: 530 e 549; SEQ ID Nºs: 531 e 550; SEQ ID Nºs: 519 e

552; SEQ ID Nºs: 110 e 553; SEQ ID Nºs: 110 e 118; SEQ ID Nºs: 533 e 554; SEQ ID Nºs: 115 e 555; SEQ ID Nºs: 524 e 556; SEQ ID Nºs: 519 e 557, respectivamente.

[00164] Em algumas modalidades, as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo aqui fornecidas compreendem a sequência de aminoácidos selecionada a partir de: SEQ ID Nºs: 110 e 116; SEQ ID Nºs: 111 e 117; SEQ ID Nºs: 110 e 118; SEQ ID Nºs: 110 e 120; SEQ ID Nºs: 110 e 121; SEQ ID Nºs: 112 e 124; SEQ ID Nºs: 113 e 125; SEQ ID Nºs: 248 e 258; SEQ ID Nºs: 252 e 262; SEQ ID Nºs: 253 e 263; SEQ ID Nºs: 254 e 264; SEQ ID Nºs: 255 e 265; SEQ ID Nºs: 256 e 266; SEQ ID Nºs: 256 e 267; SEQ ID Nºs: 518 e 534; SEQ ID Nºs: 519 e 535; SEQ ID Nºs: 115 e 536; SEQ ID Nºs: 520 e 264; SEQ ID Nºs: 521 e 537; e SEQ ID Nºs: 522 e 538, respectivamente. Em algumas modalidades, as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo aqui fornecidas compreendem a sequência de aminoácidos selecionada a partir de: SEQ ID Nºs: 110 e 116; SEQ ID Nºs: 110 e 120; SEQ ID Nºs: 112 e 124; SEQ ID Nºs: 256 e 267; SEQ ID Nºs: 519 e 535; e SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente. Em algumas modalidades, as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo aqui fornecidas compreendem a sequência de aminoácidos selecionada a partir de: SEQ ID Nºs: 256 e 267; e SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente.

[00165] Em algumas modalidades, as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de SEQ ID Nºs: 110 e 116, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de SEQ ID Nºs: 110 e 120, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de SEQ

ID Nºs: 256 e 267, respectivamente; ou as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de SEQ ID Nºs: 519 e 535, respectivamente. Em algumas modalidades, as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente.

[00166] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma ou mais regiões variáveis de cadeia pesada (VH) e uma ou mais regiões variáveis de cadeia leve (VL), em qualquer ordem ou orientação. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região VH e uma região VL, e a região VH é um amino-terminal à região VL. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região VH e uma região VL, e a região VH é carbóxi-terminal à região VL. Em algumas modalidades, a região VH, e a região VL são ligadas direta ou indiretamente, opcionalmente através de um ligante.

[00167] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, por exemplo, scFv, pode incluir uma região VH ou uma porção da mesma, seguida pelo ligante, seguida por uma região VL ou uma porção da mesma. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, por exemplo, o scFv, pode incluir a região VL ou sua porção, seguida pelo ligante, seguida pela região VH ou sua porção.

[00168] Em algumas modalidades, o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é um fragmento de anticorpo de cadeia única, como um fragmento variável de cadeia única (scFv) ou um diacorpo ou um anticorpo de domínio único (sdAb). Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é um anticorpo de domínio único que compreende apenas a região VH. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é um scFv que compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) e uma região variável de cadeia leve (VL). Em algumas modalidades, o fragmento de anticorpo de cadeia única (por exemplo, scFv) inclui um ou mais ligantes que unem dois domínios ou regiões de anticorpo, como uma região variável de cadeia pesada (VH) e uma região variável de cadeia leve (VL). O ligante é tipicamente um ligante peptídico, por exemplo, um ligante peptídico flexível e/ou solúvel. Entre os ligantes estão os ricos em glicina e serina e/ou em alguns casos treonina. Em algumas modalidades, os ligantes incluem ainda resíduos carregados, como lisina e/ou glutamato, que podem melhorar a solubilidade. Em algumas modalidades, os ligantes incluem ainda um ou mais prolina.

[00169] Por conseguinte, os anticorpos anti-BCMA fornecidos incluem fragmentos de anticorpo de cadeia única, como scFvs e diacorpos, particularmente fragmentos de anticorpo de cadeia única humana, tipicamente que compreende ligantes que unem dois domínios ou regiões de anticorpo, como regiões VH e VL. O ligante é tipicamente um ligante peptídico, por exemplo, um ligante peptídico flexível e/ou solúvel, como um rico em glicina e serina.

[00170] Em alguns aspectos, os ligantes ricos em glicina e serina (e/ou treonina) incluem pelo menos 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% desses aminoácidos. Em algumas modalidades, eles incluem pelo menos cerca de 50%, 55%, 60%, 70% ou 75% de glicina, serina e/ou treonina. Em algumas modalidades, o ligante é composto substancialmente inteiramente de glicina, serina e/ou treonina. Os ligantes geralmente têm entre cerca de 5 e cerca de 50 aminoácidos de comprimento, tipicamente entre cerca de 10 e cerca de 30, por exemplo, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20., 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 e em alguns exemplos entre 10 e 25 aminoácidos de comprimento. Ligantes exemplares incluem ligantes com vários números de repetições da sequência GGGGS (4GS; SEQ ID Nº: 359) ou GGGS (3GS; SEQ ID Nº: 360), como entre 2, 3, 4 e 5 repetições dessa sequência. Ligantes exemplares incluem aqueles que possuem ou consistem em uma sequência mencionada na SEQ ID Nº: 361 (GGGGSGGGGSGGGGS). Ligantes exemplares incluem ainda aqueles que possuem ou consistem na sequência mencionada na SEQ ID Nº: 362 (GSTSGSGKPGSGEGSTKG).

[00171] Por conseguinte, em algumas modalidades, as modalidades fornecidas incluem fragmentos de anticorpo de cadeia única, por exemplo, scFvs, que compreende um ou mais dos ligantes mencionados acima, tais como ligantes ricos em glicina/serina, incluindo ligantes com repetições de GGGS ou GGGGS, como o ligante mencionado na SEQ ID Nº: 361. Em algumas modalidades, o ligante tem uma sequência de aminoácidos contendo a sequência mencionada na SEQ ID Nº: 361.

[00172] Em alguns aspectos, um scFv aqui fornecido compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128-139, 268-278, 558-576 e 578-583, ou tem uma sequência de aminoácido que tem pelo menos a ou cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128-139, 268-278, 558-576 e 578-

583.

[00173] Por exemplo, o scFv aqui fornecido compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 578, 579, 580, 581, 582 e 583, ou tem uma sequência de aminoácido que tem pelo menos a ou cerca de 90%, 91%, 92%,

93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 578, 579, 580, 581, 582 e 583.

[00174] Em algumas modalidades, o scFv aqui fornecido compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 128, 129, 130, 132, 133, 136, 137, 269, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 558, 559, 560, 561, 562 e 563, ou tem uma sequência de aminoácido que tem pelo menos a ou cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128, 129, 130, 132, 133, 136, 137, 269, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 558, 559, 560, 561, 562 e

563. Em algumas modalidades, o scFv aqui fornecido compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 128, 132, 136, 278, 559 e 560, ou tem uma sequência de aminoácido que tem pelo menos a ou cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128, 132, 136, 278, 559 e 560. Em algumas modalidades, o scFv aqui fornecido compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 278 e 560 ou tem uma sequência de aminoácido que tem pelo menos a ou cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 278 e 560. Em algumas modalidades, o scFv compreende a sequência selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 128, 132, 278 e 502, ou uma sequência que tem pelo menos 90% de identidade de sequência para a sequência selecionada a partir de quaisquer dentre SEQ ID Nºs: 128, 132, 278 e 502. Em algumas modalidades, o scFv compreende a sequência de SEQ ID Nº: 560, ou uma sequência que tem pelo menos 90% de identidade de sequência para a sequência de SEQ ID Nº: 560.

[00175] A Tabela 2 fornece a SEQ ID Nºs: de anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno exemplares e regiões ou domínios dos mesmos que são aqui fornecidos. Em algumas modalidades, o anticorpo de ligação ao BCMA ou fragmento do mesmo compreende uma região VH que compreende a sequência de CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 e uma região VL que compreendem a sequência de CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 mencionada nas SEQ ID Nºs: listadas em cada linha da Tabela 2 abaixo (pela numeração de Kabat). Em algumas modalidades, o anticorpo de ligação ao BCMA ou fragmento do mesmo compreende uma sequência de região VH e uma sequência de região VL mencionada nas SEQ ID Nºs: listadas em cada linha da Tabela 2 abaixo, ou um anticorpo que compreende a VH e sequência de aminoácido de região VL que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de região VH, e a sequência de região VL mencionada nas SEQ ID Nºs: listadas em cada linha da Tabela 2 abaixo. Em algumas modalidades, o anticorpo de ligação ao BCMA ou fragmento do mesmo compreende uma sequência de região VH e uma sequência de região VL mencionada nas SEQ ID Nºs: listadas em cada linha da Tabela 2 abaixo. Em algumas modalidades, o anticorpo de ligação ao BCMA ou fragmento do mesmo compreende um sequência de scFv mencionada nas SEQ ID Nºs: listadas em cada linha da Tabela 2 abaixo, ou um anticorpo que compreende uma sequência de aminoácido de scFv que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de scFv mencionada nas SEQ ID Nºs: listadas em cada linha da Tabela 2 abaixo.

Tabela 2. Identificador de sequência (SEQ ID Nº) para Anticorpos e Domínios Exemplares

Domínio de ligação CDR-H1 CDR-H2 CDR-H3 CDR-L1 CDR-L2 CDR-L3 VH VL scFv ao antígeno

BCMA-1 1 4 7 26 37 47 110 116 128

BCMA-2 2 5 8 27 38 48 111 117 129

BCMA-3 1 4 7 28 39 49 110 118 130

BCMA-4 1 4 7 29 40 50 110 119 131

BCMA-5 1 4 7 30 39 51 110 120 132

BCMA-6 1 4 7 31 41 52 110 121 133

BCMA-7 1 4 7 32 42 53 110 122 134

BCMA-8 1 4 7 30 39 54 110 123 135

BCMA-9 2 5 9 33 43 55 112 124 136

BCMA-10 2 5 10 34 44 56 113 125 137

BCMA-11 3 6 11 35 45 57 114 126 138

BCMA-12 2 5 10 36 46 58 115 127 139

BCMA-13 140 145 149 174 179 184 247 257 268

BCMA-14 141 145 149 174 179 185 248 258 269

BCMA-15 141 145 150 174 179 186 249 259 270

BCMA-16 142 146 151 174 179 187 250 260 271

BCMA-17 2 5 152 175 180 188 251 261 272

BCMA-18 143 147 153 174 179 189 252 262 273

BCMA-19 144 148 154 176 181 190 253 263 274

BCMA-20 3 6 155 177 182 191 254 264 275

BCMA-21 2 5 156 174 179 192 255 265 276

BCMA-22 2 5 157 178 183 193 256 266 277

BCMA-23 2 5 157 178 183 194 256 267 278

BCMA-24 2 6 376 30 399 415 518 534 558

BCMA-25 1 4 7 380 400 416 519 535 559

BCMA-26 2 5 10 33 43 421 115 536 560

BCMA-27 3 6 155 177 182 191 520 264 561

Tabela 2. Identificador de sequência (SEQ ID Nº) para Anticorpos e Domínios Exemplares Domínio de ligação CDR-H1 CDR-H2 CDR-H3 CDR-L1 CDR-L2 CDR-L3 VH VL scFv ao antígeno BCMA-28 3 372 376 381 401 417 521 537 562 BCMA-29 3 6 376 382 402 418 522 538 563 BCMA-30 3 6 377 383 403 419 523 539 564 BCMA-31 1 4 7 384 39 54 519 540 565 BCMA-32 2 5 10 385 180 58 524 541 566 BCMA-33 2 373 152 175 180 188 525 261 567 BCMA-34 3 6 11 386 404 420 526 542 568 BCMA-35 2 5 378 33 43 421 527 543 569 BCMA-36 2 5 9 387 405 422 528 544 570 BCMA-37 2 5 9 388 406 423 529 545 571 BCMA-38 2 5 9 388 407 424 528 546 572 BCMA-39 3 6 376 389 408 425 522 547 573 BCMA-40 2 5 157 390 183 193 256 548 574 BCMA-41 2 374 9 391 409 426 530 549 575 BCMA-42 1 4 7 392 40 427 531 550 576 BCMA-44 1 4 7 394 39 429 519 552 578 BCMA-45 1 4 7 395 411 430 110 553 579 BCMA-46 1 4 7 28 39 49 110 118 130 BCMA-47 2 5 10 396 412 431 533 554 580 BCMA-48 2 5 10 396 412 58 115 555 581 BCMA-49 2 5 10 397 413 432 524 556 582 BCMA-51 1 4 7 398 414 433 519 557 583 BCMA-52 496 507 513 517 532 551 577 587 442 BCMA-55 588 589 590 591 592 593 594 595 478 BCMA-C1, VH-VL 288 290 292 302 304 306 324 326 585 BCMA-C1, VL-VH 288 290 292 302 304 306 324 326 328 BCMA-C2, VH-VL 289 291 293 303 305 307 325 327 329 BCMA-C2, VL-VH 289 291 293 303 305 307 325 327 586

[00176] Entre os anticorpos fornecidos, por exemplo, fragmentos de ligação ao antígeno, são anticorpos humanos. Em algumas modalidades de um anticorpo anti-BCMA humano fornecido, por exemplo, fragmentos de ligação ao antígeno, o anticorpo humano contém uma região VH que compreende uma porção com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido codificada por um segmento V de cadeia pesada humana de nucleotídeo de linha germinativa, uma porção com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido codificada por um segmento D de cadeia pesada humana de nucleotídeo de linha germinativa e/ou uma porção com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido codificada por um segmento J de cadeia pesada de nucleotídeo de linha germinativa; e/ou contém uma região VL que compreende uma porção com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido codificada por uma segmento V de cadeia capa ou lambda humana de nucleotídeo de linha germinativa e/ou uma porção com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido codificada por um segmento J de cadeia capa ou cadeia lambda humana de nucleotídeo de linha germinativa. Em algumas modalidades, a porção da região VH corresponde à CDR-H1, CDR-H2 e/ou CDR-H3. Em algumas modalidades, a porção da região VH corresponde à região de estrutura 1 (FR1), FR2, FR2 e/ou FR4. Em algumas modalidades, a porção da região VL corresponde à CDR-L1, CDR-L2 e/ou CDR-L3. Em algumas modalidades, a porção da região VL corresponde à FR1, FR2, FR2 e/ou FR4.

[00177] Em algumas modalidades, o anticorpo humano ou seu fragmento de ligação ao antígeno, contém uma CDR-H1 com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido da região CDR-H1 correspondente dentro de uma sequência codificada por um segmento V de cadeia pesada humana de nucleotídeo de linha germinativa. Por exemplo, o anticorpo humano em algumas modalidades contém uma CDR-H1 com uma sequência 100% idêntica ou com não mais que uma, duas ou três diferenças de aminoácidos em comparação com a região CDR-H1 correspondente dentro de uma sequência codificada por um segmento V de cadeia pesada humana de nucleotídeo de linha germinativa.

[00178] Em algumas modalidades, o anticorpo humano ou seu fragmento de ligação ao antígeno, contém uma CDR-H2 com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido da região CDR-H2 correspondente dentro de uma sequência codificada por um segmento V de cadeia pesada humana de nucleotídeo de linha germinativa. Por exemplo, o anticorpo humano em algumas modalidades contém uma CDR-H2 com uma sequência 100% idêntica ou com não mais que uma, duas ou três diferenças de aminoácidos em comparação com a região CDR-H2 correspondente dentro de uma sequência codificada por um segmento V de cadeia pesada humana de nucleotídeo de linha germinativa.

[00179] Em algumas modalidades, o anticorpo humano ou seu fragmento de ligação ao antígeno, contém uma CDR-H3 com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido da região CDR-H3 correspondente dentro de uma sequência codificada pelos segmento V, segmento D e segmento J de cadeia pesada humana de nucleotídeo de linha germinativa. Por exemplo, o anticorpo humano em algumas modalidades contém uma CDR-H3 com uma sequência

100% idêntica ou com não mais que uma, duas ou três diferenças de aminoácidos em comparação com a região CDR-H3 correspondente dentro de uma sequência codificada pelos segmento V, segmento D e segmento J humano de cadeia pesada de nucleotídeo de linha germinativa.

[00180] Em algumas modalidades, o anticorpo humano ou seu fragmento de ligação ao antígeno, contém uma CDR-L1 com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido da região CDR-L1 correspondente dentro de uma sequência codificada por um segmento V de cadeia leve humana de nucleotídeo de linha germinativa. Por exemplo, o anticorpo humano em algumas modalidades contém uma CDR-L1 com uma sequência 100% idêntica ou com não mais que uma, duas ou três diferenças de aminoácidos em comparação com a região CDR-L1 correspondente dentro de uma sequência codificada por um segmento V de cadeia leve humana de nucleotídeo de linha germinativa.

[00181] Em algumas modalidades, o anticorpo humano ou seu fragmento de ligação ao antígeno, contém uma CDR-L2 com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido da região CDR-L2 correspondente dentro de uma sequência codificada por um segmento V de cadeia leve humana de nucleotídeo de linha germinativa. Por exemplo, o anticorpo humano em algumas modalidades contém uma CDR-L2 com uma sequência 100% idêntica ou com não mais que uma, duas ou três diferenças de aminoácidos em comparação com a região CDR-L2 correspondente dentro de uma sequência codificada por um segmento V de cadeia leve humana de nucleotídeo de linha germinativa.

[00182] Em algumas modalidades, o anticorpo humano ou seu fragmento de ligação ao antígeno, contém uma CDR-L3 com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido da região CDR-L3 correspondente dentro de uma sequência codificada pelos segmento V e Segmento J de cadeia leve humana de nucleotídeo de linha germinativa. Por exemplo, o anticorpo humano em algumas modalidades contém uma CDR-L3 com uma sequência 100% idêntica ou com não mais que uma, duas ou três diferenças de aminoácidos em comparação com a região CDR-L3 correspondente dentro de uma sequência codificada pelos segmento V e segmento J de cadeia leve humana nucleotídica da linha germinativa.

[00183] Em algumas modalidades, o anticorpo humano ou seu fragmento de ligação ao antígeno, contém uma região de estrutura que contém sequências de segmentos de genes de linha germinativa humana. Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo humano contém uma região VH na qual a região de estrutura, por exemplo FR1, FR2, FR3 e FR4, tem pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma região de estrutura codificada por um segmento de anticorpo de linha germinativa humana, como um segmento V e/ou segmento J. Em algumas modalidades, o anticorpo humano contém uma região VL na qual a região de estrutura, por exemplo, FR1, FR2, FR3 e FR4, tem pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma região de estrutura codificada por um segmento de anticorpo de linha germinativa humana, como um segmento V e/ou segmento J. Por exemplo, em algumas dessas modalidades, a sequência da região de estrutura contida na região VH e/ou na região VL não difere em mais do que 10 aminoácidos, como não mais do que 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 aminoácido, em comparação com a sequência da região de estrutura codificada por um segmento de anticorpo de linha germinativa humana.

[00184] O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, pode conter pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina, como um ou mais domínios de região constante. Em algumas modalidades, as regiões constantes incluem uma região constante de cadeia leve e/ou uma região constante de cadeia pesada 1 (CH1). Em algumas modalidades, o anticorpo inclui um domínio CH2 e/ou CH3, como uma região de Fc. Em algumas modalidades, a região de Fc é uma região de Fc de uma IgG humana, como uma IgG1 ou IgG4.

[00185] Também são fornecidos ácidos nucleicos, por exemplo, polinucleotídeos, que codificam os anticorpos e/ou porções, por exemplo, cadeias dos mesmos. Entre os ácidos nucleicos fornecidos estão aqueles que codificam os anticorpos anti-BCMA (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) aqui descritos. Também são fornecidos ácidos nucleicos, por exemplo, polinucleotídeos que codificam um ou mais anticorpos e/ou porções dos mesmos, por exemplo, aqueles que codificam um ou mais dos anticorpos anti- BCMA (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) aqui descritos e/ou outros anticorpos e/ou porções dos mesmos, por exemplo, anticorpos e/ou porções dos mesmos que se ligam a outros antígenos alvo. Os ácidos nucleicos podem incluir aqueles que englobam nucleotídeos e bases naturais e/ou não naturais, por exemplo, incluindo aqueles com modificações na cadeia principal. Os termos "molécula de ácido nucleico", "ácido nucleico" e "polinucleotídeo" podem ser usados de forma intercambiável e referem-se a um polímero de nucleotídeos. Tais polímeros de nucleotídeos podem conter nucleotídeos naturais e/ou não naturais e incluem, mas não estão limitados a, DNA, RNA e PNA. "Sequência de ácido nucleico" refere-se à sequência linear de nucleotídeos que compreende a molécula ou polinucleotídeo de ácido nucleico.

[00186] Também são fornecidos vetores contendo os ácidos nucleicos, por exemplo, polinucleotídeos e células hospedeiras contendo os vetores, por exemplo, para a produção dos anticorpos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno. Também são fornecidos métodos para produzir os anticorpos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno. O ácido nucleico pode codificar uma sequência de aminoácidos que compreende a região VL e/ou uma sequência de aminoácidos que compreende a região VH do anticorpo (por exemplo, as cadeias leve e/ou pesada do anticorpo). O ácido nucleico pode codificar uma ou mais sequências de aminoácidos que compreendem a região VL e/ou uma sequência de aminoácidos que compreende a região VH do anticorpo (por exemplo, as cadeias leve e/ou pesada do anticorpo). Em algumas modalidades, o ácido nucleico, por exemplo, polinucleotídeo codifica uma ou mais regiões VH e/ou uma ou mais regiões VL do anticorpo, em qualquer ordem ou orientação. Em algumas modalidades, o ácido nucleico, por exemplo, polinucleotídeo codifica uma região VH e uma região VL, e a sequência de codificação para a região VH está a montante da sequência de codificação para a região VL. Em algumas modalidades, o ácido nucleico, por exemplo, polinucleotídeo codifica uma região VH e uma região VL, e a sequência de codificação para a região VL está a montante da sequência de codificação para a região VH.

[00187] Em uma modalidade adicional, um ou mais vetores (por exemplo, vetores de expressão) que compreendem esses ácidos nucleicos são fornecidos. Em uma outra modalidade, é fornecida uma célula hospedeira que compreende esses ácidos nucleicos. Em uma dessas modalidades, uma célula hospedeira compreende (por exemplo, foi transformada com) um vetor que compreende um ácido nucleico que codifica uma sequência de aminoácidos que compreende a região VH do anticorpo. Em outra modalidade, uma célula hospedeira compreende (por exemplo, foi transformada com) (1) um vetor que compreende um ácido nucleico que codifica uma sequência de aminoácidos que compreende a região VL do anticorpo e uma sequência de aminoácidos que compreende a região VH da anticorpo, ou (2) um primeiro vetor que compreende um ácido nucleico que codifica uma sequência de aminoácidos que compreende a região VL do anticorpo e um segundo vetor que compreende um ácido nucleico que codifica uma sequência de aminoácidos que compreende a região VH do anticorpo. Em algumas modalidades, uma célula hospedeira compreende (por exemplo, foi transformada com) um ou mais vetores que compreende um ou mais ácidos nucleicos que codificam uma ou mais sequências de aminoácidos que compreende um ou mais anticorpos e/ou porções dos mesmos, por exemplo, seus fragmentos de ligação ao antígeno. Em algumas modalidades, uma ou mais dessas células hospedeiras são fornecidas. Em algumas modalidades, é fornecida uma composição contendo uma ou mais dessas células hospedeiras. Em algumas modalidades, as uma ou mais células hospedeiras podem expressar anticorpos diferentes, ou o mesmo anticorpo. Em algumas modalidades, cada uma das células hospedeiras pode expressar mais de um anticorpo.

[00188] Também são fornecidos métodos para produzir os anticorpos anti-BCMA (incluindo fragmentos de ligação ao antígeno). Para a produção recombinante do anticorpo anti-BCMA, um sequenciador de ácido nucleico ou um polinucleotídeo que codifica um anticorpo, por exemplo, como descrito acima, pode ser isolado e inserido em um ou mais vetores para posterior clonagem e/ou expressão em uma célula hospedeira. Tais sequências de ácido nucleico podem ser facilmente isoladas e sequenciadas usando procedimentos convencionais (por exemplo, usando sondas oligonucleotídicas que são capazes de se ligar especificamente a genes que codificam as cadeias pesada e leve do anticorpo). Em algumas modalidades, é fornecido um método para preparar o anticorpo anti-BCMA, em que o método compreende a cultura de uma célula hospedeira que compreende uma sequência de ácido nucleico que codifica o anticorpo, como fornecido acima, sob condições adequadas para expressão do anticorpo e, opcionalmente, a recuperação do anticorpo da célula hospedeira (ou meio de cultura da célula hospedeira).

[00189] Além dos procariotas, micróbios eucarióticos, como fungos filamentosos ou leveduras, são hospedeiros de clonagem ou expressão adequados para vetores codificadores de anticorpos, incluindo fungos e cepas de leveduras cujas vias de glicosilação foram modificadas para imitar ou aproximar-se das células humanas, resultando na produção de um anticorpo com um padrão de glicosilação parcial ou totalmente humano. Veja Gerngross, Nat. Biotecnologia. 22: 1409-1414 (2004) e Li et al., Nat. Biotecnologia. 24: 210-215 (2006).

[00190] Células eucarióticas exemplares que podem ser usadas para expressar polipeptídeos incluem, mas não estão limitadas a, células de COS, incluindo células de COS 7; células 293, incluindo células 293-6E; células de CHO, incluindo CHO-S, DG44. Células Lec13 CHO e células FUT8 CHO; células PER.C6®; e células NSO. Em algumas modalidades, as cadeias pesadas e/ou cadeias leves de anticorpos (por exemplo, região VH e/ou região VL) podem ser expressas em leveduras. Veja, por exemplo, a publicação Norte- Americana Nº. US 2006/0270045 A1. Em algumas modalidades, uma célula hospedeira eucariótica específica é selecionada com base em sua capacidade de fazer modificações pós-traducionais desejadas nas cadeias pesadas e/ou cadeias leves (por exemplo, região VH e/ou região VL). Por exemplo, em algumas modalidades, as células de CHO produzem polipeptídeos que têm um nível mais alto de sialilação do que o mesmo polipeptídeo produzido em células 293.

[00191] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno aqui fornecido é produzido em um sistema livre de células. Sistemas livres de células exemplares são descritos, por exemplo, em Sitaraman et al., Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009); Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004); Endo et al., Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003).

[00192] As modalidades fornecidas incluem ainda vetores e células hospedeiras e outros sistemas de expressão para expressar e produzir os anticorpos e outras proteínas de ligação ao antígeno, incluindo células hospedeiras eucarióticas e procarióticas, incluindo bactérias, fungos filamentosos e leveduras, bem como células de mamíferos, como células humanas células, bem como sistemas de expressão sem células. b. Características Exemplares

[00193] Em alguns aspectos, os anticorpos fornecidos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno têm uma ou mais características funcionais especificadas, tais como propriedades de ligação, incluindo a ligação a epítopos específicos.

[00194] Em algumas modalidades, os anticorpos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno se ligam especificamente à proteína de BCMA. Em algumas modalidades aqui fornecidas, a proteína de BCMA refere-se à proteína de BCMA humano, uma proteína de BCMA de camundongo ou uma proteína de BCMA de primata não humano (por exemplo, macaco cinomolgo). Em algumas modalidades de qualquer uma das modalidades aqui, a proteína de BCMA refere-se à proteína de BCMA humano. A observação de que um anticorpo ou outra molécula de ligação se liga à proteína de BCMA ou se liga especificamente à proteína de BCMA não significa necessariamente que se liga a uma proteína de BCMA de todas as espécies. Por exemplo, em algumas modalidades, características de ligação à proteína de BCMA, como a capacidade de se ligar especificamente a ela e/ou de se ligar com uma afinidade específica até um determinado grau, em algumas modalidades, refere-se à capacidade em relação a um BCMA humano a proteína, e o anticorpo podem não ter esse recurso em relação a uma proteína de BCMA de outra espécie, como camundongo.

[00195] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno se liga a proteína de BCMA de mamífero, incluindo variantes de BCMA de ocorrência natural, como certas variantes de ligação ou variantes alélicas.

[00196] Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam especificamente à proteína de BCMA humano, como um epítopo ou região da proteína de BCMA humano, como a proteína de BCMA humano que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 367 (GenBank Nº. BAB60895,1), ou SEQ ID Nº: 368 (NCBI NP_001183,2) ou uma variante alélica ou variante de ligação da mesma. Em uma modalidade, a proteína de BCMA humano é codificada por uma variante de transcrição ou é uma isoforma que possui a sequência de aminoácidos mencionada na SEQ ID Nº: 369. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam à proteína de BCMA de macaco cinomolgo, como a proteína de BCMA de macaco cinomolgo mencionada na SEQ ID Nº: 371 (GenBank Nº. EHH60172,1). Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam ao BCMA humano, mas não se ligam ou se ligam em menor nível ou grau ou afinidade à proteína de BCMA de macaco cinomolgo, como a proteína de BCMA de macaco cinomolgo mencionada na SEQ ID Nº: 371 (GenBank Nº. EHH60172,1). Em algumas modalidades, os anticorpos não se ligam ou se ligam em um nível ou grau ou afinidade mais baixo à proteína de BCMA de camundongo, como a proteína de BCMA de camundongo mencionada na SEQ ID Nº: 370 (NCBI NP_035738,1). Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam à proteína de BCMA de camundongo, como a proteína de BCMA de camundongo mencionada na SEQ ID Nº: 370 (NCBI NP_035738,1). Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam à proteína de BCMA de camundongo, com menor afinidade do que sua ligação a uma proteína de BCMA humano e/ou a uma proteína de BCMA de macaco cinomolgo. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam à proteína de BCMA de camundongo e/ou a uma proteína de BCMA de macaco cinomolgo com menor afinidade do que sua ligação a uma proteína de BCMA humano. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam à proteína de BCMA de camundongo e/ou a uma proteína de BCMA de macaco cinomolgo com afinidade de ligação semelhante em comparação à sua ligação a uma proteína de BCMA humano.

[00197] Em uma modalidade, a extensão da ligação de um anticorpo anti-BCMA a uma proteína não BCMA não relacionada, como uma proteína de BCMA não humano ou outra proteína não BCMA, é menor ou igual a cerca de 10% da ligação do anticorpo à proteína de BCMA humano como medido, por exemplo, por um radioimunoensaio (RIA). Em algumas modalidades, entre os anticorpos fornecidos estão os anticorpos nos quais a ligação à proteína de BCMA de camundongo é menor ou igual a cerca de 10% da ligação do anticorpo à proteína de BCMA humano. Em algumas modalidades, entre os anticorpos fornecidos estão os anticorpos nos quais a ligação à proteína de BCMA de macaco cinomolgo é menor ou igual a ou cerca de 10% da ligação do anticorpo à proteína de BCMA humano. Em algumas modalidades, entre os anticorpos fornecidos estão os anticorpos nos quais a ligação à proteína de BCMA de macaco cinomolgo e/ou uma proteína de BCMA de camundongo é semelhante ou cerca de a mesma que a ligação do anticorpo à proteína de BCMA humano.

[00198] Em algumas modalidades, o anticorpo se liga especificamente a e/ou se liga a uma determinada afinidade em um grau específico, a uma proteína de BCMA, por exemplo, BCMA humano, uma proteína de BCMA de camundongo ou a uma proteína de BCMA de primata não humano (por exemplo, macaco cinomolgo).

[00199] Em algumas modalidades, os anticorpos fornecidos são capazes de se ligar à proteína de BCMA, como a proteína de BCMA humano, com pelo menos uma certa afinidade, conforme medido por qualquer um de vários métodos conhecidos. Em algumas modalidades, a afinidade é representada por uma constante de dissociação de equilíbrio (KD); em algumas modalidades, a afinidade é representada por EC50.

[00200] Uma variedade de ensaios é conhecida por avaliar a afinidade de ligação e/ou determinar se uma molécula de ligação (por exemplo, um anticorpo ou fragmento do mesmo) se liga especificamente a um ligante específico (por exemplo, um antígeno, como uma proteína de BCMA). Está dentro do nível de alguém versado na técnica determinar a afinidade de ligação de uma molécula de ligação, por exemplo, um anticorpo, para um antígeno, por exemplo, BCMA, como BCMA humano ou BCMA humano ou BCMA de cinomolgo ou BCMA de camundongo, como o uso de número de ensaios de ligação que são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, em algumas modalidades, um instrumento BIAcore® pode ser usado para determinar a cinética de ligação e constantes de um complexo entre duas proteínas (por exemplo, um anticorpo ou fragmento do mesmo e um antígeno, como uma proteína de BCMA), usando análise por ressonância de plasmônio superficial (SPR) (veja, por exemplo, Scatchard et al., Ann. NY Acad. Sci. 51: 660, 1949; Wilson, Science

295: 2103, 2002; Wolff et al., Cancer Res. 53: 2560, 1993 e Patentes Norte-Americanas Nos. 5.283.173, 5.468.614, ou o equivalente).

[00201] A SPR mede alterações na concentração de moléculas na superfície do sensor, à medida que as moléculas se ligam ou se dissociam da superfície. A mudança no sinal de SPR é diretamente proporcional à mudança na concentração de massa próxima à superfície, permitindo assim a medição da cinética de ligação entre duas moléculas. A constante de dissociação para o complexo pode ser determinada pelo monitoramento de alterações no índice de refração em relação ao tempo em que o tampão é passado sobre o chip. Outros ensaios adequados para medir a ligação de uma proteína a outra incluem, por exemplo, imunoensaios como ensaios imunossorventes ligados à enzima (ELISA) e radioimunoensaios (RIA), ou determinação da ligação, monitorando a alteração nas propriedades espectroscópicas ou ópticas das proteínas através de fluorescência, absorção de UV, dicroísmo circular ou ressonância magnética nuclear (RMN). Outros ensaios exemplares incluem, mas não estão limitados a, Western blot, ELISA, ultracentrifugação analítica, espectroscopia, citometria de fluxo, sequenciação e outros métodos para detecção de ácidos nucleicos expressos ou ligação de proteínas.

[00202] Em algumas modalidades, a molécula de ligação, por exemplo, anticorpo ou fragmento do mesmo, se liga, como especificamente se liga, a um antígeno, por exemplo, uma proteína de BCMA ou um epítopo nela, com uma afinidade ou KA (isto é, uma constante de associação de equilíbrio de uma interação de ligação particular com unidades de 1/M; igual à relação da taxa on [k on ou ka], e da taxa off [koff ou kd] para esta reação de associação, assumindo interação bimolecular) igual ou maior a 105 M-1. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento do mesmo exibe uma afinidade de ligação para o epítopo peptídico com uma KD (isto é, uma constante de dissociação de equilíbrio de uma interação de ligação específica com unidades de M; igual à relação da taxa off [koff ou kd ] para a taxa on [kon ou ka] para essa reação de associação, assumindo interação bimolecular) igual ou menor que 10-5 M. Por exemplo, a constante de dissociação de equilíbrio KD varia de 10-5 M a 10-13 M, como 10-7 M a 10-11 M, 10-8 M a 10-10 M ou 10-9 M a 10-10 M. A taxa on (constante da taxa de associação; kon ou ka; unidades de 1/Ms), e a taxa off (constante da taxa de dissociação; koff ou kd; unidades de 1/s) podem ser determinadas usando qualquer um dos métodos de ensaio conhecidos na técnica, por exemplo, ressonância de plasmônio superfícial (SPR).

[00203] Em algumas modalidades, a afinidade de ligação (EC50) e/ou a constante de dissociação do anticorpo (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) a cerca da proteína de BCMA, como a proteína de BCMA humano, é a partir de ou a partir de cerca de 0,01 nM a cerca de 500 nM, a partir de ou a partir de cerca de 0,01 nM a cerca de 400 nM, a partir de ou a partir de cerca de 0,01 nM a cerca de 100 nM, a partir de ou a partir de cerca de 0,01 nM a cerca de 50 nM, a partir de ou a partir de cerca de 0,01 nM a cerca de 10 nM, a partir de ou a partir de cerca de 0,01 nM a cerca de 1 nM, a partir de ou a partir de cerca de 0,01 nM a cerca de 0,1 nM, é a partir de ou a partir de cerca de 0,1 nM a cerca de 500 nM, a partir de ou a partir de cerca de 0,1 nM a cerca de 400 nM, a partir de ou a partir de cerca de 0,1 nM a cerca de 100 nM, a partir de ou a partir de cerca de 0,1 nM a cerca de 50 nM, a partir de ou a partir de cerca de 0,1 nM a cerca de 10 nM, a partir de ou a partir de cerca de 0,1 nM a cerca de 1 nM, a partir de ou a partir de cerca de 0,5 nM a cerca de 200 nM, a partir de ou a partir de cerca de 1 nM a cerca de 500 nM, a partir de ou a partir de cerca de 1 nM a cerca de 100 nM, a partir de ou a partir de cerca de 1 nM a cerca de 50 nM, a partir de ou a partir de cerca de 1 nM a cerca de 10 nM, a partir de ou a partir de cerca de 2 nM a cerca de 50 nM, a partir de ou a partir de cerca de 10 nM a cerca de 500 nM, a partir de ou a partir de cerca de 10 nM a cerca de 100 nM, a partir de ou a partir de cerca de 10 nM a cerca de 50 nM, a partir de ou a partir de cerca de 50 nM a cerca de 500 nM, a partir de ou a partir de cerca de 50 nM a cerca de 100 nM ou a partir de ou a partir de cerca de 100 nM a cerca de 500 nM. Em certas modalidades, a afinidade de ligação (EC50) e/ou a constante de dissociação de equilíbrio, KD, do anticorpo para uma proteína de BCMA, como proteína de BCMA humana, é de ou menos de ou cerca de 400 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 19 nM, 18 nM, 17 nM, 16 nM, 15 nM, 14 nM, 13 nM, 12 nM, 11 nM, 10 nM, 9 nM, 8 nM, 7 nM, 6 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM, ou 1 nM ou menos. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam a uma proteína de BCMA, como a proteína de BCMA humano, com uma afinidade de ligação subnanomolar, por exemplo, com uma afinidade de ligação menor que cerca de 1 nM, como menor que cerca de 0,9 nM, cerca de 0,8 nM, cerca de 0,7 nM, cerca de 0,6 nM, cerca de 0,5 nM, cerca de 0,4 nM, cerca de 0,3 nM, cerca de 0,2 nM ou cerca de 0,1 nM ou menos.

[00204] Em algumas modalidades, a afinidade de ligação pode ser classificada como alta afinidade ou baixa afinidade. Em alguns casos, a molécula de ligação (por exemplo, anticorpo ou fragmento do mesmo) que exibe ligação de afinidade baixa a moderada exibe uma KA de até 107 M-1, até 106 M-1, até 105 M-1. Em alguns casos, uma molécula de ligação (anticorpo ou fragmento do mesmo) que exibe ligação de alta afinidade a um epítopo específico interage com esse epítopo com uma KA de pelo menos 107 M-1, pelo menos 108 M-1, pelo menos 109 M-1, pelo menos 1010 M-1, pelo menos 1011 M-1, pelo menos 1012 M-1 ou pelo menos 1013 M-1. Em algumas modalidades, a afinidade de ligação (EC50) e/ou a constante de dissociação de equilíbrio, KD, da molécula de ligação, por exemplo, anticorpo anti- BCMA ou fragmento do mesmo, a uma proteína de BCMA, é de cerca de 0,01 nM a cerca de 1 μM, 0,1 nM a 1 μM, 1 nM a 1 μM, 1 nM a 500 nM, 1 nM a 100 nM, 1 nM a 50 nM, 1 nM a 10 nM, 10 nM a 500 nM, 10 nM a 100 nM, 10 nM a 50 nM, 50 nM a 500 nM, 50 nM a 100 nM ou 100 nM a 500 nM. Em certas modalidades, a afinidade de ligação (EC50) e/ou a constante de dissociação da constante de dissociação de equilíbrio, KD, da molécula de ligação, por exemplo, anticorpo anti- BCMA ou seu fragmento, a uma proteína de BCMA, é igual ou inferior a do que a 1 μM, 500 nM, 100 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 19 nM, 18 nM, 17 nM, 16 nM, 15 nM, 14 nM, 13 nM, 12 nM, 11 nM, 10 nM, 9 nM, 8 nM, 7 nM, 6 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM ou 1 nM ou menos.

[00205] Em algumas modalidades, a afinidade de ligação de uma molécula de ligação, como um anticorpo anti-BCMA, para diferentes antígenos, por exemplo, proteínas de BCMA de diferentes espécies pode ser comparada para determinar a reatividade cruzada da espécie. Por exemplo, a reatividade cruzada de espécies pode ser classificada como alta reatividade cruzada ou baixa reatividade cruzada. Em algumas modalidades, a constante de dissociação de equilíbrio, KD, para diferentes antígenos, por exemplo, proteínas de BCMA de diferentes espécies, como humano, macaco cinomolgo ou camundongo, pode ser comparada para determinar a reatividade cruzada das espécies. Em algumas modalidades, a reatividade cruzada de espécies de um anticorpo anti-BCMA pode ser alta, por exemplo, o anticorpo anti-BCMA se liga ao BCMA humano e uma variante da espécie de BCMA em um grau semelhante, por exemplo, a relação de KD para BCMA humano e KD para a variante da espécie de BCMA é ou é cerca de 1. Em algumas modalidades, a reatividade cruzada da espécie de um anticorpo anti-BCMA pode ser baixa, por exemplo, o anticorpo anti-BCMA tem uma alta afinidade pelo BCMA humano, mas uma baixa afinidade pelo uma variante da espécie de BCMA, ou vice-versa. Por exemplo, a relação de KD para a variante da espécie de BCMA e KD para o BCMA humano é superior a 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000, 2000 ou mais, e o anticorpo anti-BCMA possui baixa reatividade cruzada entre espécies. O grau de reatividade cruzada de espécies pode ser comparado com a reatividade cruzada de espécies de um anticorpo conhecido.

[00206] Em algumas modalidades, os anticorpos fornecidos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno se ligam em um grau semelhante a uma proteína de BCMA humano e uma proteína de BCMA não humano ou outras proteínas não BCMA. Por exemplo, em algumas modalidades, os anticorpos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno fornecidos se ligam a uma proteína de BCMA humano, como a proteína de BCMA humano que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 367 (GenBank Nº. BAB60895,1) ou SEQ ID Nº: 368 (NCBI NP_001183,2) ou uma variante alélica ou variante de ligação, com uma constante de dissociação de equilíbrio (KD), e a um BCMA não humano, como um BCMA de macaco cinomolgo, como a proteína de BCMA de macaco cinomolgo mencionada na SEQ ID Nº: 371 (GenBank Nº. EHH60172,1), com uma KD que é semelhante, ou cerca de o mesmo, ou com menos de duas vezes de diferença ou com menos de 5 vezes de diferença.

[00207] Por exemplo, em algumas modalidades, os anticorpos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno fornecidos se ligam a um BCMA humano com uma KD de cerca de ou menos do que cerca de 1 μM, 500 nM, 100 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 19 nM, 18 nM, 17 nM, 16 nM, 15 nM, 14 nM, 13 nM, 12 nM, 11 nM, 10 nM, 9 nM, 8 nM, 7 nM, 6 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM ou 1 nM ou menos, e se liga a um BCMA de macaco cinomolgo com uma KD de cerca de ou menos que a ou cerca de 1 μM, 500 nM, 100 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 19 nM, 18 nM, 17 nM, 16 nM, 15 nM, 14 nM, 13 nM, 12 nM, 11 nM, 10 nM, 9 nM, 8 nM, 7 nM, 6 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM ou 1 nM ou menos. Em algumas modalidades, os anticorpos fornecidos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno se ligam a uma proteína de BCMA de camundongo com uma KD de cerca de ou menos do que cerca de 1 μM, 500 nM, 100 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 19 nM, 18 nM, 17 nM, 16 nM, 15 nM, 14 nM, 13 nM, 12 nM, 11 nM, 10 nM, 9 nM, 8 nM, 7 nM, 6 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM ou 1 nM ou menos. Em algumas modalidades, os anticorpos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno fornecidos se ligam a um BCMA humano, a um BCMA de macaco cinomolgo, e a um BCMA de camundongo com alta afinidade. Em algumas modalidades, os anticorpos fornecidos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno se ligam a um BCMA humano e ao BCMA de macaco cinomolgo com alta afinidade, e a um BCMA de camundongo com baixa afinidade. Em algumas modalidades, os anticorpos fornecidos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno se ligam a um BCMA humano e BCMA de outras espécies, ou outras variantes da proteína de BCMA, com alta afinidade.

[00208] Em algumas modalidades, a capacidade total de ligação (Rmáx), medida usando condições específicas de ressonância de plasmônio superficial (SPR), é usada para determinar a habilidade ou capacidade de ligação do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno fornecido ao antígeno, por exemplo, uma proteína de BCMA, tal como uma proteína de BCMA humano. Para a análise por SPR, o "ligante" é a molécula alvo imobilizada na superfície do sensor, por exemplo, uma proteína de BCMA, e o "analisado" é a molécula testada, por exemplo, anticorpo, para ligação ao "ligante". Por exemplo, o "analisado" pode ser qualquer um dos anticorpos fornecidos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno que se liga a uma proteína de BCMA. Para um par de ligante e analisado particular na SPR, a Rmáx pode ser determinada assumindo um modelo de estequiometria de ligação 1:1, para uma condição específica. Em algumas modalidades, a capacidade de ligação (Rmáx) pode ser determinada usando a seguinte fórmula: Rmáx (RU) = (peso molecular do analisado)/(peso molecular do ligante) × nível de ligante imobilizado (RU). Em aspectos particulares das condições de SPR, a Rmáx de ligação entre qualquer anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno fornecido e uma proteína de BCMA, como um BCMA humano ou um BCMA de cinomolgo, é pelo menos ou pelo menos cerca de 50 unidades de ressonância (RU), como cerca de 25 RU, 20 RU, 15 RU, 10 RU, 5 RU ou 1 RU.

[00209] Em algumas modalidades, os anticorpos ou seu fragmento de ligação ao antígeno, como os anticorpos humanos, se ligam especificamente a um epítopo ou região específica da proteína de BCMA, como geralmente um epítopo ou região extracelular. A proteína de BCMA é uma proteína de aminoácido com membrana de tipo III 184 que contém um domínio extracelular, um domínio de transmembrana e um domínio citoplásmico. Com referência a uma sequência de aminoácidos de BCMA humano mencionada na SEQ ID Nº: 367, o domínio extracelular corresponde aos aminoácidos 1-54, os aminoácidos 55-77 correspondem ao domínio de transmembrana e os aminoácidos 78-184 correspondem ao domínio citoplásmico.

[00210] Em algumas modalidades, os anticorpos ou seu fragmento de ligação ao antígeno ligam-se, por exemplo, ligam-se especificamente e/ou reconhecem, um ou mais epítopos no BCMA, por exemplo, BCMA humano. Em algumas modalidades, os epítopos são epítopos presentes no domínio extracelular do BCMA, por exemplo, BCMA humano. Em algumas modalidades, os epítopos incluem epítopos peptídicos. Em algumas modalidades, o epítopo inclui epítopos lineares e/ou epítopos conformacionais ou combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, os epítopos no BCMA, que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, por exemplo, anticorpo anti-BCMA ou seu fragmento de ligação ao antígeno aqui fornecido, incluem epítopos conformacionais, por exemplo, epítopos que incluem vários trechos peptídicos de BCMA. Em algumas modalidades, os anticorpos anti-BCMA ou seu fragmento de ligação ao antígeno aqui fornecidos se ligam ou reconhecem uma ou uma combinação de 21CIPCQLR27 (mencionada na SEQ ID Nº: 375), 30SNTPPLTCQR39 (mencionada na SEQ ID Nº: 379) e 44SVTNSVK50 (mencionada na SEQ ID Nº: 393). Em algumas modalidades, o epítopo compreende 30SNTPPLTCQR39 (SEQ ID Nº: 379) e/ou 44SVTNSVK50 (SEQ ID Nº: 393). Em algumas modalidades, os anticorpos anti-BCMA ou seu fragmento de ligação ao antígeno aqui fornecidos se ligam ou reconhecem 30SNTPPLTCQR39 (mencionada na SEQ ID Nº: 379). Em algumas modalidades, os anticorpos anti-BCMA ou seu fragmento de ligação ao antígeno aqui fornecidos se ligam ou reconhecem uma ou uma combinação de 8CSQNEYF14 (mencionada na SEQ ID Nº: 410) e 17LLHACIPCQLR27 (mencionada na SEQ ID Nº: 428). Em algumas modalidades, o epítopo compreende 17LLHACIPCQLR27 (SEQ ID Nº: 428).

[00211] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno se liga a um ou mais epítopos de uma proteína de BCMA humano selecionada dentre 21CIPCQLR27 (SEQ ID Nº: 375), 30SNTPPLTCQR39 (SEQ ID Nº: 379) e 44SVTNSVK50 (SEQ ID Nº: 393), mas não inclui uma região VH que compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-H1), CDR-H2 e/ou CDR-H3, respectivamente, que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 496, 507 e/ou 513, respectivamente, e/ou o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno não compreende uma região VL que compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1), CDR-L2 e/ou CDR-L3, respectivamente, que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 517, 532 e/ou 551; ou inclui um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno que compreende uma região VH contendo a sequência de aminoácidos mencionada na SEQ ID Nº: 577 ou uma sequência de aminoácidos que possui pelo menos 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de homologia a isto, e/ou uma região VL contendo a sequência de aminoácidos mencionada na SEQ ID Nº: 587 ou uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de homologia a isto.

[00212] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno se liga a um ou mais epítopos de uma proteína de BCMA humano selecionados dentre 8CSQNEYF14 (SEQ ID Nº: 410) e 17LLHACIPCQLR27 (SEQ ID Nº: 428), mas não compreende uma região VH que compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-H1), CDR-H2 e/ou CDR-H3, respectivamente, que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 496, 507 e/ou 513, respectivamente, e/ou o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno não compreende uma região VL que compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1), CDR-L2 e/ou CDR-L3, respectivamente, que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 517, 532 e/ou 551; ou inclui um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno que compreende uma região VH que contém a sequência de aminoácidos mencionada na SEQ ID Nº: 577 ou uma sequência de aminoácidos que possui pelo menos 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 97%, 98% ou 99% de homologia a isto, e/ou uma região VL contendo a sequência de aminoácidos mencionada na SEQ ID Nº: 587 ou uma sequência de aminoácidos que possui pelo menos 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de homologia a isto.

[00213] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno não compreende uma região VH que compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-H1), CDR-H2 e/ou CDR-H3, respectivamente, que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 496, 507 e/ou 513, respectivamente, e/ou o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno não compreende uma região VL que compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1), CDR-L2 e/ou CDR-L3, respectivamente, que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 517, 532 e/ou 551; ou inclui um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno que compreende uma região VH que contém a sequência de aminoácidos mencionada na SEQ ID Nº: 577 ou uma sequência de aminoácidos que possui pelo menos 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 97%, 98% ou 99% de homologia a isto, e/ou uma região VL contendo a sequência de aminoácidos mencionada na SEQ ID Nº: 587 ou uma sequência de aminoácidos que possui pelo menos 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de homologia a isto.

[00214] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno não compreende uma região VH que compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-H1), CDR-H2 e/ou CDR-H3, respectivamente, que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 588, 589 e/ou 590, respectivamente, e/ou o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno não compreende uma região VL que compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1), CDR-L2 e/ou CDR-L3, respectivamente, que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 591, 592 e/ou 593; ou inclui um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno que compreende uma região VH que contém a sequência de aminoácidos mencionada na SEQ ID Nº: 594 ou uma sequência de aminoácidos que possui pelo menos 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 97%, 98% ou 99% de homologia a isto, e/ou uma região VL contendo a sequência de aminoácidos mencionada na SEQ ID Nº: 595 ou uma sequência de aminoácidos que possui pelo menos 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de homologia a isto.

[00215] Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido ou seu fragmento de ligação ao antígeno se liga ao epítopo de uma proteína de BCMA humano que compreende 30SNTPPLTCQR39 (SEQ ID Nº: 379) e/ou 44SVTNSVK50 (SEQ ID Nº: 393). Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR-H3) que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7 e 157, ou uma CDR- H3 contida dentro da sequência de aminoácidos da região variável de cadeia pesada (VH) selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110, 256 e 519 e/ou uma região de determinação da complementaridade de cadeia leve 3 (CDR-L3) que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 47, 51, 194 e 416, ou uma CDR-L3 contida dentro da sequência de aminoácidos da região variável de cadeia leve (VL) selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116, 120, 267 e 535. Em algumas modalidades, o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno do mesmo também compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-H1) que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 1 e 2, ou uma CDR-H1 contida dentro da sequência de aminoácidos da região variável de cadeia pesada (VH) selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110, 256 e 519, e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1) que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 26, 30, 178 e 380 ou uma CDR-L1 contida dentro da sequência de aminoácidos da região variável de cadeia leve (VL) selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116, 120, 267 e 535; uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR-H2) que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 4 ou 5, ou uma CDR-H2 contida dentro da sequência de aminoácidos da região variável de cadeia pesada (VH) selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110, 256 e 519 e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR-L2) que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 37, 39, 183 ou 400, ou uma CDR-L2 contida dentro da sequência de aminoácidos da região variável de cadeia leve (VL) selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116, 120, 267 e 535. Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região VH que compreende uma CDR-H1, uma CDR-H2 e uma CDR-H3, respectivamente, que compreendem a sequência de aminoácido de uma CDR-H1, uma CDR-H2 e uma CDR-H3 contido no aminoácido da sequência de região VH selecionada de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110, 256 e 519; e/ou uma região VL que compreende uma CDR- L1, uma CDR-L2 e uma CDR-L3, respectivamente, que compreendem a sequência de aminoácido de uma CDR-L1, uma CDR-L2 e uma CDR-L3 contidas na sequência VL de aminoácidos da região selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116, 120, 267 e 535.

[00216] Em algumas modalidades, as regiões VH e VL do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreendem as sequências de aminoácidos das SEQ ID Nºs: 110 e 116, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreendem as sequências de aminoácidos das SEQ ID Nºs: 110 e 120, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreendem as sequências de aminoácidos das SEQ ID Nºs: 256 e 267, respectivamente; ou as regiões VH e VL do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreendem as sequências de aminoácidos das SEQ ID Nºs: 519 e 535, respectivamente, ou uma sequência de aminoácidos que possui pelo menos 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência, respectivamente.

[00217] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno se liga ao epítopo de uma proteína de BCMA humano que compreende 17LLHACIPCQLR27 (SEQ ID Nº: 428). Por exemplo, em algumas modalidades, anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR-H3) que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 10 ou uma CDR-H3 contida dentro da sequência de aminoácidos da região variável de cadeia pesada (VH) da SEQ ID Nº: 115 e/ou uma região de determinação da complementaridade de cadeia leve 3 (CDR-L3) que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 421 ou uma CDR-L3 contida dentro da sequência de aminoácidos da região variável de cadeia leve (VL) da SEQ ID Nº: 536. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende ainda: uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-H1) que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 2 ou uma CDR-H1 contida dentro da sequência de aminoácidos da região variável de cadeia pesada (VH) da SEQ ID Nº: 115 e/ou em uma região de determinação da complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1) que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 33 ou uma CDR-L1 contida dentro da sequência de aminoácidos de região variável de cadeia leve (VL) selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 536; e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR-H2) que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 5 ou uma CDR-H1 contida dentro da sequência de aminoácidos da região variável de cadeia pesada (VH) da SEQ ID Nº: 115 e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR-L2) que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 43 ou uma CDR-L1 contida dentro da sequência de aminoácidos da região variável de cadeia leve (VL) selecionado a partir de qualquer uma das SEQ ID Nºs: 536. Em algumas modalidades, anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região VH que compreende uma CDR-H1, uma CDR- H2 e uma CDR-H3, respectivamente, que compreendem a sequência de aminoácido de uma CDR-H1, uma CDR-H2 e uma CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácidos da região VH da SEQ ID Nº: 115; e/ou uma região VL que compreende uma CDR-L1, uma CDR- L2 e uma CDR-L3, respectivamente, que compreendem a sequência de aminoácido de uma CDR-L1, uma CDR-L2 e uma CDR-L3 contidas na sequência VL de aminoácidos da região da SEQ ID Nº: 536.

[00218] Em algumas modalidades, as regiões VH e VL do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreendem as sequências de aminoácidos das SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente, ou uma sequência de aminoácidos que possui pelo menos 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência, respectivamente.

[00219] Em algumas modalidades, propriedades ou características dos anticorpos fornecidos (por exemplo, fragmentos de ligação ao antígeno) são descritas em relação às propriedades observadas para outro anticorpo, por exemplo, um anticorpo de referência. Em algumas modalidades, o anticorpo de referência é um anticorpo anti-BCMA não humano, como um anticorpo anti-BCMA de murino ou quimérico ou humanizado. Em alguns aspectos, o anticorpo de referência é o anticorpo de murino designado C11D5.3 ou A7D12.2 (veja, por exemplo, Pub. de PCT International Nº. WO2010/104949) e/ou um fragmento dele derivado, como um fragmento scFv, e/ou um anticorpo contendo as regiões VH e VL desse anticorpo e/ou as CDRs das cadeias pesada e leve desse anticorpo. Foi demonstrado que um receptor de antígeno quimérico (CAR) contendo um fragmento scFv de ligação ao antígeno de C11D5.3 promove efetivamente a reatividade antitumoral em uma terapia de CAR (Carpenter et al., Clin Cancer Res., 2013, 19 (8): 2048-2060)

[00220] Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo de referência tem uma região VH que contém a sequência de aminoácidos mencionada na SEQ ID Nº: 324, ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e/ou CDR-H3 dentro de uma sequência e/ou tem uma região VL contendo a sequência de aminoácidos mencionada na SEQ ID Nº: 326, ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e/ou CDR-L3 dentro de uma sequência.

Por exemplo, o anticorpo de referência pode ser um anticorpo que contém uma sequência de CDR-H1 de DYSIN (SEQ ID Nº: 288), uma sequência de CDR-H2 de WINTETREPAYAYDFRG (SEQ ID Nº: 290), uma sequência de CDR-H3 de DYSYAMDY (SEQ ID Nº: 292), uma sequência de CDR-L1 de RASESVTILGSHLIH (SEQ ID Nº: 302), uma sequência de CDR-L2 de LASNVQT (SEQ ID Nº: 304) e/ou uma sequência de CDR-L3 de LQSRTIPRT (SEQ ID Nº: 306). Em algumas modalidades, o anticorpo de referência é um scFv que compreende a sequência de aminoácido mencionada na SEQ ID Nº: 328 ou 585. Em algumas modalidades, o anticorpo de referência possui uma região VH que contém a região VH que contém a sequência de aminoácidos mencionada na SEQ ID Nº: 325, ou compreende CDR-H1, CDR-H2 e/ou CDR-H3 dentro de uma sequência e/ou tem uma região VL contendo a sequência de aminoácidos mencionada na SEQ ID Nº: 327, ou compreende CDR-L1, CDR-L2 e/ou CDR-L3 dentro de uma sequência.

Por exemplo, o anticorpo de referência pode ser um anticorpo que contém uma sequência de CDR-H1 de NFGMN (SEQ ID Nº: 289), uma sequência de CDR-H2 de WINTYTGESYFADDFKG (SEQ ID Nº: 291), uma sequência de CDR- H3 de GEIYYGYDGGFAY (SEQ ID Nº: 293), uma sequência de CDR- L1 de RASQDVNTAVS (SEQ ID Nº: 303), uma sequência de CDR-L2 de SASYRYT (SEQ ID Nº: 305) e/ou uma sequência de CDR-L3 de QQHYSTPWT (SEQ ID Nº: 307). Em algumas modalidades, o anticorpo de referência é um scFv que compreende a sequência de aminoácido mencionada na SEQ ID Nº: 329 ou 586.

[00221] Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) contém CDRs das cadeias pesada e leve que são distintas das CDRs presentes no anticorpo ou anticorpos de referência. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido contém CDRs das cadeias pesada e leve que são distintas das CDRs presentes na sequência de aminoácidos da região VH mencionada na SEQ ID Nº: 324 e/ou na sequência de aminoácidos da região VL mencionada na SEQ ID Nº: 326. Em algumas modalidades, o anticorpo fornecido contém CDRs das cadeias pesada e leve que são distintas das CDRs presentes na sequência de aminoácidos da região VH mencionada em SEQ ID Nº: 325 e/ou na sequência de aminoácidos da região VL mencionada em SEQ ID Nº:

327.

[00222] Em algumas modalidades, os anticorpos fornecidos ou seu fragmento de ligação ao antígeno ligam-se, por exemplo, ligam-se especificamente e/ou reconhecem, um ou mais epítopos no BCMA, por exemplo, BCMA humano, mas não compreendem uma região VH que compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-H1), CDR-H2 ou CDR-H3, respectivamente, que compreende a sequência de aminoácido das SEQ ID Nºs: 496, 507 ou 513, respectivamente, e/ou o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno não compreende uma região VL que compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1), CDR-L2 ou CDR-L3, respectivamente, que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 517, 532 ou 551. Em algumas modalidades, os anticorpos fornecidos ou seu fragmento de ligação ao antígeno, ligam-se, por exemplo, ligam-se especificamente e/ou reconhecem, um ou mais epítopos no BCMA, por exemplo, BCMA humano, mas não compreendem uma região VH que compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 1

(CDR -H1), CDR-H2 ou CDR-H3, respectivamente, que compreende a seguência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 588, 589 ou 590, respectivamente, e/ou o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno não compreende uma região VL que compreende uma região de determinação da complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1), CDR-L2 ou CDR -L3, respectivamente, que compreende a sequência de aminoácido das SEQ ID Nºs: 588, 589 ou 590. Em algumas modalidades, o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno contém uma região VH e/ou região VL distinta de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que compreende uma sequência de aminoácidos da região VL e região VH mencionada na SEQ ID Nºs: 577 e 587, respectivamente, ou SEQ ID Nºs: 594 e 595, respectivamente.

[00223] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno não compreende as sequências de CDR-H1, CDR- H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 e/ou CDR-L3 com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade com as sequências de CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 e/ou CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 contidas dentro de um anticorpo que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 328, 329, 585 e/ou 586.

[00224] Entre os anticorpos fornecidos (por exemplo, fragmentos de ligação ao antígeno) estão aqueles que competem pela ligação com e/ou se ligam aos mesmos epítopos da proteína de BCMA ou sobrepostos, como aqueles ligados por um anticorpo de referência aqui descrito, mas, no entanto, contêm CDRs distintas, por exemplo, CDR1, CDR2 e CDR3 de cadeia pesada e/ou leve distintas.

[00225] Entre os anticorpos fornecidos (por exemplo, fragmentos de ligação ao antígeno) estão aqueles que não competem pela ligação com e/ou se ligam a um epítopo distinto da proteína de BCMA como aqueles ligados por um anticorpo de referência aqui descrito.

[00226] Em algumas modalidades, o anticorpo de referência tem uma sequência presente em um anticorpo ou em uma porção do mesmo, como aqui descrito, como qualquer um dos anticorpos exemplares fornecidos. Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo de referência contém uma CDR-H1 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 1-3 e 140-144; uma CDR-H2 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 4-6, 145-148 e 372-374; uma CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido selecionada de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7-11, 149-157, 279-287 e 376-378; uma CDR-L1 que compreende a sequência de aminoácido selecionada de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 26-36, 174-178, 380-392 e 394-398; CDR-L2 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 37-46, 179-183, 399-409 e 411-414; e/ou uma CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 47-58, 184-194, 415-427 e 429-433. Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo de referência possui uma sequência de aminoácidos da região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557 e/ou possui uma sequência de aminoácidos da região VH selecionada a partir de qualquer uma das SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533. Em algumas dessas modalidades, o anticorpo possui CDRs de cadeia pesada e/ou leve 1, 2 e/ou 3, como presentes em tal anticorpo.

[00227] Em algumas modalidades, os anticorpos (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) exibem uma preferência de ligação por células de expressão de BCMA em comparação com células negativas ao BCMA, como células específicas conhecidas e/ou aqui descritas para expressar BCMA e que não expressam BCMA. Em algumas modalidades, a preferência de ligação é observada onde um grau de ligação significativamente maior é medido para a expressão de BCMA, em comparação com as células que não expressam. Em algumas modalidades, a alteração de vezes no grau de ligação detectada, por exemplo, medida pela intensidade média de fluorescência em um ensaio baseado em citometria de fluxo e/ou constante de dissociação ou EC50, nas células de expressão de BCMA, em comparação com as que não são células de expressão de BCMA, é pelo menos igual ou cerca de 1,5, 2, 3, 4, 5, 6 ou mais, e/ou é tão bom quanto o mesmo, pelo menos tão bom ou pelo menos tão bom ou maior, que a alteração de vezes observada para a forma correspondente do anticorpo de referência. Em alguns casos, o grau total de ligação observada ao BCMA ou às células de expressão de BCMA é aproximadamente o mesmo, pelo menos tão alto quanto ou maior que o observado para a forma correspondente do anticorpo de referência.

[00228] Em algumas modalidades, o anticorpo (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) se liga especificamente a um epítopo que se sobrepõe ao epítopo da proteína de BCMA ligado por um anticorpo de referência. Em alguns aspectos, entre esses anticorpos estão anticorpos que se ligam ao mesmo epítopo ou a um epítopo semelhante ao anticorpo de referência. Em algumas modalidades, dois anticorpos se ligam especificamente ao mesmo epítopo e/ou epítopo sobreposto se todas ou essencialmente todas as mutações de aminoácidos no antígeno que reduzem ou eliminam a ligação de um anticorpo reduzem ou eliminam a ligação do outro anticorpo.

[00229] Em algumas modalidades, o anticorpo (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) se liga especificamente a um epítopo que não se sobrepõe ao epítopo da proteína de BCMA ligado por um anticorpo de referência. Em alguns aspectos, entre esses anticorpos estão anticorpos que se ligam a um epítopo diferente do anticorpo de referência. Em algumas modalidades, dois anticorpos se ligam especificamente ao epítopo diferente se todas ou essencialmente todas as mutações de aminoácidos no antígeno que reduzem ou eliminam a ligação de um anticorpo não reduzem ou eliminam a ligação do outro anticorpo.

[00230] Um anticorpo "compete pela ligação" à proteína de BCMA com um anticorpo de referência se inibe competitivamente a ligação do anticorpo de referência à proteína de BCMA e/ou se o anticorpo de referência inibe competitivamente a ligação do anticorpo à proteína de BCMA. Um anticorpo inibe competitivamente a ligação de um anticorpo de referência a um antígeno se a presença em excesso do anticorpo inibe detectavelmente (bloqueia) a ligação do outro anticorpo ao seu antígeno. Um determinado grau de inibição pode ser especificado.

[00231] Os ensaios de inibição competitiva são conhecidos e incluem ensaios baseados em ELISA, baseados em citometria de fluxo e ensaios baseados em RIA. Em alguns aspectos, os ensaios de inibição competitiva são realizados incorporando um excesso de uma forma não marcada de um dos anticorpos e avaliando sua capacidade de bloquear a ligação do outro anticorpo, que é marcado com um marcador detectável, de modo que o grau de ligação e redução pode ser avaliado pela detecção do rótulo ou marcador. Em alguns exemplos, a ligação competitiva pode ser medida usando ensaios para interação molecular e cinética de ligação, como análise por ressonância de plasmônio superfícial.

[00232] Os anticorpos anti-BCMA (por exemplo, fragmentos de ligação ao antígeno) aqui fornecidos podem ser identificados, rastreados ou caracterizados por suas propriedades físicas/químicas e/ou atividades biológicas por vários ensaios conhecidos. Em um aspecto, o anticorpo é testado quanto à sua atividade de ligação ao antígeno, por exemplo, por métodos conhecidos como ELISA, Western blotting e/ou ensaios citométricos de fluxo, incluindo ensaios de ligação baseados em células, por exemplo, avaliando a ligação do anticorpo (por exemplo, conjugado a um marcador fluorescente ou marcado) a uma célula que expressa o antígeno alvo, por exemplo, BCMA, em alguns casos em comparação com resultados usando células que não expressam o antígeno alvo, por exemplo, BCMA. A afinidade de ligação pode ser medida como KD ou EC50. Em alguns exemplos, a afinidade de ligação, a cinética de ligação e/ou as constantes de ligação podem ser medidas usando ensaios para determinar a interação molecular, como análise por ressonância de plasmônio superfícial.

[00233] Os ensaios de competição podem ser utilizados para identificar um anticorpo que compete com qualquer um dos anticorpos (por exemplo, fragmentos de ligação ao antígeno) aqui descritos. Ensaios para mapear epítopos ligados pelos anticorpos e anticorpos de referência também podem ser utilizados e são conhecidos. c. Imunoconjugados

[00234] Em algumas modalidades, o anticorpo (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) é ou faz parte de um imunoconjugado, no qual o anticorpo é conjugado com uma ou mais molécula (s) ou porção heteróloga, como, mas não limitado a, um agente de citotóxico ou imageamento. Os agentes citotóxicos incluem, mas não estão limitados a, isótopos radioativos (por exemplo, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 e isótopos radioativos de Lu); agentes quimioterapêuticos (por exemplo, metotrexato, adriamicina, vinca alcaloides (vincristina, vinblastina, etoposídeo), doxorrubicina, melfalano, mitomicina C, clorambucil, daunorrubicina ou outros agentes intercalantes); agentes inibidores de crescimento; enzimas e seus fragmentos, tais como enzimas nucleolíticas; antibióticos; toxinas como toxinas de pequenas moléculas ou toxinas enzimaticamente ativas. Em algumas modalidades, o anticorpo é conjugado com um ou mais agentes citotóxicos, como agentes ou fármacos quimioterapêuticos, agentes inibidores de crescimento, toxinas (por exemplo, toxinas proteicas, toxinas enzimaticamente ativas de origem bacteriana, fúngica, vegetal ou animal ou fragmentos) ou isótopos radioativos.

[00235] Entre os imunoconjugados estão os conjugados anticorpo- fármaco (ADCs), nos quais um anticorpo é conjugado com um ou mais fármacos, incluindo mas não se limitando a um maitansinoide (veja, Patentes Norte-Americanas Nos. 5.208.020, 5.416.064 e Patente Europeia EP 0 425 235 B1); uma auristatina como porções de fármacos DE e DF de monometilauristatina (MMAE e MMAF) (veja, Patentes Norte-Americanas Nos. 5.635.483 e 5.780.588 e 7.498.298); uma dolastatina; uma caliqueamicina ou seu derivado (veja, Patentes Norte-Americanas Nos. 5.712.374, 5.714.586, 5.739.116, 5.767.285,

5.770.701, 5.770.710, 5.773.001 e 5.877.296; Hinman et al., Cancer Res. 53: 3336-3342 (1993); e Lode et al., Cancer Res. 58: 2925-2928 (1998)); uma antraciclina tal como daunomicina ou doxorrubicina (veja, Kratz et al., Current Med. Chem. 13: 477-523 (2006); Jeffrey et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters 16: 358-362 (2006); Torgov et al. al., Bioconj. Chem. 16: 717-721 (2005); Nagy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 829-834 (2000); Dubowchik et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters 12: 1529-1532 (2002); King et al., J. Med. Chem. 45: 4336- 4343 (2002); e Patente Norte-Americana Nº. 6,630,579); metotrexato; vindesina; um taxano como docetaxel, paclitaxel, larotaxel, tesetaxel e ortataxel; um tricoteceno; e CC1065.

[00236] Também entre os imunoconjugados, está aquele em que o anticorpo (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) é conjugado com uma toxina enzimaticamente ativa ou seu fragmento, incluindo, mas não se limitando à cadeia da difteria A, fragmentos ativos de não ligação da toxina da difteria, cadeia da exotoxina A (de Pseudomonas aeruginosa), cadeia da ricina A, cadeia da abrina A, cadeia da modeccina A, alfa-sarcina, proteínas Aleurites fordii, proteínas da diantina, proteínas Phytolaca americana (PAPI, PAPII e PAP-S), inibidor de momordica charantia, curcina, crotina, inibidor da sapaonaria officinalis, gelonina, mitogelina, restrinocina, fenomicina, enomicina e tricotecenos.

[00237] Também entre os imunoconjugados estão aqueles em que o anticorpo (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) é conjugado com um átomo radioativo para formar um radioconjugado. Isótopos radioativos exemplares incluem At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 e isótopos radioativos de Lu.

[00238] Conjugados de um anticorpo (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) e agente citotóxico podem ser feitos usando qualquer um de vários agentes de acoplamento de proteínas conhecidos, por exemplo, ligantes (veja, Vitetta et al., Science 238: 1098 (1987), WO94/11026). Em algumas modalidades, o ligante é um peptídeo ou um polipeptídeo ou é um ligante químico. Em algumas modalidades, o ligante é um ligante liberável ou um ligante clivável. O ligante pode ser um "ligante clivável" ou um "ligante liberável" facilitando a liberação de um fármaco citotóxico na célula, como ligantes lábeis a ácidos, ligantes sensíveis à peptidase, ligantes fotolábeis, ligantes dimetílicos e ligantes contendo dissulfeto (Chari et al., Cancer Res. 52: 127-131 (1992); Patente Norte-Americana Nº.

5.208.020). Em algumas modalidades, o ligante liberável ou o ligante clivável é liberado ou clivado na presença de uma ou mais condições ou fatores presentes no microambiente do tumor (TME), incluindo inclui metaloproteinase de matriz (MMP), condições hipóxicas ou condições ácidas. d. Anticorpos multiespecíficos

[00239] Em certas modalidades, as moléculas de ligação ao BCMA, por exemplo, anticorpos ou polipeptídeos, como receptores quiméricos contendo os mesmos, são multiespecíficos. Entre as moléculas de ligação multiespecíficas estão anticorpos multiespecíficos, incluindo, por exemplo, anticorpos triespecíficos biespecíficos. Parceiros de ligação multiespecíficos, por exemplo, anticorpos, têm especificidades de ligação para pelo menos dois sítios diferentes, que podem estar no mesmo ou em antígenos diferentes. Em certas modalidades, uma das especificidades de ligação é para BCMA, e a outra é para outro antígeno. Em algumas modalidades, moléculas de ligação adicionais se ligam e/ou reconhecem um terceiro ou mais antígenos. Em certas modalidades, os anticorpos biespecíficos podem se ligar a dois epítopos diferentes de BCMA. Anticorpos biespecíficos também podem ser utilizados para localizar agentes citotóxicos em células de expressão de BCMA. Os anticorpos biespecíficos podem ser preparados como anticorpos completos ou fragmentos de anticorpos. Entre os anticorpos multiespecíficos estão os anticorpos multiespecíficos de cadeia única, por exemplo, diacorpos, triacorpos e tetracorpos, di-scFvs em tandem e tri-scFvs em tandem. Também são fornecidos receptores quiméricos multiespecíficos, como CARs multiespecíficos, contendo os anticorpos (por exemplo, fragmentos de ligação ao antígeno). Também são fornecidas células multiespecíficas contendo os anticorpos ou polipeptídeos, incluindo os mesmos, como células contendo uma proteína da superfície celular, incluindo o anticorpo anti-BCMA e uma proteína adicional da superfície de célula, como um receptor quimérico adicional, que se liga a um antígeno ou a um antígeno diferente ou um epítopo diferente no BCMA.

[00240] Exemplos de antígenos incluem antígenos específicos de células B, outros antígenos específicos de tumores, como antígenos expressos especificamente ou associados a uma leucemia (por exemplo, leucemia de células B), linfoma (por exemplo, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, etc.) ou um mieloma, por exemplo, um mieloma múltiplo (MM), uma malignidade das células plasmáticas (por exemplo, plasmacitoma). Por exemplo, antígenos incluem aqueles expressos especificamente ou associados à leucemia linfocítica crônica de células B (CLL), um linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL), linfoma de Burkitt (por exemplo,, linfoma de Burkitt endêmico ou linfoma de Burkitt esporádico), linfoma de células de revestimento (MCL), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), leucemia mieloide crônica (ou mielogenosa) (CML), leucemia de células ciliadas (HCL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma da zona marginal, linfoma de Hodgkin (HL), linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), linfoma folicular refratário, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma folicular, linfoma de células pequenas não clivadas, linfoma do tecido linfático associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, linfoma de célula B monocitoide nodal, linfoma imunoblástico, linfoma de células grandes, linfoma difuso de células mistas, linfoma angiocêntrico de células B pulmonar, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de células B mediastinal primário, linfoma linfoplasmocítico (LPL), neuroblastoma, carcinoma de células renais, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de células escamosas epiteliais, melanoma, mieloma como mieloma múltiplo (por exemplo, mieloma múltiplo não secretório, mieloma múltiplo latente), câncer de estômago, câncer de esôfago, câncer de cérebro, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células), câncer de pâncreas, câncer cervical, câncer de ovário, câncer de fígado (por exemplo, carcinoma hepático, hepatoma etc.), câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer testicular, câncer de tireoide, câncer uterino, câncer de baço (por exemplo, linfoma esplênico), câncer adrenal e/ou câncer de cabeça e pescoço e antígenos expressos nas células T.

[00241] Em algumas modalidades, entre o segundo ou antígenos adicionais para estratégias de múltiplos direcionamentos incluem aqueles em que pelo menos um dos antígenos é um antígeno de tumor universal ou um membro da família do mesmo. Em algumas modalidades, o segundo antígeno ou adicional é um antígeno expresso em um tumor. Em algumas modalidades, as moléculas de ligação ao BCMA aqui fornecidas direcionam um antígeno no mesmo tipo de tumor que o segundo antígeno ou adicional. Em algumas modalidades, o segundo antígeno ou adicional também pode ser um antígeno de tumor universal ou pode ser um antígeno de tumor específico para um tipo de tumor.

[00242] Segundo antígenos ou adicionais exemplares incluem CD4, CD5, CD8, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD46, CD52, CD54, CD74, CD80, CD126, CD138, B7, MUC-1, Ia, HM1.24, HLA-DR, tenascina, um fator de angiogênese, VEGF, PIGF, fibronectina ED-B, um oncogene, um produto de oncogene, CD66a-d, antígenos de necrose, Ii, IL -2, T101, TAC, IL-6, ROR1, TRAIL-R1 (DR4), TRAIL-R2 (DR5), tEGFR, Her2, L1-CAM, mesotelina, CEA, antígeno de superfície da hepatite B, receptor antifolato, CD24, CD30, CD44, EGFR, EGP-2, EGP-4, EPHa2, ErbB2, ErbB3, ErbB4, dímeros de erbB, EGFR vIII, FBP, FCRL5, FCRH5, receptor fetal de acetilcolina, GD2, GD3, membro D do grupo 5 do receptor acoplado à proteína G classe C (GPRC5D), HMW-MAA, IL-22R-alfa, IL-13R-alfa2, kdr, cadeia leve capa, Lewis Y, molécula de adesão às células L1 (L1-CAM), antígeno associado ao melanoma (MAGE)-A1, MAGE-A3, MAGE-A6, antígeno do melanoma expresso preferencialmente (PRAME), survivina, EGP2, EGP40, TAG72, B7-H6, receptor a2 de IL-13 (IL-13Ra2), CA9, CD 171, G250/CAIX, HLA-AI MAGE Al, HLA-A2 NY-ESO-1, PSCA, receptor-a de folato, CD44v6, CD44v7/8, integrina avb6, 8H9, NCAM, receptores de VEGF, 5T4, AchR fetal, ligantes de NKG2D, antígeno duplo, antígeno associado a um marcador universal, antígeno câncer- testículo, MUC1, MUC16, NY-ESO-1, MART-1, gp100, antígeno oncofetal, VEGF-R2, antígeno carcinoembrionário (CEA), antígeno específico da próstata, PSMA, Her2/neu, receptor de estrogênio, receptor de progesterona, efrinaB2, CD123, c-Met, GD-2, GD2 acetilado por O (OGD2), CE7, tumor 1 de Wilms (WT-1), ciclina, ciclina A2, CCL-1, hTERT, MDM2, CYP1B, WT1, livina, AFP, p53, ciclina (D1), CS-1, BAFF-R, TACI, CD56, TIM-3, CD123, molécula de adesão de células L1, MAGE- A1, MAGE A3, uma ciclina, como a ciclina A1 (CCNA1) e/ou um antígeno específico de patógeno, moléculas biotiniladas, moléculas expressas por HIV, HCV, HBV e/ou outros patógenos e/ou em alguns aspectos, neoepítopos ou neoantígenos dos mesmos. Em algumas modalidades, o antígeno está associado ou é um marcador universal.

[00243] Em alguns aspectos, o antígeno, por exemplo, o segundo antígeno ou adicional, como o antígeno específico da doença e/ou o antígeno relacionado, é expresso em mieloma múltiplo, como o membro D do grupo 5 do receptor acoplado à proteína G classe C (GPRC5D), CD38 (ADP ribose hidrolase cíclica), CD138 (sindecano-1, sindecano, SYN-1), CS-1 (CS1, CD2 subconjunto 1, CRACC, SLAMF7, CD319 e 19A24), BAFF-R, TACI e/ou FcRH5. Outros antígenos de mieloma múltiplo exemplares incluem CD56, TIM-3, CD33, CD123, CD44, CD20, CD40, CD74, CD200, EGFR, β2- Microglobulina, HM1,24, IGF-1R, IL-6R, TRAIL-R1, e o receptor de ativina tipo IIA (ActRIIA). Veja, Benson e Byrd, J. Clin. Oncol. (2012) 30 (16): 2013-15; Tao e Anderson, Bone Marrow Research (2011): 924058; Chu et al., Leucemia (2013) 28 (4): 917-27; Garfall et al., Discov Med. (2014) 17 (91): 37-46. Em algumas modalidades, os antígenos incluem aqueles presentes em tumores linfoides, mieloma, linfoma associado à AIDS e/ou linfoproliferações pós-transplante, como CD38. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno direcionados contra esses antígenos são conhecidos e incluem, por exemplo, os descritos na Patente Norte-Americana Nº. 8.153.765;

8.603.477, 8.008.450; Pub. Norte-Americana US20120189622 ou US20100260748; e/ou Publicações PCT internacionais Nos. WO2006099875, WO2009080829 ou WO2012092612 ou WO2014210064. Em algumas modalidades, esses anticorpos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno (por exemplo, scFv) estão contidos em anticorpos multiespecíficos, receptores quiméricos multiespecíficos, como CARs multiespecíficos e/ou células multiespecíficas. e. Variantes

[00244] Em certas modalidades, os anticorpos (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) incluem uma ou mais variações de aminoácidos, por exemplo, substituições, deleções, inserções e/ou mutações, em comparação com a sequência de um anticorpo aqui descrito. Variantes exemplares incluem aquelas modificadas para melhorar a afinidade de ligação e/ou outras propriedades biológicas do anticorpo. As variantes da sequência de aminoácidos de um anticorpo podem ser preparadas através da introdução de modificações apropriadas na sequência nucleotídica que codifica o anticorpo ou por síntese peptídica. Tais modificações incluem, por exemplo, deleções e/ou inserções e/ou substituições de resíduos nas sequências de aminoácidos do anticorpo. Qualquer combinação de deleção, inserção e substituição pode ser feita para chegar à construção final, desde que a construção final possua as características desejadas, por exemplo, ligação ao antígeno.

[00245] Em certas modalidades, os anticorpos (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) incluem uma ou mais substituições de aminoácidos, por exemplo, em comparação com uma sequência de anticorpos aqui descrita e/ou em comparação com uma sequência de um repertório natural, por exemplo, repertório humano. Os sítios de interesse para a mutagênese substitucional incluem CDRs e FRs. As substituições de aminoácidos podem ser introduzidas em um anticorpo de interesse e os produtos selecionados para uma atividade desejada, por exemplo, ligação ao antígeno retida/melhorada, imunogenicidade reduzida, meia-vida melhorada e/ou função efetiva melhorada, como a capacidade de promover anticorpos citotoxicidade celular dependente (ADCC) ou citotoxicidade dependente de complemento (CDC).

[00246] Em algumas modalidades, um ou mais resíduos dentro de uma CDR de um anticorpo origem (por exemplo, um anticorpo humanizado ou humano) é/são substituído(s). Em algumas modalidades, a substituição é feita para reverter uma sequência ou posição na sequência para uma sequência de linha germinativa, como uma sequência de anticorpo encontrada na linha germinativa (por exemplo, linha germinativa humana), por exemplo, para reduzir a probabilidade de imunogenicidade, por exemplo, mediante administração a um indivíduo humano.

[00247] Em algumas modalidades, são feitas alterações nos "pontos de acesso" da CDR, resíduos codificados por códons que sofrem mutação em alta frequência durante o processo de maturação somática (veja, por exemplo, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207: 179- 196 (2008)), e/ou resíduos que contatam o antígeno, com a variante resultante VH ou VL sendo testada quanto à afinidade de ligação. A maturação por afinidade através da construção e seleção de bibliotecas secundárias foi descrita, por exemplo, em Hoogenboom et al. em Methods in Molecular Biology 178: 1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001)). Em algumas modalidades de maturação por afinidade, a diversidade é introduzida nos genes variáveis escolhidos para maturação por qualquer um de uma variedade de métodos (por exemplo, PCR propenso a erros, embaralhamento de cadeia ou mutagênese direcionada a oligonucleotídeo). Uma biblioteca secundária é criada. A biblioteca é então pesquisada para identificar quaisquer variantes de anticorpos com a afinidade desejada. Outro método para introduzir diversidade envolve métodos direcionados à CDR, em que vários resíduos de CDR (por exemplo, 4-6 resíduos de cada vez) são randomizados. Os resíduos de CDR envolvidos na ligação ao antígeno podem ser identificados especificamente, por exemplo, usando mutagênese ou modelagem de varredura de alanina. CDR-H3 e CDR-L3 em particular são frequentemente direcionadas.

[00248] Em certas modalidades, substituições, inserções ou deleções podem ocorrer dentro de uma ou mais CDRs, desde que tais alterações não reduzam substancialmente a capacidade do anticorpo de se ligar ao antígeno. Por exemplo, alterações conservadoras (por exemplo, substituições conservadoras como aqui fornecidas) que não reduzem substancialmente a afinidade de ligação podem ser feitas nas CDRs. Tais alterações podem, por exemplo, estar fora dos resíduos de contato com o antígeno nas CDRs. Em certas modalidades das sequências da região VH e da região VL variantes fornecidas acima, cada CDR é inalterada ou contém não mais do que uma, duas ou três substituições de aminoácidos.

[00249] As inserções de sequência de aminoácidos incluem fusões amino- e/ou carboxil-terminais com comprimento variando de um resíduo a polipeptídeos contendo cem ou mais resíduos, bem como inserções intrasequentes de resíduos de aminoácidos únicos ou múltiplos. Exemplos de inserções terminais incluem um anticorpo com um resíduo metionil N-terminal. Outras variantes de inserção da molécula de anticorpo incluem a fusão ao N ou C-terminal do anticorpo com uma enzima ou um polipeptídeo que aumenta a meia-vida sérica do anticorpo. f. Modificações

[00250] Em certas modalidades, o anticorpo é alterado para aumentar ou diminuir a extensão em que o anticorpo é glicosilado, por exemplo, removendo ou inserindo um ou mais sítios de glicosilação, alterando a sequência de aminoácidos e/ou modificando o (s) oligossacarídeo (s) ligado (s) aos sítios de glicosilação, por exemplo, usando certas linhagens celulares. Em algumas modalidades, uma glicosilação ligada a N, que é um sítio de glicosilação que ocorre em asparaginas na sequência de consenso -Asn-Xaa-Ser/Thr é removida ou inserida.

[00251] Modificações exemplares, variantes e linhagens celulares são descritas, por exemplo, nas Publicações de Patentes Nos. US 2003/0157108, US 2004/0093621, US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotecnologia. Bioeng. 87: 614 (2004). Ripka et al. Arco. Biochem. Biophys. 249: 533-545 (1986); Pedido de Patente Norte-Americana N° US 2003/0157108 A1, Presta, L; e WO 2004/056312 A1, Yamane-Ohnuki et al. Biotecnologia. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng. 94 (4): 680-688 (2006); e

WO2003/085107); WO 2003/011878 (Jean-Mairet et al.); Patente Norte-Americana Nº. 6.602.684 (Umana et al.); e US 2005/0123546 (Umana et al.); WO 1997/30087 (Patel et al.); WO 1998/58964 (Raju, S.); e WO 1999/22764 (Raju, S.).

[00252] Entre os anticorpos modificados estão aqueles que têm uma ou mais modificações de aminoácidos na região de Fc, como aqueles que possuem uma sequência da região de Fc humana ou outra porção de uma região constante (por exemplo, uma região de Fc de IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4 humana que compreende uma modificação de aminoácido (por exemplo, uma substituição) em uma ou mais posições de aminoácidos.

[00253] Tais modificações podem ser feitas, por exemplo, para melhorar a meia-vida, alterar a ligação a um ou mais tipos de receptores de Fc e/ou alterar as funções efetoras.

[00254] Também estão entre as variantes os anticorpos modificados por cisteína, como "tioMAbs" e outras variantes modificadas por cisteína, nos quais um ou mais resíduos de um anticorpo são substituídos por resíduos de cisteína, a fim de gerar grupos tiol reativos em sítios acessíveis, por exemplo, para uso em conjugação de agentes e agentes ligantes, para produzir imunoconjugados. Os anticorpos modificados com cisteína são descritos, por exemplo, nas Patentes Norte-Americanas Nos.

7.855.275 e 7.521.541.

[00255] Em algumas modalidades, os anticorpos (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) são modificados para conter porções não proteicas adicionais, incluindo polímeros solúveis em água. Exemplos de polímeros incluem, entre outros, polietileno glicol (PEG), copolímeros de etileno glicol/propileno glicol, carboximetilcelulose, dextrano, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, poli-1, 3-dioxolano, poli-1,3,6-trioxano, copolímero de etileno/anidrido maleico, poliaminoácidos (homopolímeros ou copolímeros aleatórios) e dextrano ou poli(n-vinil pirrolidona)polietileno glicol, homopolímeros de polipropileno glicol, copolímeros de óxido de polipropileno/óxido de etileno, poliol polioxietilado (por exemplo, glicerol), álcool polivinílico e suas misturas. O propionaldeído de polietilenoglicol pode ter vantagens na fabricação devido à sua estabilidade na água. O polímero pode ter qualquer peso molecular e pode ser ramificado ou não ramificado. O número de polímeros conectados ao anticorpo pode variar e, se mais de um polímero estiver conectado, eles podem ser a mesma molécula ou diferentes. Em geral, o número e/ou tipo de polímeros usados para derivatização podem ser determinados com base em considerações que incluem, entre outras, as propriedades ou funções particulares do anticorpo a ser melhorado, se o derivado de anticorpo será usado em uma terapia sob condições definidas, etc. B. Receptores Recombinantes

[00256] Também entre as moléculas de ligação estão polipeptídeos contendo quaisquer desses anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno aqui fornecidos, incluindo proteínas da superfície celular de cadeia única, por exemplo, receptores recombinantes, como receptores de antígeno quiméricos que contêm esses anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno. Entre as moléculas de ligação fornecidas (por exemplo, moléculas de ligação ao BCMA) estão proteínas de superfície celular de cadeia única, como receptores recombinantes (por exemplo, receptores de antígeno), que incluem um dos anticorpos fornecidos (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno). Os receptores recombinantes incluem receptores de antígeno que se ligam especificamente ao BCMA, como receptores de antígeno que contêm os anticorpos anti-BCMA fornecidos, por exemplo, fragmentos de ligação ao antígeno. Entre os receptores de antígeno estão receptores funcionais de antígeno não TCR, como receptores de antígeno quiméricos (CARs). Também são fornecidas células que expressam os receptores recombinantes e suas utilizações na terapia de células adotivas, como tratamento de doenças e distúrbios associados à expressão de BCMA.

[00257] Exemplos de receptores de antígeno, incluindo CARs, e métodos para modificação e introdução de tais receptores em células, incluem aqueles descritos, por exemplo, na publicação de pedido de patente internacional Nos. WO200014257, WO2013126726, WO2012/129514, WO2014031687, WO2013/166321, WO2013/071154, WO2013/123061, publicação de pedido de patente Norte-Americana Nos. US2002131960, US2013287748, US20130149337, Patente Norte-Americana Nos. 6.451.995, 7.446.190,

8.252.592, 8.339.645, 8.398.282, 7.446.179, 6.410.319, 7.070.995,

7.265.209, 7.354.762, 7.446.191, 8.324.353 e 8.479.118, e pedido de patente Europeia Nº. EP2537416, e/ou aqueles descritos por Sadelain et al., Cancer Discov. abril de 2013; 3 (4): 388-398; Davila et al. (2013) PLoS ONE 8 (4): e61338; Turtle et al., Curr. Opin. Immunol., Outubro de 2012; 24 (5): 633-39; Wu et al., Cancer, 18 de março de 2012 (2): 160-75. Em alguns aspectos, os receptores de antígenos incluem um CAR, como descrito na Patente Norte-Americana Nº. 7.446.190, e os descritos na Publicação de Pedido de Patente Internacional Nº. WO/2014055668 A1. Os CARs exemplares incluem os CARs, como descrito em qualquer uma das publicações mencionadas, como WO2014031687, US 8.339.645, US 7.446.179, US 2013/0149337, Patente Norte-Americana Nº. 7.446.190, Patente Norte-Americana Nº.

8.389.282, por exemplo, e na qual a porção de ligação ao antígeno, por exemplo, scFv, é substituída por um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno, por exemplo, conforme aqui fornecido.

[00258] Entre os receptores quiméricos estão os receptores de antígeno quiméricos (CARs). Os receptores quiméricos, como CARs,

geralmente incluem um domínio de ligação ao antígeno extracelular que inclui, é ou é compreendido dentro de um dos anticorpos anti- BCMA fornecidos. Assim, os receptores quiméricos, por exemplo, CARs, incluem tipicamente em suas porções extracelulares uma ou mais moléculas de ligação ao BCMA, como um ou mais fragmentos, domínios ou porções de ligação ao antígeno, ou uma ou mais regiões variáveis de anticorpo e/ou moléculas de anticorpo, como as aqui descritas. Em algumas modalidades, o CAR inclui uma porção ou partes de ligação ao BCMA da molécula de anticorpo, como uma região variável de cadeia pesada (VH) e/ou região variável de cadeia leve (VL) do anticorpo, por exemplo, um fragmento de anticorpo scFv.

[00259] Os CARs direcionados ao BCMA são descritos, por exemplo, por Carpenter et al., Clin Cancer Res., 2013, 19 (8): 2048-

2060.

[00260] Em algumas modalidades, o receptor recombinante, como um CAR que compreende um anticorpo (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) aqui fornecido, inclui ainda um espaçador, que pode ser ou incluir pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina ou uma variante ou versão modificada da mesma, como uma região de articulação, por exemplo, uma região de articulação de IgG4 e/ou uma região de CH1/CL e/ou Fc. Em algumas modalidades, a região ou porção constante é de uma IgG humana, como IgG4 ou IgG1. Em alguns aspectos, a porção da região constante serve como uma região espaçadora entre o componente de reconhecimento de antígeno (por exemplo, scFv), e o domínio de transmembrana. O espaçador pode ter um comprimento que forneça maior capacidade de resposta da célula após a ligação ao antígeno, em comparação com a ausência do espaçador. Em alguns exemplos, o espaçador tem cerca de 12 aminoácidos de comprimento ou não tem mais que 12 aminoácidos de comprimento. Espaçadores exemplares incluem aqueles com pelo menos cerca de 10 a 229 aminoácidos, cerca de 10 a 200 aminoácidos, cerca de 10 a 175 aminoácidos, cerca de 10 a 150 aminoácidos, cerca de 10 a 125 aminoácidos, cerca de 10 a 100 aminoácidos, cerca de 10 a 75 aminoácidos, cerca de 10 a 50 aminoácidos, cerca de 10 a 40 aminoácidos, cerca de 10 a 30 aminoácidos, cerca de 10 a 20 aminoácidos ou cerca de 10 a 15 aminoácidos, e incluindo qualquer número inteiro entre os pontos finais de qualquer um das faixas listadas. Em algumas modalidades, uma região espaçadora tem cerca de 12 aminoácidos ou menos, cerca de 119 aminoácidos ou menos ou cerca de 229 aminoácidos ou menos. Os espaçadores exemplares incluem a articulação de IgG4 sozinha, a articulação de IgG4 ligada aos domínios CH2 e CH3 ou a articulação de IgG4 ligada ao domínio CH3. Os espaçadores exemplares incluem, mas não estão limitados aos descritos em Hudecek et al. (2013) Clin. Cancer Res., 19: 3153 ou número de publicação do pedido de patente internacional WO2014031687. Em algumas modalidades, o espaçador tem a sequência definida na SEQ ID Nº: 363 e é codificado pela sequência mencionada na SEQ ID Nº: 364. Em algumas modalidades, o espaçador tem a sequência mencionada na SEQ ID Nº: 365 Em algumas modalidades, o espaçador tem a sequência mencionada na SEQ ID Nº: 366.

[00261] O componente de reconhecimento de antígeno geralmente está ligado a um ou mais componentes de sinalização intracelular, como componentes de sinalização que imitam a ativação através de um complexo receptor de antígeno, como um complexo de TCR, no caso de um CAR, e/ou sinal através de outra superfície celular receptor. Assim, em algumas modalidades, a molécula de ligação ao BCMA (por exemplo, anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo) está ligada a um ou mais domínios de transmembrana, como os aqui descritos e domínios de sinalização intracelular que compreende um ou mais componentes intracelulares, como os aqui descritos. Em algumas modalidades, o domínio de transmembrana é fundido ao domínio extracelular. Em uma modalidade, um domínio de transmembrana que naturalmente está associado a um dos domínios no receptor, por exemplo, CAR, é usado. Em alguns casos, o domínio de transmembrana é selecionado ou modificado por substituição de aminoácidos para evitar a ligação de tais domínios aos domínios de transmembrana da mesma ou de diferentes proteínas da membrana superficial para minimizar as interações com outros membros do complexo receptor.

[00262] O domínio de transmembrana em algumas modalidades é derivado de uma fonte natural ou de uma fonte sintética. Onde a fonte é natural, em alguns aspectos, o domínio é derivado de qualquer proteína ligada à membrana ou transmembrana. Os domínios de transmembrana incluem aqueles derivados (ou seja, compreendem pelo menos os domínios de transmembrana) da cadeia alfa, beta ou zeta do receptor de células T, CD3 épsilon, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD28, CD33, CD37, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 e/ou CD154. Alternativamente, o domínio de transmembrana em algumas modalidades é sintético. Em alguns aspectos, o domínio de transmembrana sintético compreende resíduos predominantemente hidrofóbicos, como leucina e valina. Em alguns aspectos, um tripleto de fenilalanina, triptofano e valina será encontrado em cada extremidade de um domínio de transmembrana sintético. Em algumas modalidades, a ligação é feita por ligantes, espaçadores e/ou domínios de transmembrana.

[00263] Entre os domínios de sinalização intracelular estão aqueles que imitam ou aproximam um sinal através de um receptor de antígeno natural, um sinal através desse receptor em combinação com um receptor coestimulador e/ou um sinal através de um receptor coestimulador sozinho. Em algumas modalidades, um ligante curto de oligo- ou polipeptídeo, por exemplo, um ligante de 2 a 10 aminoácidos de comprimento, como um contendo glicina e serina, por exemplo, dupleto de glicina-serina, está presente e forma uma ligação entre o domínio de transmembrana, e o domínio de sinalização intracelular do CAR.

[00264] O receptor, por exemplo, o CAR, geralmente inclui um domínio de sinalização intracelular que compreende pelo menos um componente ou componentes de sinalização intracelular. Em algumas modalidades, o receptor inclui um componente intracelular de um complexo de TCR, como uma cadeia de CD3 de TCR que media a ativação de células T e citotoxicidade, por exemplo, cadeia de CD3 zeta. Assim, em alguns aspectos, o anticorpo de ligação ao BCMA está ligado a um ou mais módulos de sinalização celular. Em algumas modalidades, os módulos de sinalização celular incluem o domínio de transmembrana de CD3, domínios de sinalização intracelular CD3 e/ou outros domínios de transmembrana de CD. Em algumas modalidades, o receptor, por exemplo, CAR, inclui ainda uma porção de uma ou mais moléculas adicionais, tais como o receptor γ de Fc, CD8, CD4, CD25 ou CD16. Por exemplo, em alguns aspectos, o CAR inclui uma molécula quimérica entre CD3-zeta (CD3-ζ) ou receptor γ de Fc e CD8, CD4, CD25 ou CD16.

[00265] Em algumas modalidades, após a ligação do CAR, o domínio citoplásmico ou domínio de sinalização intracelular do CAR ativa pelo menos uma das funções efetoras normais ou respostas da célula imune, por exemplo, célula T modificada para expressar o CAR. Por exemplo, em alguns contextos, o CAR induz uma função de uma célula T, como atividade citolítica ou atividade auxiliar de T, como secreção de citocinas ou outros fatores. Em algumas modalidades, uma porção truncada de um domínio de sinalização intracelular de um componente receptor de antígeno ou molécula coestimuladora é usada no lugar de uma cadeia imunoestimuladora intacta, por exemplo, se ela transduz o sinal da função efetora. Em algumas modalidades, o domínio ou domínios de sinalização intracelular incluem as sequências citoplasmáticas do receptor de células T (TCR) e, em alguns aspectos, também os dos correceptores que, no contexto natural, agem em conjunto com esse receptor para iniciar a transdução de sinal após o envolvimento do receptor de antígeno e/ou qualquer derivado ou variante de tais moléculas e/ou qualquer sequência sintética que tenha a mesma capacidade funcional.

[00266] No contexto de um TCR natural, a ativação completa geralmente requer não apenas sinalização através do TCR, mas também um sinal coestimulador. Assim, em algumas modalidades, para promover a ativação completa, um componente para gerar sinal secundário ou coestimulador também é incluído no CAR. Em outras modalidades, o CAR não inclui um componente para gerar um sinal coestimulador. Em alguns aspectos, um CAR adicional é expresso na mesma célula e fornece o componente para gerar o sinal secundário ou coestimulador.

[00267] A ativação de células T é, em alguns aspectos, descrita como mediada por duas classes de sequências de sinalização citoplasmáticas: aquelas que iniciam a ativação primária dependente de antígeno através do TCR (sequências primárias de sinalização citoplasmática) e aquelas que agem de maneira independente de antígeno para fornecer um sinal secundário ou coestimulador (sequências secundárias de sinalização citoplasmática). Em alguns aspectos, o CAR inclui uma ou ambas as classes de sequências de sinalização citoplasmáticas.

[00268] Em alguns aspectos, o CAR inclui uma sequência de sinalização citoplasmática primária que regula a ativação primária do complexo de TCR. As sequências de sinalização citoplasmáticas primárias que atuam de maneira estimuladora podem conter motifs de sinalização que são conhecidos como motifs de ativação à base de tirosina imunorreceptora ou ITAMs. Exemplos de ITAM contendo sequências de sinalização citoplasmáticas primárias incluem aquelas derivadas de TCR ou CD3 zeta, FcR gama, CD3 gama, CD3 delta e CD3 épsilon. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular no CAR contém um domínio de sinalização citoplásmico, uma porção do mesmo ou uma sequência derivada da CD3 zeta.

[00269] Em algumas modalidades, o CAR inclui um domínio de sinalização (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular) e/ou porção de transmembrana de uma molécula coestimuladora, tal como uma molécula coestimuladora de células T. Moléculas coestimuladoras exemplares incluem CD28, 4-1BB, OX40, DAP10 e ICOS. Em alguns aspectos, o mesmo CAR inclui componentes ativadores ou estimuladores (por exemplo, sequência de sinalização citoplasmática) e componentes coestimuladores.

[00270] Em algumas modalidades, os componentes ativadores ou estimuladores são incluídos dentro de um CAR, enquanto o componente coestimulador é fornecido por outro CAR reconhecendo outro antígeno. Em algumas modalidades, os CARs incluem CARs ativadores ou estimuladores e CARs coestimuladores, ambos expressos na mesma célula (veja, WO2014/055668). Em alguns aspectos, o CAR direcionado ao BCMA é o CAR estimulador ou ativador; em outros aspectos, é o CAR coestimulador. Em algumas modalidades, as células incluem ainda CARs inibidores (iCARs, veja, Fedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5 (215) (dezembro de 2013), como um CAR que reconhece um antígeno diferente de BCMA, pelo qual um sinal de ativação ou estimulador liberado através do CAR direcionado ao BCMA é diminuído ou inibido pela ligação do CAR inibidor ao seu ligante, por exemplo, para reduzir os efeitos fora do alvo.

[00271] Em certas modalidades, o domínio de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização e transmembrana de CD28 ligado a um domínio intracelular CD3 (por exemplo, CD3- zeta). Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular compreende domínios coestimuladores quiméricos CD28 e CD137 (4- 1BB, TNFRSF9), ligado a um domínio intracelular CD3 zeta.

[00272] Em algumas modalidades, o CAR abrange um ou mais, por exemplo, dois ou mais domínios coestimuladores e um domínio de ativação, por exemplo, domínio de ativação primário, na porção citoplasmática. CARs exemplares incluem componentes intracelulares de CD3-zeta, CD28 e 4-1BB.

[00273] Em algumas modalidades, as sequências de ácido nucleico que codificam um receptor recombinante, por exemplo, CAR, incluem ainda uma sequência de ácido nucleico que codifica um ou mais marcadores. Em algumas modalidades, os um ou mais marcadores é um marcador de transdução, marcador substituto e/ou um marcador de seleção.

[00274] Em algumas modalidades, o marcador é um marcador de transdução ou um marcador substituto. Um marcador de transdução ou um marcador substituto pode ser usado para detectar células que foram introduzidas com o polinucleotídeo, por exemplo, um polinucleotídeo que codifica um receptor recombinante. Em algumas modalidades, o marcador de transdução pode indicar ou confirmar a modificação de uma célula. Em algumas modalidades, o marcador substituto é uma proteína que é feita para ser coexpressa na superfície celular com o receptor recombinante, por exemplo, CAR. Em modalidades particulares, esse marcador substituto é uma proteína de superfície que foi modificada para ter pouca ou nenhuma atividade.

Em certas modalidades, o marcador substituto é codificado no mesmo polinucleotídeo que codifica o receptor recombinante. Em algumas modalidades, a sequência de ácido nucleico que codifica o receptor recombinante está operacionalmente ligada a uma sequência de ácido nucleico que codifica um marcador, opcionalmente separado por um sítio de entrada de ribossoma interno (IRES), ou um ácido nucleico que codifica um peptídeo ou um peptídeo que se autocliva ou um peptídeo que cause o salto ribossômico, como uma sequência 2A, como T2A, P2A, E2A ou F2A. Genes marcadores extrínsecos podem, em alguns casos, ser utilizados em conexão com células modificadas para permitir a detecção ou seleção de células e, em alguns casos, também para promover o suicídio celular.

[00275] Marcadores substitutos exemplares podem incluir polipeptídeos truncados da superfície de célula, como um receptor do fator de crescimento epidérmico humano truncado 2 (tHER2), um receptor do fator de crescimento epidérmico truncado (EGFRt, sequência exemplar de EGFRt mencionada em SEQ ID Nº: 11 ou 76) ou um antígeno de membrana específico da próstata (PSMA) ou sua forma modificada. O EGFRt pode conter um epítopo reconhecido pelo anticorpo cetuximabe (Erbitux®) ou outro anticorpo terapêutico anti- EGFR ou molécula de ligação, que pode ser usada para identificar ou selecionar células que foram modificadas com a construção de EGFRt e um receptor recombinante, como um receptor de antígeno quimérico (CAR) e/ou para eliminar ou separar células que expressam o receptor. Veja, Patente Norte-Americana Nº. 8.802.374 e Liu et al., Nature Biotech. Abril de 2016; 34 (4): 430-434). Em alguns aspectos, o marcador, por exemplo marcador substituto, inclui todo ou parte (por exemplo, forma truncada) de CD34, um NGFR ou receptor do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, tEGFR). Em algumas modalidades, o ácido nucleico que codifica o marcador está operacionalmente ligado a um polinucleotídeo que codifica para uma sequência ligante, como uma sequência ligante clivável, por exemplo, T2A. Por exemplo, um marcador e, opcionalmente, uma sequência de ligação, pode ser qualquer um como descrito na Pub. PCT WO2014031687. Por exemplo, o marcador pode ser um EGFR truncado (tEGFR) que está, opcionalmente, ligado a uma sequência de ligante, como uma sequência de ligante clivável em T2A. Um polipeptídeo exemplar para um EGFR truncado (por exemplo, tEGFR) compreende a sequência de aminoácido mencionada na SEQ ID Nº: 602 ou 603 ou uma sequência de aminoácidos que exibe pelo menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou mais de identidade de sequência da SEQ ID Nº: 602 ou 603.

[00276] Em algumas modalidades, o marcador é ou compreende uma proteína fluorescente, como proteína fluorescente verde (GFP), proteína fluorescente verde realçada (EGFP), como GFP dobrável, proteína fluorescente vermelha (RFP), como tdTomato, mCherry, mStrawberry, AsRed2, DsRed ou DsRed2, proteína fluorescente ciana (CFP), proteína fluorescente verde azulado (BFP), proteína fluorescente azul realçada (EBFP) e proteína fluorescente amarela (YFP) e variantes das mesmas, incluindo variantes de espécies, variantes monoméricas, e variantes otimizadas e/ou realçadas por códon das proteínas fluorescentes. Em algumas modalidades, o marcador é ou compreende uma enzima, como uma luciferase, o gene lacZ de E. coli, fosfatase alcalina, fosfatase alcalina embrionária secretada (SEAP), cloranfenicol acetil transferase (CAT). Exemplos de genes repórteres emissores de luz incluem luciferase (luc), β-galacto cloranfenicol acetiltransferase (CAT), β-glicuronidase (GUS) ou suas variantes.

[00277] Em algumas modalidades, o marcador é um marcador de seleção. Em algumas modalidades, o marcador de seleção é ou compreende um polipeptídeo que confere resistência a agentes ou fármacos exógenos. Em algumas modalidades, o marcador de seleção é um gene de resistência a antibióticos. Em algumas modalidades, o marcador de seleção é um gene de resistência a antibióticos que confere resistência a antibióticos a uma célula de mamífero. Em algumas modalidades, o marcador de seleção é ou compreende um gene de resistência à Puromicina, um gene de resistência à Higromicina, um gene de resistência à Blasticidina, um gene de resistência à Neomicina, um gene de resistência à Geneticina ou um gene de resistência à Zeocina ou uma forma modificada do mesmo.

[00278] Em algumas modalidades, o marcador é uma molécula, por exemplo, proteína da superfície celular, não encontrada naturalmente nas células T ou não encontrada naturalmente na superfície das células T ou em uma porção das mesmas.

[00279] Em algumas modalidades, a molécula é uma molécula não própria, por exemplo, uma proteína não própria, isto é, uma que não é reconhecida como "própria" pelo sistema imunológico do hospedeiro no qual as células serão transferidas adotivamente.

[00280] Em algumas modalidades, o marcador não tem função terapêutica e/ou produz outro efeito além de ser usado como marcador para engenharia genética, por exemplo, para selecionar células modificadas com sucesso. Em outras modalidades, o marcador pode ser uma molécula terapêutica ou molécula que exerce algum efeito desejado, como um ligante para uma célula a ser encontrada in vivo, como uma molécula de ponto de verificação coestimuladora ou imune para realçar e/ou diminuir as respostas das células mediante transferência adotiva e encontro com ligante.

[00281] Em alguns casos, os CARs são referidos como CARs de primeira, segunda e/ou terceira geração. Em alguns aspectos, um CAR de primeira geração é aquele que apenas fornece um sinal induzido pela cadeia de CD3 após a ligação ao antígeno; em alguns aspectos, um CAR de segunda geração é aquele que fornece esse sinal e sinal coestimulador, como um que inclui um domínio de sinalização intracelular de um receptor coestimulador como CD28 ou CD137; em alguns aspectos, um CAR de terceira geração em alguns aspectos é aquele que inclui múltiplos domínios coestimuladores de diferentes receptores coestimuladores.

[00282] Em algumas modalidades, o receptor de antígeno quimérico inclui uma porção extracelular contendo o anticorpo ou fragmento aqui descrito. Em alguns aspectos, o receptor de antígeno quimérico inclui uma porção extracelular contendo o anticorpo ou fragmento aqui descrito e um domínio de sinalização intracelular. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento inclui um scFv ou um anticorpo de domínio único que compreende apenas a região VH, e o domínio de sinalização intracelular contém um ITAM. Em alguns aspectos, o domínio de sinalização intracelular inclui um domínio de sinalização de uma cadeia zeta de uma cadeia de CD3-zeta (CD3ζ). Em algumas modalidades, o receptor de antígeno quimérico inclui um domínio de transmembrana ligando o domínio extracelular, e o domínio de sinalização intracelular. Em alguns aspectos, o domínio de transmembrana contém uma porção de transmembrana de CD28. O domínio extracelular, e a transmembrana podem ser ligados direta ou indiretamente. Em algumas modalidades, o domínio extracelular, e a transmembrana estão ligados por um espaçador, como qualquer um aqui descrito. Em algumas modalidades, o receptor de antígeno quimérico contém um domínio intracelular de uma molécula coestimuladora (por exemplo, molécula coestimuladora de células T), como entre o domínio de transmembrana, e o domínio de sinalização intracelular. Em alguns aspectos, a molécula coestimuladora de células T é CD28 ou 4-1BB.

[00283] Em algumas modalidades, o domínio de transmembrana do receptor (por exemplo, CAR) é um domínio de transmembrana da CD28 humana ou uma variante do mesmo, por exemplo, um domínio de transmembrana de 27 aminoácidos de uma CD28 humana (nº de acesso: P10747,1). Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização coestimulador intracelular da CD28 humana ou sua variante funcional, como um domínio de 41 aminoácidos e/ou um domínio com uma substituição de LL a GG nas posições 186-187 de uma proteína CD28 nativa. Em algumas modalidades, o domínio intracelular compreende um domínio de sinalização coestimulador intracelular de 4-1BB ou uma variante funcional do mesmo, como um domínio citoplásmico de 42 aminoácidos de uma 4-1BB humana (Nº de acesso Q07011,1). Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização estimuladora da CD3 zeta humana ou uma variante funcional do mesmo, como um domínio citoplásmico 112 AA da isoforma 3 da CD3ζ humana (nº de acesso: P20963,2) ou um domínio de sinalização da CD3 zeta como descrito na Patente Norte-Americana Nº.: 7.446.190.

[00284] Em alguns aspectos, o espaçador contém apenas uma região de articulação de uma IgG, como apenas uma articulação de IgG4 ou IgG1, como o único espaçador de articulação mencionado na SEQ ID Nº: 363. Em outras modalidades, o espaçador é uma articulação de Ig, por exemplo, e articulação de IgG4, ligada a um domínio CH2 e/ou CH3. Em algumas modalidades, o espaçador é uma articulação de Ig, por exemplo, uma articulação de IgG4, ligada aos domínios CH2 e CH3, tal como mencionada na SEQ ID Nº: 366. Em algumas modalidades, o espaçador é uma articulação de Ig, por exemplo, uma articulação de IgG4, ligada apenas a um domínio CH3, como mencionado na SEQ ID Nº: 365. Em algumas modalidades, o espaçador é ou compreende uma sequência rica em glicina-serina ou outro ligante flexível, como ligantes flexíveis conhecidos.

[00285] Por exemplo, em algumas modalidades, o CAR inclui um anticorpo ou fragmento de BCMA, como qualquer um dos anticorpos de BCMA humano, incluindo sdAbs e scFvs, aqui descritos, um espaçador como qualquer um dos espaçadores que contêm articulações de Ig, um domínio de transmembrana de CD28, um domínio de sinalização intracelular de CD28 e um domínio de sinalização de CD3 zeta. Em algumas modalidades, o CAR inclui o anticorpo de BCMA ou fragmento, como qualquer um dos anticorpos de BCMA humano, incluindo sdAbs e scFvs aqui descritos, um espaçador como qualquer espaçador que contenha articulação de Ig, um domínio de transmembrana CD28, um domínio de sinalização intracelular 4-1BB e um domínio de sinalização CD3 zeta. Em algumas modalidades, essas construções de CAR incluem ainda um elemento de salto ribossômico T2A e/ou uma sequência de tEGFR, por exemplo, a jusante do CAR.

[00286] Em certas modalidades, moléculas de ligação multiespecíficas, por exemplo, receptores quiméricos multiespecíficos, como CARs multiespecíficos, podem conter qualquer um dos anticorpos multiespecíficos, incluindo, por exemplo, anticorpos biespecíficos, anticorpos multiespecíficos de cadeia única, por exemplo, diacorpos, triacorpos e tetracorpos, di-scFvs em tandem e tri- scFvs em tandem, como os descritos acima na Seção I.A.

[00287] Também são aqui fornecidas proteínas de superfície celular de cadeia única que compreende a sequência scFv selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128-139, 268-278, 558-576 e 578-583. Em algumas dessas modalidades, o scFv compreende a sequência selecionada de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128, 132, 278 e 502. Em algumas dessas modalidades, o scFv compreende a sequência da SEQ ID Nº: 560. C. Células Modificada

[00288] Também são fornecidas células como células modificadas que contêm um receptor recombinante (por exemplo, um receptor de antígeno quimérico) como uma que contém um domínio extracelular incluindo um anticorpo ou fragmento anti-BCMA, como aqui descrito. Também são fornecidas populações dessas células, composições que contêm essas células e/ou enriquecidas por essas células, como nas quais as células que expressam a molécula de ligação ao BCMA compõem pelo menos 50, 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ou mais por cento das células totais na composição ou células de um determinado tipo, como células T ou células CD8+ ou CD4+. Entre as composições estão composições e formulações farmacêuticas para administração, como para terapia de células adotivas. Também são fornecidos métodos terapêuticos para administrar as células e composições a indivíduos, por exemplo, pacientes.

[00289] Assim, também são fornecidas células geneticamente modificadas que expressam os receptores recombinantes contendo os anticorpos, por exemplo, células contendo os CARs. As células geralmente são células eucarióticas, como células de mamíferos, e tipicamente são células humanas. Em algumas modalidades, as células são derivadas do sangue, medula óssea, linfa ou órgãos linfoides, são células do sistema imunológico, como células da imunidade inata ou adaptável, por exemplo, células mieloides ou linfoides, incluindo linfócitos, tipicamente T células e/ou células NK. Outras células exemplares incluem células tronco, como células tronco multipotentes e pluripotentes, incluindo células tronco pluripotentes induzidas (iPSCs). As células são tipicamente células primárias, como aquelas isoladas diretamente de um indivíduo e/ou isoladas de um indivíduo e congeladas. Em algumas modalidades, as células incluem um ou mais subconjuntos de células T ou outros tipos de células, como populações inteiras de células T, células CD4+, células CD8+ e subpopulações das mesmas, como as definidas por função, estado de ativação, maturidade, potencial para capacidades de diferenciação, expansão, recirculação, localização e/ou persistência, especificidade de antígeno, tipo de receptor de antígeno, presença em um órgão ou compartimento específico, perfil de secreção de marcador ou citocina e/ou grau de diferenciação. Com referência ao indivíduo a ser tratado, as células podem ser alogênicas e/ou autólogas. Entre os métodos incluem métodos prontos para uso. Em alguns aspectos, como em tecnologias prontas para uso, as células são pluripotentes e/ou multipotentes, como células tronco, como células tronco pluripotentes induzidas (iPSCs). Em algumas modalidades, os métodos incluem isolar células do indivíduo, preparar, processar, cultivar e/ou projetá- las, como aqui descrito, e reintroduzi-las no mesmo paciente, antes ou após a criopreservação.

[00290] Entre os subtipos e subpopulações de células T e/ou CD4+ e/ou CD8+, estão células T virgens (TN), células T efetoras (TEFF), células T de memória e seus subtipos, como células T de memória de células tronco (TSCM), T de memória central (TCM), T de memória efetora (TEM) ou T de memória efetora terminalmente diferenciada, linfócitos infiltrantes de tumor (TIL), células T imaturas, células T maduras, células T auxiliares, células T citotóxicas, células T invariáveis associadas à mucosa (MAIT), células T reguladoras adaptáveis e de ocorrência natural, células T auxiliares, como células TH1, células TH2, células TH3, células TH17, células TH9, células TH22, células T foliculares auxiliares, células T alfa/beta e células T delta/gama.

[00291] Em algumas modalidades, as células são células exterminadoras naturais (NK). Em algumas modalidades, as células são monócitos ou granulócitos, por exemplo, células mieloides, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas, mastócitos, eosinófilos e/ou basófilos.

[00292] Em algumas modalidades, as células incluem um ou mais ácidos nucleicos introduzidos por engenharia genética e, assim, expressam produtos recombinantes ou geneticamente modificados desses ácidos nucleicos. Em algumas modalidades, os ácidos nucleicos são heterólogos, ou seja, normalmente não estão presentes em uma célula ou amostra obtida da célula, como uma obtida de outro organismo ou célula, que por exemplo, normalmente não é encontrado na célula que está sendo modificada e/ou um organismo do qual essa célula é derivada. Em algumas modalidades, os ácidos nucleicos não ocorrem naturalmente, como um ácido nucleico não encontrado na natureza, incluindo um que compreende combinações quiméricas de ácidos nucleicos que codificam vários domínios de vários tipos de células diferentes. Em algumas modalidades, as células (por exemplo, células modificadas) compreendem um vetor (por exemplo, um vetor viral, vetor de expressão, etc.) como aqui descrito, como um vetor que compreende um ácido nucleico que codifica um receptor recombinante aqui descrito. a. Vetores e métodos para engenharia genética

[00293] Também são fornecidos métodos, ácidos nucleicos, composições e kits para expressar as moléculas de ligação (por exemplo, moléculas de ligação anti-BCMA), incluindo receptores recombinantes (por exemplo, CARs) que compreende as moléculas de ligação e para produzir as células geneticamente modificadas que expressam tais moléculas de ligação. Em algumas modalidades, uma ou mais moléculas de ligação, incluindo receptores recombinantes (por exemplo, CARs) podem ser geneticamente modificadas em células ou na pluralidade de células. A engenharia genética geralmente envolve a introdução de um ácido nucleico que codifica o componente recombinante ou modificado na célula, como por transdução, transfecção ou transformação retroviral.

[00294] Em algumas modalidades, a transferência de genes é realizada primeiro estimulando a célula, como combinando-a com um estímulo que induz uma resposta como proliferação, sobrevivência e/ou ativação, por exemplo, conforme medido pela expressão de uma citocina ou marcador de ativação, seguido de transdução das células ativadas e expansão em cultura para números suficientes para aplicações clínicas.

[00295] Em alguns contextos, a superexpressão de um fator estimulador (por exemplo, uma linfocina ou citocina) pode ser tóxica para um indivíduo. Assim, em alguns contextos, as células modificadas incluem segmentos de genes que fazem com que as células sejam suscetíveis à seleção negativa in vivo, como na administração em imunoterapia adotiva. Por exemplo, em alguns aspectos, as células são modificadas para que possam ser eliminadas como resultado de uma alteração na condição in vivo do paciente ao qual são administradas. O fenótipo selecionável negativo pode resultar da inserção de um gene que confere sensibilidade a um agente administrado, por exemplo, um composto. Genes selecionáveis negativos incluem o gene da timidina cinase do vírus do herpes simples tipo I (HSV-I TK) (Wigler et al., Cell 2: 223, 1977) que confere sensibilidade ao ganciclovir; o gene da hipoxantina fosforibosiltransferase celular (HPRT), o gene da adenina fosforibosiltransferase celular (APRT), citosina desaminase bacteriana (Mullen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:33 (1992)).

[00296] Em alguns aspectos, as células são modificadas para promover a expressão de citocinas ou outros fatores. Vários métodos para a introdução de componentes geneticamente modificados, por exemplo, receptores de antígeno, por exemplo, CARs, são bem conhecidos e podem ser utilizados com os métodos e composições fornecidos. Métodos exemplares incluem aqueles para transferência de ácidos nucleicos que codificam os receptores, incluindo via viral, por exemplo, retroviral ou lentiviral, transdução, transposons e eletroporação.

[00297] Em algumas modalidades, os ácidos nucleicos recombinantes são transferidos para as células usando partículas de vírus infecciosas recombinantes, como, por exemplo, vetores derivados do vírus de símio 40 (SV40), adenoviroses, vírus adenoassociado (AAV). Em algumas modalidades, os ácidos nucleicos recombinantes são transferidos para as células T usando vetores lentivirais recombinantes ou vetores retrovirais, como vetores gamarretrovirais (veja, por exemplo, Koste et al. (2014) Gene Therapy 2014 abr 3. doi: 10,1038/gt. 2014,25; Carlens et al. (2000) Exp Hematol 28 (10): 1137-46; Alonso-Camino et al. (2013) Mol Ther Nucl Acids 2, e93; Park et al., Trends Biotechnol. 29 de novembro de 2011 (11)): 550-557).

[00298] Em algumas modalidades, o vetor retroviral tem uma longa sequência de repetição terminal (LTR), por exemplo, um vetor retroviral derivado do vírus da leucemia de murino de Moloney (MoMLV), vírus do sarcoma mieloproliferativo (MPSV), vírus da célula tronco embrionária de murino (MESV), vírus da célula tronco de murino (MSCV), vírus formador do foco do baço (SFFV), vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) ou vírus adenoassociado (AAV). A maioria dos vetores retrovirais são derivados de retrovírus de murino. Em algumas modalidades, os retrovírus incluem aqueles derivados de qualquer fonte de células aviária ou de mamífero. Os retrovírus são tipicamente anfotrópicos, o que significa que são capazes de infectar células hospedeiras de várias espécies, incluindo seres humanos. Em uma modalidade, o gene a ser expresso substitui as sequências retrovirais de gag, pol e/ou env. Um número de sistemas retrovirais ilustrativos foi descrito (por exemplo, patentes Norte-Americanas 5.219.740; 6.207.453; 5.219.740; Miller e Rosman (1989) Bio Techniques 7: 980-990; Miller, AD (1990) Human Gene Therapy 1: 5-14 Scarpa et al. (1991) Virology 180: 849-852; Burns et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 8033-8037; e Boris-Lawrie e Temin (1993) Cur. Opin. Genet. Develop,3:102-109.

[00299] São conhecidos métodos de transdução lentiviral. Métodos exemplares são descritos em, por exemplo, Wang et al. (2012) J. Immunother. 35 (9): 689-701; Cooper et al. (2003) Blood. 101: 1637- 1644; Verhoeyen et al. (2009) Methods Mol Biol. 506: 97-114; e Cavalieri et al. (2003) Blood. 102 (2): 497-505.

[00300] Em algumas modalidades, os ácidos nucleicos recombinantes são transferidos para as células T por eletroporação (veja, por exemplo, Chicaybam et al, (2013) PLoS ONE 8 (3): e60298 e Van Tedeloo et al. (2000) Gene Therapy 7 (16): 1431-1437). Em algumas modalidades, os ácidos nucleicos recombinantes são transferidos para as células T por transposição (veja, por exemplo, Manuri et al. (2010) Hum Gene Ther 21 (4): 427-437; Sharma et al. (2013) Molec Ther Nucl Acids 2, e74; e Huang et al. (2009) Methods Mol Biol 506:115-126). Outros métodos de introdução e expressão de material genético em células imunes incluem a transfecção de fosfato de cálcio (por exemplo, como descrito em Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York. New York), fusão de protoplastos, transfecção mediada por lipossomas catiônicos; bombardeio de micropartículas facilitado por partículas de tungstênio (Johnston, Nature, 346: 776-777 (1990)); e coprecipitação de DNA de fosfato de estrôncio (Brash et al., Mol. Cell Biol., 7: 2031- 2034 (1987)).

[00301] Outros métodos e vetores para transferência dos ácidos nucleicos que codificam os produtos recombinantes são aqueles descritos, por exemplo, no pedido de patente internacional, Publicação Nº.: WO2014055668, e Patente Norte-Americana Nº. 7.446.190.

[00302] Entre ácidos nucleicos adicionais, por exemplo, os genes para introdução são aqueles que melhoram a eficácia da terapia, como por exemplo, promovendo a viabilidade e/ou a função das células transferidas; genes para fornecer um marcador genético para seleção e/ou avaliação das células, como para avaliar a sobrevivência ou localização in vivo; genes para melhorar a segurança, por exemplo, tornando a célula suscetível à seleção negativa in vivo, como descrito por Lupton S. D. et al., Mol. e Cell Biol., 11: 6 (1991); e Riddell et al., Human Gene Therapy 3: 319-338 (1992); veja também as publicações PCT/US91/08442 e PCT/US94/05601 de Lupton et al., que descreve o uso de genes de fusão selecionáveis bifuncionais derivados da fusão de um marcador selecionável positivo dominante com um marcador selecionável negativo. Veja, por exemplo, Riddell et al., Patente Norte- Americana Nº. 6.040.177, nas colunas 14-17.

[00303] Em algumas modalidades, uma ou mais moléculas de ligação, incluindo anticorpos e/ou receptores recombinantes (por exemplo, CARs), podem ser geneticamente modificadas para serem expressas nas células ou na pluralidade de células. Em algumas modalidades, um primeiro receptor recombinante e uma segunda molécula de ligação, por exemplo, receptor recombinante, são codificados pelas mesmas moléculas de ácido nucleico ou por moléculas separadas. Em algumas modalidades, moléculas de ligação adicionais são modificadas para serem expressas nas células ou em uma pluralidade de células.

[00304] Em algumas modalidades, o vetor ou construção pode conter um único promotor que aciona a expressão de uma ou mais moléculas de ácido nucleico.

Em algumas modalidades, essas moléculas de ácido nucleico, por exemplo, transcrições, podem ser multicistrônicas (bicistrônicas ou tricistrônicas, veja, por exemplo, Patente Norte-Americana Nº. 6.060.273). Por exemplo, em algumas modalidades, as unidades de transcrição podem ser modificadas como uma unidade bicistrônica contendo um IRES (sítio de entrada de ribossoma interno), que permite a coexpressão de produtos gênicos (por exemplo, codificando um primeiro e um segundo receptor quimérico) por uma mensagem de um único promotor.

Alternativamente, em alguns casos, um único promotor pode direcionar a expressão de um RNA que contém, em uma única estrutura de leitura aberta (ORF), dois ou três genes (por exemplo, codificando a molécula envolvida na modulação de uma via metabólica e codificando o receptor recombinante) separados um do outro por sequências que codificam um peptídeo de autoclivagem (por exemplo, sequências 2A) ou um sítio de reconhecimento de protease (por exemplo, furina). A ORF codifica assim um único polipeptídeo, que, durante (no caso de 2A) ou após a translação, é processado nas proteínas individuais.

Em alguns casos, o peptídeo, como o T2A, pode fazer com que o salto ribossômico (síntese do ribossoma) uma ligação peptídica no C-terminal de um elemento 2A, levando à separação no final da sequência 2A e do próximo peptídeo a jusante (veja, por exemplo, de Felipe.

Genetic Vaccines and Ther. 2:13 (2004) e deFelipe et al., Traffic 5: 616-626 (2004)). Muitos elementos 2A são conhecidos na técnica.

Exemplos de sequências 2A que podem ser usadas nos métodos e ácidos nucleicos aqui descritos, sem limitação, sequências 2A do vírus da febre aftosa (F2A, por exemplo, SEQ ID Nº: 601), vírus da rinite A equina (E2A, por exemplo, SEQ ID Nº: 600),

vírus Thosea asigna (T2A, por exemplo, SEQ ID Nº: 596 ou 597) e tescovírus-1 suíno (P2A, por exemplo, SEQ ID Nº: 598 ou 599), como descrito na Publicação de Patente Norte-Americana 20070116690. Em algumas modalidades, os um ou mais promotores diferentes ou separados direcionam a expressão de uma ou mais moléculas de ácido nucleico que codificam as uma ou mais moléculas de ligação, por exemplo, receptores recombinantes.

[00305] Qualquer uma das moléculas de ligação, por exemplo, anticorpos e/ou receptores recombinantes aqui fornecidos, por exemplo, moléculas de ligação ao BCMA e/ou os receptores recombinantes adicionais, pode ser codificada por polinucleotídeos contendo uma ou mais moléculas de ácido nucleico que codificam os receptores, em qualquer combinação ou arranjos. Por exemplo, um, dois, três ou mais polinucleotídeos podem codificar um, dois, três ou mais receptores ou domínios diferentes. Em algumas modalidades, um vetor ou construção contém moléculas de ácido nucleico que codificam uma ou mais moléculas de ligação, por exemplo, anticorpo e/ou receptor recombinante, e um vetor ou construção separado contém moléculas de ácido nucleico que codificam uma molécula de ligação adicional, por exemplo, anticorpo e/ou receptor recombinante. Cada uma das moléculas de ácido nucleico também pode codificar um ou mais marcadores, como marcadores de superfície, por exemplo, EGFR truncado (tEGFR).

[00306] Também são fornecidas composições contendo uma ou mais das moléculas, vetores ou construções de ácido nucleico, como as descritas acima. Em algumas modalidades, as moléculas de ácido nucleico, vetores, construções ou composições podem ser usadas para projetar células, como células T, para expressar qualquer uma das moléculas de ligação, por exemplo, anticorpo ou receptor recombinante e/ou as moléculas de ligação adicionais.

b. Preparação de células para modificação

[00307] Em algumas modalidades, a preparação das células modificadas inclui uma ou mais etapas de cultura e/ou preparação. As células para introdução do receptor recombinante (por exemplo, CAR) podem ser isoladas de uma amostra, tal como uma amostra biológica, por exemplo, uma obtida ou derivada de um indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo do qual a célula é isolada é aquele que tem a doença ou condição ou precisa de uma terapia celular ou à qual a terapia celular será administrada. O indivíduo em algumas modalidades é um ser humano que necessita de uma intervenção terapêutica específica, como a terapia de células adotivas para a qual as células estão sendo isoladas, processadas e/ou modificadas.

[00308] Por conseguinte, as células em algumas modalidades são células primárias, por exemplo, células humanas primárias. As amostras incluem tecido, fluido e outras amostras colhidas diretamente do indivíduo, bem como amostras resultantes de uma ou mais etapas de processamento, como separação, centrifugação, engenharia genética (por exemplo, transdução com vetor viral), lavagem e/ou incubação. A amostra biológica pode ser uma amostra obtida diretamente de uma fonte biológica ou de uma amostra que é processada. As amostras biológicas incluem, entre outros, fluidos corporais, como sangue, plasma, soro, líquido cefalorraquidiano, líquido sinovial, urina e suor, amostras de tecidos e órgãos, incluindo amostras processadas delas derivadas.

[00309] Em alguns aspectos, a amostra da qual as células são derivadas ou isoladas é sangue ou uma amostra derivada de sangue, ou é ou é derivada de um produto de aferese ou leucaferese. Exemplos de amostras incluem sangue total, células mononucleares do sangue periférico (PBMCs), leucócitos, medula óssea, timo, biópsia de tecido, tumor, leucemia, linfoma, linfonodo, tecido linfoide associado ao intestino, tecido linfoide associado à mucosa, baço, outros tecidos linfoides, fígado, pulmão, estômago, intestino, cólon, rim, pâncreas, mama, osso, próstata, colo, testículos, ovários, amígdalas ou outro órgão e/ou células deles derivadas. As amostras incluem, no contexto da terapia celular, por exemplo, terapia de células adotivas, amostras de fontes autólogas e alogênicas.

[00310] Em algumas modalidades, as células são derivadas de linhagens celulares, por exemplo, linhagens de células T. As células em algumas modalidades são obtidas a partir de uma fonte xenogênica, por exemplo, de camundongo, rato, primata não humano ou porco.

[00311] Em algumas modalidades, o isolamento das células inclui uma ou mais etapas de preparação e/ou separação por células sem afinidade. Em alguns exemplos, as células são lavadas, centrifugadas e/ou incubadas na presença de um ou mais reagentes, por exemplo, para remover componentes indesejados, enriquecer para componentes desejados, lisar ou remover células sensíveis a reagentes específicos. Em alguns exemplos, as células são separadas com base em uma ou mais propriedades, como densidade, propriedades aderentes, tamanho, sensibilidade e/ou resistência a componentes específicos.

[00312] Em alguns exemplos, as células do sangue circulante de um indivíduo são obtidas, por exemplo, por aferese ou leucaferese. As amostras, em alguns aspectos, contêm linfócitos, incluindo células T, monócitos, granulócitos, células B, outros glóbulos brancos nucleados, glóbulos vermelhos e/ou plaquetas e, em alguns aspectos, contêm outras células que não glóbulos vermelhos e plaquetas.

[00313] Em algumas modalidades, as células sanguíneas coletadas do indivíduo são lavadas, por exemplo, para remover a porção plasmática e colocar as células em um tampão ou meio apropriado para as etapas de processamento subsequentes. Em algumas modalidades, as células são lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em algumas modalidades, a solução de lavagem não possui cálcio e/ou magnésio e/ou muitos ou todos os cátions divalentes. Em alguns aspectos, uma etapa de lavagem é realizada por uma centrífuga semiautomatizada de "fluxo contínuo" (por exemplo, o processador de células Cobe 2991, Baxter) de acordo com as instruções do fabricante. Em alguns aspectos, uma etapa de lavagem é realizada por filtração de fluxo tangencial (TFF) de acordo com as instruções do fabricante. Em algumas modalidades, as células são ressuspensas em uma variedade de tampões biocompatíveis após a lavagem, como, por exemplo, PBS livre de Ca++/Mg++. Em certas modalidades, os componentes de uma amostra de células sanguíneas são removidos e as células ressuspensas diretamente nos meios de cultura.

[00314] Em algumas modalidades, os métodos incluem métodos de separação de células com base na densidade, como a preparação de glóbulos brancos a partir de sangue periférico, lisando os glóbulos vermelhos e centrifugando através de um gradiente de Percoll ou Ficoll.

[00315] Em algumas modalidades, os métodos de isolamento incluem a separação de diferentes tipos de células com base na expressão ou presença na célula de uma ou mais moléculas específicas, como marcadores de superfície, por exemplo, proteínas de superfície, marcadores intracelulares ou ácido nucleico. Em algumas modalidades, qualquer método conhecido para separação com base em tais marcadores pode ser usado. Em algumas modalidades, a separação é uma separação baseada em afinidade ou imunoafinidade. Por exemplo, o isolamento em alguns aspectos inclui a separação de células e populações de células com base na expressão ou nível de expressão das células de um ou mais marcadores, tipicamente marcadores de superfície de célula, por exemplo, por incubação com um anticorpo ou parceiro de ligação que se liga especificamente a tais marcadores, seguidos geralmente por etapas de lavagem e separação de células que se ligaram ao anticorpo ou parceiro de ligação, daquelas células que não se ligaram ao anticorpo ou parceiro de ligação.

[00316] Tais etapas de separação podem ser baseadas na seleção positiva, na qual as células que ligaram os reagentes são retidas para uso posterior e/ou na seleção negativa, na qual as células que não se ligam ao anticorpo ou parceiro de ligação são retidas. Em alguns exemplos, ambas as frações são retidas para uso posterior. Em alguns aspectos, a seleção negativa pode ser particularmente útil quando não há anticorpo disponível que identifique especificamente um tipo de célula em uma população heterogênea, de modo que a separação seja melhor realizada com base em marcadores expressos por células que não a população desejada.

[00317] A separação não precisa resultar em 100% de enriquecimento ou remoção de uma população celular específica ou células que expressam um marcador específico. Por exemplo, seleção positiva ou enriquecimento para células de um tipo específico, como aquelas que expressam um marcador, refere-se ao aumento do número ou porcentagem dessas células, mas não precisa resultar em uma completa ausência de células que não expressam o marcador. Da mesma forma, seleção negativa, remoção ou esgotamento de células de um tipo específico, como aquelas que expressam um marcador, refere-se à diminuição do número ou porcentagem dessas células, mas não precisa resultar na remoção completa de todas essas células.

[00318] Em alguns exemplos, vários ciclos de etapas de separação são realizados, onde a porção selecionada positiva ou negativamente de uma etapa é submetida a outra etapa de separação, como uma seleção positiva ou negativa subsequente. Em alguns exemplos, uma única etapa de separação pode esgotar as células que expressam vários marcadores simultaneamente, como incubando células com uma pluralidade de anticorpos ou parceiros de ligação, cada um específico para um marcador direcionado para seleção negativa. Da mesma forma, vários tipos de células podem ser simultaneamente selecionados positivamente por incubação de células com uma pluralidade de anticorpos ou parceiros de ligação expressos nos vários tipos de células.

[00319] Por exemplo, em alguns aspectos, subpopulações específicas de células T, como células positivas ou expressando altos níveis de um ou mais marcadores de superfície, por exemplo, células T CD28+, CD62L+, CCR7+, CD27+, CD127+, CD4+, CD8+, CD45RA+ e/ou CD45RO+ são isoladas por técnicas de seleção positiva ou negativa.

[00320] Por exemplo, as células T CD3+, CD28+ podem ser selecionadas positivamente usando contas magnéticas conjugadas anti-CD3/anti-CD28 (por exemplo, expansor de células T DYNABEADS® M-450 CD3/CD28, MACSiBeads, etc.).

[00321] Em algumas modalidades, o isolamento é realizado por enriquecimento para uma determinada população de células por seleção positiva ou esgotamento de uma população celular particular, por seleção negativa. Em algumas modalidades, a seleção positiva ou negativa é realizada incubando células com um ou mais anticorpos ou outro agente de ligação que se ligam especificamente a um ou mais marcadores de superfície expressos ou expressos (marcador+) em um nível relativamente mais alto (marcadoralto) nas células positiva ou negativamente selecionadas, respectivamente.

[00322] Em algumas modalidades, as células T são separadas de uma amostra de PBMC por seleção negativa de marcadores expressos em células não T, como células B, monócitos ou outros glóbulos brancos, como CD14. Em alguns aspectos, uma etapa de seleção de CD4+ ou CD8+ é usada para separar as células T citotóxicas auxiliares CD4+ e CD8+. Tais populações CD4+ e CD8+ podem ser ainda classificadas em subpopulações por seleção positiva ou negativa para marcadores expressos ou expressos em um grau relativamente mais alto em uma ou mais subpopulações de células T virgens, de memória e/ou efetoras.

[00323] Em algumas modalidades, as células CD8+ são ainda enriquecidas ou esgotadas de células tronco virgens, de memória central, de memória efetora e/ou de células tronco de memória central, como por seleção positiva ou negativa com base em antígenos de superfície associados à respectiva subpopulação. Em algumas modalidades, o enriquecimento das células T de memória central (T CM) é realizado para aumentar a eficácia, como para melhorar a sobrevivência a longo prazo, a expansão e/ou o enxerto após a administração, o que em alguns aspectos é particularmente robusto nessas subpopulações. Veja Terakura et al. (2012) Blood,1: 72–82; Wang et al. (2012) J. Immunother. 35 (9): 689-701. Em algumas modalidades, a combinação de células T CD8+ enriquecidas com T CM e células T CD4+ realça ainda mais a eficácia.

[00324] Nas modalidades, as células T de memória estão presentes nos subconjuntos CD62L+ e CD62L- dos linfócitos do sangue periférico CD8+. A PBMC pode ser enriquecida ou esgotada das frações CD62L-CD8+ e/ou CD62L+CD8+, como o uso de anticorpos anti-CD8 e anti-CD62L.

[00325] Em algumas modalidades, o enriquecimento para células T de memória central (TCM) é baseado na expressão superficial positiva ou alta de CD45RO, CD62L, CCR7, CD28, CD3 e/ou CD 127; em alguns aspectos, é baseado na seleção negativa para células que expressam ou altamente expressam CD45RA e/ou granzima B. Em alguns aspectos, o isolamento de uma população de CD8+ enriquecida para células TCM é realizado pelo esgotamento de células que expressam CD4, CD14, CD45RA, e seleção ou enriquecimento positivo para células que expressam CD62L. Em um aspecto, o enriquecimento das células T de memória central (T CM) é realizado começando com uma porção negativa de células selecionadas com base na expressão de CD4, que é submetida a uma seleção negativa com base na expressão de CD14 e CD45RA e uma seleção positiva com base em CD62L. Tais seleções em alguns aspectos são realizadas simultaneamente e em outros aspectos são realizadas sequencialmente, em qualquer ordem. Em alguns aspectos, a mesma etapa de seleção baseada em expressão de CD4 usada na preparação da população ou subpopulação de células CD8+, também é usada para gerar a população ou subpopulação de células CD4+, de modo que as frações positivas e negativas da separação baseada em CD4 são retidas e utilizadas nas etapas subsequentes dos métodos, seguindo opcionalmente uma ou mais etapas de seleção positivas ou negativas.

[00326] Em um exemplo particular, uma amostra de PBMCs ou outra amostra de glóbulos brancos é submetida à seleção de células CD4+, onde são mantidas as frações negativa e positiva. A porção negativa é então submetida à seleção negativa com base na expressão de CD14 e CD45RA e seleção positiva com base em um marcador característico das células T de memória central, como CD62L ou CCR7, onde as seleções positiva e negativa são realizadas em qualquer ordem.

[00327] As células auxiliares T CD4+ são classificadas em células virgens, de memória central e efetoras, identificando populações de células que possuem antígenos na superfície de célula. Os linfócitos CD4+ podem ser obtidos por métodos padrão. Em algumas modalidades, os linfócitos T CD4+ virgens são células T CD45RO-, CD45RA+, CD62L+, CD4+. Em algumas modalidades, as células CD4+ de memória central são CD62L+ e CD45RO+. Em algumas modalidades, as células CD4+ efetoras são CD62L- e CD45RO-.

[00328] Em um exemplo, para enriquecer as células CD4+ por seleção negativa, um coquetel de anticorpos monoclonais normalmente inclui anticorpos para CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA- DR e CD8. Em algumas modalidades, o anticorpo ou parceiro de ligação é ligado a um suporte ou matriz sólida, como uma conta magnética ou conta paramagnética, para permitir a separação de células para seleção positiva e/ou negativa. Por exemplo, em algumas modalidades, as células e as populações de células são separadas ou isoladas usando técnicas de separação imunomagnética (ou afinidade magnética) (revisadas em Methods in Molecular Medicine, vol. 58: Metastasis Research Protocols, Vol. 2: Cell Behavior In vitro and In vivo, p 17-25 Editado por: SA Brooks e U. Schumacher © Humana Press Inc., Totowa, NJ).

[00329] Em alguns aspectos, a amostra ou composição das células a serem separadas é incubada com material pequeno, magnetizável ou magneticamente responsivo, como partículas ou micropartículas magneticamente responsivas, como contas paramagnéticas (por exemplo, contas Dynabeads ou MACS). O material magneticamente responsivo, por exemplo, partícula, geralmente é direta ou indiretamente ligado a um parceiro de ligação, por exemplo, um anticorpo que se liga especificamente a uma molécula, por exemplo, marcador de superfície, presente na célula, células ou população de células que ele se desejar separar, por exemplo, que se deseja selecionar negativa ou positivamente.

[00330] Em algumas modalidades, a partícula ou conta magnética compreende um material magneticamente responsivo ligado a um membro de ligação específico, como um anticorpo ou outro parceiro de ligação. Existem muitos materiais magneticamente responsivos conhecidos usados nos métodos de separação magnética. Partículas magnéticas adequadas incluem as descritas em Molday, Pat.

4.452.773, e na Especificação de Patente Europeia EP 452342 B, que são aqui incorporadas por referência. Partículas de tamanho coloidal, tais como as descritas na Pat. Norte-Americana Owen 4.795.698 e Liberti et al., Pat. 5.200.084, são outros exemplos.

[00331] A incubação geralmente é realizada sob condições em que os anticorpos ou parceiros de ligação, ou moléculas, como anticorpos secundários ou outros reagentes, que se ligam especificamente a esses anticorpos ou parceiros de ligação, que estão ligados à partícula ou conta magnética, se ligam especificamente às moléculas de superfície celular, se presentes nas células da amostra.

[00332] Em alguns aspectos, a amostra é colocada em um campo magnético e as células que possuem partículas magneticamente responsivas ou magnetizáveis ligadas a ele serão atraídas para o ímã e separadas das células não identificadas. Para seleção positiva, as células atraídas pelo ímã são retidas; para seleção negativa, as células que não são atraídas (células não marcadas) são retidas. Em alguns aspectos, uma combinação de seleção positiva e negativa é realizada durante a mesma etapa de seleção, onde as frações positiva e negativa são retidas e processadas posteriormente ou submetidas a etapas de separação adicionais.

[00333] Em certas modalidades, as partículas magneticamente responsivas são revestidas em anticorpos primários ou outros parceiros de ligação, anticorpos secundários, lectinas, enzimas ou estreptavidina. Em certas modalidades, as partículas magnéticas são ligadas às células por meio de um revestimento de anticorpos primários específicos para um ou mais marcadores. Em certas modalidades, as células, em vez das contas, são marcadas com um anticorpo primário ou parceiro de ligação e, em seguida, são adicionadas partículas magnéticas revestidas com anticorpo secundário específico do tipo de célula ou outro parceiro de ligação (por exemplo, estreptavidina). Em certas modalidades, as partículas magnéticas revestidas com estreptavidina são usadas em conjunto com anticorpos primários ou secundários biotinilados.

[00334] Em algumas modalidades, as partículas magneticamente responsivas são deixadas ligadas às células que devem ser subsequentemente incubadas, cultivadas e/ou modificadas; em alguns aspectos, as partículas são deixadas ligadas às células para administração a um paciente. Em algumas modalidades, as partículas magnetizáveis ou magneticamente responsivas são removidas das células. Os métodos para remover partículas magnetizáveis das células são conhecidos e incluem, por exemplo, o uso de anticorpos não marcados concorrentes, partículas magnetizáveis ou anticorpos conjugados com ligantes cliváveis, etc. Em algumas modalidades, as partículas magnetizáveis são biodegradáveis.

[00335] Em algumas modalidades, a seleção baseada em afinidade é via classificação celular magneticamente ativada (MACS) (Miltenyi Biotec, Auburn, CA). Os sistemas de Classificação Magnética de Células Ativadas (MACS) são capazes de seleção de alta pureza de células com partículas magnetizadas ligadas a eles. Em certas modalidades, o MACS opera em um modo em que as espécies não alvo e alvo são sequencialmente eluídas após a aplicação do campo magnético externo. Ou seja, as células ligadas às partículas magnetizadas são mantidas no lugar enquanto as espécies não acopladas são eluídas. Então, após a conclusão desta primeira etapa de eluição, as espécies que foram capturadas no campo magnético e impedidas de serem eluídas são liberadas de alguma maneira para que possam ser eluídas e recuperadas. Em certas modalidades, as células não alvo são marcadas e esgotadas da população heterogênea de células.

[00336] Em certas modalidades, o isolamento ou separação é realizado usando um sistema, dispositivo ou aparelho que realiza uma ou mais das etapas de isolamento, preparação celular, separação, processamento, incubação, cultura e/ou formulação dos métodos. Em alguns aspectos, o sistema é usado para executar cada uma dessas etapas em um ambiente fechado ou estéril, por exemplo, para minimizar erros, manipulação do usuário e/ou contaminação. Em um exemplo, o sistema é um sistema como descrito no Pedido de Patente Internacional, Número da Publicação WO2009/072003 ou US 20110003380 A1.

[00337] Em algumas modalidades, o sistema ou aparelho executa uma ou mais, por exemplo, todas as etapas de isolamento, processamento, modificação e formulação em um processo integrado ou independente de forma automatizada ou programável. Em alguns aspectos, o sistema ou aparelho inclui um computador e/ou programa de computador em comunicação com o sistema ou aparelho, que permite ao usuário programar, controlar, avaliar o resultado e/ou ajustar vários aspectos do processamento, isolamento, etapa modificada e formulação.

[00338] Em alguns aspectos, a separação e/ou outras etapas são realizadas usando o sistema CliniMACS (Miltenyi Biotec), por exemplo, para separação automática de células em nível de escala clínica em um sistema fechado e estéril. Os componentes podem incluir um microcomputador integrado, unidade de separação magnética, bomba peristáltica e várias válvulas de manga flexível. O computador integrado, em alguns aspectos, controla todos os componentes do instrumento e direciona o sistema para executar procedimentos repetidos em uma sequência padronizada. A unidade de separação magnética, em alguns aspectos, inclui um ímã permanente móvel e um suporte para a coluna de seleção. A bomba peristáltica controla a taxa de fluxo em todo o conjunto de tubulação e, juntamente com as válvulas de manga flexível, garante o fluxo controlado de tampão através do sistema, e a suspensão contínua das células.

[00339] O sistema CliniMACS, em alguns aspectos, usa partículas magnetizáveis acopladas a anticorpos que são fornecidas em uma solução estéril e não pirogênica. Em algumas modalidades, após a marcação das células com partículas magnéticas, as células são lavadas para remover o excesso de partículas. Uma bolsa de preparação de células é então conectada ao conjunto de tubos, que por sua vez é conectado a uma bolsa contendo tampão e uma bolsa de coleta de células. O conjunto de tubos consiste em tubos estéreis pré-montados, incluindo uma pré-coluna e uma coluna de separação, e são apenas para uso único. Após o início do programa de separação, o sistema aplica automaticamente a amostra de células na coluna de separação. As células marcadas são retidas na coluna, enquanto as células não marcadas são removidas por uma série de etapas de lavagem. Em algumas modalidades, as populações de células para uso com os métodos aqui descritos não são marcadas e não são retidas na coluna. Em algumas modalidades, as populações de células para uso com os métodos aqui descritos são marcadas e retidas na coluna. Em algumas modalidades, as populações de células para uso com os métodos aqui descritos são eluídas da coluna após a remoção do campo magnético e são coletadas dentro do saco de coleta de células.

[00340] Em certas modalidades, a separação e/ou outras etapas são realizadas usando o sistema CliniMACS Prodigy (Miltenyi Biotec). O sistema CliniMACS Prodigy, em alguns aspectos, é equipado com uma unidade de processamento celular que permite a lavagem, e o fracionamento automatizados de células por centrifugação. O sistema CliniMACS Prodigy também pode incluir uma câmera embutida e um software de reconhecimento de imagem que determina o ponto final ideal de fracionamento da célula, discernindo as camadas macroscópicas do produto da célula de origem. Por exemplo, o sangue periférico pode ser automaticamente separado em eritrócitos, glóbulos brancos e camadas plasmáticas. O sistema CliniMACS Prodigy também pode incluir uma câmara de cultivo celular integrada que realiza protocolos de cultura de células como, por exemplo, diferenciação e expansão celular, carregamento de antígeno e cultura celular de longo prazo. As portas de entrada podem permitir a remoção estéril, e a reposição de meios e as células podem ser monitoradas usando um microscópio integrado. Veja, por exemplo, Klebanoff et al. (2012) J. Immunother. 35 (9): 651–660, Terakura et al. (2012) Blood,1: 72–82, e Wang et al. (2012) J. Immunother. 35 (9): 689-701.

[00341] Em algumas modalidades, uma população de células aqui descrita é coletada e enriquecida (ou esgotada) por citometria de fluxo, na qual as células coradas para vários marcadores de superfície celular são transportadas em uma corrente fluídica. Em algumas modalidades, uma população de células aqui descrita é coletada e enriquecida (ou esgotada) por meio de classificação em escala preparativa (FACS). Em certas modalidades, uma população de células aqui descrita é coletada e enriquecida (ou esgotada) pelo uso de chips de sistemas microeletromecânicos (MEMS) em combinação com um sistema de detecção baseado em FACS (veja, por exemplo, WO 2010/033140, Cho et al. (2010) Lab Chip 10, 1567-1573; e Godin et al. (2008) J. Biophoton. 1 (5): 355–376. Em ambos os casos, as células podem ser marcadas com vários marcadores, permitindo o isolamento de elementos bem definidos. Subconjuntos de células T com alta pureza.

[00342] Em algumas modalidades, os anticorpos ou parceiros de ligação são marcados com um ou mais marcadores detectáveis, para facilitar a separação para seleção positiva e/ou negativa. Por exemplo, a separação pode ser baseada na ligação a anticorpos marcados com fluorescência. Em alguns exemplos, a separação de células com base na ligação de anticorpos ou outros parceiros de ligação específicos para um ou mais marcadores de superfície celular é realizada em uma corrente fluídica, como por classificação celular ativada por fluorescência (FACS), incluindo escala preparativa (FACS) e/ou chips de sistemas microeletromecânicos (MEMS), por exemplo, em combinação com um sistema de detecção citométrica de fluxo. Tais métodos permitem seleções positiva e negativa com base em múltiplos marcadores simultaneamente.

[00343] Em algumas modalidades, os métodos de preparação incluem etapas para congelamento, por exemplo, criopreservação, as células, antes ou depois do isolamento, incubação e/ou modificação. Em algumas modalidades, a etapa de congelamento e descongelamento subsequente remove granulócitos e, até certo ponto, monócitos na população celular. Em algumas modalidades, as células são suspensas em uma solução de congelamento, por exemplo, após uma etapa de lavagem para remover o plasma e as plaquetas. Qualquer uma de uma variedade de soluções e parâmetros de congelamento conhecidos em alguns aspectos pode ser usada. Um exemplo envolve o uso de PBS contendo 20% de DMSO e 8% de albumina sérica humana (HSA) ou outro meio de congelamento celular adequado. Este é então diluído 1:1 com meio, de modo que a concentração final de DMSO e HSA seja 10% e 4%, respectivamente. As células são então congeladas a -80°C a uma taxa de 1° por minuto e armazenadas na fase de vapor de um tanque de armazenamento de nitrogênio líquido.

[00344] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos incluem etapas de cultivo, incubação, cultura e/ou engenharia genética. Por exemplo, em algumas modalidades, são fornecidos métodos para incubar e/ou projetar as populações celulares esgotadas e as composições iniciadoras da cultura.

[00345] Assim, em algumas modalidades, as populações de células são incubadas em uma composição de iniciação de cultura. A incubação e/ou modificação pode ser realizada em um recipiente de cultura, como uma unidade, câmara, cavidade, coluna, tubo, conjunto de tubos, válvula, frasconete, placa de cultura, saco ou outro recipiente para cultura ou cultivo de células.

[00346] Em algumas modalidades, as células são incubadas e/ou cultivadas antes ou em conexão com a engenharia genética. As etapas de incubação podem incluir cultura, cultivo, estimulação, ativação e/ou propagação. Em algumas modalidades, as composições ou células são incubadas na presença de condições estimulantes ou de um agente estimulador. Tais condições incluem aquelas modificadas para induzir proliferação, expansão, ativação e/ou sobrevivência de células na população, para imitar a exposição ao antígeno e/ou preparar as células para modificação genética, como para a introdução de um receptor de antígeno recombinante.

[00347] As condições podem incluir um ou mais meios específicos, temperatura, teor de oxigênio, teor de dióxido de carbono, tempo, agentes, por exemplo, nutrientes, aminoácidos, antibióticos, íons e/ou fatores estimulantes, como citocinas, quimiocinas, antígenos, parceiros de ligação, proteínas de fusão, receptores solúveis recombinantes e quaisquer outros agentes modificados para ativar as células.

[00348] Em algumas modalidades, as condições ou agentes estimulantes incluem um ou mais agentes, por exemplo, ligante, que é capaz de ativar um domínio de sinalização intracelular de um complexo de TCR. Em alguns aspectos, o agente liga ou inicia a cascata de sinalização intracelular do TCR/CD3 em uma célula T. Tais agentes podem incluir anticorpos, tais como aqueles específicos para um TCR, por exemplo, anti-CD3. Em algumas modalidades, as condições estimulantes incluem um ou mais agentes, por exemplo ligante, que é capaz de estimular um receptor coestimulador, por exemplo, anti-CD28. Em algumas modalidades, esses agentes e/ou ligantes podem estar ligados a um suporte sólido, como um códon, e/ou uma ou mais citocinas. Opcionalmente, o método de expansão pode ainda compreender a etapa de adição de anticorpo anti-CD3 e/ou anti CD28 ao meio de cultura (por exemplo, a uma concentração de pelo menos cerca de 0,5 ng/ml). Em algumas modalidades, os agentes estimulantes incluem IL-2, IL-15 e/ou IL-7. Em alguns aspectos, a concentração de IL-2 é de pelo menos cerca de 10 unidades/mL.

[00349] Em alguns aspectos, a incubação é realizada de acordo com técnicas como as descritas na patente Norte-Americana

6.040.177 de Riddell et al., Klebanoff et al. (2012) J Immunother. 35 (9): 651–660, Terakura et al. (2012) Blood,1: 72–82, e/ou Wang et al. (2012) J. Immunother. 35 (9): 689-701.

[00350] Em algumas modalidades, as células T são expandidas adicionando às células alimentadoras da composição iniciadora de cultura, como células mononucleares do sangue periférico (PBMC) não divididas (por exemplo, de modo que a população resultante de células contenha pelo menos cerca de 5, 10, 20 ou 40 ou mais células alimentadoras de PBMC para cada linfócito T na população inicial a ser expandida); e incubar a cultura (por exemplo, por um tempo suficiente para expandir o número de células T). Em alguns aspectos, as células alimentadoras que não se dividem podem compreender células alimentadoras de PBMC irradiadas com gama. Em algumas modalidades, as PBMC são irradiadas com raios gama na faixa de cerca de 3000 a 3600 rads para impedir a divisão celular. Em alguns aspectos, as células alimentadoras são adicionadas ao meio de cultura antes da adição das populações de células T.

[00351] Em algumas modalidades, as condições estimulantes incluem temperatura adequada para o crescimento de linfócitos T humanos, por exemplo, pelo menos cerca de 25 graus Celsius, geralmente pelo menos cerca de 30 graus e geralmente a ou cerca de 37 graus Celsius. Opcionalmente, a incubação pode ainda compreender a adição de células linfoblastoides transformadas por EBV de não divisão (LCL) como células alimentadoras. As LCL podem ser irradiadas com raios gama na faixa de cerca de 6000 a 10.000 rads. As células alimentadoras LCL, em alguns aspectos, são fornecidas em qualquer quantidade adequada, como uma relação de células alimentadoras LCL para linfócitos T iniciais de pelo menos cerca de 10:1.

[00352] Em modalidades, as células T específicas do antígeno, como as células T CD4+ e/ou CD8+ específicas do antígeno, são obtidas estimulando linfócitos T virgens ou específicos do antígeno com antígeno. Por exemplo, linhagens ou clones de células T específicas do antígeno podem ser geradas para antígenos do citomegalovírus isolando células T de indivíduos infectados e estimulando as células in vitro com o mesmo antígeno. c. Células modificadas, Vetores e Composições para Múltiplos Direcionamentos

[00353] Também são fornecidas células, como células modificadas,

que podem se ligar e/ou direcionar vários antígenos.

Em algumas modalidades, a seletividade, e a especificidade melhoradas são alcançadas por meio de estratégias direcionadas a múltiplos antígenos.

Tais estratégias geralmente envolvem múltiplos domínios de ligação ao antígeno, que normalmente estão presentes em receptores de antígeno geneticamente modificados e se ligam especificamente ao antígeno distintos.

Em algumas modalidades, as células são modificadas com a capacidade de ligar mais de um antígeno.

Por exemplo, em algumas modalidades, as células são modificadas para expressar moléculas de ligação multiespecíficas.

Em algumas modalidades, as células expressam múltiplas moléculas de ligação, por exemplo, receptores recombinantes, cada um dos quais pode direcionar um antígeno ou vários antígenos, por exemplo, um receptor que se direciona ao BCMA, como qualquer um aqui descrito, e outro receptor que se direciona a outro antígeno, por exemplo, antígeno de tumor.

Em alguns aspectos, uma pluralidade de receptores de antígeno geneticamente modificados é introduzida na célula, que se liga especificamente a antígenos diferentes, cada um expresso em ou na doença ou condição a ser direcionada às células ou tecidos ou células das mesmas.

Tais características podem, em alguns aspectos, abordar ou reduzir a probabilidade de efeitos fora do alvo ou aumentar a eficácia.

Por exemplo, quando um único antígeno expresso em uma doença ou condição também é expresso em células normais ou não doentes, esses métodos de múltiplos direcionamentos podem fornecer seletividade para os tipos de células desejados, exigindo a ligação através de múltiplos receptores de antígenos para ativar a célula ou induzir uma função efetiva específica.

Em algumas modalidades, uma pluralidade de células pode ser modificada para expressar uma ou mais moléculas de ligação diferentes, por exemplo, receptores recombinantes, cada um dos quais pode direcionar um antígeno ou múltiplos antígenos.

[00354] Também são fornecidas células multiespecíficas contendo qualquer uma das moléculas de ligação aqui descritas, como células contendo uma proteína da superfície celular incluindo o anticorpo anti- BCMA e uma proteína adicional da superfície de célula, como um receptor quimérico adicional, que se liga a um antígeno diferente ou a um epítopo diferente no BCMA. Em algumas modalidades, são fornecidas composições de células de expressão de receptores recombinantes, em que uma ou mais das moléculas de ligação, moléculas de ligação multiespecíficas e/ou receptores recombinantes se ligam e/ou direcionam o BCMA. Também são fornecidas composições de células contendo uma pluralidade de células que expressam uma ou mais moléculas de ligação diferentes, por exemplo, receptores recombinantes que podem direcionar um ou vários antígenos. Em algumas modalidades, as moléculas de ligação multiespecíficas e/ou receptores recombinantes direcionam um ou mais epítopos diferentes no BCMA.

[00355] Em algumas modalidades, é fornecida a composição de células, em que cada tipo de célula expressa uma ou mais moléculas de ligação, por exemplo, receptores recombinantes. Em algumas modalidades, a célula compreende (por exemplo, foi transformada com) um ou mais vetores que compreende um ou mais ácidos nucleicos que codificam uma ou mais sequências de aminoácidos que compreende um ou mais anticorpos e/ou porções dos mesmos, por exemplo, seus fragmentos de ligação ao antígeno. Em algumas modalidades, uma ou mais dessas células são fornecidas. Em algumas modalidades, é fornecida uma composição contendo uma ou mais dessas células. Em algumas modalidades, as uma ou mais células podem expressar anticorpos diferentes, ou o mesmo anticorpo. Em algumas modalidades, cada uma das células expressa um ou mais anticorpos, como mais de um anticorpo. Em algumas modalidades,

cada uma das células expressa uma molécula de ligação multiespecífica, por exemplo, um receptor multiespecífico, por exemplo, CAR.

[00356] Em algumas modalidades, as células incluem estratégias de múltiplos direcionamentos que direcionam BCMA e um segundo antígeno ou adicional associado a uma doença ou condição específica. Em algumas modalidades, o segundo antígeno ou adicional é direcionado por uma molécula de ligação multiespecífica e/ou múltiplas moléculas de ligação e/ou uma pluralidade de células, por exemplo, uma ou mais células, cada uma modificada para expressar uma ou mais receptores recombinantes. Em algumas modalidades, um receptor recombinante direcionado a um segundo antígeno ou adicional é expresso na mesma célula que uma molécula de ligação ao BCMA ou em uma célula diferente.

[00357] Em algumas modalidades, entre o segundo ou antígenos adicionais para estratégias de múltiplos direcionamentos inclui aqueles em que pelo menos um dos antígenos é um antígeno de tumor universal, ou um membro da sua família. Em algumas modalidades, o segundo antígeno ou adicional é um antígeno expresso em um tumor. Em algumas modalidades, as moléculas de ligação ao BCMA aqui fornecidas direcionam um antígeno no mesmo tipo de tumor que o segundo antígeno ou adicional. Em algumas modalidades, o segundo antígeno ou adicional também pode ser um antígeno de tumor universal ou pode ser um antígeno de tumor específico para um tipo de tumor. Em algumas modalidades, a célula compreende ainda um receptor de antígeno geneticamente modificado adicional que reconhece um segundo antígeno ou adicional expresso em uma doença ou condição a ser tratada e induz um sinal estimulador ou ativador.

[00358] Antígenos exemplares incluem CD4, CD5, CD8, CD14,

CD15, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD46, CD52, CD54, CD74, CD80, CD126, CD138, B7, MUC-1, Ia, HM1.24, HLA-DR, tenascina, fator de angiogênese, VEGF, PIGF, fibronectina ED-B, um oncogene, um produto de oncogene, CD66a-d, antígenos de necrose, Ii, IL-2, T101, TAC, IL-6, ROR1, TRAIL-R1 (DR4), TRAIL-R2 (DR5), antígeno de maturação de células B (BCMA), tEGFR, Her2, L1-CAM, mesotelina, CEA, antígeno de superfície da hepatite B, receptor antifolato, CD24, CD30, CD44, EGFR, EGP-2, EGP-4, EPHa2, ErbB2, ErbB3, ErbB4, dímeros de erbB, EGFR vIII, FBP, FCRL5, FCRH5, receptor de acetilcolina fetal, GD2, GD3, HMW- MAA, IL-22R-alfa, IL-13R-alfa2, kdr, cadeia leve capa, Lewis Y, molécula de adesão de células L1 (L1-CAM), antígeno associado ao melanoma (MAGE)-A1, MAGE-A3, MAGE- A6, antígeno de melanoma expresso preferencialmente (PRAME), survivina, EGP2, EGP40, TAG72, B7-H6, receptor de IL-13 a2 (IL-13Ra2), CA9, CD171, G250/CAIX, HLA-AI MAGE Al, HLA- A2 NY-ESO-1, PSCA, receptor-a de folato, CD44v6, CD44v7/8, integrina de avb6, 8H9, NCAM, receptores de VEGF, 5T4, AchR fetal, ligantes de NKG2D, antígeno duplo, um antígeno associado a um marcador universal, um antígeno câncer-testículo, MUC1, MUC16, NY-ESO-1, MART-1, gp100, antígeno oncofetal, VEGF-R2, antígeno carcinoembrionário (CEA), antígeno específico da próstata, PSMA, Her2/neu, receptor de estrogênio, receptor de progesterona, efrinaB2, CD123, c-Met, GD-2, GD2 O-acetilado (OGD2), CE7, Tumor 1 de Wilms (WT-1), uma ciclina, ciclina A2, CCL-1, hTERT, MDM2, CYP1B, WT1, livina, AFP, p53, ciclina (D1), CS-1, BCMA, BAFF-R, TACI, CD56, TIM-3, CD123, molécula de adesão de células L1, MAGE-A1, MAGE A3, uma ciclina, como a ciclina A1 (CCNA1) e/ou um antígeno específico do patógeno, moléculas biotiniladas, moléculas expressas pelo HIV, HCV, HBV e/ou outros patógenos e/ou em alguns aspectos, neoepítopos ou neoantígenos. Em algumas modalidades, o antígeno está associado ou é um marcador universal.

[00359] Em algumas modalidades, a pluralidade de antígenos, por exemplo, o primeiro antígeno, por exemplo, BCMA, e o segundo ou antígenos adicionais, são expressos na célula, tecido ou doença ou condição alvo, como na célula cancerígena. Em alguns aspectos, a célula, tecido, doença ou condição é mieloma múltiplo ou uma célula de mieloma múltiplo. Um ou mais da pluralidade de antígenos geralmente também são expressos em uma célula que não se deseja direcionar com a terapia celular, como uma célula ou tecido normal ou não doente, e/ou as próprias células modificadas. Em tais modalidades, exigindo a ligação de múltiplos receptores para obter uma resposta da célula, a especificidade e/ou a eficácia são alcançadas.

[00360] Em alguns aspectos, o antígeno, por exemplo, o segundo antígeno ou adicional, como o antígeno específico da doença e/ou o antígeno relacionado, é expresso em mieloma múltiplo, como CD38 (ADP ribose hidrolase cíclica), CD138 (sindecano-1, sindecano, SYN- 1), CS-1 (CS1, CD2 subconjunto 1, CRACC, SLAMF7, CD319 e 19A24), BAFF-R, TACI e/ou FcRH5. Outros antígenos de mieloma múltiplo exemplares incluem CD56, TIM-3, CD33, CD123, CD44, CD20, CD40, CD74, CD200, EGFR, β2-Microglobulina, HM1,24, IGF- 1R, IL-6R, TRAIL-R1, e o receptor de ativina tipo IIA (ActRIIA). Veja, Benson e Byrd, J. Clin. Oncol. (2012) 30 (16): 2013-15; Tao e Anderson, Bone Marrow Research (2011): 924058; Chu et al., Leucemia (2013) 28 (4): 917-27; Garfall et al., Discov Med. (2014) 17 (91): 37-46. Em algumas modalidades, os antígenos incluem aqueles presentes em tumores linfoides, mieloma, linfoma associado à AIDS e/ou linfoproliferações pós-transplante, como CD38. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno direcionados contra esses antígenos são conhecidos e incluem, por exemplo, os descritos na Patente Norte-Americana Nº. 8.153.765; 8.603.477, 8.008.450; Pub. Norte-Americana US20120189622 ou US20100260748; e/ou Publicações PCT internacionais Nºs. WO2006099875, WO2009080829 ou WO2012092612 ou WO2014210064. Em algumas modalidades, esses anticorpos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno (por exemplo, scFv) estão contidos em anticorpos multiespecíficos, receptores quiméricos multiespecíficos, como CARs multiespecíficos e/ou células multiespecíficas.

[00361] Em algumas modalidades, as células e os métodos incluem estratégias de vários alvos, como a expressão de dois ou mais receptores geneticamente modificados na célula, cada um reconhecendo um antígeno diferente e, normalmente, cada um incluindo componente de sinalização intracelular. Tais estratégias de múltiplos direcionamentos são descritas, por exemplo, no Pedido de Patente Internacional, Publicação Nº.: WO 2014055668 A1 (descrevendo combinações de CARs ativadores e coestimuladores, por exemplo, direcionando dois antígenos diferentes presentes individualmente em células fora do alvo, por exemplo, normais, mas presentes juntos apenas nas células da doença ou condição a ser tratada) e Fedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5 (215) (dezembro de 2013) (descrevendo células que expressam um CAR ativador e um inibidor, como aquelas nas quais o CAR ativador se liga a um antígeno expresso em células normais ou não doentes e células da doença ou condição a ser tratado, e o CAR inibidor se liga a outro antígeno expresso apenas nas células normais ou células que não se deseja tratar).

[00362] Em algumas modalidades, é fornecida uma pluralidade de células, cada uma modificada para expressar um ou mais receptores recombinantes. Por exemplo, em algumas modalidades, uma célula é modificada para expressar uma molécula de ligação que se liga e/ou se direciona ao BCMA, e outra célula é modificada para expressar uma molécula de ligação que se liga e/ou se direciona a um antígeno adicional ou segundo. Em algumas modalidades, as células podem expressar uma molécula de ligação multiespecífica, por exemplo, um receptor recombinante multiespecífico, em que um ou mais antígenos alvo são BCMA. Em algumas dessas modalidades, a pluralidade de células pode ser administrada em conjunto ou separadamente. Em algumas modalidades, algumas da pluralidade de células são administradas simultaneamente ou concorrentemente com outras células, por exemplo, administradas no mesmo dia e/ou sequencialmente com ou intermitentemente com, em qualquer ordem, outra célula modificada na pluralidade. Por exemplo, em algumas modalidades, uma célula modificada que expressa uma molécula de ligação ao BCMA, por exemplo, CAR, é administrada simultaneamente ou sequencialmente com, em qualquer ordem, outra célula modificada que expressa uma molécula de ligação que liga um antígeno alvo diferente ou um epítopo diferente no BCMA. Em algumas modalidades, a pluralidade de células pode estar na mesma composição ou em diferentes composições. Composições exemplares das células incluem composições descritas na Seção II abaixo. II. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[00363] Também são fornecidas composições que incluem as moléculas de ligação ao BCMA, imunoconjugados, receptores recombinantes e células modificadas, incluindo composições e formulações farmacêuticas.

[00364] São fornecidas formulações farmacêuticas que compreende uma molécula de ligação ao BCMA (por exemplo, anticorpo), um imunoconjugado, um receptor recombinante (por exemplo, receptor de antígeno quimérico), células modificadas que expressam as referidas moléculas (por exemplo, receptor recombinante), uma pluralidade de células modificadas que expressam as referidas moléculas (por exemplo, receptor recombinante) e/ou agentes adicionais para tratamento ou terapia de combinação. As composições e formulações farmacêuticas geralmente incluem um ou mais veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável opcional. Em algumas modalidades, a composição inclui pelo menos um agente terapêutico adicional.

[00365] O termo "formulação farmacêutica" refere-se a uma preparação que é de forma a permitir que a atividade biológica de um ingrediente ativo contido nela seja eficaz e que não contém componentes adicionais que sejam inaceitavelmente tóxicos para um indivíduo ao qual a formulação seria administrada.

[00366] Um "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um ingrediente em uma formulação farmacêutica, que não seja um ingrediente ativo, que não é tóxico para um indivíduo. Um veículo farmaceuticamente aceitável inclui, mas não está limitado a, um tampão, excipiente, estabilizador ou conservante.

[00367] Em alguns aspectos, a escolha do veículo é determinada em parte pela célula específica, molécula de ligação e/ou anticorpo e/ou pelo método de administração. Por conseguinte, existe uma variedade de formulações adequadas. Por exemplo, a composição farmacêutica pode conter conservantes. Conservantes adequados podem incluir, por exemplo, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sódio e cloreto de benzalcônio. Em alguns aspectos, é usada uma mistura de dois ou mais conservantes. O conservante ou suas misturas estão tipicamente presentes em uma quantidade de cerca de 0,0001% a cerca de 2% em peso da composição total. Os veículos são descritos, por exemplo, pela Remington's Pharmaceutical Sciences 16ª edição, Osol, A. Ed. (1980). Os veículos farmaceuticamente aceitáveis são geralmente não tóxicos para os receptores nas dosagens e concentrações empregadas e incluem, mas não estão limitados a: tampões como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes, incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (como cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio; cloreto de benzetônio; fenol, álcool butílico ou benzílico; alquil parabeno como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclo- hexanol; 3-pentanol; e m-cresol); polipeptídeos de baixo peso molecular (menos de cerca de 10 resíduos); proteínas, como albumina sérica, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tais como polivinilpirrolidona; aminoácidos tais como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos, incluindo glicose, manose ou dextrinas; agentes quelantes tais como EDTA; açúcares tais como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contraíons formadores de sal, como sódio; complexos metálicos (por exemplo, complexos de proteína Zn); e/ou tensoativos não iônicos, tais como polietilenoglicol (PEG).

[00368] Agentes de tamponamento em alguns aspectos estão incluídos nas composições. Os agentes de tamponamento adequados incluem, por exemplo, ácido cítrico, citrato de sódio, ácido fosfórico, fosfato de potássio e vários outros ácidos e sais. Em alguns aspectos, é usada uma mistura de dois ou mais agentes de tamponamento. O agente de tamponamento ou suas misturas estão tipicamente presentes em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 4% em peso da composição total. São conhecidos métodos para preparar composições farmacêuticas administráveis. Métodos exemplares são descritos em mais detalhes, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins; 21ª. ed. (1 de maio de 2005).

[00369] As formulações dos anticorpos aqui descritos podem incluir formulações liofilizadas e soluções aquosas.

[00370] A formulação ou composição também pode conter mais de um ingrediente ativo útil para a indicação, doença ou condição particular sendo tratada com as moléculas ou células de ligação, preferencialmente aquelas com atividades complementares à molécula ou célula de ligação, onde as respectivas atividades não afetam adversamente afetam um ao outro. Tais ingredientes ativos estão adequadamente presentes em combinação em quantidades efetivas para a finalidade pretendida. Assim, em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui ainda outros agentes ou fármacos farmaceuticamente ativos, como agentes quimioterapêuticos, por exemplo, asparaginase, bussulfano, carboplatina, cisplatina, daunorrubicina, doxorrubicina, fluorouracil, gencitabina, hidroxiureia, metotrexato, paclitaxel, rituximabe, vinblastina, vincristina, etc. Em algumas modalidades, as células ou anticorpos são administrados na forma de um sal, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem aqueles derivados de ácidos minerais, como ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico e ácidos orgânicos, tais como tartárico, acético, cítrico, mímico, lático, fumárico, benzoico, glicólico, ácidos glicônico, succínico e arilsulfônico, por exemplo, ácido p-toluenossulfônico.

[00371] Os ingredientes ativos podem ser capturados em microcápsulas, em sistemas de administração de fármacos coloidais (por exemplo, lipossomas, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Em certas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como um complexo de inclusão, como um complexo de inclusão de ciclodextrina ou como um lipossoma. Os lipossomas podem servir para direcionar as células hospedeiras (por exemplo, células T ou células NK) para um tecido particular. Muitos métodos estão disponíveis para a preparação de lipossomas, como os descritos em, por exemplo, Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9: 467 (1980), e Patentes Norte-Americanas

4.235.871, 4.501.728, 4.837.028 e 5.019.369.

[00372] A composição farmacêutica em alguns aspectos pode empregar sistemas de liberação com o tempo, liberação retardada e liberação prolongada, de modo que a liberação da composição ocorra antes e com tempo suficiente para causar a sensibilização do sítio a ser tratado. Muitos tipos de sistemas de liberação estão disponíveis e são conhecidos. Tais sistemas podem evitar administrações repetidas da composição, aumentando assim a conveniência para o indivíduo, e o médico.

[00373] A composição farmacêutica em algumas modalidades contém as moléculas de ligação e/ou células em quantidades eficazes para tratar ou prevenir a doença ou condição, tal como uma quantidade terapeuticamente eficaz ou profilaticamente eficaz. A eficácia terapêutica ou profilática em algumas modalidades é monitorada por avaliação periódica dos indivíduos tratados. Para administrações repetidas por vários dias ou mais, dependendo da condição, o tratamento é repetido até ocorrer a supressão desejada dos sintomas da doença. No entanto, outros regimes posológicos podem ser úteis e podem ser determinados. A dosagem desejada pode ser administrada por uma administração em bolo única da composição, por múltiplas administrações em bolo da composição ou por administração de infusão contínua da composição.

[00374] Em certas modalidades, no contexto de células geneticamente modificadas contendo as moléculas de ligação, um indivíduo é administrado na faixa de cerca de um milhão a cerca de 100 bilhões de células, como, por exemplo, 1 milhão a cerca de 50 bilhões de células (por exemplo, cerca de 5 milhões de células, cerca de 25 milhões de células, cerca de 500 milhões de células, cerca de 1 bilhão de células, cerca de 5 bilhões de células, cerca de 20 bilhões de células, cerca de 30 bilhões de células, cerca de 40 bilhões de células, ou uma faixa definida por dois dos valores anteriores), como cerca de 10 milhões a cerca de 100 bilhões de células (por exemplo, cerca de 20 milhões de células, cerca de 30 milhões de células, cerca de 40 milhões de células, cerca de 60 milhões de células, cerca de 70 milhões de células, cerca de 80 milhões de células, cerca de 90 milhões de células, cerca de 10 bilhões de células, cerca de 25 bilhões de células, cerca de 50 bilhões de células, cerca de 75 bilhões de células, cerca de 90 bilhões de células ou uma faixa definida por dois dos valores anteriores) e em alguns casos de cerca de 100 milhões de células a cerca de 50 bilhões de células (por exemplo, cerca de 120 milhões de células, cerca de 250 milhões de células, cerca de 350 milhões de células, cerca de 450 milhões de células, cerca de 650 milhões de células, cerca de 800 milhões de células, cerca de 900 milhões de células, cerca de 3 bilhões de células, cerca de 30 bilhões de células, cerca de 45 bilhões de células) ou qualquer valor entre essas faixas e/ou esse número de células por quilograma de peso corporal do indivíduo.

[00375] O pode ser administrado usando técnicas de administração padrão, formulações e/ou dispositivos. São fornecidas formulações e dispositivos, como seringas e frasconetes, para armazenamento e administração das composições. A administração das células pode ser autóloga ou heteróloga. Por exemplo, células ou progenitores imunorresponsivos podem ser obtidos de um indivíduo e administrados ao mesmo indivíduo ou a um indivíduo compatível diferente. As células imunorresponsivas derivadas de sangue periférico ou sua progênie (por exemplo, derivada in vivo, ex vivo ou in vitro) podem ser administradas por injeção localizada, incluindo administração de cateter, injeção sistêmica, injeção localizada, injeção intravenosa ou administração parentérica. Ao administrar uma composição terapêutica (por exemplo, uma composição farmacêutica contendo uma célula imunorresponsiva geneticamente modificada), ela geralmente será formulada em uma forma injetável de dosagem unitária (solução, suspensão, emulsão).

[00376] As formulações incluem aquelas para administração oral, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, pulmonar, transdérmica, intramuscular, intranasal, bucal, sublingual ou supositória. Em algumas modalidades, as populações de células são administradas parentericamente. O termo "parenteral", quando aqui usado, inclui administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, retal, vaginal, intracraniana, intratorácica e intraperitoneal. Em algumas modalidades, as populações de células são administradas a um indivíduo usando administração sistêmica periférica por injeção intravenosa, intraperitoneal ou subcutânea.

[00377] As composições em algumas modalidades são fornecidas como preparações líquidas estéreis, por exemplo, soluções aquosas isotônicas, suspensões, emulsões, dispersões ou composições viscosas, que em alguns aspectos podem ser tamponadas a um pH selecionado. As preparações líquidas são normalmente mais fáceis de preparar do que os géis, outras composições viscosas e composições sólidas. Além disso, as composições líquidas são um pouco mais convenientes para administrar, especialmente por injeção. As composições viscosas, por outro lado, podem ser formuladas dentro da faixa de viscosidade apropriada para proporcionar períodos de contato mais longos com tecidos específicos. As composições líquidas ou viscosas podem compreender veículos, que podem ser um solvente ou meio dispersante contendo, por exemplo, água, solução salina, solução salina tamponada com fosfato, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol líquido) e suas misturas adequadas.

[00378] Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando a molécula de ligação em um solvente, como em mistura com um veículo, diluente ou excipiente adequado, como água estéril, solução salina fisiológica, glicose, dextrose ou similares. As composições também podem ser liofilizadas. As composições podem conter substâncias auxiliares, como agentes umectantes, dispersantes ou emulsificantes (por exemplo, metilcelulose), agentes de tamponamento de pH, aditivos gelificantes ou realçadores de viscosidade, conservantes, agentes aromatizantes, cores e similares, dependendo da via de administração e da preparação desejada. Em alguns aspectos, os textos padrão podem ser consultados para preparar os preparativos adequados.

[00379] Vários aditivos que aumentam a estabilidade e esterilidade das composições, incluindo conservantes antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes e tampões, podem ser adicionados. A prevenção da ação de microrganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pelo uso de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

[00380] Preparações de liberação prolongada podem ser preparadas. Exemplos adequados de preparações de liberação prolongada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o anticorpo, cujas matrizes estão na forma de artigos moldados, por exemplo, filmes ou microcápsulas.

[00381] As formulações a serem usadas para administração in vivo são geralmente estéreis. A esterilidade pode ser facilmente alcançada, por exemplo, por filtração através de membranas de filtração estéreis.

[00382] Também são fornecidas composições farmacêuticas para terapia de combinação. Qualquer um dos agentes adicionais para terapia de combinação aqui descritos, como agentes descritos na Seção III.B, pode ser preparado e administrado como uma ou mais composições farmacêuticas, com a molécula de ligação ao BCMA (por exemplo, anticorpo), imunoconjugado, receptor recombinante (por exemplo, receptor de antígeno quimérico) e/ou células modificadas que expressam as referidas moléculas (por exemplo, receptor recombinante) aqui descritas. A terapia de combinação pode ser administrada em uma ou mais composições farmacêuticas, por exemplo, onde as moléculas de ligação, receptores recombinantes e/ou células estão na mesma composição farmacêutica que o agente adicional ou em composições farmacêuticas separadas. Por exemplo, em algumas modalidades, o agente adicional é uma célula modificada adicional, por exemplo, célula modificada para expressar um receptor recombinante diferente que direciona um antígeno diferente ou um epítopo diferente no BCMA, e é administrado na mesma composição ou em uma composição separada. Em algumas modalidades, cada composição farmacêutica é formulada em uma formulação adequada de acordo com a molécula de ligação específica, receptor recombinante, célula, por exemplo, célula modificada e/ou agente adicional, e o regime de dosagem e/ou método de liberação específicos. III. MÉTODOS E USOS

[00383] Também forneceram métodos, como métodos de tratamento, de uso e uso das moléculas de ligação ao BCMA, imunoconjugados, receptores recombinantes, células modificadas e composições farmacêuticas e suas formulações, como no tratamento de doenças, condições e distúrbios nos quais O BCMA é expresso e/ou métodos de detecção, diagnóstico e prognóstico. Também são fornecidos métodos de terapia de combinação e/ou tratamento.

A. Métodos e Usos Terapêuticos e Profiláticos

[00384] Também são fornecidos métodos de administração e usos, como usos terapêuticos e profiláticos, das moléculas de ligação ao BCMA, incluindo os anticorpos anti-BCMA, por exemplo, fragmentos de anticorpos e proteínas contendo os mesmos, como os receptores recombinantes (por exemplo, CARs), células modificadas que expressam os receptores recombinantes (por exemplo, CARs), pluralidade de células modificadas que expressam os receptores e/ou composições que compreende os mesmos. Tais métodos e usos incluem métodos terapêuticos e usos, por exemplo, envolvendo a administração de moléculas (por exemplo, moléculas de ligação ao BCMA, receptores recombinantes), células (por exemplo, células modificadas) ou composições contendo o mesmo, a um indivíduo com uma doença, condição ou distúrbio associado ao BCMA, como uma doença, condição ou distúrbio associado à expressão de BCMA e/ou na qual as células ou tecidos expressam, por exemplo, expressam especificamente o BCMA. Em algumas modalidades, a molécula, célula e/ou composição é administrada em uma quantidade eficaz para efetuar o tratamento da doença ou distúrbio. São aqui fornecidos usos das moléculas de ligação (por exemplo, anticorpos anti-BCMA ou seus fragmentos de ligação ao antígeno), receptores recombinantes (por exemplo, CARs) e células (por exemplo, células modificadas) em tais métodos e tratamentos e na preparação de um medicamento para realizar tais métodos terapêuticos. Em algumas modalidades, os métodos são realizados administrando as moléculas ou células de ligação, ou composições que compreende as mesmas, ao indivíduo que tenha, tenha tido ou suspeite de ter a doença ou condição. Em algumas modalidades, os métodos desse modo tratam a doença ou condição ou distúrbio no indivíduo. Também são aqui proporcionados o uso de qualquer uma das composições, tais como composições farmacêuticas aqui fornecidas, para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado ao BCMA, por exemplo, mieloma múltiplo.

[00385] Quando aqui usado, "tratamento" (e variações gramaticais dos mesmos, como "tratar" ou "tratando") refere-se à melhoria ou redução completa ou parcial de uma doença ou condição ou distúrbio, ou um sintoma, efeito ou resultado adverso ou fenótipo associado com isso. Os efeitos desejáveis do tratamento incluem, entre outros, prevenção da ocorrência ou recorrência da doença, alívio dos sintomas, diminuição de quaisquer consequências patológicas diretas ou indiretas da doença, prevenção de metástases, diminuição da taxa de progressão da doença, melhoria ou paliação do estado da doença, e remissão ou prognóstico melhorado. Os termos não implicam a cura completa de uma doença ou a eliminação completa de qualquer sintoma ou efeito (s) em todos os sintomas ou resultados.

[00386] Quando aqui usado, "retardar o desenvolvimento de uma doença" significa adiar, impedir, diminuir, retardar, estabilizar, suprimir e/ou adiar o desenvolvimento da doença (como o câncer). Esse atraso pode ser de duração variável, dependendo da história da doença e/ou do indivíduo a ser tratado. Como é evidente para alguém versado na técnica, um atraso suficiente ou significativo pode, com efeito, abranger a prevenção, na medida em que o indivíduo não desenvolve a doença. Por exemplo, um câncer em estágio avançado, como o desenvolvimento de metástases, pode ser retardado.

[00387] "Prevenir", quando aqui usado, inclui o fornecimento de profilaxia com relação à ocorrência ou recorrência de uma doença em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, mas ainda não foi diagnosticado com a doença. Em algumas modalidades, as moléculas e composições fornecidas são usadas para retardar o desenvolvimento de uma doença ou para diminuir a progressão de uma doença.

[00388] Quando aqui usado, "suprimir" uma função ou atividade é reduzir a função ou atividade quando comparada com as mesmas condições, exceto por uma condição ou parâmetro de interesse, ou alternativamente, em comparação com outra condição. Por exemplo, um anticorpo ou composição ou célula que suprime o crescimento do tumor reduz a taxa de crescimento do tumor em comparação com a taxa de crescimento do tumor na ausência do anticorpo ou composição ou célula.

[00389] Uma "quantidade eficaz" de um agente, por exemplo, uma formulação farmacêutica, molécula de ligação, anticorpo, células ou composição, no contexto da administração, refere-se a uma quantidade eficaz, em dosagens/quantidades e por períodos de tempo necessários, para direcionar um resultado desejado, como um resultado terapêutico ou profilático.

[00390] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um agente, por exemplo, uma formulação farmacêutica, molécula de ligação, anticorpo, células ou composição refere-se a uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para alcançar um resultado terapêutico desejado, como para tratamento de uma doença, condição ou distúrbio e/ou efeito farmacocinético ou farmacodinâmico do tratamento. A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar de acordo com fatores como o estado da doença, idade, sexo e peso do indivíduo e as populações de células administradas. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos envolvem a administração de moléculas, anticorpos, células e/ou composições em quantidades efetivas, por exemplo, quantidades terapeuticamente eficazes.

[00391] Uma "quantidade profilaticamente eficaz" refere-se a uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para alcançar o resultado profilático desejado. Tipicamente, mas não necessariamente, uma vez que uma dose profilática é usada em indivíduos antes ou em uma fase anterior da doença, a quantidade profilaticamente eficaz será menor que a quantidade terapeuticamente eficaz.

[00392] Quando aqui usado, um "indivíduo" ou uma "pessoa" é um mamífero. Em algumas modalidades, um "mamífero" inclui seres humanos, primatas não humanos, animais domésticos e de fazenda e zoológico, animais de esportes ou de estimação, como cães, cavalos, coelhos, gado, porcos, hamsters, gerbos, camundongos, furões, ratos, gatos, macacos, etc. Em algumas modalidades, o indivíduo é humano.

[00393] Entre as doenças a serem tratadas, está qualquer doença ou distúrbio associado ao BCMA ou qualquer doença ou distúrbio no qual o BCMA seja especificamente expresso e/ou no qual o BCMA tenha sido direcionado para tratamento (também aqui referido de forma intercambiável como uma "doença ou distúrbio associado ao BCMA"). Os cânceres associados à expressão BCMA incluem neoplasias hematológicas, como mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, além de linfomas de Hodgkin e não Hodgkin. Veja Coquery et al., Crit Rev Immunol., 2012, 32 (4): 287-305 para uma revisão do BCMA. Como o BCMA está implicado na mediação da sobrevivência das células tumorais, é um alvo potencial para a terapia do câncer. Os anticorpos anti-BCMA foram descritos anteriormente, como o anticorpo inibidor anti-BCMA SG1, que promoveu citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos de células de mieloma múltiplo de expressão de BCMA. Veja, Ryan et al., Mol Cancer Ther., 2007, 6 (11): 3009-3018 e Pub. de PCT International Nº. WO2010/104949. Os receptores de antígenos quiméricos contendo anticorpos de BCMA anti-humano de camundongo e as células que expressam esses receptores quiméricos também foram descritos anteriormente. Veja, Carpenter et al., Clin Cancer Res., 2013, 19 (8): 2048-2060.

[00394] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio associado ao BCMA é um distúrbio relacionado à célula B. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio associado ao BCMA é uma ou mais doenças ou condições dentre glioblastoma, granulomatose linfomatoide, distúrbio linfoproliferativo pós-transplante, distúrbio imunorregulador, doença da cadeia pesada, amiloidose primária ou associada a imunócitos ou gamopatia monoclonal de significado indeterminado.

[00395] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio associado ao BCMA é uma doença ou distúrbio autoimune. Tais doenças ou distúrbios autoimunes incluem, mas não estão limitados a, lúpus eritematoso sistêmico (LES), nefrite do lúpus, doença inflamatória intestinal, artrite reumatoide (por exemplo, artrite reumatoide juvenil), vasculite associada ao ANCA, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), púrpura trombocitopênica trombótica (TTP), trombocitopenia autoimune, doença de Chagas, doença de Grave, granulomatose de Wegener, poliarterite nodosa, síndrome de Sjogren, pênfigo vulgar, esclerodermia, esclerose múltipla, psoríase, nefropatia por IgA, polineuropatia por IgM, vasculite, diabetes melito, síndrome de Reynaud, síndrome antifosfolipídeo, doença de Goodpasture, doença de Kawasaki, anemia hemolítica autoimune, miastenia grave ou glomerulonefrite progressiva.

[00396] Em certas doenças e condições, o BCMA é expresso em células e cânceres malignos. Em algumas modalidades, o câncer (por exemplo, um câncer de expressão de BCMA) é uma malignidade de células B. Em algumas modalidades, o câncer (por exemplo, um câncer de expressão de BCMA) é uma leucemia (por exemplo, leucemia de células B), linfoma (por exemplo, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, etc.) ou um mieloma, por exemplo, um múltiplo mieloma (MM), uma malignidade das células plasmáticas (por exemplo, plasmacitoma). Os linfomas aqui considerados incluem, entre outros, linfoma de Burkitt (por exemplo, linfoma endêmico de Burkitt ou linfoma esporádico de Burkitt), linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma de Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma folicular, linfoma de pequenas células não clivadas, linfoma de tecido linfático associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, linfoma esplênico, linfoma de células B monocitoide nodal, linfoma imunoblástico, linfoma de células grandes, linfoma de células mistas difuso, linfoma angiocêntrico de células B pulmonares, linfoma linfocítico de células B pulmonares, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de células B mediastino primário, linfoma linfoplasmocítico (LPL) ou linfoma de células de revestimento (MCL). As leucemias aqui consideradas incluem, mas não se limitam a, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia de células plasmáticas ou leucemia linfocítica aguda (ALL). Também são considerados aqui mielomas, por exemplo, mieloma múltiplo (MM, por exemplo, mieloma múltiplo não secretório, mieloma múltiplo latente). Também são consideradas aqui as neoplasias de células plasmáticas, incluindo, mas não se limitando a, plasmacitoma. Entre as doenças, distúrbios ou condições associadas ao BCMA (por exemplo, um câncer de expressão de BCMA) que podem ser tratados incluem, entre outros, neuroblastoma, carcinoma de células renais, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de células escamosas epiteliais, melanoma, mieloma (por exemplo, mieloma múltiplo), câncer de estômago, câncer cerebral, câncer de pulmão, câncer de pâncreas, câncer cervical, câncer de ovário, câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de testículo, câncer de tireoide, câncer uterino, câncer adrenal e câncer de cabeça e pescoço.

[00397] Em algumas modalidades, os métodos podem identificar um indivíduo que tem, é suspeito de ter ou está em risco de desenvolver uma doença ou distúrbio associado ao BCMA. Portanto, são fornecidos métodos para identificar indivíduos com doenças ou distúrbios associados à expressão de BCMA elevada e selecioná-los para tratamento com uma molécula de ligação ao BCMA fornecida, incluindo qualquer um dos anticorpos anti-BCMA, por exemplo, fragmentos de anticorpos e proteínas contendo os mesmos, como os receptores recombinantes (por exemplo, CARs) e/ou células modificadas que expressam os receptores recombinantes.

[00398] Por exemplo, um indivíduo pode ser rastreado quanto à presença de uma doença ou distúrbio associado à expressão elevada de BCMA, como um câncer de expressão de BCMA. Em algumas modalidades, os métodos incluem a rastreamento ou detecção da presença de uma doença associada ao BCMA, por exemplo, um tumor. Assim, em alguns aspectos, uma amostra pode ser obtida de um paciente com suspeita de ter uma doença ou distúrbio associado à expressão elevada de BCMA e testada quanto ao nível de expressão de BCMA. Em alguns aspectos, um indivíduo que testa positivo para uma doença ou distúrbio associado ao BCMA pode ser selecionado para o tratamento pelos métodos presentes e pode ser administrada uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma molécula de ligação ao BCMA (por exemplo, anticorpo anti-BCMA ou ou antígeno de fragmento de ligação ao antígeno do mesmo), receptor recombinante (por exemplo, CAR) que compreende uma molécula de ligação ao BCMA, células contendo um receptor recombinante ou uma composição farmacêutica das mesmas como descrito aqui. Em algumas modalidades, os métodos podem ser usados para monitorar o tamanho ou a densidade de um tecido de expressão de BCMA, por exemplo, tumor, ao longo do tempo, por exemplo, antes, durante ou após o tratamento pelos métodos.

[00399] Em algumas modalidades, o indivíduo tem doença persistente ou recidivada, por exemplo, após tratamento com outro anticorpo específico para BCMA e/ou células que expressam um receptor quimérico direcionado ao BCMA e/ou outra terapia, incluindo quimioterapia, radiação e/ou transplante de células tronco hematopoéticas (HSCT), por exemplo, HSCT alogênico. Em algumas modalidades, a administração trata efetivamente o indivíduo, apesar do indivíduo ter se tornado resistente a outra terapia direcionada ao BCMA. Em algumas modalidades, o indivíduo não recaiu, porém, está determinado estar em risco de recaída, como em alto risco de recaída, e, portanto, o composto ou composição é administrado profilaticamente, por exemplo, para reduzir a probabilidade ou evitar recaída.

[00400] Em algumas modalidades, o tratamento não induz uma resposta imune do indivíduo à terapia e/ou não induz uma tal resposta a um grau que impede o tratamento eficaz da doença ou condição. Em alguns aspectos, o grau de imunogenicidade e/ou resposta do enxerto versus hospedeiro é menor do que o observado com um tratamento diferente, porém, comparável. Por exemplo, no caso de terapia de células adotivas usando células que expressam CARs incluindo os anticorpos anti-BCMA fornecidos, o grau de imunogenicidade em algumas modalidades é reduzido em comparação aos CARs, incluindo um anticorpo diferente que se liga a um similar, por exemplo, epítopo sobreposto e/ou que compete pela ligação ao BCMA com o anticorpo fornecido, como um camundongo ou macaco ou coelho ou anticorpo humanizado.

[00401] Em algumas modalidades, os métodos incluem terapia de células adotivas, em que células geneticamente modificadas que expressam os receptores recombinantes fornecidos compreendendo uma molécula de ligação ao BCMA (por exemplo, CARs compreendendo anticorpo anti-BCMA ou seu fragmento de ligação ao antígeno) são administradas aos indivíduos. Tal administração pode promover a ativação das células (por exemplo, ativação de células T) de maneira direcionada ao BCMA, de modo que as células da doença ou distúrbio sejam direcionadas à destruição.

[00402] Assim, os métodos e usos fornecidos incluem métodos e usos para terapia de células adotivas. Em algumas modalidades, os métodos incluem administração das células, a pluralidade de células, uma composição que contém as células ou a pluralidade de células a um indivíduo, tecido ou célula, como uma pessoa que tem, que corre risco ou que suspeita de ter a doença, condição ou distúrbio. Em algumas modalidades, as células, populações e composições são administradas a um indivíduo tendo a doença ou condição particular a ser tratada, por exemplo, via terapia de células adotivas, como terapia de células T adotivas. Em algumas modalidades, as células ou composições são administradas ao indivíduo, como um indivíduo que tem ou que está em risco para a doença ou condição. Em alguns aspectos, os métodos, assim, tratam, por exemplo, melhoram um ou mais sintomas da doença ou condição, tal como diminuindo a carga tumoral em um câncer de expressão de BCMA.

[00403] Os métodos para administração de células para terapia de células adotivas são conhecidos e podem ser utilizados em conexão com os métodos e composições fornecidos. Por exemplo, os métodos da terapia de células T adotivas são descritos, por exemplo, na Publicação de Pedido de Patente Norte-Americana Nº. 2003/0170238 de Gruenberg et al; Patente Norte-Americana Nº. 4.690.915 de Rosenberg; Rosenberg (2011) Nat Rev Clin Oncol. 8(10):577-85). Veja, por exemplo, Themeli et al. (2013) Nat Biotechnol. 31(10):928- 933; Tsukahara et al. (2013) Biochem Biophys Res Commun 438(1): 84-9; Davila et al. (2013) PLoS ONE 8 (4): e61338.

[00404] Em algumas modalidades, a terapia celular, por exemplo,

terapia de células adotivas, por exemplo, terapia de células T adotivas, é realizada por transferência autóloga, na qual as células são isoladas e/ou preparadas de outro modo a partir do indivíduo que deve receber a terapia celular, ou de uma amostra derivada de tal indivíduo. Assim, em alguns aspectos, as células são derivadas de um indivíduo, por exemplo, paciente, necessitando de um tratamento e as células, após isolamento e processamento, são administradas ao mesmo indivíduo.

[00405] Em algumas modalidades, a terapia celular, por exemplo, terapia de células adotivas, por exemplo, terapia de células T adotivas, é realizada por transferência alogênica, na qual as células são isoladas e/ou de outra forma preparadas a partir de um indivíduo que não seja um indivíduo que deve receber ou quem finalmente recebe a terapia celular, por exemplo, um primeiro indivíduo. Em tais modalidades, as células são, então, administradas a um indivíduo diferente, por exemplo, um segundo indivíduo, da mesma espécie. Em algumas modalidades, o primeiro e o segundo indivíduos são geneticamente idênticos. Em algumas modalidades, o primeiro e o segundo indivíduos são geneticamente semelhantes. Em algumas modalidades, o segundo indivíduo expressa a mesma classe ou supertipo de HLA que o primeiro indivíduo.

[00406] Em algumas modalidades, o indivíduo a quem as células, populações de células ou composições são administradas é um primata, como um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo a quem as células, populações de células ou composições são administradas é um primata não humano. Em algumas modalidades, o primata não humano é um macaco (por exemplo, macaco cinomolgo) ou um símio. O indivíduo pode ser homem ou mulher e pode ter qualquer idade adequada, incluindo indivíduos infantis, juvenis, adolescentes, adultos e geriátricos. Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero não primata, como um roedor (por exemplo,

camundongo, rato, etc.). Em alguns exemplos, o paciente ou indivíduo é um modelo animal validado para doença, terapia de células adotivas e/ou para avaliar resultados tóxicos, como a síndrome de liberação de citocinas (CRS).

[00407] As moléculas de ligação ao BCMA, como anticorpos, receptores recombinantes (por exemplo, CARs) contendo os anticorpos e células que os expressam, podem ser administradas por qualquer meio adequado, por exemplo, por injeção, por exemplo, injeções intravenosas ou subcutâneas, injeção intraocular, injeção periocular, injeção subretiniana, injeção intravítrea, injeção transseptal, injeção subscleral, injeção intracoroidal, injeção intracameral, injeção subconjuntival, injeção sub-Tenon, injeção retrobulbar, injeção peribulbar ou liberação justa-escleral posterior. Em algumas modalidades, eles são administrados por administração parentérica, intrapulmonar e intranasal e, se desejado para o tratamento local, administração intralesional. Infusões parenterais incluem administração intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intracraniana, intratorácica ou subcutânea. A dosagem e administração podem depender em parte se a administração é breve ou crônica. Vários esquemas de dosagem incluem, pçorém, não estão limitados a, administrações únicas ou múltiplas em vários pontos de tempo, administração de bolo e infusão de pulsos.

[00408] Para a prevenção ou tratamento da doença, a dosagem apropriada da molécula de ligação, o receptor recombinante ou célula pode depender do tipo de doença a ser tratada, do tipo de molécula de ligação ou receptor recombinante, da gravidade e do curso da doença, se a molécula de ligação ou receptor recombinante for administrado para fins preventivos ou terapêuticos, terapia anterior, o histórico clínico do paciente e resposta à molécula de ligação, receptor recombinante ou célula, e a critério do médico assistente. As composições e moléculas e células são, em algumas modalidades, administradas adequadamente ao paciente ao mesmo tempo ou durante uma série de tratamentos.

[00409] Dependendo do tipo e gravidade da doença, as dosagens das moléculas de ligação (por exemplo, anticorpo anti-BCMA ou seu fragmento de ligação ao antígeno) ou receptores recombinantes podem incluir cerca de 1 µg/kg a cerca de 15 mg/kg (por exemplo, 0,1 mg/kg-10 mg/kg), cerca de 1 µg/kg a cerca de 100 mg/kg, cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 2,0 mg/kg, cerca de 4,0 mg/kg ou cerca de 10 mg /kg. Múltiplas doses podem ser administradas de forma intermitente, por exemplo, toda semana ou a cada três semanas. Pode ser administrada uma dose inicial de carga mais alta, seguida por uma ou mais doses mais baixas.

[00410] Em certas modalidades, no contexto de células geneticamente modificadas que contêm as moléculas de ligação ou receptores recombinantes, um indivíduo é administrado com a faixa de cerca de um milhão a cerca de 100 bilhões de células e/ou esta quantidade de células por quilograma de peso corporal, como, por exemplo, cerca de 1 milhão a cerca de 50 bilhões de células (por exemplo, cerca de 5 milhões de células, cerca de 25 milhões de células, cerca de 500 milhões de células, cerca de 1 bilhão de células, cerca de 5 bilhões de células, cerca de 20 bilhões de células, cerca de 30 bilhões de células, cerca de 40 bilhões de células, ou uma faixa definida por quaisquer dois dos valores anteriores), como cerca de 10 milhões a cerca de 100 bilhões de células (por exemplo, cerca de 20 milhões de células, cerca de 30 milhões de células, cerca de 40 milhões de células, cerca de 60 milhões de células, cerca de 70 milhões de células, cerca de 80 milhões de células, cerca de 90 milhões de células, cerca de 10 bilhões de células, cerca de 25 bilhões de células, cerca de 50 bilhões de células, cerca de 75 bilhões de células, cerca de 90 bilhões de células ou uma faixa definida por dois dos valores anteriores) e, em alguns casos cerca de 100 milhões de células a cerca de 50 bilhões de células (por exemplo, cerca de 120 milhões de células, cerca de 250 milhões de células, cerca de 350 milhões de células, cerca de 450 milhões de células, cerca de 650 milhões de células, cerca de 800 milhões de células, cerca de 900 milhões de células, cerca de 3 bilhões de células, cerca de 30 bilhões de células, cerca de 45 bilhões de células) ou qualquer valor entre estas faixas e/ou por quilograma de peso corporal. Novamente, as dosagens podem variar dependendo dos atributos particulares da doença ou distúrbio e/ou paciente e/ou outros tratamentos.

[00411] Em algumas modalidades, por exemplo, onde o indivíduo é um humano, a dose inclui menos de cerca de 1 x 108 células de expressão de receptores recombinantes totais (por exemplo, CAR), células T ou células mononucleares de sangue periférico (PBMCs), por exemplo, na faixa de cerca de 1 x 106 a 1 x 108 tais células, como 2 x 106, 5 x 106, 1 x 107, 5 x 107 ou 1 x 108 ou tais células totais, ou a faixa entre quaisquer dois dos valores anteriores.

[00412] Em alguns aspectos, o tamanho da dose é determinado com base em um ou mais critérios, como resposta do indivíduo ao tratamento anterior, por exemplo quimioterapia, carga de doença no indivíduo, como carga tumoral, volume, tamanho ou grau, extensão ou tipo de metástase, estágio e/ou probabilidade ou incidência do indivíduo desenvolver resultados tóxicos, por exemplo, CRS, síndrome de ativação de macrófagos, síndrome de lise tumoral, neurotoxicidade e/ou uma resposta imune do hospedeiro contra as células e/ou receptores recombinantes a ser administrados.

[00413] Em alguns aspectos, o tamanho da dose é determinado pela carga da doença ou condição no indivíduo. Por exemplo, em alguns aspectos, o número de células administradas na dose é determinado com base na carga do tumor que está presente no indivíduo imediatamente antes da administração do início da dose das células. Em algumas modalidades, o tamanho da primeira e/ou dose subsequente é inversamente correlacionada com a carga da doença. Em alguns aspectos, como no contexto de uma grande carga de doenças, o indivíduo é administrado com um número baixo de células. Em outras modalidades, como no contexto de uma menor carga de doença, o indivíduo é administrado com um número maior de células.

[00414] Em algumas modalidades, as células, moléculas de ligação ou receptores recombinantes são administrados como parte de um tratamento de combinação, como simultaneamente com ou sequencialmente com, em qualquer ordem, outra intervenção terapêutica, como outro antibiótico ou célula modificada ou receptor ou agente, como um agente citotóxico ou terapêutico, como qualquer um descrito nas seções I.C ou III.B.

[00415] As células, moléculas de ligação e/ou receptores recombinantes em algumas modalidades são coadministradas com um ou mais agentes terapêuticos adicionais ou em conexão com outra intervenção terapêutica, simultaneamente ou sequencialmente em qualquer ordem. Em alguns contextos, as células são coadministradas com outra terapia suficientemente próxima no tempo, de modo que as populações celulares realcem o efeito de um ou mais agentes terapêuticos adicionais, ou vice-versa. Em algumas modalidades, as células, moléculas de ligação e/ou receptores recombinantes são administradas antes de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, as células, moléculas de ligação e/ou receptores recombinantes são administradas após um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[00416] Uma vez que as células são administradas a um mamífero (por exemplo, um humano), a atividade biológica das populações de células modificadas e/ou anticorpos em alguns aspectos é medida por qualquer um de vários métodos conhecidos. Os parâmetros para avaliar incluem a ligação específica de uma célula T modificada ou natural ou outra célula imune ao antígeno, in vivo, por exemplo, por imageamento ou ex vivo, por exemplo, por ELISA ou citometria de fluxo. Em certas modalidades, a capacidade das células modificadas para destruir as células alvo pode ser medida usando qualquer método adequado conhecido na técnica, como ensaios de citotoxicidade descritos em, por exemplo, Kochenderfer et al., J. Immunotherapy, 32(7): 689-702 (2009) e Herman et al. J. Immunological Methods, 285(1): 25-40 (2004). Em certas modalidades, a atividade biológica das células também pode ser medida testando a expressão e/ou secreção de certas citocinas, como CD 107a, IFN, IL-2 e TNF. Em alguns aspectos, a atividade biológica é medida testando o resultado clínico, como redução na sobrecarga ou carga tumoral.

[00417] Em certas modalidades, as células modificadas são modificadas de várias maneiras, de modo que sua eficácia terapêutica ou profilática seja aumentada. Por exemplo, o CAR ou TCR modificado expresso pela população em algumas modalidades é conjugado direta ou indiretamente através de um ligante a uma fração de direcionamento. A prática de conjugamento dos compostos, por exemplo, o CAR ou TCR, para porções de direcionamento é conhecida na técnica. Veja, por exemplo, Wadwa et al., J. Drug Targeting, 3(2): 111 (1995), e Patente Norte-Americana 5.087.616. B. Terapia de Combinação

[00418] Também são fornecidos métodos de terapia de combinação que incluem a administração e usos, como usos terapêuticos e profiláticos, das moléculas de ligação ao BCMA, incluindo os anticorpos anti-BCMA, por exemplo, fragmentos de anticorpos e proteínas contendo os mesmos, como os receptores recombinantes

(por exemplo, CARs), células modificadas que expressam os receptores recombinantes (por exemplo, CARs), pluralidade de células modificadas que expressam os receptores e/ou composições que compreendem os mesmos.

[00419] Em algumas modalidades, a molécula de ligação ao BCMA (por exemplo, anticorpo), imunoconjugado, receptor recombinante (por exemplo, receptor de antígeno quimérico) e/ou células modificadas que expressam as referidas moléculas (por exemplo, receptor recombinante) aqui descritas são administrados como parte de um tratamento de combinação ou terapia de combinação, como simultaneamente com, sequencialmente com ou intermitentemente com, em qualquer ordem, uma ou mais intervenções terapêuticas adicionais. Em algumas modalidades, as uma ou mais intervenções terapêuticas adicionais inclui, por exemplo, um anticorpo, uma célula modificada, um receptor e/ou um agente, como uma célula que expressa um receptor recombinante e/ou agente citotóxico ou terapêutico, por exemplo, um agente quimioterapêutico. Em algumas modalidades, a terapia de combinação inclui a administração de um ou mais agentes adicionais, terapias e/ou tratamentos, por exemplo, quaisquer dos agentes adicionais, terapia e/ou tratamentos aqui descritos. Em algumas modalidades, a terapia de combinação inclui a administração de um ou mais agentes adicionais para tratamento ou terapia, como um agente imunomodulador, inibidor de ponto de checagem imune, via de adenosina ou antagonista ou agonista do receptor de cinase e inibidor de cinase. Em algumas modalidades, o tratamento de combinação ou terapia de combinação inclui um tratamento adicional, como um tratamento cirúrgico, transplante e/ou radioterapia. Também são fornecidos métodos de tratamento de combinação ou terapia de combinação que incluem a administração de moléculas de ligação (por exemplo, moléculas de ligação ao BCMA),

receptores recombinantes, células e/ou composições aqui descritas e uma ou mais intervenções terapêuticas adicionais.

[00420] Em algumas modalidades, o agente adicional para tratamento de combinação ou terapia de combinação realça, reforça e/ou promove a eficácia e/ou segurança do efeito terapêutico de moléculas de ligação, receptores recombinantes, células e/ou composições. Em algumas modalidades, o agente adicional realça ou melhora a eficácia, sobrevivência ou persistência das células administradas, por exemplo, células que expressam a molécula de ligação ou um receptor recombinante. Em algumas modalidades, o agente adicional é selecionado dentre um inibidor de proteína fosfatase, um inibidor de cinase, uma citocina, um imunomodulador ou um agente que diminui o nível ou a atividade de uma célula T reguladora (Treg). Em algumas modalidades, o agente adicional realça a segurança, em virtude de reduzir ou melhorar os efeitos adversos das moléculas de ligação administradas, receptores recombinantes, células e/ou composições. Em algumas modalidades, o agente adicional pode tratar a mesma doença, condição ou uma comorbidade. Em algumas modalidades, o agente adicional pode melhorar, reduzir ou eliminar uma ou mais toxicidades, efeitos adversos ou efeitos colaterais que estão associados à administração das moléculas de ligação, receptores recombinantes, células e/ou composições, por exemplo, células de expressão de CAR.

[00421] Em algumas modalidades, a terapia, tratamento ou agente adicional inclui quimioterapia, radioterapia, cirurgia, transplante, terapia de células adotivas, anticorpos, agentes citotóxicos, agentes quimioterapêuticos, citocinas, agentes inibidores de crescimento, agentes anti-hormonais, inibidores de cinase, agentes antiangiogênicos, cardioprotetores, agentes imunoestimuladores, agentes imunossupressores, inibidores do ponto de checagem imune,

antibióticos, inibidores da angiogênese, moduladores metabólicos ou outros agentes terapêuticos ou qualquer combinação destes. Em algumas modalidades, o agente adicional é uma proteína, um peptídeo, um ácido nucleico, um agente de molécula pequena, uma célula, uma toxina, um lipídeo, um carboidrato ou suas combinações, ou qualquer outro tipo de agente terapêutico, por exemplo, radiação. Em algumas modalidades, a terapia, agente ou tratamento adicional inclui cirurgia, quimioterapia, radioterapia, transplante, administração de células que expressam um receptor recombinante, por exemplo, CAR, inibidor de cinase, inibidor do ponto de checagem imune, inibidor da via de mTOR, agentes imunossupressores, imunomoduladores, anticorpos, agentes imunoablativos, anticorpos e/ou seus fragmentos de ligação ao antígeno, conjugados de anticorpos, outras terapias com anticorpos, citotoxinas, esteroides, citocinas, vacinas peptídicas, terapia hormonal, antimetabólitos, moduladores metabólicos, fármacos que inibem a fosfatase calcineurina dependente de cálcio ou a p70S6 cinase FK506) ou inibem a p70S6 cinase, agentes de alquilação, antraciclinas, vinca alcaloides, inibidores de proteassoma, agonistas de GITR, inibidores de proteína tirosina fosfatase, inibidores de proteína cinase, um vírus oncolítico e/ou outros tipos de imunoterapia. Em algumas modalidades, o agente ou tratamento adicional é o transplante de medula óssea, terapia ablativa de células T usando agentes quimioterapêuticos, como fludarabina, radioterapia com feixe externo (XRT), ciclofosfamida e/ou terapia com anticorpos.

[00422] Em algumas modalidades, as células, moléculas de ligação (por exemplo, moléculas de ligação ao BCMA), receptores recombinantes e/ou composições, por exemplo, células de expressão de CAR, são administradas em combinação com outras células modificadas, por exemplo, outras células de expressão de CAR. Em algumas modalidades, o agente adicional é um inibidor de cinase, por exemplo, um inibidor da tirosina cinase de Bruton (Btk), por exemplo, ibrutinibe. Em algumas modalidades, o agente adicional é uma via de adenosina ou antagonista ou agonista do receptor de adenosina. Em algumas modalidades, o agente adicional é um imunomodulador, como a talidomida ou um derivado da talidomida (por exemplo, lenalidomida). Em algumas modalidades, a terapia, agente ou tratamento adicional é um agente citotóxico ou quimioterápico, uma terapia biológica (por exemplo, anticorpo, por exemplo, anticorpo monoclonal ou terapia celular) ou um inibidor (por exemplo, inibidor de cinase).

[00423] Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico (às vezes referido como agente citotóxico) é administrado ao indivíduo para interromper uma lesão. Em certas modalidades, a lesão é tumor. Em modalidades particulares, a lesão é cancerígena. Em modalidades particulares, o agente quimioterapêutico é qualquer agente conhecido por aqueles versados na técnica como sendo eficaz para o tratamento, prevenção ou melhoria de distúrbios hiperproliferativos, como o câncer. Os agentes quimioterapêuticos incluem, porém, não estão limitados a, moléculas pequenas, fármacos sintéticos, peptídeos, polipeptídeos, proteínas, ácidos nucleicos (por exemplo, polinucleotídeos de DNA e RNA, incluindo, porém, não limitados a, sequências de nucleotídeos antissenso, hélices triplas e sequências de nucleotídeos que codificam proteínas, polipeptídeos ou peptídeos biologicamente ativos), anticorpos, moléculas inorgânicas sintéticas ou naturais, agentes miméticos e moléculas orgânicas sintéticas ou naturais. Em modalidades particulares, os fármacos quimioterapêuticos incluem agentes de alquilação, antraciclinas, disruptores citoesqueléticos (taxanos), epotilonas, inibidores de histona desacetilase, inibidores de topoisomerase, inibidores de topoisomerase II, inibidores de cinase, análogos de nucleotídeos e análogos de precursores, antibióticos de peptídeos, agentes à base de platina e vinca alcaloides e derivados.

[00424] Em certas modalidades, uma lesão é interrompida pela administração de um agente quimioterapêutico para modular células geneticamente modificadas in vivo. Os agentes quimioterapêuticos podem incluir, porém, não estão limitados a, abarelix, aldesleucina, alentuzumabe, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, trióxido arsênico, asparaginase, BCG vivo, bevaceizumabe, bexaroteno, bleomicina, bortezomide, bussulfano, calusterona, camptotecina, capecitabina, carboplatina, carmustina, celecoxibe, cetuximabe, clorambucila, cinacalcete, cisplatina, cladribina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina alfa, daunorrubicina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, dromostanolona, solução de Elliott, epirrubicina, epetina alfa, estramustina, etoposídeo, exemestano, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracila, fulvestrante, gencitabina, gentuzumabe ozogamicina, gefitinibe, goserrelina, hidroxiureia, ibritumomabe tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, imatinibe, interferon alfa-2a, interferon-alfa2b, irinotecana, letrozol, leucovorina, levamisol, lomustina, mecloretamina, megestrol, melfalana, mercaptopurina, mesna, metotrexato, metoxsaleno, metilprednisolona, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nandrolona, nofetumomabe, oblimerseno, oprelvecina, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, pegademase, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexede, pentostatina, pipobromano, plicamicina, polifeprosano, porfímero, procarbazina, quinacrina, rasburicase, rituximabe, sargramostim, estreptozocina, talco, tamoxifeno, tarceva, temozolomida, teniposídeo, testolactona, tioguanina, tiotepa, topotecano, toremifeno, tositumomabe, trastuzumabe, tretinoína, mostarda de uracila, valrubicina, vimblastina, vincristina, vinorelbina, e zoledronato.

[00425] Em algumas modalidades, agentes quimioterapêuticos exemplares incluem uma antraciclina (por exemplo, doxorrubicina, tal como doxorrubicina lipossômica); um vinca alcaloide (por exemplo, vimblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina); um agente de alquilação (por exemplo, ciclofosfamida, decarbazina, melfalana, ifosfamida, temozolomida); um anticorpo de célula imune (por exemplo, alentuzumabe, gentuzumabe, rituximabe, tositumomabe); um antimetabólito (incluindo, por exemplo, antagonistas do ácido fólico, análogos da pirimidina, análogos da purina e inibidores da adenosina desaminase, como fludarabina); um agonista da proteína relacionada ao TNFR induzido por glicocorticoide TNFR (GITR); um inibidor de proteassoma (por exemplo, aclacinomicina A, gliotoxina ou bortezomibe); um imunomodulador, como talidomida ou um derivado de talidomida (por exemplo, lenalidomida).

[00426] Em algumas modalidades, a terapia ou tratamento adicional é terapia celular, por exemplo, terapia de células adotivas. Em algumas modalidades, a terapia adicional inclui a administração de células modificadas, por exemplo, célula de expressão de CAR adicional. Em algumas modalidades, a célula modificada adicional é uma célula de expressão de CAR, que expressa o mesmo ou diferente receptor recombinante como as células modificadas aqui fornecidas, por exemplo, células de expressão de CAR anti-BCMA. Em algumas modalidades, o receptor recombinante, por exemplo, CAR, expresso na célula modificada adicional, reconhece um antígeno e/ou epítopo diferente. Em algumas modalidades, o receptor recombinante, por exemplo, CAR, expresso na célula modificada adicional, reconhece um epítopo diferente do mesmo antígeno como os receptores recombinantes aqui descritos, por exemplo, BCMA. Em algumas modalidades, o receptor recombinante, por exemplo, CAR, expresso na célula modificada adicional, reconhece um antígeno diferente, por exemplo, um antígeno tumoral diferente ou uma combinação de antígenos. Por exemplo, em algumas modalidades, o receptor recombinante, por exemplo, CAR, expresso na célula modificada adicional, se direciona a células cancerígenas que expressam marcadores precoces de linhagem, por exemplo, células tronco cancerígenas, enquanto outras células de expressão de CAR se direcionam a células cancerígenas que expressam marcadores de linhagem posteriores. Em tais modalidades, a célula modificada adicional é administrada antes, simultaneamente com, ou após a administração (por exemplo, infusão) das células de expressão de CAR descritas aqui. Em algumas modalidades, a célula modificada adicional expressa CAR alogênico.

[00427] Em algumas modalidades, as configurações de uma ou mais das moléculas de CAR compreendem um domínio de sinalização intracelular primário e dois ou mais, por exemplo, 2, 3, 4 ou 5 ou mais, domínios de sinalização coestimuladores. Em algumas modalidades, as uma ou mais das moléculas de CAR podem ter o mesmo ou um domínio de sinalização intracelular primário diferente, os mesmos ou diferentes domínios de sinalização coestimuladores, ou o mesmo número ou um número diferente de domínios de sinalização coestimuladores. Em algumas modalidades, as uma ou mais das moléculas de CAR podem ser configuradas como um CAR dividido, em que uma das moléculas de CAR compreende um domínio de ligação ao antígeno e um domínio coestimulador (por exemplo, 4- 1BB), enquanto a outra molécula de CAR compreende um domínio de ligação ao antígeno e um domínio de sinalização intracelular primário (por exemplo, CD3 zeta).

[00428] Em algumas modalidades, o agente adicional é qualquer uma das moléculas de ligação multiespecíficas e/ou células modificadas para expressar uma ou mais das moléculas de ligação descritas aqui e/ou células modificadas para expressar moléculas de ligação adicionais, por exemplo, receptores recombinantes, por exemplo, CAR, que se direcionam a um antígeno diferente. Em algumas modalidades, o agente adicional inclui quaisquer das células ou pluralidade de células aqui descritas, por exemplo, na Seção I.C. Em algumas modalidades, o agente adicional é uma célula modificada para expressar um receptor recombinante, por exemplo, CAR, direcionando um epítopo e/ou antígeno diferente, por exemplo, um antígeno diferente associado a uma doença ou condição. Em algumas modalidades, o agente adicional é uma célula modificada para expressar um receptor recombinante, por exemplo, CAR, direcionando um segundo ou antígeno adicional expresso em mieloma múltiplo, por exemplo, CD38, CD138, CS-1, BAFF-R, TACI e/ou FcRH5.

[00429] Em algumas modalidades, o agente adicional é um agente imunomodulador. Em algumas modalidades, a terapia de combinação inclui um agente imunomodulador que pode estimular, amplificar e/ou de outra maneira realçar uma resposta imune antitumoral, por exemplo, resposta imune antitumoral das células modificadas administradas, como inibindo a sinalização imunossupressora ou realçando a sinalização imunoestimuladora. Em algumas modalidades, o agente imunomodulador é um peptídeo, proteína ou é uma molécula pequena. Em algumas modalidades, a proteína pode ser uma proteína de fusão ou uma proteína recombinante. Em algumas modalidades, o agente imunomodulador se liga a um alvo imunológico, como um receptor de superfície celular expresso em células imunes, como células T, células B ou células apresentadoras de antígeno. Por exemplo, em algumas modalidades, o agente imunomodulador é um anticorpo ou fragmento de anticorpo de ligação ao antígeno, uma proteína de fusão, uma molécula pequena ou um polipeptídeo. Em algumas modalidades, as moléculas de ligação, receptores recombinantes, células e/ou composições são administrados em combinação com um agente adicional que é um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, como um anticorpo monoclonal.

[00430] Em algumas modalidades, o agente imunomodulador bloqueia, inibe ou neutraliza um componente da via do ponto de checagem imune. O sistema imunológico tem várias vias inibidoras que estão envolvidas na manutenção da autotolerância e na modulação das respostas imunes. Os tumores podem usar certas vias do ponto de checagem imune como um mecanismo principal de resistência imune, particularmente contra células T que são específicas para antígenos tumorais (Pardoll (2012) Nature Reviews Cancer 12: 252-264), por exemplo, células modificadas como as células de expressão de CAR. Como muitos destes pontos de checagem imunes são iniciados por interações ligante-receptor, eles podem ser facilmente bloqueados por anticorpos contra os ligantes e/ou seus receptores.

[00431] Portanto, a terapia com moléculas antagonísticas que bloqueiam uma via do ponto de checagem imune, como pequenas moléculas, inibidores de ácido nucleico (por exemplo, RNAi) ou moléculas de anticorpo, estão se tornando avenidas promissoras de imunoterapia para câncer e outras doenças. Em contraste com a maioria dos agentes anticâncer, os inibidores do ponto de checagem não necessariamente direcionam diretamente as células tumorais, mas sim os receptores de linfócitos alvo ou seus ligantes, a fim de realçar a atividade antitumoral endógena do sistema imunológico.

[00432] Quando aqui usado, o termo "inibidor do ponto de checagem imune" refere-se a moléculas que total ou parcialmente reduzem, inibem, interferem ou modulam uma ou mais proteínas do ponto de verificação. As proteínas do ponto de checagem regulam a ativação ou função das células T. Estas proteínas são responsáveis por interações coestimuladoras ou inibidoras das respostas das células T. As proteínas do ponto de checagem imune regulam e mantêm a autotolerância, e a duração e amplitude das respostas imunes fisiológicas. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser administrado com um agente adicional que pode realçar ou reforçar a resposta imune, por exemplo, resposta imune efetuada pelas moléculas de ligação (por exemplo, moléculas de ligação ao BCMA), receptores recombinantes, células e/ou composições aqui fornecidas, contra uma doença ou condição, por exemplo, um câncer, como qualquer um aqui descrito.

[00433] Inibidores do ponto de checagem imune incluem qualquer agente que bloqueie ou iniba, de maneira estatisticamente significativa, as vias inibidoras do sistema imunológico. Tais inibidores podem incluir inibidores de pequenas moléculas ou podem incluir anticorpos, ou seus fragmentos de ligação ao antígeno, que se ligam e bloqueiam ou inibem os receptores do ponto de checagem imunes, ligantes e/ou interação receptor-ligante. Em algumas modalidades, a modulação, realce e/ou estimulação de receptores particulares podem superar os componentes da via do ponto de checagem imune. Moléculas do ponto de checagem imune ilustrativas que podem ser direcionadas para bloqueio, inibição, modulação, realce e/ou estimulação incluem, porém, não estão limitadas a, PD-1 (CD279), PD-L1 (CD274, B7-H1), PDL2 (CD273, B7-DC), CTLA-4, LAG-3 (CD223), TIM-3, 4-1BB (CD137), 4-1BBL (CD137L), GITR (TNFRSF18, AITR), CD40, OX40 (CD134, TNFRSF4), CXCR2, antígenos associados a tumores (TAA), B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, GAL9, B7H3, B7H4, VISTA, KIR, 2B4 (pertence à família CD2 de moléculas e é expressa em todas as células NK, γδ e T CD8+ de memória (αβ)), CD160 (também conhecida como BY55), CGEN-

15049, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, CEACAM-3 e/ou CEACAM-5), TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 or CD270), KIR, A2aR, MHC classe I, MHC classe II, GAL9, adenosina e um receptor do fator de crescimento transformador (TGFR; por exemplo, TGFR beta). Inibidores do ponto de checagem imune incluem anticorpos, ou seus fragmentos de ligação ao antígeno, ou outras proteínas de ligação que se ligam e bloqueiam ou inibem e/ou realçam ou estimulam a atividade de uma ou mais das referidas moléculas.

[00434] Os inibidores do ponto de checagem imune exemplares incluem Tremelimumabe (anticorpo bloqueador de CTLA-4, também conhecido como ticilimumabe, CP-675,206), anti-OX40, anticorpo monoclonal de PD-L1 (Anti-B7-H1; MEDI4736), MK-3475 (bloqueador de PD-1), nivolumabe (anticorpo anti-PD-1), CT-011 (anticorpo anti- PD-1), anticorpo monoclonal BY55, AMP224 (anticorpo anti-PD-L1), BMS-936559 (anticorpo anti-PD-L1), MPLDL3280A (anticorpo anti-PD- L1), MSB0010718C (anticorpo anti-PD-L1) e ipilimumabe (anticorpo anti-CTLA-4, também conhecido como Yervoy®, MDX-010 e MDX- 101). Exemplos de anticorpos imunomoduladores incluem, porém, não estão limitados a, Daclizumabe (Zenapax), Bevacizumabe (Avastin ®), Basiliximabe, Ipilimumabe, Nivolumabe, pembrolizumabe, MPDL3280A, Pidilizumabe (CT-011), MK-3475, BMS-936559, MPDL3280A (Atezolizumabe), tremelimumabe, IMP321, BMS-986016, LAG525, urelumabe, PF-05082566, TRX518, MK-4166, dacetuzumabe (SGN-40), lucatumumabe (HCD122), SEA-CD40, CP-870, CP-893, MEDI6469, MEDI6383, MOXR0916, AMP-224, MSB0010718C (Avelumabe), MEDI4736, PDR001, rHIgM12B7, Ulocuplumabe, BKT140, Varlilumabe (CDX-1127), ARGX-110, MGA271, lirilumabe (BMS-986015, IPH2101), IPH2201, ARGX-115, Emactuzumabe, CC- 90002 e MNRP1685A ou seu fragmento de ligação ao anticorpo.

Outros imunomoduladores exemplares incluem, por exemplo, afutuzumabe (disponível por Roche®); pegfilgrastim (Neulasta®); lenalidomida (CC-5013, Revlimid®); talidomida (Thalomid®), actimida (CC4047); e IRX-2 (mistura de citocinas humanas, incluindo interleucina 1, interleucina 2 e interferon-gama., CAS 951209-71-5, disponível por IRX Therapeutics).

[00435] A morte celular programada 1 (PD-1) é uma proteína do ponto de checagem imune que é expressa em células B, células NK e células T (Shinohara et al., 1995, Genomics 23:704-6; Blank et al., 2007, Cancer Immunol Immunother 56:739-45; Finger et al., 1997, Gene 197:177-87; Pardoll (2012) Nature Reviews Cancer 12:252-264). O principal papel da PD-1 é limitar a atividade das células T nos tecidos periféricos durante a inflamação em resposta à infecção, bem como limitar a autoimunidade. A expressão de PD-1 é induzida em células T ativadas, e a ligação de PD-1 a um de seus ligantes endógenos atua para inibir a ativação de células T por inibição de cinases estimuladoras. A PD-1 também atua para inibir o "sinal de interrupção" do TCR. PD-1 é altamente expressa em células Treg e pode aumentar sua proliferação na presença de ligante (Pardoll (2012) Nature Reviews Cancer 12: 252-264). Os anticorpos anti-PD 1 foram utilizados para o tratamento de melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama triplo negativo, leucemia, linfoma e câncer de células renais (Topalian et al., 2012, N Engl J Med 366: 2443-54; Lipson et al., 2013, Clin Cancer Res 19:462-8; Berger et al., 2008, Clin Cancer Res 14: 3044-51; Gildener- Leapman et al., 2013, Oral Oncol 49:1089-96; Menzies & Long, 2013, Ther Adv Med Oncol 5:278-85). Anticorpos anti-PD-1 exemplares incluem nivolumabe (Opdivo por BMS), pembrolizumabe (Keytruda por Merck), pidilizumabe (CT-011 por Cure Tech), lambrolizumabe (MK-

3475 por Merck) e AMP-224 (Merck), nivolumabe (também referido como Opdivo, BMS-936558 ou MDX1106; Bristol-Myers Squibb) é um anticorpo monoclonal IgG4 totalmente humano que bloqueia especificamente PD-1. O nivolumabe (clone 5C4) e outros anticorpos monoclonais humanos que se ligam especificamente à PD-1 são descritos na Patente Norte-Americana 8.008.449 e WO2006/121168. O pidilizumabe (CT-011; Cure Tech) é um anticorpo monoclonal IgG1k humanizado que se liga à PD-1. O pidilizumabe e outros anticorpos monoclonais anti-PD-1 humanizados são descritos em WO2009/101611. O pembrolizumabe (anteriormente conhecido como lambrolizumabe e também referido como Keytruda, MK03475; Merck) é um anticorpo monoclonal IgG4 humanizado que se liga à PD-1. O pembrolizumabe e outros anticorpos anti-PD-1 humanizados são descritos na Patente Norte-Americana 8.354.509 e WO2009/114335. Outros anticorpos anti-PD-1 incluem AMP 514 (Amplimmune), entre outros, por exemplo, anticorpos anti-PD-1 descritos em Patente Norte- Americana 8.609.089, Patente Norte-Americana 2010028330, Patente Norte-Americana 20120114649 e/ou Patente Norte-Americana

20150210769. AMP-224 (B7-DCIg; Amplimmune; por exemplo, descrito em WO2010/027827 e WO2011/066342), é um receptor solúvel em fusão PD-L2 Fc que bloqueia a interação entre PD-1 e B7- H1.

[00436] PD-L1 (também conhecido como CD274 e B7-H1) e PD-L2 (também conhecido como CD273 e B7-DC) são ligantes para PD-1, encontrados em células T ativadas, células B, células mieloides, macrófagos e alguns tipos de células tumorais. As terapias antitumorais se concentraram nos anticorpos anti-PD-L1. O complexo de PD-1 e PD-L1 inibe a proliferação de células T CD8+ e reduz a resposta imune (Topalian et al., 2012, N Engl J Med 366:2443-54; Brahmer et al., 2012, N Eng J Med 366:2455-65). Os anticorpos anti-

PD-L1 foram utilizados para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, melanoma, câncer colorretal, câncer de células renais, câncer de pâncreas, câncer gástrico, câncer de ovário, câncer de mama e malignidades hematológicas (Brahmer et al., 2012, N Eng J Med 366:2455-65; Ott et al., 2013, Clin Cancer Res 19:5300-9; Radvanyi et al., 2013, Clin Cancer Res 19:5541; Menzies & Long, 2013, Ther Adv Med Oncol 5:278-85; Berger et al., 2008, Clin Cancer Res 14:13044-51). Anticorpos anti-PD-L1 exemplares incluem MDX- 1105 (Medarex), MEDI4736 (Medimmune) MPDL3280A (Genentech), BMS-935559 (Bristol-Myers Squibb) e MSB0010718C. MEDI4736 (Medimmune) é um anticorpo monoclonal humano que se liga à PD-L1 e inibe a interação do ligante com PD-1. MDPL3280A (Genentech/Roche) é um anticorpo monoclonal IgG1 otimizado para Fc humano que se liga à PD-L1. MDPL3280A e outros anticorpos monoclonais humanos para PD-L1 são descritos na Patente Norte- Americana Nº. 7.943.743 e Publicação Norte-Americana Nº.

20120039906. Outros agentes de ligação anti-PD-L1 incluem YW243.55.S70 (veja, WO2010/077634) e MDX-1105 (também referido como BMS-936559 e, por exemplo, agentes de ligação anti-PD-L1 descritos em WO2007/005874).

[00437] O antígeno citotóxico associado a linfócitos T (CTLA-4), também conhecido como CD152, é uma molécula coinibidora que funciona para regular a ativação das células T. O CTLA-4 é um membro da superfamília da imunoglobulina que é expressa exclusivamente nas células T. O CTLA-4 atua para inibir a ativação das células T e é relatado para inibir a atividade das células T auxiliares e realçar a atividade imunossupressora de células T reguladora. Embora o mecanismo de ação preciso do CTLA-4 permaneça sob investigação, foi sugerido que ele iniba a ativação das células T, superando o CD28 na ligação a CD80 e CD86, bem como liberar ativamente sinais inibidores para as células T (Pardoll (2012) Nature Reviews Cancer 12:252-264). Os anticorpos anti-CTLA-4 têm sido utilizados em ensaios clínicos para o tratamento do melanoma, câncer de próstata, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de células não pequenas (Robert & Ghiringhelli, 2009, Oncologist 14:848-61; Ott et al., 2013, Clin Cancer Res 19:5300; Weber, 2007, Oncologist 12:864-72; Wada et al., 2013, J Transl Med 11:89). Uma característica significativa do anti-CTLA-4 é a cinética do efeito antitumoral, com um período de atraso de até 6 meses após o tratamento inicial necessário para a resposta fisiológica. Em alguns casos, os tumores podem realmente aumentar de tamanho após o início do tratamento, antes que uma redução seja observada (Pardoll (2012) Nature Reviews Cancer 12:252-264). Anticorpos anti-CTLA-4 exemplares incluem ipilimumabe (Bristol-Myers Squibb) e tremelimumabe (Pfizer). O ipilimumabe recebeu recentemente a aprovação da FDA para o tratamento de melanoma metastático (Wada et al., 2013, J Transl Med 11:89).

[00438] O gene 3 de ativação de linfócitos (LAG-3), também conhecido como CD223, é outra proteína do ponto de checagem imune. O LAG-3 tem sido associado à inibição da atividade linfocítica e, em alguns casos, à indução da anergia linfocítica. O LAG-3 é expresso em várias células do sistema imunológico, incluindo células B, células NK e células dendríticas. O LAG-3 é um ligante natural para o receptor classe II de MHC, que é substancialmente expresso em células T infiltrantes de melanoma, incluindo aquelas dotadas de potente atividade imunossupressora. Anticorpos anti-LAG-3 exemplares incluem BMS-986016 (Bristol-Myers Squib), que é um anticorpo monoclonal que se direciona ao LAG-3. O IMP701 (Immutep) é um anticorpo de LAG-3 antagonista, e o IMP731 (Immutep and GlaxoSmithKline) é um anticorpo de LAG-3 de esgotamento. Outros inibidores de LAG-3 incluem IMP321 (Immutep), que é uma proteína de fusão recombinante de uma porção solúvel de LAG-3 e Ig que se liga a moléculas classe II de MHC e ativa células apresentadoras de antígeno (APC). Outros anticorpos são descritos, por exemplo, em WO2010/019570 e Patente Norte-Americana 2015/0259420.

[00439] O domínio da imunoglobulina de células T, e o domínio-3 de mucina (TIM-3), inicialmente identificados nas células Th1 ativadas, demonstraram ser um regulador negativo da resposta imune. O bloqueio do TIM-3 promove a imunidade antitumoral mediada por células T e tem atividade antitumoral em vários modelos de tumor de camundongo. Combinações de bloqueio de TIM-3 com outros agentes imunoterapêuticos, como TSR-042, anticorpos anti-CD137 e outros, podem ser aditivos ou sinérgicos no aumento dos efeitos antitumorais. A expressão do TIM-3 foi associada a vários tipos diferentes de tumores, incluindo melanoma, NSCLC e câncer renal, e, além disso, a expressão do TIM-3 intratumoral demonstrou correlação com mau prognóstico em uma faixa de tipos de tumores, incluindo NSCLC, cervical, e cânceres gástricos. O bloqueio do TIM-3 também tem interesse em promover maior imunidade a várias doenças virais crônicas. TIM-3 também demonstrou interagir com vários ligantes, incluindo galectina-9, fosfatidilserina e HMGB1, embora qual deles, se houver, sejam relevantes na regulação das respostas antitumorais, ainda não está claro no momento. Em algumas modalidades, anticorpos, fragmentos de anticorpo, moléculas pequenas ou inibidores de peptídeo que se direcionam ao TIM-3 podem se ligar ao domínio IgV do TIM-3 para inibir a interação com seus ligantes. Anticorpos e peptídeos exemplares que inibem TIM-3 são descritos na Patente Norte-Americana 2015/0218274, WO2013/006490 e Patente Norte-Americana 2010/0247521. Outros anticorpos anti-TIM-3 incluem versões humanizadas de RMT3-23 (Ngiow et al., 2011, Cancer Res,

71:3540-3551), e o clone 8B.2C12 (Monney et al., 2002, Nature, 415:536 -541). Anticorpos biespecíficos que inibem TIM-3 e PD-1 são descritos na Patente Norte-Americana 2013/0156774.

[00440] Em algumas modalidades, o agente adicional é um inibidor de CEACAM (por exemplo, inibidor de CEACAM-1, CEACAM-3 e/ou CEACAM-5). Em algumas modalidades, o inibidor de CEACAM é uma molécula de anticorpo anti-CEACAM. Anticorpos anti-CEACAM-1 exemplares são descritos em WO 2010/125571, WO 2013/082366 WO 2014/059251 e WO 2014/022332, por exemplo, um anticorpo monoclonal 34B1, 26H7 e 5F4; ou uma sua forma recombinante, como descrito em, por exemplo, Patente Norte-Americana 2004/0047858, Patente Norte-Americana 7.132.255 e WO 99/052552. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CEACAM liga-se ao CEACAM-5 como descrito em, por exemplo, Zheng et al. PLoS One. (2011) 6(6): e21146) ou reage de maneira cruzada com CEACAM-1 e CEACAM-5, como descrito em, por exemplo, WO 2013/054331 e Patente Norte- Americana 2014/0271618.

[00441] 4-1BB, também conhecida como CD137, é uma glicoproteína de transmembrana pertencente à superfamília TNFR. Os receptores de 4-1BB estão presentes nas células T ativadas e nas células B e monócitos. Um anticorpo anti-4-1BB exemplar é o urelumabe (BMS-663513), que tem atividades imunoestimuladoras e antineoplásicas potenciais.

[00442] A superfamília do receptor do fator de necrose tumoral, membro 4 (TNFRSF4), também conhecido como OX40 e CD134, é outro membro da superfamília TNFR. OX40 não é constitutivamente expresso em células T virgens em repouso e atua como uma molécula secundária de ponto de checagem imune coestimulador. Anticorpos anti-OX40 exemplares são MEDI6469 e MOXR0916 (RG7888, Genentech).

[00443] Em algumas modalidades, o agente adicional inclui uma molécula que diminui a população de células T reguladoras (Treg). Os métodos que diminuem o número de (por exemplo, esgotam) células Treg são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, esgotamento de CD25, administração de ciclofosfamida e modulação da função do gene relacionado à família TNFR induzida por Glicocorticoide (GITR). O GITR é um membro da superfamília TNFR que é subregulada em células T ativadas, o que realça o sistema imunológico.

A redução do número de células Treg em um indivíduo antes da aferese ou antes da administração de células modificadas, por exemplo, células de expressão de CAR, pode reduzir o número de células imunes indesejadas (por exemplo, Tregs) no microambiente do tumor e reduzir o risco de recaída do indivíduo.

Em algumas modalidades, o agente adicional inclui uma molécula que se direciona ao GITR e/ou que modula as funções do GITR, como um agonista de GITR e/ou um anticorpo de GITR que esgota as células T reguladoras (Tregs). Em algumas modalidades, o agente adicional inclui ciclofosfamida.

Em algumas modalidades, a molécula de ligação ao GITR e/ou a função de GITR moduladora de molécula (por exemplo, agonista de GITR e/ou anticorpos de GITR de esgotamento de Treg) é administrada antes das células modificadas, por exemplo, células de expressão de CAR.

Por exemplo, em algumas modalidades, o agonista de GITR pode ser administrado antes da aferese das células.

Em algumas modalidades, a ciclofosfamida é administrada ao indivíduo antes da administração (por exemplo, infusão ou reinfusão) das células modificadas, por exemplo, células de expressão de CAR ou antes da aferese das células.

Em algumas modalidades, a ciclofosfamida e um anticorpo anti-GITR são administrados ao indivíduo antes da administração (por exemplo, infusão ou reinfusão) das células modificadas, por exemplo, células de expressão de CAR ou antes da aferese das células.

[00444] Em algumas modalidades, o agente adicional é um agonista de GITR. Agonistas de GITR exemplares incluem, por exemplo, proteínas de fusão de GITR e anticorpos anti-GITR (por exemplo, anticorpos anti-GITR bivalentes), como, por exemplo, uma proteína de fusão de GITR descrita na Patente Norte-Americana Nº.

6.111.090, Patente Europeia Nº. 090505B 1, Patente Norte-Americana

8.586.023, Publicações PCT Nos.: WO 2010/003118 e 2011/090754, ou um anticorpo anti-GITR descrito, por exemplo, na Patente Norte- Americana Nº. 7.025.962, Patente Europeia Nº. 1947183B 1, Patente Norte-Americana Nº. 7.812.135, Patente Norte-Americana 8.388.967, Patente Norte-Americana Nº. 8.591.886, Patente Europeia Nº. EP 1866339, Publicação PCT Nº. WO 2011/028683, Publicação PCT Nº. WO 2013/039954, Publicação PCT Nº. WO2005/007190, Publicação PCT Nº. WO 2007/133822, Publicação PCT Nº. WO2005/055808, Publicação PCT Nº. WO 99/40196, Publicação PCT Nº. WO 2001/03720, Publicação PCT Nº. WO99/20758, Publicação PCT Nº. WO2006/083289, Publicação PCT Nº. WO 2005/115451, Patente Norte-Americana Nº. 7,618,632 e Publicação PCT Nº. WO 2011/051726. Um anticorpo anti-GITR exemplar é TRX518.

[00445] Em algumas modalidades, o agente adicional realça a infiltração ou transmigração de tumor das células administradas, por exemplo, células de expressão de CAR. Por exemplo, em algumas modalidades, o agente adicional estimula CD40, como CD40L, por exemplo, CD40L humano recombinante. O cluster de diferenciação 40 (CD40) também é membro da superfamília TNFR. O CD40 é uma proteína coestimuladora encontrada nas células apresentadoras de antígenos e media uma ampla variedade de respostas imunes e inflamatórias. O CD40 também é expresso em algumas doenças malignas, onde promove a proliferação. Anticorpos anti-CD40 exemplares são dacetuzumabe (SGN-40), lucatumumabe (Novartis,

antagonista), SEA-CD40 (Seattle Genetics) e CP-870.893. Em algumas modalidades, o agente adicional que realça a infiltração de tumor inclui inibidores de tirosina cinase sunitnibe, heparanase e/ou receptores de quimiocinas, como CCR2, CCR4 e CCR7.

[00446] Em algumas modalidades, o agente adicional é um análogo estrutural ou funcional ou derivado da talidomida e/ou um inibidor da E3 ubiquitina ligase. Em algumas modalidades, o agente imunomodulador se liga ao cereblon (CRBN). Em algumas modalidades, o agente imunomodulador se liga ao complexo CRBN E3 ubiquitina-ligase. Em algumas modalidades, o agente imunomodulador se liga ao CRBN e ao complexo CRBN E3 ubiquitina-ligase. Em algumas modalidades, o agente imunomodulador super-regula a expressão de proteínas ou genes de CRBN. Em alguns aspectos, o CRBN é o adaptador de substrato para CRL4CRBN E3 ubiquitina ligase e modula a especificidade da enzima. Em algumas modalidades, a ligação ao CRB ou ao complexo CRBN E3 ubiquitina ligase inibe a atividade da E3 ubiquitina ligase. Em algumas modalidades, o agente imunomodulador induz a ubiquitinação de KZF1 (Ikaros) e IKZF3 (Aiolos) e/ou induz a degradação de IKZF1 (Ikaros) e IKZF3 (Aiolos). Em algumas modalidades, o agente imunomodulador induz a ubiquitinação da caseína cinase 1A1 (CK1α) pela CRL4CRBN E3 ubiquitina ligase. Em algumas modalidades, a ubiquitinação de CK1α resulta na degradação de CK1α.

[00447] Em algumas modalidades, o agente adicional é um inibidor do fator de transcrição Ikaros (IKZF1). Em algumas modalidades, o agente adicional realça a ubiquitinação de Ikaros. Em algumas modalidades, o agente adicional realça a degradação de Ikaros. Em algumas modalidades, o agente adicional subregula a expressão de proteínas ou genes de Ikaros. Em algumas modalidades, a administração do agente adicional causa uma diminuição nos níveis de proteína Ikaros.

[00448] Em algumas modalidades, o agente adicional é um inibidor do fator de transcrição de Aiolos (IKZF3). Em algumas modalidades, o agente adicional realça a ubiquitinação de Aiolos. Em algumas modalidades, o agente adicional realça a degradação de Aiolos. Em algumas modalidades, o agente adicional subregula a expressão de proteínas ou genes de Aiolos. Em algumas modalidades, a administração do agente adicional causa uma diminuição nos níveis de proteína de Aiolos.

[00449] Em algumas modalidades, o agente adicional é um inibidor de ambos os fatores de transcrição de Ikaros (IKZF1) e Aiolos (IKZF3). Em algumas modalidades, o agente adicional realça a ubiquitinação de ambos Ikaros e Aiolos. Em algumas modalidades, o agente adicional realça a degradação de ambos Ikaros e Aiolos. Em algumas modalidades, o agente adicional realça a ubiquitinação e a degradação de ambos Ikaros e Aiolos. Em algumas modalidades, a administração do agente adicional faz com que ambos os níveis de proteína de Aiolos e Ikaros diminuam. Em algumas modalidades, o agente adicional é um fármaco inibidor de citocina seletivo (SelCID). Em algumas modalidades, o agente adicional inibe a atividade da fosfodiesterase-4 (PDE4). Em algumas modalidades, o agente adicional suprime a atividade enzimática das CDC25 fosfatases. Em algumas modalidades, o agente adicional altera o tráfego intracelular de CDC25 fosfatases.

[00450] Em algumas modalidades, o agente adicional é a talidomida (2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona) ou um análogo ou derivado da talidomida. Em certas modalidades, um derivado da talidomida inclui variantes estruturais da talidomida que têm uma atividade biológica similar. Exemplos de derivados da talidomida incluem, porém, não limitados a, lenalidomida (REVLIMMUNOMODULATORY COMPOUND™; Celgene

Corporation), pomalidomida (também conhecida como ACTIMMUNOMODULATORY COMPOUND™ ou POMALYST™ (Celgene Corporation)), CC-1088, CDC-501 e CDC-501 e CDC-501 e os compostos descritos na Patente Norte-Americana 5.712.291;

7.320.991; e 8.716.315; Pedido Norte-Americano Nº. 2016/0313300; e Publicação PCT Nos. WO 2002/068414 e WO 2008/154252.

[00451] Em algumas modalidades, o agente adicional é 1-oxo- e 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperldin-3-il)isoindolinas substituídas por amino no anel benzo, como descrito na Patente Norte-Americana Nº.

5.635.517, que está aqui incorporada por referência.

[00452] Em algumas modalidades, o agente adicional é um composto da seguinte fórmula: em que um dentre X e Y é –C (O) -, e o outro dentre X e Y é –C (O)- ou –CH2-, e R5 é hidrogênio ou alquila inferior, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, X é –C (O) - e Y é –CH2-. Em algumas modalidades, X e Y são –C(O)-. Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio. Em outras modalidades, R5 é metila.

[00453] Em algumas modalidades, o agente adicional é um composto que pertence a uma classe de compostos imunomoduladores 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalato substituído e 2- (2,6-dioxopiperldin-3-il)-1-oxoisoindóis substituídos, tais como os descritos na Patente Norte-Americana 6.281.230; 6.316.471;

6.335.349; e 6.476.052, e Pedido de Patente Internacional Nº. PCT/US97/13375 (Publicação Internacional Nº. WO 98/03502), cada um dos quais é aqui incorporado por referência.

[00454] Em algumas modalidades, o agente adicional é um composto da seguinte fórmula: em que um dentre X e Y é –C(O)-, e o outro dentre X e Y é –C(O)- ou –CH2-; (1) cada dentre R1, R2, R3, e R4 são independentemente halo, alquila de 1 a 4 átomos de carbono, ou alcóxi ou 1 a 4 átomos de carbono, ou (2) um dentre R1, R3, R4, e R5 é –NHRa, e o restante de R1, R2, R3, e R4 é são hidrogênio, em que Ra é hidrogênio ou alquila de 1 a 8 átomos de carbono; R5 é hidrogênio ou alquila de 1 a 8 átomos de carbono, benzila, ou halo; contanto que R5 é outro que não seja hidrogênio se X e Y forem –C(O)- e (i) cada dentre R1, R2, R3, e R4 é flúor; ou (ii) um dentre R1, R2, R3, e R4 é amino; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00455] Em algumas modalidades, o agente adicional é um composto que pertence a uma classe de compostos imunomoduladores de isoindol descritos na Patente Norte-Americana Nº. 7.091.353, Publicação de Patente Norte-Americana Nº. 2003/0045552 e Pedido Internacional Nº. PCT/USOI/50401 (Publicação Internacional Nº. WO02/059106), cada um dos quais está aqui incorporado por referência. Por exemplo, em algumas modalidades, o agente adicional é [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-amida; éster terc-butílico do ácido (2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-

ilmetil)-carbâmico; 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina- 1,3-diona; N-(2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 4-ilmetil)-acetamida; N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)metil}ciclopropil-carboxamida; 2-cloro-N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3- dioxoisoindolin-4-il)metil}acetamida; N-(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3- dioxoisoindolin-4-il)-3-piridilcarboxamida; 3-{1-oxo-4-(benzilamino) isoindolin-2-il}piperidina-2,6-diona; 2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-4- (benzilamino)isoindolina-1,3-diona; N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3- dioxoisoindolin-4-il)metil}propanamida; N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))- 1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}-3-piridilcarboxamida; N-{(2-(2,6-dioxo(3- piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}heptanamida; N-{(2-(2,6-dioxo (3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}-2-furilcarboxamida; acetato de {N-(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)carbamoil}metila; N-(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)pentanamida; N-(2- (2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)-2-tienilcarboxamida; N- {[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(butilamino) carboxamida; N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil} (octilamino)carboxamida; ou N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3- dioxoisoindolin-4-il]metil}(benzilamino)carboxamida.

[00456] Em algumas modalidades, o agente adicional é um composto que pertence a uma classe de compostos imunomoduladores de isoindol descritos na Publicação de Pedido de Patente Norte-Americana Nºs. 2002/0045643, Publicação Internacional Nº. WO 98/54170 e Patente Norte-Americana Nº. 6.395.754, cada uma das quais é incorporada aqui por referência. Em algumas modalidades, o agente adicional é 2-(2,6-dioxopiperdin-3-il)-1- oxoisoindolinas tetra-substituídas descritas na Patente Norte- Americana Nº. 5.798.368, que está incorporada aqui por referência. Em algumas modalidades, o agente adicional é 1-oxo e 1,3-dioxo-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolinas descritas na Patente Norte-

Americana Nº. 6.403.613, que é aqui incorporada por referência. Em algumas modalidades, o agente adicional é uma 1-oxo ou 1,3- dioxoisoindolina substituída na posição 4 ou 5 do anel indolina, como descrito na Patente Norte-Americana Nº. 6.380.239 e Patente Norte- Americana Nº. 7.244.759, ambas as quais são aqui incorporadas por referência.

[00457] Em algumas modalidades, o agente adicional é ácido 2-(4- amino-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-4-carbamoil-butírico ou ácido 4-(4- amino-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-4-carbamoil-butírico. Em algumas modalidades, o composto imunomodulador é ácido 4-carbamoil-4-{4- [(furan-2-il-metil)-amino]-1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il}-butírico, ácido 4-carbamoil-2-{4-[(furan-2-il-metil)-amino]-1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol- 2-il}-butírico, ácido 2-{4-[(furan-2-il-metil)-amino]-1,3-dioxo-1,3-di-hidro- isoindol-2-il}-4-fenilcarbamoil-butírico ou ácido 2-{4-[(furan-2-il-metil)- amino]-1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il} -pentanodioico.

[00458] Em algumas modalidades, o agente adicional é uma isoindolina-1-ona ou isoindolina-1,3-diona substituída na posição 2 por 2,6-dioxo-3-hidroxipiperidin-5-ila, como descrito na Patente Norte- Americana Nº. 6.458.810, que é aqui incorporada por referência. Em algumas modalidades, o composto imunomodulador é 3-(5-amino-2- metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros dos mesmos; ou sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto imunomodulador é 3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-benzilóxi)-1-oxo-1,3-di- hidro-isoindol-2-il]-piperidina-2,6-diona.

[00459] Em algumas modalidades, o agente adicional é como descrito em Oshima, K. et al.,Nihon Rinsho., 72(6):1130-5 (2014); Millrine, D. et al.,Trends Mol Med., 23(4):348-364 (2017); and Collins, et al.,Biochem J., 474(7):1127-1147 (2017).

[00460] Em algumas modalidades, o agente adicional é lenalidomida, pomalidomida, avadomida, um estereoisômero de lenalidomida, pomalidomida, avadomida ou um sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto imunomodulador é a lenalidomida, um estereoisômero da lenalidomida ou um sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto imunomodulador é lenalidomida, ou ((RS)-3-(4-Amino-1-oxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)piperidina-2,6-diona).

[00461] Em certas modalidades, a lesão é rompida pela administração do derivado da talidomida lenalidomida, ((RS)-3-(4- Amino-1-oxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)piperidina-2,6-diona) ao indivíduo. A lenalidomida é aprovada pela FDA para o tratamento de mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica associada à deleção 5q e, mais recentemente, no linfoma de células de revestimento (MCL) recidivado/refratário. A lenalidomida geralmente é um derivado sintético da talidomida e atualmente é entendida como tendo múltiplos efeitos imunomoduladores, incluindo a imposição da formação de sinapses imunes entre as células T e as células apresentadoras de antígeno (APCs). Por exemplo, em alguns casos, a lenalidomida modula as respostas das células T e resulta na produção de interleucina (IL)-2 aumentada nas células T CD4+ e CD8+, induz o deslocamento das respostas de T auxiliar (Th) de Th2 para Th1, inibe a expansão do subconjunto regulador de células T (Tregs) e melhora o funcionamento das sinapses imunológicas no linfoma folicular e leucemia linfocítica crônica (CLL) (Otahal et al., Oncoimmunology (2016) 5(4):e1115940). A lenalidomida também tem atividade tumoricida direta em pacientes com mieloma múltiplo (MM) e modula direta e indiretamente a sobrevivência de células tumorais de CLL,

afetando células de suporte, como células semelhantes a nutrientes encontradas no microambiente dos tecidos linfoides. A lenalidomida também pode realçar a proliferação de células T, e a produção de interferon- em resposta à ativação de células T via ligação de CD3 ou ativação mediada por células dendríticas. Além disso, acredita-se que a lenalidomida diminua a proliferação de citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF-a, IL-1, IL-6 e IL-12 e realce a citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) via ativação das células NK aumentada. A lenalidomida também pode induzir células B malignas para expressar níveis mais altos de moléculas imunoestimuladoras, como CD80, CD86, HLA-DR, CD95 e CD40 (Fecteau et al., Blood (2014) 124 (10):1637-1644). Cereblon, uma E3 ubiquitina ligase, foi identificada como o alvo principal para teratogênese induzida pela talidomida (Ito et al., T., (2010) Science 327: 1345–1350). A lenalidomida também se direciona ao cereblon e foi demonstrado que isso leva à redução da expressão de c-Myc e IRF4, enquanto também ao aumento da expressão de p21 que leva à parada do ciclo celular G1 (Lopez-Girona et al., (2012) Leukemia 26: 2326-2335).

[00462] Em algumas modalidades, o agente adicional inclui fármacos de talidomida ou seus análogos e/ou seus derivados, como lenalidomida, pomalidomida ou apremilaste. Veja, por exemplo, Bertilaccio et al., Blood (2013) 122: 4171, Otahal et al., Oncoimmunology (2016) 5(4):e1115940; Fecteau et al., Blood (2014) 124(10):1637-1644 e Kuramitsu et al., Cancer Gene Therapy (2015) 22:487-495). A lenalidomida ((RS)-3-(4-amino-1-oxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)piperidina-2,6-diona; também conhecido como Revlimid) é um derivado sintético da talidomida, e tem múltiplos efeitos imunomoduladores, incluindo a imposição da formação de sinapses imunes entre células T e células apresentadoras de antígeno (APCs). Por exemplo, em alguns casos, a lenalidomida modula as respostas das células T e resulta na produção de interleucina (IL)-2 aumentada nas células T CD4+ e CD8+, induz o deslocamento das respostas de T auxiliar (Th) de Th2 para Th1, inibe a expansão do subconjunto regulador de células T (Tregs) e melhora o funcionamento das sinapses imunológicas no linfoma folicular e leucemia linfocítica crônica (CLL) (Otahal et al., Oncoimmunology (2016) 5(4):e1115940). A lenalidomida também tem atividade tumoricida direta em pacientes com mieloma múltiplo (MM) e modula direta e indiretamente a sobrevivência de células tumorais de CLL, afetando células de suporte, como células semelhantes a nutrientes encontradas no microambiente dos tecidos linfoides. A lenalidomida também pode realçar a proliferação de células T, e a produção de interferon- em resposta à ativação de células T via ligação de CD3 ou ativação mediada por células dendríticas. A lenalidomida também pode induzir células B malignas a expressar níveis mais altos de moléculas imunoestimuladoras, como CD80, CD86, HLA-DR, CD95 e CD40 (Fecteau et al., Blood (2014) 124(10):1637-1644).

[00463] Em algumas modalidades, o agente adicional é um inibidor de células B. Em algumas modalidades, o agente adicional é um ou mais inibidores de células B selecionados dentre os inibidores de CD10, CD19, CD20, CD22, CD34, CD123, CD79a, CD79b, CD179b, FLT-3 ou ROR1 ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor de células B é um anticorpo (por exemplo, um anticorpo mono ou biespecífico) ou seu fragmento de ligação ao antígeno. Em algumas modalidades, o agente adicional é uma célula modificada que expressa receptores recombinantes que direcionam alvos de células B, por exemplo, CD10, CD19, CD20, CD22, CD22, CD34, CD123, CD79a, CD79b, CD179b, FLT-3 ou ROR1.

[00464] Em algumas modalidades, o agente adicional é um inibidor de CD20, por exemplo, um anticorpo anti-CD20 (por exemplo, um anticorpo mono ou biespecífico anti-CD20) ou um fragmento do mesmo. Anticorpos anti-CD20 exemplares incluem, porém, não estão limitados, rituximabe, ofatumumabe, ocrelizumabe (também conhecido como GA101 ou RO5072759), veltuzumabe, obinutuzumabe, TRU-015 (Trubion Pharmaceuticals), ocaratuzumabe (também conhecido como AME-133v ou ocaratuzumabe) e Pro131921 (Genentech). Veja, por exemplo, Lim et al. Haematologica. (2010) 95(1):135-43. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD20 compreende rituximabe. O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico de camundongo/humano IgG1 capa que se liga ao CD20 e causa citólise de uma célula de expressão de CD20. Em algumas modalidades, o agente adicional inclui rituximabe. Em algumas modalidades, o inibidor de CD20 é uma molécula pequena.

[00465] Em algumas modalidades, o agente adicional é um inibidor de CD22, por exemplo, um anticorpo anti-CD22 (por exemplo, um anticorpo mono ou biespecífico anti-CD22) ou um fragmento do mesmo. Anticorpos anti-CD22 exemplares incluem epratuzumabe e RFB4. Em algumas modalidades, o inibidor de CD22 é uma molécula pequena. Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo monoespecífico, opcionalmente conjugado com um segundo agente, como um agente quimioterapêutico. Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo é um conjugado anticorpo monoclonal anti- CD22-MMAE (por exemplo, DCDT2980S). Em algumas modalidades, o anticorpo é um scFv de um anticorpo anti-CD22, por exemplo, um scFv do anticorpo RFB4. Em algumas modalidades, o scFv é fundido a todos ou a um fragmento de Pseudomonas exotoxina-A (por exemplo, BL22). Em algumas modalidades, o scFv é fundido a todos ou a um fragmento de (por exemplo, um fragmento de 38 kDa de) Pseudomonas exotoxina-A (por exemplo, moxetumomabe pasudotox). Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD22 é um anticorpo biespecífico anti-CD19/CD22, opcionalmente conjugado com uma toxina. Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD22 compreende uma porção biespecífica anti-CD19/CD22 (por exemplo, dois ligantes de scFv, reconhecendo CD19 e CD22 humanos) opcionalmente ligados a todos ou a uma porção da toxina da difteria (DT), por exemplo, os primeiros 389 aminoácidos da toxina da difteria (DT), DT 390, por exemplo, uma toxina direcionada ao ligante, como DT2219ARL). Em algumas modalidades, a porção biespecífica (por exemplo, anti-CD 19/anti-CD22) está ligada a uma toxina como a cadeia da ricina A desglicosilada (por exemplo, Combotox).

[00466] Em algumas modalidades, o agente imunomodulador é uma citocina. Em algumas modalidades, o agente imunomodulador é uma citocina ou é um agente que induz a expressão aumentada de uma citocina no microambiente do tumor. As citocinas têm funções importantes relacionadas à expansão, diferenciação, sobrevivência e homeostasia das células T. Citocinas que podem ser administradas ao indivíduo que recebe as moléculas de ligação (por exemplo, moléculas de ligação ao BCMA), receptores recombinantes, células e/ou composições aqui fornecidas incluem uma ou mais dentre IL-2, IL-4, IL-7, IL- 9, IL-15, IL-18 e IL-21. Em algumas modalidades, a citocina administrada é IL-7, IL-15 ou IL-21, ou uma combinação das mesmas. Em algumas modalidades, a administração da citocina ao indivíduo que tem resposta subideal à administração das células modificadas, por exemplo, células de expressão de CAR melhora a eficácia e/ou a atividade antitumoral das células administradas, por exemplo, células de expressão de CAR.

[00467] Por "citocina" entende-se um termo genérico para proteínas liberadas por uma população de células que atuam em outra célula como mediadores intercelulares. Exemplos de tais citocinas são linfocinas, monocinas e hormônios polipeptídicos tradicionais. Entre as citocinas estão incluídos hormônios de crescimento, como hormônio do crescimento humano, hormônio de crescimento humano N- metionila e hormônio do crescimento bovino; paratormônio; tiroxina; insulina; proinsulina; relaxina; pró-relaxina; hormônios de glicoproteínas tais como hormônio estimulador do folículo (FSH), hormônio estimulador da tireoide (TSH) e hormônio luteinizante (LH); fator de crescimento hepático; fator de crescimento de fibroblastos; prolactina; lactogênio placentário; fator-alfa e beta de necrose tumoral; substância inibidora mulleriana; peptídeo associado a gonadotrofina de camundomgo; inibina; activina; fator de crescimento endotelial vascular; integrina; trombopoietina (TPO); fatores de crescimento nervoso como NGF-beta; fator de crescimento de plaquetas; fatores de crescimento transformador (TGFs), como TGF-alfa e TGF-beta; fator de crescimento semelhante à insulina I e II; eritropoietina (EPO); fatores osteoindutores; interferons como interferon-alfa, beta e gama; fatores estimuladores de colônias (CSFs), tais como CSF de macrófagos (M-CSF); CSF de granulócitos-macrófagos (GM-CSF); e CSF de granulócitos (G-CSF); interleucinas (ILs), como IL-1, IL-1alfa, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; IL-15, um fator de necrose tumoral como TNF-alfa ou TNF-beta; e outros fatores polipeptídicos, incluindo LIF e kit ligante (KL). Quando aqui usado, o termo citocina inclui proteínas de fontes naturais ou de cultura celular recombinante e equivalentes biologicamente ativos das citocinas de sequência nativa. Por exemplo, o agente imunomodulador é uma citocina, e a citocina é IL-4, TNF-α, GM-CSF ou IL-2.

[00468] Em algumas modalidades, o agente adicional inclui um polipeptídeo de interleucina-15 (IL-15), um polipeptídeo receptor alfa de interleucina-15 (IL-15Rα) ou uma combinação dos mesmos, por exemplo, hetIL-15 (Admune Therapeutics, LLC). hetIL-15 é um complexo heterodimérico não covalente de IL-15 e IL-15Rα. hetIL-15 é descrito em, por exemplo, Patente Norte-Americana 8.124.084, Patente Norte-Americana 2012/0177598, Patente Norte-Americana 2009/0082299, Patente Norte-Americana 2012/0141413 e Norte- Americana 2011/0081311. Em algumas modalidades, o agente imunomodulador pode conter uma ou mais citocinas. Por exemplo, a interleucina pode incluir injeção de interleucina de leucócitos (Multikine), que é uma combinação de citocinas naturais. Em algumas modalidades, o agente imunomodulador é um agonista do receptor Toll-like (TLR), um adjuvante ou uma citocina.

[00469] Em algumas modalidades, o agente adicional é um agente que melhora ou neutraliza uma ou mais toxicidades ou efeitos colaterais associados à terapia celular. Em algumas modalidades, o agente adicional é selecionado dentre um esteroide (por exemplo, corticosteroide), um inibidor de TNFα e um inibidor de IL-6. Um exemplo de inibidor de TNFα é uma molécula de anticorpo anti-TNFα, como infliximabe, adalimumabe, certolizumabe pegol e golimumabe. Outro exemplo de um inibidor de TNFα é uma proteína de fusão como o entanercepte. Os inibidores de pequenas moléculas de TNFα incluem, porém, não estão limitados a, derivados da xantina (por exemplo, pentoxifilina) e bupropiona. Um exemplo de um inibidor de IL-6 é uma molécula de anticorpo anti-IL-6, como tocilizumabe, sarilumabe, elsilimomabe, CNTO 328, ALD518/BMS-945429, CNTO 136, CPSI-2364, CDP6038, VX30, ARGX-109, FE301 e FM101. Em algumas modalidades, a molécula de anticorpo anti-IL-6 é tocilizumabe. Em algumas modalidades, o agente adicional é um inibidor da IL-1R, como anakinra.

[00470] Em algumas modalidades, o agente adicional é um modulador dos níveis de adenosina e/ou um componente da via de adenosina. A adenosina pode funcionar como um agente imunomodulador no corpo. Por exemplo, a adenosina e alguns análogos da adenosina que ativam não seletivamente os subtipos de receptores de adenosina diminuem a produção de neutrófilos de produtos oxidativos inflamatórios (Cronstein et al., Ann. NY Acad. Sci. 451:291, 1985; Roberts et al., Biochem. J., 227:669, 1985; Schrier et al., J. Immunol. 137:3284, 1986; Cronstein et al., Clinical Immunol. Immunopath. 42:76, 1987). Em alguns casos, a concentração de adenosina extracelular ou análogos da adenosina pode aumentar em ambientes específicos, por exemplo, microambiente tumoral (TME). Em alguns casos, a sinalização da adenosina ou do análogo da adenosina depende da hipoxia ou de fatores envolvidos na hipoxia ou na sua regulação, por exemplo, fator indutível por hipoxia (HIF). Em algumas modalidades, o aumento na sinalização de adenosina pode aumentar em cAMP intracelular e na proteína cinase dependente de cAMP que resulta na inibição da produção de citocinas pró- inflamatórias e pode levar à síntese de moléculas imunossupressoras e ao desenvolvimento de Tregs (Sitkovsky et al., Cancer Immunol Res (2014) 2(7):598-605). Em algumas modalidades, o agente adicional pode reduzir ou reverter os efeitos imunossupressores da adenosina, análogos da adenosina e/ou sinalização da adenosina. Em algumas modalidades, o agente adicional pode reduzir ou reverter a imunossupressão de células T A2-adenossinérgicas direcionadas por hipoxia. Em algumas modalidades, o agente adicional é selecionado dentre antagonistas de receptores de adenosina, agentes degradadores de adenosina extracelulares, inibidores da geração de adenosina pelas ectoenzimas CD39/CD73 e inibidores da sinalização de hipoxia-HIF-1α. Em algumas modalidades, o agente adicional é um antagonista ou agonista do receptor de adenosina.

[00471] A inibição ou redução da adenosina extracelular ou do receptor de adenosina em virtude de um inibidor da adenosina extracelular (como um agente que impede a formação de, degrada,

torna inativo e/ou diminui a adenosina extracelular) e/ou um inibidor do receptor de adenosina (tal como um antagonista do receptor de adenosina) pode realçar a resposta imune, como macrófagos, neutrófilos, granulócitos, células dendríticas, resposta mediada por células T e/ou B. Além disso, inibidores da via intracelular dependente de cAMP mediada pela proteína Gs e inibidores das vias intracelulares mediadas pela proteína Gi ativada pelo receptor da adenosina, também podem aumentar a inflamação aguda e crônica.

[00472] Em algumas modalidades, o agente adicional é um antagonista ou agonista do receptor de adenosina, por exemplo, um antagonista ou agonista de um ou mais dos receptores de adenosina A2a, A2b, A1 e A3. A1 e A3 inibem, e A2a e A2b estimulam, respectivamente, a atividade da adenilato ciclase. Certos receptores de adenosina, como A2a, A2b e A3, podem suprimir ou reduzir a resposta imune durante a inflamação. Assim, antagonizar os receptores imunossupressores de adenosina pode aumentar, reforçar ou realçar a resposta imune, por exemplo, resposta imune de células administradas, por exemplo, células T de expressão de CAR. Em algumas modalidades, o agente adicional inibe a produção de adenosina extracelular e sinalização ativada por adenosina através de receptores de adenosina. Por exemplo, o realce de uma resposta imune, a inflamação do tecido local, e a destruição do tecido direcionada podem ser melhorados inibindo ou reduzindo a hipoxia do tecido local produtora de adenosina; degradando (ou tornando inativa) a adenosina extracelular acumulada; impedindo ou diminuindo a expressão de receptores de adenosina nas células imunes; e/ou inibindo/antagonizando a sinalização por ligantes de adenosina através de receptores de adenosina.

[00473] Um antagonista é qualquer substância que tende a anular a ação de outro, como um agente que se liga a um receptor celular sem eliciar uma resposta biológica. Em algumas modalidades, o antagonista é um composto químico que é um antagonista de um receptor de adenosina, como o receptor A2a, A2b ou A3. Em algumas modalidades, o antagonista é um peptídeo, ou um peptidomimético, que se liga ao receptor de adenosina, porém, não ativa uma via intracelular dependente da proteína Gi. Antagonistas exemplares são descritos na Patente Norte-Americana Nos. 5.565.566; 5.545.627,

5.981.524; 5.861.405; 6.066.642; 6.326.390; 5.670.501; 6.117.998;

6.232.297; 5.786.360; 5.424.297; 6.313.131, 5.504.090; e 6.322.771.

[00474] Em algumas modalidades, o agente adicional é um antagonista do receptor A2 (A2R), como um antagonista A2a. Antagonistas de A2R exemplares incluem KW6002 (istradefilina), SCH58261, cafeína, paraxantina, 3,7-dimetil-1-propargilxantina (DMPX), 8-(m-cloroestiril)cafeína (CSC), MSX-2, MSX-3, MSX-4, CGS- 15943, ZM-241385, SCH-442416, preladenante, vipadenante (BII014), V2006, ST-1535, SYN-115, PSB-1115, ZM241365, FSPTP e um ácido nucleico inibidor direcionado à expressão de A2R, por exemplo, siRNA ou shRNA, ou quaisquer anticorpos ou fragmento de ligação ao antígeno dos mesmos que se direcionam a um A2R. Em algumas modalidades, o agente adicional é um antagonista de A2R descrito em, por exemplo, Ohta et al., Proc Natl Acad Sci USA (2006) 103:13132-13137; Jin et al., Cancer Res. (2010) 70(6):2245-2255; Leone et al., Computational and Structural Biotechnology Journal (2015) 13:265-272; Beavis et al., Proc Natl Acad Sci USA (2013) 110:14711-14716; e Pinna, A., Expert Opin Investig Drugs (2009) 18:1619-1631; Sitkovsky et al., Cancer Immunol Res (2014) 2(7):598- 605; Patente Norte-Americana 8.080.554; Patente Norte-Americana

8.716.301; Patente Norte-Americana 20140056922; WO2008/147482; Patente Norte-Americana 8.883.500; Patente Norte-Americana 20140377240; WO02/055083; Patente Norte-Americana 7.141.575;

Patente Norte-Americana 7.405.219; Patente Norte-Americana

8.883.500; Patente Norte-Americana 8.450.329 e Patente Norte- Americana 8.987.279).

[00475] Em algumas modalidades, o antagonista é uma molécula antissenso, molécula inibidora de ácido nucleico (por exemplo, RNA inibidor pequeno (siRNA)) ou molécula de ácido nucléico catalítica (por exemplo, uma ribozima) que se liga especificamente ao mRNA que codifica um receptor de adenosina. Em algumas modalidades, a molécula antissenso, molécula de ácido nucléico inibidora ou molécula de ácido nucléico catalítica liga-se aos ácidos nucleicos que codificam A2a, A2b ou A3. Em algumas modalidades, uma molécula antissenso, molécula de ácido nucleico inibidora ou de ácido nucleico catalítica direciona vias bioquímicas a jusante do receptor de adenosina. Por exemplo, a molécula antissenso ou de ácido nucleico catalítica pode inibir uma enzima envolvida na via intracelular dependente da proteína Gs ou da proteína Gi. Em algumas modalidades, o agente adicional inclui a forma mutante negativa dominante de um receptor de adenosina, como A2a, A2b ou A3.

[00476] Em algumas modalidades, o agente adicional que inibe a adenosina extracelular inclui agentes que tornam a adenosina extracelular não funcional (ou diminuem tal função), como uma substância que modifica a estrutura da adenosina para inibir a capacidade da adenosina de sinalizar através de receptores de adenosina. Em algumas modalidades, o agente adicional é uma enzima geradora de adenosina ou degradadora de adenosina extracelular, uma forma modificada da mesma ou um modulador da mesma. Por exemplo, em algumas modalidades, o agente adicional é uma enzima (por exemplo, adenosina desaminase) ou outra molécula catalítica que se liga e destrói seletivamente a adenosina, assim abolindo ou diminuindo significativamente a capacidade da adenosina formada endogenamente de sinalizar através de receptores de adenosina e terminar a inflamação.

[00477] Em algumas modalidades, o agente adicional é uma adenosina desaminase (ADA) ou uma forma modificada da mesma, por exemplo, ADA recombinante e/ou ADA modificada com polietileno glicol (ADA-PEG), que pode inibir o acúmulo no tecido local de adenosina extracelular. A ADA-PEG foi utilizada no tratamento de pacientes com ADA SCID (Hershfield (1995) Hum Mutat. 5:107). Em algumas modalidades, um agente que inibe a adenosina extracelular inclui agentes que impedem ou diminuem a formação de adenosina extracelular e/ou impedem ou diminuem o acúmulo de adenosina extracelular, assim abolindo ou diminuindo substancialmente os efeitos imunossupressores da adenosina. Em algumas modalidades, o agente adicional inibe especificamente enzimas e proteínas que estão envolvidas na regulação da síntese e/ou secreção de moléculas pró- inflamatórias, incluindo moduladores de fatores de transcrição nuclear. A supressão da expressão do receptor de adenosina ou expressão da via intracelular dependente da proteína Gs ou proteína Gi, ou da via intracelular dependente do cAMP, pode resultar em um aumento/realce da resposta imune.

[00478] Em algumas modalidades, o agente adicional pode direcionar ectoenzimas que geram ou produzem adenosina extracelular. Em algumas modalidades, o agente adicional direciona as ectoenzimas CD39 e CD73, que funcionam em tandem para gerar adenosina extracelular. CD39 (também chamado de trifosfato de ectonucleosídeo difosfohidrolase) converte ATP extracelular (ou ADP) em 5′AMP. Subsequentemente, CD73 (também chamado de 5′nucleotidase) converte 5′AΜΡ em adenosina. A atividade de CD39 é reversível pelas ações da NDP cinase e adenilato cinase, enquanto a atividade de CD73 é irreversível. CD39 e CD73 são expressos em células estromais tumorais, incluindo células endoteliais e Tregs, e também em muitas células cancerígenas. Por exemplo, a expressão de CD39 e CD73 nas células endoteliais é aumentada sob as condições hipóxicas do microambiente do tumor. A hipoxia tumoral pode resultar do suprimento sanguíneo inadequado e da vasculatura desorganizada do tumor, prejudicando o fornecimento de oxigênio (Carroll e Ashcroft (2005), Expert. Rev. Mol. Med. 7(6):1-16). A hipoxia também inibe a adenilato cinase (AK), que converte a adenosina em AMP, levando a uma concentração de adenosina extracelular muito alta. Assim, a adenosina é liberada em altas concentrações em resposta à hipoxia, que é uma condição que ocorre frequentemente no microambiente tumoral (TME), dentro ou ao redor de tumores sólidos. Em algumas modalidades, o agente adicional é um ou mais dentre anticorpo anti-CD39 ou seu fragmento de ligação ao antígeno, anticorpo anti-CD73 ou seu fragmento de ligação ao antígeno, por exemplo, MEDI9447 ou TY/23, difosfato de α-β-metileno-adenosina (ADP), ARL 67156, POM-3, IPH52 (veja, por exemplo, Allard et al. Clin Cancer Res (2013) 19(20):5626-5635; Hausler et al., Am J Transl Res (2014) 6 (2):129-139; Zhang, B., Cancer Res. (2010) 70(16):6407- 6411).

[00479] Em algumas modalidades, o agente adicional é um inibidor da sinalização de fator 1 alfa induzível por hipoxia (HIF-1α). Inibidores exemplares de HIF-1α incluem digoxina, acriflavina, sirtuína-7 e ganetespibe.

[00480] Em algumas modalidades, o agente adicional inclui um inibidor de proteína tirosina fosfatase, por exemplo, um inibidor de proteína tirosina fosfatase aqui descrito. Em algumas modalidades, o inibidor de proteína tirosina fosfatase é um inibidor de SHP-1, por exemplo, um inibidor de SHP-1 aqui descrito, como, por exemplo, estibogliconato de sódio. Em algumas modalidades, o inibidor de proteína tirosina fosfatase é um inibidor de SHP-2, por exemplo, um inibidor de SHP-2 aqui descrito.

[00481] Em algumas modalidades, o agente adicional é um inibidor de cinase. Os inibidores de cinase, como um inibidor de CDK4 cinase, um inibidor de BTK cinase, um inibidor de MNK cinase ou um inibidor de DGK cinase, podem regular as vias de sobrevivência constitutivamente ativas que existem nas células tumorais e/ou modular a função das células imunes. Em algumas modalidades, o inibidor de cinase é um inibidor de tirosina cinase de Bruton (BTK), por exemplo, ibrutinibe. Em algumas modalidades, o inibidor de cinase é um inibidor de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-cinase (PI3K). Em algumas modalidades, o inibidor de cinase é um inibidor de CDK4, por exemplo, um inibidor de CDK4/6. Em algumas modalidades, o inibidor de cinase é um inibidor de mTOR, como, por exemplo, rapamicina, um análogo de rapamicina, OSI-027. O inibidor de mTOR pode ser, por exemplo, um inibidor de mTORC1 e/ou um inibidor de mTORC2, por exemplo, um inibidor de mTORC1 e/ou inibidor de mTORC2. Em algumas modalidades, o inibidor de cinase é um inibidor de MNK ou um inibidor de PI3K/mTOR dual. Em algumas modalidades, outros inibidores de cinase exemplares incluem o inibidor de AKT perifosina, o inibidor de mTOR tensirolimus, os inibidores de Src cinase dasatinibe e fostamatinibe, os inibidores de JAK2 pacritinibe e ruxolitinibe, os inibidores de PKCβ enzastaurina e briostatina, e o inibidor de AAK alisertibe.

[00482] Em algumas modalidades, o inibidor de cinase é um inibidor de BTK selecionado a partir de ibrutinibe (PCI- 32765); GDC-0834; RN-486; CGI-560; CGI-1764; HM-71224; CC-292; ONO-4059; CNX- 774; e LFM-A13. Em algumas modalidades, o inibidor de BTK não reduz ou inibe a atividade de cinase da cinase induzível por interleucina-2 (ITK) e é selecionado a partir de GDC-0834; RN-486;

CGI-560; CGI-1764; HM-71224; CC-292; ONO-4059; CNX-774; e LFM-A13.

[00483] Em algumas modalidades, o inibidor de cinase é um inibidor de BTK, por exemplo, ibrutinibe (1-[(3R)-3- [4-Amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il] piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona; também conhecido como PCI-32765). Em algumas modalidades, o inibidor de cinase é um inibidor de BTK, por exemplo, ibrutinibe (PCI-32765). Em algumas modalidades, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou mais ciclos de ibrutinibe são administrados. Em algumas modalidades, o inibidor de BTK é um inibidor de BTK descrito no Pedido Internacional WO 2015/079417.

[00484] Em algumas modalidades, o inibidor de cinase é um inibidor de PI3K. O PI3K é central na via PI3K/Akt/mTOR envolvida na regulação do ciclo celular e na sobrevivência do linfoma. Inibidor de PI3K exemplar inclui idelalisibe (inibidor de PI3Kδ). Em algumas modalidades, o agente adicional é idelalisibe e rituximabe.

[00485] Em algumas modalidades, o agente adicional é um inibidor do alvo de mamíferos da rapamicina (mTOR). Em algumas modalidades, s, o inibidor de cinase é um inibidor de mTOR selecionado de temsirolimus; ridaforolimus (também conhecido como AP23573 e MK8669); everolimus (RAD001); rapamicina (AY22989); simapimod; AZD8055; PF04691502; SF1126; e XL765. Em algumas modalidades, o agente adicional é um inibidor da proteína cinase ativada por mitogênio (MAPK), como vemurafenib, dabrafenib e trametinibe.

[00486] Em algumas modalidades, o agente adicional é um agente que regula proteínas pró ou antiapoptóticas. Em algumas modalidades, o agente adicional inclui um inibidor de linfoma de células B 2 (BCL-2) (por exemplo, venetoclax, também referido ABT-199 ou GDC-0199; ou ABT-737). Venetoclax é uma molécula pequena (4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-

4,4-dimetil-1-ciclo-hexen-1-il]metil}-1-piperazinil)-N-({3-nitro-4-[(tetra- hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida) que inibe a proteína antiapoptótica, BCL-2. Outros agentes que modulam a proteína pró ou antiapoptótica incluem o inibidor de BCL-2 ABT-737, navitoclax (ABT-263); siRNA de Mcl-1 ou inibidor de Mcl-1 N-(4-hidroxifenil)retinamida retinoide (4-HPR) para eficácia máxima. Em algumas modalidades, o agente adicional fornece estímulos pró-apoptóticos, como o ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral recombinante (TRAIL), que pode ativar a via da apoptose ligando-se aos receptores de morte de TRAIL DR-4 e DR-5 na superfície celular de tumor, ou anticorpos agonísticos de TRAIL-R2.

[00487] Em algumas modalidades, o agente adicional inclui um inibidor da indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO). O IDO é uma enzima que catalisa a degradação do aminoácido L-triptofano em quinurenina. Muitos tipos de câncer superexpressam a IDO, por exemplo, câncer de próstata, colorretal, pancreático, cervical, gástrico, ovariano, cabeça e pulmão. As células dendríticas plasmocitoides (pDCs), macrófagos e células dendríticas (DCs) podem expressar a IDO. Em alguns aspectos, uma diminuição no L-triptofano (por exemplo, catalisado por IDO) resulta em um meio imunossupressor por indução de anergia e apoptose de células T. Assim, em alguns aspectos, um inibidor de IDO pode realçar a eficácia das moléculas de ligação (por exemplo, moléculas de ligação ao BCMA), receptores recombinantes, células e/ou composições aqui descritas, por exemplo, diminuindo a supressão ou morte da célula de expressão de CAR administrada. Os inibidores exemplares de IDO incluem, porém, não estão limitados a, 1-metil-triptofano, indoximode e INCB024360 (epacadostate).

[00488] Em algumas modalidades, o agente adicional inclui um agente citotóxico, por exemplo, CPX-351 (Celator Pharmaceuticals),

citarabina, daunorrubicina, vosaroxina (Sunesis Pharmaceuticals), sapacitabina (Cyclacel Pharmaceuticals), idarrubicina, ou mitoxantrona. Em algumas modalidades, o agente adicional inclui um agente de hipometilação, por exemplo, um inibidor de DNA metiltransferase, por exemplo, azacitidina ou decitabina.

[00489] Em outra modalidade, a terapia adicional é um transplante, por exemplo, transplante alogênico de células tronco.

[00490] Em algumas modalidades, a terapia adicional é uma terapia que causa linfoesgotamento. Em algumas modalidades, o linfoesgotamento é realizado em um indivíduo, por exemplo, antes da administração de células modificadas, por exemplo, células de expressão de CAR. Em algumas modalidades, o linfoesgotamento compreende a administração de um ou mais dentre melfalana, Cytoxan, ciclofosfamida e fludarabina. Em algumas modalidades, uma quimioterapia de linfoesgotamento é administrada ao indivíduo antes, simultaneamente ou após a administração (por exemplo, infusão) de células modificadas, por exemplo, células de expressão de CAR. Em um exemplo, a quimioterapia de linfoesgotamento é administrada ao indivíduo antes da administração de células modificadas, por exemplo, células de expressão de CAR.

[00491] Em algumas modalidades, o agente adicional é um vírus oncolítico. Em algumas modalidades, os vírus oncolíticos são capazes de se replicar seletivamente e desencadear a morte ou retardar o crescimento de uma célula cancerígena. Em alguns casos, os vírus oncolíticos não têm efeito ou um efeito mínimo em células não cancerígenas. Um vírus oncolítico inclui, porém, não está limitado a um adenovírus oncolítico, Vírus do Herpes Simplex oncolítico, retrovírus oncolítico, parvovírus oncolítico, vírus da vacínia oncolítico, vírus de Sinbis oncolítico, vírus da gripe oncolítico ou vírus de RNA oncolítico (por exemplo, reovírus oncolítico, Vírus da Doença de

Newcastle oncolítico (NDV), vírus do sarampo oncolítico ou vírus da estomatite vesicular oncolítica (VSV)).

[00492] Outras terapias de combinação, tratamento e/ou agentes exemplares incluem agentes antialérgicos, antieméticos, analgésicos e terapias adjuvantes. Em algumas modalidades, o agente adicional inclui agentes citoprotetores, como neuroprotetores, eliminadores de radicais livres, cardioprotetores, neutralizadores de extravasamento de antraciclina e nutrientes.

[00493] Em algumas modalidades, um anticorpo usado como um agente adicional é conjugado ou de outra maneira ligado a um agente terapêutico, por exemplo, um agente quimioterapêutico (por exemplo, Cytoxan, fludarabina, inibidor de histona desacetilase, agente desmetilante, vacina peptídica, antibiótico antitumoral, inibidor de tirosina cinase, agente de alquilação, agente antimicotúbulo ou antimitótico), agente antialérgico, agente antináusea (ou antiemético), analgésico ou agente citoprotetor aqui descrito. Em algumas modalidades, o agente adicional é um conjugado anticorpo-fármaco.

[00494] Em algumas modalidades, o agente adicional pode modular, inibir ou estimular fatores particulares nos níveis de DNA, RNA ou proteína, para realçar ou reforçar a eficácia das moléculas de ligação (por exemplo, moléculas de ligação ao BCMA), receptores recombinantes, células e/ou composições aqui fornecidos. Em algumas modalidades, o agente adicional pode modular os fatores no nível de ácido nucleico, por exemplo, DNA ou RNA, dentro das células administradas, por exemplo, células modificadas para expressar receptores recombinantes, por exemplo, CAR. Em algumas modalidades, um ácido nucleico inibidor, por exemplo, um ácido nucleico inibidor, por exemplo, um dsRNA, por exemplo, um siRNA ou shRNA, ou uma repetição palindrômica curta interespaçada regularmente agrupada (CRISPR), um ativador de transcrição como nuclease efetora (TALEN), ou uma endonuclease de ligador de zinco (ZFN), pode ser usada para inibir a expressão de uma molécula inibidora na célula modificada, por exemplo, célula de expressão de CAR. Em algumas modalidades, o inibidor é um shRNA. Em algumas modalidades, a molécula inibidora é inibida dentro da célula modificada, por exemplo, célula de expressão de CAR. Em algumas modalidades, uma molécula de ácido nucleico que codifica uma molécula de dsRNA que inibe a expressão da molécula que modula ou regula, por exemplo, inibe, a função das células T está operacionalmente ligada a um promotor, por exemplo, um promotor derivado de HI ou U6 de modo que a molécula de dsRNA que inibe a expressão da molécula inibidora seja expressa dentro da célula modificada, por exemplo, célula de expressão de CAR. Veja, por exemplo, Brummelkamp TR, et al. (2002) Science 296: 550-553; Miyagishi M, et al. (2002) Nat. Biotechnol. 19: 497-500.

[00495] Em algumas modalidades, o agente adicional é capaz de interromper o gene que codifica uma molécula inibidora, como quaisquer inibidores de ponto de checagem imune aqui descritos. Em algumas modalidades, a ruptura é por deleção, por exemplo, deleção de um gene, éxon ou região inteiro e/ou substituição com uma sequência exógena e/ou por mutação, por exemplo, mutação da fase de leitura ou de sentido incorreto, dentro do gene, tipicamente dentro um éxon do gene. Em algumas modalidades, a ruptura resulta em um códon de interrupção prematura sendo incorporado no gene, de modo que a molécula inibidora não seja expressa ou não seja expressa de uma forma que seja capaz de expressa na superfície das células e/ou capaz de mediar a sinalização da célula. A ruptura geralmente é realizada no nível do DNA. A ruptura geralmente é permanente, irreversível ou não transitória.

[00496] Em alguns aspectos, a ruptura é realizada pela edição de genes, como o uso de uma proteína de ligação ao DNA ou ácido nucleico de ligação ao DNA, que se liga especificamente a ou hibridiza para o gene em uma região direcionada para ruptura. Em alguns aspectos, a proteína ou ácido nucleico é acoplado ou complexado com uma nuclease, como em uma proteína quimérica ou de fusão. Por exemplo, em algumas modalidades, a ruptura é realizada usando uma fusão que compreendendo uma proteína de direcionamento de DNA e uma nuclease, como uma Nuclease de Ligador de Zinco (ZFN) ou nuclease efetora de TAL (TALEN) ou uma nuclease guiada por RNA, como um sistema de ácido nucleico palindrômico curto interespaçado regularmente agrupado (CRISPR)-Cas, como o sistema CRISPR- Cas9, específico para o gene que está sendo rompido. Em algumas modalidades, os métodos de produzir ou gerar células geneticamente modificadas, por exemplo, células de expressão de CAR, incluem a introdução em uma população de moléculas de ácido nucleico de células que codificam um receptor de antígeno geneticamente modificado (por exemplo, CAR) e moléculas de ácido nucleico que codificam um agente que direciona a uma molécula inibidora que é uma nuclease de edição de genes, como uma fusão de uma proteína de direcionamento de DNA e uma nuclease como uma ZFN ou uma TALEN, ou uma nuclease guiada por RNA como do sistema CRISPR- Cas9, específico para uma molécula inibidora.

[00497] Qualquer um dos agentes adicionais aqui descritos pode ser preparado e administrado como terapia de combinação com a molécula de ligação ao BCMA (por exemplo, anticorpo), imunoconjugado, receptor recombinante (por exemplo, receptor de antígeno quimérico) e/ou células modificadas que expressam as referidas moléculas (por exemplo, receptor recombinante) aqui descritas, como em composições farmacêuticas compreendendo um ou mais agentes da terapia de combinação e um transportador farmaceuticamente aceitável, como qualquer aqui descrito. Em algumas modalidades, a molécula de ligação ao BCMA (por exemplo, anticorpo), imunoconjugado, receptor recombinante (por exxmplo, receptor de antígeno quimérico), células modificadas que expressam as referidas moléculas (por exemplo, receptor recombinante), pluralidade de células modificadas que expressam as referidas moléculas (por exemplo, receptor recombinante) podem ser administrados simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente, em qualquer ordem com os agentes adicionais, terapia ou tratamento, em que esta administração fornece níveis terapeuticamente eficazes para cada um dos agentes no corpo do indivíduo. Em algumas modalidades, o agente adicional pode ser coadministrado com as moléculas de ligação (por exemplo, moléculas de ligação ao BCMA), receptores recombinantes, células e/ou composições aqui descritos, por exemplo, como parte da mesma composição farmacêutica ou usando o mesmo método de liberação. Em algumas modalidades, o agente adicional é incubado com a célula modificada, por exemplo, células de expressão de CAR, antes da administração das células.

[00498] Em alguns exemplos, os um ou mais agentes adicionais são administrados subsequentemente ou antes da administração das moléculas de ligação (por exemplo, moléculas de ligação ao BCMA), receptores recombinantes, células e/ou composições aqui descritas, separados por um período de tempo selecionado. Em alguns exemplos, o período de tempo é de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, uma semana, duas semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses ou 3 meses. Em alguns exemplos, os um ou mais agentes adicionais são administrados várias vezes e/ou as moléculas de ligação (por exemplo, moléculas de ligação ao BCMA), receptores recombinantes, células e/ou composições aqui descritos, são administrados várias vezes. Por exemplo, em algumas modalidades, o agente adicional é administrado antes das moléculas de ligação (por exemplo, moléculas de ligação ao BCMA), receptores recombinantes, células e/ou composições descritas aqui, por exemplo, duas semanas, 12 dias, 10 dias, 8 dias, uma semana, 6 dias, 5 dias, 4 dias, 3 dias, 2 dias ou 1 dia antes da administração. Por exemplo, em algumas modalidades, o agente adicional é administrado após as moléculas de ligação (por exemplo, moléculas de ligação ao BCMA), receptores recombinantes, células e/ou composições descritas aqui, por exemplo, duas semanas, 12 dias, 10 dias, 8 dias, uma semana, 6 dias, 5 dias, 4 dias, 3 dias, 2 dias ou 1 dia após a administração.

[00499] A dose do agente adicional pode ser qualquer quantidade terapeuticamente eficaz, por exemplo, qualquer quantidade de dose aqui descrita, e a dosagem apropriada do agente adicional pode depender do tipo de doença a ser tratada, do tipo, dose e/ou frequência da molécula de ligação, receptor recombinante, célula e/ou composição administrada, a gravidade, e o curso da doença, se a molécula de ligação, receptor recombinante, célula e/ou composição for administrado para fins preventivos ou terapêuticos, terapia anterior, história clínica do paciente e resposta à molécula de ligação, receptor recombinante, célula e/ou composição, e o critério do médico assistente. A molécula de ligação, receptor recombinante, célula e/ou composição e/ou o agente e/ou terapia adicional podem ser administrados ao paciente ao mesmo tempo, repetidos ou administrados ao longo de uma série de tratamentos. C. Métodos de Diagnóstico e Detecção

[00500] Também são fornecidos métodos envolvendo o uso das moléculas de ligação fornecidas, por exemplo, anticorpos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno, na detecção de BCMA, por exemplo, em métodos de diagnóstico e/ou prognóstico em associação a uma doença ou condição de expressão ao BCMA. Os métodos em algumas modalidades incluem incubar uma amostra biológica com o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno e/ou administrar o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno a um indivíduo. Em certas modalidades, uma amostra biológica inclui uma célula ou tecido, como tumor ou tecido cancerígeno. Em certas modalidades, o contato está sob condições permissivas para a ligação do anticorpo anti-BCMA ao BCMA e detectação se um complexo é formado entre o anticorpo anti-BCMA, e o BCMA. Um tal método pode ser um método in vitro ou in vivo. Em uma modalidade, um anticorpo anti-BCMA (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) é usado para selecionar indivíduos elegíveis para terapia com um anticorpo anti-BCMA (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) ou receptor recombinante, por exemplo, onde o BCMA é um biomarcador para a seleção de pacientes.

[00501] Em algumas modalidades, uma amostra, como uma célula, amostra de tecido, lisado, composição ou outra amostra derivada, é contatada com o anticorpo anti-BCMA (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno), e ligação ou formação de um complexo entre o anticorpo, e a amostra (por exemplo, BCMA na amostra) é determinada ou detectada. Quando a ligação na amostra de teste é demonstrada ou detectada em comparação a uma célula de referência do mesmo tipo de tecido, isto pode indicar a presença de uma doença ou condição associada. Em algumas modalidades, a amostra é de tecidos humanos.

[00502] Vários métodos conhecidos na técnica para detectar ligação específica anticorpo-antígeno podem ser utilizados. Imunoensaios exemplares incluem imunoensaio de polarização de fluorescência (FPIA), imunoensaio de fluorescência (FIA), imunoensaio de enzima (EIA), imunoensaio de inibição nefelométrica (NIA), ensaio imunoabsorvente ligado à enzima (ELISA) e radioimunoensaio (RIA). Uma porção indicadora, ou grupo de marcadores, pode ser anexada aos anticorpos em questão e é selecionada de modo a atender às necessidades de vários usos do método que são frequentemente ditados pela disponibilidade de equipamento de ensaio e procedimentos de imunoensaio compatíveis. Marcadores exemplares 125 131 35 incluem radionuclídeos (por exemplo, I, I, S, 3H ou 32P), enzimas (por exemplo, fosfatase alcalina, peroxidase de rábano silvestre, luciferase ou β-galactosidase), porções ou proteínas fluorescentes (por exemplo, fluoresceína, rodamina, ficoeritrina, GFP ou BFP) ou porções luminescentes (por exemplo, nanopartículas QdotTM fornecidas pela Quantum Dot Corporation, Palo Alto, Calif.). As técnicas gerais a serem usadas na realização dos vários imunoensaios mencionados acima são conhecidas por aqueles versados na técnica.

[00503] Para fins de diagnóstico, os anticorpos (por exemplo, fragmentos de ligação ao antígeno) podem ser marcados com uma porção detectável incluindo, porém, não limitados a, radioisótopos, marcadores fluorescentes e vários marcadores de enzima-substrato conhecidos na técnica. Os métodos de conjugação de marcadores a um anticorpo são conhecidos na técnica.

[00504] Em algumas modalidades, os anticorpos (por exemplo, fragmentos de ligação ao antígeno) não precisam ser marcados, e a presença dos mesmos pode ser detectada usando um anticorpo marcado que se liga aos anticorpos.

[00505] Os anticorpos fornecidos (por exemplo, fragmentos de ligação ao antígeno) em algumas modalidades podem ser empregados em qualquer método de ensaio conhecido, como ensaios de ligação competitiva, ensaios em sanduíche diretos e indiretos e ensaios de imunoprecipitação. Zola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp. 147-158 (CRC Press, Inc. 1987).

[00506] Os anticorpos (por exemplo, fragmentos de ligação ao antígeno) e polipeptídeos também podem ser usados para ensaios diagnósticos in vivo, como imageamento in vivo. Geralmente, o 111 99 14 131 anticorpo é marcado com um radionuclídeo (como In, Tc, C, I, 125 I ou 3H), de modo que as células ou tecidos de interesse possam ser localizados in vivo após a administração a um indivíduo.

[00507] O anticorpo (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) também pode ser usado como reagente de manchamento na patologia, por exemplo, usando técnicas conhecidas. III. ARTIGOS DE OU KITS DE FABRICAÇÃO

[00508] Também são fornecidos artigos de fabricação ou kit contendo as moléculas de ligação fornecidas (por exemplo, anticorpos), receptores recombinantes (por exemplo, CARs), células geneticamente modificadas e/ou composições que compreende as mesmas. Os artigos de fabricação podem incluir um recipiente e um rótulo ou encarte da embalagem em ou associados ao recipiente. Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frasconetes, seringas, tubos de ensaio, sacos de solução IV, etc. Os recipientes podem ser formados a partir de uma variedade de materiais, como vidro ou plástico. Em algumas modalidades, o recipiente tem uma porta de acesso estéril. Recipientes exemplares incluem sacos de solução intravenosa, frasconetes, incluindo aqueles com tampões perfuráveis por uma agulha para injeção. O artigo de fabricação ou kit pode ainda incluir um encarte da embalagem indicando que as composições podem ser usadas para tratar uma condição particular, tal como uma condição aqui descrita (por exemplo, mieloma múltiplo). Alternativamente, ou adicionalmente, o artigo de fabricação ou kit pode incluir ainda outro ou o mesmo recipiente que compreende um tampão farmaceuticamente aceitável. Pode ainda incluir outros materiais, como outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e/ou seringas.

[00509] O rótulo ou encarte da embalagem pode indicar que a composição é usada para tratar a doença, distúrbio ou condição de expressão de BCMA ou associado ao BCMA, em um indivíduo. O rótulo ou um encarte da embalagem que se encontra no recipiente ou associado a ele pode indicar instruções para a reconstituição e/ou uso da formulação. O rótulo ou o encarte da embalagem pode indicar ainda que a formulação é útil ou destinada a modos de administração subcutânea, intravenosa ou outros para tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição de expressão de BCMA ou associado ao BCMA em um indivíduo.

[00510] O recipiente em algumas modalidades contém uma composição que é por si só ou combinada com outra composição eficaz para o tratamento, prevenção e/ou diagnóstico da condição. O artigo de fabricação ou kit pode incluir (a) um primeiro recipiente com uma composição nele contida (isto é, primeiro medicamento), em que a composição inclui o anticorpo (por exemplo, anticorpo anti-BCMA) ou seu fragmento de ligação ao antígeno ou receptor recombinante (por exemplo, CAR); e (b) um segundo recipiente com uma composição nele contida (isto é, segundo medicamento), em que a composição inclui um agente adicional, como um agente citotóxico ou terapêutico, e cujo artigo ou kit compreende ainda instruções no rótulo ou no encarte da embalagem para tratar o indivíduo com o segundo medicamento, em uma quantidade eficaz. IV. DEFINIÇÕES

[00511] Quando aqui usado, a referência a uma "forma correspondente" de um anticorpo significa que, ao comparar uma propriedade ou atividade de dois anticorpos, a propriedade é comparada usando a mesma forma do anticorpo. Por exemplo, se for declarado que um anticorpo tem uma atividade maior em comparação à atividade da forma correspondente de um primeiro anticorpo, isto significa que uma forma particular, como um scFv deste anticorpo, tem uma atividade maior em comparação à forma de scFv do primeiro anticorpo.

[00512] "Funções efetoras" se referem às atividades biológicas atribuíveis à região de Fc de um anticorpo, que variam com o isotipo do anticorpo. Exemplos de funções efetoras de anticorpos incluem: ligação a C1q e citotoxicidade dependente do complemento (CDC); ligação ao receptor de Fc; citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos (ADCC); fagocitose; subregulação de receptores de superfície celular (por exemplo, receptor de células B); e ativação de células B.

[00513] O termo "região de Fc" aqui é usado para definir uma região de C-terminal de uma cadeia pesada de imunoglobulina que contém pelo menos uma porção da região constante. O termo inclui regiões de Fc de sequência nativa e regiões de Fc variantes. Em uma modalidade, uma região de Fc de cadeia pesada de IgG humana se estende de Cys226, ou de Pro230, ao carbóxi-terminal da cadeia pesada. No entanto, a lisina C-terminal (Lys447) da região de Fc pode ou não estar presente. A menos que especificado de outra forma aqui, a numeração de resíduos de aminoácidos na região de Fc ou região constante está de acordo com o sistema de numeração da EU, também chamado de índice de EU, como descrito em Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991.

[00514] Os termos "anticorpo de tamanho natural", "anticorpo intacto" e "anticorpo inteiro" são usados aqui alternadamente para se referir a um anticorpo que tem uma estrutura substancialmente semelhante a uma estrutura de anticorpo nativa ou que tem cadeias pesadas que contêm uma região de Fc conforme aqui definido.

[00515] Um anticorpo "isolado" é aquele que foi separado de um componente de seu ambiente natural. Em algumas modalidades, um anticorpo é purificado com pureza superior a 95% ou 99%, conforme determinado por, por exemplo, eletroforético (por exemplo, SDS- PAGE, foco isoelétrico (IEF), eletroforese capilar) ou cromatográfico (por exemplo, troca iônica ou HPLC de fase reversa). Para revisão de métodos para avaliação da pureza do anticorpo, veja, por exemplo, Flatman et al., J. Chromatogr. B 848: 79-87 (2007).

[00516] Um ácido nucleico "isolado" refere-se a uma molécula de ácido nucleico que foi separada de um componente do seu ambiente natural. Um ácido nucleico isolado inclui uma molécula de ácido nucleico contida em células que normalmente contêm a molécula de ácido nucleico, mas a molécula de ácido nucleico está presente de forma extracromossômica ou em um local cromossômico diferente da sua localização cromossômica natural.

[00517] "Ácido nucleico isolado que codifica um anticorpo anti- BCMA" refere-se as uma ou mais moléculas de ácido nucleico que codificam cadeias pesadas e leves de anticorpo (ou seus fragmentos), incluindo tal(ais) molécula(s) de ácido nucleico em um único vetor ou vetores separados, e tal(ais) molécula(s) de ácido nucleico presente(s) em um ou mais locais em uma célula hospedeira.

[00518] Os termos "célula hospedeira", "linhagem celular hospedeira" e "cultura de células hospedeiras" são usados alternadamente e se referem às células nas quais o ácido nucleico exógeno foi introduzido, incluindo a progênie de tais células. As células hospedeiras incluem "transformantes" e "células transformadas", que incluem a célula transformada primária, e a progênie delas derivadas, sem levar em consideração o número de passagens. A progênie pode não ser completamente idêntica no teor de ácido nucleico a uma célula-mãe, porém, pode conter mutações. A progênie mutante que tem a mesma função ou atividade biológica como rastreada ou selecionada para a célula originalmente transformada está incluída aqui.

[00519] Quando aqui usado, "percentual (%) de identidade de sequência de aminoácidos" e "percentual de identidade" e "identidade de sequência" quando usadas em relação a uma sequência de aminoácidos (sequência de polipeptídeo de referência) é definida como a porcentagem de resíduos de aminoácidos em uma sequência candidata (por exemplo, o anticorpo ou fragmento em questão) que são idênticos aos resíduos de aminoácidos na sequência de polipeptídeo de referência, após alinhar as sequências e introduzir intervalos, se necessário, para atingir o percentual de identidade de sequência máxima, e sem considerar quaisquer substituições conservadoras como parte da identidade da sequência. O alinhamento para fins de determinação do percentual de identidade de sequência de aminoácidos pode ser atingido de várias maneiras dentro da experiência na técnica, por exemplo, usando o software de computador disponível ao público, como o software BLAST, BLAST-2, ALIGN ou Megalign (DNASTAR). Aqueles versados na técnica podem determinar os parâmetros apropriados para o alinhamento de sequências, incluindo quaisquer algoritmos necessários para atingir o alinhamento máximo ao longo de todo o comprimento das sequências a ser comparadas.

[00520] Uma substituição de aminoácidos pode incluir a substituição de um aminoácido em um polipeptídeo por outro aminoácido. As substituições de aminoácidos podem ser introduzidas em uma molécula de ligação, por exemplo, anticorpo, de interesse e os produtos rastreados quanto a uma atividade desejada, por exemplo, ligação ao antígeno retida/melhorada, imunogenicidade reduzida ou ADCC ou CDC melhorado.

[00521] Os aminoácidos geralmente podem ser agrupados de acordo com as seguintes propriedades comuns da cadeia lateral: (1) hidrofóbico: Norleucina, Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) hidrofílico neutro: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln; (3) ácido: Asp, Glu; (4) básico: His, Lys, Arg; (5) resíduos que influenciam a orientação da cadeia: Gly, Pro; (6) aromático: Trp, Tyr, Phe.

[00522] As substituições de aminoácidos não conservadoras envolverão a troca de um membro de uma dessas classes por outra classe.

[00523] O termo "vetor", quando aqui usado, refere-se a uma molécula de ácido nucleico capaz de propagar outro ácido nucleico ao qual está ligado. O termo inclui o vetor como uma estrutura de ácido nucleico autorreplicante, bem como o vetor incorporado no genoma de uma célula hospedeira na qual foi introduzido. Certos vetores são capazes de direcionar a expressão de ácidos nucleicos aos quais eles estão operacionalmente ligados. Tais vetores são referidos aqui como "vetores de expressão".

[00524] O termo "encarte da embalagem" é usado para se referir às instruções normalmente incluídas em embalagens comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informações sobre as indicações, uso, dosagem, administração, terapia de combinação, contraindicações e/ou avisos sobre o uso de tais produtos terapêuticos.

[00525] Quando aqui usado, as formas singulares "um", "uma" e "a/o" incluem referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Por exemplo, "um" ou "uma" significa "pelo menos um" ou "um ou mais". Entende-se que aspectos, modalidades e variações aqui descritos incluem "compreendendo", "consistindo"

e/ou "consistindo essencialmente em" aspectos, modalidades e variações.

[00526] Ao longo desta descrição, vários aspectos do assunto reivindicado são apresentados em um formato de faixa. Deve-se entender que a descrição no formato de faixa é meramente por conveniência e brevidade e não deve ser interpretada como uma limitação inflexível no escopo do assunto reivindicado. Por conseguinte, a descrição de uma faixa deve ser considerada como tendo descrito especificamente todos as subfaixas possíveis, bem como valores numéricos individuais dentro desta faixa. Por exemplo, onde uma faixa de valores é fornecida, entende-se que cada valor intermediário, entre o limite superior e inferior desta faixa e qualquer outro valor declarado ou interveniente nesta faixa declarada, é abrangido pelo assunto reivindicado. Os limites superior e inferior destas faixas menores podem ser incluídos independentemente nas faixas menores, e também estão abrangidos dentro do assunto reivindicado, indivíduos a qualquer limite especificamente excluído na faixa indicada. Onde a faixa declarado inclui um ou ambos os limites, as faixas excluindo um ou ambos os limites incluídos também são incluídas no assunto reivindicado. Isso se aplica independentemente da amplitude da faixa.

[00527] O termo "cerca de", quando aqui usado, refere-se à faixa de erro usual para o respectivo valor facilmente conhecido pela pessoa versada neste campo técnico. A referência a "cerca de" um valor ou parâmetro aqui inclui (e descreve) modalidades que são direcionadas a este valor ou parâmetro per se. Por exemplo, a descrição referente a "cerca de X" inclui a descrição de "X".

[00528] Quando aqui usado, uma "composição" refere-se a qualquer mistura de dois ou mais produtos, substâncias ou compostos, incluindo células. Pode ser uma solução, uma suspensão, líquido, pó,

uma pasta, aquosa, não aquosa ou qualquer combinação dos mesmos.

[00529] Quando aqui usado, uma declaração de que uma célula ou população de células é "positiva" para um marcador particular refere- se à presença detectável na célula ou dentro de um marcador particular, normalmente um marcador de superfície. Quando se refere a um marcador de superfície, o termo refere-se à presença de expressão da superfície quando detectada por citometria de fluxo, por exemplo, pelo manchamento com um anticorpo que se liga especificamente ao marcador e pela detecção do referido anticorpo, em que o manchamento é detectável por citometria de fluxo em um nível substancialmente acima do manchamento detectado realizando o mesmo procedimento com um controle pareado por isotipo sob condições de outra maneira idênticas e/ou em um nível substancialmente semelhante ao da célula que se sabe ser positiva para o marcador e/ou em um nível substancialmente mais alto do que para uma célula que se sabe ser negativa para o marcador.

[00530] Quando aqui usado, uma declaração de que uma célula ou população de células é "negativa" para um marcador particular refere-se à ausência de presença detectável substancial sobre ou na célula de um marcador particular, normalmente um marcador de superfície. Quando se refere a um marcador de superfície, o termo refere-se à ausência de expressão da superfície quando detectada por citometria de fluxo, por exemplo, pelo manchamento com um anticorpo que se liga especificamente ao marcador e pela detecção do referido anticorpo, em que o manchamento não é detectado por citometria de fluxo em um nível substancialmente acima do manchamento detectado realizando o mesmo procedimento com um controle pareado por isotipo sob condições de outra maneira idênticas, e/ou em um nível substancial- mente mais baixo do que o da célula que se sabe ser positiva para o marcador e/ou em um nível substancialmente similar em comparação ao de uma célula que se sabe ser negativa para o marcador.

[00531] A menos que definido de outra forma, todos os termos da técnica, notações e outros termos ou terminologia técnica e científica usados aqui têm o mesmo significado que é comumente entendido por alguém versado na técnica a que o assunto reivindicado pertence. Em alguns casos, os termos com significados comumente entendidos são aqui definidos para maior clareza e/ou para referência rápida, e a inclusão de tais definições aqui não devem necessariamente ser interpretadas para representar uma diferença substancial em relação ao que geralmente é entendido na técnica. IV. MODALIDADES EXEMPLARES

[00532] Entre as modalidades aqui fornecidas estão:

1. Um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, em que o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende: uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR-H3) que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7-11, 149-157, 279-287 e 376-378; ou uma CDR-H3 contida na sequência de aminoácidos de região variável de cadeia pesada (VH) selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533.

2. Um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, em que o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região VH tendo pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533.

3. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 2, em que a região VH compreende uma CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14 (SEQ ID Nº: 355), em que X1 é A, D, E, G, L, V ou W; X2 é A, D, G, L, P, Q ou S; X3 é A, D, G, L ou Y; X4 é D, G, P, R, S, V, Y ou nulo; X5 é D, I, P, S, T, Y ou nulo; X6 é A, G, I, S, T, V, Y ou nulo; X7 é A, D, E, F, L, P, S, Y ou nulo; X8 é P, Q, T, Y ou nulo; X9 é D, G, R, Y ou nulo; X10 é A, F, Y ou nulo; X11 é D, F ou nulo; X12 é F ou nulo; X13 é D, T ou Y; e X14 é I, L, N, V ou Y.

4. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 2 ou modalidade 3, em que a região VH compreende: uma CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7-11, 149-157, 279-287 e 376-378; ou uma CDR-H3 contida na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533.

5. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 1-4, em que a região VH compreende: uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-H1) que compreende a sequência de aminoácidos X1X2X3MX4 (SEQ ID Nº: 353) X1 é D ou S; X2 é Y ou S; X3 é A, G, W, ou Y; e X4 é H, Q, ou S; e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR-H2) que compreende a sequência de aminoácidos X1IX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11YX12X13X14X15X16X17 (SEQ ID Nº: 354), em que X1 é F, G, H, V, W ou Y; X2 é N, R, S ou V; X3 é P, Q, S, V, W ou Y; X4 é K ou nulo; X5 é A ou nulo; X6 é D, G, N, S, ou Y; X7 é G ou S; X8 é G ou S; X9 é E, G, N, T ou S; X10 é I, K, ou T; X11 é

E, G, N ou Y; X12 é A ou V; X13 é A, D ou Q; X14 é K ou S; X15 é F ou V; X16 é K ou Q; e X17 é E ou G.

6. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 1-5, em que a região VH compreende: uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-H1) que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 1-3 e 140-144; e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR-H2) que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 4-6, 145-148 e 372-374.

7. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 1-6, em que a região VH compreende: uma CDR-H1 contida na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533; e/ou uma CDR-H2 contida na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533.

8. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da modalidade 7, em que: a CDR-H1 compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 1-3, 141, 143 e 144 ou uma CDR-H1 contida na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-113, 115, 248, 252-256 e 518-522; a CDR-H2 compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 4-6, 145, 147, 148 e 372 ou uma CDR-H2 contida na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-113, 115, 248, 252-256 e 518-522; e/ou a CDR-H3 compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7-10, 149, 153-157 e 376 ou uma CDR-H3 contida na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-113, 115, 248, 252-256 e 518-522.

9. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da modalidade 7 ou modalidade 8, em que: a CDR-H1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1 ou uma CDR-H1 contida na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 115 e 256; a CDR-H2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 5 ou uma CDR-H2 contida na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 115 e 256; e/ou a CDR-H3 compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 10 e 157 ou uma CDR-H3 contida na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 115 e 256.

10. Um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que compreende uma região variável de cadeia pesada (V H) que compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-H1), CDR-H2 e CDR-H3, em que: a CDR-H1 compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 1-3 e 140- 144 ou uma CDR-H1 contida na sequência de aminoácidos de região

VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533; a CDR-H2 compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 4-6, 145-148 e 372-374 ou uma CDR-H2 contida na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533; e/ou a CDR-H3 compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7-11, 149- 157, 279-287 e 376-378 ou uma CDR-H3 contida na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533.

11. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da modalidade 10, em que: a CDR-H1 compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 1-3, 141, 143 e 144 ou uma CDR-H1 contida na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-113, 115, 248, 252-256 e 518-522; a CDR-H2 compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 4-6, 145, 147, 148 e 372 ou uma CDR-H2 contida na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-113, 115, 248, 252-256 e 518-522; e/ou a CDR-H3 compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7-10, 149, 153-157 e 376 ou uma CDR-H3 contida na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-113, 115, 248, 252-256 e 518-522.

12. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da modalidade 10 ou modalidade 11, em que: a CDR-H1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1 ou uma CDR-H1 contida na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 115 e 256; a CDR-H2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 5 ou uma CDR-H2 contida na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 115 e 256; e/ou a CDR-H3 compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 10 e 157 ou uma CDR-H3 contida na sequência de aminoácidos de região V H selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 115 e 256.

13. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 1-10, que compreende uma região VH que compreende uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3, selecionada a partir de: uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 8, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 9, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 10, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 3, 6, e 11, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 140, 145, e 149, respectivamente;

uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 141, 145, e 149, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 141, 145, e 150, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 142, 146, e 151, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 152, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 143, 147, e 153, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 144, 148, e 154, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 3, 6, e 155, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 156, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 157, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 2, 6, e 376, respectivamente;

uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 3, 372, e 376, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 3, 6, e 376, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 3, 6, e 377, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 2, 373, e 152, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 378, respectivamente; ou uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 2, 374, e 9, respectivamente.

14. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 13, em que as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3, são selecionada a partir de: uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 1, 4, e 7, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 8, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 9, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 10, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 141, 145, e 149, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 143, 147, e 153, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 144, 148, e 154, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 3, 6, e 155, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 156, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 157, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 2, 6, e 376, respectivamente; uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 3, 372, e 376, respectivamente; ou uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de e SEQ ID Nºs: 3, 6, e 376, respectivamente;

15. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 13, em que as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3, são selecionada a partir de: uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 2, 5, e 10, respectivamente; ou uma CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de e SEQ ID Nºs: 2, 5, e 157, respectivamente;

16. Um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, em que o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região VH que compreende uma CDR-H1, uma CDR-H2 e uma CDR-H3, respectivamente, compreendendo a sequência de aminoácidos de uma CDR-H1, uma CDR-H2, e uma CDR-H3 contidas na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533.

17. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da modalidade 16, em que a CDR-H1, a CDR-H2, e a CDR- H3, respectivamente, compreendem a sequência de aminoácidos de uma CDR-H1, uma CDR-H2, e uma CDR-H3 contidas na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-113, 115, 248, 252-256 e 518-522.

18. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da modalidade 16 ou modalidade 17, em que a CDR-H1, a CDR-H2, e a CDR-H3, respectivamente, compreendem a sequência de aminoácidos de uma CDR-H1, uma CDR-H2, e uma CDR-H3 contidas na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 115 e 256.

19. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 1-16, em que a região VH compreendendo uma região de estrutura 1 (FR1), uma FR2, FR3 e/ou uma FR4 tendo pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência, respectivamente, para uma FR1, FR2, FR3, e/ou FR4 contida(s) na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533.

20. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 1-19, em que a região VH compreende uma FR1, uma FR2, uma FR3, e/ou uma FR4, selecionada(s) a partir de: uma FR1 que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 59-63, 195- 203 e 434-439; a FR2 que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 64-66 e 204- 209; uma FR3 que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 67-69, 210- 216, 441 e 443; e/ou uma FR4 que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 70-71, 217- 220, 444 e 445.

21. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 1-16, em que a região VH compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533.

22. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da modalidade 21, em que a região VH compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-113, 115, 248, 252-256 e 518-522.

23. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da modalidade 21 ou modalidade 22, em que a região VH compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 115 e 256.

24. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 1-21, em que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno não compreende uma região variável de cadeia leve (VL), não compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve (CDR-L1), CDR- L2, e/ou CDR-L3, e/ou é um anticorpo de domínio único (sdAb) que compreende apenas a região VH.

25. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 1-24, em que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é um sdAb que compreende apenas a região VH.

26. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 1-21, em que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno também compreende uma região VL.

27. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 26, em que a região VL tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácidos de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-

557.

28. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 26 ou modalidade 27, em que a região VL compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR-L3) compreendendo a sequência de aminoácidos X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12, (SEQ ID Nº: 358), em que X1 é A, C, G, H, I, Q ou S; X2 é A, Q, S ou V; X3 é S, W ou Y; X4 é D, F, G, H ou Y; X5 é D, G, M, R, S ou T; X6 é A, G, H, L, R, S, T ou Y; X7 é L, P, R, S ou nulo; X8 é D, G, N, R, S, T ou nulo; X9 é A, G, H, L, P ou nulo; X10 é F, S ou nulo; X11 é L, P, W ou Y; e X12 é S, T ou V.

29. O anticorpo de fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 26-28, em que a região VL compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR-L3) que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 47-58, 184- 194, 415-427 e 429-433, ou uma CDR-L3 contida na sequência de aminoácidos de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557.

30. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 26-29, em que a região VL compreende: uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1) que compreende a sequência de aminoácidos X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17 (SEQ ID Nº: 356), em que X1 é G, K, R, S ou T; X2 é A, G ou S; X3 é G, N, S ou T; X4 é G, K, N, Q, R ou S; X5 é S ou nulo; X6 é D, N, V ou nulo; X7 é L, V ou nulo; X8 é H, S, Y ou nulo; X9 é S, T ou nulo; X10 é S ou nulo; X11 é D, G, I, N, S ou nulo; X12 é D, E, G, K, I, N ou nulo; X13 é F, G, K, N, R, S, Y ou nulo; X14 é D, K, N, T ou nulo; X15 é A, D, G, L, N, S, T ou Y; X16 é L ou V; X17 é A, H, N, Q ou S; e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR-L2) que compreende a sequência de aminoácidos X1X2X3X4X5X6X7 (SEQ ID Nº: 357), em que X1 é A, D, E, N, S, V ou W; X2 é A, D, N, S ou V; X3 é A, D, H, I, N ou S; X4 é D, K, N, Q, R ou T; X5 é L, R ou V; X6 é A, E, P ou Q; e X7 é A, D, S ou T.

31. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 26-30, em que a região VL compreende: uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1) que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 26-36, 174- 178, 380-392 e 394-398; e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR-L2) que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 37-46, 179- 183, 399-409 e 411-414.

32. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 26-31, em que a região VL compreende: uma CDR-L1 contida na sequência de aminoácidos de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557; e/ou uma CDR-L2 contida na sequência de aminoácidos de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557.

33. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 26-32, em que a região VL compreende: uma CDR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 26-36, 174- 178, 380-392 e 394-398; uma CDR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 37-46, 179- 183, 399-409 e 411-414; e/ou uma CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 47-58, 184- 194, 415-427 e 429-433.

34. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 33, em que a região VL compreende: uma CDR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 26-28, 30, 31, 33, 34, 174, 176-178 e 380-382; uma CDR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 37-39, 41, 43, 44, 179, 181-183 e 399-401; e/ou uma CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 47-49, 51, 52, 55, 56, 185, 189-194, 415-418 e 421.

35. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 33 ou modalidade 34, em que a região VL compreende: uma CDR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 33 e 178; uma CDR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 43 e 183; e/ou uma CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 194 e 421.

36. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 26-33, em que a região VL compreende uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 selecionada a partir de: uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 26, 37, e 47, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 27, 38, e 48, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 28, 39, e 49, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 29, 40, e 50, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 30, 39, e 51, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 31, 41, e 52, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 32, 42, e 53, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 30, 39, e 54, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 33, 43, e 55, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 34, 44, e 56, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 35, 45, e 57, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 36, 46, e 58, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 174, 179, e 184, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 174, 179, e 185, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 174, 179, e 186, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 174, 179, e 187, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 175, 180, e 188, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 174, 179, e 189, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 176, 181, e 190, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 177, 182, e 191, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 174, 179, e 192, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 178, 183, e 193, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 178, 183, e 194, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 30, 399, e 415, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 380, 400, e 416, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 33, 43, e 421, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 381, 401, e 417, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 382, 402, e 418, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 383, 403, e 419, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 384, 39, e 54, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 385, 180, e 58, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 175, 180, e 188, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 386, 404, e 420, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 387, 405, e 422, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 388, 406, e 423, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 388, 407, e 424, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 389, 408, e 425, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 390, 183, e 193, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 391, 409, e 426, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 392, 40, e 427, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 394, 39, e 429, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 395, 411, e 430, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 396, 412, e 431, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 396, 412, e 58, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 397, 413, e 432, respectivamente; ou uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 398, 414, e 433, respectivamente.

37. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 36, em que as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 são selecionadas a partir de: uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 26, 37, e 47, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 27, 38, e 48, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 28, 39, e 49, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 29, 40, e 50, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 30, 39, e 51, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 31, 41, e 52, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 32, 42, e 53, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 30, 39, e 54, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 33, 43, e 55, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 34, 44, e 56, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 35, 45, e 57, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 36, 46, e 58, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 174, 179, e 184, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 174, 179, e 185, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 174, 179, e 186, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 174, 179, e 187, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 175, 180, e 188, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 174, 179, e 189, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 176, 181, e 190, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 177, 182, e 191, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 174, 179, e 192, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 178, 183, e 193, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 178, 183, e 194, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 30, 399, e 415, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 380, 400, e 416, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 33, 43, e 421, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 381, 401, e 417, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 382, 402, e 418, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 383, 403, e 419, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 384, 39, e 54, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 385, 180, e 58, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 175, 180, e 188, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 386, 404, e 420, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 387, 405, e 422, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 388, 406, e 423, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 388, 407, e 424, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 389, 408, e 425, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 390, 183, e 193, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 391, 409, e 426, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 392, 40, e 427, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 394, 39, e 429, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 395, 411, e 430, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 396, 412, e 431, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 396, 412, e 58, respectivamente; uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 397, 413, e 432, respectivamente; ou uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 398, 414, e 433, respectivamente.

38. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 36 ou modalidade 37, em que as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 são selecionadas a partir de: uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 178, 183, e 194, respectivamente; ou uma CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nºs: 33, 43, e 421, respectivamente.

39. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 26-36, o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região VL que compreende uma CDR-L1, uma CDR-L2, e uma CDR-L3, respectivamente, compreendendo a sequência de aminoácidos de uma CDR-L1, uma CDR-L2, e uma CDR-L3 contidas na sequência de aminoácidos de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557.

40. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da modalidade 39, em que a CDR-L1, a CDR-L2, e a CDR-L3, respectivamente, compreendem a sequência de aminoácidos de uma CDR-L1, uma CDR-L2, e uma CDR-L3 contidas na sequência de aminoácidos de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-118, 120, 121, 124, 125, 258, 262-267 e 534-538.

41. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da modalidade 39 ou modalidade 40, em que a CDR-L1, a CDR-L2, e a CDR-L3, respectivamente, compreendem a sequência de aminoácidos de uma CDR-L1, uma CDR-L2, e uma CDR-L3 contidas na sequência de aminoácidos de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 267 e 536.

42. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 26-39, em que uma região VL compreende uma região de estrutura 1 (FR1), uma FR2, FR3 e/ou uma FR4 tendo pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência, respectivamente, para uma FR1, FR2, FR3, e/ou FR4 contida(s) na sequência de aminoácidos de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557.

43. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 26-42, em que a região VH compreende uma FR1, uma FR2, uma FR3, e/ou uma FR4, selecionada(s) a partir de: uma FR1 que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 72-82, 221- 227, 446-459 e 461-466; uma FR2 que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 83-92, 228- 232, 467-477 e 479-482; uma FR3 que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 93-101, 233- 242, 483-495 e 497-501; e/ou uma FR4 que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 102-109, 243-246,502-506 e 508.

44. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 26-43, em que a região VL compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-

557.

45. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da modalidade 44, em que a região VL compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-118, 120, 121, 124, 125, 258, 262-267 e 534-

538.

46. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da modalidade 44 ou modalidade 45, em que a região VL compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 267 e 536.

47. Um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que compreende: uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-H1), CDR-H2 e CDR-H3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533; e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1), CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas na sequência de aminoácidos de região V L selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557.

48. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da modalidade 47, em que as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3, respectivamente, compreendem as sequências de aminoácido de CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-113, 115, 248, 252-256 e 518-522; e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1), CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas na sequência de aminoácidos de região V L selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-118, 120, 121, 124, 125, 258, 262-267 e 534-538.

49. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da modalidade 47 ou modalidade 48, em que as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3, respectivamente, compreendem as sequências de aminoácido de CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 115 e 256; e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1), CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas na sequência de aminoácidos de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 267 e 536.

50. Um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que compreende: uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 116, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 111 e 117, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 118, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 119, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 120, respectivamente;

uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 121, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 122, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 123, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 112 e 124, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 113 e 125, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 114 e 126, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 115 e 127, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 247 e 257, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 248 e 258, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 249 e 259, respectivamente;

uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 250 e 260, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 251 e 261, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 252 e 262, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 253 e 263, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 254 e 264, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 255 e 265, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 256 e 266, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 256 e 267, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 518 e 534, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 519 e 535, respectivamente;

uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 520 e 264, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 521 e 537, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 522 e 538, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 523 e 539, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 519 e 540, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 524 e 541, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 525 e 261, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 526 e 542, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 527 e 543, respectivamente;

uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 528 e 544, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 529 e 545, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 528 e 546, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 522 e 547, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 256 e 548, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 530 e 549, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 531 e 550, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 519 e 552, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 553, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 118, respectivamente;

uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 533 e 554, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 115 e 555, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 524 e 556, respectivamente; ou uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 519 e 557, respectivamente.

51. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da modalidade 50, que compreende: uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 116, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 111 e 117, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 118, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 120, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 121, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 112 e 124, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 113 e 125, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 248 e 258, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 252 e 262, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 253 e 263, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 254 e 264, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 255 e 265, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 256 e 266, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 256 e 267, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 518 e 534, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 519 e 535, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 520 e 264, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 521 e 537, respectivamente; ou uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade a e SEQ ID Nºs: 522 e 538, respectivamente.

52. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da modalidade 50 ou modalidade 51, que compreende: uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 256 e 267, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreendem a sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente;

53. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 50, que compreende uma sequência de região VH que é pelo menos a ou cerca de 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica a uma tal SEQ ID NO e/ou uma sequência de região VL que é pelo menos a ou cerca de 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica a uma tal SEQ ID NO.

54. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 50 ou modalidade 53, em que:

as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 116, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 111 e 117, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 118, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 119, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 120, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 121, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 122, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 123, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 112 e 124, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 113 e 125, respectivamente;

as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 114 e 126, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 115 e 127, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 247 e 257, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 248 e 258, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 249 e 259, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 250 e 260, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 251 e 261, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 252 e 262, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 253 e 263, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 254 e 264, respectivamente;

as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 255 e 265, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 256 e 266, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 256 e 267, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 518 e 534, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 535, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 520 e 264, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 521 e 537, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 522 e 538, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 523 e 539, respectivamente;

as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 540, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 524 e 541, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 525 e 261, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 526 e 542, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 527 e 543, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 528 e 544, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 529 e 545, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 528 e 546, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 522 e 547, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 256 e 548, respectivamente;

as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 530 e 549, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 531 e 550, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 552, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 553, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 118, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 533 e 554, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 115 e 555, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 524 e 556, respectivamente; ou as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 557, respectivamente.

55. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da modalidade 50, que compreende: as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 116, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 111 e 117, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 118, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 120, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 121, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 112 e 124, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 113 e 125, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 248 e 258, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 252 e 262, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 253 e 263, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 254 e 264, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 255 e 265, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 256 e 266, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 256 e 267, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 518 e 534, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 535, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 520 e 264, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 521 e 537, respectivamente; ou as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de e SEQ ID Nºs: 522 e 538, respectivamente.

56. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da modalidade 54 ou modalidade 55, que compreende: as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 256 e 267, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente;

57. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma dentre as modalidades 1-54, em que o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno especificamente se liga a uma proteína de BCMA.

58. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 57, em que a proteína de BCMA é uma proteína de BCMA humana, uma proteína de BCMA de camundongo, ou uma proteína de BCMA de primata não humano.

59. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 57, em que a proteína de BCMA é uma proteína de BCMA humana.

60. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de quaisquer dentre as modalidades 1-59, em que o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR-H3) compreendendo a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7 e 157, ou uma CDR-H3 contida na sequência de aminoácidos de região (VH) variável de cadeia pesada selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110, 256 e 519, e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR-L3) que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 47, 51, 194 e

416, ou uma CDR-L3 contida na sequência de aminoácidos de região variável de cadeia leve (VL) selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116, 120, 267 e 535.

61. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de quaisquer dentre as modalidades 1-60, em que o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno também compreende: uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-H1) que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 1 e 2, ou uma CDR-H1 contida na sequência de aminoácidos de região variável de cadeia pesada (VH) selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110, 256 e 519, e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1) que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 26, 30, 178 e 380, ou uma CDR-L1 contida na sequência de aminoácidos de região variável de de cadeia leve (VL) selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116, 120, 267 e 535; uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR-H2) que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 4 ou 5, ou uma CDR-H2 contida na sequência de aminoácidos de região variável de cadeia pesada (VH) selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110, 256 e 519, e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR-L2) que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 37, 39, 183 ou 400, ou uma CDR-L2 contida na sequência de aminoácidos de região variável de cadeia leve (VL) selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116, 120, 267 e 535.

62. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de quaisquer dentre as modalidades 1-61, em que o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região VH que compreende uma CDR-H1, uma CDR-H2 e uma CDR-H3, respectivamente, que compreendem a sequência de aminoácidos de uma CDR-H1, uma CDR-H2, e uma CDR-H3 contidas na sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110, 256 e 519; e/ou uma região VL que compreende uma CDR-L1, uma CDR-L2, e uma CDR-L3, respectivamente, compreendendo a sequência de aminoácidos de uma CDR-L1, uma CDR-L2, e uma CDR-L3 contidas na sequência de aminoácidos de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116, 120, 267 e 535.

63. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de quaisquer dentre as modalidades 1-62, em que: as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 116, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 120, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 256 e 267, respectivamente; ou as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendem as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 535, respectivamente.

64. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de quaisquer dentre as modalidades 1-59, em que o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR-H3) que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 10, ou uma CDR-H3 contida na sequência de aminoácidos de região variável de cadeia pesada (VH) de SEQ ID Nº: 115, e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR-L3) que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 421, ou uma CDR-L3 contida na sequência de aminoácidos de região variável de cadeia leve (VL) de SEQ ID Nº: 536.

65. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de quaisquer dentre as modalidades 1-59 e 64, em que o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno também compreende: uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-H1) que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 2, ou uma CDR-H1 contida na sequência de aminoácidos de região variável de cadeia pesada (VH) de SEQ ID Nº: 115 e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1) que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 33, ou uma CDR-L1 contida na sequência de aminoácidos de região variável de cadeia leve (VL) selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 536; e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR-H2) que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 5, ou uma CDR-H1 contida na sequência de aminoácidos de região variável de cadeia pesada (VH) de SEQ ID Nº: 115 e/ou uma região de determinação de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR-L2) que compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 43, ou uma

CDR-L1 contida na sequência de aminoácidos de região variável de cadeia leve (VL) selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 536.

66. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das modalidades 1-59 64 e 65, em que o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região VH que compreende uma CDR-H1, uma CDR-H2 e uma CDR- H3, respectivamente, que compreende a sequência de aminoácidos de uma CDR-H1, uma CDR-H2 e uma CDR-H3 contidas na sequência de aminoácidos da região VH da SEQ ID Nº: 115; e/ou uma região VL que compreende uma CDR-L1, uma CDR-L2 e uma CDR-L3, respectivamente, compreendendo a sequência de aminoácidos de uma CDR-L1, uma CDR-L2 e uma CDR-L3 contidas na VL sequência de aminoácidos da região da SEQ ID Nº: 536.

67. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das modalidades 1-59 e 64, em que as regiões VH e VL do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreendem as sequências de aminoácidos das SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente.

68. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das modalidades 1-59, em que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno se liga ainda mais especificamente ao BCMA de camundongo ou ao BCMA de primata não humano.

69. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das modalidades 58-68, em que a referida proteína de BCMA humano compreende uma sequência de aminoácidos da SEQ ID Nº: 367 ou 368.

70. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das modalidades 1-69, em que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é humano.

71. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de qualquer uma das modalidades 1-70, em que o anticorpo é um anticorpo humano.

72. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 70 ou modalidade 71, em que: o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada (VH), a referida região VH compreende uma porção que tem pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácidos codificada por um segmento V de cadeia pesada humana de nucleotídeo de linha germinativa, uma porção com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácidos codificada por um segmento D de cadeia pesada humana de nucleotídeo de linha germinativa e/ou uma porção tendo pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácidos codificada por um segmento J de cadeia pesada humana de nucleotídeo de linha germinativa; e/ou o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia leve (VL), a referida região VL compreende uma porção com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácidos codificada por um segmento V de cadeia capa ou lambda humana de nucleotídeo de linha germinativa e/ou uma porção com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácidos codificada por um segmento J de cadeia capa ou lambda humana de nucleotídeo de linha germinativa.

73. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das modalidades 70-72, em que:

a CDR-H1 e/ou CDR-H2 compreende uma sequência 100% idêntica ou com não mais que uma diferença de aminoácido em comparação a uma sequência de aminoácidos de uma CDR-H1 e/ou CDR-H2, respectivamente, dentro de uma sequência codificada por um segmento V de cadeia pesada humana de nucleotídeo de linha germinativa; e/ou a CDR-L1 e/ou CDR-L2 compreende uma sequência 100% idêntica ou com não mais que uma diferença de aminoácido em comparação a uma sequência de aminoácidos de uma CDR-L1 e/ou CDR-L2, respectivamente, dentro de uma sequência codificada por um segmento v de capa ou lambda humana de nucleotídeo de linha germinativa.

74. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das modalidades 1-73, em que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é recombinante.

75. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das modalidades 1-74, em que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é monoclonal.

76. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das modalidades 1-75, que é um fragmento de ligação ao antígeno.

77. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das modalidades 1-76, que é um fragmento de cadeia única.

78. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das modalidades 1-77, em que a região VH é amino- terminal à região VL.

79. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de quaisquer das modalidades 1-78, em que a região VH é carbóxi- terminal à região VL.

80. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das modalidades 1-79, que é um fragmento que compreende as regiões VH e VL do anticorpo unidas por um ligante flexível.

81. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 77 ou modalidade 80, em que o fragmento compreende um scFv.

82. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 81, em que o scFv compreende um ligante que compreende a sequência de aminoácidos GGGGSGGGGGSGGGGS (SEQ ID Nº: 361).

83. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 81 ou modalidade 82, em que o scFv compreende a sequência de aminoácidos selecionada de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128-139, 268-278, 558-576 e 578-583, ou uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácidos selecionada de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128- 139, 268-278, 558-576 e 578-583.

84. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das modalidades81-83, em que o scFv compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128, 129, 130, 132, 133, 136, 137, 269, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 558, 559, 560, 561, 562 e 563 ou uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácidos selecionada de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128, 129, 130, 132, 133, 136, 137, 269, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 558, 559, 560, 561 562 e 563.

85. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de quaisquer das modalidades 81-84, em que o scFv compreende a sequência de aminoácidos selecionada de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 278 e 560, ou uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 278 e 560.

86. Uma proteína de superfície celular de cadeia única, que compreende o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das modalidades 1-85.

87. Uma proteína de superfície celular de cadeia única, que compreende a sequência de aminoácidos de scFv selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128-139, 268-278, 558-576 e 578-583 ou que compreende a sequência de aminoácidos de região VH selecionada a partir de qualquer um dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533.

88. A proteína de superfície celular de cadeia única da modalidade 87, em que o scFv compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 128, 129, 130, 132, 133, 136, 137, 269, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 558, 559, 560, 561, 562 e 563.

89. A proteína de superfície celular de cadeia única da modalidade 87 ou modalidade 88, em que o scFv compreende a sequência de aminoácidos selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 278 e 560.

90. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das modalidades 1-87, que compreende ainda pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina.

91. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 90, em que a porção de uma região constante de imunoglobulina compreende pelo menos uma porção da região de articulação.

92. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 90, em que a porção de uma região constante de imunoglobulina compreende uma região de Fc.

93. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da modalidade 92, em que a região de Fc é uma região de Fc de uma IgG humana.

94. Um conjugado, que compreende o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das modalidades 1-98 e uma molécula ou porção heteróloga.

95. Um receptor de antígeno quimérico (CAR) que compreende uma porção extracelular que compreende o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das modalidades 1-93 e uma região de sinalização intracelular.

96. O receptor de antígeno quimérico da modalidade 95, em que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende um sdAb que compreende apenas a região VH ou um scFv, e a região de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização intracelular.

97. O receptor de antígeno quimérico da modalidade 96, em que o domínio de sinalização intracelular é ou compreende um domínio de sinalização primário, um domínio de sinalização que é capaz de induzir um sinal de ativação primário em uma célula T, um domínio de sinalização de um receptor de célula T (TCR) e/ou um domínio de sinalização que compreende um motivo de ativação à base de tirosina imunorreceptora (ITAM).

98. O receptor de antígeno quimérico da modalidade 97, em que o domínio de sinalização intracelular é ou compreende um domínio de sinalização intracelular de uma cadeia de CD3,

opcionalmente uma cadeia de CD3-zeta (CD3ζ) ou uma porção de sinalização da mesma.

99. O receptor de antígeno quimérico de qualquer uma das modalidades 95-98, em que o receptor recombinante compreende ainda um domínio de transmembrana disposto entre o domínio extracelular, e a região de sinalização intracelular.

100. O receptor de antígeno quimérico da modalidade 99, em que o domínio de transmembrana compreende uma porção de transmembrana de CD28.

101. O receptor de antígeno quimérico de quaisquer das modalidades 95-100, em que a região de sinalização intracelular compreende ainda um domínio de sinalização coestimulador.

102. O receptor de antígeno quimérico da modalidade 101, em que o domínio de sinalização coestimulador compreende um domínio de sinalização intracelular de uma molécula coestimuladora de célula T ou uma porção de sinalização da mesma.

103. O receptor de antígeno quimérico da modalidade 101 ou modalidade 102, em que o domínio de sinalização coestimulador compreende um domínio de sinalização intracelular de uma CD28, uma 4-1BB ou uma ICOS ou uma porção de sinalização da mesma.

104. O receptor de antígeno quimérico de qualquer uma das modalidades 101-103, em que o domínio de sinalização coestimulador está entre o domínio de transmembrana, e o domínio de sinalização intracelular.

105. Um polinucleotídeo que codifica o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de qualquer uma das modalidades 1-93, conjugado da modalidade 94 ou o receptor de antígeno quimérico de qualquer uma das modalidades 95-104.

106. O polinucleotídeo da modalidade 105, que codifica ainda uma sequência sinal de GM-CSF, uma sequência sinal de

CD8, uma sequência sinal de capa de Ig ou uma sequência sinal de CD33.

107. Um vetor, que compreende o polinucleotídeo da modalidade 105 ou modalidade 106.

108. O vetor da modalidade 107, em que o vetor é um vetor de expressão.

109. O vetor da modalidade 107 ou modalidade 108, em que o vetor é um vetor viral.

110. O vetor da modalidade 109, em que o vetor viral é um vetor retroviral.

111. O vetor da modalidade 109 ou modalidade 110, em que o vetor viral é um vetor lentiviral.

112. O vetor da modalidade 111, em que o vetor lentiviral é derivado do HIV-1.

113. Uma célula modificada que compreende o vetor de qualquer uma das modalidades 107-112.

114. Uma célula modificada que expressa um receptor que compreende o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das modalidades 1-93, o conjugado da modalidade 94 ou o receptor de antígeno quimérico de qualquer uma das modalidades 95-102.

115. A célula modificada da modalidade 114 ou modalidade 115, em que a célula modificada é uma célula T.

116. Uma composição que compreende o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de qualquer uma das modalidades 1-93, o conjugado da modalidade 94, o receptor de antígeno quimérico de qualquer uma das modalidades 95-102, ou a célula de qualquer uma das modalidades 113-115.

117. A composição da modalidade 116, que compreende ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável.

118. Um método de tratamento, que compreende a administração da composição da modalidade 116 ou modalidade 117 a um indivíduo tendo uma doença ou distúrbio associado ao BCMA.

119. Um método de tratamento, que compreende a administração de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das modalidades 1-93, conjugado da modalidade 94, o receptor de antígeno quimérico de qualquer uma das modalidades 95-102, ou a célula de qualquer uma das modalidades 113-115 a um indivíduo tendo uma doença ou distúrbio associado ao BCMA.

120. O método da modalidade 118 ou modalidade 119, em que a doença ou distúrbio associado ao BCMA está associado à expressão do BCMA.

121. O método de qualquer uma das modalidades 118-120, em que a doença ou distúrbio associado ao BCMA é um distúrbio relacionado à célula B.

122. O método de qualquer uma das modalidades 118-121, em que a doença ou distúrbio associado ao BCMA é uma doença ou distúrbio autoimune.

123. O método da modalidade 122, em que a doença ou distúrbio autoimune é lúpus eritematoso sistêmico (SLE), nefrite por lúpus, doença inflamatória intestinal, artrite reumatoide, vasculite associada a ANCA, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), púrpura trombocitopênica trombótica (TTP), trombocitopenia autoimune, doença de Chagas, doença de Grave, granulomatose de Wegener, poliarterite nodosa, síndrome de Sjogren, pênfigo vulgar, esclerodermia, esclerose múltipla, psoríase, nefropatia por IgA, polineuropatias por IgM, vasculite, diabetes mellitus, síndrome de Reynaud, síndrome antifosfolipídica, doença de Goodpasture, doença de Kawasaki, anemia hemolítica autoimune, miastenia grave ou glomerulonefrite progressiva.

124. O método de qualquer uma das modalidades 118-121, em que a doença ou distúrbio associado ao BCMA é um câncer.

125. O método da modalidade 124, em que o câncer é um câncer de expressão de BCMA.

126. O método da modalidade 124 ou modalidade 125, em que o câncer é uma malignidade de células B.

127. O método de qualquer uma das modalidades 124-126, em que o câncer é um linfoma, uma leucemia ou uma malignidade de células plasmáticas.

128. O método da modalidade 127, em que o linfoma é linfoma de Burkitt, linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma de Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma folicular, linfoma de células pequenas não clivadas, linfoma do tecido linfático associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, linfoma esplênico, linfoma de células B monocitoide nodal, linfoma imunoblástico, linfoma de células grandes, linfoma difuso de células mistas, linfoma angiocêntrico de células B pulmonares, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de células B mediastinal primário, linfoma linfoplasmocítico (LPL) ou linfoma de células de revestimento (MCL).

129. O método da modalidade 127, em que a leucemia é leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia de células plasmáticas ou leucemia linfocítica aguda (ALL).

130. O método da modalidade 127, em que a malignidade das células plasmáticas é mieloma múltiplo (MM) ou plasmacitoma.

131. Uma composição da modalidade 116 ou modalidade 117 para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio associado ao BCMA.

132. Uso de uma composição da modalidade 116 ou modalidade 117 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado ao BCMA.

133. A composição para uso ou uso da modalidade 132, em que a doença ou distúrbio associado ao BCMA está associado à expressão do BCMA.

134. A composição para uso ou uso de qualquer uma das modalidades 131-133, em que a doença ou distúrbio associado ao BCMA é um distúrbio relacionado às células B.

135. A composição para uso ou uso de qualquer uma das modalidades 131-134, em que a doença ou distúrbio associado ao BCMA é uma doença ou distúrbio autoimune.

136. A composição para uso ou uso de 135, em que a doença ou doença autoimuner é lúpus eritematoso sistêmico (SLE), nefrite por lúpus, doença inflamatória intestinal, artrite reumatoide, vasculite associada a ANCA, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), púrpura trombocitopênica trombótica (TTP), trombocitopenia autoimune, doença de Chagas, doença de Grave, granulomatose de Wegener, poliarterite nodosa, síndrome de Sjogren, pênfigo vulgar, esclerodermia, esclerose múltipla, psoríase, nefropatia por IgA, polineuropatias por IgM, vasculite, diabetes mellitus, síndrome de Reynaud, síndrome antifosfolipídica, doença de Goodpasture, doença de Kawasaki, anemia hemolítica autoimune, miastenia grave ou glomerulonefrite rapidamente progressiva.

137. A composição para uso ou uso de qualquer uma das modalidades 131-134, em que a doença ou distúrbio associado ao BCMA é um câncer.

138. A composição para uso ou uso da modalidade 137, em que o câncer é um câncer de expressão de BCMA.

139. A composição para uso ou uso da modalidade 137 ou modalidade 138, em que o câncer é uma malignidade de células B.

140. A composição para uso ou uso das modalidades 137- 139, em que o câncer é um linfoma, uma leucemia ou uma malignidade de células plasmáticas.

141. A composição para uso ou uso da modalidade 140, em que o linfoma é linfoma de Burkitt, linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma de Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma folicular, linfoma de células pequenas não clivadas, linfoma do tecido linfático associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, linfoma esplênico, linfoma de células B monocitoide nodal, linfoma imunoblástico, linfoma de células grandes, linfoma difuso de células mistas, linfoma angiocêntrico de células B pulmonares, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de células B mediastinal primário, linfoma linfoplasmocítico (LPL) ou linfoma de células de revestimento (MCL).

142. A composição para uso ou uso da modalidade 140, em que a leucemia é leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia de células plasmáticas ou leucemia linfocítica aguda (ALL).

143. A composição para uso ou uso da modalidade 140, em que a malignidade das células plasmáticas é mieloma múltiplo (MM) ou plasmacitoma. V. EXEMPLOS

[00533] Os exemplos a seguir são incluídos apenas para fins ilustrativos e não se destinam a limitar o escopo da invenção. Exemplo 1: Geração e avaliação de anticorpos anti-BCMA (somente cadeia VH)

[00534] Anticorpos anti-BCMA exemplares contendo uma região variável de cadeia pesada (VH) que se liga especificamente ao BCMA, mesmo na ausência de uma região variável de cadeia leve (VL), foram gerados e avaliados. 1A. Seleção de Biblioteca e Geração de Anticorpos

[00535] Várias regiões VH de ligação ao BCMA foram geradas através de uma série de etapas de seleção realizadas em membros de uma biblioteca VH de anticorpo doador normal humano marcada com

His e codificada por dsDNA, exibida em um sistema livre de células. Os membros da biblioteca VH foram submetidos a vários ciclos de rastreamento para selecionar regiões VH que se ligavam especificamente ao BCMA humano solúvel fundido a uma região de Fc de imunoglobulina (hBCMA-Fc). As regiões VH de pools de hBCMA-Fc selecionados foram rastreadas, por citometria de fluxo, usando um anticorpo anti-HIS conjugado com fluorocromo, para ligação a uma linhagem celular HEK293 recombinante que expressa BCMA humano (linhagem celular hBCMA/HEK293), em comparação à linhagem celular HEK293 de origem que não expressa BCMA, bem como para ligação a uma linhagem celular de mieloma humano que expressa BCMA endógeno (células H929). Os resultados identificaram clones da região VH que exibiram ligação específica às células hBCMA/HEK293 e, em menor grau, às células H929.

[00536] Os clones VH exemplares que exibem ligação específica a linhagens celulares que expressam BCMA, porém, não a células de controle negativo para BCMA, foram sequenciados e purificados para outra caracterização. Os clones foram purificados e titulados, e suas afinidades de ligação (EC50) às células hBCMA/HEK293 foram medidas usando um ensaio baseado em citometria de fluxo com o anticorpo anti-HIS conjugado com fluorocromo. A Tabela 3 alista sequências de região 3 de determinação de complementaridade de cadeia pesada (CDR-H3) de clones exemplares, contendo regiões de estrutura derivadas de VH3 humanas e suas respectivas afinidades de ligação (EC50) observadas neste estudo.

Tabela 3. Sequências de aminoácidos de CDR3 para clones VH representativos Nome do Sequência de CDR3 de Número Identificador de EC50 (nM)b Clone VH Cadeia Pesada (CDR-H3)a Sequência de CDR-H3 VH-1 VDGPPSFDI SEQ ID Nº: 10 >100 VH-2 WSAPTDY SEQ ID Nº: 7 25 VH-3 VDGDDAFDI SEQ ID Nº: 279 >100 VH-4 DPLSWDSSGKGPR SEQ ID Nº: 280 100 VH-5 ENYDFWSWRYYYDMDV SEQ ID Nº: 281 >100 VH-6 VDGPPSYDI SEQ ID Nº: 282 >100 VH-7 GDWDDAFDI SEQ ID Nº: 283 >100 VH-8 VDGDYVDDY SEQ ID Nº: 9 ND VH-9 VDGDYEDY SEQ ID Nº: 284 >100 VH-10 DVPSSGDDAFDI SEQ ID Nº: 285 >100 VH-11 VDGDDVFDI SEQ ID Nº: 286 >100 VH-12 VDGDAFDI SEQ ID Nº: 287 100 a Sequências de aminoácidos mostradas de acordo com a numeração de Kabat. b ND indica não detectado Exemplo 2: Geração e avaliação de anticorpos anti-BCMA (scFvs)

[00537] Anticorpos anti-BCMA exemplares, formatados como fragmentos de anticorpos de cadeia única (scFvs), foram identificados e avaliados quanto à ligação ao BCMA. 2A. Seleção da Biblioteca e Geração de Anticorpos de scFv

[00538] Anticorpos de scFv anti-BCMA exemplares foram gerados através de várias seleções, realizadas em bibliotecas de anticorpos de doadores normais humanos codificados por dsDNA, exibidas em um sistema livre de células. Em um método, os membros da biblioteca de região VH enriquecidos a partir de um primeiro ciclo de rastreamento no método descrito no Exemplo 1 foram pareados por rearranjo com membros de uma biblioteca VL de doador normal humano, para gerar uma biblioteca de scFv, em formato VH-(G4S)3-VL. As bibliotecas de scFv resultantes foram enriquecidas em ciclos subsequentes de seleção para ligação específica a células HEK293 de expressão de BCMA, em comparação às células HEK293 de origem.

[00539] Em outro método, a seleção de novo foi realizada rastreando-se uma biblioteca de scFv humana derivada de doador normal para ligação específica ao BCMA ao hBCMA-Fc na presença ou ausência de eluição competitiva com um anticorpo de scFv de referência anti-BCMA de camundongo (BCMA-C1, anticorpo de scFv VL-VH, SEQ ID Nº: 328; ou BCMA-C2, anticorpo de scFv VH-VL, SEQ ID Nº: 329). Após pelo menos 2 ciclos de seleção, os ligantes de scFv foram recuperados.

[00540] A ligação específica dos clones de scFv resultantes às células HEK293 de expressão de BCMA, em comparação às células de controle que não expressam BCMA, foi avaliada por citometria de fluxo com lisado de células brutas transladadas in vitro ou com sobrenadante produzido por bactérias. Certos clones de scFv exibindo preferência de ligação para BCMA foram analisados posteriormente.

[00541] Os clones de scFv selecionados foram sequenciados usando os iniciadores dianteiro e reverso e purificados para caracterização posterior. A Tabela 4 alista os identificadores de sequência (SEQ ID NO) correspondentes às sequências de aminoácidos (aa) e nucleotídeos (nt) das sequências de scFv e aminoácidos das regiões variáveis de cadeia pesada (VH) ou de cadeia leve (VL) correspondentes, CDRs e regiões de estrutura (FRs). Com relação ao clone BCMA-22, o primeiro resíduo de CDR3 de cadeia leve (uma cisteína), que se observou ter sido herdado da região de estrutura da linha germinativa, foi substituído por uma serina para gerar um scFv adicional, designado BCMA-23. A Tabela 4 também menciona a sequência de anticorpos de referência anti-BCMA de camundongo usados como controles e em estudos de competição, como descrito nos Exemplos subsequentes. Tabela 4. Identificador de Sequência (SEQ ID Nº) para Clones Exemplares e Anticorpo de Referência Cadeia Pesada Cadeia Leve scFv

FR VH FR VL

VH CDR-H1, CDR-H2, CDR- (FR1, 2, 3, (FR1, 2, 3, Clone # H3 4 Kabat) VL CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 4, Kabat) aa nt 1, 4, 7 (Kabat) 26, 37, 47 (Kabat) 59, 64, 67, 72, 83, 93, BCMA-1 110 12, 16, 7 (Chothia) 116 26, 37, 47 (Chothia) 128 330 70 102 19, 23, 7 (AbM) 26, 37, 47 (AbM) 2, 5, 8 (Kabat) 27, 38, 48 (Kabat) 60, 65, 68, 73, 84, 94, BCMA-2 111 13, 17, 8 (Chothia) 117 27, 38, 48 (Chothia) 129 331 71 103 20, 24, 8 (AbM) 27, 38, 48 (AbM) 1, 4, 7 (Kabat) 28, 39, 49 (Kabat) 59, 64, 67, 74, 85, 93, BCMA-3 110 12, 16, 7 (Chothia) 118 28, 39, 49 (Chothia) 130 332 70 104 19, 23, 7 (AbM) 28, 39, 49 (AbM) 1, 4, 7 (Kabat) 29, 40, 50 (Kabat) 59, 64, 67, 75, 86, 95, BCMA-4 110 12, 16, 7 (Chothia) 119 29, 40, 50 (Chothia) 131 333 70 104 19, 23, 7 (AbM) 29, 40, 50 (AbM) 1, 4, 7 (Kabat) 30, 39, 51 (Kabat) 59, 64, 67, 76, 85, 93, BCMA-5 110 12, 16, 7 (Chothia) 120 30, 39, 51 (Chothia) 132 334 70 105 19, 23, 7 (AbM) 30, 39, 51 (AbM) 1, 4, 7 (Kabat) 31, 41, 52 (Kabat) 59, 64, 67, 77, 87, 96, BCMA-6 110 12, 16, 7 (Chothia) 121 31, 41, 52 (Chothia) 133 335 70 104 19, 23, 7 (AbM) 31, 41, 52 (AbM) 1, 4, 7 (Kabat) 32, 42, 53 (Kabat) 59, 64, 67, 78, 88, 97, BCMA-7 110 12, 16, 7 (Chothia) 122 32, 42, 53 (Chothia) 134 336 70 106 19, 23, 7 (AbM) 32, 42, 53 (AbM)

Cadeia Pesada Cadeia Leve scFv

FR VH FR VL

VH CDR-H1, CDR-H2, CDR- (FR1, 2, 3, (FR1, 2, 3, Clone # H3 4 Kabat) VL CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 4, Kabat) aa nt 1, 4, 7 (Kabat) 30, 39, 54 (Kabat) 59, 64, 67, 76, 85, 93, BCMA-8 110 12, 16, 7 (Chothia) 123 30, 39, 54 (Chothia) 135 337 70 107 19, 23, 7 (AbM) 30, 39, 54 (AbM) 2, 5, 9 (Kabat) 33, 43, 55 (Kabat) 61, 65, 69, 79, 89, 98, BCMA-9 112 13, 17, 9 (Chothia) 124 33, 43, 55 (Chothia) 136 338 70 108 20, 24, 9 (AbM) 33, 43, 55 (AbM) 2, 5, 10 (Kabat) 34, 44, 56 (Kabat) BCMA- 62, 65, 68, 80, 90, 99, 113 14, 17, 10 (Chothia) 125 34, 44, 56 (Chothia) 137 339 10 71 108 21, 24, 10 (AbM) 34, 44, 56 (AbM) 3, 6, 11 (Kabat) 35, 45, 57 (Kabat) BCMA- 63, 66, 69, 81, 91, 114 15, 18, 11 (Chothia) 126 35, 45, 57 (Chothia) 138 340 11 71 100, 108 22, 25, 11 (AbM) 35, 45, 57 (AbM) 2, 5, 10 (Kabat) 36, 46, 58 (Kabat) BCMA- 60, 65, 68, 82, 92, 115 13, 17, 10 (Chothia) 127 36, 46, 58 (Chothia) 139 341 12 71 101, 109 20, 24, 10 (AbM) 36, 46, 58 (AbM) 140, 145, 149 (Kabat) 174, 179, 184 (Kabat) BCMA- 195, 204, 221, 228, 247 158, 161, 149 (Chothia) 257 174, 179, 184 (Chothia) 268 342 13 210, 217 233, 243 165, 170, 149 (AbM) 174, 179, 184 (AbM) 141, 145, 149 (Kabat) 174, 179, 185 (Kabat) BCMA- 196, 204, 221, 228, 248 158, 161, 149 (Chothia) 258 174, 179, 185 (Chothia) 269 343 14 211, 218 234, 109 166, 170, 149 (AbM) 174, 179, 185 (AbM) 141, 145, 150 (Kabat) 174, 179, 186 (Kabat) BCMA- 197, 204, 222, 228, 249 158, 161, 150 (Chothia) 259 174, 179, 186 (Chothia) 270 344 15 212, 70 235, 109 166, 170, 150 (AbM) 174, 179, 186 (AbM) 142, 146, 151 (Kabat) 174, 179, 187 (Kabat) BCMA- 198, 205, 223, 228, 250 159, 162, 151 (Chothia) 260 174, 179, 187 (Chothia) 271 345 16 213, 70 235, 109 167, 171, 151 (AbM) 174, 179, 187 (AbM) 2, 5, 152 (Kabat) 175, 180, 188 (Kabat) BCMA- 199, 206, 224, 229, 251 13, 17, 152 (Chothia) 261 175, 180, 188 (Chothia) 272 346 17 69, 219 237, 109 20, 24, 152 (AbM) 175, 180, 188 (AbM)

Cadeia Pesada Cadeia Leve scFv

FR VH FR VL

VH CDR-H1, CDR-H2, CDR- (FR1, 2, 3, (FR1, 2, 3, Clone # H3 4 Kabat) VL CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 4, Kabat) aa nt 143, 147, 153 (Kabat) 174, 179, 189 (Kabat) BCMA- 200, 207, 222, 228, 252 158, 163, 153 (Chothia) 262 174, 179, 189 (Chothia) 273 347 18 214, 70 238, 109 168, 172, 153 (AbM) 174, 179, 189 (AbM) 144, 148, 154 (Kabat) 176, 181, 190 (Kabat) BCMA- 201, 208, 225, 230, 253 160, 164, 54 (Chothia) 263 176, 181, 190 (Chothia) 274 348 19 215, 220 239, 244 169, 173, 154 (AbM) 176, 181, 190 (AbM) 3, 6, 155 (Kabat) 177, 182, 191 (Kabat) BCMA- 202, 209, 226, 231, 254 15, 18, 155 (Chothia) 264 177, 182, 191 (Chothia) 275 349 20 216, 70 240, 245 22, 25, 155 (AbM) 177, 182, 191 (AbM) 2, 5, 156 (Kabat) 174, 179, 192 (Kabat) BCMA- 203, 65, 222, 228, 255 13, 17, 156 (Chothia) 265 174, 179, 192 (Chothia) 276 350 21 68, 70 241, 246 20, 24, 156 (AbM) 174, 179, 192 (AbM) 2, 5, 157 (Kabat) 178, 183, 193 (Kabat) BCMA- 60, 65, 68, 227, 232, 256 13, 17, 157 (Chothia) 266 178, 183, 193 (Chothia) 277 351 22 70 242, 246 20, 24, 157 (AbM) 178, 183, 193 (AbM) 2, 5, 157 (Kabat) 178, 183, 194 (Kabat) BCMA- 60, 65, 68, 227, 232, 256 13, 17, 157 (Chothia) 267 178, 183, 194 (Chothia) 278 352 23 70 242, 246 20, 24, 157 (AbM) 178, 183, 194 (AbM) 2, 6, 376 (Kabat) 30, 399, 415 (Kabat) BCMA- 61, 65, 69, 76, 85, 518 13, 18, 376 (Chothia) 534 30, 399, 415 (Chothia) 558 24 71 483, 508 20, 25, 376 (AbM) 30, 399, 415 (AbM) 1, 4, 7 (Kabat) 380, 400, 416 (Kabat) BCMA- 436, 64, 446, 467, 519 12, 16, 7 (Chothia) 535 380, 400, 416 (Chothia) 559 25 67, 70 484, 502 19, 23, 7 (AbM) 380, 400, 416 (AbM) 2, 5, 10 (Kabat) 33, 43, 421 (Kabat) BCMA- 60, 65, 68, 80, 89, 98, 115 13, 17, 10 (Chothia) 536 33, 43, 421 (Chothia) 560 26 71 108 20, 24, 10 (AbM) 33, 43, 421 (AbM) 3, 6, 155 (Kabat) 177, 182, 191 (Kabat) BCMA- 434, 209, 226, 231, 520 15, 18, 155 (Chothia) 264 177, 182, 191 (Chothia) 561 27 216, 70 240, 245 22, 25, 155 (AbM) 177, 182, 191 (AbM)

Cadeia Pesada Cadeia Leve scFv

FR VH FR VL

VH CDR-H1, CDR-H2, CDR- (FR1, 2, 3, (FR1, 2, 3, Clone # H3 4 Kabat) VL CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 4, Kabat) aa nt 3, 372, 376 (Kabat) 381, 401, 417 (Kabat) BCMA- 63, 209, 447, 468, 521 15, 514, 376 (Chothia) 537 381, 401, 417 (Chothia) 562 28 69, 444 485, 508 22, 510, 376 (AbM) 381, 401, 417 (AbM) 3, 6, 376 (Kabat) 382, 402, 418 (Kabat) BCMA- 63, 209, 448, 469, 522 15, 18, 376 (Chothia) 538 382, 402, 418 (Chothia) 563 29 69, 71 486, 503 22, 25, 376 (AbM) 382, 402, 418 (AbM) 3, 6, 377 (Kabat) 383, 403, 419 (Kabat) BCMA- 435, 209, 449, 470, 523 12, 18, 377 (Chothia) 539 383, 403, 419 (Chothia) 564 30 69, 71 487, 104 509, 25, 377 (AbM) 383, 403, 419 (AbM) 1, 4, 7 (Kabat) 384, 39, 54 (Kabat) BCMA- 436, 64, 450, 471, 519 12, 16, 7 (Chothia) 540 384, 39, 54 (Chothia) 565 31 67, 70 93, 504 19, 23, 7 (AbM) 384, 39, 54 (AbM) 2, 5, 10 (Kabat) 385, 180, 58 (Kabat) BCMA- 437, 65, 451, 472, 524 13, 17, 10 (Chothia) 541 385, 180, 58 (Chothia) 566 32 68, 71 488, 109 20, 24, 10 (AbM) 385, 180, 58 (AbM) 2, 373, 152 (Kabat) 175, 180, 188 (Kabat) BCMA- 199, 65, 224, 229, 525 13, 515, 152 (Chothia) 261 175, 180, 188 (Chothia) 567 33 69, 219 237, 109 20, 511, 152 (AbM) 175, 180, 188 (AbM) 3, 6, 11 (Kabat) 386, 404, 420 (Kabat) BCMA- 438, 209, 452, 84, 526 15, 18, 11 (Chothia) 542 386, 404, 420 (Chothia) 568 34 69, 71 489, 504 22, 25, 11 (AbM) 386, 404, 420 (AbM) 2, 5, 378 (Kabat) 33, 43, 421 (Kabat) BCMA- 61, 65, 69, 453, 89, 527 13, 17, 378 (Chothia) 543 33, 43, 421 (Chothia) 569 35 70 98, 505 20, 24, 378 (AbM) 33, 43, 421 (AbM) 2, 5, 9 (Kabat) 387, 405, 422 (Kabat) BCMA- 199, 65, 454, 473, 528 13, 17, 9 (Chothia) 544 387, 405, 422 (Chothia) 570 36 69, 70 490, 109 20, 24, 9 (AbM) 387, 405, 422 (AbM) 2, 5, 9 (Kabat) 388, 406, 423 (Kabat) BCMA- 61, 65, 455, 474, 529 13, 17, 9 (Chothia) 545 388, 406, 423 (Chothia) 571 37 441, 70 491, 109 20, 24, 9 (AbM) 388, 406, 423 (AbM)

Cadeia Pesada Cadeia Leve scFv

FR VH FR VL

VH CDR-H1, CDR-H2, CDR- (FR1, 2, 3, (FR1, 2, 3, Clone # H3 4 Kabat) VL CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 4, Kabat) aa nt 2, 5, 9 (Kabat) 388, 407, 424 (Kabat) BCMA- 199, 65, 456, 474, 528 13, 17, 9 (Chothia) 546 388, 407, 424 (Chothia) 572 38 69, 70 492, 109 20, 24, 9 (AbM) 388, 407, 424 (AbM) 3, 6, 376 (Kabat) 389, 408, 425 (Kabat) BCMA- 63, 209, 457, 475, 522 15, 18, 376 (Chothia) 547 389, 408, 425 (Chothia) 573 39 69, 71 493, 103 22, 25, 376 (AbM) 389, 408, 425 (AbM) 2, 5, 157 (Kabat) 390, 183, 193 (Kabat) BCMA- 60, 65, 68, 227, 232, 256 13, 17, 157 (Chothia) 548 390, 183, 193 (Chothia) 574 40 70 242, 108 20, 24, 157 (AbM) 390, 183, 193 (AbM) 2, 374, 9 (Kabat) 391, 409, 426 (Kabat) BCMA- 199, 65, 458, 476, 530 13, 516, 9 (Chothia) 549 391, 409, 426 (Chothia) 575 584 41 68, 70 494, 109 20, 512, 9 (AbM) 391, 409, 426 (AbM) 1, 4, 7 (Kabat) 392, 40, 427 (Kabat) BCMA- 439, 64, 459, 477, 531 12, 16, 7 (Chothia) 550 392, 40, 427 (Chothia) 576 42 67, 70 495, 506 19, 23, 7 (AbM) 392, 40, 427 (AbM) 1, 4, 7 (Kabat) 394, 39, 429 (Kabat) BCMA- 436, 64, 461, 85, 519 12, 16, 7 (Chothia) 552 394, 39, 429 (Chothia) 578 44 67, 70 93, 107 19, 23, 7 (AbM) 394, 39, 429 (AbM) 1, 4, 7 (Kabat) 395, 411, 430 (Kabat) BCMA- 59, 64, 67, 462, 479, 110 12, 16, 7 (Chothia) 553 395, 411, 430 (Chothia) 579 45 70 497, 105 19, 23, 7 (AbM) 395, 411, 430 (AbM) 1, 4, 7 (Kabat) 28, 39, 49 (Kabat) BCMA- 59, 64, 67, 74, 85, 93, 110 12, 16, 7 (Chothia) 118 28, 39, 49 (Chothia) 130 46 70 104 19, 23, 7 (AbM) 28, 39, 49 (AbM) 2, 5, 10 (Kabat) 396, 412, 431 (Kabat) BCMA- 197, 65, 463, 480, 533 13, 17, 10 (Chothia) 554 396, 412, 431 (Chothia) 580 47 443, 445 498, 108 20, 24, 10 (AbM) 396, 412, 431 (AbM) 2, 5, 10 (Kabat) 396, 412, 58 (Kabat) BCMA- 60, 65, 68, 464, 480, 115 13, 17, 10 (Chothia) 555 396, 412, 58 (Chothia) 581 48 71 499, 109 20, 24, 10 (AbM) 396, 412, 58 (AbM)

Cadeia Pesada Cadeia Leve scFv

FR VH FR VL

VH CDR-H1, CDR-H2, CDR- (FR1, 2, 3, (FR1, 2, 3, Clone # H3 4 Kabat) VL CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 4, Kabat) aa nt 2, 5, 10 (Kabat) 397, 413, 432 (Kabat) BCMA- 437, 65, 465, 481, 524 13, 17, 10 (Chothia) 556 397, 413, 432 (Chothia) 582 49 68, 71 500, 109 20, 24, 10 (AbM) 397, 413, 432 (AbM) 1, 4, 7 (Kabat) 398, 414, 433 (Kabat) BCMA- 436, 64, 466, 482, 519 12, 16, 7 (Chothia) 557 398, 414, 433 (Chothia) 583 51 67, 70 501, 508 19, 23, 7 (AbM) 398, 414, 433 (AbM) 288, 290, 292 (Kabat) 302, 304, 306 (Kabat) BCMA- 308, 310, 316, 318, C1, VH- 324 294, 296, 292 (Chothia) 326 302, 304, 306 (Chothia) 585 312, 314 320, 322

VL 298, 300, 292 (AbM) 302, 304, 306 (AbM) 288, 290, 292 (Kabat) 302, 304, 306 (Kabat) BCMA- 308, 310, 316, 318, C1, VL- 324 294, 296, 292 (Chothia) 326 302, 304, 306 (Chothia) 328 312, 314 320, 322

VH 298, 300, 292 (AbM) 302, 304, 306 (AbM) 289, 291, 293 (Kabat) 303, 305, 307 (Kabat) BCMA- 309, 311, 317, 319, C2, VH- 325 295, 297, 293 (Chothia) 327 303, 305, 307 (Chothia) 329 313, 315 321, 323

VL 299, 301, 293 (AbM) 303, 305, 307 (AbM) 289, 291, 293 (Kabat) 303, 305, 307 (Kabat) BCMA- 309, 311, 317, 319, C2, VL- 325 295, 297, 293 (Chothia) 327 303, 305, 307 (Chothia) 586 313, 315 321, 323

VH 299, 301, 293 (AbM) 303, 305, 307 (AbM) 2B. Afinidades de Ligação

[00542] Os clones foram purificados e titulados, e suas afinidades de ligação (EC50) a células HEK293 de expressão de hBMCA foram avaliadas usando um ensaio baseado em citometria de fluxo usando o anticorpo de detecção conjugado com fluorocromo como descrito no Exemplo 1. EC50 para anticorpos anti-BCMA de camundongo, BCMA- C1, anticorpo de scFv VL-VH (SEQ ID Nº: 328) ou BCMA-C2, anticorpo de scFv VH-VL (SEQ ID Nº: 329). 2C. Seletividade de Ligação

[00543] A ligação de clones de scFv exemplares a células HEK293 de expressão de hBMCA foi avaliada, e a ligação foi comparada a células HEK293 de origem. Os resultados mostraram que os clones exibiram seletividade de ligação a células HEK293 de expressão de hBMCA sobre células HEK293 de origem. Como um exemplo, os clones BCMA-18, -19, -20, -21 e -22 exibiram ligação seletiva 2,2 vezes, 4,2 vezes, 10,8 vezes, 3,4 vezes e 7,5 vezes, respectivamente.

[00544] A ligação de clones de scFv exemplares a células HEK293 de superexpressão de hBMCA em comparação às linhagens celulares OPM2 e RPMI-8226 que expressam níveis moderados de BCMA endógeno foi avaliada. Os resultados mostraram que muitos dos clones testados exibiram maior ligação às células HEK293 de expressão de hBMCA, que expressam um alto nível de BCMA, em comparação às linhagens celulares OPM2 e RPMI-8226 que expressam níveis moderados de BCMA. Por exemplo, os clones BCMA-1, -2, -3, -4, -5, -7, -8, -9, -10, -12, -18, -19, -20, -21, -22, -30, - 31 e -32 exibiram maior ligação às células HEK293 de superexpressão de hBCMA. Nesta experiência particular, BCMA-13, -14 e -16 não exibiram uma ligação substancialmente mais elevada às células HEK293 de expressão de hBCMA em comparação ao controle negativo. Exemplo 3: Geração e avaliação de anticorpos anti-BCMA (scFvs)

[00545] Epítopos reconhecidos, por exemplo, especificamente ligados a, por clones scFv anti-BCMA exemplares (BCMA-1, BCMA-5, BCMA-9, BCMA-23, BCMA-25, BCMA-26, BCMA-52 e BCMA-55 anti- BCMA scFvs), foram avaliados usando mapeamento de epítopo descontínuo completo por Chemical Linkage of Peptides onto Scaffolds (CLIPS; Pepscan Presto BV, Lelystad, The Netherlands; veja, por exemplo, Timmerman et al., (2007) J. Mol. Recognit. 20: 283- 329). O mapeamento foi realizado usando clones scFv anti-BCMA, como aqueles fundidos com Fc de camundongo (scFv-mFc).

[00546] Bibliotecas de peptídeos lineares e conformacionais dos resíduos de aminoácidos 1-54 do BCMA humano (mencionados como resíduos de aminoácidos 1-54 de SEQ ID Nº: 367) foram geradas com base em um projeto matriz combinatório. Peptídeos lineares e miméticos estruturais, incluindo alça única, helicoidal α, voltas β, miméticos de ponte de dissulfeto combinatória e linear, e miméticos de epítopo descontínuos foram utilizados, juntamente com peptídeos de controle positivo e negativo, em um suporte sólido funcionalizado por amino.

[00547] As afinidades para a ligação aos peptídeos na biblioteca de epítopos foram determinadas usando ELISA. Os arranjos de peptídeos foram incubados com uma solução contendo o scFv durante a noite a 4 °C. Informação de afinidade foi usada em classificações iterativas para definir a sequência e conformação dos epítopos. Mapas de calor de informações de afinidade para duas ou mais alças foram gerados.

[00548] Os scFvs avaliados foram observados para epítopos conformacionais reconhecidos que incluíam várias extensões de peptídeos descontínuos da sequência de peptídeo de BCMA. scFv de BCMA-1, BCMA-5, BCMA-23 e BCMA-25 foram observados para ligar- se a um peptídeo de 30SNTPPLTCQR39 (mencionado em SEQ ID Nº: 608), que pode ser reconhecido em uma forma linear. Em alguns aspectos, tais anticorpos reconhecem um epítopo não linear ou linear, incluindo resíduos deste peptídeo de SEQ ID Nº: 608, e em alguns aspectos, para reconhecer um epítopo não linear, incluindo ainda resíduos de 21CIPCQLR27 (mencionados na SEQ ID Nº: 609), 30SNTPPLTCQR39 (SEQ ID Nº: 608) e/ou 44SVTNSVK50 (mencionados em SEQ ID Nº: 610). scFv de BCMA-26 foi observado para reconhecer um epítopo que compreende resíduos presentes em 8CSQNEYF14 (mencionado em SEQ ID Nº: 611) e 17LLHACIPCQLR27 (mencionado na SEQ ID Nº: 612). BCMA-52-scFv-mFc foi observado para liga-se a um epítopo que contém resíduos dos seguintes peptídeos descontínuos: 10QNEYF14 (SEQ ID Nº: 613), 21CIPCQL26 (SEQ ID Nº: 614) e 7CQRYC41 (SEQ ID Nº: 615). BCMA-55-scFv-mFc foi observado para ligar-se especificamente a um epítopo que contém resíduos presentes em peptídeos que compreendem porções descontínuas da sequência de polipeptídeo de BCMA, que compreende individualmente as seguintes sequências: 1MLMAG6 (SEQ ID Nº: 616), 13YFDSL17 (SEQ ID Nº: 618) e 25QLRCSSNTPPL35 (SEQ ID Nº: 619). Em algumas modalidades, o anticorpo ou receptor fornecido liga-se especificamente a um epítopo que compreende resíduos presentes em um ou mais de, por exemplo, cada um dos peptídeos descontínuos tendo as sequências de: MLMAG (SEQ ID Nº: 616), YFDSL (SEQ ID Nº: 618) e QLRCSSNTPPL (SEQ ID Nº: 619). Em alguns aspectos, o anticorpo ou receptor fornecido liga-se especificamente a um epítopo que compreende resíduos presentes dentro de um ou mais de, por exemplo, cada um dos seguintes peptídeos descontínuos tendo as sequências de: MLMAG (SEQ ID Nº: 616), YFDSLL (SEQ ID Nº: 620) e QLRCSSNTPPL (SEQ ID Nº: 619); em alguns aspectos, o anticorpo ou receptor fornecido liga-se especificamente a um epítopo que compreende resíduos presentes dentro de um ou mais de, por exemplo, cada um dos seguintes peptídeos descontínuos tendo as sequências de: MLMAG (SEQ ID Nº: 617), QNEYFDSLL (SEQ ID Nº: 617) e QLRCSSNTPPL (SEQ ID Nº: 619).

[00549] A presente invenção não se destina a ser limitada em escopo às modalidades particulares descritas, as quais são fornecidas, por exemplo, para ilustrar vários aspectos da invenção. Várias modificações às composições e métodos descritos tornar-se-ão evidentes a partir da descrição e dos ensinamentos aqui contidos. Tais variações podem ser praticadas sem se afastar do verdadeiro escopo e espírito da descrição e estão destinados a incluírem-se no escopo da presente descrição.

SEQUÊNCIAS SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição CDR-H1 de BCMA-1, -3, - 4, -5, -6, -7, -8, -25, 1 DYAMS -31, -42, -44, -45, -46, -51 (aa) numeração de Kabat CDR-H1 de BCMA-2, -9, - 10, -12, -17, -21, -22, -23, -24, -26, -32, -33, 2 DYYMS -35, -36, -37, -38, -40, -41, -47, -48, -49 (aa) numeração de Kabat CDR-H1 de BCMA-11, -20, -27, -28, -29, -30, -34, 3 DYAMH -39 (aa) numeração de Kabat CDR-H2 de BCMA-1, -3, - 4, -5, -6, -7, -8, -25, 4 FIRSKAYGGTTEYAASVKG -31, -42, -44, -45, -46, -51 (aa) numeração de Kabat CDR-H2 de BCMA-2, -9, - 10, -12, -17, -21, -22, -23, -26, -32, -35, -36, 5 YISSSGSTIYYADSVKG -37, -38, -40, -47, -48, -49 (aa) numeração de Kabat CDR-H2 de BCMA-11, -20, -24, -27, -29, -30, -34, 6 GISWNSGSIGYADSVKG -39 (aa) numeração de Kabat CDR-H3 de BCMA-1, -3, - 4, -5, -6, -7, -8, -25, 7 WSAPTDY -31, -42, -44, -45, -46, -51 e VH-2 (aa)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

8 VDGPPSSDI CDR-H3 de BCMA-2 (aa)

CDR-H3 de BCMA-9, -36, - 9 VDGDYVDDY 37, -38, -41 e VH-8 (aa)

CDR-H3 de BCMA-10, -12, 10 VDGPPSFDI -26, -32, -47, -48, -49 e VH-1 (aa)

CDR-H3 de BCMA-11, -34 11 DLGPDYDPDAFDI (aa)

CDR-H1 de BCMA-1, -3, - 4, -5, -6, -7, -8, -25, 12 GFTFGDY -30, -31, -42, -44, -45, -46, -51 (aa) numeração de Chothia

CDR-H1 de BCMA-2, -9, - 12, -17, -21, -22, -23, -24, -26, -32, -33, -35, 13 GFTFSDY -36, -37, -38, -40, -47, -48, -49 (aa) numeração de Chothia

CDR-H1 de BCMA-10 (aa) 14 GFPFSDY numeração de Chothia

CDR-H1 de BCMA-11, -20, -27, -28, -29, -34, -39 15 GFTFDDY (aa) numeração de Chothia

CDR-H2 de BCMA-1, -3, - 4, -5, -6, -7, -8, -25, 16 RSKAYGGT -31, -42, -44, -45, -46, -51 (aa) numeração de Chothia

CDR-H2 de BCMA-2, -9, - 10, -12, -17, -21, -22, 17 SSSGST -23, -26, -32, -35, -36, -38, -40, -47, -48 (aa) numeração de Chothia

CDR-H2 de BCMA-11, -20, -24, -27, -29, -30, -34, 18 SWNSGS -39 (aa) numeração de Chothia

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

CDR-H1 de BCMA-1, -3, - 4, -5, -6, -7, -8, -25, 19 GFTFGDYAMS -31, -42, -44, -45, -46, -51 (aa) numeração de AbM

CDR-H1 de BCMA-2, -9, - 12, -17, -21, -22, -23, -24, -26, -32, -33, -35, 20 GFTFSDYYMS -36, -37, -38, -40, -47, -48, -49 (aa) numeração de AbM

CDR-H1 de BCMA-10 (aa) 21 GFPFSDYYMS numeração de AbM

CDR-H1 de BCMA-11, -20, 22 GFTFDDYAMH -27, -28, -29, -34, -39 (aa) numeração de AbM

CDR-H2 de BCMA-1, -3, - 4, -5, -6, -7, -8, -25, 23 FIRSKAYGGTTE -31, -42, -44, -45, -46, -51 (aa) numeração de AbM

CDR-H2 de BCMA-2, -9, - 10, -12, -17, -21, -22, 24 YISSSGSTIY -23, -26, -32, -35, -36, -38, -40, -47, -48 (aa) numeração de AbM

CDR-H2 de BCMA-11, -20, -24, -27, -29, -30, -34, 25 GISWNSGSIG -39 (aa) numeração de AbM

26 KSSQSVLSTSNNKNYLA CDR-L1 de BCMA-1 (aa)

27 RASQSIKTNLA CDR-L1 de BCMA-2 (aa)

CDR-L1 de BCMA-3, -46 28 KSSQSVLHSSNNKNYLA (aa)

29 RASQDIRNSLA CDR-L1 de BCMA-4 (aa)

CDR-L1 de BCMA-5, -8, - 30 KSSQSVLYSSNNKNYLA 24 (aa)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

31 RASQSISNSLA CDR-L1 de BCMA-6 (aa)

32 RASQDIGDYLA CDR-L1 de BCMA-7 (aa)

CDR-L1 de BCMA-9, -26, - 33 GANNIGSKSVH 35 (aa)

34 GGNNIERKNVH CDR-L1 de BCMA-10 (aa)

35 SGSSSNIGSNAVN CDR-L1 de BCMA-11 (aa)

36 SGSRSNIGNNYVS CDR-L1 de BCMA-12 (aa)

37 WASTREA CDR-L2 de BCMA-1 (aa)

38 AASTRAT CDR-L2 de BCMA-2 (aa)

CDR-L2 de BCMA-3, -5, - 39 WASTRES 8, -31, -44, -46 (aa)

CDR-L2 de BCMA-4, -42 40 AASRLES (aa)

41 AASNVED CDR-L2 de BCMA-6 (aa)

42 VASTLQS CDR-L2 de BCMA-7 (aa)

CDR-L2 de BCMA-9, -26, - 43 DDDDRPS 35 (aa)

44 DDSDRAS BCMA-10 CDR-L2 de (aa)

45 NSHQRPS CDR-L2 de BCMA-11 (aa)

46 DNAKRPS CDR-L2 de BCMA-12 (aa)

47 QQYFSSPYT CDR-L3 de BCMA-1 (aa)

48 QQYGSSPT CDR-L3 de BCMA-2 (aa)

CDR-L3 de BCMA-3, -46 49 QQYYTTPLT (aa)

50 QQYYSLPLS CDR-L3 de BCMA-4 (aa)

51 QQYYSTPWT CDR-L3 de BCMA-5 (aa)

52 QQSHMYPPT CDR-L3 de BCMA-6 (aa)

53 QQYHSHPWT BCMA-7 CDR-L3 de (aa)

CDR-L3 de BCMA-8, -31 54 QQYYSTPYT (aa)

55 HVWDRSRDHYV CDR-L3 de BCMA-9 (aa)

56 QAWDSSSTLYV CDR-L3 de BCMA-10 (aa)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

57 AAWDDSLRGYV CDR-L3 de BCMA-11 (aa)

CDR-L3 de BCMA-12, -32, 58 QVWDSSSDHWV -48 (aa)

FR1 VH de BCMA-1, -3, - 59 QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFG 4, -5, -6, -7, -8, -45, -46 (aa)

FR1 VH de BCMA-2, -12, - 60 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFS 22, -23, -26, -40, -48 (aa)

FR1 VH de BCMA-9, -24, - 61 EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFS 35, -37 (aa)

62 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFPFS FR1 VH de BCMA-10 (aa)

FR1 VH de BCMA-11, -28, 63 QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFD -29, -39 (aa)

FR2 VH de BCMA-1, -3, - 4, -5, -6, -7, -8, -25, 64 WFRQAPGKGLEWVG -31, -42, -44, -45, -46, -51 (aa)

FR2 VH de BCMA-2, -9, - 10, -12, -21, -22, -23, 65 WIRQAPGKGLEWVS -24, -26, -32, -33, -35, -36, -37, -38, -40, -41, -47, -48, -49 (aa)

66 WVRRAPGKGLEWVS FR2 VH de BCMA-11 (aa)

FR3 VH de BCMA-1, -3, - 4, -5, -6, -7, -8, -25, 67 RFTISRDDSKSIAYLQMNSLKTEDTAVYYCAA -31, -42, -44, -45, -46, -51 (aa)

FR3 VH de BCMA-2, -10, - 12, -21, -22, -23, -26, 68 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK -32, -40, -41, -48, -49 (aa)

FR3 VH de BCMA-9, -11, - 17, -24, -28, -29, -30, 69 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR -33, -34, -35, -36, -38, -39 (aa)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

FR4 VH de BCMA-1, -3, - 4, -5, -6, -7, -8, -9, - 15, -16, -18, -20, -21, 70 WGQGTLVTVSS -22, -23, -25, -27, -31, -35, -36, -37, -38, -40, -41, -42, -44, -45, -46, -51 (aa)

FR4 VH de BCMA-2, -10, - 11, -12, -24, -26, -29, 71 WGQGTMVTVSS -30, -32, -34, -39, -48, -49, -50 (aa)

72 DIVMTQSPDSLSVSPGERATISC FR1 VL de BCMA-1 (aa)

73 EIVMTQSPATLSVSPGETATLSC FR1 VL de BCMA-2 (aa)

FR1 VL de BCMA-3, -46 74 DIVMTQSPDSLVVSLGERATINC (aa)

75 AIRMTQSPSSLSASLGDRVTITC FR1 VL de BCMA-4 (aa)

BCMA-5, -8, -24 FR1 VL 76 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC de (aa)

77 DIVMTQSPSSLSVSVGERVTITC FR1 VL de BCMA-6 (aa)

78 VIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC FR1 VL de BCMA-7 (aa)

79 SYELTQPPSVSVAPGQTARVTC FR1 VL de BCMA-9 (aa)

FR1 VL de BCMA-10, -26 80 SYVLTQPPSVSVAPGQTARITC (aa)

81 QLVLTQPPSASGTPGQRVTISC FR1 VL de BCMA-11 (aa)

82 QSALTQPPSVSAAPGQKVTISC FR1 VL de BCMA-12 (aa)

83 WYQQKPGQPPRLLLY FR2 VL de BCMA-1 (aa)

84 WYQQKPGQAPRLLIY FR2 VL BCMA-2, -34 de (aa)

FR2 VL de BCMA-3, -5, - 85 WYQQKPGQPPKLLIY 8, -24, -44, -46 (aa)

86 WYQQRPGKAPKLLLS FR2 VL de BCMA-4 (aa)

87 WYKQRPGEAPKLLIH FR2 VL de BCMA-6 (aa)

88 WFQQRPGKAPKSLIY FR2 VL de BCMA-7 (aa)

FR2 VL de BCMA-9, -26, - 89 WYQQKPGQAPMLVVY 35 (aa)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

90 WYQQKPGQAPVPVVY FR2 VL de BCMA-10 (aa)

91 WYQQLPGTAPEVLIY FR2 VL de BCMA-11 (aa)

92 WYQQLPGTAPKLLIY FR2 VL de BCMA-12 (aa)

FR3 VL de BCMA-1, -3, - 93 GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC 5, -8, -31, -44, -46 (aa)

94 GIPDRFSGSGSGTDFTLTITRLEPEDFAVYYC BCMA-2 FR3 VL de (aa)

95 GVPSRFSGTTSGAEYALSISSLQPEDVASYFC FR3 VL de BCMA-4 (aa)

96 GVPSRFSGRGSGTVFTLAISNVQPEDFATYYC FR3 VL de BCMA-6 (aa)

97 GVPSRFSGSGSGTHFTLTINSLQPEDFATYYC FR3 VL de BCMA-7 (aa)

FR3 VL de BCMA-9, -26, - 98 GIPERFSGSNSGNTATLTISGVEAGDEADYFC 35 (aa)

99 GIPERFSASNSGNTATLTISGAQATDEAEYYC FR3 VL de BCMA-10 (aa)

100 GVPDRFSGSKSGTSASLAINGLQSEDEADYYC FR3 VL de BCMA-11 (aa)

101 GIPDRFSGSKSGTSATLDIAGLQTGDEADYYC FR3 VL de BCMA-12 (aa)

102 FGHGTKLEIK FR4 VL de BCMA-1 (aa)

FR4 VL de BCMA-2, -39 103 FGRGTKLEIK (aa)

FR4 VL de BCMA-3, -4, - 104 FGGGTKVEIK 6, -30, -46 (aa)

FR4 VL de BCMA-5, -45 105 FGQGTKVDIK (aa)

106 FGPGTKVDIK FR4 VL de BCMA-7 (aa)

FR4 VL de BCMA-8, -44 107 FGQGTKLEIK (aa)

FR4 VL de BCMA-9, -10, - 108 FGTGTKLTVL 11, -26, -40, -47 (aa)

FR4 VL de BCMA-12, -14, -15, -16, -17, -18, -32, 109 FGGGTKLTVL -33, -36, -37, -38, -41, -48, -49, -50 (aa)

QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFGDYAMSWFRQA Cadeia VH de BCMA-1, -3, 110 PGKGLEWVGFIRSKAYGGTTEYAASVKGRFTISRDDSKSI -4, -5, -6, -7, -8, -45, AYLQMNSLKTEDTAVYYCAAWSAPTDYWGQGTLVTVSS -46 (aa)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI

RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN 111 Cadeia VH de BCMA-2 (aa)

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGPPSSDIWGQG TMVTVSS EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI

RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN 112 Cadeia VH de BCMA-9 (aa)

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVDGDYVDDYWGQG TLVTVSS

EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFPFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN Cadeia VH de BCMA-10 113 AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGPPSFDIWGQG (aa)

TMVTVSS

QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWV RRAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDN Cadeia VH de BCMA-11 114 AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLGPDYDPDAFDI (aa)

WGQGTMVTVSS

EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN Cadeia VH de BCMA-12, - 115 AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGPPSFDIWGQG 26, -48 (aa)

TMVTVSS DIVMTQSPDSLSVSPGERATISCKSSQSVLSTSNNKN

YLAWYQQKPGQPPRLLLYWASTREAGVPDRFSGSGSG 116 Cadeia VL de BCMA-1 (aa)

TDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYFSSPYTFGHGTKLE IK

EIVMTQSPATLSVSPGETATLSCRASQSIKTNLAWYQ 117 QKPGQAPRLLIYAASTRATGIPDRFSGSGSGTDFTLT Cadeia VL de BCMA-2 (aa)

ITRLEPEDFAVYYCQQYGSSPTFGRGTKLEIK

DIVMTQSPDSLVVSLGERATINCKSSQSVLHSSNNKN YLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSG Cadeia VL de BCMA-3, -46 118 TDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYTTPLTFGGGTKVE (aa)

IK

AIRMTQSPSSLSASLGDRVTITCRASQDIRNSLAWYQ 119 QRPGKAPKLLLSAASRLESGVPSRFSGTTSGAEYALS Cadeia VL de BCMA-4 (aa)

ISSLQPEDVASYFCQQYYSLPLSFGGGTKVEIK DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKN

YLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSG 120 Cadeia VL de BCMA-5 (aa)

TDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPWTFGQGTKVD IK

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

DIVMTQSPSSLSVSVGERVTITCRASQSISNSLAWYK 121 QRPGEAPKLLIHAASNVEDGVPSRFSGRGSGTVFTLA Cadeia VL de BCMA-6 (aa)

ISNVQPEDFATYYCQQSHMYPPTFGGGTKVEIK

VIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIGDYLAWFQ 122 QRPGKAPKSLIYVASTLQSGVPSRFSGSGSGTHFTLT Cadeia VL de BCMA-7 (aa)

INSLQPEDFATYYCQQYHSHPWTFGPGTKVDIK DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKN

YLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSG 123 Cadeia VL de BCMA-8 (aa)

TDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPYTFGQGTKLE IK

SYELTQPPSVSVAPGQTARVTCGANNIGSKSVHWYQQ 124 KPGQAPMLVVYDDDDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTI Cadeia VL de BCMA-9 (aa)

SGVEAGDEADYFCHVWDRSRDHYVFGTGTKLTVL

SYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIERKNVHWYQQ Cadeia VL de BCMA-10 125 KPGQAPVPVVYDDSDRASGIPERFSASNSGNTATLTI (aa)

SGAQATDEAEYYCQAWDSSSTLYVFGTGTKLTVL

QLVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNAVNWY Cadeia VL de BCMA-11 126 QQLPGTAPEVLIYNSHQRPSGVPDRFSGSKSGTSASL (aa)

AINGLQSEDEADYYCAAWDDSLRGYVFGTGTKLTVL

QSALTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSRSNIGNNYVSWY Cadeia VL de BCMA-12 127 QQLPGTAPKLLIYDNAKRPSGIPDRFSGSKSGTSATL (aa)

DIAGLQTGDEADYYCQVWDSSSDHWVFGGGTKLTVL QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFGDYAMSWF RQAPGKGLEWVGFIRSKAYGGTTEYAASVKGRFTISR

DDSKSIAYLQMNSLKTEDTAVYYCAAWSAPTDYWGQG 128 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLSVSP scFv de BCMA-1 (aa)

GERATISCKSSQSVLSTSNNKNYLAWYQQKPGQPPRL LLYWASTREAGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDV AVYYCQQYFSSPYTFGHGTKLEIK EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGPPSSDIWGQG 129 TMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSP scFv de BCMA-2 (aa)

GETATLSCRASQSIKTNLAWYQQKPGQAPRLLIYAAS TRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTITRLEPEDFAVYYCQ QYGSSPTFGRGTKLEIK

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFGDYAMSWF RQAPGKGLEWVGFIRSKAYGGTTEYAASVKGRFTISR

DDSKSIAYLQMNSLKTEDTAVYYCAAWSAPTDYWGQG 130 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLVVSL scFv de BCMA-3, 46 (aa)

GERATINCKSSQSVLHSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKL LIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDV AVYYCQQYYTTPLTFGGGTKVEIK QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFGDYAMSWF RQAPGKGLEWVGFIRSKAYGGTTEYAASVKGRFTISR

DDSKSIAYLQMNSLKTEDTAVYYCAAWSAPTDYWGQG 131 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSAIRMTQSPSSLSASL scFv de BCMA-4 (aa)

GDRVTITCRASQDIRNSLAWYQQRPGKAPKLLLSAAS RLESGVPSRFSGTTSGAEYALSISSLQPEDVASYFCQ QYYSLPLSFGGGTKVEIK QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFGDYAMSWF RQAPGKGLEWVGFIRSKAYGGTTEYAASVKGRFTISR

DDSKSIAYLQMNSLKTEDTAVYYCAAWSAPTDYWGQG 132 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSL scFv de BCMA-5 (aa)

GERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKL LIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDV AVYYCQQYYSTPWTFGQGTKVDIK QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFGDYAMSWF RQAPGKGLEWVGFIRSKAYGGTTEYAASVKGRFTISR

DDSKSIAYLQMNSLKTEDTAVYYCAAWSAPTDYWGQG 133 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPSSLSVSV scFv de BCMA-6 (aa)

GERVTITCRASQSISNSLAWYKQRPGEAPKLLIHAAS NVEDGVPSRFSGRGSGTVFTLAISNVQPEDFATYYCQ QSHMYPPTFGGGTKVEIK QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFGDYAMSWF RQAPGKGLEWVGFIRSKAYGGTTEYAASVKGRFTISR

DDSKSIAYLQMNSLKTEDTAVYYCAAWSAPTDYWGQG 134 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSVIQLTQSPSSLSASV scFv de BCMA-7 (aa)

GDRVTITCRASQDIGDYLAWFQQRPGKAPKSLIYVAS TLQSGVPSRFSGSGSGTHFTLTINSLQPEDFATYYCQ QYHSHPWTFGPGTKVDIK QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFGDYAMSWFRQAP GKGLEWVGFIRSKAYGGTTEYAASVKGRFTISRDDSKSIAY

LQMNSLKTEDTAVYYCAAWSAPTDYWGQGTLVTVSSGGGGS 135 scFv de BCMA-8 (aa)

GGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLY SSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSG SGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPYTFGQGTKLEIK

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVDGDYVDDYWGQG 136 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSSYELTQPPSVSVAPG scFv de BCMA-9 (aa)

QTARVTCGANNIGSKSVHWYQQKPGQAPMLVVYDDDD RPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGVEAGDEADYFCHV WDRSRDHYVFGTGTKLTVL EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFPFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGPPSFDIWGQG 137 TMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSSYVLTQPPSVSVAPG scFv de BCMA-10 (aa)

QTARITCGGNNIERKNVHWYQQKPGQAPVPVVYDDSD RASGIPERFSASNSGNTATLTISGAQATDEAEYYCQA WDSSSTLYVFGTGTKLTVL QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWV RRAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLGPDYDPDAFDI 138 WGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQLVLTQPPSAS scFv de BCMA-11 (aa)

GTPGQRVTISCSGSSSNIGSNAVNWYQQLPGTAPEVL IYNSHQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAINGLQSEDEA DYYCAAWDDSLRGYVFGTGTKLTVL EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGPPSFDIWGQG 139 TMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSALTQPPSVSAAPG scFv de BCMA-12 (aa)

QKVTISCSGSRSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDN AKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLDIAGLQTGDEADYYC

QVWDSSSDHWVFGGGTKLTVL CDR-H1 de BCMA-13 (aa) 140 SYAMH numeração de Kabat CDR-H1 de BCMA-14, -15 141 SYGMH (aa) numeração de Kabat CDR-H1 de BCMA-16 (aa) 142 SSAMQ numeração de Kabat CDR-H1 de BCMA-18 (aa) 143 SYWMS numeração de Kabat CDR-H1 de BCMA-19 (aa) 144 SYYMH numeração de Kabat

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

CDR-H2 de BCMA-13, -14, 145 VISYDGSNKYYADSVKG -15 (aa) numeração de Kabat

CDR-H2 de BCMA-16 (aa) 146 WIVVGSGNTNYAQKFQE numeração de Kabat

CDR-H2 de BCMA-18 (aa) 147 HINQDGSEKYYVDSVKG numeração de Kabat

CDR-H2 de BCMA-19 (aa) 148 WINPNSGGTNYAQKFQG numeração de Kabat

CDR-H3 de BCMA-13, -14 149 LPGRDGYPGAFDY (aa)

150 DQYSSSAQRADFDY CDR-H3 de BCMA-15 (aa)

151 APYYDILTGYYL CDR-H3 de BCMA-16 (aa)

CDR-H3 de BCMA-17, -33 152 EADSSADY (aa)

153 WLAVTN CDR-H3 de BCMA-18 (aa)

154 DGGDV CDR-H3 de BCMA-19 (aa)

CDR-H3 de BCMA-20, -27 155 GGLGITPYYFDY (aa)

156 VDGGYTEDY CDR-H3 de BCMA-21 (aa)

CDR-H3 de BCMA-22, -23, 157 VDGDYTEDY -40 (aa)

CDR-H1 de BCMA-13, -14, 158 GFTFSSY -15, -18 (aa) numeração de Chothia

CDR-H1 de BCMA-16 (aa) 159 GFTFTSS numeração de Chothia

CDR-H1 de BCMA-19 (aa) 160 GYTFTSY numeração de Chothia

CDR-H2 de BCMA-13, -14, 161 SYDGSN -15 (aa) numeração de Chothia

CDR-H2 de BCMA-16 (aa) 162 VVGSGN numeração de Chothia

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

CDR-H2 de BCMA-18 (aa) 163 NQDGSE numeração de Chothia

CDR-H2 de BCMA-19 (aa) 164 NPNSGG numeração de Chothia

CDR-H1 de BCMA-13 (aa) 165 GFTFSSYAMH numeração de AbM

CDR-H1 de BCMA-14, -15 166 GFTFSSYGMH (aa) numeração de AbM

CDR-H1 de BCMA-16 (aa) 167 GFTFTSSAMQ numeração de AbM

CDR-H1 de BCMA-18 (aa) 168 GFTFSSYWMS numeração de AbM

CDR-H1 de BCMA-19 (aa) 169 GYTFTSYYMH numeração de AbM

CDR-H2 de BCMA-13, -14, - 170 VISYDGSNKY 15 (aa) numeração de AbM

CDR-H2 de BCMA-16 (aa) 171 WIVVGSGNTN numeração de AbM

CDR-H2 de BCMA-18 (aa) 172 HINQDGSEKY numeração de AbM

CDR-H2 de BCMA-19 (aa) 173 WINPNSGGTN numeração de AbM

CDR-L1 de BCMA-13, -14, 174 GSGSNIGSNDVS -15, -16, -18, -21 (aa)

CDR-L1 de BCMA-17, -33 175 GGNNIGFKGVQ (aa)

176 TGTSSDVGDYNYVA CDR-L1 de BCMA-19 (aa)

CDR-L1 de BCMA-20, -27 177 SGGKTVN (aa)

CDR-L1 de BCMA-22, -23 178 TGSSSDVGKYNLVS (aa)

CDR-L2 de BCMA-13, -14, 179 WNDQRPS -15, -16, -18, -21 (aa)

CDR-L2 de BCMA-17, -32, 180 DDSDRPS -33 (aa)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

181 EVINRPS CDR-L2 de BCMA-19 (aa)

CDR-L2 de BCMA-20, -27 182 SNDQRPS (aa)

CDR-L2 de BCMA-22, -23, 183 DVNKRPS -40 (aa)

184 AAWDDSLGGSWV CDR-L3 de BCMA-13 (aa)

185 AAWDDRLNGFWV CDR-L3 de BCMA-14 (aa)

186 AAWDDSLSGWV CDR-L3 de BCMA-15 (aa)

187 ASWDDSLSGWV CDR-L3 de BCMA-16 (aa)

CDR-L3 de (BCMA-17, -33 188 QVWDSASDHWV aa)

189 AAWDDSLNGWV CDR-L3 de BCMA-18 (aa)

190 ISYSRGSTPYV CDR-L3 de BCMA-19 (aa)

CDR-L3 de BCMA-20, -27 191 GSWDDSLNAWV (aa)

192 AAWDDSLNGYV CDR-L3 de BCMA-21 (aa)

CDR-L3 de BCMA-22, -40 193 CSYGGSRSYV (aa)

194 SSYGGSRSYV CDR-L3 de BCMA-23 (aa)

195 QMQLVQYGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFS FR1 VH de BCMA-13 (aa)

196 EVQLLESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFS FR1 VH de BCMA-14 (aa)

FR1 VH de BCMA-15, -47 197 QVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFS (aa)

198 EVQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGFTFT FR1 VH de BCMA-16 (aa)

FR1 VH de BCMA-17, -33, 199 QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFS -36, -38, -41 (aa)

200 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS FR1 VH de BCMA-18 (aa)

201 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT FR1 VH de BCMA-19 (aa)

202 EVQLLESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFD FR1 VH de BCMA-20 (aa)

203 EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFS FR1 VH de BCMA-21 (aa)

FR2 VH de BCMA-13, -14, 204 WVRQAPGKGLEWVA -15 (aa)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

205 WVRQARGQRLEWIG FR2 VH de BCMA-16 (aa)

206 WIRLAPGKGLEWVS FR2 VH de BCMA-17 (aa)

207 WHRQAPGKGPEWVA FR2 VH de BCMA-18 (aa)

208 WVRQAPGQGLEWMG FR2 VH de BCMA-19 (aa)

FR2 VH de BCMA-20, -27, 209 WVRQAPGKGLEWVS -28, -29, -30, -34, -39 (aa)

210 RFTISRDNSKNTLYLQMNSLKAEDTAVYYCAT FR3 VH de BCMA-13 (aa)

211 RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAT FR3 VH de BCMA-14 (aa)

212 RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK FR3 VH de BCMA-15 (aa)

213 RVTITRDMSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAA FR3 VH de BCMA-16 (aa)

214 RFTISRDNAESSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR FR3 VH de BCMA-18 (aa)

215 RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAR FR3 VH de BCMA-19 (aa)

FR3 VH de BCMA-20, -27 216 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAK (aa)

217 RGQGTLVTVSS FR4 VH de BCMA-13 (aa)

218 RGPGTLVTVSS FR4 VH de BCMA-14 (aa)

FR4 VH de BCMA-17, -33 219 WGQGTLVNVSS (aa)

220 WGQGTTVTVSS FR4 VH de BCMA-19 (aa)

FR1 VL de BCMA-13, -14 221 QAVLTQPPSASGTPGQRVTISC (aa)

FR1 VL de BCMA-15, -18, 222 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISC -21 (aa)

223 QSALTQPPSASGTPGQRVTISC FR1 VL de BCMA-16 (aa)

FR1 VL de BCMA-17, -33 224 QPVLTQPPSVSVAPGKTAMITC (aa)

225 QAVLTQPASVSGSPGQSITISC FR1 VL de BCMA-19 (aa)

FR1 VL de BCMA-20, -27 226 QPVLTQPPSASGTPGQRVTISC (aa)

FR1 VL de BCMA-22, -23, 227 QSALTQPASVSGSPGQSITISC -40 (aa)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição FR2 VL de BCMA-13, -14, 228 WYQQIPGTAPKLLIY -15, -16, -18, -21 (aa) 229 WYQQKTGQAPVLVVY FR2 VL de BCMA-17, -33 (aa) 230 WYQQHPGKDPKLMIF FR2 VL de BCMA-19 (aa) FR2 VL de BCMA-20, -27 231 WFRQVPGTAPQLLIY (aa) FR2 VL de BCMA-22, -23, 232 WYQQPPGKAPKLIIY -40 (aa) 233 GVPDRFSASKSGTSASLAISGLRSEDEADYYC FR3 VL de BCMA-13 (aa) 234 GVPDRFSGSKSGASASLAISGLQSEDEADYYC FR3 VL de BCMA-14 (aa) 235 GVPDRFSGSKSGTSASLVISGLRSEDEADYYC FR3 VL de BCMA-15 (aa) 236 GVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYC BCMA-16 FR3 VL de (aa) FR3 VL de BCMA-17, -33 237 GIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYC (aa) 238 GVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYC FR3 VL de BCMA-18 (aa) 239 GVSDRFSGSKSGNTASLDISGLQPEDEADYYC FR3 VL de BCMA-19 (aa) FR3 VL de BCMA-20, -27 240 GVPDRFSGSKSGSSASLDISGLQSEDEAYYYC (aa) 241 GVPDRFSGSKSGISASLAISGLRSEDEADYYC FR3 VL de BCMA-21 (aa) FR3 VL de BCMA-22, -23, 242 GVSNRFSGSKSGNTATLTISGLQGDDEADYYC -40 (aa) 243 FGGGTKVTVL FR4 VL de BCMA-13 (aa) 244 IGTGTKVTVL FR4 VL de BCMA-19 (aa) FR4 VL de BCMA-20, -27 245 FGGETKLTVL (aa) FR4 VL de BCMA-21, -22, 246 FGTGTKVTVL -23 (aa)

QMQLVQYGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAP Cadeia VH de BCMA-13 247 GKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQ (aa)

MNSLKAEDTAVYYCATLPGRDGYPGAFDYRGQGTLVTVSS

EVQLLESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWV RQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDN Cadeia VH de BCMA-14 248 SKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATLPGRDGYPGAFDY (aa)

RGPGTLVTVSS

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

QVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWV RQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDN Cadeia VH de BCMA-15 249 SKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDQYSSSAQRADFD (aa)

YWGQGTLVTVSS

EVQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGFTFTSSAMQWV RQARGQRLEWIGWIVVGSGNTNYAQKFQERVTITRDM Cadeia VH de BCMA-16 250 STSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAAAPYYDILTGYYLW (aa)

GQGTLVTVSS

QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RLAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN Cadeia VH de BCMA-17 251 AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREADSSADYWGQGT (aa)

LVNVSS

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWH RQAPGKGPEWVAHINQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDN Cadeia VH de BCMA-18 252 AESSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWLAVTNWGQGTLV (aa)

TVSS

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWV RQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDT Cadeia VH de BCMA-19 253 SISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDGGDVWGQGTTVT (aa)

VSS

EVQLLESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWV RQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDN Cadeia VH de BCMA-20 254 AKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKGGLGITPYYFDYW (aa)

GQGTLVTVSS

EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN Cadeia VH de BCMA-21 255 AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGGYTEDYWGQG (aa)

TLVTVSS

EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN Cadeia VH de BCMA-22, - 256 AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGDYTEDYWGQG 23, -40 (aa)

TLVTVSS

QAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSGSNIGSNDVSWY Cadeia VL de BCMA-13 257 QQIPGTAPKLLIYWNDQRPSGVPDRFSASKSGTSASL (aa)

AISGLRSEDEADYYCAAWDDSLGGSWVFGGGTKVTVL

QAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSGSNIGSNDVSWY Cadeia VL de BCMA-14 258 QQIPGTAPKLLIYWNDQRPSGVPDRFSGSKSGASASL (aa)

AISGLQSEDEADYYCAAWDDRLNGFWVFGGGTKLTVL

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSGSNIGSNDVSWY Cadeia VL de BCMA-15 259 QQIPGTAPKLLIYWNDQRPSGVPDRFSGSKSGTSASL (aa)

VISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGWVFGGGTKLTVL

QSALTQPPSASGTPGQRVTISCSGSGSNIGSNDVSWY Cadeia VL de BCMA-16 260 QQIPGTAPKLLIYWNDQRPSGVPDRFSGSKSGTSASL (aa)

AISGLQSEDEADYYCASWDDSLSGWVFGGGTKLTVL

QPVLTQPPSVSVAPGKTAMITCGGNNIGFKGVQWYQQ Cadeia VL de BCMA-17, - 261 KTGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTI 33 (aa)

SRVEAGDEADYYCQVWDSASDHWVFGGGTKLTVL

QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSGSNIGSNDVSWY Cadeia VL de BCMA-18 262 QQIPGTAPKLLIYWNDQRPSGVPDRFSGSKSGTSASL (aa)

AISGLRSEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVL

QAVLTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGDYNYVAW Cadeia VL de BCMA-19 263 YQQHPGKDPKLMIFEVINRPSGVSDRFSGSKSGNTAS (aa)

LDISGLQPEDEADYYCISYSRGSTPYVIGTGTKVTVL

QPVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGGKTVNWFRQVPGT Cadeia VL de BCMA-20, - 264 APQLLIYSNDQRPSGVPDRFSGSKSGSSASLDISGLQ 27 (aa)

SEDEAYYYCGSWDDSLNAWVFGGETKLTVL

QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSGSNIGSNDVSWY Cadeia VL de BCMA-21 265 QQIPGTAPKLLIYWNDQRPSGVPDRFSGSKSGISASL (aa)

AISGLRSEDEADYYCAAWDDSLNGYVFGTGTKVTVL

QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGSSSDVGKYNLVSW Cadeia VL de BCMA-22 266 YQQPPGKAPKLIIYDVNKRPSGVSNRFSGSKSGNTAT (aa)

LTISGLQGDDEADYYCCSYGGSRSYVFGTGTKVTVL

QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGSSSDVGKYNLVSW Cadeia VL de BCMA-23 267 YQQPPGKAPKLIIYDVNKRPSGVSNRFSGSKSGNTAT (aa)

LTISGLQGDDEADYYCSSYGGSRSYVFGTGTKVTVL QMQLVQYGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWV RQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDN

SKNTLYLQMNSLKAEDTAVYYCATLPGRDGYPGAFDY 268 RGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQAVLTQPPSAS scFv de BCMA-13 (aa)

GTPGQRVTISCSGSGSNIGSNDVSWYQQIPGTAPKLL IYWNDQRPSGVPDRFSASKSGTSASLAISGLRSEDEA DYYCAAWDDSLGGSWVFGGGTKVTVL EVQLLESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWV

RQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDN 269 scFv de BCMA-14 (aa)

SKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATLPGRDGYPGAFDY RGPGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQAVLTQPPSAS

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

GTPGQRVTISCSGSGSNIGSNDVSWYQQIPGTAPKLL IYWNDQRPSGVPDRFSGSKSGASASLAISGLQSEDEA DYYCAAWDDRLNGFWVFGGGTKLTVL QVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWV RQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDN

SKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDQYSSSAQRADFD 270 YWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSVLTQPPSA scFv de BCMA-15 (aa)

SGTPGQRVTISCSGSGSNIGSNDVSWYQQIPGTAPKL LIYWNDQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLVISGLRSEDE ADYYCAAWDDSLSGWVFGGGTKLTVL EVQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGFTFTSSAMQWV RQARGQRLEWIGWIVVGSGNTNYAQKFQERVTITRDM

STSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAAAPYYDILTGYYLW 271 GQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSALTQPPSASG scFv de BCMA-16 (aa)

TPGQRVTISCSGSGSNIGSNDVSWYQQIPGTAPKLLI YWNDQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEAD YYCASWDDSLSGWVFGGGTKLTVL QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RLAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREADSSADYWGQGT 272 LVNVSSGGGGSGGGGSGGGGSQPVLTQPPSVSVAPGK scFv de BCMA-17 (aa)

TAMITCGGNNIGFKGVQWYQQKTGQAPVLVVYDDSDR PSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVW DSASDHWVFGGGTKLTVL EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWH RQAPGKGPEWVAHINQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDN

AESSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWLAVTNWGQGTLV 273 TVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSVLTQPPSASGTPGQRV scFv de BCMA-18 (aa)

TISCSGSGSNIGSNDVSWYQQIPGTAPKLLIYWNDQR PSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAW DDSLNGWVFGGGTKLTVL QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWV RQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDT

SISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDGGDVWGQGTTVT 274 VSSGGGGSGGGGSGGGGSQAVLTQPASVSGSPGQSIT scFv de BCMA-19 (aa)

ISCTGTSSDVGDYNYVAWYQQHPGKDPKLMIFEVINR PSGVSDRFSGSKSGNTASLDISGLQPEDEADYYCISY SRGSTPYVIGTGTKVTVL

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

EVQLLESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWV RQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKGGLGITPYYFDYW 275 GQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQPVLTQPPSASG scFv de BCMA-20 (aa)

TPGQRVTISCSGGKTVNWFRQVPGTAPQLLIYSNDQR PSGVPDRFSGSKSGSSASLDISGLQSEDEAYYYCGSW DDSLNAWVFGGETKLTVL EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGGYTEDYWGQG 276 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSVLTQPPSASGTPG scFv de BCMA-21 (aa)

QRVTISCSGSGSNIGSNDVSWYQQIPGTAPKLLIYWN DQRPSGVPDRFSGSKSGISASLAISGLRSEDEADYYC AAWDDSLNGYVFGTGTKVTVL EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGDYTEDYWGQG 277 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSALTQPASVSGSPG scFv de BCMA-22 (aa)

QSITISCTGSSSDVGKYNLVSWYQQPPGKAPKLIIYD VNKRPSGVSNRFSGSKSGNTATLTISGLQGDDEADYY CCSYGGSRSYVFGTGTKVTVL EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGDYTEDYWGQG 278 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSALTQPASVSGSPG scFv de BCMA-23 (aa)

QSITISCTGSSSDVGKYNLVSWYQQPPGKAPKLIIYD VNKRPSGVSNRFSGSKSGNTATLTISGLQGDDEADYY

CSSYGGSRSYVFGTGTKVTVL 279 VDGDDAFDI CDR-H3 VH-3 (aa) 280 DPLSWDSSGKGPR CDR-H3 VH-4 (aa) 281 ENYDFWSWRYYYDMDV CDR-H3 VH-5 (aa) 282 VDGPPSYDI CDR-H3 VH-6 (aa) 283 GDWDDAFDI CDR-H3 VH-7 (aa) 284 VDGDYEDY CDR-H3 VH-9 (aa) 285 DVPSSGDDAFDI CDR-H3 VH-10 (aa) 286 VDGDDVFDI CDR-H3 VH-11 (aa) 287 VDGDAFDI CDR-H3 VH-12 (aa)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

CDR-H1 VH de Anticorpo 288 DYSIN de Referência 1 (aa)

CDR-H1 VH de Anticorpo 289 NFGMN de Referência 2 (aa)

CDR-H2 VH de Anticorpo 290 WINTETREPAYAYDFRG de Referência 1 (aa)

CDR-H2 VH de Anticorpo 291 WINTYTGESYFADDFKG de Referência 2 (aa)

CDR-H3 VH de Anticorpo 292 DYSYAMDY de Referência 1 (aa)

CDR-H3 VH de Anticorpo 293 GEIYYGYDGGFAY de Referência 2 (aa)

CDR-H1 VH de Anticorpo de Referência 1 294 GYTFTDY (aa) numeração de Chothia

CDR-H1 VH de Anticorpo de Referência 2 295 GYTFTNF (aa) numeração de Chothia

CDR-H2 VH de Anticorpo de Referência 1 296 NTETRE (aa) numeração de Chothia

CDR-H2 VH de Anticorpo de Referência 2 297 NTYTGE (aa) numeração de Chothia

CDR-H1 VH de Anticorpo

298 GYTFTDYSIN de Referência 1

(aa) numeração de AbM

CDR-H1 VH de Anticorpo 299 GYTFTNFGMN de Referência 2 (aa) numeração de AbM

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

CDR-H2 VH de Anticorpo

300 WINTETREPA de Referência 1

(aa) numeração de AbM

CDR-H2 VH de Anticorpo

301 WINTYTGESY de Referência 2

(aa) numeração de AbM

CDR-L1 VL de Anticorpo 302 RASESVTILGSHLIH de Referência 1 (aa)

CDR-L1 VL de Anticorpo 303 RASQDVNTAVS de Referência 2 (aa)

CDR-L2 VL de Anticorpo 304 LASNVQT de Referência 1 (aa)

CDR-L2 VL de Anticorpo 305 SASYRYT de Referência 2 (aa)

CDR-L3 VL de Anticorpo 306 LQSRTIPRT de Referência 1 (aa)

CDR-L3 VL de Anticorpo 307 QQHYSTPWT de Referência 2 (aa)

FR1 VH de Anticorpo de 308 QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFT Referência 1 (aa)

FR1 VH de Anticorpo de 309 QIQLVQSGPDLKKPGETVKLSCKASGYTFT Referência 2 (aa)

FR2 VH de Anticorpo de 310 WVKRAPGKGLKWMG Referência 1 (aa)

FR2 VH de Anticorpo de 311 WVKQAPGKGFKWMA Referência 2 (aa)

FR3 VH de Anticorpo de 312 RFAFSLETSASTAYLQINNLKYEDTATYFCAL Referência 1 (aa)

FR3 VH de Anticorpo de 313 RFAFSVETSATTAYLQINNLKTEDTATYFCAR Referência 2 (aa)

FR4 VH de Anticorpo de 314 WGQGTSVTVSS Referência 1 (aa)

FR4 VH de Anticorpo de 315 WGQGTLVTVSA Referência 2 (aa)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição FR1 VL de Anticorpo de 316 DIVLTQSPPSLAMSLGKRATISC Referência 1 (aa) FR1 VL de Anticorpo de 317 DVVMTQSHRFMSTSVGDRVSITC Referência 2 (aa) FR2 VL de Anticorpo de 318 WYQQKPGQPPTLLIQ Referência 1 (aa) FR2 VL de Anticorpo de 319 WYQQKPGQSPKLLIF Referência 2 (aa) FR3 VL de Anticorpo de 320 GVPARFSGSGSRTDFTLTIDPVEEDDVAVYYC Referência 1 (aa) FR3 VL de Anticorpo de 321 GVPDRFTGSGSGADFTLTISSVQAEDLAVYYC Referência 2 (aa) FR4 VL de Anticorpo de 322 FGGGTKLEIK Referência 1 (aa) FR4 VL de Anticorpo de 323 FGGGTKLDIK Referência 2 (aa)

QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYSINWV KRAPGKGLKWMGWINTETREPAYAYDFRGRFAFSLET Cadeia VH de Anticorpo 324 SASTAYLQINNLKYEDTATYFCALDYSYAMDYWGQGT de Referência 1 (aa)

SVTVSS

QIQLVQSGPDLKKPGETVKLSCKASGYTFTNFGMNWV KQAPGKGFKWMAWINTYTGESYFADDFKGRFAFSVET Cadeia VH de Anticorpo 325 SATTAYLQINNLKTEDTATYFCARGEIYYGYDGGFAY de Referência 2 (aa)

WGQGTLVTVSA

DIVLTQSPPSLAMSLGKRATISCRASESVTILGSHLI Cadeia VL de Anticorpo 326 HWYQQKPGQPPTLLIQLASNVQTGVPARFSGSGSRTD de Referência 1 (aa)

FTLTIDPVEEDDVAVYYCLQSRTIPRTFGGGTKLEIK

DVVMTQSHRFMSTSVGDRVSITCRASQDVNTAVSWYQ Cadeia VL de Anticorpo 327 QKPGQSPKLLIFSASYRYTGVPDRFTGSGSGADFTLT de Referência 2 (aa)

ISSVQAEDLAVYYCQQHYSTPWTFGGGTKLDIK DIVLTQSPPSLAMSLGKRATISCRASESVTILGSHLI HWYQQKPGQPPTLLIQLASNVQTGVPARFSGSGSRTD

FTLTIDPVEEDDVAVYYCLQSRTIPRTFGGGTKLEIK scFv VL-VH de Referência 328 GGGGSGGGGSGGGGSQIQLVQSGPELKKPGETVKISC 1 (aa)

KASGYTFTDYSINWVKRAPGKGLKWMGWINTETREPA YAYDFRGRFAFSLETSASTAYLQINNLKYEDTATYFC ALDYSYAMDYWGQGTSVTVSS

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

QIQLVQSGPDLKKPGETVKLSCKASGYTFTNFGMNWVKQAP

GKGFKWMAWINTYTGESYFADDFKGRFAFSVETSATTAYLQ INNLKTEDTATYFCARGEIYYGYDGGFAYWGQGTLVTVSAG scFv VH-VL de Referência 329 GGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSHRFMSTSVGDRVSITCRASQ 2 (aa)

DVNTAVSWYQQKPGQSPKLLIFSASYRYTGVPDRFTGSGSG ADFTLTISSVQAEDLAVYYCQQHYSTPWTFGGGTKLDIK CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAG CCAGGGCGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCTTCTGGA TTCACCTTTGGTGATTATGCTATGAGCTGGTTCCGCCAG GCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTAGGTTTCATTAGA AGCAAAGCTTATGGTGGGACAACAGAATACGCCGCGTCT GTGAAAGGCAGATTCACCATCTCAAGAGATGATTCCAAA AGCATCGCCTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAAACCGAG GACACAGCCGTGTATTACTGTGCGGCCTGGAGTGCCCCG

ACTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCC 330 TCAGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGT scFv de BCMA-1 (nt)

GGCGGATCGGATATTGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCC CTGTCTGTGTCTCCGGGCGAGAGGGCCACCATCAGCTGC AAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCACCTCCAACAATAAG AACTATTTAGCTTGGTATCAGCAGAAACCAGGACAGCCC CCTAGGCTGCTCCTTTACTGGGCATCTACCCGGGAGGCC GGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACA GATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGAT GTGGCGGTTTATTACTGTCAACAATATTTCAGTTCTCCG TACACTTTTGGCCACGGGACCAAGCTGGAAATCAAA GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCAAG CCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGA TTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATCCGCCAG GCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCATACATTAGT AGTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGACTCTGTGAAG GGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACTCA CTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACG GCCGTGTATTACTGTGCGAAAGTGGATGGCCCTCCTTCT

TCTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCC 331 TCAGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGT scFv de BCMA-2 (nt)

GGCGGATCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACC CTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAACAGCCACCCTCTCCTGC AGGGCCAGTCAGAGTATTAAGACCAACTTGGCCTGGTAC CAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTAT GCTGCATCCACCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGATTC AGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATC ACCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGT CAGCAATATGGTAGCTCACCCACTTTTGGCCGGGGGACC AAGCTGGAAATCAAA

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCTTGGTAC AGCCAGGGCGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCTTC TGGATTCACCTTTGGTGATTATGCTATGAGCTGGTTC CGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTAGGTT TCATTAGAAGCAAAGCTTATGGTGGGACAACAGAATA CGCCGCGTCTGTGAAAGGCAGATTCACCATCTCAAGA GATGATTCCAAAAGCATCGCCTATCTGCAAATGAACA GCCTGAAAACCGAGGACACAGCCGTGTATTACTGTGC GGCCTGGAGTGCCCCGACTGACTACTGGGGCCAGGGA

ACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGTGGAGGCGGTTCAG 332 scFv de BCMA-3 (nt)

GCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGATCGGATATTGT GATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGTTGTGTCTCTG GGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGA GTGTTTTACACAGCTCCAACAATAAGAATTACTTAGC TTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTG CTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCC CTGACCGGTTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTT CACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTG GCAGTTTATTACTGTCAGCAGTATTATACTACTCCGC TCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCTTGGTAC AGCCAGGGCGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCTTC TGGATTCACCTTTGGTGATTATGCTATGAGCTGGTTC CGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTAGGTT TCATTAGAAGCAAAGCTTATGGTGGGACAACAGAATA CGCCGCGTCTGTGAAAGGCAGATTCACCATCTCAAGA GATGATTCCAAAAGCATCGCCTATCTGCAAATGAACA GCCTGAAAACCGAGGACACAGCCGTGTATTACTGTGC GGCCTGGAGTGCCCCGACTGACTACTGGGGCCAGGGA

ACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGTGGAGGCGGTTCAG 333 scFv de BCMA-4 (nt)

GCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGATCGGCCATCCG GATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCCGCGTCTCTG GGGGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCGAGTCAGG ACATTAGGAATTCTTTGGCCTGGTATCAGCAGAGGCC AGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGCTTTCTGCTGCATCC AGATTGGAAAGTGGGGTCCCTTCTAGGTTCAGTGGCA CTACTTCTGGGGCGGAGTATGCTCTCAGCATCAGCAG CCTGCAGCCTGAAGATGTCGCATCTTATTTCTGTCAG CAGTATTATAGTCTCCCTCTCTCCTTCGGCGGAGGGA CCAAGGTGGAAATCAAA

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

ACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGTGGAGGCGGTTCAG 334 scFv de BCMA-5 (nt)

GCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGATCGGACATCGT GATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTG GGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGA GTGTTTTATACAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGC TTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTG CTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCC CTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTT CACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTG GCAGTTTATTACTGTCAGCAATATTATAGTACTCCGT GGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGATATCAAA CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCTTGGTA CAGCCAGGGCGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCT TCTGGATTCACCTTTGGTGATTATGCTATGAGCTGG TTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTA GGTTTCATTAGAAGCAAAGCTTATGGTGGGACAACA GAATACGCCGCGTCTGTGAAAGGCAGATTCACCATC TCAAGAGATGATTCCAAAAGCATCGCCTATCTGCAA ATGAACAGCCTGAAAACCGAGGACACAGCCGTGTAT TACTGTGCGGCCTGGAGTGCCCCGACTGACTACTGG

GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGTGGA 335 scFv de BCMA-6 (nt)

GGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGA TCGGATATTGTGATGACCCAGTCTCCATCGTCCCTG TCTGTGTCTGTAGGAGAGAGAGTCACCATCACTTGT CGGGCGAGTCAGTCTATAAGTAATTCCTTAGCCTGG TATAAACAGAGACCGGGAGAAGCCCCTAAACTCCTG ATACATGCTGCATCCAATGTGGAAGATGGGGTCCCT TCGAGGTTCAGCGGCAGGGGATCTGGGACAGTTTTC ACTCTCGCCATCAGCAATGTACAGCCTGAAGATTTC GCAACTTACTACTGTCAGCAGAGTCACATGTACCCT CCGACTTTCGGCGGGGGGACCAAGGTGGAAATCAAA

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

ACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGTGGAGGCGGTTCAG 336 scFv de BCMA-7 (nt)

GCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGATCGGTCATCCA GTTGACCCAGTCTCCCTCCTCACTGTCTGCATCTGTA GGGGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGG ACATTGGCGATTATTTAGCCTGGTTTCAGCAGAGACC AGGGAAAGCCCCTAAGTCCCTGATCTATGTTGCGTCC ACTTTGCAGAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCA GTGGATCTGGGACACACTTCACTCTCACCATCAACAG CCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGCCAA CAGTATCATAGTCACCCGTGGACGTTCGGCCCAGGGA CCAAGGTGGATATCAAA CAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCTTGGTA CAGCCAGGGCGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCT TCTGGATTCACCTTTGGTGATTATGCTATGAGCTGG TTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTA GGTTTCATTAGAAGCAAAGCTTATGGTGGGACAACA GAATACGCCGCGTCTGTGAAAGGCAGATTCACCATC TCAAGAGATGATTCCAAAAGCATCGCCTATCTGCAA ATGAACAGCCTGAAAACCGAGGACACAGCCGTGTAT TACTGTGCGGCCTGGAGTGCCCCGACTGACTACTGG

GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGTGGA 337 GGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGA scFv de BCMA-8 (nt)

TCGGATATTGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG GCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGC AAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAAT AAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGA CAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACC CGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGC GGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGC CTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAG CAATATTATAGTACTCCGTACACTTTTGGCCAGGGG ACCAAGCTGGAAATCAAA

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCA AGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTC TGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATC CGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAT ACATTAGTAGTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGA CTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAAC GCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGA GAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGT GGACGGTGACTACGTCGATGACTACTGGGGCCAGGGA

ACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGTGGAGGCGGTTCAG 338 scFv de BCMA-9 (nt)

GCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGATCGTCCTATGA GCTGACTCAGCCGCCCTCGGTGTCTGTGGCCCCAGGA CAGACGGCCAGGGTTACCTGTGGGGCAAATAATATTG GAAGCAAAAGTGTCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGG CCAGGCCCCCATGCTGGTCGTCTATGATGATGACGAC CGGCCCTCCGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCA ACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCGGGGT CGAGGCCGGGGATGAGGCCGACTACTTCTGTCACGTG TGGGATAGAAGTCGTGATCATTATGTCTTCGGAACTG GGACCAAGCTGACCGTCCTA GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCTTGGTC AAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCC TCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGG ATCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTT TCATACATTAGTAGTAGTGGTAGTACCATATACTAC GCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGG GACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAAC AGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGT GCGAGAGTGGACGGTGACTACGTCGATGACTACTGG

GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGTGGA 339 GGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGA scFv de BCMA-10 (nt)

TCGTCCTATGAGCTGACTCAGCCGCCCTCGGTGTCT GTGGCCCCAGGACAGACGGCCAGGGTTACCTGTGGG GCAAATAATATTGGAAGCAAAAGTGTCCACTGGTAC CAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCCATGCTGGTCGTC TATGATGATGACGACCGGCCCTCCGGGATCCCTGAG CGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACC CTGACCATCAGCGGGGTCGAGGCCGGGGATGAGGCC GACTACTTCTGTCACGTGTGGGATAGAAGTCGTGAT CATTATGTCTTCGGAACTGGGACCAAGCTGACCGTC CTA

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

CAGGTGCAGCTGGTACAGTCTGGGGGAGGCTTGGTAC AGCCTGGCAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTC TGGATTCACCTTTGATGATTATGCCATGCACTGGGTC CGGCGAGCTCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGGTCTCAG GTATTAGTTGGAATAGTGGTAGCATAGGCTATGCGGA CTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAAC GCCAAGAACTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGA GAGCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGA TCTGGGGCCCGACTACGATCCCGATGCTTTTGATATC

TGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTTTCCTCAGGTG 340 GAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGG scFv de BCMA-11 (nt)

ATCGCAGCTTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCT GGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTG GAAGCAGCTCCAACATCGGAAGTAATGCTGTAAACTG GTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCGAAGTCCTC ATCTATAATAGTCATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTG ACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTC CCTGGCCATCAATGGGCTCCAGTCTGAGGACGAGGCT GATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAGAG GTTACGTCTTCGGAACTGGGACCAAGCTCACCGTCCT A GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCA AGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTC TGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATC CGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAT ACATTAGTAGTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGA CTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAAC GCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGA GAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAAAGT GGATGGCCCTCCTTCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGG

ACAATGGTCACCGTCTCCTCAGGTGGAGGCGGTTCAG 341 scFv de BCMA-12 (nt)

GCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGATCGCAGTCTGC CCTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGA CAGAAGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAAGCCGCTCCA ACATTGGGAATAATTATGTATCCTGGTACCAACAGCT CCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATTTATGACAAT GCTAAGCGACCCTCAGGAATTCCTGACCGATTCTCTG GCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGACATCGC CGGACTCCAGACTGGGGATGAGGCCGACTATTACTGT CAGGTGTGGGATAGTAGTAGTGATCATTGGGTATTCG GCGGAGGGACCAAGCTCACCGTCCTA

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

CAGATGCAGCTGGTGCAGTATGGGGGAGGCGTGGTCC AGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTC TGGATTCACCTTCAGTAGCTATGCTATGCACTGGGTC CGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAG TTATATCATATGATGGAAGTAATAAATACTACGCAGA CTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAAT TCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGA AAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCTACCCT ACCCGGTAGAGATGGCTACCCCGGAGCCTTTGACTAC

AGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGTG 342 GAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGG scFv de BCMA-13 (nt)

ATCGCAGGCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCT GGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTG GAAGCGGCTCCAACATCGGAAGTAATGATGTCTCCTG GTATCAGCAGATCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTC ATCTACTGGAATGATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTG ACCGATTCTCTGCCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTC CCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCT GATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGGGTG GTTCTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGT CCTA GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCC AGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTC TGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTC CGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAG TTATATCATATGATGGAAGTAATAAATACTACGCAGA CTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAAT TCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGA GAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCTACCCT ACCCGGTAGAGATGGCTACCCCGGAGCCTTTGACTAC

AGGGGCCCGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGTG 343 GAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGG scFv de BCMA-14 (nt)

ATCGCAGGCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCT GGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTG GAAGCGGCTCCAACATCGGAAGTAATGATGTCTCCTG GTATCAGCAGATCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTC ATCTACTGGAATGATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTG ACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCGCCTCAGCCTC TCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCT GATTATTATTGTGCAGCATGGGATGACAGGTTGAACG GTTTTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTCACCGT CCTA

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

CAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCA AGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTC TGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTC CGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAG TTATATCATATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGA CTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAAT TCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGA GAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAAAGA TCAGTATAGCAGTAGCGCACAAAGGGCCGACTTTGAC

TACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG 344 GTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGTTCTGGCGGTGG scFv de BCMA-15 (nt)

CGGATCGCAGTCTGTGCTGACGCAGCCACCCTCAGCG TCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGCGGCTCCAACATCGGAAGTAATGATGTCTC CTGGTATCAGCAGATCCCAGGAACGGCCCCCAAACTC CTCATCTACTGGAATGATCAGCGGCCCTCAGGGGTCC CTGACCGGTTCTCAGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGC CTCCCTGGTCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAG GCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGA GTGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGT CCTA GAGGTCCAGCTGGTACAGTCTGGGCCTGAGGTGAAGA AGCCTGGGACCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTC TGGATTCACCTTTACTAGCTCTGCTATGCAGTGGGTG CGACAGGCTCGTGGACAACGCCTTGAGTGGATAGGAT GGATCGTCGTTGGCAGTGGTAACACAAACTACGCACA GAAGTTCCAGGAAAGAGTCACCATTACCAGGGACATG TCCACAAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGA GATCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGGCAGC TCCGTATTACGATATTTTGACTGGTTATTATTTATGG

GGCCAGGGAACGCTGGTCACCGTCTCCTCAGGTGGAG 345 scFv de BCMA-16 (nt)

GCGGTTCTGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGATC GCAGTCTGCCCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGG ACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAA GCGGCTCCAACATCGGAAGTAATGATGTCTCCTGGTA TCAGCAGATCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATC TACTGGAATGATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACC GATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCT GGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGAT TATTACTGTGCATCATGGGATGACAGCCTGAGTGGTT GGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCA AGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTC TGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATC CGCCTGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAT ACATTAGTAGTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGA CTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAAC GCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGA GAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGA GGCCGATAGTAGCGCTGACTACTGGGGCCAGGGAACC

CTGGTCAACGTCTCCTCAGGTGGAGGCGGTTCAGGCG 346 scFv de BCMA-17 (nt)

GAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGATCGCAGCCTGTGCT GACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGAAAG ACGGCCATGATTACCTGTGGGGGAAACAACATTGGAT TTAAAGGTGTGCAGTGGTACCAGCAGAAGACAGGCCA GGCCCCTGTGCTGGTCGTCTATGATGATAGCGACCGG CCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACT CTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGA AGCCGGGGATGAGGCCGATTATTACTGTCAGGTGTGG GATAGTGCTAGTGATCATTGGGTGTTCGGCGGAGGGA CCAAGCTGACCGTCCTA GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTC CAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCC TCTGGATTCACGTTTAGTAGCTATTGGATGAGCTGG CACCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCCGGAGTGGGTG GCCCACATAAACCAAGACGGAAGTGAGAAGTACTAT GTGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGA GACAACGCCGAGAGTTCACTGTATCTGCAAATGAAC AGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGT GCGAGGTGGCTGGCGGTTACTAACTGGGGCCAGGGA

ACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGTGGAGGCGGTTCA 347 scFv de BCMA-18 (nt)

GGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGATCGCAGTCT GTGTTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCC GGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCGGC TCCAACATCGGAAGTAATGATGTCTCCTGGTATCAG CAGATCCCAGGGACGGCCCCCAAACTCCTCATCTAC TGGAATGATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGA TTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTG GCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTGAT TATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGT TGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

CAGGTCCAGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTGAAG AAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCT TCTGGATACACCTTCACCAGCTACTATATGCACTGG GTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATG GGATGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTAT GCACAGAAGTTTCAGGGCAGGGTCACCATGACCAGG GACACGTCCATCAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGC AGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGT GCGAGAGATGGTGGGGACGTCTGGGGCCAAGGGACC

ACGGTCACCGTCTCCTCAGGTGGAGGCGGTTCAGGC 348 scFv de BCMA-19 (nt)

GGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGATCGCAGGCTGTG CTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGA CAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGT GACGTTGGTGATTATAACTATGTCGCCTGGTATCAA CAACACCCAGGCAAAGACCCCAAACTCATGATTTTT GAGGTCATTAATCGGCCCTCAGGGGTTTCTGATCGC TTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTG GACATCTCTGGGCTCCAGCCTGAGGACGAGGCTGAT TATTACTGCATCTCATATTCACGAGGCAGCACTCCT TATGTCATCGGAACTGGGACCAAGGTGACCGTCCTA GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTA CAGCCTGGCAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCC TCTGGATTCACCTTTGATGATTATGCCATGCACTGG GTCCGGCAAGCTCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGGTC TCAGGTATTAGTTGGAATAGTGGTAGCATAGGCTAT GCGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGA GACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTGCAAATGAAC AGTCTGAGAGCTGAGGACACGGCCTTGTATTACTGT GCAAAGGGGGGCCTAGGAATAACCCCATACTACTTT

GACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCC 349 scFv de BCMA-20 (nt)

TCAGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGC GGTGGCGGATCGCAGCCTGTGCTGACTCAGCCACCC TCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC TCTTGTTCGGGAGGCAAGACTGTAAACTGGTTCCGG CAGGTCCCAGGAACGGCCCCCCAACTCCTCATCTAT AGTAATGATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGA TTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCTCCTCAGCCTCCCTG GACATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTTAT TATTACTGTGGATCATGGGATGACAGCCTCAATGCT TGGGTGTTCGGCGGAGAGACCAAGCTGACCGTCCTA

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

GAAGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCA AGCCTGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCTC TGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATC CGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAT ACATTAGTAGTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGA CTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAAC GCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGA GAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAAAGT AGACGGAGGCTACACAGAGGACTACTGGGGCCAGGGA

ACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGTGGAGGCGGTTCAG 350 scFv de BCMA-21 (nt)

GCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGATCGCAGTCTGT GCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGG CAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCGGCTCCA ACATCGGAAGTAATGATGTCTCCTGGTATCAGCAGAT CCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTACTGGAAT GATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGGTTCTCAG GCTCCAAGTCTGGCATCTCAGCCTCCCTGGCCATCAG CGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGT GCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGTTATGTCTTCG GAACTGGGACCAAGGTCACCGTCCTA GAAGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCA AGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTC TGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATC CGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAT ACATTAGTAGTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGA CTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAAC GCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGA GAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAAAGT AGACGGAGACTACACAGAGGACTACTGGGGCCAGGGA

ACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGTGGAGGCGGTTCAG 351 scFv de BCMA-22 (nt)

GCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGATCGCAGTCTGC CCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGA CAGTCGATCACTATCTCCTGCACTGGAAGCAGCAGTG ATGTTGGCAAATATAATCTTGTCTCCTGGTACCAACA GCCCCCAGGCAAAGCCCCCAAGCTCATAATTTATGAC GTCAATAAGCGGCCCTCAGGGGTTTCTAATCGCTTCT CTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCACCCTGACAAT CTCTGGGCTCCAGGGTGACGACGAGGCTGATTATTAT TGTTGCTCATATGGAGGTAGTAGGTCTTATGTCTTCG GAACTGGGACCAAGGTGACCGTCCTA

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

GAAGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCA AGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTC TGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATC CGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAT ACATTAGTAGTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGA CTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAAC GCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGA GAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAAAGT AGACGGAGACTACACAGAGGACTACTGGGGCCAGGGA

ACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGTGGAGGCGGTTCAG 352 scFv de BCMA-23 (nt)

GCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGATCGCAGTCTGC CCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGA CAGTCGATCACTATCTCCTGCACTGGAAGCAGCAGTG ATGTTGGCAAATATAATCTTGTCTCCTGGTACCAACA GCCCCCAGGCAAAGCCCCCAAGCTCATAATTTATGAC GTCAATAAGCGGCCCTCAGGGGTTTCTAATCGCTTCT CTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCACCCTGACAAT CTCTGGGCTCCAGGGTGACGACGAGGCTGATTATTAT TGTAGCTCATATGGAGGTAGTAGGTCTTATGTCTTCG

GAACTGGGACCAAGGTGACCGTCCTA X1X2X3MX4 X1 = D ou S; 353 X2 = Y ou S; CDR-H1 de Consenso X3 = A, G, W, ou Y; X4 = H, Q, ou S X1IX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11YX12 X13 X14 X15 X16 X17 X1 = F, G, H, V, W ou Y; X2 = N, R, S ou V; X3 = P, Q, S, V, W ou Y; 354 X4 = K ou nulo; CDR-H2 de Consenso X5 = A ou nulo; X6 = D, G, N, S, ou Y; X7 = G ou S; X8 = G ou S; X9 = E, G, N, T ou S;

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

X10 = I, K, ou T;

X11 = E, G, N ou Y;

X12 = A ou V;

X13 = A, D ou Q;

X14 = K ou S;

X15 = F ou V;

X16 = K ou Q;

X17 = E ou G

X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14

X1 = A, D, E, G, L, V ou W;

X2 = A, D, G, L, P, Q ou S;

X3 = A, D, G, L ou Y;

X4 = D, G, P, R, S, V, Y ou nulo;

X5 = D, I, P, S, T, Y ou nulo;

X6 = A, G, I, S, T, V, Y ou nulo;

355 X7 = A, D, E, F, L, P, S, Y ou nulo; CDR-H3 de Consenso

X8 = P, Q, T, Y ou nulo;

X9 = D, G, R, Y ou nulo;

X10 = A, F, Y ou nulo;

X11 = D, F ou nulo;

X12 = F ou nulo;

X13 = D, T ou Y;

X14 = I, L, N, V ou Y

X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14 X15 X16 X17

X1 = G, K, R, S ou T;

X2 = A, G ou S; 356 CDR-L1 de Consenso X3 = G, N, S ou T;

X4 = G, K, N, Q, R ou S;

X5 = S ou nulo;

X6 = D, N, V ou nulo;

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

X7 = L, V ou nulo;

X8 = H, S, Y ou nulo;

X9 = S, T ou nulo;

X10 = S ou nulo;

X11 = D, G, I, N, S ou nulo;

X12 = D, E, G, K, I, N ou nulo;

X13 = F, G, K, N, R, S, Y ou nulo;

X14 = D, K, N, T ou nulo;

X15 = A, D, G, L, N, S, T ou Y;

X16 = L ou V;

X17 = A, H, N, Q ou S

X1X2X3X4X5X6X7

X1 = A, D, E, N, S, V ou W;

X2 = A, D, N, S ou V;

X3 = A, D, H, I, N ou S; 357 CDR-L2 de Consenso X4 = D, K, N, Q, R ou T;

X5 = L, R ou V;

X6 = A, E, P ou Q;

X7 = A, D, S ou T

X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12

X1 = A, C, G, H, I, Q ou S;

X2 = A, Q, S ou V;

X3 = S, W ou Y;

X4 = D, F, G, H ou Y;

358 X5 = D, G, M, R, S ou T; CDR-L3 de Consenso

X6 = A, G, H, L, R, S, T ou Y;

X7 = L, P, R, S ou nulo;

X8 = D, G, N, R, S, T ou nulo;

X9 = A, G, H, L, P ou nulo;

X10 = F, S ou nulo;

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição X11 = L, P, W ou Y; X12 = S, T ou V 359 GGGGS ligante 4GS (aa) 360 GGGS ligante 3GS (aa) 361 GGGGSGGGGSGGGGS ligante (4GS)3 (aa) 362 GSTSGSGKPGSGEGSTKG Ligante (aa) Espaçador 363 ESKYGPPCPPCP (IgG4articulação) (aa) Espaçador 364 gaatctaagtacggaccgccctgccccccttgccct (IgG4articulação) (nt)

ESKYGPPCPPCPGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSL TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG Espaçador de 365 SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQK articulação-CH3 (aa)

SLSLSLGK ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISR TPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPR

EEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLP Espaçador de 366 SSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLT articulação-CH2-CH3 (aa)

CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSLGK MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTC

QRYCNASVTNSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLM BCMA Humano; GenBank Nº. 367 FLLRKISSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGD BAB60895,1

EIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPA MEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTC

QRYCNASVTNSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLM BCMA Humano; NCBI Nº. 368 FLLRKINSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGD NP_001183,2

EIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPA MEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR

MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTC QRYCNARSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTV Variante de BCMA Humana; 369 EECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTK GenBank Nº. ABN42510,1

TNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR MAQQCFHSEYFDSLLHACKPCHLRCSNPPATCQPYCD BCMA de Camundongo; NCBI 370 PSVTSSVKGTYTVLWIFLGLTLVLSLALFTISFLLRK Nº. NP_035738,1

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

MNPEALKDEPQSPGQLDGSAQLDKADTELTRIRAGDD RIFPRSLEYTVEECTCEDCVKSKPKGDSDHFFPLPAM EEGATILVTTKTGDYGKSSVPTALQSVMGMEKPTHTR MLQMARQCSQNEYFDSLLHDCKPCQLRCSSTPPLTCQ

RYCNASMTNSVKGMNAILWTCLGLSLIISLAVFVLTF BCMA de Cinomolgo; 371 LLRKMSSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKGRTGDE GenBank Nº. EHH60172,1

IVLPRGLEYTVEECTCEDCIKNKPKVDSDHCFPLPAM

EEGATILVTTKTNDYCNSLSAALSVTEIEKSISAR CDR-H2 de BCMA-28 (aa) 372 GISWNSGSIXYADSVKG numeração de Kabat CDR-H2 de BCMA-33 (aa) 373 YISGSGSTIYYADSVKG numeração de Kabat CDR-H2 de BCMA-41 374 YISSSGNTIYYADSVKG numeração de Kabat epítopo de BCMA humano 375 CIPCQLR (resíduos 21-27) CDR-H3 de BCMA-24, -28, 376 DLGPPYGDDAFDI -29, -39 (aa) 377 DLDPDDAFDI CDR-H3 de BCMA-30 (aa) 378 VDGDYDDY CDR-H3 de BCMA-35 (aa) epítopo de BCMA humano 379 SNTPPLTCQR (resíduos 30-39) 380 RASQGISNYLA CDR-L1 de BCMA-25 (aa) 381 RSSQSLLHSNGYNYLD CDR-L1 de BCMA-28 (aa) 382 TGTSSDVGSYNLVS CDR-L1 de BCMA-29 (aa) 383 RASQPIRSNLA CDR-L1 de BCMA-30 (aa) 384 KSSQSVLNSSNNKNYVA CDR-L1 de BCMA-31 (aa) 385 GGNNIGSKGVH CDR-L1 de BCMA-32 (aa) 386 RASQSISNYLA CDR-L1 de BCMA-34 (aa) 387 GSSTGPVTSAHSPS CDR-L1 de BCMA-36 (aa) CDR-L1 de BCMA-37, -38 388 GSSTGAVTNGHSPY (aa) 389 RASQGIRYELX CDR-L1 de BCMA-39 (aa) 390 TGSSSDVSKYNLVS CDR-L1 de BCMA-40 (aa)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

391 SGSSSNIGGNSVD CDR-L1 de BCMA-41 (aa)

392 RASQGIGNGLA CDR-L1 de BCMA-42 (aa)

epítopo de BCMA humano 393 SVTNSVK (resíduos 44-50)

394 KSSQNLLYSSNNKNYLA CDR-L1 de BCMA-44 (aa)

395 RASQGIGRSLA CDR-L1 de BCMA-45 (aa)

CDR-L1 de BCMA-47, -48 396 GGNNIGSKSVH (aa)

397 GGDQIGRKSVH CDR-L1 de BCMA-49 (aa)

398 RASQNIGDWLA CDR-L1 de BCMA-51 (aa)

399 WGSTRES CDR-L2 de BCMA-24 (aa)

400 SASTLQS CDR-L2 de BCMA-25 (aa)

401 LGSNRAS CDR-L2 de BCMA-28 (aa)

402 EVSKRPS CDR-L2 de BCMA-29 (aa)

403 SASTRAT CDR-L2 de BCMA-30 (aa)

404 DASNRAT CDR-L2 de BCMA-34 (aa)

405 ETTNRHS CDR-L2 de BCMA-36 (aa)

406 DTTNRHS CDR-L2 de BCMA-37 (aa)

407 DTNNRHS CDR-L2 de BCMA-38 (aa)

408 AASTLQS CDR-L2 de BCMA-39 (aa)

409 ANDRRPS CDR-L2 de BCMA-41 (aa)

epítopo de BCMA humano 410 CSQNEYF (resíduos 8-14)

411 DASSLRS CDR-L2 de BCMA-45 (aa)

CDR-L2 de BCMA-47, -48 412 YDTDRPS (aa)

413 YDSDRPS CDR-L2 de BCMA-49 (aa)

414 GASILES CDR-L2 de BCMA-51 (aa)

415 QQYISLPWT CDR-L3 de BCMA-24 (aa)

416 QQSYTSRQT CDR-L3 de BCMA-25 (aa)

417 MQALQTPPWT CDR-L3 de BCMA-28 (aa)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

418 CSYAGSSTSRDV CDR-L3 de BCMA-29 (aa)

419 RHYAPLT CDR-L3 de BCMA-30 (aa)

420 QQRSNWPPYT CDR-L3 de BCMA-34 (aa)

CDR-L3 de BCMA-26, -35 421 HLWDRSRDHYV (aa)

422 LLSSGDARMV CDR-L3 de BCMA-36 (aa)

423 SLSHAGDRVF CDR-L3 de BCMA-37 (aa)

424 LLSYSDARLA CDR-L3 de BCMA-38 (aa)

425 LQHNSYPLT CDR-L3 de BCMA-39 (aa)

426 ESWDDALNGHV CDR-L3 de BCMA-41 (aa)

427 QQYVEDALT CDR-L3 de BCMA-42 (aa)

epítopo de BCMA humano 428 LLHACIPCQLR (resíduos 17-27)

429 QQYYSSPYT CDR-L3 de BCMA-44 (aa)

430 QQLNGYPWT CDR-L3 de BCMA-45 (aa)

431 QLWDSDSDDFA CDR-L3 de BCMA-47 (aa)

432 QVWDSSTGQYVV CDR-L3 de BCMA-49 (aa)

433 QKYDGAPPWT CDR-L3 de BCMA-51 (aa)

434 EVQLLESGGGLVQPGRSLRLSCVASGFTFD FR1 VH de BCMA-27 (aa)

435 QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFG FR1 VH de BCMA-30 (aa)

FR1 VH de BCMA-25, -31, 436 EVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFG -44, -51 (aa)

FR1 VH de BCMA-32, -49 437 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFS (aa)

438 TGQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFD FR1 VH de BCMA-34 (aa)

439 EVQLLESGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFG FR1 VH de BCMA-42 (aa)

tcctatgagctgactcagccaccctcagcgtctggga cccccgggcagagggtcaccatgtcttgttctggaac cagctccaacatcggaagtcactctgtaaactggtac 440 cagcagctcccaggaacggcccccaaactcctcatct atactaataatcagcggccctcaggggtccctgaccg attctctggctccaagtctggcacctcagcctccctg gccatcagtggcctccagtctgaggatgaggctgatt scFv de BCMA-52 (nt)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição attactgtgcagcatgggatggcagcctgaatggtct ggtattcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt tctagaggtggtggtggtagcggcggcggcggctctg gtggtggtggatccctcgagatggccgaggtgcagct ggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggag tctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagct ttaccagctactggatcggctgggtgcgccagatgcc cgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcct ggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaag gccacgtcaccatctcagctgacaagtccatcagcac tgcctacctgcagtggagcagcctgaaggcctcggac accgccatgtattactgtgcgcgctactctggttctt tcgataactggggtcaaggtactctggtgaccgtctc ctcagc 441 RFTISRDNAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR FR3 VH de BCMA-37 (aa)

SYELTQPPSASGTPGQRVTMSCSGTSSNIGSHSVNWY QQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASL

AISGLQSEDEADYYCAAWDGSLNGLVFGGGTKLTVLG 442 SRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVQSGAEVKKPGE

SLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYP

GDSDTRYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASD TAMYYCARYSGSFDNWGQGTLVTVSS scFv de BCMA-52 (aa) 443 DSPSPGTTPKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK FR3 VH de BCMA-47 (aa) 444 GGQGTMVTVSS FR4 VH de BCMA-28 (aa) 445 WRQGTMVTVSS FR4 VH de BCMA-47 (aa) 446 DIQMTQSPAFLSASVGDRVTVTC FR1 VL de BCMA-25 (aa) 447 DIVMTQSPLSLSVTPGEPASISC FR1 VL de BCMA-28 (aa) 448 QPVLTQPASVSGSPGQSITISC FR1 VL de BCMA-29 (aa) 449 EIVLTQSPATLSVSPGERATLSC FR1 VL de BCMA-30 (aa) 450 DVVMTQSPDSLAVSLGERATISC FR1 VL de BCMA-31 (aa) 451 QTVVTQPPSVSVAPGQTARITC FR1 VL de BCMA-32 (aa) 452 EIVMTQSPATLSLSPGDRATLSC FR1 VL de BCMA-34 (aa) 453 NFMLTQPPSVSVAPGQTARITC FR1 VL de BCMA-35 (aa) 454 QSVLTQEPSLTVSPGETVTLTC FR1 VL de BCMA-36 (aa) 455 QLVLTQEPSLTVSPGGTVTLTC FR1 VL de BCMA-37 (aa) 456 QAVLTQEPSLTVSPGGTVTLTC FR1 VL de BCMA-38 (aa)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

457 DIQXTQSPSSLSASVGDRVTITC FR1 VL de BCMA-39 (aa)

458 QPVLTQPPSVSGTPGQRVTIPC FR1 VL de BCMA-41 (aa)

459 DIQMTQSPSLVSASVGDRVTITC FR1 VL de BCMA-42 (aa)

cagtctgccctgacacagcctgccagcgttagtgcta gtcccggacagtctatcgccatcagctgtaccggcac cagctctgacgttggctggtatcagcagcaccctggc aaggcccctaagctgatgatctacgaggacagcaaga ggcccagcggcgtgtccaatagattcagcggcagcaa gagcggcaacaccgccagcctgacaattagcggactg caggccgaggacgaggccgattactactgcagcagca acacccggtccagcacactggtttttggcggaggcac caagctgacagtgctgggatctagaggtggcggagga tctggcggcggaggaagcggaggcggcggatctcttg 460 aaatggctgaagtgcagctggtgcagtctggcgccga gatgaagaaacctggcgcctctctgaagctgagctgc aaggccagcggctacaccttcatcgactactacgtgt actggatgcggcaggcccctggacagggactcgaatc tatgggctggatcaaccccaatagcggcggcaccaat tacgcccagaaattccagggcagagtgaccatgacca gagacaccagcatcagcaccgcctacatggaactgag ccggctgagatccgacgacaccgccatgtactactgc gccagatctcagcgcgacggctacatggattattggg gccagggaaccctggtcaccgtgtccagc scFv de BCMA-55 (nt)

461 DVVMTQSPDSLAVSLGERATINC FR1 VL de BCMA-44 (aa)

462 AIRMTQSPSSLSASVGDRVTITC FR1 VL de BCMA-45 (aa)

463 QAVLTQPPSVSVAPGKTATITC FR1 VL de BCMA-47 (aa)

464 QPVLTQPPSVSVAPGKTATITC FR1 VL de BCMA-48 (aa)

465 LPVLTQPPSVSVAPGKTARITC FR1 VL de BCMA-49 (aa)

466 AIQLTQSPSTLSASVGDRVAITC FR1 VL de BCMA-51 (aa)

467 WYQQKPGNAPRLLIY FR2 VL de BCMA-25 (aa)

468 WYLQKPGQSPQLLIY FR2 VL de BCMA-28 (aa)

469 WYQQHPGKAPKLMIY FR2 VL de BCMA-29 (aa)

470 WYQQKPGQAPKLLIY FR2 VL de BCMA-30 (aa)

471 WYKQKPGQPPKLVIS FR2 VL de BCMA-31 (aa)

472 WYRQRPGQAPEVVIY FR2 VL de BCMA-32 (aa)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição 473 WFQKKPGQAPTTLIY FR2 VL de BCMA-36 (aa) FR2 VL de BCMA-37, -38 474 WFQQKPGQAPRTLIY (aa) 475 WYQQKPGKAPKLLIY FR2 VL de BCMA-39 (aa) 476 WFQEVPGTAPKLLIY FR2 VL de BCMA-41 (aa) 477 WYQQKPGKAPKLLLF FR2 VL de BCMA-42 (aa)

QSALTQPASVSASPGQSIAISCTGTSSDVGWYQQHPG KAPKLMIYEDSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGL

QAEDEADYYCSSNTRSSTLVFGGGTKLTVLGSRGGGG 478 SGGGGSGGGGSLEMAEVQLVQSGAEMKKPGASLKLSC

KASGYTFIDYYVYWMRQAPGQGLESMGWINPNSGGTN

YAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAMYYC ARSQRDGYMDYWGQGTLVTVSS scFv de BCMA-55 (aa) 479 WYKQKPGGVPQLLIH FR2 VL de BCMA-45 (aa) FR2 VL de BCMA-47, -48 480 WYQRKPGQGPVVVIQ (aa) 481 WYQQKPGQAPVLVMS FR2 VL de BCMA-49 (aa) 482 WYQQKPGKAPKLLIF FR2 VL de BCMA-51 (aa) 483 GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAIYHC FR3 VL de BCMA-24 (aa) 484 GVPSRFRGTGYGTEFSLTIDSLQPEDFATYYC FR3 VL de BCMA-25 (aa) 485 GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC FR3 VL de BCMA-28 (aa) 486 GVSNRFSGSKSGNTASPTISGLQAEDEADYYC FR3 VL de BCMA-29 (aa) 487 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEHEDFAVYYR FR3 VL de BCMA-30 (aa) 488 GVPDRFSGSNSGNTATLTVRGVEAGDEADYYC FR3 VL de BCMA-32 (aa) 489 GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC FR3 VL de BCMA-34 (aa) 490 WTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEADYYC FR3 VL de BCMA-36 (aa) 491 WTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYC FR3 VL de BCMA-37 (aa) 492 WTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEADYFC FR3 VL de BCMA-38 (aa) 493 GVPSRFSGSGSGTDFALTIRSLQPEDFATYYC FR3 VL de BCMA-39 (aa) 494 GVPDRFSGTKSGTSASLAIRGLQSDDDAHYYC FR3 VL de BCMA-41 (aa) 495 GVPSRFSGSRSGTDYTLTISSLQPEDVATYYC FR3 VL de BCMA-42 (aa) 496 GYSFTSYW CDR-H1 de BCMA-52 (aa)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição 497 GVPSRFSGSGSGTEFTLTISGVQSEDSATYHC FR3 VL de BCMA-45 (aa) 498 GIPERFSGSKSGDTASLTISGVEAGDEADYYC FR3 VL de BCMA-47 (aa) 499 GIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEGDYYC FR3 VL de BCMA-48 (aa) 500 GIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEAAYYC FR3 VL de BCMA-49 (aa) 501 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVAVYYC FR3 VL de BCMA-51 (aa) 502 FGPGTRLDIK FR4 VL de BCMA-25 (aa) 503 FGXGTKLTVL FR4 VL de BCMA-29 (aa) 504 FGQGTKLDIK FR4 VL de BCMA-31, -34 (aa) 505 FGTGTKLDIK FR4 VL de BCMA-35 (aa) 506 FGGGTKVDIK FR4 VL de BCMA-42 (aa) 507 IYPGDSDT CDR-H2 de BCMA-52 (aa) FR4 VL de BCMA-24, -28, 508 FGQGTKVEIK -51 (aa) CDR-H1 de BCMA-30 (aa) 509 GFTFGDYAMH numeração de AbM CDR-H2 de BCMA-28 (aa) 510 GISWNSGSIX numeração de AbM CDR-H2 de BCMA-33 (aa) 511 YISGSGSTIY numeração de AbM CDR-H2 de BCMA-41 512 YISSSGNTIY numeração de AbM 513 ARYSGSFDN CDR-H3 de BCMA-52 (aa) CDR-H2 de BCMA-28 (aa) 514 SWNSG numeração de Chothia CDR-H2 de BCMA-33 (aa) 515 SGSGST numeração de Chothia CDR-H2 de BCMA-41 516 SSSGNT numeração de Chothia 517 SSNIGSHS CDR-L1 de BCMA-52 (aa)

EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDN cadeia VH de BCMA-24 518 AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLGPPYGDDAFDI (aa)

WGQGTMVTVSS

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

EVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFGDYAMSWF RQAPGKGLEWVGFIRSKAYGGTTEYAASVKGRFTISR cadeia VH de BCMA-25, - 519 DDSKSIAYLQMNSLKTEDTAVYYCAAWSAPTDYWGQG 31, -44, -51 (aa)

TLVTVSS

EVQLLESGGGLVQPGRSLRLSCVASGFTFDDYAMHWV RQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDN cadeia VH de BCMA-27 520 AKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKGGLGITPYYFDYW (aa)

GQGTLVTVSS

QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWV RQAPGKGLEWVSGISWNSGSIXYADSVKGRFTISRDN cadeia VH de BCMA-28 521 AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLGPPYGDDAFDI (aa)

GGQGTMVTVSS

QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWV RQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDN cadeia VH de BCMA-29, - 522 AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLGPPYGDDAFDI 39 (aa)

WGQGTMVTVSS

QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFGDYAMHWV RQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDN cadeia VH de BCMA-30 523 AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLDPDDAFDIWGQ (aa)

GTMVTVSS

QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN cadeia VH de BCMA-32, - 524 AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGPPSFDIWGQG 49 (aa)

TMVTVSS

QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISGSGSTIYYADSVKGRFTISRDN cadeia VH de BCMA-33 525 AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREADSSADYWGQGT (aa)

LVNVSS

TGQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWV RQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDN cadeia VH de BCMA-34 526 AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLGPDYDPDAFDI (aa)

WGQGTMVTVSS

EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN cadeia VH de BCMA-35 527 AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVDGDYDDYWGQGT (aa)

LVTVSS

QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN cadeia VH de BCMA-36, 38 528 AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVDGDYVDDYWGQG (aa)

TLVTVSS

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN cadeia VH de BCMA-37 529 AKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVDGDYVDDYWGQG (aa)

TLVTVSS

QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGNTIYYADSVKGRFTISRDN cadeia VH de BCMA-41 530 AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGDYVDDYWGQG (aa)

TLVTVSS

EVQLLESGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFGDYAMSWF RQAPGKGLEWVGFIRSKAYGGTTEYAASVKGRFTISR cadeia VH de BCMA-42 531 DDSKSIAYLQMNSLKTEDTAVYYCAAWSAPTDYWGQG (aa)

TLVTVSS 532 TNN CDR-L2 de BCMA-52 (aa)

QVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGDSPSPGTT cadeia VH de BCMA-47 533 PKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGPPSFDIWRQG (aa)

TMVTVSS

DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKN YLAWYQQKPGQPPKLLIYWGSTRESGVPDRFSGSGSG cadeia VL de BCMA-24 534 TDFTLTISSLQAEDVAIYHCQQYISLPWTFGQGTKVE (aa)

IK

DIQMTQSPAFLSASVGDRVTVTCRASQGISNYLAWYQ cadeia VL de BCMA-25 535 QKPGNAPRLLIYSASTLQSGVPSRFRGTGYGTEFSLT (aa)

IDSLQPEDFATYYCQQSYTSRQTFGPGTRLDIK

SYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGANNIGSKSVHWYQQ cadeia VL de BCMA-26 536 KPGQAPMLVVYDDDDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTI (aa)

SGVEAGDEADYFCHLWDRSRDHYVFGTGTKLTVL

DIVMTQSPLSLSVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNY LDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGT cadeia VL de BCMA-28 537 DFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPPWTFGQGTKVE (aa)

IK

QPVLTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGSYNLVSW YQQHPGKAPKLMIYEVSKRPSGVSNRFSGSKSGNTAS cadeia VL de BCMA-29 538 PTISGLQAEDEADYYCCSYAGSSTSRDVFGXGTKLTV (aa)

L

EIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQPIRSNLAWYQ cadeia VL de BCMA-30 539 QKPGQAPKLLIYSASTRATGIPDRFSGSGSGTDFTLT (aa)

ISRLEHEDFAVYYRRHYAPLTFGGGTKVEIK

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

DVVMTQSPDSLAVSLGERATISCKSSQSVLNSSNNKNY cadeia VL de BCMA-31 540 VAWYKQKPGQPPKLVISWASTRESGVPDRFSGSGSGTD (aa)

FTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPYTFGQGTKLDIK

QTVVTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKGVHWYRQ cadeia VL de BCMA-32 541 RPGQAPEVVIYDDSDRPSGVPDRFSGSNSGNTATLTV (aa)

RGVEAGDEADYYCQVWDSSSDHWVFGGGTKLTVL

EIVMTQSPATLSLSPGDRATLSCRASQSISNYLAWYQ cadeia VL de BCMA-34 542 QKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLT (aa)

ISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPYTFGQGTKLDIK

NFMLTQPPSVSVAPGQTARITCGANNIGSKSVHWYQQ cadeia VL de BCMA-35 543 KPGQAPMLVVYDDDDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTI (aa)

SGVEAGDEADYFCHLWDRSRDHYVFGTGTKLDIK

QSVLTQEPSLTVSPGETVTLTCGSSTGPVTSAHSPSW cadeia VL de BCMA-36 544 FQKKPGQAPTTLIYETTNRHSWTPARFSGSLLGGKAA (aa)

LTLSGAQPEDEADYYCLLSSGDARMVFGGGTKLTVL

QLVLTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTNGHSPYW cadeia VL de BCMA-37 545 FQQKPGQAPRTLIYDTTNRHSWTPARFSGSLLGGKAA (aa)

LTLSGAQPEDEAEYYCSLSHAGDRVFFGGGTKLTVL

QAVLTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTNGHSPYW cadeia VL de BCMA-38 546 FQQKPGQAPRTLIYDTNNRHSWTPARFSGSLLGGKAA (aa)

LTLSGAQPEDEADYFCLLSYSDARLAFGGGTKLTVL

DIQXTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRYELXWYQ cadeia VL de BCMA-39 547 QKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFALT (aa)

IRSLQPEDFATYYCLQHNSYPLTFGRGTKLEIK

QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGSSSDVSKYNLVSW cadeia VL de BCMA-40 548 YQQPPGKAPKLIIYDVNKRPSGVSNRFSGSKSGNTAT (aa)

LTISGLQGDDEADYYCCSYGGSRSYVFGTGTKLTVL

QPVLTQPPSVSGTPGQRVTIPCSGSSSNIGGNSVDWF cadeia VL de BCMA-41 549 QEVPGTAPKLLIYANDRRPSGVPDRFSGTKSGTSASL (aa)

AIRGLQSDDDAHYYCESWDDALNGHVFGGGTKLTVL

DIQMTQSPSLVSASVGDRVTITCRASQGIGNGLAWYQ cadeia VL de BCMA-42 550 QKPGKAPKLLLFAASRLESGVPSRFSGSRSGTDYTLT (aa)

ISSLQPEDVATYYCQQYVEDALTFGGGTKVDIK 551 AAWDGSLNGLV CDR-L3 de BCMA-52 (aa)

DVVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQNLLYSSNNKNY cadeia VL de BCMA-44 552 LAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTD (aa)

FTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSSPYTFGQGTKLEIK

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

AIRMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIGRSLAWYK cadeia VL de BCMA-45 553 QKPGGVPQLLIHDASSLRSGVPSRFSGSGSGTEFTLT (aa)

ISGVQSEDSATYHCQQLNGYPWTFGQGTKVDIK

QAVLTQPPSVSVAPGKTATITCGGNNIGSKSVHWYQR cadeia VL de BCMA-47 554 KPGQGPVVVIQYDTDRPSGIPERFSGSKSGDTASLTI (aa)

SGVEAGDEADYYCQLWDSDSDDFAFGTGTKLTVL

QPVLTQPPSVSVAPGKTATITCGGNNIGSKSVHWYQR cadeia VL de BCMA-48 555 KPGQGPVVVIQYDTDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTI (aa)

SRVEAGDEGDYYCQVWDSSSDHWVFGGGTKLTVL

LPVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGDQIGRKSVHWYQQ cadeia VL de BCMA-49 556 KPGQAPVLVMSYDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTI (aa)

SRVEAGDEAAYYCQVWDSSTGQYVVFGGGTKLTVL

AIQLTQSPSTLSASVGDRVAITCRASQNIGDWLAWYQ cadeia VL de BCMA-51 557 QKPGKAPKLLIFGASILESGVPSRFSGSGSGTDFTLT (aa)

ISSLQPEDVAVYYCQKYDGAPPWTFGQGTKVEIK EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLGPPYGDDAFDI sequência de scFv de 558 WGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSL BCMA-24 (aa)

AVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQ PPKLLIYWGSTRESGVPDXFSGSGSGTDFTLTISSLQ AEDVAIYHCQQYISLPWTFGQGTKVEIK EVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFGDYAMSWF RQAPGKGLEWVGFIRSKAYGGTTEYAASVKGRFTISR

DDSKSIAYLQMNSLKTEDTAVYYCAAWSAPTDYWGQG sequência de scFv de 559 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPAFLSASV BCMA-25 (aa)

GDRVTVTCRASQGISNYLAWYQQKPGNAPRLLIYSAS TLQSGVPSRFRGTGYGTEFSLTIDSLQPEDFATYYCQ QSYTSRQTFGPGTRLDIK EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGPPSFDIWGQG sequência de scFv de 560 TMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSSYVLTQPPSVSVAPG BCMA-26 (aa)

QTARITCGANNIGSKSVHWYQQKPGQAPMLVVYDDDD RPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGVEAGDEADYFCHL WDRSRDHYVFGTGTKLTVL EVQLLESGGGLVQPGRSLRLSCVASGFTFDDYAMHWV RQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKGGLGITPYYFDYW sequência de scFv de 561 GQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQPVLTQPPSASG BCMA-27 (aa)

TPGQRVTISCSGGKTVNWFRQVPGTAPQLLIYSNDQR PSGVPDRFSGSKSGSSASLDISGLQSEDEAYYYCGSW DDSLNAWVFGGETKLTVL

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWV RQAPGKGLEWVSGISWNSGSIXYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLGPPYGDDAFDI sequência de scFv de 562 GGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPLSL BCMA-28 (aa)

SVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQS PQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEA EDVGVYYCMQALQTPPWTFGQGTKVEIK QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWV RQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLGPPYGDDAFDI sequência de scFv de 563 WGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQPVLTQPASVS BCMA-29 (aa)

GSPGQSITISCTGTSSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKL MIYEVSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASPTISGLQAEDE ADYYCCSYAGSSTSRDVFGXGTKLTVL QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFGDYAMHWV RQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLDPDDAFDIWGQ sequência de scFv de 564 GTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPATLSVS BCMA-30 (aa)

PGERATLSCRASQPIRSNLAWYQQKPGQAPKLLIYSA STRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEHEDFAVYYR RHYAPLTFGGGTKVEIK EVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFGDYAMSWF RQAPGKGLEWVGFIRSKAYGGTTEYAASVKGRFTISR

DDSKSIAYLQMNSLKTEDTAVYYCAAWSAPTDYWGQG sequência de scFv de 565 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPDSLAVSL BCMA-31 (aa)

GERATISCKSSQSVLNSSNNKNYVAWYKQKPGQPPKL VISWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDV AVYYCQQYYSTPYTFGQGTKLDIK QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGPPSFDIWGQG sequência de scFv de 566 TMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQPPSVSVAPG BCMA-32 (aa)

QTARITCGGNNIGSKGVHWYRQRPGQAPEVVIYDDSD RPSGVPDRFSGSNSGNTATLTVRGVEAGDEADYYCQV WDSSSDHWVFGGGTKLTVL QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISGSGSTIYYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREADSSADYWGQGT sequência de scFv de 567 LVNVSSGGGGSGGGGSGGGGSQPVLTQPPSVSVAPGK BCMA-33 (aa)

TAMITCGGNNIGFKGVQWYQQKTGQAPVLVVYDDSDR PSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVW DSASDHWVFGGGTKLTVL

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

TGQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWV RQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLGPDYDPDAFDI sequência de scFv de 568 WGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATL BCMA-34 (aa)

SLSPGDRATLSCRASQSISNYLAWYQQKPGQAPRLLI YDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAV YYCQQRSNWPPYTFGQGTKLDIK EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVDGDYDDYWGQGT sequência de scFv de 569 LVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSNFMLTQPPSVSVAPGQ BCMA-35 (aa)

TARITCGANNIGSKSVHWYQQKPGQAPMLVVYDDDDR PSGIPERFSGSNSGNTATLTISGVEAGDEADYFCHLW DRSRDHYVFGTGTKLDIK QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVDGDYVDDYWGQG sequência de scFv de 570 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSVLTQEPSLTVSPG BCMA-36 (aa)

ETVTLTCGSSTGPVTSAHSPSWFQKKPGQAPTTLIYE TTNRHSWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEADYY CLLSSGDARMVFGGGTKLTVL EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN

AKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVDGDYVDDYWGQG sequência de scFv de 571 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQLVLTQEPSLTVSPG BCMA-37 (aa)

GTVTLTCGSSTGAVTNGHSPYWFQQKPGQAPRTLIYD TTNRHSWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYY CSLSHAGDRVFFGGGTKLTVL QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVDGDYVDDYWGQG sequência de scFv de 572 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQAVLTQEPSLTVSPG BCMA-38 (aa)

GTVTLTCGSSTGAVTNGHSPYWFQQKPGQAPRTLIYD TNNRHSWTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEADYF CLLSYSDARLAFGGGTKLTVL QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWV RQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLGPPYGDDAFDI sequência de scFv de 573 WGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQXTQSPSSL BCMA-39 (aa)

SASVGDRVTITCRASQGIRYELXWYQQKPGKAPKLLI YAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFALTIRSLQPEDFAT YYCLQHNSYPLTFGRGTKLEIK

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGDYTEDYWGQG sequência de scFv de 574 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSALTQPASVSGSPG BCMA-40 (aa)

QSITISCTGSSSDVSKYNLVSWYQQPPGKAPKLIIYD VNKRPSGVSNRFSGSKSGNTATLTISGLQGDDEADYY CCSYGGSRSYVFGTGTKLTVL QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGNTIYYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGDYVDDYWGQG sequência de scFv de 575 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQPVLTQPPSVSGTPG BCMA-41 (aa)

QRVTIPCSGSSSNIGGNSVDWFQEVPGTAPKLLIYAN DRRPSGVPDRFSGTKSGTSASLAIRGLQSDDDAHYYC ESWDDALNGHVFGGGTKLTVL EVQLLESGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFGDYAMSWF RQAPGKGLEWVGFIRSKAYGGTTEYAASVKGRFTISR

DDSKSIAYLQMNSLKTEDTAVYYCAAWSAPTDYWGQG sequência de scFv de 576 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSLVSASV BCMA-42 (aa)

GDRVTITCRASQGIGNGLAWYQQKPGKAPKLLLFAAS RLESGVPSRFSGSRSGTDYTLTISSLQPEDVATYYCQ QYVEDALTFGGGTKVDIK EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWV

RQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGHVTISADK 577

SISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARYSGSFDNWGQGTL VTVSS BCMA-52 VH (aa)

EVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFGDYAMSWF RQAPGKGLEWVGFIRSKAYGGTTEYAASVKGRFTISR

DDSKSIAYLQMNSLKTEDTAVYYCAAWSAPTDYWGQG sequência de scFv de 578 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPDSLAVSL BCMA-44 (aa)

GERATINCKSSQNLLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKL LIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDV AVYYCQQYYSSPYTFGQGTKLEIK QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFGDYAMSWF RQAPGKGLEWVGFIRSKAYGGTTEYAASVKGRFTISR

DDSKSIAYLQMNSLKTEDTAVYYCAAWSAPTDYWGQG sequência de scFv de 579 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSAIRMTQSPSSLSASV BCMA-45 (aa)

GDRVTITCRASQGIGRSLAWYKQKPGGVPQLLIHDAS SLRSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGVQSEDSATYHCQ QLNGYPWTFGQGTKVDIK

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

QVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGDSPSPGTT

PKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGPPSFDIWRQG sequência de scFv de 580 TMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQAVLTQPPSVSVAPG BCMA-47 (aa)

KTATITCGGNNIGSKSVHWYQRKPGQGPVVVIQYDTD RPSGIPERFSGSKSGDTASLTISGVEAGDEADYYCQL WDSDSDDFAFGTGTKLTVL EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGPPSFDIWGQG sequência de scFv de 581 TMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQPVLTQPPSVSVAPG BCMA-48 (aa)

KTATITCGGNNIGSKSVHWYQRKPGQGPVVVIQYDTD RPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEGDYYCQV WDSSSDHWVFGGGTKLTVL QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWI RQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDN

AKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGPPSFDIWGQG sequência de scFv de 582 TMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSLPVLTQPPSVSVAPG BCMA-49 (aa)

KTARITCGGDQIGRKSVHWYQQKPGQAPVLVMSYDSD RPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEAAYYCQV WDSSTGQYVVFGGGTKLTVL EVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFGDYAMSWF RQAPGKGLEWVGFIRSKAYGGTTEYAASVKGRFTISR

DDSKSIAYLQMNSLKTEDTAVYYCAAWSAPTDYWGQG sequência de scFv de 583 TLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSAIQLTQSPSTLSASV BCMA-51 (aa)

GDRVAITCRASQNIGDWLAWYQQKPGKAPKLLIFGAS ILESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVAVYYCQ KYDGAPPWTFGQGTKVEIK CAGGTGCAGCTGGTGCAATCTGGGGGAGGCTTGGTCA AGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTC TGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATC CGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAT

ACATTAGTAGTAGTGGTAATACCATATACTACGCAGA sequência de scFv de 584 CTCTGTAAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAAC BCMA-41 (nt)

GCCAAAAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGA GAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAAAGT GGACGGTGACTACGTCGATGACTACTGGGGCCAGGGA ACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGTGGAGGCGGTTCAG GCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGATCGCAGCCTGT

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

GCTGACTCAGCCACCCTCAGTGTCTGGGACCCCCGGG CAGAGGGTCACCATCCCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCA ACATCGGAGGTAACTCTGTAGACTGGTTCCAGGAGGT CCCAGGGACGGCCCCCAAACTCCTCATCTACGCTAAT GATCGGCGGCCCTCGGGTGTCCCTGACCGCTTCTCTG GCACCAAGTCGGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAG GGGGCTCCAGTCTGACGATGACGCTCATTATTACTGT GAATCCTGGGACGATGCCCTGAACGGTCACGTGTTCG GCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYSINWV KRAPGKGLKWMGWINTETREPAYAYDFRGRFAFSLET

SASTAYLQINNLKYEDTATYFCALDYSYAMDYWGQGT scFv VH-VL de Referência 585 SVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVLTQSPPSLAMSLG 1 (aa)

KRATISCRASESVTILGSHLIHWYQQKPGQPPTLLIQ LASNVQTGVPARFSGSGSRTDFTLTIDPVEEDDVAVY YCLQSRTIPRTFGGGTKLEIK DVVMTQSHRFMSTSVGDRVSITCRASQDVNTAVSWYQ QKPGQSPKLLIFSASYRYTGVPDRFTGSGSGADFTLT

ISSVQAEDLAVYYCQQHYSTPWTFGGGTKLDIKGGGG scFv VL-VH de 586 SGGGGSGGGGSQIQLVQSGPDLKKPGETVKLSCKASG Referência 2 (aa)

YTFTNFGMNWVKQAPGKGFKWMAWINTYTGESYFADD FKGRFAFSVETSATTAYLQINNLKTEDTATYFCARGE IYYGYDGGFAYWGQGTLVTVSA SYELTQPPSASGTPGQRVTMSCSGTSSNIGSHSVNWY

QQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASL 587 AISGLQSEDEADYYCAAWDGSLNGLVFGGGTKLTVLG BCMA-52 VL (aa) 588 GYTFIDYY CDR-H1 de BCMA-55 (aa) 589 INPNSGGT CDR-H2 de BCMA-55 (aa) 590 ARSQRDGYMDY CDR-H3 de BCMA-55 (aa) 591 ISCTGTSSD CDR-L1 de BCMA-55 (aa) 592 EDS CDR-L2 de BCMA-55 (aa) 593 SSNTRSSTLV CDR-L3 de BCMA-55 (aa)

EVQLVQSGAEMKKPGASLKLSCKASGYTFIDYYVYWM RQAPGQGLESMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDT

SISTAYMELSRLRSDDTAMYYCARSQRDGYMDYWGQG 594 TLVTVSS BCMA-55 VH (aa)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

QSALTQPASVSASPGQSIAISCTGTSSDVGWYQQHPG

KAPKLMIYEDSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGL 595 QAEDEADYYCSSNTRSSTLVFGGGTKLTVLG BCMA-55 VL (aa) 596 LEGGGEGRGSLLTCGDVEENPGPR T2A 597 EGRGSLLTCGDVEENPGP T2A 598 GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP P2A 599 ATNFSLLKQAGDVEENPGP P2A 600 QCTNYALLKLAGDVESNPGP E2A 601 VKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP F2A

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIPRKVCNGIGIGEFKDS LSINATNIKHFKNCTSISGDLHILPVAFRGDSFTHTP PLDPQELDILKTVKEITGFLLIQAWPENRTDLHAFEN LEIIRGRTKQHGQFSLAVVSLNITSLGLRSLKEISDG DVIISGNKNLCYANTINWKKLFGTSGQKTKIISNRGE NSCKATGQVCHALCSPEGCWGPEPRDCVSCRNVSRGR ECVDKCNLLEGEPREFVENSECIQCHPECLPQAMNIT CTGRGPDNCIQCAHYIDGPHCVKTCPAGVMGENNTLV

WKYADAGHVCHLCHPNCTYGCTGPGLEGCPTNGPKIP 602 SIATGMVGALLLLLVVALGIGLFM EGFRt

RKVCNGIGIGEFKDSLSINATNIKHFKNCTSISGDLH ILPVAFRGDSFTHTPPLDPQELDILKTVKEITGFLLI QAWPENRTDLHAFENLEIIRGRTKQHGQFSLAVVSLN ITSLGLRSLKEISDGDVIISGNKNLCYANTINWKKLF GTSGQKTKIISNRGENSCKATGQVCHALCSPEGCWGP EPRDCVSCRNVSRGRECVDKCNLLEGEPREFVENSEC IQCHPECLPQAMNITCTGRGPDNCIQCAHYIDGPHCV KTCPAGVMGENNTLVWKYADAGHVCHLCHPNCTYGCT

GPGLEGCPTNGPKIPSIATGMVGALLLLLVVALGIGL 603 FM EGFRt

GAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGGAGGCCTGGTGC AGCCTGGCAGGTCCCTGCGCCTGTCTTGCACCGCCAG CGGCTTCACATTTGGCGACTATGCCATGTCCTGGTTC AGGCAGGCACCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGGGCT TTATCCGCTCTAAGGCCTACGGCGGCACCACAGAGTA TGCCGCCAGCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCAGCCGG

GACGACTCTAAGAGCATCGCCTACCTGCAGATGAACT CTCTGAAGACCGAGGACACAGCCGTGTACTATTGCGC sequência de scFv de 604 AGCATGGAGCGCCCCAACCGATTATTGGGGCCAGGGC BCMA-25 (nt)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

ACCCTGGTGACAGTGAGCTCCGGCGGCGGCGGCTCTG GAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGATCCGACATCCA GATGACACAGTCCCCTGCCTTTCTGTCCGCCTCTGTG GGCGATAGGGTGACCGTGACATGTCGCGCCTCCCAGG GCATCTCTAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCC CGGCAATGCCCCTCGGCTGCTGATCTACAGCGCCTCC ACCCTGCAGAGCGGAGTGCCCTCCCGGTTCAGAGGAA CCGGCTATGGCACAGAGTTTTCTCTGACCATCGACAG CCTGCAGCCAGAGGATTTCGCCACATACTATTGTCAG CAGTCTTACACCAGCCGGCAGACATTTGGCCCCGGCA CAAGACTGGATATCAAG GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCCGGAGGAGGCCTGGTGA AGCCAGGAGGCTCTCTGAGGCTGAGCTGCGCAGCCTC CGGCTTCACCTTTTCTGACTACTATATGAGCTGGATC AGGCAGGCACCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCTT ACATCAGCTCCTCTGGCAGCACAATCTACTATGCCGA CTCCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCTCGCGATAAC GCCAAGAATAGCCTGTATCTGCAGATGAACTCCCTGC GGGCCGAGGATACAGCCGTGTACTATTGCGCCAAGGT GGACGGCCCCCCTTCCTTTGATATCTGGGGCCAGGGC ACAATGGTGACCGTGAGCTCCGGAGGAGGAGGATCCG GCGGAGGAGGCTCTGGCGGCGGCGGCTCTAGCTATGT GCTGACCCAGCCACCATCCGTGTCTGTGGCACCTGGA CAGACAGCAAGGATCACCTGTGGAGCAAACAATATCG GCAGCAAGTCCGTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCTGG CCAGGCCCCAATGCTGGTGGTGTATGACGATGACGAT CGGCCCAGCGGCATCCCTGAGAGATTTTCTGGCAGCA ACTCCGGCAATACCGCCACACTGACCATCTCTGGAGT

GGAGGCAGGCGACGAGGCAGATTACTTCTGTCACCTG TGGGACCGGAGCAGAGATCACTACGTGTTCGGCACAG sequência de scFv de 605 GCACCAAGCTGACCGTGCTG BCMA-26 (nt) tcctatgagctgactcagccaccctcagcgtctggga cccccgggcagagggtcaccatgtcttgttctggaac cagctccaacatcggaagtcactctgtaaactggtac cagcagctcccaggaacggcccccaaactcctcatct atactaataatcagcggccctcaggggtccctgaccg attctctggctccaagtctggcacctcagcctccctg gccatcagtggcctccagtctgaggatgaggctgatt attactgtgcagcatgggatggcagcctgaatggtct ggtattcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt tctagaggtggtggtggtagcggcggcggcggctctg sequência de scFv de 606 gtggtggtggatccctcgagatggccgaggtgcagct BCMA-52 (nt)

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição ggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggag tctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagct ttaccagctactggatcggctgggtgcgccagatgcc cgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcct ggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaag gccacgtcaccatctcagctgacaagtccatcagcac tgcctacctgcagtggagcagcctgaaggcctcggac accgccatgtattactgtgcgcgctactctggttctt tcgataactggggtcaaggtactctggtgaccgtctc ctca caatctgccctgactcagcctgcctccgtgtctgcgt ctcctggacagtcgatcgccatctcctgcactggaac cagcagtgacgttggttggtatcaacagcacccaggc aaagcccccaaactcatgatttatgaggacagtaagc ggccctcaggggtttctaatcgcttctctggctccaa gtctggcaacacggcctccctgaccatctctgggctc caggctgaggacgaggctgattattactgcagctcaa atacaagaagcagcactttggtgttcggcggagggac caagctgaccgtcctaggttctagaggtggtggtggt agcggcggcggcggctctggtggtggtggatccctcg agatggccgaagtgcagctggtgcagtctggggctga gatgaagaagcctggggcctcactgaagctctcctgc aaggcttctggatacaccttcatcgactactatgtat actggatgcgacaggcccctggacaagggcttgagtc catgggatggatcaaccctaacagtggtggcacaaac tatgcacagaagtttcagggcagggtcaccatgacca gggacacgtccatcagcacagcctacatggagctgag caggctgagatctgacgacaccgccatgtattactgt gcgcgctcccagcgtgacggttacatggattactggg sequência de scFv de 607 gtcaaggtactctggtgaccgtctcctca BCMA-55 (nt)

608 SNTPPLTCQR epítopo de BCMA

609 CIPCQLR epítopo de BCMA

610 SVTNSVK epítopo de BCMA

611 CSQNEYF epítopo de BCMA

612 LLHACIPCQLR epítopo de BCMA

613 QNEYF epítopo de BCMA

614 CIPCQL epítopo de BCMA

615 CQRYC epítopo de BCMA

SEQ ID Nº SEQUÊNCIAS Descrição

616 MLMAG epítopo de BCMA

617 QNEYFDSLL epítopo de BCMA

618 YFDSL epítopo de BCMA

619 QLRCSSNTPPL epítopo de BCMA

620 YFDSLL epítopo de BCMA

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533; e uma região variável de cadeia leve (VL) que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido da região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557.

2. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região VH que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110, 256 e 519; e uma região VL que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido da região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 47, 51, 194 e 416.

3. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região VH que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido de região VH de SEQ ID Nº: 115; e uma região VL que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido de região VL de SEQ ID Nº: 536.

4. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 116, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 111 e 117, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 118, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 119, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 120, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 121, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 122, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 123, respectivamente;

uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 112 e 124, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 113 e 125, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 114 e 126, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 115 e 127, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 247 e 257, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 248 e 258, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 249 e 259, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 250 e 260, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 251 e 261, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 252 e 262, respectivamente;

uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 253 e 263, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 254 e 264, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 255 e 265, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 256 e 266, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 256 e 267, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 518 e 534, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 519 e 535, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 520 e 264, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 521 e 537, respectivamente;

uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 522 e 538, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 523 e 539, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 519 e 540, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 524 e 541, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 525 e 261, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 526 e 542, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 527 e 543, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 528 e 544, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 529 e 545, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 528 e 546, respectivamente;

uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 522 e 547, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 256 e 548, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 530 e 549, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 531 e 550, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 519 e 552, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 553, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 118, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 533 e 554, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 115 e 555, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 524 e 556, respectivamente; ou uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 519 e 557, respectivamente.

5. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que compreende: uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 116, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 110 e 120, respectivamente; uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 256 e 267, respectivamente; ou uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 519 e 535, respectivamente.

6. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que compreende uma região VH e uma região VL que compreende a sequência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade para SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente.

7. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-H1), CDR-H2 e CDR-H3, em que: a CDR-H1 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 1-3 e 140-144; a CDR-H2 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 4-6, 145-148 e 372-374; e a CDR-H3 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7-11, 149-157, 279-287 e 376-378; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-L1), CDR-L2 e CDR-L3, em que: a CDR-L1 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 26-36, 174-178, 380-392 e 394-398; a CDR-L2 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 37-46, 179-183, 399-409 e 411-414; e a CDR-L3 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 47-58, 184-194, 415-427 e 429-433.

8. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que: a CDR-H1 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 1 e 2; a CDR- H2 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 4 e 5; e a CDR-H3 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 7 e 157; e a CDR-L1 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 26, 30, 178 e 380; a CDR-L2 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 37, 39, 183 ou 400; e a CDR-L3 compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 47, 51, 194 e 416.

9. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que:

a CDR-H1 compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 2; a CDR-H2 compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 5; e a CDR-H3 compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 10; e a CDR-L1 compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 33; a CDR-L2 compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 43; e a CDR-L3 compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 421.

10. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) e uma região variável de cadeia leve (VL), caracterizado pelo fato de que: a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 26, 37 e 47, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 8, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 27, 38 e 48, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 28, 39 e 49, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e

CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 29, 40 e 50, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 30, 39 e 51, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 31, 41 e 52, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 32, 42 e 53, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 30, 39 e 54, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 9, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 33, 43 e 55, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e

CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 34, 44 e 56, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 11, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 35, 45 e 57, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 36, 46 e 58, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 140, 145 e 149, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 184, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 141, 145 e 149, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 185, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 141, 145 e 150, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 186, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 142, 146 e 151, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 187, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 152, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 175, 180 e 188, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 143, 147 e 153, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 189, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 144, 148 e 154, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 176, 181 e 190, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 155, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 177, 182 e 191, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 156, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 174, 179 e 192, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 157, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e

CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 178, 183 e 193, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 157, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 178, 183 e 194, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 6 e 376, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 30, 399 e 415, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 380, 400 e 416, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 33, 43 e 421, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 155, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 177, 182 e 191, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 372 e 376, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e

CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 381, 401 e 417, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 376, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 382, 402 e 418, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 377, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 383, 403 e 419, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 384, 39 e 54, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 385, 180 e 58, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 373 e 152, respectivamente e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 175, 180 e 188, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 11, respectivamente e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e

CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 386, 404 e 420, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 378, respectivamente e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 33, 43 e 421, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 9, respectivamente e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 387, 405 e 422, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 9, respectivamente e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 388, 406 e 423, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 9, respectivamente e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 388, 407 e 424, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 3, 6 e 376, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 389, 408 e 425, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 157, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e

CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 390, 183 e 193, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 374 e 9, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 391, 409 e 426, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 392, 40 e 427, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 394, 39 e 429, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 395, 411 e 430, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 28, 39 e 49, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e

CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 396, 412 e 431, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 396, 412 e 58, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 397, 413 e 432, respectivamente; ou a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 398, 414 e 433, respectivamente.

11. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 26, 37 e 47, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 30, 39 e 51, respectivamente; a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 157, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 178, 183 e 194, respectivamente; ou a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 1, 4 e 7, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 380, 400 e 416, respectivamente.

12. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a região VH compreende a CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 2, 5 e 10, respectivamente, e a região VL compreende a CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nºs: 33, 43 e 421, respectivamente.

13. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: uma região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR-H1), CDR-H2 e CDR-H3, respectivamente, que compreende as a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110-115, 247-256, 518-531 e 533; e/ou uma região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1), CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116-127, 257-267, 534-550 e 552-557.

14. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3, respectivamente, compreendem as sequências de aminoácido de CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 110, 256 e 519; e uma região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1), CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido de região VL selecionada a partir de qualquer uma dentre SEQ ID Nºs: 116, 120, 267 e 535.

15. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3, respectivamente, compreendem as sequências de aminoácido de CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 115; e uma região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR-L1), CDR-L2 e CDR-L3, respectivamente, que compreende as sequências de aminoácido de CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 536.

16. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) e uma região variável de cadeia leve (VL), caracterizado pelo fato de que: a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 116; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-

H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 111, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 117; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 118; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 119; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 120; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 121; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 122; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-

H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 123; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 112, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 124; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 113, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 125; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 114, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 126; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 115, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 127; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 247, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 257; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-

H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 248, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 258; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 249, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 259; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 250, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 260; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 251, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 261; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 252, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 262; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 253, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 263; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-

H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 254, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 264; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 255, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 265; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 256, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 266; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 256, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 267; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 518, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 534; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 519, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 535; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-

H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 115, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 536; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 520, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 264; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 521, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 537; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 522, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 538; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 523, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 539; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 519, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 540; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-

H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 524, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 541; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 525, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 261; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 526, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 542; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 527, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 543; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 528, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 544; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 529, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 545; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-

H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 528, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 546; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 522, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 547; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 256, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 548; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 530, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 549; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 531, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 550; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 519, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 552; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR-

H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 553; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 118; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 533, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 554; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 115, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 555; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 524, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 556; ou a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 519, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 557, respectivamente.

17. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que: a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 116; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 110, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 120; a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 256, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 267; ou a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VH de SEQ ID Nº: 519, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 535.

18. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que: a região VH é ou compreende as CDR-H1, CDR-H2 e CDR- H3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região V H de SEQ ID Nº: 115, e a região VL é ou compreende as CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 contidas dentro da sequência de aminoácido da região VL de SEQ ID Nº: 536, respectivamente.

19. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com a reivindicação 1, 4, 7, 10, 13 ou 16, caracterizado pelo fato de que: as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 116, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 111 e 117, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 118, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 119, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 120, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 121, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 122, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 123, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 112 e 124, respectivamente;

as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 113 e 125, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 114 e 126, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 115 e 127, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 247 e 257, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 248 e 258, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 249 e 259, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 250 e 260, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 251 e 261, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 252 e 262, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 253 e 263, respectivamente;

as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 254 e 264, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 255 e 265, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 256 e 266, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 256 e 267, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 518 e 534, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 535, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 520 e 264, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 521 e 537, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 522 e 538, respectivamente;

as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 523 e 539, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 540, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 524 e 541, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 525 e 261, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 526 e 542, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 527 e 543, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 528 e 544, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 529 e 545, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 528 e 546, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 522 e 547, respectivamente;

as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 256 e 548, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 530 e 549, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 531 e 550, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 552, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 553, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 118, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 533 e 554, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 115 e 555, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 524 e 556, respectivamente; ou as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 557, respectivamente.

20. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de acordo com a reivindicação 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 13, 14, 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que: as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 116, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 110 e 120, respectivamente; as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 256 e 267, respectivamente; ou as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 519 e 535, respectivamente.

21. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de acordo com a reivindicação 1, 3, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16 ou 18, caracterizado pelo fato de que: as regiões VH e VL do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as sequências de aminoácido de SEQ ID Nºs: 115 e 536, respectivamente.

22. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno caracterizado pelo fato de que se liga especificamente a uma proteína BCMA.

23. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a proteína BCMA é uma proteína BCMA humana, uma proteína BCMA de camundongo ou uma proteína BCMA de primata não humana.

24. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que a proteína BCMA é uma proteína BCMA humana.

25. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno se liga ainda mais especificamente ao BCMA de camundongo ou ao BCMA de primata não humano.

26. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, caracterizado pelo fato de que a referida proteína BCMA humana compreende uma sequência de aminoácido da SEQ ID Nº: 367 ou 368.

27. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno caracterizado pelo fato de ser humano.

28. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é um anticorpo humano.

29. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que: o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada (V H), a referida região VH compreende uma porção que possui pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido codificada por um segmento V de cadeia pesada humana de nucleotídeo da linha germinativa, uma porção com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácidos codificada por um segmento D de cadeia pesada humana de nucleotídeo da linha germinativa e/ou uma porção com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%,

99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido codificada por um segmento J de cadeia pesada humana de nucleotídeo da linha germinativa; e/ou o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia leve (VL), a referida região VL compreende uma porção com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido codificada por um segmento V de cadeia capa ou lambda humana de nucleotídeo da linha germinativa e/ou uma porção com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência de aminoácido codificada por um segmento J de cadeia capa ou lambda humana de nucleotídeo da linha germinativa.

30. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, caracterizado pelo fato de que: a CDR-H1 e/ou CDR-H2 compreende uma sequência 100% idêntica ou com não mais que uma diferença de aminoácido em comparação a uma sequência de aminoácido de uma CDR-H1 e/ou CDR-H2, respectivamente, dentro de uma sequência codificada por um segmento V de cadeia pesada humana de nucleotídeo da linha germinativa; e/ou a CDR-L1 e/ou CDR-L2 compreende uma sequência 100% idêntica ou com não mais que uma diferença de aminoácido em comparação a uma sequência de aminoácido de uma CDR-L1 e/ou CDR-L2, respectivamente, dentro de uma sequência codificada por um segmento v de capa ou lambda humana de nucleotídeo da linha germinativa.

31. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno caracterizado pelo fato de ser recombinante.

32. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno caracterizado pelo fato de ser monoclonal.

33. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de ser um fragmento de ligação ao antígeno.

34. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de ser um fragmento de cadeia única.

35. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que a região VH é amino-terminal à região VL.

36. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que a região VH é carbóxi-terminal à região VL.

37. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de ser um fragmento que compreende as regiões V H e VL do anticorpo unidas por um ligante flexível.

38. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 33, 34 ou 37, caracterizado pelo fato de que o fragmento compreende um scFv.

39. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o scFv compreende um ligante que compreende a sequência de aminoácido GGGGSGGGGGSGGGGS (SEQ ID Nº: 361).

40. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que o scFv compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma de SEQ ID Nºs: 128-139, 268-278, 558-576 e 578-583, ou uma sequência de aminoácido com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido selecionada de qualquer uma de SEQ ID Nºs: 128-139, 268-278, 558-576 e 578-583.

41. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 40, caracterizado pelo fato de que o scFv compreende a sequência de aminoácido selecionada de qualquer uma de SEQ ID Nºs: 128, 132, 278 e 502 ou uma sequência de aminoácido com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma de SEQ ID Nºs: 128, 132, 278 e 502.

42. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 40, caracterizado pelo fato de que o scFv compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 560, ou uma sequência de aminoácido que tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência para a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 560.

43. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de que compreende ainda pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina.

44. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a porção de uma região constante de imunoglobulina compreende pelo menos uma porção da região de articulação.

45. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a porção de uma região constante de imunoglobulina compreende uma região Fc.

46. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que a região Fc é uma região Fc de uma IgG humana.

47. Proteína de superfície celular de cadeia única, caracterizada pelo fato de que compreende o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 42.

48. Proteína de superfície celular de cadeia única, caracterizada pelo fato de que compreende a sequência de aminoácido de scFv selecionada a partir de qualquer uma de SEQ ID Nºs: 128-139, 268-278, 558-576 e 578-583.

49. Proteína de superfície celular de cadeia única, de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que o scFv compreende a sequência de aminoácido selecionada a partir de qualquer uma de SEQ ID Nºs: 128, 132, 278 e 502.

50. Proteína de superfície celular de cadeia única, de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que o scFv compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 560.

51. Conjugado, caracterizado pelo fato de que compreende o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 46, e uma molécula ou fração heteróloga.

52. Receptor de antígeno quimérico (CAR), caracterizado pelo fato de que compreende uma porção extracelular que compreende o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 46 e uma região de sinalização intracelular.

53. Receptor de antígeno quimérico, de acordo com a reivindicação 52, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno caracterizado pelo fato de que compreende um scFv e a região de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização intracelular.

54. Receptor de antígeno quimérico, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o domínio de sinalização intracelular é ou compreende um domínio de sinalização primário, um domínio de sinalização que é capaz de induzir um sinal de ativação primário em uma célula T, um domínio de sinalização de um receptor de célula T (TCR ) e/ou um domínio de sinalização que compreende um motivo de ativação à base de tirosina imunorreceptora (ITAM).

55. Receptor de antígeno quimérico, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que o domínio de sinalização intracelular é ou compreende um domínio de sinalização intracelular de uma cadeia CD3, opcionalmente uma cadeia CD3-zeta (CD3ζ), ou uma porção de sinalização da mesma, opcionalmente uma CD3ζ humana ou uma porção de sinalização da mesma.

56. Receptor de antígeno quimérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 55, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um domínio de transmembrana disposto entre o domínio extracelular e a região de sinalização intracelular.

57. Receptor de antígeno quimérico, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o domínio de transmembrana compreende uma porção de transmembrana de CD28, opcionalmente uma CD28 humana.

58. Receptor de antígeno quimérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 57, caracterizado pelo fato de que a região de sinalização intracelular compreende ainda um domínio de sinalização coestimulador.

59. Receptor de antígeno quimérico, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o domínio de sinalização coestimulador compreende um domínio de sinalização intracelular de uma molécula coestimuladora de célula T ou uma porção de sinalização da mesma.

60. Receptor de antígeno quimérico, de acordo com a reivindicação 58 ou 59, caracterizado pelo fato de que o domínio de sinalização coestimulador compreende um domínio de sinalização intracelular de uma CD28, um 4-1BB ou um ICOS ou uma porção de sinalização do mesmo.

61. Receptor de antígeno quimérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 60, caracterizado pelo fato de que o domínio de sinalização coestimulador compreende um domínio de sinalização intracelular de um 4-1BB, opcionalmente um 4-1BB humano.

62. Receptor de antígeno quimérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 61, caracterizado pelo fato de que o domínio de sinalização coestimulador está entre o domínio de transmembrana e o domínio de sinalização intracelular.

63. Polinucleotídeo, caracterizado pelo fato de que codifica o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 46, a proteína da superfície celular de cadeia única, como definida em qualquer uma das reivindicações 47 a 50, o conjugado como definido na reivindicação 51 ou o receptor de antígeno quimérico, como definido em qualquer uma das reivindicações 52 a 62.

64. Polinucleotídeo, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de codificar ainda uma sequência de sinal de

GM-CSF, uma sequência de sinal de CD8, uma sequência de sinal de capa de Ig ou uma sequência de sinal de CD33.

65. Vetor, caracterizado pelo fato de que compreende o polinucleotídeo como definido na reivindicação 63 ou 64.

66. Vetor, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o vetor é um vetor de expressão.

67. Vetor, de acordo com a reivindicação 65 ou 66, caracterizado pelo fato de que o vetor é um vetor viral.

68. Vetor, de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que o vetor viral é um vetor retroviral.

69. Vetor, de acordo com a reivindicação 67 ou 68, caracterizado pelo fato de que o vetor viral é um vetor lentiviral.

70. Vetor, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o vetor lentiviral é derivado do HIV-1.

71. Célula modificada, caracterizada pelo fato de que compreende o vetor como definido em qualquer uma das reivindicações 65 a 70.

72. Célula modificada, caracterizada pelo fato de que compreende um receptor que compreende o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 46 ou o conjugado como definido na reivindicação 51; a proteína da superfície celular de cadeia única, como definida em qualquer uma das reivindicações 47 a 50; ou o receptor de antígeno quimérico como definido em qualquer uma das reivindicações 52 a 62.

73. Célula modificada, de acordo com a reivindicação 71 ou 72, a célula modificada caracterizada pelo fato de ser uma célula T.

74. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 46, o conjugado como definido na reivindicação 51, a proteína da superfície celular de cadeia simples, como definida em qualquer uma das reivindicações 47 a 50, o receptor de antígeno quimérico, como definido em qualquer uma das reivindicações 52 a 62, ou a célula modificada, como definida em qualquer uma das reivindicações 71 a

73.

75. Composição, de acordo com a reivindicação 74, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável.

76. Método de tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição da reivindicação 74 ou 75 a um indivíduo com uma doença ou distúrbio associado ao BCMA.

77. Método de tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 46, o conjugado como definido na reivindicação 51, a proteína da superfície celular de cadeia única como definida e qualquer uma das reivindicações 47 a 50, o receptor de antígeno quimérico como definido em qualquer uma das reivindicações 52 a 62, ou a célula como definida em qualquer uma das reivindicações 71 a 73 a um indivíduo com uma doença ou distúrbio associado ao BCMA.

78. Composição, de acordo com a reivindicação 74 ou 75, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio associado ao BCMA.

79. Uso de uma composição como definida na reivindicação 74 ou 75, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado ao BCMA.

80. Uso de uma composição como definida na reivindicação 74 ou 75, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado ao BCMA.

81. Método, a composição para uso ou o uso como definidos em qualquer uma das reivindicações 76 a 80, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio associado ao BCMA está associado à expressão do BCMA.

82. Método, a composição para uso ou o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 81, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio associado ao BCMA é um distúrbio relacionado às células B.

83. Método, a composição para uso ou o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 82, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio associado ao BCMA é uma doença ou distúrbio autoimune.

84. Método, a composição para uso ou o uso de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio autoimune é o lúpus eritematoso sistêmico (LES), nefrite do lúpus, doença inflamatória intestinal, artrite reumatoide, vasculite associada ao ANCA, púrpura idiopática da trombocitopenia (ITP), púrpura trombótica da trombocitopenia (TTP), trombocitopenia autoimune, doença de Chagas, doença de Grave, granulomatose de Wegener, poliarterite nodosa, síndrome de Sjogren, pênfigo vulgar, esclerodermia, esclerose múltipla, psoríase, nefropatia por IgA, polineuropatias por IgM, vasculite, diabetes melito, Síndrome de Reynaud, síndrome antifosfolipídeo, doença de Goodpasture, doença de Kawasaki, anemia hemolítica autoimune, miastenia grave ou glomerulonefrite progressiva.

85. Método, a composição para uso ou o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 82, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio associado ao BCMA é um câncer.

86. Método, a composição para uso ou o uso de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de expressão de BCMA.

87. Método, a composição para uso ou o uso de acordo com a reivindicação 85 ou 86, caracterizado pelo fato de que o câncer é uma malignidade de células B.

88. Método, a composição para uso ou o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 85 a 87, caracterizado pelo fato de que o câncer é um linfoma, uma leucemia ou uma malignidade de células plasmáticas.

89. Método, a composição para uso ou o uso de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que o linfoma é o linfoma de Burkitt, o linfoma não Hodgkin (NHL), o linfoma de Hodgkin, a macroglobulinemia de Waldenstrom, o linfoma folicular, o linfoma de células pequenas não clivadas, linfoma do tecido linfático associado à mucosa (MALT), linfoma da zona marginal, linfoma esplênico, linfoma de célula B monocitoide nodal, linfoma imunoblástico, linfoma de células grandes, linfoma difuso de células mistas, linfoma angiocêntrico de células B pulmonar, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de células B primário mediastinal, linfoma linfoplasmacítico (LPL) ou linfoma de células de revestimento (MCL).

90. Método, a composição para uso ou o uso de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que a leucemia é leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia de células plasmáticas ou leucemia linfocítica aguda (LLA).

91. Método, a composição para uso ou o uso de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que a malignidade das células plasmáticas é mieloma múltiplo (MM) ou plasmacitoma.